KR20070043705A - Ｐｐａｒ 조절제로서의 화합물 및 조성물 - Google Patents

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KR20070043705A
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Abstract

본 발명은 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 페록시좀 증식제-활성화 수용체 (PPAR) 류의 활성, 특히 PPARδ의 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
페록시좀 증식제-활성화 수용체 (PPAR), PPARδ 조절제, 항-당뇨병제, 저지혈증제, 항-비만증제, 항-고혈압제

Description

ＰＰＡＲ 조절제로서의 화합물 및 조성물 {COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PPAR MODULATORS}
[관련 출원에 대한 상호-참조]
본원은 2004년 5월 24일에 출원된 미국 가출원 제60/574,137호 및 2005년 2월 2일에 출원된 미국 가출원 제60/649,671호에 대한 우선권의 이익을 청구한다. 상기 출원의 전체 기재내용은 본원에 전문으로 또한 모든 목적을 위해 참고로 도입되어 있다.
본 발명은 화합물, 그러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 페록시좀 증식제-활성화 수용체 (PPAR) 류의 활성, 특히 PPARδ의 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
페록시좀 증식제 활성화 수용체 (PPAR)는 유전자 발현을 조절하는 리간드-활성화 전사 인자인 핵 호르몬 수용체 상과의 일원이다. 특정 PPAR은 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 동맥경화발생, 고트리글리세리드혈증, 심부전, 심근경색증, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만증, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머병, 피부 장애, 호흡기 질환, 안과 장애, IBD (과민성 장 질환), 궤양성 대장염 및 크론병을 비롯한 다수의 질환 상태와 연관이 있다. 따라서, PPAR, 특히 PPARδ의 활성을 조절하는 분자는 상기 질환의 치료시 치료제로서 유용하다.
[발명의 요약]
제1 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별적 이성질체 및 이성질체들의 혼합물; 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물)을 제공한다:
Figure 112006086073431-PCT00001
상기 식에서,
p는 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이고;
L2는 -XOX-, -XS(O)0-2X- 및 -XS(O)0-2XO-로부터 선택되고; 여기서, X는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, L2의 임의의 알킬렌은 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R13은 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1-6알콕시, C6 - 10아릴, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 12시클로알킬 및 C3-8헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서, R13의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로, 니트로, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고;
R14는 -XOXC(O)OR17 및 -XC(O)OR17로부터 선택되고; 여기서, X는 결합 또는 C1-4알킬렌이고, R17은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R15 및 R16은 -R18 및 -YR18로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, Y는 C1-6알킬렌, C2 - 6알케닐렌, C2 - 6알키닐렌, -C(O)NR17- 및 -OX-로부터 선택되고; 여기서, X는 결합 또는 C1 - 4알킬렌이고, R17은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; R18은 C3 - 12시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴 및 C5 - 13헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 C5-14헤테로아릴을 형성하고;
여기서, R18, 또는 R15와 R16의 조합의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로, 니트로, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 히드록시-C1-6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, C3 - 12시클로알킬, C3-8헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴, C5 - 13헤테로아릴, -XS(O)0-2R17, -XS(O)0-2XR19, -XNR17R17, -XNR17S(O)0-2R17, -XNR17C(O)R17, -XC(O)NR17R17, -XNR17C(O)R19, -XC(O)NR17R19, -XC(O)R19, -XNR17XR19 및 -XOXR19로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서, 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 추가로 할로, 니트로, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1-6알킬티오, 히드록시-C1-6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고, X는 결합 또는 C1-4알킬렌이고, R17은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, R19는 C3 - 12시클로알킬, C3-8헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴 및 C5 - 10헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, R19의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 니트로, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.
제2 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥시드 유도체, 개 별적 이성질체 및 이성질체들의 혼합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 적합한 부형제와 혼합하여 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 국면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥시드 유도체, 개별적 이성질체 및 이성질체들의 혼합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, PPAR, 특히 PPARδ 활성의 조절로 질환의 병리 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선시킬 수 있는 동물에서의 질환의 치료 방법을 제공한다.
제4 국면에서, 본 발명은 PPAR, 특히 PPARδ 활성이 질환의 병리 및/또는 증상의 원인인 동물에서의 질환 치료용 약제 제조시 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
제5 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별적 이성질체 및 이성질체들의 혼합물, 및 이의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
[정의]
하나의 기로서 및 다른 기의 구조적 요소로서의 "알킬", 예를 들어 할로-치환된-알킬 및 알콕시는 직쇄 또는 분지형일 수 있다. C1 - 6알콕시는 메톡시, 에톡시 등을 포함한다. 할로-치환된-알킬은 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.
"아릴"은 6 내지 10개 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 방향족 고리 조립체를 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유래한 2가 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴"은 고리 원 중 하나 이상이 헤테로원자인 상기 정의한 바와 같은 아릴이다. 예를 들어, 헤테로아릴은 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1.3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐 등을 포함한다. "C6 - 10아릴C0 - 4알킬"은 알킬렌기를 통해 결합된 상기 기술된 바와 같은 아릴을 의미한다. 예를 들어, C6 - 10아릴C0 - 4알킬은 페네틸, 벤질 등을 포함한다.
"시클로알킬"은 제시된 숫자의 고리 원자를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 조립체를 의미한다. 예를 들어, C3 - 10시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 본 명세서에 정의한 바와 같은 시클로알킬을 의미하며, 단 제시된 고리 탄소 중 하나 이상이 -O-, -N=, -NR- (R은 수소, C1 - 4알킬 또는 질소 보호기임), -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로부터 선택되는 잔기로 대체된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 기술하기 위해 본 명세서에 사용되는 C3 - 8헤테로시클로알킬은 모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐론, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일 등을 포함한다.
"할로겐" (또는 할로)은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내며, 브로모 또는 요오도일 수도 있다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 이의 수반 증상을 완화시키거나 경감시키는 방법을 의미한다.
[바람직한 실시양태의 설명]
본 발명은 화합물, 조성물, 및 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, PPARδ 활성의 조절로 질환의 병리 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선시킬 수 있는 질환의 치료 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, p가 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이고;
L2가 -XOX-, -XS(O)0-2X- 및 -XS(O)0-2XO-로부터 선택되고; 여기서, X는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, L2의 임의의 알킬렌은 할로, C1- 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R13이 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로인 화학식 I의 화합물에 대한 것이다.
추가의 실시양태에서, R14가 -XOXC(O)OR17 및 -XC(O)OR17로부터 선택되고; 여기서, X는 결합 또는 C1 - 4알킬렌이고, R17은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R15 및 R16이 -R18 및 -YR18로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, Y는 C1-6알킬렌, C2 - 6알케닐렌, -C(O)NR17- 및 -OX-로부터 선택되고; 여기서, X는 결합 또는 C1 - 4알킬렌이고, R17은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; R18은 C6 - 10아릴, C3 - 12시클로알킬 및 C5 - 13헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R15 및 R16이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 C5 - 14헤테로아릴을 형성하고; 여기서, R18, 또는 R15와 R16의 조합의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 할로, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1 - 6알킬티오, 히드록시-C1-6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1-6알콕시, C3 - 12시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, C1 - 6알콕시로 임의로 치환된 C6-10아릴, C5 - 13헤테로아릴, -XS(O)0-2R17, -XS(O)0-2XR19, -XNR17R17, -XNR17S(O)0-2R17, -XNR17C(O)R17, -XC(O)NR17R17, -XNR17C(O)R19, -XC(O)NR17R19, -XC(O)R19, -XNR17XR19 및 -XOXR19로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서, X는 결합 또는 C1 - 4알킬렌이고, R17은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, R19는 C6 -10아릴, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 8헤테로시클로알킬 및 C3 - 12시클로알킬로부터 선택되고; 여기서, R19의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 니트로, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물을 제공한다:
Figure 112006086073431-PCT00002
상기 식에서,
L2는 -S(O)0-2(CH2)1-4O-, -O(CH2)1-4S(O)0-2-, -CH2S(O)0-2-, -S(O)0-2CH2-, -S(O)0-2-, -CH2O- 및 -OCH2-로부터 선택되고;
R13은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로로부터 선택되고;
R14는 -OCH2C(O)OH 및 -CH2C(O)OH로부터 선택되고;
R15 및 R16은 -R18 및 -YR18로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, Y는 C1 - 6알킬렌, C2 - 6알케닐렌, -C(O)NH- 및 -O(CH2)1-3-으로부터 선택되고, R18은 페닐, 비페닐, 시클로헥실, 나프틸, 벤조[1.3]디옥솔-5-일, 벤조[b]푸라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 디벤조-푸란-2-일, 푸라닐, 벤조[b]티오펜, 티오페닐, 페녹사티인-4-일, 벤족사졸릴, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1.4]옥사진-6-일, 2-옥소-2,3-디히드로-벤족사졸-6-일, 2,3-디히드로-벤조[1.4]디옥신-6-일, 벤족사졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1.4]디옥세핀-7-일 및 퀴놀리닐로부터 선택되거나; 또는 R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4,5-디히드로-나프토[1.2-d]티아졸-2-일, 4H-크로메노[4.3-d]티아졸-2-일, 5,6-디히드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-일, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴 및 1-옥사-3-아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-일을 형성하고;
여기서, R15, R16, 또는 R15와 R16의 조합의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로, 시아노, 니트로, 메틸, 이소프로필, 이소프로필-술파닐, 이소프로필옥시, 히드록시-메틸, 메틸-술파닐, 메톡시, 에톡시, 펜타플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸-술포닐, 모르폴리노, 페녹시, 벤족시, 에틸-술포닐, 디메틸아미노, 메틸-술포닐-아미노, 에틸-술포닐, 프로필, 비닐, 프로필옥시, sec-부톡시, 트리플루오로메틸-술파닐, 디메 틸-아미노-카르보닐, 디에틸-아미노-카르보닐, 메틸-카르보닐-아미노, 메틸-카르보닐, 시클로펜틸-옥시, 이소프로필-메틸아미노-카르보닐, 시클로프로필-아미노-카르보닐, 시클로헥실, 모르폴리노, 피페리디닐, 인돌릴, 피롤리디닐, 피롤리디닐-카르보닐, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 피페리디닐-카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 이소프로필-메틸-아미노, 이소프로필-메틸-아미노-카르보닐, 디에틸-아미노, 및 메톡시로 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib의 화합물이다:
Figure 112006086073431-PCT00003
상기 식에서,
p1 및 p2는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 N 및 CH로부터 선택되고;
R13은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로로부터 선택되고;
R20은 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
R21은 이소프로필옥시 및 메톡시로부터 선택된다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 실시예에 상세하게 기술되어 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 {4-[4-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산이다.
