JPH04312466A - 生体吸収性外科用フィラメント - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は外科手術用の結紮糸や縫
合糸等に用いられる生体吸収性外科用フィラメントに関
する。さらに詳しくは、柔軟性が改良された生体吸収性
外科用フィラメントに関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、医療分野において生体内にて一定
期間の機能を果たした後、分解されて吸収される生体吸
収性材料が使われるようになってきている。生体吸収性
材料としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオ
キサノン、トリメチレンカーボネート重合体、ポリカプ
ロラクトンおよびこれらの共重合体等の加水分解性樹脂
、あるいは、ポリ３−ヒドロキシブチレート、ポリ３−
ヒドロキシバリレート、キチンおよびキトサン等の酵素
分解性樹脂が提案され、すでに実用に供されている。

【０００３】中でもポリ乳酸、ポリグリコール酸（以下
、ＰＧＡという）およびグリコール酸と乳酸との共重合
体（以下、ＰＧＬＡという）は、生体内で容易に加水分
解され、その分解生成物は最終的には炭酸ガスと水とに
代謝され体外へ排出される興味ある生体吸収性材料であ
る。

【０００４】生体吸収性の縫合糸として高分子量のＰＧ
ＡまたはＰＧＬＡが既に実用化されており、米国のアメ
リカンサイアナミッド社やエチコン社からそれぞれＤｅ
ｘｏｎ（グリコール酸単位１００％）またはＶｉｃｒｉ
ｌ（グリコール酸単位８５〜９０モル％，乳酸単位１０
〜１５％）の商品名で市販されている。

【０００５】伝統的には、吸収性の外科用フィラメント
としては、腸線として知られる羊もしくは牛の腸から得
られた天然のコラーゲン物質である。この腸線はヤング
率がおよそ２５０〜３００ｋｇ／ｍｍ２程度であり、し
たがって、十分な柔軟性を有するためモノフィラメント
の形態で提供されている。

【０００６】しかしながら、腸線は天然物からつくられ
るため、品質的に均一なものを大量かつ安定的に生産す
ることが困難である。また、腸線の体内における分解速
度が患者により個人差が大きく、問題であった。

【０００７】これに対し、上記のＰＧＡまたはＰＧＬＡ
は、グリコール酸や乳酸から化学合成により得られるた
め、品質的に均一なものを大量に供給可能である上に、
その生体内での分解が加水分解であるため、個人差がほ
とんどない。

【０００８】しかし、これらの生体吸収性重合体の唯一
最大の欠点は、柔軟性、屈曲性に乏しいことであり、モ
ノフィラメントの形態では硬すぎて縫合糸としては適さ
ないことである。したがって、現在これらの重合体から
なる縫合糸および結紮糸等は極細な多数のモノフィラメ
ントをマルチフィラメントの編組み構造の形態に加工し
て提供されている。このことが、縫合糸および結紮糸等
の製造造行程を煩雑化、複雑化する原因となっている。

【０００９】また、縫合糸および結紮糸等がマルチフィ
ラメントの編組み構造である場合、縫合糸等の表面が当
然のことながら平滑でなくなり、外科手術等に使用し結
び目をつくる際、あるいは、生体組織を通過させる際に
無視し得ない摩擦を生ずる。そのため、マルチフィラメ
ントよりなる縫合糸においては、表面の平滑性を向上さ
せるために、滑剤等を表面にコーティングすることが不
可欠とされている。

【００１０】このことがさらに製造工程を複雑にするう
えにコーティング剤の安全性の問題もあり好ましくない
。

【００１１】特公昭４５−３１６９６号公報には、α−
ヒドロキシプロピオン酸（乳酸）の単一の対掌体種の反
復単位を８５〜９８．５重量％と、これとは異なるアル
キルエステル基の反復単位を１５〜１．５重量％とから
なる重合体からつくられる外科用フィラメントが開示さ
れている。

