MXPA06013589A - Compuestos y composiciones como moduladores del receptor activado por proliferador de peroxisoma (ppar). - Google Patents

Compuestos y composiciones como moduladores del receptor activado por proliferador de peroxisoma (ppar).

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MXPA06013589A
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Ross Russo
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Abstract

La invencion proporciona compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, y metodos para utilizar tales compuestos con el fin de tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad de las familias del Receptor Activado por Proliferador de Peroxisoma (PPAR), en particular la actividad de PPARd.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO MODULADORES DEL RECEPTOR ACTIVADO POR PROL1FERADOR DE PEROXISOMA (PPAR) Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/574, 1 37, presentada el 14 de mayo de 2004, y de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/648, 985, presentada el 31 de enero de 2005. Las descripciones completas de estas solicitudes se incorporan a la presente como referencia en su totalidad y para todos los propósitos. Campo de la Invención La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para utilizar estos compuestos con el fin de tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad de las familias del Receptor Activado por Proliferador de Peroxisoma (PPAR), en particular la actividad de PPARd. Antecedentes de la Invención Los Receptores Activados por Proliferador de Peroxisoma (PPARs) son miembros de la súper-familia de receptores de hormonas nucleares, que son factores de transcripción activados por ligando que regulan la expresión genética. Ciertos PPARs están asociados con un número de estados de enfermedad , incluyendo dislipidemia , hiperl ipidemia , hipercolesteremia, ateroesclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia , insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, I BDs (enfermedad de intestino irritable), colitis ulcerativa, y enfermedad de Crohn. De conformidad con lo anterior, las moléculas que modulan la actividad de los PPARs, en particular PPARd, son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de tales enfermedades. Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I : en donde: p es un entero seleccionado de 0 a 3; L2 se selecciona a partir de -XOX-, -XS(O)0-2X- y -XS(O)0-2XO-; en donde X se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier alquileno de L2 pude estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alq ui lo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R1 3 se selecciona a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono, y heterocicloalq uilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo de R 3 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R14 se selecciona a partir de -XOXC(O)OR17 y -XC(O)OR1 7; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; y R1 7 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R15 y R 6 se seleccionan independientemente a partir de -R18 y -YR18; en donde Y se selecciona a partir de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, -C(O)NR17- y -OX-; X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R1 7 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R18 se selecciona a partir de cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono, hetero-ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, y hetero-arilo de 5 a 1 3 átomos de carbono; o R15 y R16, junto con los átomos con los que están unidos R15 y R16, forman un heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono bicíclico o tricíclico fusionado; en donde cualq uier arilo, hetero-arilo, cicloalquilo, y hetero-ciclo-alquilo de R18, o la combinación de R15 y R 6, está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, ciclo-alquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono, hetero-ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, hetero-arilo de 5 a 13 átomos de carbono, -XS(O)0-2R1 7, -XS(O)0-2XR19, XNR1 7R1 7, -XN R1 7S(O)0-2R1 7, -XNR1 7C(O)R17, XC(O)N R1 7R1 7, XNR17C(O)R19, -XC(O)N R17R19, -XC(O)R19, -XNR17XR19, y XOXR19; en donde cualquier sustituyente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo está además sustituido opcionalmente con 1 a 3 radicales independientemente a partir de halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido por halógeno; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, R1 7 se selecciona a partir de h idrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R1 9 se selecciona a partir de cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo de R 9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; y los derivados de N-óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hidratos) de estos compuestos. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula I , o un derivado de N-óxido, isómeros individuales o mezclas de isómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclados con uno o más excipientes adecuados. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la modulación de PPAR, en particular PPARd pueda prevenir, inhibir, o reducir la patología y/o sintomatología de la enfermedad, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o un derivado de N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la actividad de PPAR, en particular la actividad de PPARd, contribuya a la patolog ía y/o sintomatolog ía de la enfermedad. En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar compuestos de la Fórmula I , y los derivados de N-óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Descripción Detallada de la Invención Definiciones "Alquilo", como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo sustituido por halógeno y alcoxi, puede ser de cadena recta o ramificada. Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono incluye metoxi, etoxilo, y similares. Alquilo sustituido por halógeno incluye trifluoro-metilo, pentafluoro-etilo, y similares. "Arilo" significa un ensamble de anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene de 6 a 1 0 átomos de carbono del anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado a partir de un grupo arilo. "Heteroarilo" es como se define para arilo, en donde uno o más de los miembros del anillo son un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo-[1 ,3]-dioxol, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etcétera . "Arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono" significa un arilo como se describe anteriormente, conectado mediante una agrupación de alquileno. Por ejemplo, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono incluye fenetilo, bencilo, etcétera. "Cicloalquilo" significa un ensamble de anillo monocíclico, bicíclico fusionado, o policíclico puenteado, saturado o parcialmente insaturado, que contiene el número de átomos del anillo indicado. Por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etcétera. "Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo, como se define en esta solicitud, en el entendido de que uno o más de los átomos de carbono del anillo indicados, están reemplazados por una fracción seleccionada a partir de -O-, -N = , -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, ó -S(O)2-, en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, como se utiliza en esta solicitud para describir los compuestos de la invención, incluye morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4,5]-dec-8-ilo, etcétera. "Halógeno" (o halo) de preferencia representa cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo. "Tratar", "tratando", y "tratamiento", se refieren a un método para aliviar o abatir una enfermedad y/o sus síntomas aunados.
Descripción de las Modalidades Preferidas La presente invención proporciona compuestos, composiciones, y métodos para el tratamiento de enfermedades en donde la modulación de la actividad de PPARd pueda prevenir, inhibir, o reducir la patología y/o sintomatolog ía de las enfermedades, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I . En una modalidad, con referencia a los compuestos de la Fórmula I , p es un entero seleccionado de 0 a 3; L2 se selecciona de -XOX-, -XS(O)0-2X-, y -XS(O)0.2XO-; en donde X se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier alquileno de L2 puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; y R13 es alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno. En una modalidad adicional, R14 se selecciona a partir de -XOXC(O)OR17 y -XC(O)OR1 7; en donde X es un enlace o alq uileno de 1 a 4 átomos de carbono; y R17 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R15 y R16 se seleccionan independientemente a partir de -R18 e -YR18; en donde Y se selecciona a partir de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, -C(O)N R1 7-, y -OX-; X es un en lace o alq uileno de 1 a 4 átomos de carbono; R17 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R18 se selecciona a partir de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono, y heteroarilo de 5 a 13 átomos de carbono; o R15 y R 6, junto con los átomos con los que están unidos R15 y R16, forman un heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono bicíclico o tricíclico fusionado; en donde cualquier arilo, heteroarilo, y cicloalquilo de R18, o la combinación de R15 y R16, está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 1 3 átomos de carbono, -XS(O)0-2R1 7, -XS(O)0-2XR19, -XNR17R1 7, -XNR17S(O)0.2R1 7, XNR1 7C(O)R17, -XC(O)NR1 7R1 7, -XNR1 7C(O)R19, -XC(O)NR17R19, -XC(O)R19, -XNR1 7XR19, y -XOXR19; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R17 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R19 se selecciona a partir de arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalq ui lo de R 9 está opcionalmente sustitu ido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno.
En una modalidad adicional, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula la: en donde: L2 se selecciona a partir de -S(O)0-2(CH2)1 -4O-, -O(CH2)1 -4S(O)0-2-, -CH2S(O)0-2-, -S(O)0-2CH2-, -S(O)o-2-, -CH2O-, y -OCH2-; R13 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; R14 se selecciona a partir de - OCH2C(O)OH , y -CH2C(O)OH ; R . 1150 y R1 D se seleccionan independientemente a partir de -R18 e -YR18; en donde Y se selecciona a partir de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, -C(O)NH-, y -O(CH2)1 -3-; y R18 se selecciona a partir de fenilo, bifenilo, ciciohexilo, naftilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, benzo[b]furanilo, piridinilo, pirimidinilo, dibenzo-furan-2-ilo, furanilo, benzo[b]tiofeno, tiofenilo, fenoxantiin-4-ilo, benzoxazolilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, benzoxazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepin-7-ilo, y quinolinilo; o R 5 y R16 junto con los átomos con los que están unidos R15 y R16, forman 4,5-dihidro-nafto[1 ,2-d]tiazol-2-ilo, 4H-cromeno[4,3-d]tiazol-2-ilo, 5,6-dihidro-4H-3-tia-1 -aza-benzo[e]-azulen-2-ilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, y 1 -oxa-3-aza-ciclopenta-[a]naftalen-2-ilo; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R 5 y R16 la combinación de R15 y R16, está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, metilo, isopropilo, isopropil-sulfanilo, isopropiloxi, hidroxi-metilo, metil-sulfanilo, metoxi, etoxilo, pentafluoro-etoxilo, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxi, trifluoro-metil-sulfonilo, morfolino, fenoxilo, benzoxilo, etil-sulfonilo, dimetilamino, metil-sulfoníl-amino, etil-sulfonilo, propilo, vinilo, propiloxi , butoxilo secundario, trifluoro-metil-sulfanilo, dimetil-amino-carbonilo, dietil-amino-carbonilo, metil-carbonil-amino, metil-carbonilo, ciclopentil-oxilo, isopropil-metil-amino-carbonilo, ciclopropil-amino-carbonilo, ciciohexilo, morfolino, piperidinilo, indolilo, pirrolidinilo, pirrol id ini I-carbonilo, 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo, piperidinil-carbonilo, morfolinocarbonilo, isopropil-metil-amino, isopropil-metil-amino-carbonílo, dietilamino, y fenilo opcionalmente sustituido con metoxi. En una modalidad adicional, están los compuestos de la Fórmula Ib: en donde: p 1 y p2 se seleccionan independientemente de 0, 1 , y 2; Y se selecciona a partir de N y CH ; R13 se selecciona a partir de alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; R20 se selecciona a partir de trifluorometilo y trifluorometoxi; y R21 se selecciona a partir de isopropiloxi y metoxi. Los compuestos preferidos de la Fórmula I se detallan en los Ejemplos más adelante. Un compuesto preferido de la invención es ácido {4-[4-(4-isopropoxi-fenil)-5-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-acético. Farmacología y Utilidad Los compuestos de la invención modulan la actividad de los PPARs, y como tales, son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en donde los PPARs contribuyan a la patolog ía y/o sintomatología de la enfermedad. Esta invención proporciona además compuestos de esta invención para utilizarse en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o trastornos en donde los