[약리학 및 효용성]
본 발명의 화합물은 PPAR의 활성을 조절하며, 그 자체로서, PPAR이 질환의 병리 및/또는 증상의 원인인 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 본 발명은 추가로 PPAR, 특히 PPARδ가 질환의 병리 및/또는 증상의 원인인 질환 또는 장애 치료용 약제를 제조하는데 유용한 본 발명의 화합물을 제공한다.
따라서, 상기 화합물은 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 동맥경화발생, 고트리글리세리드혈증, 심부전, 심근경색증, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만증, 악액질, HIV 소모성 증후군, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머병, 식욕부진, 신경성 식욕부진, 거식증, 피부 장애, 호흡기 질환, 안과 장애, IBD (과민성 장 질환), 궤양성 대장염 및 크론병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 동맥경화발생, 고트리글리세리드혈증, 심혈관 질환, 고혈압, 비만증, 염증, 암, 피부 장애, IBD (과민성 장 질환), 궤양성 대장염 및 크론병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 치명적 장기 질병의 치료, 근육량 및/또는 근력의 증가, 제지방량의 증가, 노년층에서 근력 및 근기능의 유지, 근지구력 및 근기능의 증진, 및 노년층에서의 허약함의 역전 또는 예방에 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 손상된 내당력, 고혈당증 및 인슐린 내성과 관련된 상태, 예컨대 1형 및 2형 당뇨병, 당대사 장애 (Impaired Glucose Metabolism: IGM), 내당력 장애 (Impaired Glucose Tolerance: IGT), 공복혈당 장애 (Impaired Fasting Glucose: IFG) 및 X 증후군의 치료 및 예방을 위한 혈당강하제로서 포유동물에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 1형 및 2형 당뇨병, 당대사 장애 (IGM), 내당력 장애 (IGT) 및 공복혈당 장애 (IFG)이다.
상기에 따라, 본 발명은 추가로 치료 유효량 (하기 "투여 및 제약 조성물" 참조)의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 상기 기술된 임의의 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 기술된 질환 또는 장애를 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다. 임의의 상기 용도에 대해, 요구되는 투여량은 투여 방식, 치료될 특정 상태 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다. 본 발명은 또한 i) 약제로서 유용한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염; 및 ii) 상기 기술된 임의의 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약제 제조시 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
[투여 및 제약 조성물]
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여, 당업계에 공지된 임의의 일반적 및 허용가능한 방식을 통해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 나이 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효능, 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 일반적 으로, 만족스러운 결과는 체중 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 일일 투여량에서 전신적으로 획득되는 것으로 제시된다. 1일 4회 이상의 분할 투여량 또는 지연방출 형태로 편리하게 투여되는, 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서의 지시된 일일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg 범위이다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상적 경로에 의해, 특히 경장, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제 형태의 경구로, 또는 주사액제 또는 현탁액제 형태의 비경구로, 로션, 젤, 연고 또는 크림 형태의 국소로, 또는 비내 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의한 통상적 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분을 a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탤컴, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우 또한 c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요한 경우 d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐제일 수 있다. 주사가능한 조성물은 등장성 수용액 또는 현탁액일 수 있고, 좌제는 지방 유탁액 또는 현탁액으로부터 제 조될 수 있다. 상기 조성물은 멸균화될 수 있고/있거나, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제와 같은 보조제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충액을 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료적으로 중요한 물질을 함유할 수 있다. 경피 적용에 적합한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물 및 담체를 포함한다. 담체는 수용자의 피부를 통한 통과를 보조하는 약리학상 허용되는 흡수가능한 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 베이킹원, 화합물 및 임의의 담체를 함유하는 저장용기, 임의로는 화합물을 수용자의 피부로 장기간에 걸쳐 제어되고 예정된 속도로 전달하기 위한 속도 제어 차단벽, 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다. 매트릭스 경피 제제가 또한 사용될 수 있다. 국소 적용, 예를 들어 피부 및 눈에 적합한 제제는 바람직하게는 당업계에 익히 공지된 수용액제, 연고, 크림 또는 젤이다. 상기 제제는 가용화제, 안정화제, 긴장성 증진제, 완충액 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 바와 같은 치료 유효량의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제 (제약 조합물)와 조합하여 치료 유효량으로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한
1) 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염; 및
2) a) 항-당뇨병제, 예컨대, 인슐린, 인슐린 유도체 및 의사체; 인슐린 분비 촉진제, 예컨대 술포닐우레아 (예를 들어, 글리피지드, 글리부리드 및 아마릴); 인슐린자극 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드 (예를 들어, 나테글리니드 및 레파글리니드); 인슐린 감작제, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, PTP-112); GSK3 (글리코겐 합성효소 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 공동-수송체 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체 (예를 들어, 엑센딘-4) 및 GLP-1 의사체; DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 DPP728, LAF237 (빌다글립틴 - WO 00/34241의 실시예 1), MK-0431, 삭사글립틴, GSK23A; AGE 파쇄제; 티아졸리돈 유도체 (글리타존), 예컨대 피오글리타존, 로시글리타존 또는 특허 출원 WO 03/043985에 실시예 4의 화합물 19로서 기술되어 있는 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 비-글리타존 유형 PPARγ 효능제, 예컨대 GI-262570;
b) 저지혈증제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 환원효소 억제제 (예를 들어, 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴); 스쿠알렌 합성효소 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린;
c) 항-비만증제 또는 식욕조절제, 예컨대 펜테르민, 렙틴, 브로모크립틴, 덱삼페타민, 암페타민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 시부트라민, 오를리스타트, 마진돌, 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 플루옥세틴, 부프로피온, 토피라메이트, 벤즈페타민, 페닐프로판올아민 또는 에코피팜, 에페드린, 슈도에페드린 또는 칸나비노이드 수용체 길항제;
d) 항-고혈압제, 예컨대 루프성 이뇨제 (예를 들어, 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드); 이뇨제, 예컨대 티아자이드 유도체, 클로리티아자이드, 히드로클로로티아자이드, 아밀로라이드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신; 뉴트랄렌도펩티다제 (NEP) 억제제, 예컨대 티오르판, 테르테오-티오르판, SQ29072; ECE 억제제, 예컨대 SLV306; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; 레닌 억제제, 예컨대 알리스키렌, 테를라키렌, 디테키렌, RO-66-1132, RO-66-1168; β-아드레날린성 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 수축 촉진제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 통로 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용 체 길항제; 및 알도스테론 합성효소 억제제;
e) HDL 증가시키는 화합물;
f) 콜레스테롤 흡수 조절제, 예컨대 제티아® (Zetia®) 및 KT6-971;
g) 아포-A1 유사체 및 의사체;
h) 트롬빈 억제제, 예컨대 자이멜라가트란;
i) 알도스테론 억제제, 예컨대 아나스트라졸, 파드라졸, 에플레레논;
j) 혈소판 응집 억제제, 예컨대 아스피린, 클로피도그렐 비술페이트;
k) 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제;
l) 화학치료제, 예컨대 아로마타제 억제제 (예를 들어, 페마라), 항-에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세관 활성제, 알킬화제, 항암성 대사억제제, 플라틴 화합물, 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물 (예를 들어, PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제), 바람직하게는 유럽 특허 출원 EP-A-O 564 409에 실시예 21로서 기술되어 있는 이마티닙 ({N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민}) 또는 특허 출원 WO 04/005281에 실시예 92로서 기술되어 있는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드; 및
m) 5-HT3 수용체와의 상호작용제 및/또는 5-HT4 수용체와의 상호작용제, 예 컨대 미국 특허 제5510353호에 실시예 13으로서 기술되어 있는 테가세로드, 테가세로드 히드로겐 말레에이트, 시사프리드, 실란세트론
으로부터 선택되는 하나 이상의 활성 성분, 또는 각각의 경우에서의 이의 제약상 허용되는 염; 및 경우에 따라 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 제약 조합물, 예컨대 조합 제제 또는 제약 조성물 (고정 조합물)에 관한 것이다.