【００１２】具体例としては、Ｌ（−）−ラクチド／Ｄ
Ｌ−ラクチド共重合体、Ｌ（−）−ラクチド／グリコリ
ド共重合体、Ｌ（−）−ラクチド／β−プロピオラクト
ン共重合体、Ｌ（−）−ラクチド／γ−ブチロラクトン
共重合体、Ｌ（−）−ラクチド／ピバロラクトン共重合
体、Ｌ（−）−ラクチド／α−ヒドロキシ酪酸、Ｌ（−
）−ラクチド／α−ヒドロキシヘプタノン酸共重合体が
開示されている。しかし、これらの共重合体から得られ
たフィラメントはいずれもその引張りヤング率（モジュ
ラス）が３００ｋｇ／ｍｍ２以上であり、モノフィラメ
ントとして縫合糸に使用するにはまだ十分に柔軟である
とは言い難い。

【００１３】該公報中に例示されているＬ（−）−ラク
チド／グリコリド（９０／１０）共重合体は、これらの
なかで最小のヤング率をもつフィラメントであるが、そ
の値は３２３ｋｇ／ｍｍ２であり、しかもその引張り強
度も小さい（１９．３ｋｇ／ｍｍ２）ため、モノフィラ
メント縫合糸として使用するのには適当ではない。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
問題を解決し、柔軟性と充分な引張り強度を有する生体
吸収性外科用フィラメントを提供することにある。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決することを目的として鋭意検討を重ねた結果、特
定範囲の異対掌体乳酸単位をもつ乳酸系重合体と特定量
の乳酸または乳酸オリゴマーよりなる樹脂組成物を紡糸
し、延伸すると低いヤング率と高い引張り強度をもつ外
科用モノフィラメントが得られることを見出し、本発明
に到達した。

【００１６】すなわち、本発明は、分子構造がＬ−乳酸
単位８５〜９８モル％とその対掌体の乳酸単位または該
対掌体の乳酸単位およびグリコール酸単位２〜１５モル
％、または、Ｄ−乳酸単位８５〜９８モル％とその対掌
体の乳酸単位または該対掌体の乳酸単位およびグリコー
ル酸単位２〜１５モル％から構成される乳酸系重合体８
０〜９５重量％、および、乳酸、乳酸オリゴマーおよび
／またはラクチド５〜２０重量％からなる樹脂組成物を
紡糸し、かつ、延伸してなる生体吸収性外科用フィラメ
ントである。

【００１７】以下、本発明について詳しく説明する。

【００１８】本発明に用いられる樹脂組成物の主成分で
ある、Ｌ−乳酸またはＤ−乳酸いずれかの単位８５〜９
８モル％と、その対掌体の乳酸単位または該対掌体の乳
酸単位およびグリコール酸単位２〜１５モル％とから構
成される乳酸系重合体は、乳酸または乳酸とグリコール
酸の混合物の脱水重縮合により得ることができるが、好
ましくは、乳酸の環状二量体であるラクチド、または、
該ラクチドとグリコール酸の環状二量体であるグリコリ
ドの開環重合により合成される。

【００１９】ラクチドは乳酸の脱水重縮合反応およびそ
れに続く熱分解反応により容易に調製される環状二量体
である。また、グリコリドはグリコール酸の脱水重縮合
反応およびそれに続く熱分解反応により容易に調製され
る環状二量体である。

【００２０】乳酸は、別名α−ヒドロキシプロピオン酸
とも呼ばれ、不斉炭素を一個もつため、Ｌ−乳酸とＤ−
乳酸の２種の光学異性体が存在する。また、ラクチドに
は、Ｄ−乳酸の環状二量体であるＤ−ラクチド、Ｌ−乳
酸の環状二量体であるＬ−ラクチド、Ｄ−乳酸とＬ−乳
酸とが環状二量化したメソ−ラクチド、およびＤ−ラク
チドとＬ−ラクチドとのラセミ混合物であるＤＬ−ラク
チドがある。本発明ではいずれのラクチドも用いること
ができる。但し、主原料は、Ｄ−ラクチドまたはＬ−ラ
クチドである。