PPARs, en particular PPARd, contribuyan a la patología y/o sintomatolog ía de la enfermedad. Por consiguiente, estos compuestos se pueden emplear para el tratamiento o profilaxis de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia , ateroesclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia , insuficiencia cardíaca, hipercolesteremia, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad , caquexia, síndrome de desgaste por VI H , inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, anorexia, anorexia nerviosa , bulimia, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, IBDs (enfermedad de intestino irritable), colitis ulcerativa, y enfermedad de Crohn. De preferencia para el tratamiento o profilaxis de dislipidemia , hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateroesclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, cáncer, trastornos de la piel, I BDs (enfermedad de intestino irritable), colitis ulcerativa, y enfermedad de Crohn. Los compuestos de la invención también se pueden emplear para tratar enfermedades críticas de largo plazo, para aumentar la masa muscular y/o la fuerza muscular, para aumentar la masa corporal magra, para mantener la fuerza y la función muscular en los ancianos, para mejorar la duración del músculo y la función muscular, y para revertir o prevenir la fragilidad en los ancianos. Además, los compuestos de la presente invención se pueden emplear en mam íferos como agentes hipoglicémicos para el tratamiento y la prevención de condiciones en donde estén implicadas una intolerancia a la glucosa, hiperglicemia, y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo 1 y tipo 2, Metabolismo Deteriorado de Glucosa (IGM), Tolerancia a la Glucosa Deteriorada (IGT), Glucosa Deteriorada en Ayunas (I FG), y Síndrome X. De preferencia, diabetes tipo 1 y tipo 2, Metabolismo Deteriorado de Glucosa (IGM), Tolerancia a la Glucosa Deteriorada (IGT), y Glucosa Deteriorada en Ayunas (I FG). De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona además un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva { Ver, "Administración y Composiciones Farmacéuticas", más adelante) de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. La presente invención también se refiere a: i) un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un medicamento, ii) el uso de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente. Administración v Composiciones Farmacéuticas En general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente efectivas mediante cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la técnica, ya sea solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente, dependiendo de la severidad de la enfermedad , la edad, y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, y otros factores. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 miligramos/kilogramo por peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo en los seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 1 00 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingrediente activo. Los compuestos de la invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos, o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con cuando menos un veh ículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional mediante métodos de mezcla, granulación, o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido alg ínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o ) absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un veh ículo. Un vehículo puede incluir solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para asistir en el paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de liberación para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. También se pueden utilizar formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos, de preferencia son soluciones acuosas, ungüentos, cremas, o geles, bien conocidos en la técnica . Éstos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad, reguladores del pH , y conservadores. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente, en combinación con uno o más veh ículos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por consiguiente, la presente invención también se refiere a una combinación farmacéutica, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica (combinación fija), que comprende: 1 ) un compuesto de la invención como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 2) cuando menos un ingrediente activo seleccionado a partir del grupo que consiste en: a) agentes antidiabéticos tales como insulina, derivados de insulina y miméticos; secretagogos de insulina tales como las sulfonil-ureas, por ejemplo Glipizida, gliburida, y Amarilo; ligandos de receptores de sulfonilurea insulinotrópica tales como meglitinidas, por ejemplo nateglinida y repaglinida; sensibilizantes a insulina, tales como inhibidores de fosfatasa de proteína tirosina-1 B (PTP-1 B), tales como PTP-1 12; inhibidores de GSK3 (quinasa de sintasa de glicógeno-3), tales como SB-51 7955, SB-41 95052, SB-216763, NN-57-05441 , y NN- 57-05445; ligandos RXR, tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1 095; inhibidores de fosforilasa de glicógeno A, tales como BAY R3401 ; biguanidas, tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagon-1 ), análogos de GLP-1 tales como Exendin-4 y miméticos de GLP-1 ; inhibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidasa IV) tales como DPPT728, LAF237 (vildagliptina - Ejemplo 1 de la Publicación I nternacional Número WO 00/34241 ), MK-0431 , saxagliptina, GSK23A; un rompedor de AGE; un derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona, o ácido (R)-1 -{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico descrito en la Solicitud de Patente Número WO 03/043985, como el compuesto 1 9 del Ejemplo 4, un agonista de PPARd que no es tipo glitazona, por ejemplo G I-262570; b) agentes hipolipidémicos, tales como inhibidores de reductasa de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA), por ejemplo lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina , dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, y rivastatina; inhibidores de sintasa de escualeno; ligandos FXR (receptor farnesoide X) y LXR (receptor de hígado X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina; c) un agente contra la obesidad o un agente regulador del apetito, tal como fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistato, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión , topiramato, dietilpropión, benzofetamina, fenilpropanolamina, o ecopipam, efedrina, pseudo-efedrina, o antagonistas del receptor canabinoide; d) agentes anti-hipertensivos, por ejemplo diuréticos de ciclo tales como ácido etacrínico, furosemida, y torsemida diuréticos tales como derivados de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipríl, perinodopril, q uinapril, ramipril, y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa, tales como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP) , por ejemplo tiorfán, terteo-tiorfán, SQ29072; inhibidores de ECE, por ejemplo SV306; inhibidores de ACE/EP, tales como omapatrilato, sampatrilato, y fasidotril; antagonistas de angiotensina I I , tales como candesartan, eprosartan, irbesartan , losartan, telmisartan , y valsartan, en particular valsartan; inhibidores de renina, tales como alisquireno, terlaquireno, ditequireno, RO 66-1 1 32, RO-66-1 168; bloqueadores del receptor ß-adrenérgico, tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metaprolol , nadolol, propranolol, sotalol, y timolol; agentes inotrópicos tales como digoxina, dobutamina, y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipina, bepridil , diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipida, nisoldipina, y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona ; e inhibidores de aldosterona sintasa; e) un compuesto ¡ncrementador de lipoproteínas de alta densidad (H DL), f) modulador de absorción de colesterol, tal como Zetia® y KT6-971 , g) análogos y miméticos de Apo-A1 , h) inhibidores de trombina, tales como Ximelagatran , i) inhibidores de aldosterona, tales como anastrazol, fadrazol, eplerenona, j) inhibidores de la acumulación de plaquetas, tales como aspirina, bisulfato de clopidogrel, k) estrógeno, testosterona, un modulador del receptor de estrógeno selectivo, un modulador de receptor de andrógeno selectivo; I) un agente quimioterapéutico, tal como los inhibidores de aromatasa, por ejemplo femara, anti-estrógenos, inhibidores de topoisomerasa I , inhibidores de topoisomerasa I I , agentes activos en microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásticos, compuestos de platina, compuestos que reducen la actividad de la quinasa de proteína tales como el inhibidor de quinasa de tirosina receptora de PDGF, de preferencia imatinib ({N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoil-amido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amina}), descrita en la Solicitud de Patente Europea Número EP-A-0,564,409 como el Ejemplo 21 , ó 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirim¡din-2-ilamino)-benzamida, descrita en la Solicitud de Patente Número WO 04/005281 como el Ejemplo 92; y m) un agente que interactúe con un receptor 5-HT3 y/o un agente que interactúe con un receptor 5-HT4, tal como tegaserod , descrito en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 551 0353 como el Ejemplo 1 3, maleato ácido de tegaserod, cisaprida , cilansetron; o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los componentes de combinación más preferidos son tegaserod, imatinib, vildaglíptina, metformina, un derivado de tiazolidona (glitazona), tal como pioglitazona, rosiglitazona, o ácido (R)-1 -{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico, un ligando de receptor de sulfonil-urea, alisquireno, valsartan, orlistato, o una estatina, tal como pitavastina, símvastatina, fluvastatina, o pravastatina. De preferencia, la combinación farmacéutica contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se define anteriormente, en una combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico como se describe anteriormente, por ejemplo cada uno en una dosis terapéutica efectiva, como se reporta en la técnica. Los componentes de combinación (1 ) y (2) se pueden administrar juntos, uno después del otro, o por separado en una forma de dosificación unitaria combinada o en dos formas de dosificación unitaria separadas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija. La estructura de los agentes activos identificados por nombres genéricos o comerciales se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" , o de la Physician's Desk Reference, o de las bases de datos, por ejemplo Patents I nternational (por ejemplo, IEM World Publications), o Current Drugs. El contenido correspondiente de los mismos se incorpora a la presente como referencia. Cualquier persona experta en la materia está absolutamente capacitada para identificar los agentes activos, y, basándose en estas referencias, de la misma manera está capacitada para fabricar y probar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de prueba convencionales, tanto in vitro como in vivo. En otro aspecto preferido, la invención se refiere a una composición farmacéutica (combinación fija) que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un ingrediente activo seleccionado a partir del grupo anteriormente descrito, consistente en a) a m), o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas o a combinaciones farmacéuticas como se describen en lo anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateroesclerosis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias de intestino, I BDs (enfermedad de intestino irritable), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn , condiciones en las que estén implicadas la intolerancia a la glucosa, hiperglicemia, y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo 1 y tipo 2, Metabolismo Deteriorado de Glucosa (IGM), Intolerancia a la Glucosa (IGT), Glucosa Deteriorada en Ayunas (I FG), y S índrome X. Tales agentes terapéuticos incluyen estrógeno, testosterona, un modulador del receptor de estrógeno selectivo, un modulador de receptor de andrógeno selectivo; insulina, derivados de insulina y miméticos; secretagogos de insulina tales como las sulfonil-ureas, por ejemplo Glipizida, y Amarilo; ligandos de receptores de sulfonilurea insulinotrópica tales como meglitinidas, por ejemplo nateglinida y repaglinida; sensibilizantes a insulina , tales como inhibidores de fosfatasa de proteína tirosina-1 B (PTP-1 B), inhibidores de GSK3 (quinasa de sintasa de glicógeno-3), o ligandos RXR, biguanídas, tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagon-1 ), análogos de GLP- 1 tales como Exendin-4 y miméticos de GLP-1 ; inhibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidasa IV) tales como isoleucina-tiazolidina; DPPT728, LAF237, agentes hipolipidémicos, tales como inhibidores de reductasa de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA), por ejemplo lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, y rivastatina; inhibidores de sintasa de escualeno; ligandos FXR (receptor de hígado X) y LXR(receptor farnesoide X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina . Un compuesto de la presente invención puede administrarse simultáneamente, antes o después del otro ingrediente activo, por separado por la misma o diferente ruta de administración o junto en la misma formulación farmacéutica. La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo un kit, que comprenda: a) un primer agente que sea un compuesto de la invención como se da a conocer en la presente, el forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un co-agente. El kit puede comprender instrucciones para su administración. Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares, como se utilizan en la presente, abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente sean administrados por la misma vía de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica" , como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administra ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos. Proceso para Hacer los Compuestos de la Invención La presente invención también incluye procesos para la preparación de los compuestos de la invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxilo, amino, imino, tio, o carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica convencional, por ejemplo, ver T.W. Green y P.G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1 991 . Los compuestos de la Fórmula I , en donde R15 es cíclico (por ejemplo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo), se pueden preparar procediendo como en el esquema de reacción 1 a: Esquema de Reacción 1 a (2) 2 en donde p, R13, R14, R16, y L2 son como se definen para la Fórmula I en el Compendio de la Invención. Q es un halógeno, de preferencia Cl ó Br; y R30 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o los radicales R30 se pueden ciclar. Los compuestos de la Fórmula I se preparan mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula 2 con un compuesto de la Fórmula 3 en la presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, Pd(Ph3)4, o similar), una base adecuada (por ejemplo, Na2CO3 > , o similar), y un solvente adecuado (por ejemplo, agua, etanol , DME, o similares). La reacción se lleva a cabo en el intervalo de temperatura de aproximadamente 1 20°C a aproximadamente 200°C (microondas), y se lleva aproximadamente 20 minutos para terminarse. Los compuestos de la Fórmula I , en donde R16 es cíclico (por ejemplo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo), se pueden preparar procediendo como en el esquema de reacción 1 b: Esquema de Reacción Ib en donde p, R13, R14, R16, y L2 son como se definen para la Fórmula I en el Compendio de la Invención. Q es un halógeno, de preferencia Cl ó Br; y R30 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o los radicales R30 se pueden ciclar. Los compuestos de la Fórmula I se preparan mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula 4 con un compuesto de la Fórmula 5 en la presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, Pd(Ph3)4, o similar), una base adecuada (por ejemplo, Na2CO3 > , o similar), y un solvente adecuado (por ejemplo, agua, etanol , DME, o similares). La reacción se lleva a cabo en el intervalo de temperatura de aproximadamente 1 20°C a aproximadamente 200°C (microondas), y se lleva aproximadamente 20 minutos para terminarse. Los compuestos de la Fórmula I , en donde R14 es definido por -Y-COOR31 , se pueden preparar procediendo como en el esquema de reacción 2: Esquema de Reacción 2 (6) en donde p, R 3, R15, R16, y L2 son como se definen para la Fórmula I en el Compendio de la Invención; Y es -XOX- ó -X- (en donde X se selecciona independientemente a partir de un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el Compendio de la Invención), y R31 es un grupo alquilo, por ejemplo metilo. Los compuestos de la Fórmula I se preparan mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula 4 en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidróxido de litio o similar), y un solvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano, agua, o similares). La reacción se lleva a cabo en el intervalo de temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, y se lleva aproximadamente 30 horas para terminarse. Los compuestos de la Fórmula 9, en donde R3 es -CH3, -SH , -C(O)OC2H5, -CH2OC(O)C(CH3)3 o un grupo definido por: (R3) (en donde Y es -XOX- ó -X-; y p, R1 3, L2, X, y R17 son como se definen en el Compendio de la Invención), se pueden preparar procediendo como en el Esquema de Reacción 3: Esquema de Reacción 3 (7) (9) en donde p, R13, R 7, y L2 son como se definen para la Fórmula I en el Compendio de la Invención; R 5 y R16 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo, o cualquier radical cíclico (cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo como se definen en el Compendio de la Invención). Los compuestos de la Fórmula 9 se preparan mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula 7 con un compuesto de la Fórmula 8, opcionalmente en la presencia de un solvente (por ejemplo, etanol, o similar). La reacción se lleva a cabo en el intervalo de temperatura de aproximadamente 1 0°C a aproximadamente 200°C, y se lleva aproximadamente 30 horas para terminarse. Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar procediendo como en los esquemas de reacción 4a y 4b: Esquema de Reacción 4a (10) Esquema de Reacción 4b (12) en donde p, R1 3, R14, R15, y R16 son como se definen para la Fórmula I en el Compendio de la Invención; X2 es S u O; X3 es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; y Q es un grupo halógeno, de preferencia Br ó Cl. Los compuestos de la Fórmula I se preparan mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula 10 con un compuesto de la Fórmula 1 1 ó un compuesto de la Fórmula 1 2 con un compuesto de la Fórmula 1 3 en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo cianometilo, etanol, o similar). La reacción se lleva a cabo en el intervalo de temperatura de aproximadamente 1 0°C a aproximadamente 80°C, y se lleva hasta aproximadamente 24 horas para terminarse. Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar procediendo como en el esquema de reacción 5: Esquema de Reacción 5 (14) en donde p, R13, R14, R 5, y R16 son como se definen para la Fórmula I en el Compendio de la Invención; X2 es S u O; y X3 es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos de la Fórmula I se preparan mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula 14 con un compuesto de la Fórmula 1 1 en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, DCM, tetrahidrofurano, o similares) y un reactivo activador adecuado (por ejemplo, trifenil-fosfina, azodicarboxilato de dietilo, o similares). La reacción se lleva a cabo en el intervalo de temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, y se lleva hasta aproximadamente 24 horas para terminarse. Las condiciones de reacción detalladas se describen en los ejemplos, más adelante.
Procesos Adicionales para Hacer los Compuestos de la Invención Un compuesto de la invención se puede preparar como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, mediante la reacción de la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, se puede preparar mediante la reacción de la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, las formas de sal de los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando las sales de los materiales de partida o de los intermediarios. Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la sal de adición de base o de la sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de ácido, se puede convertir a la base libre correspondiente mediante su tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, una solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de base se puede convertir al ácido libre correspondiente mediante su tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etcétera). Los compuestos de la invención, en una forma no oxidada, se pueden preparar a partir de N-óxidos de los compuestos de la invención, mediante su tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenil-fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) de 0°C a 80°C. Los derivados de profármaco de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos ordinarios en la técnica (por ejemplo, para mayores detalles, ver Saulnier y colaboradores, (1 994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1985). Por ejemplo, los profármacos apropiados se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto no derivado de la invención con un agente carbam ilante adecuado (por ejemplo, 1 , 1 -aciloxialquilcarbanoclorhidato, carbonato de para-nitrofenilo, o similares). Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer por medios conocidos por los expertos ordinarios en la materia . Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su remoción, se puede encontrar en T.W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a Edición, John Wiley and Sons, Inc. , 1 999. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente, o se pueden formar, durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de una manera conveniente mediante recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosa/orgánica, utilizando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano, o metanol.
Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales, mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, la separación de los diaestereómeros, y la recuperación de los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, las sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etcétera), y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diaestereómeros se pueden separar mediante cromatografía, o de preferencia mediante técnicas de separación/resolución, basándose en las diferencias en su solubilidad. Entonces se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de los estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica se puede encontrar en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc. , 1 981 . En resumen, los compuestos de la Fórmula I se pueden hacer mediante un proceso que involucra: (a) aquél del esquema de reacción 1 , 1 b, 2, 3, 4a, 4b, ó 5; y (b) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención a una forma que no sea de sal; (d) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención a su forma no oxidada; (f) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (g) opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la invención en un derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable; y (h) opcionalmente convertir un derivado de profármaco de un compuesto de la invención hasta su forma no derivada. Hasta no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la técnica, o como se da a conocer en los Ejemplos posteriormente en la presente. Un experto en la técnica apreciará que las transformaciones anteriores solamente son representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención , y que de manera similar se pueden emplear otros métodos bien conocidos. Ejemplos La presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero no se limita, mediante los siguientes intermediarios y ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la invención . i 2 Paso C NaOMe Intermediario 4. Metil-éster del ácido (4-hidroxi-2-metil-fenoxi)-acético. Paso A: La 4'-hidroxi-3'-metil-acetofenona 1 (25 gramos, 166.4 milimoles) y bromoacetato de metilo (25.5 gramos, 166.4 milimoles) se disuelven en MeCN (600 mililitros). Se agrega Cs2CO3 ( 1 1 7.8 gramos, 332.9 milimoles), y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después las sales insolubles se filtran y se lavan con MeCN, el solvente se remueve, y el resto se recupera en EtOAc, y se lava subsecuentemente con HCl 1 M (500 mililitros, 3 veces) y H2O (550 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra, y se concentra para proporcionar el 2 como un sólido blanco. Paso B: El metil-éster del ácido (4-acetil-2-metil-fenoxí)-acético 2 (33 gramos, 151 .3 milimoles), mCPBA al 77 por ciento (54.9 gramos, 264.8 milimoles), y TsOH (2.9 gramos, 15.1 milimoles) en DCM (650 mililitros), se calientan bajo reflujo durante 48 horas. Luego la mezcla de reacción se lava con Kl 1 M (500 mililitros, 2 veces) y NaHSO3 (500 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra, y se concentra para proporcionar el 3 como un jarabe castaño. Paso C: Una solución del metil-éster del ácido (4-acetoxi2-metil-fenoxi)-acético 3 (25 gramos, 1 05.0 milimoles) en MeOH seco (400 mililitros) se combina con una solución 0.5M de NaOM en MeOH (210 mililitros, 1 05.0 milimoles), y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se neutraliza con HCl 1 M, y se lava con H2O (500 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra, y se concentra, para proporcionar el 4 como un sólido castaño: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d = 6.65-6.51 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). EM calculada para C10H13O4 (M + H+) 1 97.1 , encontrada 1 97.2.