가장 바람직한 조합원은 테가세로드, 이마티닙, 빌다글립틴, 메트포르민, 티아졸리돈 유도체 (글리타존) (예컨대, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산), 술포닐우레아 수용체 리간드, 알리스키렌, 발사르탄, 오를리스타트 또는 스타틴 (예컨대, 피타바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴 또는 프라바스타틴)이다.
바람직하게는, 제약 조합물은 상기 정의한 바와 같은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 상기 기술된 바와 같은 치료 유효량의 또다른 치료제와 조합하여, 예를 들어, 각각 당업계에 보고된 유효한 치료 투여량으로 함유한다. 조합원 (1) 및 (2)는 1개의 조합된 단위 투여 형태 또는 2개의 개별적 단위 투여 형태로, 함께, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정 조합물일 수 있다.
일반명 또는 상표명으로 확인된 활성제의 구조는 현행판 표준 개론 "더 메르크 인덱스 (The Merck Index)" 또는 의사용 탁상 편람 (Physician's Desk Reference)으로부터, 또는 패턴츠 인터내셔널 (Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션스 (IMS World Publications)) 또는 커렌트 드러그스 (Current Drugs)와 같은 데이터베이스로부터 취할 수 있다. 이의 상응하는 내용이 본원에 참고로 도입되어 있다. 당업계의 숙련자는 활성제를 완전히 확인할 수 있으며, 또한 상기 참조를 기초로 하여 시험관 내 및 생체 내 둘 다의 표준 시험 모델에서의 제약적 지시 및 특성을 성립하고 시험할 수 있다.
다른 바람직한 국면에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 치료 유효량의 화합물을 상기 기술된 a) 내지 m) 군으로부터 선택되는 치료 유효량의 하나 이상의 활성 성분 또는 각각의 경우에서의 이의 제약상 허용되는 염과 조합하여 포함하는 제약 조성물 (고정 조합물)에 관한 것이다.
본원에 기술된 바와 같은 제약 조성물 또는 제약 조합물은 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 고트리글리세리드혈증, 심부전, 심근경색증, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만증, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머병, 피부 장애, 호흡기 질환, 안과 장애, 염증성 장 질환, IBD (과민성 장 질환), 궤양성 대장염, 크론병, 손상된 내당력, 고혈당증 및 인슐린 내성과 관련된 상태 (예컨대 1형 및 2형 당뇨병), 당대사 장애 (IGM), 내당력 장애 (IGT), 공복혈당 장애 (IFG) 및 X 증후군의 치료용 약제 제조를 위한 것이다.
상기 치료제는 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 인슐린, 인슐린 유도체 및 의사체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아 (예를 들어, 글리피지드 및 아마릴); 인슐린자극 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드 (예를 들어, 나테글리니드 및 레파글리니드); 인슐린 감작제, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, GSK3 (글리코겐 합성효소 키나제-3) 억제제 또는 RXR 리간드; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체 (예를 들어, 엑센딘-4) 및 GLP-1 의사체; DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 이소류신-티아졸리디드, DPP728 및 LAF237, 저지혈증제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 환원효소 억제제 (예를 들어, 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 플루인도스타틴 및 리바스타틴), 스쿠알렌 합성효소 억제제 또는 FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드, 콜레스티라민, 피브레이트, 니코틴산 및 아스피린을 포함한다. 본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 동시에 또는 전후에, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 또는 동일한 제약 제형으로 함께 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 a) 본원에 기재된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물인 제1 작용제, 및 b) 하나 이상의 공-작용제를 포함하는 제약 조합물, 예컨대 키트를 제공한다. 키트는 이의 투여에 대한 지시를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 치료제를 1명의 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것으로 하며, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 레지멘을 포함하는 것으로 한다.
본원에 사용되는 용어 "제약 조합물"은 하나 이상의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공-작용제가 둘 다 단일 물질 또는 단일 투여 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공-작용제가 둘 다 개별 물질로서 동시에, 병행으로 또는 특정 시간 제한없이 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 상기 투여는 환자의 신체에 치료적으로 유효한 수준의 2종 화합물을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용한다.
[본 발명의 화합물의 제조 방법]
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기술되는 반응에서, 반응성 관능기 (예를 들어, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기)가 최종 생성물에 요구되는 경우, 반응 중에 이의 원치않는 참여를 피하기 위해 이를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적 보호기는 표준 지침에 따라 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991] 참조).
R15가 시클릭 (예를 들어 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴)인 화학식 I의 화합물은 반응식 1a에서와 같이 진행하여 제조할 수 있다:
Figure 112006086073431-PCT00004
상기 식에서, p, R13, R14, R16 및 L2는 발명의 요약에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다. Q는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 Br이고, R30은 수소, C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R30 라디칼은 고리화될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 화학식 2의 화합물을 적합한 촉매 (예를 들어, Pd(PPh3)4 등), 적합한 염기 (예를 들어, Na2CO3 등) 및 적합한 용매 (예를 들어, 물, 에탄올, DME 등)의 존재 하에서 화학식 3의 화합물과 반응시켜 제조하였다. 반응은 약 120 내지 약 200℃의 온도에서 (극초단파로) 수행하였고, 약 20분까지 행하여 완료하였다.
R16이 시클릭 (예를 들어 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴)인 화학식 I의 화합물은 반응식 1b에서와 같이 진행하여 제조할 수 있다:
Figure 112006086073431-PCT00005
상기 식에서, p, R13, R14, R16 및 L2는 발명의 요약에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다. Q는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 Br이고, R30은 수소, C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R30 라디칼은 고리화될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 화학식 4의 화합물을 적합한 촉매 (예를 들어, Pd(PPh3)4 등), 적합한 염기 (예를 들어, Na2CO3 등) 및 적합한 용매 (예를 들어, 물, 에탄올, DME 등)의 존재 하에서 화학식 5의 화합물과 반응시켜 제조하였다. 반응은 약 120 내지 약 200℃의 온도에서 (극초단파로) 수행하였고, 약 20분까지 행하여 완료하였다.
R14가 -Y-COOR31로 정의된 화학식 I의 화합물은 반응식 2에서와 같이 진행하여 제조할 수 있다:
Figure 112006086073431-PCT00006
상기 식에서, p, R13, R15, R16 및 L2는 발명의 요약에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, Y는 -XOX- 또는 -X- (여기서, X는 발명의 요약에서 정의한 바와 같이 결합 또는 C1 - 4알킬렌으로부터 독립적으로 선택됨)이고, R31은 알킬기 (예를 들 어, 메틸)이다. 화학식 I의 화합물은 화학식 6의 화합물을 적합한 염기 (예를 들어, 수산화리튬 등) 및 적합한 용매 (예를 들어, THF, 물 등)의 존재 하에서 반응시켜 제조하였다. 반응은 약 0 내지 약 50℃의 온도에서 수행하였고, 약 30시간까지 행하여 완료하였다.
R3이 -CH3, -SH, -C(O)OC2H5, -CH2OC(O)C(CH3)3, 또는
Figure 112006086073431-PCT00007
(여기서, Y는 -XOX- 또는 -X-이고, p, R13, L2, X 및 R17은 발명의 요약에서 정의한 바와 같음)로 정의된 기인 화학식 9의 화합물은 반응식 3에서와 같이 진행하여 제조할 수 있다:
Figure 112006086073431-PCT00008
상기 식에서, p, R13, R17 및 L2는 발명의 요약에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, R15 및 R16은 수소, 알킬 또는 임의의 시클릭 라디칼 (발명의 요약에서 정의한 바와 같은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 9의 화합물은 화학식 7의 화합물을 경우에 따라 용매 ( 예를 들어, 에탄올 등)의 존재 하에서 화학식 8의 화합물과 반응시켜 제조하였다. 반응은 약 10 내지 약 200℃의 온도에서 수행하였고, 약 30시간까지 행하여 완료하였다.
