NO146385B - Sterile kirurgiske suturer, samt fremgangsmaate for fremstilling av slike suturer - Google Patents

Abstract

Sterile kirurgiske suturer, samt fremgangsmåte for fremstilling av slike suturer.

Description

Oppfinnelsen vedrører steril kirurgisk sutur, samt

en fremgangsmåte for fremstilling av en slik sutur ut fra syntetisk polyester. Nærmere bestemt består suturen av en synte-

tisk absorberbar kopolymer laktidpolyester fremstilt ved en polymerisasjon hvor én komonomer først polymeriseres og en annen komonomer deretter tilsettes.

Anvendelse av laktid-polyestere ved fremstilling av syntetiske kirurgiske artikler er kjent på området. I tilknytning til dette er komonomerer ofte blitt anvendt for modifise-

ring av karakteristikaene ved de forskjellige polyestere. Den konvensjonelle polymeriseringsmetode for fremstilling av polyesterne er ved ring-åpningspolymerisering av de aktuelle cyklis-

ke laktider. Ved fremstilling av kopolymerer kopolymeriseres vanligvis ett laktid med et annet. Andre cykliske materialer har også eventuelt funnet anvendelse som komonomerer. Disse inkluderer andre laktoner, slike forbindelser som trimetylenkarbonat og lignende.

Anvendelige polymeriserings- og etterbehandlingsmeto-

der så vel som fabrikasjonsmetoder for de kirurgiske artikler er også velkjent på området. De kirurgiske artikler som fremstilles, inkluderer både absorberbare og ikke-absorberbare artikler.

Følgende patenter er av interesse i denne henseende: US-patenter nr. 3 268 486 og 3 268 487.

Det har nå vist seg at kirurgiske artikler av synte-

tisk polyester med fordel kan fremstilles ved en polymerisasjonsprosess hvorved det dannes kopolymere laktidpolyestere ved en ringåpningspolymerisasjon hvorved polymerisasjonen fore-

går sekvensielt eller porsjonsvis. Dette oppnås ved å tilset-

te komonomerene etter hverandre eller vekselvis. Ved å lede polymerisasjonsprosessen på trinnvis måte kan de kirurgiske ar-tiklers in vivo-karakteristika grovere sett modifiseres før opptreden av den vanlige grad av interferens av evnen hos polymeren til å danne dimensjonsstabile, høykrystallinske el-

ler høy-orienterte molekylstrukturer.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan anven-

des i to eller flere trinn under anvendelse av to eller flere komonomerer i polymerisasjonsprosessen. I et eller flere av

trinnene kan to monomerer anvendes samtidig. En annen katalysa-tor kan anvendes i hvert trinn om så ønskes.

Det foretrekkes generelt å utføre de etter hverandre følgende polymerisasjoner i det samme reaksjonskar ved separat og etter hverandre eller vekselvis å tilsette komonomerene til dette. Imidlertid kan, om ønskes, et eller flere av de gjentagende poly-mersegmenter (dvs. reaksjonsproduktet av de separate eller alter-native monomerer) fremstilles og anvendes som sådant for ytterligere kjemisk reaksjon for dannelse av polyesterne i et annet reaksjonskar i henhold til valg, mens man fremdeles bevarer fordelene ved og holder seg innen foreliggende oppfinnelse.

De to laktider som konvensjonelt foretrekkes for anvendelse ved fremstilling av kirurgiske artikler, er L(-)laktid og -glykolid. De foretrekkes også for anvendelse i forbindelse med foreliggende oppfinnelse. videre foretrekkes det her generelt å anvende dem sammen i en sekvensiell polymerisasjonsprosess.

Andre cykliske komonomerer som konvensjonelt anvendes i denne forbindelse, f.eks. trimetylenkarbonat, 2-keto-l,4-dioksan og

en eller flere av de følgende forbindelser, kan også anvendes som én av komonomerene for kopolymerisering med et laktid ved utførelse av foreliggende oppfinnelse:/J-propiolakton, tetrametylglykolid, jS-butyrolakton, jf-butyrolakton, <*j -valerolakton, £ -kaprolakton, pivalolakton og intermolekylære cykliske estere av a-hydroksy-smørsyre, a-hydroksyisosmørsyre, a-hydroksyvaleriansyre, a-hydroksy-isovaleriansyre, a-hydroksykapronsyre, a-hydroksy-a-etylsmørsyre, of-hydroksyisokapronsyre, a-hydroksy-/3-metylvaleriansyre, a-hydroksyheptansyre, a-hydroksyoktansyre, a-hydroksydekansyre, a-hydroksymyristinsyre, a-hydroksystearinsyre, a-hydroksyligno-cerinsyre, a,a-dietylpropiolakton, etylenkarbonat, 2,5-diketo-morfolin, etylenoksalat, 6,8-dioksabicyklo [3,2,1 ]-oktan-7-on, di-salicylid, trioksan, 3-metyl-l,4-dioksan-2,5-dion, 3,5-dimetyl-1,4-dioksan-2-on.