【００２１】すなわち、本発明におけるＬ−乳酸または
Ｄ−乳酸いずれかの単位８５〜９８モル％と、その対掌
体の乳酸単位または該乳酸単位およびグリコール酸単位
２〜１５モル％とから構成される乳酸系重合体は、■Ｌ
−ラクチドをおよそ８５〜９８モル％とＤ−ラクチドお
よび／またはグリコリドをおよそ２〜１５モル％とを共
重合させる、■Ｄ−ラクチドをおよそ８５〜９８モル％
とＬ−ラクチドおよび／またはグリコリドをおよそ２〜
１５モル％とを共重合させる、■Ｌ−ラクチドをおよそ
７０〜９６モル％とＤＬ−ラクチドおよび／またはグリ
コリドをおよそ４〜３０モル％とを共重合させる、■Ｌ
−ラクチドをおよそ７０〜９６モル％とメソ−ラクチド
および／またはグリコリドをおよそ４〜３０モル％とを
共重合させる、■Ｄ−ラクチドをおよそ７０〜９６モル
％とＤＬ−ラクチドおよび／またはグリコリドをおよそ
４〜３０モル％とを共重合させる、■Ｄ−ラクチドをお
よそ７０〜９６モル％とメソ−ラクチドおよび／または
グリコリドをおよそ４〜３０モル％とを共重合させる、
のいずれかの方法にて合成できるのである。

【００２２】この乳酸系重合体は高分子量であることが
好ましく、０．５ｇ／ｄｌのクロロホルム溶液（２５℃
）中の固有溶液粘度が３以上であることが好ましい。 さらに好ましくは４以上である。

【００２３】高分子量のポリ乳酸を使用することは、本
発明において最も肝要な点の一つであり、高分子量のポ
リ乳酸を合成するには高純度のモノマー（ラクチドおよ
びグリコリド）を用いることが重要である。モノマー中
に存在し、重合の際、乳酸系重合体の重合度の生長を妨
げると考えられる不純物は、乳酸、乳酸の鎖状二量体、
グリコール酸、グリコール酸の鎖状二量体および水分で
ある。

【００２４】本発明に用いられる乳酸系重合体の合成に
おいて、上記の不純物が５００ｐｐｍ未満、水分１００
ｐｐｍ未満のラクチドおよび／またはグリコリドをモノ
マーとして使用することが好ましい。

【００２５】後述するように、乳酸およびグリコール酸
は、連鎖増大剤として用いられることがある。そのため
、これらが不純物として未知量ラクチドまたはグリコリ
ド中に含有されると重合度および重合速度の調節を困難
にする。

【００２６】ラクチドおよび／またはグリコリドを重合
させて、短時間で高分子量の重合体を得るためには触媒
を用いるのが好ましい。このような重合触媒としては、
この重合反応に触媒効果を示す各種のものが使用できる
。例えば、公知のものとして、オクタン酸第一スズ、四
塩化スズ、塩化亜鉛、四塩化チタン、塩化鉄、三フッ化
ホウ素エーテル錯体、塩化アルミニウム、三フッ化アン
チモン、酸化鉛等の主として多価金属を含む化合物が挙
げられ、中でもスズ化合物または亜鉛化合物が好ましく
使用される。スズ化合物の中ではオクタン酸第一スズが
特に好ましい。使用量はラクチドおよび／またはグリコ
リドに対して、およそ０．００１　　〜０．１重量％程
度が好ましい。

【００２７】また、重合の際には、公知の連鎖増大剤を
用いることができる。連鎖増大剤としては、ラウリルア
ルコール等の高級アルコール類、乳酸やグリコール酸等
のヒドロキシ酸類等が好ましく用いられる。連鎖増大剤
の共存により、重合速度が大きくなるため短時間で重合
体を得ることができる。また、連鎖増大剤の量を加減す
ることにより重合体の分子量を調節することもできる。 しかし、連鎖増大剤の量を多くしすぎると生成重合体の
分子量は小さくなる傾向にあるため、連鎖増大剤を使用
する場合には、その量はラクチドおよび／またはグリコ
リドに対して０．１重量％以下であることが好ましい。