화학식 I의 화합물은 반응식 4a 및 4b에서와 같이 진행하여 제조할 수 있다:
Figure 112006086073431-PCT00009
Figure 112006086073431-PCT00010
상기 식에서, p, R13, R14, R15 및 R16은 발명의 요약에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, X2는 S 또는 O이고, X3은 결합 또는 C1 - 4알킬렌이고, Q는 할로기, 바람직하게는 Br 또는 Cl이다. 화학식 I의 화합물은 적합한 용매 (예를 들어, 시아노메틸, 에탄올 등)의 존재 하에서 화학식 10의 화합물을 화학식 11의 화합물과 반응시키거나, 화학식 12의 화합물을 화학식 13의 화합물과 반응시켜 제조하였다. 반응은 약 10 내지 약 80℃의 온도에서 수행하였고, 약 24시간까지 행하여 완료하 였다.
화학식 I의 화합물은 반응식 5에서와 같이 진행하여 제조할 수 있다:
Figure 112006086073431-PCT00011
상기 식에서, p, R13, R14, R15 및 R16은 발명의 요약에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, X2는 S 또는 O이고, X3은 결합 또는 C1 - 4알킬렌이다. 화학식 I의 화합물은 화학식 14의 화합물을 적합한 용매 (예를 들어, DCM, THF 등) 및 적합한 활성제 (예를 들어, 트리페닐포스핀, 디에틸아조디카르복실레이트 등)의 존재 하에서 화학식 11의 화합물과 반응시켜 제조하였다. 반응은 약 0 내지 약 50℃의 온도에서 수행하였고, 약 24시간까지 행하여 완료하였다.
상세한 반응 조건은 하기 실시예에 기술되어 있다.
[본 발명의 화합물의 추가의 제조 방법]
본 발명의 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시켜, 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 화합물의 유리 산 형태를 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리하여 상응하는 유리 산으로 전환시킬 수 있다.
비산화된 형태의 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 0 내지 80℃의 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 삼염화인, 트리브로마이드 등)로 처리하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업계의 숙련자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다 (예를 들어, 추가 세부사항에 대해 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, p.1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 본 발명의 비-유도체화 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업계의 숙련자에게 공지된 수단에 의 해 제조할 수 있다. 보호기의 도입 및 이의 제거에 적용가능한 기법의 상세한 설명은 문헌 [T.W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 편리하게 제조되거나 또는 본 발명의 방법 동안에 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화시켜 편리하게 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이의 개별적 입체이성질체로서 제조할 수 있다. 거울상이성질체의 분할을 본 발명의 화합물의 공유결합성 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행하는 경우, 분리가능한 착물 (예를 들어, 결정성 부분입체이성질체 염)이 바람직할 수 있다. 부분입체이성질체는 전혀 다른 물리적 특성 (예를 들어, 융점, 비등점, 용해도, 반응성 등)을 가지고, 상기 상이함을 이용하여 손쉽게 분리할 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 또는 바람직하게는, 용해도 차이에 기재한 분리/분할 기법으로 분리할 수 있다. 이어서 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 라세미화를 야기하지 않는 임의의 실질적 수단에 의해 분할제와 함께 회수한다. 화합물의 라세미 혼합물로부터의 이의 입체이성질체의 분할에 적용가능한 기법의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 발견될 수 있다.
요약하면, 화학식 I의 화합물은
(a) 반응식 1a, 1b, 2, 3, 4a, 4b 또는 5의 단계; 및
(b) 경우에 따라 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
(c) 경우에 따라 본 발명의 화합물의 염 형태를 비-염 형태로 전환시키는 단계
(d) 경우에 따라 본 발명의 화합물의 비산화된 형태를 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키는 단계;
(e) 경우에 따라 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 이의 비산화된 형태로 전환시키는 단계;
(f) 경우에 따라 본 발명의 화합물의 개별적 이성질체를 이성질체들의 혼합물로부터 분할하는 단계;
(g) 경우에 따라 본 발명의 비-유도체화 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환시키는 단계; 및
(h) 경우에 따라 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 이의 비-유도체화 형태로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
출발 물질의 제조가 자세히 기술되지 않는다면, 화합물은 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지되거나 본원 하기 실시예에 기재된 바와 같은 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
당업계의 숙련자는 상기 변형이 단지 본 발명의 화합물의 대표적인 제조 방법을 나타내는 것이며, 다른 익히 공지된 방법이 유사하게 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 설명하는 하기 중간체 및 실시예로써 추가로 예시되지만, 이에 제한되지 않는다.
Figure 112006086073431-PCT00012
중간체 4: (4-히드록시-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르.
단계 A: 4'-히드록시-3'-메틸아세토페논 1 (25 g, 166.4 mmol) 및 메틸-브로모아세테이트 (25.5 g, 166.4 mmol)를 MeCN (600 mL) 중에 용해시켰다. Cs2CO3 (117.8 g, 332.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 불용성 염을 여과하고 MeCN으로 세척한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 넣고, 1 M HCl (3 x 500 mL) 및 H2O (2 x 500 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체로서 2 (35.9 g, 161.4 mmol, 97％)를 수득하였다.
단계 B: DCM (650 mL) 중 (4-아세틸-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 2 (33 g, 151.3 mmol), 77％ mCPBA (54.9 g, 264.8 mmol) 및 p-TsOH (2.9 g, 15.1 mmol)를 48시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 1 M KI (2 x 500 mL) 및 NaHSO3 (2 x 500 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 시럽으로서 3 (28.8 g, 121.0 mmol, 80％)을 수득하였다.
단계 C: 무수 MeOH (400 mL) 중 (4-아세톡시-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 3 (25 g, 105.0 mmol)의 용액을 MeOH 중의 0.5 M NaOMe 용액 (210 mL, 105.0 mmol)과 합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 1 M HCl로 중화시키고, H2O (2 x 500 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체로서 4 (17.5 g, 89.3 mmol, 85％)를 수득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00013
Figure 112006086073431-PCT00014
중간체 4 (다른 경로): (4-히드록시-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르.
단계 A: (2-메틸페녹시)아세트산 에틸 에스테르 5 (66.03 g, 340 mmol)를 디클로로에탄 (400 mL) 중에 용해시켰다. 염화알루미늄 (100.02 g, 750 mmol, 2.2 당량)을 첨가하고, 연갈색 혼합물을 균질화될 때까지 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (35 mL, 493 mmol, 1.45 당량)를 첨가 깔때기를 사용하여 적가하였다. 비교적 약한 염화수소 기체 방출을 유지하도록 첨가 속도를 조정하였다. 생성된 진갈색 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 분쇄된 아이스 300 g 상에 주입하였다. 혼합물을 디클로로메탄 300 mL로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3 용액, 물, 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 결정성 덩어리로 고형화되는 갈색 오일로서 6 (76.54 g, 324 mmol, 95％)을 수득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00015
단계 B: 디클로로에탄 (450 mL) 중 (4-아세틸-2-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 6 (76.54 g, 324 mmol), 77％ mCPBA (100.31 g, 407 mmol, 1.26 당량) 및 p-TsOH (13 g, 68 mmol, 21 몰％)를 30시간 동안 50℃로 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 1 M KI (2 x 500 mL) 및 NaHSO3 (2 x 500 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 시럽으로서 7을 수득하였다.
단계 C: 무수 MeOH (400 mL) 중 (4-아세톡시-2-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 7 (상기 단계 B로부터)의 용액을 MeOH 중의 0.5 M NaOMe 용액 (650 mL, 325 mmol)과 합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 1 M HCl로 중화시키고, H2O (2 x 500 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 연갈색 고체로서 4 (21.7 g, 111 mmol, 34％, 두 단계)를 수득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00016
Figure 112006086073431-PCT00017
중간체 10: (4-메르캅토-2-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르.
단계 A: 500 mL 3-목 환저 플라스크를 클로로술폰산 (25 mL, 373.9 mmol)으로 충전시키고, 질소로 플러쉬하고 0℃로 냉각시켰다. 질소 하에서 격렬하게 교반하면서, 에틸 (2-메틸페녹시) 아세테이트 8 (40 g, 206.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반한 다음 빙수 (200 mL) 상에 주입하였다. 혼합물을 실온에서 추가의 45분 동안 교반한 후, 백색 침전물을 여과하고, 빙수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 9 (28.4 g, 97.0 mmol, 47％)를 수득하였다.
단계 B: (4-클로로술포닐-2-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 9 (25 g, 85.4 mmol) 및 주석 (50.8 g, 427 mmol)을 EtOH 중에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 디옥산 중의 4 N HCl 용액 (107 mL, 427 mmol)을 적가한 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 이어서 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 중에 넣고 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 얻었고, 크로마토그래피 (실리카, Hex/EtOAc 구배)로 정제하여 무색 오일로서 10 (15 g, 66.4 mmol, 78％)을 수득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00018
Figure 112006086073431-PCT00019
중간체 15: (3-클로로-4-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르.