Paso C NaOMe Intermediario 4 (ruta alternativa). Metil-éster del ácido (4-hidroxi-2-metil-fenoxi)-acético. Paso A: El etil-éster del ácido (2-metil-fenoxi)acético 5 (66.03 gramos, 340 milimoles) se disuelve en dicloroetano (400 mililitros). Se agrega cloruro de aluminio ( 100.02 gramos, 750 milimoles), y la mezcla castaña clara se agita durante 1 0 minutos a temperatura ambiente hasta quedar homogénea. Se agrega por goteo cloruro de acetilo (35 mililitros, 493 milimoles) utilizando un embudo de adición. La velocidad de adición se ajusta para mantener una emisión relativamente lenta de gas de cloruro de hidrógeno. La solución castaña oscura resultante se deja enfriar a temperatura ambiente, luego se vierte sobre 300 gramos de hielo triturado. La mezcla se diluye con diclorometano (300 mililitros), y se lava sucesivamente con agua, una solución saturada de NaHCO3, agua, solución saturada de N H4CI, y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra, para proporcionar el 6 como un aceite castaño que se solidifica como una masa cristalina . 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.79 (d , J = 2.0 Hz, 1 H) , 7.77 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H) , 6.69 (d , J = 8.4 Hz, 1 H), 4.71 (s, 2H), 4.26 (q , J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1 .29 (t, = 7.2 Hz, 3H). Paso B: El etíl-éster del ácido (4-acetil-2-metil-fenoxi)-acético 6 (76.54 gramos, 324 milimoles), mCPBA al 77 por ciento ( 1 00.31 gramos, 407 milimoles, 1 .26 equivalentes), y p-TsOH (1 3 gramos, 68 milimoles, 21 por ciento molar) en dicloroetano (450 mililitros), se calientan a 50°C durante 30 horas. Luego la mezcla de reacción se lava con Kl 1 M (500 mililitros, 2 veces) y NaHO3 (500 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra, y se concentra para proporcionar el 7 como un jarabe castaño. Paso C: Una solución del etil-éster del ácido (4-acetoxi-2-metil-fenoxi)-acético 7 (de paso B anterior) en MeOH seco (400 mililitros) se combina con una solución 0.5M de NaOMe en MeOH (650 mililitros, 325 milimoles), y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución se neutraliza con HCl 1 M, y se lava con H2O (500 mililitros, 2 veces) . La capa orgánica se seca (Na2SO4), se filtra, y se concentra, para proporcionar el 4 (21 .7 gramos, 1 1 1 milimoles, 34 por ciento, dos pasos) como un sólido castaño claro: 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 6.58 (d , J = 2.8 Hz, 1 H), 6.54 (d , J = 8.4 Hz), 6.50 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1 H), 4.7 (br. s, 1 H), 4.54 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.1 7 (s, 3H). E M calculada para C?0H13O4 (M+H+) 1 97.1 , encontrada 197.4.
Intermediario 10. Etil-éster del ácido (4-mercapto-2-metil-fenox¡)-acético. Paso A: Un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 500 mililitros, se carga con ácido clorosulfónico (25 mililitros, 373.9 milimoles), se inunda con nitrógeno, y se enfría a 0°C. Bajo nitrógeno y con agitación vigorosa , se agrega por goteo (2-metil-fenoxi)-acetato de etilo 8 (40 gramos, 206.2 milimoles). La mezcla se agita durante 90 minutos a 0°C, luego se vierte sobre hielo-agua (200 mililitros).
Después, la mezcla se agita durante 45 minutos adicionales a temperatura ambiente, el precipitado blanco se filtra, se lava con agua helada, y se seca al vacío para proporcionar el 9 como un sólido blanco.
Paso B: El etil-éster del ácido (4-cloro-sulfonil-2-metil-fenoxi)-acético 9 (25 g ramos, 85.4 m ilimoles) y estaño (50.8 ramos, 427 milimoles) se suspenden en EtOH, y se enfrían a 0°C. Después se agrega por goteo una solución de HCl 4N en dioxano ( 107 mililitros, 427 milimoles), y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 horas. Luego la mezcla se concentra al vacío, el resto se recupera en cloroformo, y se filtra. El filtrado se concentra al vacío para obtener un aceite amarillo, el cual se purifica mediante cromatografía (sílice, gradiente de Hex/EtOAc) para proporcionar el 10 como un aceite incoloro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.14 (m , 1 H), 7.07-7.10 (m, 1 H ), 6.59 (m, 1 H), 4.60 (s, 2H), 4.25 (q , J = 7.1 Hz, 2H), 3.33 (s, 1 H), 2.24 (s, 3H), 1 .29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). EM calculada para Cn H14O3S (M+H + ) 227.1 , encontrada 227.4. intermediario 15. Metil-éster del ácido (3-cloro-4-hidroxi-fenil)-acético. Paso A: El ácido (3-cloro-4-hidroxi-fenil)-acético 14 (20 gramos, 107 milimoles) se disuelve en MeOH (250 mililitros) conteniendo cantidades catal íticas de H2SO4 concentrado (2.5 mililitros). La solución se calienta a reflujo durante la noche. El solvente se evapora, el resto se disuelve en DCM, y se lava con H2O (200 mililitros, 3 veces). La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra, y se concentra, para proporcionar el 1 5 como un sólido amarillo claro: H RMN (400 MHz, CD3OD) d = 7.21 (d , J = 2.1 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3, 1 H), 6.84 (d, = 8.3 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (s, 2H). EM calculada para C9H 10CIO3 (M + H+) 201 .0, encontrada 201 .2. 17 NaOMe Paso C "VX 18 Intermediario 18. Metil-éster del ácido (3-cloro-4-mercapto-fenil)-acético. Paso A: El metil-éster del ácido (3-cloro-4-hidroxi-fenil)-acético 1 5 (4.1 gramos, 21 .4 milimoles), tiocarbamoil-cloruro de dimetilo (3.2 gramos, 25.6 milimoles), Et3N (5.9 mililitros, 42.8 milimoles). y DAMP (261 miligramos, 2. 14 milimoles), se disuelven en dioxano seco (30 mililitros), y se calientan a reflujo durante 16 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, y se lava con H2O (50 mililitros, 3 veces) . La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra, y se concentra, para proporcionar el 16 como un aceite incoloro. Paso B: El metil-éster del ácido (3-cloro-4-dimetíltio-carbamoil-oxi-fenil)-acético 16 (5.2 gramos, 18.1 milimoles) se transfiere a un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 250 mililitros, equipado con un termómetro. Se agrega tetradecano (45 mililitros), y la mezcla se calienta a reflujo (250°C) durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se decanta, el aceite restante se lava varias veces con hexanos, y se purifica mediante cromatografía (sílice, gradiente de Hex/EtOAc), para proporcionar el 17 como un aceite castaño. Paso C : El metil-éster del ácido (3-cloro-4-dimetil-carbamoil-sulfaníl-fenil)-acético 1 7 (3.1 gramos, 10.8 milimoles) se disuelve en NaOMe 0.5 M en MeOH. La mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas, luego se acidifica con HCl 1 M. El solvente orgánico se evapora, el resto se extrae en EtOAc (50 mililitros), y se lava con H2O (50 mililitros, 2 veces) . La capa orgánica se seca (MgSO ), se filtra, se concentra , y se purifica (sílice, gradiente de hexanos/EtOAc), para proporcionar el 1 8 como un aceite amarillo pálido: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.30-7.26 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1 H), 3.87 (s, 1 H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (s, 2H). EM calculada para C9H10CIO2S (M+H + ) 217.0, encontrada 21 7.3. 19 20 31 Paso C K,COj 22 4 Intermediario 22. 2-Hidroximetil-4,5-bis-(4-metoxi-fenil)-oxazol. Paso A: Una mezcla de anisoin 1 9 ( 1 .00 g, 3.49 mmol), ácido bromoacético (0.53 g, 3.84 mmol), 1 ,3-diciclohexicarbodiimida (0.88 g , 4.23 mmol), DMAP (21 .5 mg , 0.1 7 mmol) y CH2CI2 (25 mL) fue agitada a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. Después de 1 7 h , la mezcla fue filtrada y concentrada para dejar un aceite, que fue purificado por cromatografía instantánea. La elución con una mezcla de hexano y acetato etilo (10: 1 ) produjo 1 ,2-bis-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etil éster de ácido bromo-acético 20 ( 1 .02 g , 2.59 mmol, 74%) como sólido ligeramente amarillo: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d = 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90-6.84 (m, 5H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). Paso B: Una solución de 1 ,2-bis-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etil éster del ácido bromo-acético 20 (393.0 mg, 1 .00 mmol) y NH4OAc (384.0 mg, 5.0 mmol) en AcOH (6 mL) fue calentada a reflujo por 1 .5 h. Entonces la mezcla fue vertida sobre H2O y extraída con CH2CI2 para dejar un aceite. La cromatografía instantánea usando una mezcla de hexano y acetato de etilo (1 0: 1 ) como eluente produjo 21 (283.0 mg , 0.76 mmol, 76%) como sólido blanco: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d = 7.58-7.50 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 5.22 (s, 2H), 3.83 (s, 6H). Paso C: Una mezcla del Intermediario 21 (75.0 mg, 0.20 mmol), carbonato de potasio ( 1 10.4 mg , 0.80 mmol) y CH3CN (5 mL) fue calentada a reflujo por 2 h. La mezcla fue vertida en H2O, EtOAc (50 mL) fue agregado. La capa orgánica fue secada y filtrada. El solvente fue retirado in vacuo para producir 2-hidroximetil-4,5-bis-(4-metoxi-fenil)- oxazol 22 (50.0 mg, 0.16 mmol, 80%) como sólido blanco: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d = 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J - 5.2 Hz, IH), 6.82 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.77 (s, 6H). EM calculado para C18H18NO4 (M+H+) 312.12, encontrado 312.10.
Mß NBS PasoC Intermediario 27: éster metílico del ácido (4-[5-bromo-4-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-acético. Paso A: 2-Bromo-4'-metoxiacetofenona 23 (20.0 g, 87.3 mmol) y acetamida (15.5 g, 262.0 mmol) fueron calentados a 150°C por 2 horas. La mezcla fue enfriada ta, diluida con EtOAc y lavada con Na2CO3 saturado y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgSO4), filtrada y concentrada para dar el producto crudo, que fue purificado por cromatografía de gel de sílice (gradiente EtOAc/hexano) para dar 4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-oxazol 24 (10.3 g, 62 %) como sólido blanco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.65 (s, IH), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). EM calculado para CnH12NO2 (M+H+) 190.2, encontrado 190.1.