【００２８】重合には溶媒を用いても用いなくてもよい
が、高分子量の重合体を得るには、溶融状態での塊状重
合が好ましい。

【００２９】重合温度は、溶融重合の場合には原則的に
はモノマーであるラクチドおよび／またはグリコリドの
融点（９０℃付近）以上の温度であればよい。また、例
えばクロロホルム等の溶媒を用いる溶液重合の場合には
ラクチドおよび／またはグリコリドの融点以下の温度で
重合が可能である。いずれの場合も、２５０℃を越える
と生成ポリマーの分解が起こるので好ましくない。

【００３０】本発明にかかる樹脂組成物は上記乳酸系重
合体と、乳酸、直鎖状乳酸オリゴマー、環状乳酸オリゴ
マーおよび／またはラクチドからなる組成物である。

【００３１】乳酸オリゴマーは、５０〜２８０℃におい
て、乳酸を加熱脱水縮合することにより容易に調製でき
る。通常の場合、この方法で得られるオリゴマーの重合
度は１〜３０程度である。また、グリコリドやラクチド
を水、グリコール酸、乳酸の存在下で５０〜２８０℃に
加熱することによっても調製することができる。なお、
本発明で言うオリゴマーには、上記乳酸系重合体の合成
時にモノマーとして用いたラクチド（乳酸の環状二量体
）も含まれる。

【００３２】上記乳酸オリゴマーが混在することにより
乳酸系重合体は効果的に可塑化され、得られる樹脂組成
物は柔軟性を帯びる。該樹脂組成物中の好ましい乳酸オ
リゴマーの量は、５〜２０重量％である。５重量％未満
では十分な柔軟性を得ることが困難であり、２０重量％
を越えると該組成物を紡糸、延伸して得られるフィラメ
ント強度が低くなり好ましくない。

【００３３】乳酸系重合体に乳酸または乳酸オリゴマー
を混合する方法には２方法、すなわち、■ラクチドまた
はラクチドとグリコリドの重合を行い、反応を完結させ
ないで未反応のラクチドを残存させる方法、■ラクチド
またはラクチドとグリコリドの重合を完結させた後、所
定量の乳酸または乳酸オリゴマー（ラクチドも含まれる
）を追加混合する方法がある。また、■と■の方法を併
用してもよい。

【００３４】■の方法では未反応のラクチドが乳酸系重
合体と微視的によく混合し、良好な可塑化効果を示す。 モノマー（ラクチド）を、触媒の存在下、場合によって
は連鎖増大剤の共存下、加熱し反応を開始した後、所望
の残存モノマー濃度に到達した時点で加熱を止め反応を
停止する。生成する乳酸系重合体中の残存モノマー量は
、ガスクロマトグラフィー分析や熱重量分析により定量
することができる。

【００３５】■の方法では、重合後に得られた乳酸系重
合体をクロロホルム、塩化メチレン、トルエンおよびキ
シレン等の溶媒に溶解させるか、１８０〜２８０℃に加
熱溶融させ、所定量の乳酸または乳酸オリゴマーを添加
、混合する。この方法は組成物中の乳酸または乳酸オリ
ゴマー量を容易に調節できるという利点がある。

【００３６】本発明の生体内分解吸収性外科用モノフィ
ラメントは上記組成物を紡糸、延伸することにより製造
される。紡糸には通常の公知押出機が使用できる。押出
機の口金（ノズル）の口径は必要とするモノフィラメン
トの直径と、押出機の吐出速度、引き取り速度、延伸倍
率等との関係により適宜決定されるが、好ましくは口径
０．５〜３．０ｍｍ程度である。紡糸方法は溶融紡糸、
または、湿式紡糸、乾式紡糸　　等の溶液紡糸等の公知
の方法が用いられる。

【００３７】溶融紡糸の場合、紡糸温度は好ましくは１
８０〜２８０℃である。１８０℃未満では組成物の溶融
粘度が高すぎて紡糸が困難であり、また、２８０℃を越
えると乳酸重合体が分解するためか、得られるフィラメ
ントの強度が低くなるため好ましくない。