단계 A: (3-클로로-4-히드록시-페닐)-아세트산 14 (20 g, 107 mmol)를 촉매량의 농축된 H2SO4 (2.5 mL)를 함유한 MeOH (250 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 밤새 환류로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, H2O (3 x 200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 연황색 고체로서 15 (21.5 g, 107 mmol, 100％)를 수득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00020
Figure 112006086073431-PCT00021
중간체 18: (3-클로로-4-메르캅토-페닐)-아세트산 메틸 에스테르.
단계 A: 3-(클로로-4-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 15 (4.1 g, 21.4 mmol), 디메틸 티오카르바모일클로라이드 (3.2 g, 25.6 mmol), Et3N (5.9 mL, 42.8 mmol) 및 DMAP (261 mg, 2.14 mmol)를 무수 디옥산 (30 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에서 16시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, H2O (3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 오일로서 16 (5.2 g, 18.1 mmol, 85％)을 수득하였다.
단계 B: (3-클로로-4-디메틸티오카르바모일옥시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 16 (5.2 g, 18.1 mmol)을 온도계가 장착된 250 mL 3-목 환저 플라스크에 이동시켰다. 테트라데칸 (45 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류로 가열 (250℃)하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 경사시키고, 잔류 오일을 헥산으로 여러 번 세척하고, 크로마토그래피 (실리카, Hex/EtOAc 구배)로 정제하여 갈색 오일로서 17 (3.1 g, 10.8 mmol, 60％)을 수득하였다.
단계 C: (3-클로로-4-디메틸카르바모일술파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 17 (3.1 g, 10.8 mmol)을 0.5 M NaOMe 용액 중에 용해시켰다. 혼합물을 4시간 동안 환류로 가열한 다음 1 M HCl로 산성화시켰다. 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 추출하고, H2O (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제하여 (실리카, 헥산/EtOAc 구배) 연황색 오일로서 18 (1.5 g, 6.9 mmol, 64％)을 수득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00022
Figure 112006086073431-PCT00023
중간체 22: 2-히드록시메틸-4,5-비스-(4-메톡시-페닐)-옥사졸.
단계 A: 아니소인 19 (1.00 g, 3.49 mmol), 브로모아세트산 (0.53 g, 3.84 mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.88 g, 4.23 mmol), DMAP (21.5 mg, 0.17 mmol) 및 CH2Cl2 (25 mL)의 혼합물을 N2 대기 하의 실온에서 교반하였다. 17시간 후, 혼합물을 여과하고 농축시켜 오일이 되게 하였고, 플래쉬 크로마토그래피 로 정제하였다. 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물 (10:1)로 용리하여 연황색 고체로서 브로모-아세트산 1,2-비스-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸 에스테르 20 (1.02 g, 2.59 mmol, 74％)을 수득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00024
단계 B: AcOH (6 mL) 중 브로모-아세트산 1,2-비스-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸 에스테르 20 (393.0 mg, 1.00 mmol)과 NH4OAc (384.0 mg, 5.0 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 환류로 가열하였다. 이어서 혼합물을 H2O 상에 주입하고, CH2Cl2로 추출하여 오일이 되게 하였다. 용리액으로서 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물 (10:1)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 백색 고체로서 21 (283.0 mg, 0.76 mmol, 76％)을 수득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00025
단계 C: 중간체 21 (75.0 mg, 0.20 mmol), 탄산칼륨 (110.4 mg, 0.80 mmol) 및 CH3CN (5 mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 H2O 상에 주입하고, EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 백색 고체로서 2-히드록시메틸-4,5-비스-(4-메톡시-페닐)-옥사졸 22 (50.0 mg, 0.16 mmol, 80％)를 수득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00026
Figure 112006086073431-PCT00027
중간체 27: {4-[5-브로모-4-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르.
단계 A: 2-브로모-4'-메톡시아세토페논 23 (20.0 g, 87.3 mmol) 및 아세트아미드 (15.5 g, 262.0 mmol)를 2시간 동안 150℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 백색 고체로서 4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-옥사졸 24 (10.3 g, 62％)를 얻었다:
Figure 112006086073431-PCT00028
단계 B: 4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-옥사졸 24 (212 mg, 1.12 mmol)를 사염화 탄소 (10 mL) 중에 용해시킨 다음 브롬 (63.3 μL, 1.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과수집한 다음 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체로서 5-브로모-4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-옥사졸 25 (240 mg, 80％)를 얻었다:
Figure 112006086073431-PCT00029
단계 C: N-브로모숙신이미드 (4.89 g, 27.5 mmol)를 사염화탄소 (250 mL) 중 5-브로모-4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-옥사졸 25 (6.7 g, 25.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 헥산/에테르 (구배)를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 5-브로모-2-브로모메틸-4-(4-메톡시-페닐)-옥사졸 26 (3.3 g, 38％)을 얻었다:
Figure 112006086073431-PCT00030
단계 D: MeCN (200 mL) 중 5-브로모-2-브로모메틸-4-(4-메톡시-페닐)-옥사졸 26 (2.75 g, 7.92 mmol), (4-히드록시-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 4 (1.24 g, 6.34 mmol) 및 Cs2CO3 (3.01 g, 9.48 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에 서 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음 농축시켜 조 생성물을 얻었고, EtOAc/헥산 (구배)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 {4-[5-브로모-4-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 27 (2.51 g, 86％)을 얻었다:
Figure 112006086073431-PCT00031
Figure 112006086073431-PCT00032
중간체 33: {4-[4-브로모-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르.
단계 A: 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (8.93 g, 55.35 mmol)을 플래임-건조된 3-목 플라스크 안의 무수 THF (50 mL) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (헥산 중의 2.5 M, 21.55 mL, 53.88 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, -78℃로 냉각시켰다. 무수 THF (64 mL) 중에 용해된 4'-(트리플루오로메톡시)아세토페논 28 (10.0 g, 48.98 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 45분 동안 계속 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로아세테이트 (11.43 g, 58.78 mmol)를 빠르게 첨가하였다. 20분 후, 반응물을 5％ HCl 200 mL를 함유한 분리 깔때기 중에 주입하고, 디에틸 에테르 250 mL로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (50 mL) 중에 용해시킨 다음, 물 (0.88 mL, 48.98 mmol) 및 트리에틸아민 (7.43 g, 73.47 mmol)을 첨가하였다. 새롭게 제조된 아세토니트릴 (16 mL) 중 메탄술포닐 아지드 (8.98 g, 73.47 mmol)의 용액을 실온에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. [메탄술포닐 아지드는 하기 절차로부터 제조하였다: 메탄술포닐 클로라이드 (8.85 g, 73.47 mmol)를 아세톤 (50 mL) 중에 용해시켰다. 이어서 나트륨 아지드 (7.56 g, 116.0 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 얻었다.] 반응물을 1시간 동안 계속 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고, 10％ NaOH로 3회 세척한 다음, 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 실리카 겔 크로마토그래피 (에테르/헥산, 구배)로 정제하여 황색 고체로서 2-디아조-4'-트리플루오로메톡시아세토페논 29 (7.93 g, 70％)를 얻었다:
Figure 112006086073431-PCT00033
단계 B: 염화알루미늄 (19.6 g, 146.78 mmol)을 무수 아세토니트릴 (200 mL) 중에 여러 번으로 나누어 조심스럽게 첨가하였다. 무수 아세토니트릴 (200 mL) 중에 용해된 2-디아조-4'-트리플루오로메톡시아세토페논 29 (16.89 g, 73.39 mmol)를 생성되는 질소가 방출되는 배출구를 갖춘 상태의 실온에서 30분에 걸쳐 시린지로 적가하였다. 반응물을 45분 동안 교반한 다음 디에틸 에테르 (500 mL) 중에 주입하였다. 용액을 0.2 N HCl로 조심스럽게 급냉시켰다. 이어서 pH가 9 내지 10이 되도록 1 N NaOH로 염기성화시켰다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 실리카 겔 크로마토그래피 (에테르/헥산 구배)로 정제하여 오일로서 2-메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸 30 (14.0 g, 78％)을 얻었다:
Figure 112006086073431-PCT00034
단계 C: 2-메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸 30 (3.07 g, 12.62 mmol)을 클로로포름 (100 mL) 중에 용해시킨 다음 브롬 (648.7 μL, 12.62 mmol)을 적가하고, 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (150 mL) 및 염수 (130 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 에테르/헥산 (구배)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 4-브로모-2-메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸 31 (2.0 g, 49.4％)을 얻었다:
Figure 112006086073431-PCT00035
단계 D: N-브로모숙신이미드 (4.89 g, 27.5 mmol)를 사염화탄소 (40 mL) 중 4-브로모-2-메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸 31 (2.0 g, 6.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 20시간 동안 75℃에서 교반하였다. 용액을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 헥산/에테르 (구배)를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 4-브로모-2-브로모메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸 32 (1.64 g, 66.0％)를 얻었다:
Figure 112006086073431-PCT00036
단계 E: MeCN (50 mL) 중 4-브로모-2-브로모메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸 32 (895 mg, 2.232 mmol), (4-히드록시-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 4 (482 mg, 2.455 mmol) 및 Cs2CO3 (836 mg, 2.567 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음 농축시켜 조 생성물을 얻었고, EtOAc/헥산 (구배)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 {4-[4-브로모-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 33 (926 mg, 80.0％)을 얻었다:
Figure 112006086073431-PCT00037
Figure 112006086073431-PCT00038
중간체 39: [4-(5-비페닐-4-일-4-브로모-옥사졸-2-일메톡시)-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르.