Paso B: 4-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-oxazol 24 (212 mg, 1 .12 mmol) fue disuelto en tetracloruro de carbono ( 1 0 ml), después el bromo (63.3 µL, 1 .23 mmol) fue agregado y la mezcla fue agitada a ta por 30 minutos. El sólido fue recogido por la filtración , después disuelto en EtOAc (50 mL) y lavado con NaHCO3 saturado (20 mL) y salmuera ( 1 0 mL). La capa orgánica fue secada (MgSO4), filtrada y concentrada para dar 5-bromo-4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-oxazol 25 como sólido blanco (240 mg , 80%): 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.88 (d , J=8.8 Hz, 2H ), 3.77 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). EM calculado para C1 1 H1 1 BrN02 (M + H + ) 269.1 , encontrado 269.0. Paso C: N-bromosuccinimida (4.89 g , 27.5 mmol) fue agregada a una solución de 5-bromo-4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-oxazol 25 (6.7 g , 25.0 mmol) en tetracloruro de carbono (250 mL). La solución anterior fue agitada a temperatura ambiente por 1 5 horas. Entonces la mezcla fue lavada con Na2CO3 saturado y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgSO4), filtrada y concentrada para dar el prod ucto crudo, que fue purificado por cromatografía de gel silícico con hexano/éter (gradiente) para dar 5-bromo-2-bromometil-4-(4-metoxi-fenil)-oxazol 26 (3.3 g, 38 %) como sólido blanco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). EM calculado para Cn H10Br2NO2 (M+H 1 +) 348.0, encontrado 347.9. Paso D: Una mezcla de 5-bromo-2-bromometil-4-(4-metoxi-fenil)-oxazol (2.75 g, 7.92 mmol) 26, metil éster del ácido (4-hidroxi-2-metil-fenoxi)-acético 4 (1 .24 g , 6.34 mmol) y Cs2CO3 (3.01 g, 9.48 mmol) en MeCN (200 ml) fue agitada a ta por 1 h. La mezcla fue filtrada, entonces concentrada para dar el producto crudo, que fue purificado por cromatografía de gel silícico con EtOAc/hexano (gradiente) para dar éster metílico del ácido {4-[5-bromo-4-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetox¡]-2-metil-fenoxi}-acético 27 (2.51 g, 86 %) como sólido: 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.81 (d, J=9.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 3.2 Hz, I H), 6.71 (m, IH), 6.58 (m, I H), 4.99 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). E M calculado para C21 H21 BrNO6 (M+H+) 463.3, encontrado 463.0.
Intermediario 33: éster metílico del ácido {4-[4-bromo-5-(4-trif luorometoxi-f en i I )-oxazol-2-i I metoxi]-2-met¡ l-f enoxi}-acét ico. Paso A: 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexametildisilazano (8.93 g , 55.35 mmol) fue disuelto en TH F seco (50 mL) en un matraz de trescuellos secado con flama, y enfriado a 0°C. n-litio butílico (2.5 M en hexanos, 21 .55 mL, 53.88 mmol) fue agregado gota a gota. Después de agitar la solución resultante por 1 0 minutos a 0°C, fue enfriada a -78°C. 4'-(trifluorometoxi)acetofenona ( 10.0 g , 48.98 mmol) 28 disuelto en TH F seco (64 mL) fue agregado gota a gota durante 30 minutos. La reacción fue mantenida agitando por 45 minutos a -78°C. 2,2,2-trifluoroetiltrifluoroacetato (1 1 .43 g, 58.78 mmol) fue agregado rápidamente. Después de 20 minutos, la reacción fue vertida en un embudo de separación que contenía 200 mL de 5% HC 1 y extra ída con 250 m L de éter dietilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera , secada sobre MgSO4, y concentrada. El residuo fue disuelto en acetonitrilo (50 mL), después agua (0.88 m L, 48.98 mmol) y trietilamina (7.43 g , 73.47 mmol) fueron agregados. Metanosulfonil azida recientemente preparada (8.98 g , 73.47 mmol) en una solución de acetonitrilo (16 mL) fue agregado durante 30 minutos a temperatura ambiente. [Metanosulfonil azida fue preparado del procedimiento siguiente: cloruro de metanosulfonil (8.85 g, 73.47 mmol) fue disuelto en acetona (50 mL). Azida de sodio (7.56 g , 1 1 6.0 mmol) entonces fue agregado durante 30 minutos. La reacción fue agitada por 1 .5 h a ta, entonces fue filtrada , y lavada con acetona. La mezcla fue concentrada para dar el producto crudo.] La reacción fue mantenida agitando por 1 h, después concentrada. El residuo fue diluido con éter dietilo (200 mL), se lavó con 10% de NaOH tres veces, y entonces con salmuera. Fue secado sobre MgSO4, filtrado y concentrado para dar el producto crudo, que fue purificado por cromatografía de gel de sílice (eter/hexano, gradiente) para dar 2-diazo-4'-trifluorometoxiacetofenona (29) (7.93 g, 70 %) como sólido amarillo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.89 (s, 1 H). EM calculado para C9H6F3N2O2 (M+) 230.0, encontrado 203.0 (M + H+-N2). Paso B : Cloru ro de aluminio ( 1 9.6 g , 1 46.78 mmol) fue ag regado cuidadosamente en porciones en acetonitrilo anhidro (200 mL). 2-Diazo-4'-trifluorometoxiacetofenona (16.89 g , 73.39 mmol) 29 disuelto en acetonitrilo anhidro (200 mL) fue agregado por jeringa gota a gota durante 30 minutos a ta con una salida para liberar el nitrógeno generado. La reacción fue agitada por 45 minutos, entonces fue vertida en éter dietilo (500 mL). La solución fue apagada cuidadosamente con 0.2 N HCl. Entonces fue basificada con 1 N NaOH a pH = 9-10. La capa orgánica fue separada. La capa acuosa fue extraída dos veces con éter dietilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas (MgSO4), filtradas, y concentradas para dar el producto crudo, que fue purificado por cromatografía de gel de sílice (gradiente éter/hexano) para dar 2-metil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-oxazol 30 ( 14.0 g, 78 %es) como aceite: 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d -7.56 (d , J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.1 3 (s, I H), 2.46 (s, 3H). EM calculado para Cn HgFaNOz (M+H + ) 244.1 , encontrado 244.0. Paso C: 2-Metil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-oxazol (3.07 g, 12.62 mmol) 30 fue disuelto en cloroformo ( 1 00 mL), entonces bromo (648.7 µL, 12.62 mmol) fue agregado gota a gota y la mezcla fue agitada a ta por 1 5 h. La solución fue diluida con CH2CI2 ( 1 00 mL) y lavada con NaHCO3 saturado (1 50 m L) y salmuera (1 30 L) . La capa orgánica fue secada (MgSO4), filtrada y concentrada para dar el producto crudo, que fue purificado por cromatografía de gel silícico con eter/hexano (gradiente) para dar 4-bromo-2-metil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-oxazol 31 como aceite (2.0 g, 49.4%): 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d =7.86 (d, 2H , J=8.6 Hz), 7.22 (d , 2H , J=8.6 Hz), 2.47 (s, 3H ). E M calculado para C? ? H8BrF3NO2 (M + H+) 321 .9, encontrado 321 .9. Paso D: N-bromosuccinimida (4.89 g , 27.5 mmol) fue agregado a una solución de 4-bromo-2-metil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-oxazol (2.0 g, 6.25 mmol) 31 en tetracloruro de carbono (40 mL). La solución antedicha fue agitada a 75°C por 20 h. La solución fue diluida con CH2CI2 ( 100 mL) y lavada con Na2CO3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgSO ), filtrada y concentrada para dar el producto crudo, que fue purificado por cromatografía de gel sil ícico con hexano/éter (gradiente) para dar 4-bromo-2-bromometil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-oxazol 32 (1 .64 g , 66.0 %) como sólido blanco: 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d =7.91 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.25 (d , 2H, J=8.6 Hz), 4.41 (s, 3H). EM calculado para C1 ? H7Br2F3NO2 (M + H+) 399.9, encontrado 399.8.
Paso E: Una mezcla de 4-bromo-2-bromometíl-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-oxazol 32 (895 mg , 2.232 mmol), éster metílico del ácido (4-hidroxi-2-metil-fenoxi)-acético 4 (482 mg, 2.455 mmol) y Cs2CO3 (836 mg , 2.567 mmol) en MeCN (50 mL) fueron agitados a ta por 3 h. La mezcla fue filtrada, entonces concentrada para dar el producto crudo, que fue purificado por cromatografía de gel silícico con EtOAc/hexano (gradiente) para dar éster metílico del ácido {4-[4-bromo-5-(4-trif luorometoxi-f en i I )-oxazol-2-i I metoxi]-2-metil-fenoxi}-acét ico 33 (926 mg, 80.0 %) como sólido: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.89 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 3.2 Hz, IH), 6.70 (m, IH), 6.59 (m, I H), 5.03 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.21 (s, 3H ). E M calculado para C21 H1 8BrF3N?6 ( M + H+) 51 6.0, encontrado 516.9.