【００３８】溶液紡糸の場合、溶媒にはクロロホルム、
トルエン、キシレン等の溶媒が使用できる。この場合は
溶媒の沸点以下の温度にて紡糸を行なう。溶液濃度は通
常１０〜３０％程度が好ましい。

【００３９】紡糸により得られた未延伸糸は延伸するこ
とにより、引張り強度２０ｋｇ／ｍｍ２以上の強度を有
するフィラメントとなる。好ましい延伸条件は、延伸温
度が８０〜２１０℃、延伸倍率が５〜２５倍の範囲であ
る。延伸倍率が５以下であると充分な引張り強度が得ら
れない。また、２５倍を越えると延伸の際にフィラメン
トが切れることがあるので好ましくない。

【００４０】

【実施例】以下、実施例および比較例により本発明の方
法を具体的に説明する。

【００４１】なお、実施例中の物性値その他は以下の方
法により測定した。

【００４２】残存モノマー量 重合反応終了後、反応混合物をヘキサフルオロイソプロ
パノール（以下、ＨＦＩＰという）、または、塩化メチ
レンに溶解して濃度既知の溶液とし、ガスクロマトグラ
フィーにて残存モノマー量を定量した。

【００４３】溶液粘度 重合体をクロロホルムに溶解し（濃度０．５ｇ／１００
ｍｌ）、ウベローデ型粘度計を用いて２５±０．０５℃
の恒温水槽中にて溶液粘度を測定し、固有粘度を求めた
。

【００４４】引張強度試験 通常の引張り試験機を用いて、チャック幅２０ｍｍ、ク
ロスヘッドスピード５０ｍｍ／分で測定した。ヤング率
は試験の結果得られた応力−ひずみ曲線の初期直線的弾
性領域の傾きから次式により算出した。

【００４５】ヤング率＝（ｔａｎθ×Ｌ×Ｃ×Ｓ）／（
Ｈ×Ａ） ただし、θは応力−ひずみ曲線の初期直線とｘ軸（ひず
み軸）との角度、Ｌはチャック間距離（ｍｍ）、Ｃはチ
ャートスピード（ｍｍ／分）、Ｓはｙ軸（応力軸）１目
盛りあたりの荷重（ｋｇ／ｍｍ）、Ｈはクロスヘッドス
ピード（ｍｍ／分）、Ａはフィラメントの初期断面積（
ｍｍ２）である。

【００４６】オリゴマーの重合度 オリゴマーをテトラハイドロフランまたはクロロホルム
に溶解し、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー法
にて重合度分布を測定し、算出した。

【００４７】調製例 試験管に入れたＬ−ラクチド７．２ｇに乳酸水溶液（濃
度８７ｗｔ％）４．０ｇを加え、１００℃において、２
時間加熱した。冷却したところ常温で粘りのある透明の
液体が得られた。平均重合度は２．９であった。以降Ｌ
Ａオリゴマーと記す。

【００４８】実施例１〜４、比較例１〜３市販のＬ−ラ
クチド（以下、Ｌ−ＬＴＤという）、Ｄ−ラクチド（以
下、Ｄ−ＬＴＤという）、ＤＬ−ラクチド（以下、ＤＬ
−ＬＴＤという）、メソ−ラクチド（以下、メソ−ＬＴ
Ｄという）をそれぞれ酢酸エチルにて４回再結晶して精
製した。表面をシラン処理したガラス製反応容器に表１
および表２に示す量のＬ−ＬＴＤ、Ｄ−ＬＴＤ，ＤＬ−
ＬＴＤ，メソ−ＬＴＤおよび触媒としてオクタン酸第１
スズを仕込み、該容器内を減圧脱気して３日間乾燥した
。

【００４９】反応容器を所定温度まで加熱して所定時間
重合した。反応終了後反応容器を割り、反応生成物を取
り出して粉砕した。

【００５０】実施例１、２および４では、調製例で得ら
れたＬＡオリゴマーを添加物として、樹脂組成物中に占
める量が表１に示す量となるように添加・混合し、樹脂
組成物を得た。実施例３および比較例１〜３では何も添
加しないで樹脂組成物をとした。