단계 A: 단계 A에서의 4'-(트리플루오로메톡시)아세토페논 28을 4'-페닐아세토페논 34로 치환한 것을 제외하고는, 중간체 33, 단계 A의 절차를 따라 1-비페닐-4-일-2-디아조-에타논 35 (7.20 g, 43％)를 황색 고체로서 획득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00039
단계 B: 중간체 33, 단계 B의 절차를 따라 5-비페닐-4-일-2-메틸-옥사졸 36 (6.05 g, 80％)을 백색 고체로서 획득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00040
단계 C: 중간체 33, 단계 C의 절차를 따라 5-비페닐-4-일-4-브로모-2-메틸-옥사졸 37 (1.45 g, 54％)을 연황색 고체로서 획득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00041
단계 D: 중간체 33, 단계 D의 절차를 따라 5-비페닐-4-일-4-브로모-2-브로모메틸-옥사졸 38 (1.36 g, 79％)을 연황색 고체로서 획득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00042
단계 E: 중간체 33, 단계 E의 절차를 따라 [4-(5-비페닐-4-일-4-브로모-옥사졸-2-일메톡시)-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 39 (492 mg, 36％)를 연황색 고체로서 획득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00043
Figure 112006086073431-PCT00044
중간체 44: {4-[4-브로모-5-(4-프로필-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르.
단계 A: 단계 A에서의 4'-(트리플루오로메톡시)아세토페논 28을 4'-프로필아세토페논 40으로 치환한 것을 제외하고는, 중간체 33, 단계 A의 절차를 따라 2-디아조-4'-프로필아세토페논 41 (16.2 g, 93％)을 황색 고체로서 획득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00045
단계 B: 아세토니트릴을 브로모아세토니트릴로 치환한 것을 제외하고는, 중간체 33, 단계 B의 절차를 따라 2-브로모메틸-5-(4-프로필-페닐)-옥사졸 42 (5.3 g, 72％)를 백색 고체로서 획득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00046
단계 C: 중간체 33, 단계 C의 절차를 따라 4-브로모-2-브로모메틸-5-(4-프로필-페닐)-옥사졸 43 (2.7 g, 53％)을 연황색 고체로서 획득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00047
단계 D: 중간체 33, 단계 E의 절차를 따라 {4-[4-브로모-5-(4-프로필-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 44 (1.4 g, 100％)를 연황색 고체로서 획득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00048
중간체 45: 2-이소프로폭시-5-피리딘보론산.
Figure 112006086073431-PCT00049
단계 A: NaH (5.2 g, 130 mmol)를 이소프로판올 (50 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 기체 발생이 멈춘 후, 이소프로판올 (100 mL) 중에 용해된 2-클로로-5-브로모피리딘 (10.0 g, 52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 H2O 중에 넣고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 연갈색 오일로서 2-이소프로폭시-5-브로모-피리딘 (8.4 g, 39 mmol, 75％)을 수득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00050
단계 B: 2-이소프로폭시-5-브로모-피리딘 (0.65 g, 3 mmol)을 무수 에테르 (10 mL) 중에 용해시키고, 아르곤 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 부틸 리튬 (헥산 중의 1.6 M, 2.81 mL, 4.5 mmol)을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반 하였다. 이어서 트리이소프로필 보레이트 (1.72 mL, 7.5 mmol)를 빠르게 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, H2O (20 mL)로 급냉시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 에테르를 진공 하에 제거하고, 수성 층을 pH가 10이 되도록 (2 M NaOH로) 조정하고, 에테르로 세척하였다. 이어서 수성 층을 pH가 3이 되도록 (48％ 수성 HBr로) 조정하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 유리로서 2-이소프로폭시-5-피리딘보론산 45 (0.42 g, 2.3 mmol, 77％)를 수득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00051
중간체 46: 2-이소프로폭시-5-피리미딘보론산.
Figure 112006086073431-PCT00052
단계 A에서의 2-클로로-5-브로모피리딘을 2-클로로-5-브로모피리미딘으로 치환한 것을 제외하고는, 중간체 45의 절차를 따라 표제 화합물 (0.15 g, 0.8 mmol, 27％)을 백색 고체로서 제조하였다:
Figure 112006086073431-PCT00053
중간체 47: 2-모르폴리노-5-피리미딘보론산.
Figure 112006086073431-PCT00054
단계 A: 모르폴린 (5.4 mL, 62.4 mmol)을 MeCN (250 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (8.6 g, 62.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 2-클로로-5-브로모-피리미딘 (10.0 g, 52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 진공 하에 부분적으로 제거하고, 잔류물을 H2O 중에 넣고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 연갈색 오일로서 2-이소프로폭시-5-브로모-피리미딘 (10.1 g, 41.1 mmol, 80％)을 수득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00055
단계 B: 2-이소프로폭시-5-브로모-피리딘을 2-이소프로폭시-5-브로모-피리미딘으로 치환한 것을 제외하고는, 중간체 45, 단계 B의 절차를 따라 표제 화합물 (0.38 g, 1.8 mmol, 60％)을 백색 고체로서 제조하였다:
Figure 112006086073431-PCT00056
Figure 112006086073431-PCT00057
실시예 A1: {4-[4,5-비스-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산.
Figure 112006086073431-PCT00058
단계 A: 중간체 22 (25 mg, 0.08 mmol), 중간체 4 (18 mg, 0.09 mmol) 및 트리페닐포스핀 (30 mg, 0.11 mmol)을 무수 DCM (1 mL) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 디에틸 아조디카르복실레이트 (24 μL, 0.15 mmol)를 천천히 첨가한 후, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하여 조 {4-[4,5-비스-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였고, 추가의 정제 없이 단계 B에 사용하였다.
단계 B: 조 {4-[4,5-비스-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르를 THF (1 mL) 중에 용해시키고, H2O 중의 1 M LiOH 용 액 (0.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl (0.25 mL)로 산성화시키고, EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 유기 층을 H2O (3 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (H2O/MeCN 구배) 상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 A1 (10.4 mg, 0.022 mmol, 27％)을 수득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00059
Figure 112006086073431-PCT00060
실시예 B1: {4-[5-비페닐-4-일-4-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산.
Figure 112006086073431-PCT00061
단계 A: 씰링된 바이알 안의 {4-[5-브로모-4-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 27 (30.0 mg, 0.064 mmol), 4-비페 닐보론산 (25.7 mg, 0.13 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (7.9 mg, 0.006 mmol), 탄산칼륨 (35.8 mg, 0.26 mmol), 1,4-디옥산 (1 mL), EtOH (0.4 mL) 및 H2O (0.2 mL)의 혼합물을 120℃로 가열하고, 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다:
Figure 112006086073431-PCT00062
단계 B: LiOH.H2O (13.6 mg, 0.32 mmol)를 단계 A로부터의 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음 여과하였다. 여과액을 역상 HPLC (H2O/MeCN 구배) 상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 B1 (15.0 mg, 0.029 mmol, 45％)을 수득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00063
Figure 112006086073431-PCT00064
실시예 C1 : {4-[4-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산.
Figure 112006086073431-PCT00065
단계 A: {4-[4-브로모-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 33 (150 mg, 0.29 mmol), 2-이소프로폭시-5-피리딘보론산 45 (63.1 mg, 0.35 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (33.5 mg, 0.029 mmol) 및 탄산칼륨 (H2O 중의 1 M, 1.2 mL, 1.2 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (6.0 mL)과 EtOH (3.0 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 10시간 동안 씰링된 바이알 안에서 120℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다:
Figure 112006086073431-PCT00066
단계 B: LiOH.H2O (61 mg, 1.45 mmol)를 단계 A로부터의 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음 여과하였다. 여과액을 역상 HPLC (H2O/MeCN 구배) 상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 C1 (83.0 mg, 0.15 mmol, 52％)을 수득하였다:
Figure 112006086073431-PCT00067
Figure 112006086073431-PCT00068
실시예 D1 : {4-[5-비페닐-4-일-4-(4-이소프로폭시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산.
Figure 112006086073431-PCT00069
단계 A에서의 중간체 33을 중간체 39로 치환하고 2-이소프로폭시-5-피리딘보론산을 4-이소프로폭시페닐보론산으로 치환한 것을 제외하고는, 실시예 C1의 절차를 따라 표제 화합물 D1 (9.2 mg, 0.17 mmol, 43％)을 백색 고체로서 제조하였다:
Figure 112006086073431-PCT00070
Figure 112006086073431-PCT00071
실시예 E1 : {4-[4-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-5-(4-프로필-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산.