Intermediario 39: éster metílico del ácido [4-(5-Bifenil-4-il-4-bromo-oxazol-2-ilmetoxi)-2-f enoxi ]-acético. Paso A: Siguiendo el procedimiento del Intermediario 33. Paso A, excepto la sustitución de 4'-fenilacetofenona 34 por 4'-(trifluorometoxi)acetofenona 28 en el paso A, 1 -bifenil-4-il-2-diazo-etanona 35 (7.20 g , 43%) fue obtenida como sólido amarillo: 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d , J = 7.2 Hz, 2H), 7.35-7.24 (m, 3H), 5.81 (s, I H). EM calculado para C14Hn N2O (M+) 223.0, encontrado 1 95.0 (M+H+-N2). Paso B: Siguiendo el procedimiento del Intermediario 33, paso B, 5-bifenil-4-il-2-metil-oxazol 36 (6.05 g, 80%) fue obtenido como un sólido blanco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.70-7.61 (m, 6H), 7.48-7.36 (m, 3H), 7.25 (s, IH), 2.58 (s, 3H). EM calculado para C16H14NO (M+H + ) 236.1 , encontrado 236.0. Paso C: Siguiendo el procedimiento del Intermediario 33, paso C, 5-bifenil-4-il-4-bromo-2-metil-oxazol 37 ( 1 .45 g , 54%) fue obtenido como sólido amarillo claro: 1 H- RMN (400 MHz, CDCI3) d =7.80 (d , J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d , J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.1 7 (m, 3H), 2.36 (s, 3H). EM calculado para C16H1 3BrNO (M + H + ) 314.0, encontrado 31 3.9. Paso D: Siguiendo el procedimiento del Intermediario 33, paso D, 5-bifenil-4-il-4-bromo-2-bromometil-oxazol 38 (1 .36 g, 79%) fue obtenido como sólido amarillo claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d =7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d , J = 7.2 Hz, 2H), 7.42-7.32(m, 3H), 4.43 (s, 3H). EM calculado para C16H12Br2NO (M+H+) 391 .9, encontrado 391 .9. Paso E: Siguiendo el procedimiento del Intermediario 33, paso E, éster metílico del ácido [4-(5-Bifenil-4-il-4-bromo-oxazol-2-ilmetoxi)-2-metil-fenoxij-acético 39 (492 mg , 36%) fue obtenido como sólido amarillo claro: 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d , J = 8.0 Hz5 2H), 7.68-7.56 (m, 3H), 7.08 (d , J = 3.2 Hz, I H), 7.00-6.85 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). EM calculado para C26H23BrN?5 (M+H+) 508.1 , encontrado 508.0. 4 <^^*0H Paso D CßaCOj 44 Intermediario 44: éster metílico del ácido {4-[4-Bromo-5-(4-propil-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-acético. Paso A: Siguiendo el procedimiento del Intermediario 33, Paso A, excepto sustituyendo 4'-propilacetofenona 40 por 4'- (trifluorometoxi)acetofenona 28 en el paso A, 2-diazo-4'-propilacetofenona 41 ( 16.2 g, 93 %) fue obtenido como sólido amarillo: H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.81 (s, IH), 2.56 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 1 .62-1 .54 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). EM calculado para Cn H^^O (M+H + ) 189.0, encontrado 161 .1 (M-N2+H+). Paso B: Siguiendo el procedimiento del Intermediario 33, paso B, excepto sustituyendo bromoacetonitrilo por acetonitrilo. 2-Bromometil-5-(4-propil-fenil)-oxazol 42 (5.3 g, 72 %) fue obtenido como sólido blanco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (s, IH), 7.02 (d , J=8.4 Hz, 2H), 4.44-4.30 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1 .47-1 .38 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.4 Hz, 3H). EM calculado para C13H15BrNO (M+H + ) 280.0, encontrado 280.0. Paso C: Siguiendo el procedimiento del Intermediario 33, paso C, 4-Bromo-2- bromometil-5-(4-propil-fenil)-oxazol 43 (2.7 g, 53 %) fue obtenido como sólido amarillo claro: 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.85 (d , J=8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.63- 4.48 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1 .71 -1 .62 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). EM calculado para C13H14Br2NO (M + H+) 357.9, encontrado 357.9. Paso D: Siguiendo el procedimiento del Intermediario 33, paso E, éster metílico del ácido {4-[4-Bromo-5-(4-propil-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-acético 44 ( 1 .4 g, 1 00 %) fue obtenido como sólido amarillo claro: 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) d = 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.19 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 2.8 Hz, IH), 6.70-6.61 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1 .60-1 .51 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H). EM calculado para C23H25BrNO5 (M + H+) 474.1 , encontrado 474.0. Intermediario 45: ácido 2-isopropoxi-5-piridinborónico.
D BuU 45 Paso A: NaH (5.2 g , 1 30 mmol) fue suspendido en isopropanol (50 mL). La mezcla fue agitada por 30 minutos a 60°C. Después de que la evolución de gas cesó, 2-cloro-5-bromopiridina (1 0.0 g, 52 mmol) disuelto en ¡sopropanol ( 1 00 mL) fue agregada y la mezcla fue calentada a reflujo por 24 h. El solvente fue retirado in vacuo, y el resto fue puesto en H2O y extraído con EtOAc. La capa orgánica fue separada y secada sobre MgSO4, se filtró y concentró para producir 2-isopropoxi-5-bromo-piridina (8.4 g , 39 mmol, 75%) como aceite marrón claro: 1 H-RMN (400MHz, CDCI3) d = 8.10 (d, J = 2.5 Hz, I H), 7.54 (dd , J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, IH), 6.52 (d , J = 8.8 Hz, I H), 5.17 (m, I H), 1 .26 (d, J = 6.2 Hz, 6H). EM calculado para C8Hn BrNO (M + H+) 216.0, encontrado 215.9.
Paso B: 2-lsopropoxi-5-bromo-piridina (0.65 g , 3 mmol) fue disuelto en éter seco (10 mL) y enfriado a -78°C bajo argón . Litio butílico ( 1 .6 M en hexano, 2.81 mL, 4.5 mmol) fue agregado gota a gota y la mezcla fue agitada a -78°C por 2h. Entonces el borato de triisopropilo (1 .72 m L, 7.5 mmol) fue agregado rápidamente y la mezcla fue agitada por otras 2 h a -78°C. La mezcla fue dejada calentar a ta, apagada con H2O (20 mL) y agitada durante la noche a ta. El éter fue retirado in vacuo, la capa acuosa fue ajustada a pH 1 0 (con 2 M NaOH) y lavada con éter. Entonces la capa acuosa fue ajustada a pH 3 (con 48% de H Br ac. ) y extraída con EtOAc tres veces. La capa orgánica fue separada y secada sobre MgSO4, se filtró y se concentró para producir el ácido 2-isopropoxi-5-piridinaborónico 45 (0.42 g , 2.3 mmol, 77%) como cristal descolorido: EM calculado para C8H?3BNO3 (M + H + ) 1 82. 1 . encontrado 1 82.1 . Intermediario 46. ácido 2-isopropoxi-5-pirimidinborónico. 46 Siguiendo el procedimiento del Intermediario 45, excepto sustituyendo 2-cloro-5-bromopirimidina por 2-cloro-5-bromopiridina en el paso A, el compuesto de título fue preparado como un sólido blanco (0.1 5 g , 0.8 mmol, 27%): EM calculado para C7H12BN2O3 (M + H+) 1 83.1 . encontrando 183.1 . I ntermediario 47: ácido 2-morfolino-5-pirimidinaborónico. 1) BuU 47 Paso A: Morfolina (5.4 mL, 62.4 mmol) fue disuelta en MeCN (250 mL). K2CO3 (8.6 g, 62.4 mmol) fue agregado y la mezcla fue agitada a ta por 1 h . Entonces 2-cloro-5-bromo-pirimidina (1 0.0 g , 52 mmol) fue agregado y la mezcla fue calentada a reflujo por 5 h. El solvente fue retirado parcialmente in vacuo y el resto fue puesto en H2O y extraído con EtOAc. La capa orgánica fue separada y secada sobre MgSO , se filtró y se concentró para producir 2-isopropoxi-5-bromo-pirimidina ( 10.1 g , 41 . 1 mmol, 80%) como aceite marrón claro: 1 H-RMN (400MHz, CDCI3) d = 8.24 (s, 2H), 3.69 (m, 8H). EM calculado para C8H n BrN3O (M+H + ) 244.0, encontrado 243.9.
Paso B: Siguiendo el procedimiento del Intermediario 45, paso B, excepto sustituyendo 2-isopropoxi-5-bromo-pirimidina por 2-isopropoxi-5-bromo-piridina, el compuesto de título fue preparado como sólido blanco (0.38 g, 1 .8 mmol, 60%): EM calculado para C8H 13BN3O3 (M+H+) 210.1 , encontrando 21 0.1 .
R?OC SL Ejemplo A1. Ácido {4-[4.5-Bis-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-acético.
Paso A: El Intermediario 22 (25 mg, 0.08 mmol), Intermediario 4 (18 mg, 0.09 mmol) y trifenilfosfina (30 mg, 0.11 mmol) fueron disueltos en DCM seco (1 mL) y enfriados a 0°C. Después de la adición lenta de azodicarboxilato dietilo (24 µL, 0.15 mmol) la solución fue agitada a ta 5 durante la noche. El solvente fue retirado para producir éster metílico del ácido {4-[4,5-Bis-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-acético crudo que fue utilizado sin purificación adicional en el paso B.
Paso B. El éster metílico del ácido {4-[4,5-Bis-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-acético crudo fue disuelto en THF ( 1 mL), una solución de 1 M LiOH en H2O (0.2 mL) fue agregada y la mezcla fue agitada durante la noche a ta. La mezcla fue acidificada con 1 M HCl (0.25 mL), EtOAc (1 0 mL) fue agregado y la capa orgánica fue lavada con H2O (3x5 mL) . La capa orgánica fue secada (MgSO4), filtrada, concentrada y purificada en H PLC de fase inversa (gradiente H2O/MeCN) para producir el compuesto de título A1 (10.4 mg , 0.022 mmol, 27%) como un sólido blanco: 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d = 7.40-7.37 (m, 4H), 6.81 -6.87 (m, 5H), 6.74-6.66 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). EM calculado para C27H26NO7 (M+H+) 476.1 6, encontrado 476.1 0.
Ejemplo B1 : Acido {4-[5-Bifenil-4-il-4-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2- lmetoxi]-2-metil-fenoxi}-acético.
Paso A: Una mezcla éster metílico del ácido {4-[5-bromo-4-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-acético 27 (30.0 mg, 0.064 mmol), ácido 4-bífenilborónico (25.7 mg , 0. 1 3 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (7.9 mg, 0.006 mmol), carbonato de potasio (35.8 mg, 0.26 mmol), 1 ,4-dioxano ( 1 mL), EtOH (0.4 mL) y H2O (0.2 mL) en un matraz sellado, fue calentada a 120°C y agitada a esta temperatura durante la noche. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y utilizada en el paso siguiente sin purificación adicional. EM calculado para C33H30NO6 (M+H+) 536.2, encontrado 536.2. Paso B: LiOH. H2O (1 3.6 mg , 0.32 mmol) fue agregado a la mezcla de reacción del paso A. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 2 h, y luego filtrada. El filtrado fue purificado en HPLC de fase inversa (gradiente H2O/MeCN) para producir el compuesto de título B 1 (1 5.0 mg, 0.029 mmol, 45%) como sólido blanco: 1 H-RMN (400MHz, CD3OD) d = 7.63-7.57 (m, 6H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, IH), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.87 (d , J = 2.8 Hz, I H), 6.79-6.69 (m, 2H), 5. 1 1 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.1 7 (s, 3H). EM calculado para C32H28NO6 (M + H + ) 522.2, encontrado 522.2.
Ejemplo C1 : ácido {4-[4-(6-lsopropoxi-piridin-3-il)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-acético.