Ett av de foretrukne områder for anvendelse av foreliggende oppfinnelse gjelder fremstilling av sterile, syntetiske, absorberbare, kirurgiske suturer hvorved glykol anvendes som den fremherskende laktid-komonomer ved fremstilling av polyesterne. Den nåværende teknikkens stand er slik at detaljerte absorp-sjonsmekanismer og detaljer ved de polymere strukturer på de molekylære nivåer ikke er kjent med sikkerhet.

En av de foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen vedrører sekvensielt å kopolymerisere laktid [fortrinnsvis L(-)laktid] med glykolid. Treblokk-strukturen dannet ved sekvensielt og etter hverandre å kopolymerisere henholdsvis [L(-)laktid], glykolid og L(-)laktid er også av interesse. I sistnevnte til-felle har den fremstilte polyester melkesyreenheter som er fremherskende på begge ender av glykolidpolymerkjeden.

Det menes at de tre vanlige morfologiske enheter, nemlig sfærer, stenger (eller sylindre) og lameller som er velkjente i poly (styren-b-butadien) (PSB) av AB- og ABA-type ville bli vist i polyesterne i foreliggende oppfinnelse. I PSB-filmer av ABA-type hvor molforholdet mellom styrenenheter og butadienenheter er 80/20, er sfæriske domener blitt observert ved hjelp av elektronmikro-grafi. Da molforholdet avtar med relativt større mengder av butadienenheter, endres morfologien til mikrofaseseparasjonen fra sfærer av butadienenheter i en matrise av styrenenheter til staver av butadienenheter i en matrise av styrenenheter og deretter til alternerende lameller av enhetene. Hvis molforholdet avtar ytterligere inntil butadienet er fremherskende, presenteres styrenenhetene først som sylindriske eller stavlignende mikrofasesepara-sjoner i en matrise av butadienenheter, hvoretter, etter hvert som molforholdet avtar ytterligere, styrenenhetene presenteres som sfærer i en matrise av butadienenheter. For en beskrivelse av dette se M. MatisuOk, S.Sagae og H. Asai, Polymer, 10, s.

79, 1969.

Ved fremstilling av de absorberbare suturer i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse kan man anvende polyeste-

re hvor små mengder av en monomerdel av en inert homopolymer, f.eks. en L(-)laktid-del er inkorporert i én eller begge ender av en kjede av glykolidenheter. Den eller de stabile deler kan anvendes i relativt små mengder, hvorved det antas at morfologi-

en til mikrofaseseparasjonen f.eks. ville eksistere som staver av L(-)laktidenheter i en matrise av glykolidenheter eller, mer å foretrekke, sfæriske domener av L(-)laktidenheter i en matrise av glykolidenheter.

De kirurgiske suturer fremstilles av polyesterne under anvendelse av de fremgangsmåter som konvensjonelt anvendes for de polyestere som er beskrevet i ovennevnte litteratur. Likeledes anvendes de resulterende kirurgiske suturer på konvensjonell måte. Følgende eksempler illustrerer fremgangsmåter som er nyttige i tilknytning til utførelsen av foreliggende oppfinnelse. Med mindre annet er angitt, angir alle deler og prosenter vekt.

Fremstilling av poly( trimetylenkarbonat).

Det ble fremstilt en eterløsning av SnC^^I^O sammen

med en eterløsning av laurylalkohol som inneholdt 10 mg/ml laurylalkohol. Tilstrekkelig volum av de ovennevnte løsninger ble tilsatt i et polymerisasjonsrør slik at de endelige vekter av kataly-sator og laurylalkohol, etter fjerning av løsningsmidlet var 4,0 mg SnCl2-2H20 og 2 50 mg laurylalkohol pr. 20,0 g trimetylenkarbonat .

Etter at løsningsmidlet var fjernet, ble 20,0 g trimetylenkarbonat tilsatt i røret. Røret ble evakuert og forseglet under vakuum. Det ble så anbragt i et oljebad ved 180°C i 24 timer. Det ble fjernet fra oljebadet og fikk avkjøle seg til romtemperatur. Røret ble åpnet, polymeren ble knust i en Wiley-mølle gjennom en 20 mesh sikt og tørket i 24 timer ved 50°C ved 0,1 mm Hg. Den resulterende polymer var dannet med 4 8 % omdannelse og hadde en I.V.-verdi på 0,34. Prosent omdannelse til polymer ble oppnådd ved å dividere vekten av polymer etter tørking med vekten av polymer før tørking. I.V. betyr den iboende viskositet for en løsning av 0,5 g tørket polymer/100 ml heksafluoraceton-seskvihydrat, målt ved 30°C.