【００５１】それぞれの樹脂組成物を表１または表２に
示す温度で、押出機を用いて紡糸しし、モノフィラメン
トを得た。押出機のノズルの口径は２．０ｍｍのものを
使用した。得られたモノフィラメントをさらに〔表１〕
および〔表２〕に示す温度、延伸倍率にて延伸した。延
伸後のフィラメントの引張試験の結果（引張強度、ヤン
グ率）を〔表１〕、および〔表２〕に示した。実施例で
得られたフィラメントはいずれも柔軟性に富んでいた。

【００５２】次いで、実施例１において得られたモノフ
ィラメント複数本を３７℃の蒸留水中に浸漬し、３０日
および９０日経過後の該フィラメントの２５℃における
クロロホルム溶液（０．５ｇ／１００ｍｌ）の固有粘度
および重量減少率を測定した。

【００５３】３０日経過後の固有粘度は２．９、重量減
少は１９％であり、また、９０日経過後のそれらはそれ
ぞれ１．３、２４％であった。

【００５４】

【表１】

【００５５】

【表２】

【００５６】実施例５ Ｌ−ＬＴＤ４７．５ｇのかわりに、酢酸エチルを用いて
４回再結晶して精製した市販のグリコリド２．５ｇおよ
びＬ−ＬＴＤ４５．０ｇを使用した以外は実施例１と同
様に重合を行った。

【００５７】得られた反応生成物は、２５℃におけるク
ロロホルム溶液（０．５ｇ／１００ｍｌ）の固有粘度が
４．３、残存ラクチドを０．９％含有する重合体であっ
た。

【００５８】この重合体に調製例１で得られたＬＡオリ
ゴマーを１０重量％添加して樹脂組成物とし、実施例１
と同様の条件で紡糸、延伸し、モノフィラメントを得た
。

【００５９】得られたモノフィラメントの引張強度は３
１ｋｇ／ｍｍ２、ヤング率は１８０ｋｇ／ｍｍ２であっ
た。

【００６０】

【発明の効果】本発明の生体吸収性外科用フィラメント
は柔軟性に富み、かつ、引張強度が高い。

【００６１】従って、マルチフィラメントに加工するこ
となしに、モノフィラメントの形態で縫合糸または結紮
糸として用いることができる。そのため、マルチフィラ
メントでは得られない良好な表面滑り特性を有し、極め
て有用な外科用フィラメントである。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】分子構造が、Ｌ−乳酸単位８５〜９８モル
   ％とその対掌体の乳酸単位または該対掌体の乳酸単位お
   よびグリコール酸単位２〜１５モル％、または、Ｄ−乳
   酸単位８５〜９８モル％とその対掌体の乳酸単位または
   該対掌体の乳酸単位およびグリコール酸単位２〜１５モ
   ル％から構成される乳酸系重合体８０〜９５重量％、お
   よび、乳酸、乳酸オリゴマーおよび／またはラクチド５
   〜２０重量％からなる樹脂組成物を紡糸し、かつ、延伸
   してなる生体吸収性外科用フィラメント。
2. 【請求項２】乳酸系重合体のクロロホルム溶液の固有粘
   度が、２５℃において３以上である請求項１記載の生体
   吸収性外科用フィラメント。
3. 【請求項３】乳酸オリゴマーの重合度が１〜３０である
   請求項１記載の生体吸収性外科用フィラメント。
4. 【請求項４】フィラメントの引張り強度が２０ｋｇ／ｍ
   ｍ２以上、かつ、ヤング率が２５０ｋｇ／ｍｍ２未満で
   ある請求項１記載の生体吸収性外科用フィラメント。
5. 【請求項５】延伸倍率が５〜２５である請求項１記載の
   生体吸収性外科用フィラメント。
6. 【請求項６】フィラメントがモノフィラメントである請
   求項１記載の生体吸収性外科用フィラメント。