Paso A: Una mezcla de éster metílico del ácido {4-[4-bromo-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-acético 33 (150 mg, 0.29 mmol), ácido 2-isopropoxi-5-pirídinborónico 45 (63. 1 mg, 0.35 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (33.5 mg , 0.029 mmol) y carbonato de potasio (1 M en H2O, 1 .2 mL, 1 .2 mmol) fue suspendida en 1 ,4-dioxano (6.0 mL) y EtOH (3.0 mL). La mezcla fue calentada a 120°C en un matraz sellado por 1 0 h, entonces enfriada a temperatura ambiente y utilizada en el paso siguiente sin purificación adicional. EM calculado para C29H28F3N2O7 (M+H+) 573.2, encontrado 573.2.
Paso B: LiOH.H2O (61 mg, 1.45 mmol) fue agregado a la mezcla de reacción del paso A. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 2 h, y luego filtrada. El filtrado fue purificado en HPLC de fase inversa (gradiente H2O/MeCN) para producir el compuesto de título C1 como un sólido blanco (83.0 mg, 0.15 mmol, 52%): 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d = 8.36 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.90 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, IH), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 3.2 Hz, IH), 6.88-6.77 (m, 3H), 5.28 (m, IH), 5.20 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.26 (s, 3H)5 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H). EM calculado para C28H26F3N2O7 (M + H + ) 559.2, encontrado 558.9.
OH PasoA ^H Ejemplo D1: ácido {4-[5-Bifenil-4-il-4-(4-isopropoxi-fenil)-oxazol-2-ilmetoxi]-2-metil-fenoxí}-acético.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo C1, excepto sustituyendo el intermediario 39 por el I ntermediario 33, y sustituyendo el ácido 4-isopropoxifenilborónico por el ácido 2-isopropoxi-5-piridinborónico en el paso A, el compuesto de título D1 fue preparado como un sólido blanco (9.2 mg , 0.17 mmol, 43%): 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d = 7.59-7.55 (m, 6H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, IH), 6.88 (d , J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d , J = 2.8 Hz, 2H), 6.79-6.68 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.56 (m, IH), 4.52 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1 .26 (d , J = 6.0 Hz, 6H). EM calculado para C34H32NO6 (M + H+) 550.2, encontrado 550.2.
OH Ar-fi^ Paso A OH Ejemplo E1 : ácido {4-[4-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-5-(4-propil-fenil)-oxazol-2-ílmetoxi]-2-metil-fenoxi}-acético.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo D 1 , excepto sustituyendo el intermediario 44 por el Intermediario 33, y el ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico por el ácido 2-isopropoxi-5-piridinborónico en el paso A, el compuesto de título E1 fue preparado como un sólido blanco (8.6 mg, 0.01 8 mmol , 55%): 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d = 8.66 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (d , J = 2.8 Hz, IH), 6.77-6.67 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.1 6 (s, 3H), 1 .61 -1 .55 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H). EM calculado para C27H28N3O6 (M+H+) 490.2, encontrado 490.2.
Por la repetición de los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, usando los materiales de inicio apropiados, los siguientes compuestos de fórmula I , según identificados en la Tabla 1 , son obtenidos.
Tabla 1 Ensayo de Transcripción Se emplean ensayos de transfección para evaluar la capacidad de los compuestos de la invención para modular la actividad de transcripción de los PPARs. Dicho de una manera breve, los vectores de expresión para proteínas quiméricas que contengan el dominio de enlace de ADN de GAL4 de levadura fusionado con el dominio de enlace de ligando (LBD) de cualquiera de PPARd, PPARa, ó P PARY , se introducen mediante transfección transitoria en células de mam ífero, j unto con un plásmido reportero en donde el gen de luciferasa esté bajo el control de un sitio de enlace de GAL4. Al exponerse a un modulador de PPAR, varía la actividad de transcripción de PPAR, y esto se puede monitorear por los cambios en los niveles de luciferasa. Si las células transfectadas se exponen a un agonista de PPAR, aumenta la actividad de transcripción dependiente del PPAR y se elevan los niveles de luciferasa. Se siembran células de riñon embriónicas humanas 293T (8x106) en un matraz de 1 75 cm2 un día antes del inicio del experimento, en FBS al 10 por ciento, Penicilina al 1 por ciento/Estreptomicina/Fungizoma, Medio DMEM. Las células se cosechan lavando con PBS (30 mililitros), y luego se disocian utilizando tripsina (0.05 por ciento; 3 mililitros). La tripsina se inactiva mediante la adición del medio de ensayo (DMEM, suero bovino fetal con CA-dextrano (5 por ciento)). Las células se centrifugan y se vuelven a suspender hasta 1 70.000 células/mililitro). Se prepara una mezcla de transfección del plásmido de expresión del dominio de enlace de ligando GAL4-PPAR (1 microgramo), el plásmido reportero de luciferasa-UAS ( 1 microgramo) , fugeno (proporción de 3: 1 ; 6 microlitros), y medio exento de suero (200 microlitros), y se incuba durante 1 5 a 40 minutos a temperatura ambiente. Las mezclas de transfección se agregan a las células para dar 0.16 M de células/mililitro, y luego las células (50 microlítros/pozo) se aplican en 384 placas blancas, de fondo sólido, tratadas con TC. Las células se incuban adícionalmente a 37°C, con CO2 al 5.0 por ciento, durante 5 a 7 horas. Se prepara una serie de diluciones de 1 2 puntos (diluciones seriales triplicadas) para cada compuesto de prueba en sulfóxído de dimetilo, con una concentración del compuesto de partida de 1 0 µM. Se agrega el compuesto de prueba (500 nanolitros) a cada pozo de las células de la placa de ensayo, y las células se incuban a 37°C, con CO2 al 5.0 por ciento, durante 1 8 a 24 horas. Se agrega a cada pozo el regulador de lisis celular/luciferasa, Bright-GloMR (25 por ciento; 25 microlitros; Promega). Siguiendo de una incubación adicional durante 5 minutos a temperatura ambiente, se mide la actividad de luciferasa. Los valores de luminiscencia brutos se normalizan dividiéndolos entre el valor del control de sulfóxido de dimetilo presente en cada placa . Los datos normalizados se analizan, y se ajustan las curvas de respuesta a la dosis utilizando el programa de ajuste de gráfica Prizm . La EC50 se define como la concentración a la cual el compuesto provoca una respuesta que está a la mitad del camino entre los valores máximo y m ínimo. La eficacia relativa (o el porcentaje de eficacia) se calcula mediante una comparación de la respuesta provocada por el compuesto, con el máximo valor obtenido para el modulador de PPAR de referencia . Los compuestos de la Fórmula I , en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, como se indica por las pruebas in vitro descritas en esta solicitud. Los compuestos de la invención de preferencia tienen una EC50 para PPARd menor a 1 µM, más preferiblemente menor a 500 nM, de una manera más preferible menor a 100 nM. Los compuestos de la invención son cuando menos 100 veces selectivos para PPARd sobre PPARy. Se entiende que los ejemplos y modalidades descritos en la presente son solamente para propósitos ilustrativos, y que las personas expertas en la técnica podrán ver diferentes modificaciones o cambios a la luz de los mismos, y se deben incluir dentro del espíritu y panorama de esta solicitud, y del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente, se incorporan a la presente como referencia para todos los propósitos.

Claims (10)

REIVI NDICACIONES
1 . Un compuesto de la Fórmula I : en donde: p es un entero seleccionado de 0 a 3; L2 se selecciona a partir de -XOX-, -XS(O)0.2X- y -XS(O)0-2XO-; en donde X se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier alquileno de L2 pude estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R13 se selecciona a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo de R13 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independ ientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R14 se selecciona a partir de -XOXC(O)OR17 y -XC(O)OR1 7; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; y R17 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R15 y R16 se seleccionan independientemente a partir de -R18 y -YR18; en donde Y se selecciona a partir de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, -C(O)NR17- y -OX-; X es un enlace o alq uileno de 1 a 4 átomos de carbono; R 7 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R18 se selecciona a partir de cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono, hetero-ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y hetero-arilo de 5 a 1 3 átomos de carbono; o R15 y R16 junto con los átomos con los que están unidos R15 y R16 forman un heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono bicíclico o tricíclico fusionado; en donde cualquier arilo, hetero-arilo, cicloalquilo, y hetero-ciclo-alquilo de R18 o la combinación de R15 y R16 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, ciclo-alquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono, hetero-ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, hetero-arilo de 5 a 1 3 átomos de carbono, -XS(O)0-2R1 7 -XS(O)0.2XR19, XNR17R1 7 -XN R1 7S(O)0-2R17 -XNR 7C(O)R1 7 XC(O)NR1 7R17 XNR17C(O)R19, -XC(O)NR17R19, -XC(O)R19, -XNR17XR19, y XOXR19; en donde cualquier sustituyente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo está además sustituido opcionalmente con 1 a 3 radicales independientemente a partir de halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido por halógeno; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, R17 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R19 se selecciona a partir de cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y heteroarilo de 5 a 1 0 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalq uílo, o heterocicloalquilo de R19 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, isómeros, y profármacos del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 . en donde: p es un entero seleccionado de 0 a 3; L2 se selecciona de -XOX-, -XS(O)0.2X-, y -XS(O)0-2XO-; en donde X se selecciona independientemente a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier alquileno de L2 puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R 3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; y R14 se selecciona a partir de -XOXC(O)OR1 7 y -XC(O)OR17; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; y R1 7 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R15 y R16 se seleccionan independientemente a partir de -R18 e -YR18; en donde Y se selecciona a partir de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, -C(O)N R1 7-, y -OX-; X es un enlace o alq uileno de 1 a 4 átomos de carbono; R1 7 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R1 8 se selecciona a partir de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, cicloalq ui lo de 3 a 1 2 átomos de carbono , y heteroarilo de 5 a 1 3 átomos de carbono; o R1 5 y R1 6 junto con los átomos con los q ue están unidos R1 5 y R1 6 forman u n heteroarilo de 5 a 14 átomos de carbono bicíclico o tricíclico fusionado; en donde cualquier arilo, heteroarilo, y cicloalquilo de R 8 o la combinación de R15 y R16 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquílo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, cicloalquílo de 3 a 1 2 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcíonalmente sustituido con alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 1 3 átomos de carbono, -XS(O)0-2R1 7 -XS(O)0.2XR19, -XNR1 7R1 7 -XNR17S(O)0-2R17 -XNR1 7C(O)R17 -XC(O)NR1 7R17 -XNR17C(O)R19, -XC(O)NR1 7R19, -XC(O)R19, -XNR17XR19, y -XOXR19; en donde X es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R 7 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R19 se selecciona a partir de arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroaplo de 5 a 1 0 átomos de carbono, heterocicloalquílo de 3 a 8 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquílo, o heterocicloalquilo de R19 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno.