Eksempel 1

I en 100 ml tre-halset rundkolbe utstyrt med eri glass-aksel og en "Teflon" padlerører knyttet til en røremotor og et gassinnløpsrør knyttet til en argonsylinder ble det satset 7,0 g poly(trimetylenkarbonat), fremstilt som angitt ovenfor. Kolben ble spylt med argon i 15 minutter. Argonspylingen ble opprettholdt under den følgende polymerisasjon. Kolben ble anbragt i et oljebad av 190°C. Potteinnholdet nådde 180 + 2°C i løpet av 15 minutter. Deretter ble 3,5 g glykolid tilsatt under røring, og oljebadtemperaturen ble justert slik at temperaturen på potteinnholdet ble holdt på 180 +_ 2°C i 30 minutter med kontinuerlig røring. Temperaturen på oljebadet ble så

hevet slik at temperaturen på potteinnholdet etter at 30 minutter var gått, var 220 _+ 2°C. Deretter ble

31,5 g glykolid tilsatt under røring, og temperaturen på

potteinnholdet ble holdt på 220 + 2°C i 1 1/2 timer under kontinuerlig røring. På dette tidspunkt ble oljebadet fjernet, rør-ingen ble stoppet og potteinnholdet fikk avkjøle seg til tilnær-met romtemperatur under argonspyling. Denne spyling ble så stoppet. Glasskolben ble ødelagt, og polymeren ble fjernet og knust i en Wiley-mølle gjennom en 20 mesh sikt. 5,0 g av denne polymer ble oppløst i 100 ml 60°C HFAS, og polymeren ble utfelt ved drypping av denne løsning inn i 1000 ml metanol under røring. Polymeren ble oppsamlet ved filtrering og ekstrahert med aceton

i en Soxhlet-ekstraktor i 2 dager. Polymeren ble tørket natten over i et vakuumtørkeskap ved 50°C ved 0,1 mm Hg. Polymerutbyt-tet var 86 %. I I.V. i HFAS var 0,64. Molprosent enheter som stammet fra trimetylenkarbonat i polymerkjeden, bestemt ved NMR, var 16,4. Dette tall tilsvarer 14,7 vekt% trimetylenkarbonat-enheter. Smeltepunktet, bestemt ut fra topp-endotermen i en D.T.A.-apparatur, var 218°C.

Følgelig er foretrukne kirurgiske artikler som fremstilles i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse sterile syntetiske absorberbare kirurgiske suturer fremstilt av en laktidpolyester, idet denne polyester er sammensatt av en kopolymer

som har sylindriske eller, mer å foretrekke, sfæriske domener av L (-)laktid-enheter i en matrise av glykolidenheter. De polyestere som anvendes, kan ha de relative mengder av glykolidenheter og L(-)laktid-enheter som er angitt ovenfor. Suturene kan være i form av en steril kirurgisk nål- og suturkombinasjon. Konvensjonelle suturkonstruksjoner og steriliseringsmetoder kan anvendes. Fortrinnsvis krympes et monofilament eller polyfila-mentært flettet polyestergarn inn i den tykke ende av en kirurgisk nål, og den nålfestede sutur steriliseres deretter under anvendelse av en antioksidant, f.eks. etylenoksyd. Polyestere som dannes ved sekvensiell og på hverandre følgende polymerisering av L(-)laktid og glykolid foretrekkes mest for anvendelse i denne forbindelse.

Selv om de kirurgiske artikler i henhold til foreliggende oppfinnelse er generelt anvendelige på konvensjonell måte for å bevare levende vev i ønsket lokalisering og forhold under en helingsprosess ved anbringelse av levende vev i denne<t >forbindelse, slik som i underbinding av blodkar, er de nålfestede suturer spesielt tilpasset for lukking av sår i levende vev ved sammensying av kantene på såret under anvendelse av konvensjonelle suturteknikker.

Eksempel 2

30 g trimetylenkarbonat, 3,3 mg SnCl2«2H20 og 0,133 g laurylalkohol tilsettes i en omrørt reaktor som er forhåndsopp-varmet til 153°C under en nitrogenstrøm. Temperaturen økes i løpet av 30 minutter til 180°C. Etter omrøring i ytterligere 3 0 minutter ved nevnte temperatur tas det ut en prøve på 2,5 g, og 17 g glykolid tilsettes. Temperaturen økes så i løpet av 30 minutter til 223°C. Etter omrøring i 45 minutter ved denne temperatur tilsettes 15 3 g glykolid. Omrøringen fortsettes i 1 time ved denne temperatur. Polymeren tappes så ut, avkjøles og finma-les slik at den passerer gjennom en 10 mesh sikt, og tørkes i 48 timer ved 140°C (0,25 mm Hg).