Figure 112006086073431-PCT00072
단계 A에서의 중간체 33을 중간체 44로 치환하고 2-이소프로폭시-5-피리딘보론산을 2-메톡시피리미딘-5-보론산으로 치환한 것을 제외하고는, 실시예 D1의 절차를 따라 표제 화합물 E1 (8.6 mg, 0.018 mmol, 55％)을 백색 고체로서 제조하였다:
Figure 112006086073431-PCT00073
적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에 기술된 절차를 반복함으로써, 하기 화학식 I의 화합물을 표 1에서 확인된 바와 같이 획득하였다.
Figure 112006086073431-PCT00074
Figure 112006086073431-PCT00075
Figure 112006086073431-PCT00076
Figure 112006086073431-PCT00077
Figure 112006086073431-PCT00078
Figure 112006086073431-PCT00079
Figure 112006086073431-PCT00080
Figure 112006086073431-PCT00081
Figure 112006086073431-PCT00082
Figure 112006086073431-PCT00083
Figure 112006086073431-PCT00084
Figure 112006086073431-PCT00085
Figure 112006086073431-PCT00086
Figure 112006086073431-PCT00087
Figure 112006086073431-PCT00088
Figure 112006086073431-PCT00089
Figure 112006086073431-PCT00090
Figure 112006086073431-PCT00091
Figure 112006086073431-PCT00092
Figure 112006086073431-PCT00093
Figure 112006086073431-PCT00094
[전사 분석법]
형질감염 분석법이 PPAR의 전사 활성을 조절하는 본 발명의 화합물의 능력을 평가하기 위해 사용되었다. 요약하면, PPARδ, PPARα 또는 PPARγ의 리간드-결합 도메인 (LBD)에 융합된 효모 GAL4의 DNA 결합 도메인을 함유하는 키메릭 단백질 (chimeric protein)에 대한 발현 벡터는 루시페라제 유전자가 GAL4 결합 위치의 지배 하에 있는 리포터 플라스미드와 함께 포유류 세포 안에서의 일시적 형질감염을 통해 도입된다. PPAR 조절제에의 노출로 PPAR 전사 활성이 변하며, 이는 루시페라제 수준의 변화로써 모니터링될 수 있다. 형질감염된 세포가 PPAR 효능제에 노출되는 경우, PPAR-의존 전사 활성은 증가하고 루시페라제 수준은 상승한다.
293T 인간 배아 신장 세포 (8 x 106)를 실험 시작 하루 전에 10％ FBS, 1％ 페니실린/스트렙토마이신/펀기좀, DMEM 배지가 있는 175 cm2 플라스크 안에 분산시켰다. 세포를 PBS (30 ml)로 헹구어 수거한 다음, 트립신 (0.05％; 3 ml)을 사용하여 해리시켰다. 분석 배지 (DMEM, CA-덱스트란 태아 소 혈청 (5％))를 첨가하여 트립신을 불활성화시켰다. 세포를 스핀 다운시키고, 170,000 세포/ml로 재현탁시켰다. GAL4-PPAR LBD 발현 플라스미드의 형질감염 혼합물 (1 μg), UAS-루시페라제 리포터 플라스미드 (1 μg), 푸겐 (Fugene) (3:1 비; 6 μL) 및 혈청-무함유 배지 (200 μL)를 제조하고, 실온에서 15 내지 40분 동안 인큐베이션시켰다. 형질감염 혼합물을 세포에 첨가하여 0.16 M 세포/mL를 얻은 다음, 세포 (50 μl/웰)를 TC-처리된 384 백색 견고-바닥 플레이트 안에 플레이팅시켰다. 세포를 5 내지 7시간 동안 37℃ 및 5.0％ CO2에서 추가로 인큐베이션시켰다. 12-포인트 계열 희석액 (3배 계열 희석액)을 10 μM의 출발 화합물 농도로 DMSO 중 각각의 시험 화합물에 대해 제조하였다. 시험 화합물 (500 nl)을 분석 플레이트 안의 세포의 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 18 내지 24시간 동안 37℃ 및 5.0％ CO2에서 인큐베이션시켰다. 세포 용해/루시페라제 분석 완충액인 상표명 브라이트-글로 (Bright-GloTM) (25％; 25 μl; 프로메가 (Promega) 제품)를 각각의 웰에 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 추가로 인큐베이션시킨 후, 루시페라제 활성을 측정하였다.
원 발광 값은 각각의 플레이트 상에 나타난 DMSO 대조값으로 이를 나눔으로써 정규화된다. 정규화된 데이터를 분석하고, 용량-반응 곡선을 프리즘 (Prizm) 그래프 적합화 프로그램을 사용하여 적합화시켰다. EC50은 화합물이 반응을 유도하는 지점에서의, 최대값과 최소값 사이의 중간인 농도로서 정의된다. 상대적 효능도 (또는 효능도％)는 화합물에 의해 유도되는 반응을 기준용 PPAR 조절제에 대해 획득된 최대값과 비교함으로써 계산된다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 본 명세서에 기술된 시험관 내 시험에 의해 제시된 바와 같은 중요한 약리학적 특성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 PPARδ에 대해 바람직하게는 1 μM 미만, 더 바람직하게는 500 nM 미만, 더 바람직하게는 100 nM 미만의 EC50을 가진다. 본 발명의 화합물은 PPARγ보다 PPARδ에 대해 적어도 100배 선택적이다.
본원에 기술된 실시예 및 실시양태는 단지 예시 목적을 위한 것이고, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화는 당업계의 숙련자에게 제시될 것이며 본 명세서 및 첨부된 청구 범위의 취지 및 전영역 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 참고로 도입되어 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure 112006086073431-PCT00095
    상기 식에서,
    p는 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이고;
    L2는 -XOX-, -XS(O)0-2X- 및 -XS(O)0-2XO-로부터 선택되고; 여기서, X는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, L2의 임의의 알킬렌은 할로, C1-6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R13은 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1-6알콕시, C6 - 10아릴, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 12시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서, R13의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로, 니트로, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고;
    R14는 -XOXC(O)OR17 및 -XC(O)OR17로부터 선택되고; 여기서, X는 결합 또는 C1 -4알킬렌이고, R17은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R15 및 R16은 -R18 및 -YR18로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, Y는 C1 - 6알킬렌, C2 - 6알케닐렌, C2 - 6알키닐렌, -C(O)NR17- 및 -OX-로부터 선택되고; 여기서, X는 결합 또는 C1 - 4알킬렌이고, R17은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; R18은 C3 - 12시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴 및 C5 - 13헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 C5-14헤테로아릴을 형성하고;
    여기서, R18, 또는 R15와 R16의 조합의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로, 니트로, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 히드록시-C1-6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, C3 - 12시클로알킬, C3-8헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴, C5 - 13헤테로아릴, -XS(O)0-2R17, -XS(O)0-2XR19, -XNR17R17, -XNR17S(O)0-2R17, -XNR17C(O)R17, -XC(O)NR17R17, -XNR17C(O)R19, -XC(O)NR17R19, -XC(O)R19, -XNR17XR19 및 -XOXR19로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서, 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 추가로 할로, 니트로, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 히드록시-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고, X는 결합 또는 C1-4알킬렌이고, R17은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, R19는 C3 - 12시클로알킬, C3-8헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴 및 C5 - 10헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, R19의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 니트로, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, p가 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이고;
    L2가 -XOX-, -XS(O)0-2X- 및 -XS(O)0-2XO-로부터 선택되고; 여기서, X는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, L2의 임의의 알킬렌은 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R13이 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로겐이고;
    R14가 -XOXC(O)OR17 및 -XC(O)OR17로부터 선택되고; 여기서, X는 결합 또는 C1-4알킬렌이고, R17은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R15 및 R16이 -R18 및 -YR18로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, Y는 C1-6알킬렌, C2 - 6알케닐렌, -C(O)NR17- 및 -OX-로부터 선택되고; 여기서, X는 결합 또는 C1 - 4알킬렌이고, R17은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; R18은 C6 - 10아릴, C3 - 12시클로알킬 및 C5 - 13헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R15 및 R16이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 C5 - 14헤테로아릴을 형성하고; 여기서, R18, 또는 R15와 R16의 조합의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 할로, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1 - 6알킬티오, 히드록시-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알 킬, 할로-치환된-C1-6알콕시, C3 - 12시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, C1 - 6알콕시로 임의로 치환된 C6-10아릴, C5 - 13헤테로아릴, -XS(O)0-2R17, -XS(O)0-2XR19, -XNR17R17, -XNR17S(O)0-2R17, -XNR17C(O)R17, -XC(O)NR17R17, -XNR17C(O)R19, -XC(O)NR17R19, -XC(O)R19, -XNR17XR19 및 -XOXR19로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서, X는 결합 또는 C1 - 4알킬렌이고, R17은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, R19는 C6 -10아릴, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 8헤테로시클로알킬 및 C3 - 12시클로알킬로부터 선택되고; 여기서, R19의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 니트로, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112006086073431-PCT00096