3. El compuesto de la reivindicación 1 . de Fórmula la: L2 se selecciona a partir de -S(O)0-2(CH2)1 -4O-, -O(CH2)1 -4S(O)0-2-, -CH2S(O)0-2-, -S(O)0-2CH2-, -S(O)o-2-, -CH2O-, y -OCH2-; R13 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; R14 se selecciona a partir de -OCH2C(O)OH , y -CH2C(O)OH ; R15 y R16 se seleccionan independientemente a partir de -R18 e -YR18; en donde Y se selecciona a partir de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, -C(O)NH-, y -O(CH2)1 - 3-; y R 8 se selecciona a partir de fenilo, bifenilo, ciciohexilo, naftilo, benzo[1 .3]dioxol-5-ilo, benzo[b]furanilo, piridinilo, pirimidinilo, dibenzo-furan-2-ilo, furanílo, benzo[b]tiofeno, tiofenilo, fenoxantiin-4-ilo, benzoxazolilo, 3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzo[1 .4]oxazin-6-ilo, 2-oxo-2.3-dihidro-benzo-oxazol-6-ilo, 2.3-dihidro-benzo[1 .4]díoxin-6-ilo, benzoxazolilo, 3.4-dihidro-2H-benzo[b][1 .4]dioxepin-7-ilo, y quinolinilo; o R 5 y R16 junto con los átomos con los que están unidos R15 y R16 forman 4.5-dihidro-nafto[1 .2-d]tiazol-2-ilo, 4H-cromeno[4.3-d]tíazol-2-ílo, 5.6-dihidro-4H-3-tia-1 -aza-benzo[e]-azulen-2-ilo, benzotiazol ¡lo, benzoxazolilo, y 1 -oxa-3-aza-ciclopenta-[a]naftalen-2-ílo; en donde cualq uier arilo, heteroaplo, cicloalquílo y heterocicloalquílo de R 5 y R16 la combinación de R15 y R16- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, metilo, isopropilo, ¡sopropil-sulfanilo, isopropiloxi, hidroxi-metilo, metil-sulfanilo, metoxi, etoxilo, pentafluoro-etoxilo, trífluoro-metilo, trifluoro-metoxí, trifluoro-metil-sulfonilo, morfolino, fenoxilo, benzoxilo, etil-sulfonilo, dimetilamino, metil-sulfonil-amino, etil-sulfonilo, propilo, vinilo, propiloxi, butoxilo secundario, trifluoro-metil-sulfanilo, dimetil-amino-carbonilo, dietil-amino-carbonilo, metil-carbonil-amino, metil-carbonilo, ciclopentil-oxilo, isopropil-metil-amino-carbonilo, ciclopropil-amino-carbonilo, ciciohexilo, morfolino, piperid inilo, indolilo, pirrolidinilo, pirrol id inil-carbonilo, 2.3-dihidro-benzofuran-5-ilo, piperidinil-carbonilo, morfolinocarbonilo, isopropil-metil-amino, isopropil-metil-amino-carbonilo, dietilamino, y fenilo opcionalmente sustituido con metoxi.
4. El compuesto de la reivindicación 3. de la Fórmula Ib: en donde p1 y p2 se seleccionan independientemente de 0. 1 . y 2; Y se selecciona a partir de N y CH; R1 3 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; R20 se selecciona a partir de trifluorometilo y trifluorometoxi; y R21 se selecciona a partir de isopropiloxi y metoxi.
5. El compuesto de la reivindicación 4. el cual es ácido {4-[4-(6-isopropoxi-p i rid i n-3-i I )-5-(4-trif luorometoxi-f enil )-oxazol-2-i I metoxi]-2-metil-fenoxij-acético.
6. Un método para tratar una enfermedad o desorden en un animal en donde la modulación de la actividad de PPARd pueda prevenir, inhibir, o reducir la patolog ía y/o sintomatología de la enfermedad , cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 .
7. El método de la reivindicación 6. en donde la enfermedad o desorden se selecciona a partir del tratamiento o la profilaxis de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateroesclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia , insuficiencia cardíaca , infarto de miocardio, enfermedad vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, caquexia, inflamación, artritis, cáncer, anorexia, anorexia nerviosa, bulimia, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades de intestino irritable, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, diabetes tipo I , diabetes tipo I I , y síndrome X.
8. El método de la reivindicación 6. en donde la enfermedad o desorden se selecciona a partir de síndrome de desgaste por VI H , enfermedad crítica de largo plazo, masa muscular y/o fuerza muscular reducidas, masa corporal magra reducida, mantenimiento de fuerza y función muscular en los ancianos, duración muscular y función muscular disminuidas, y fragilidad en los ancianos.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la actividad de PPARd contribuya a la patolog ía y/o sintomatolog ía de la enfermedad. 1 0. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 1 1 . Una combinación farmacéutica, en especial una composición farmacéutica, la cual comprende: 1 ) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 2) cuando menos un ingrediente activo seleccionado a partir del grupo q ue consiste en: a) agentes antidiabéticos tales como insulina, derivados de insulina y míméticos; secretagogos de insulina tales como las sulfonilureas, por ejemplo Glipizida, glíburída , y Amarilo; ligandos de receptores de sulfonilurea insulinotrópica tales como meglitinídas, por ejemplo nateglinída y repaglinida; sensibilizantes a insulina , tales como inhibidores de fosfatasa de proteína tirosina-1 B (PTP-1 B), tales como PTP-1 1 2; inhibidores de GSK3 (quinasa de sintasa de glicógeno-3), tales como SB-517955. SB-4195052. SB-216763. NN-57-05441 . y NN-57-05445; ligandos RXR, tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1095; inhibidores de fosforilasa de glicógeno A, tales como BAY R3401 ; biguanidas, tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagon-1 ), análogos de GLP-1 tales como Exendin-4 y miméticos de GLP-1 ; inh i bidores de d ipeptid il-peptidasa IV ta les como D PPT728. vildagl iptina , MK-0431 . saxagliptina, GSK23A; un rompedor de AGE; un derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona, o ácido (R)-1 -{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil}-2.3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico, un agonista de PPARd que no es tipo glitazona, por ejemplo G I-262570; b) agentes hipolipidémicos, tales como inhibidores de reductasa de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (H MG-CoA), por ejemplo lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, y rivastatina; inhibidores de sintasa de escualeno; ligandos FXR (receptor farnesoide X) y LXR (receptor de hígado X); colestiramína; fibratos; ácido nicotínico y aspirina ; c) un agente contra la obesidad o un agente regulador del apetito, tal como fentermina , leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramína, orlistato, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato, díetilpropión, benzofetamina, fenilpropanolamina, o ecopipam, efedrina, pseudo-efedrina, o antagonistas del receptor canabinoide; d) agentes anti-hipertensivos, por ejemplo diuréticos de ciclo tales como ácido etacrínico, furosemida, y torsemida diuréticos tales como derivados de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril, y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa, tales como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP), por ejemplo tiorfán , terteo-tiorfán , SQ29072; inhibidores de ECE, por ejemplo SV306; inhibidores de ACE/EP, tales como omapatrilato, sampatrilato, y fasidotril ; antagonistas de angiotensina I I , tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, y valsartan, en particular valsartan; inhibidores de renina, tales como alisquireno, terlaq uireno, ditequireno, ditequireno, RO 66-1 132. RO-66-1 168; bloqueadores del receptor ß-adrenérgico, tales como acebutolol, atenolol , betaxolol, bisoprolol, metaprolol , nadolol, propranolol, sotalol, y timolol; agentes inotrópicos tales como digoxina, dobutamina, y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipida, nisoldipina, y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de sintasa de aldosterona; e) un compuesto incrementador de lipoproteínas de alta densidad (H DL), f) modulador de absorción de colesterol, tal como Zetia® y KT6-971 . g) análogos y miméticos de Apo-A1 . h) inhibidores de trombina, tales como Xímelagatran, i) inhibidores de aldosterona, tales como anastrazol, fadrazol, eplerenona, j) inhibidores de la acumulación de plaq uetas, tales como aspirina , bisulfato de clopidogrel, k) estrógeno, testosterona, un modulador del receptor de estrógeno selectivo, un modulador de receptor de andrógeno selectivo; I) un agente quimioterapéutico, tal como los inhibidores de aromatasa, por ejemplo femara, anti-estrógenos, inhibidores de topoisomerasa I , inhibidores de topoisomerasa I I , agentes activos en microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásticos, compuestos de platina , compuestos que reducen la actividad de la quinasa de proteína tales como el inhibidor de quinasa de tirosina receptora de PDGF, de preferencia imatinib, ó 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida ; y m) un agente que interactúe con un receptor 5-HT3 y/o un agente que interactúe con un receptor 5-HT4. tal como tegaserod , maleato ácido de tegaserod, cisaprida, cilansetron; o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. 12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 0. o una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 1 . para el tratamiento o la prevención de dislipidemia , hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateroesclerosis, hipertrigliceridemia, insuficiencia card íaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias de intestino, I BDs (enfermedad de intestino irritable), colitis ulcerativa , enfermedad de Crohn , condiciones en las que estén implicadas la intolerancia a la glucosa, hiperglicemia, y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo 1 y tipo 2. Metabolismo Deteriorado de Glucosa (IG M), Intolerancia a la Glucosa (IGT), Glucosa Deteriorada en Ayunas (I FG), y Síndrome X. 1 3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 0. o una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 1 . para utilizarse como un medicamento. 14. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación
10. o una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 1 . para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateroesclerosis, hipertrigliceridemia, insuficiencia card íaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias de intestino, IBDs (enfermedad de intestino irritable), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, condiciones en las que estén implicadas la intolerancia a la glucosa, hiperglicemia, y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo 1 y tipo 2. Metabolismo Deteriorado de Glucosa (IGM), Intolerancia a la Glucosa (IGT), Glucosa Deteriorada en Ayunas (I FG), y Síndrome X.
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