Prøven på 2,5 g av poly(trimetylenkarbonat) som ble tatt ut ved 180°C, oppløses i metylenklorid. Løsningen tilset-tes dråpevis til metanol, og den utfelte polymer oppsamles og tør-kes i 24 timer ved 40°C (0,25 mm Hg). Den resulterende homopolymer hadde en egen-viskositet på 1,32 (30°C, 0,5 % løsning) i HFAS (heksafluoraceton-seskvihydrat).

Egenviskositeten for den endelige kopolymer var 0,81. Konsentrasjonen av trimetylenkarbonat-enheter i kopolymeren, bestemt ved NMR-analyse, er 17 mol% eller 15 vekt%. Ved anvendelse av differensial-avsøkningskalorimeter er glassovergangstemperatu-ren 32°C, og toppen for smelte-endotermen er 216°C.

Eksempel 3

Kopolymeren fra eksempel 2 ekstruderes ved en temperatur av 230°C med en hastighet av 0,227 kg/h, gjennom et 30 ml kapillar med et lengde:diameter-forhold på 4:1. Ekstrudatet ble kjørt gjennom et bråkjølingsbad med vann av omgivelsestemperatur og oppsamlet på en spole i en hastighet av 61 m/min.

Det resulterende ekstrudat ble deretter trukket gjennom et luftkammer med temperatur 40°C ved 3,05 m/min. og et trekkfor-hold på 5,2X, for å danne et monofilament som faller under stør-relsesområdet USP 6 /0.

De fysikalske egenskaper av den trukkede fiber var:

Eksempel 4

Prøver av monofilamentet fra eksempel 3 ble implantert subkutant i rotter. Etter 21 dager fjernes prøvene, og deres direkte-strekkstyrke måles på et Instron Universal Testing Instrument, modell 1125 (fra firmaet Instron Corp., USA). Prøvene bevarte 45 % (i gjennomsnitt) av sin opprinnelige strekkstyrke.

Eksempel 5_

20 g trimetylenkarbonat, 4 mg SnCl2.2H20 og 0,199 g laurylalkohol tilsettes i en omrørt reaktor som er forhåndsoppvar-met til 14 0°C. Blandingen omrøres i 2 timer ved denne temperatur under nitrogenatmosfære. 50 mm Hg vakuum påføres og holdes i 30 minutter. Vakuumet oppheves med nitrogen, og 180 g glykolid,forhånds-oppvarmet ved 140°C, tilsettes under nitrogenstrøm. Reaktoren oppvarmes i løpet av 30 minutter til 220°C. Temperaturen holdes ved 220-222°C i 45 minutter. Polymeren tappes ut, avkjøles, kut-tes i små biter og tørkes i 24 timer ved 130°C (1 mm Hg).

Egenviskositeten for polymeren er 0,86 (30°C, 0,5 % løsning i HFAS). Konsentrasjonen av trimetylenkarbonat-enheter i kopolymeren er 9 mol%, bestemt ved NMR, eller 8 vekt%. Under anvendelse av differensial-avsøkningskalorimeter er glassover-gangstemperaturen 37°C. Smelteområdet er 196-225°C. Toppen av smelte-endotermen er ved 221°C, og /\Hf (smeltevarmen) er 17,6 kal/g. 130 g polymer behandles videre i 3 dager ved 180°C og 0,2 mm Hg under en nitrogenstrøm av 56,64 dm 3/h. Sluttproduktet veide 120 g, had-

de en grenseviskositet på 0,96 og inneholdt 8,3 mol% (7,4 vekt%) trimetylenkarbonat-enheter.

Eksempel 6

Kopolymeren fra eksempel 5 ble ekstrudert ved en temperatur av 230°C gjennom et 1,5 mmkapillar med et lengde:dia-meterforhold på 4:1. Ekstrudatet ble kjørt gjennom et bråkjølings-bad med vann av omgivelsestemperatur og oppsamlet med 15,25 m/min. Det ble deretter trukket gjennom et luftkammer med temperatur

50°C 8X. De fysikalske egenskaper av den trukne fiber var

som følger:

Claims (2)

1. Steril kirurgisk sutur, karakterisert ved at den består av en syntetisk absorberbar kopolymer laktidpolyester fremstilt ved en polymerisasjon hvor én komonomer først polymeriseres og en annen komonomer deretter tilsettes.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av en steril kirurgisk sutur som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes en syntetisk absorberbar kopolymer laktidpolyester som fremstilles ved at komonomerene, henholdsvis trimetylenkarbonat og glykolid, tilsettes separat ved polymerisasjonen.