    상기 식에서,
    L2는 -S(O)0-2(CH2)1-4O-, -O(CH2)1-4S(O)0-2-, -CH2S(O)0-2-, -S(O)0-2CH2-, -S(O)0-2-, -CH2O- 및 -OCH2-로부터 선택되고;
    R13은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로로부터 선택되고;
    R14는 -OCH2C(O)OH 및 -CH2C(O)OH로부터 선택되고;
    R15 및 R16은 -R18 및 -YR18로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, Y는 C1 - 6알킬렌, C2 - 6알케닐렌, -C(O)NH- 및 -O(CH2)1-3-으로부터 선택되고, R18은 페닐, 비페닐, 시클로헥실, 나프틸, 벤조[1.3]디옥솔-5-일, 벤조[b]푸라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 디벤조-푸란-2-일, 푸라닐, 벤조[b]티오펜, 티오페닐, 페녹사티인-4-일, 벤족사졸릴, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1.4]옥사진-6-일, 2-옥소-2,3-디히드로-벤족사졸-6-일, 2,3-디히드로-벤조[1.4]디옥신-6-일, 벤족사졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1.4]디옥세핀-7-일 및 퀴놀리닐로부터 선택되거나; 또는 R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4,5-디히드로-나프토[1.2-d]티아졸-2-일, 4H-크로메노[4.3-d]티아졸-2-일, 5,6-디히드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-일, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴 및 1-옥사-3-아자-시클로펜타[a]나프탈렌-2-일을 형성하고; 여 기서, R15, R16, 또는 R15와 R16의 조합의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로, 시아노, 니트로, 메틸, 이소프로필, 이소프로필-술파닐, 이소프로필옥시, 히드록시-메틸, 메틸-술파닐, 메톡시, 에톡시, 펜타플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸-술포닐, 모르폴리노, 페녹시, 벤족시, 에틸-술포닐, 디메틸아미노, 메틸-술포닐-아미노, 에틸-술포닐, 프로필, 비닐, 프로필옥시, sec-부톡시, 트리플루오로메틸-술파닐, 디메틸-아미노-카르보닐, 디에틸-아미노-카르보닐, 메틸-카르보닐-아미노, 메틸-카르보닐, 시클로펜틸-옥시, 이소프로필-메틸아미노-카르보닐, 시클로프로필-아미노-카르보닐, 시클로헥실, 모르폴리노, 피페리디닐, 인돌릴, 피롤리디닐, 피롤리디닐-카르보닐, 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일, 피페리디닐-카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 이소프로필-메틸-아미노, 이소프로필-메틸-아미노-카르보닐, 디에틸-아미노, 및 메톡시로 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물.
    <화학식 Ib>
    Figure 112006086073431-PCT00097
    상기 식에서,
    p1 및 p2는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 N 및 CH로부터 선택되고;
    R13은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로로부터 선택되고;
    R20은 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
    R21은 이소프로필옥시 및 메톡시로부터 선택된다.
  5. 제4항에 있어서, {4-[4-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산인 화합물.
  6. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, PPARδ 활성의 조절로 질환의 병리 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선시킬 수 있는 동물에서의 질환 또는 장애의 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서, 질환 또는 장애가 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 동맥경화발생, 고트리글리세리드혈증, 심부전, 심근경색증, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만증, 악액질, 염증, 관절염, 암, 식욕부진, 신경성 식욕부진, 거식증, 알츠하이머병, 피부 장애, 호흡기 질환, 안과 장애, 과민성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병 및 X 증후군으로부터 선택 되는 것인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 질환 또는 장애가 HIV 소모성 증후군, 치명적 장기 질병, 감소된 근육량 및/또는 근력, 감소된 제지방량, 노년층에서의 근력 및 근기능 유지, 축소된 근지구력 및 근기능, 및 노년층에서의 허약함으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. PPARδ 활성이 질환의 병리 및/또는 증상의 원인인 동물에서의 질환 치료용 약제 제조시 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
  11. 1) 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염; 및
    2) a) 항-당뇨병제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체 및 의사체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아 (예를 들어, 글리피지드, 글리부리드 및 아마릴); 인슐린자극 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드 (예를 들어, 나테글리니드 및 레파글리니드); 인슐린 감작제, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, PTP-112); GSK3 (글리코겐 합성효소 키나제-3) 억제 제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 공동-수송체 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체 (예를 들어, 엑센딘-4) 및 GLP-1 의사체; 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 예컨대 DPP728, 빌다글립틴, MK-0431, 삭사글립틴, GSK23A; AGE 파쇄제; 티아졸리돈 유도체 (글리타존), 예컨대 피오글리타존, 로시글리타존 또는 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 비-글리타존 유형 PPARγ 효능제, 예컨대 GI-262570;
    b) 저지혈증제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 환원효소 억제제 (예를 들어, 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴); 스쿠알렌 합성효소 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린;
    c) 항-비만증제 또는 식욕조절제, 예컨대 펜테르민, 렙틴, 브로모크립틴, 덱삼페타민, 암페타민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 시부트라민, 오를리스타트, 마진돌, 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 플루옥세틴, 부프로피온, 토피라메이트, 벤즈페타민, 페닐프로판올아민 또는 에코피팜, 에페드린, 슈도에페드린 또는 칸나비 노이드 수용체 길항제;
    d) 항-고혈압제, 예컨대 루프성 이뇨제 (예를 들어, 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드); 이뇨제, 예컨대 티아자이드 유도체, 클로리티아자이드, 히드로클로로티아자이드, 아밀로라이드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신; 뉴트랄렌도펩티다제 (NEP) 억제제, 예컨대 티오르판, 테르테오-티오르판, SQ29072; ECE 억제제, 예컨대 SLV306; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; 레닌 억제제, 예컨대 알리스키렌, 테를라키렌, 디테키렌, RO-66-1132, RO-66-1168; β-아드레날린성 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 수축 촉진제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 통로 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 및 알도스테론 합성효소 억제제;
    e) HDL 증가시키는 화합물;
    f) 콜레스테롤 흡수 조절제, 예컨대 제티아® 및 KT6-971;
    g) 아포-A1 유사체 및 의사체;
    h) 트롬빈 억제제, 예컨대 자이멜라가트란;
    i) 알도스테론 억제제, 예컨대 아나스트라졸, 파드라졸, 에플레레논;
    j) 혈소판 응집 억제제, 예컨대 아스피린, 클로피도그렐 비술페이트;
    k) 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제;
    l) 화학치료제, 예컨대 아로마타제 억제제 (예를 들어, 페마라), 항-에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세관 활성제, 알킬화제, 항암성 대사억제제, 플라틴 화합물, 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물 (예를 들어, PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제), 바람직하게는 이마티닙 또는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드; 및
    m) 5-HT3 수용체와의 상호작용제 및/또는 5-HT4 수용체와의 상호작용제, 예컨대 테가세로드, 테가세로드 히드로겐 말레에이트, 시사프리드, 실란세트론
    으로부터 선택되는 하나 이상의 활성 성분, 또는 각각의 경우에서의 이의 제약상 허용되는 염; 및 경우에 따라 제약상 허용되는 담체
    를 포함하는 제약 조합물, 특히 제약 조성물.
  12. 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 고트리글리세리드혈증, 심부전, 심근경색증, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만증, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머병, 피부 장애, 호흡기 질환, 안과 장애, 염증성 장 질환, IBD (과 민성 장 질환), 궤양성 대장염, 크론병, 손상된 내당력, 고혈당증 및 인슐린 내성과 관련된 상태 (예컨대 1형 및 2형 당뇨병), 당대사 장애 (IGM), 내당력 장애 (IGT), 공복혈당 장애 (IFG) 및 X 증후군의 치료 또는 예방을 위한, 제10항에 따른 제약 조성물 또는 제11항에 따른 제약 조합물.
  13. 약제로서 유용한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제10항에 따른 제약 조성물 또는 제11항에 따른 제약 조합물.
  14. 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 고트리글리세리드혈증, 심부전, 심근경색증, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만증, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머병, 피부 장애, 호흡기 질환, 안과 장애, 염증성 장 질환, IBD (과민성 장 질환), 궤양성 대장염, 크론병, 손상된 내당력, 고혈당증 및 인슐린 내성과 관련된 상태 (예컨대 1형 및 2형 당뇨병), 당대사 장애 (IGM), 내당력 장애 (IGT), 공복혈당 장애 (IFG) 및 X 증후군의 치료 또는 예방용 약제 제조시, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제10항에 따른 제약 조성물 또는 제11항에 따른 제약 조합물의 용도.
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