MXPA06012201A - Androgenos novedosos. - Google Patents

Androgenos novedosos.

Info

Publication number
MXPA06012201A
MXPA06012201A MXPA06012201A MXPA06012201A MXPA06012201A MX PA06012201 A MXPA06012201 A MX PA06012201A MX PA06012201 A MXPA06012201 A MX PA06012201A MX PA06012201 A MXPA06012201 A MX PA06012201A MX PA06012201 A MXPA06012201 A MX PA06012201A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
nitro
cyano
optionally substituted
Prior art date
Application number
MXPA06012201A
Other languages
English (en)
Inventor
Pedro Harold Han Hermkens
Herman Thijs Stock
Neeltje Miranda Teerhuis
Johannes Petrus Maria Lommerse
Jaap Van Der Louw
Original Assignee
Organon Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Organon Nv filed Critical Organon Nv
Publication of MXPA06012201A publication Critical patent/MXPA06012201A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Los compuestos de la presente invencion tienen una estructura de acuerdo con la formula I: en donde X es S o SO2; R1 es alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 atomos de carbono, o alquinilo de 3 a 6 atomos de carbono, cada uno sustituido opcionalmente con cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono, OH, OC(O)alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono, halogeno, ciano, formilo, C(O)alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, CO2H, CO2alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, C(O)NR5R6, S(O)alquilo de 1 a 4 atomos de carbono o S(O)2alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; R2 es hidrogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, o C(O)alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; R3 es un grupo fenilo sustituido opcionalmente con alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 4 atomos de carbono, halogeno, ciano o nitro; o R3 es una estructura de anillo heterociclico aromatico de 5 o 6 miembros, sustituidos opcionalmente con alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono, halogeno o ciano; R4 es un grupo fenilo o heterociclo aromatico de 6 miembros, sustituido en la posicion orto con 1-hidroxi alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono, C(O)alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, CO2alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, C(O)NH2, ciano, nitro, o CH=NOR7, y sustituido ademas opcionalmente con alquilo de 1 a 2 atomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 atomos de carbono o halogeno; R5 es 2-piridilo sustituido opcionalmente con alquilo de 1 a 2 atomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 atomos de carbono o halogeno; o R5 y R6 independientemente son hidrogeno o alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; R7 es hidrogeno o C(O)alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; R8, R9, R10 independientemente son hidrogeno, alquilo de 1 a 3 atomos de carbono, fluoro o cloro; o una sal o forma hidratada de ellos.

Description

Los ejemplos de andrógenos no esteroides se describen , por ejemplo, en Expert Opin ión (2003), 1 3(1 ) :59-66 (Chengalvala, M . et al. ) . Otros and rógenos no esteroides se describen en la solicitud de patente internacional del TCP número WO/EP03/50783. La presente invención se refiera a nuevos derivados de indol, a su preparación y a su uso para el tratamiento de condiciones, trastornos o enfermedades relacionados con el receptor de andrógeno, y otros tratamientos relacionados con andrógeno. W099/43672 y WO 99/43651 describen compuestos de indol que son inhibidores de fosfolipasa A2, y los cuales tienen un patrón de sustitución diferente al de los compuestos de la presente invención . US2003/1 95244 describe compuestos indol con actividad anticancerosa, los cuales también tienen un patrón de sustitución diferente al de los compuestos de la presente invención . Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a derivados de indol, a su preparación y a su uso para el tratamiento de condiciones, trastornos o enfermedades relacionados con el receptor de andrógeno y a otros tratamientos relacionados con and rógeno. La presente invención proporciona compuestos no esteroides con alta afinidad por el receptor de andrógeno. Los compuestos de la presente invención tienen una estructura de acuerdo con la Fórmula I : en donde X es S o S02; R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno sustituido opcionalmente con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, OH,OC(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano, formilo, C(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C02H, C02alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0) N R5R6, S(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o S(0)2alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o C(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es un grupo fenilo sustituido opcionalmente con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano o nitro; o R3 es una estructura de anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalqu ilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o ciano; R4 es un grupo fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, sustituido en la posición orto con 1 -hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C02 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)N H2, ciano, nitro, o CH = NOR7, y opcionalmente sustituido además con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono o halógeno; o R4 es 2-piridilo sustituido opcionalmente con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono o halógeno; R5 y R6 son independientemente hid rógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o C(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8, R9, R10 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoro- o cloro; o una sal o forma hidratada de ellos. Una modalidad más específica de la invención es de acuerdo con la definición anterior, pero en donde R8, R9, R 0 son hidrógeno.
En una modalidad , un compuesto de la presente invención está caracterizado porque: R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o C(0)CH3; R3 es un grupo fen ilo sustituido opcionalmente en la posición 3-, 4- o 5- con alq uilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, halógeno, ciano o nitro; o R3 es u na estructura de anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalqu ilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, halógeno o ciano; R4 es un grupo fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, sustituido en la posición orto con hidroximetilo, metoxi, C(0)CH3, C02CH3, C(0)NH2, ciano, nitro o CH=NOR7, y opcionalmente sustituido además con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono o halógeno; o R4 es 2-piridilo sustituido opcionalmente con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono o halógeno; y R7 es hidrógeno o C(0)alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; R8, R9, R 0 son hidrógeno. En otra modalidad, un compuesto de la invención está caracterizado porque: X es S; R 1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno sustituido opcionalmente con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, OH, OC(0)alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, halógeno, ciano, formilo, C(0)alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, C02H o C02alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; R3 es un g rupo fenilo sustituido opcionalmente en la posición 3-, 4- o 5- con metilo, CF3, metoxi, OCF3, fluoro, cloro, ciano o nitro; o R3 es una estructura de anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con metilo, CF3, metoxi, fluoro, cloro o ciano; R4 es un grupo fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, sustituido en la posición orto con hidroximetilo, metoxi, C(0)CH3, C02CH3, C(0)N H2, ciano, nitro o CH = NOH ; o R4 es 2-piridilo sustituido opcionalmente con metilo, CF3, fluoro o cloro; R8, R9, R1 0 son hidrógeno. En todavía otra modalidad , un compuesto de la invención está caracterizado porq ue R8, R9, R10 y R2 son hidrógeno. En una modalidad específica, un compuesto de la invención está caracterizado porque R4 es un grupo fenilo sustituido opcionalmente en la posición 3-, 4- o 5- con metilo, CF3, metoxi, OCF3, fluoro, cloro, ciano o nitro y R8, R9, R 0 son hidrógeno. En otra modalidad , un compuesto de la invención está caracterizado porq ue R4 es un g rupo fenilo sustituido en la posición orto con hidroximetilo, metoxi, C(0)CH3, C02CH3, C(0)NH2, ciano, n itro o CH=NOH y R8, R9, R 0 son hidrógeno. En todavía otra modalidad , un compuesto de la invención está caracterizado porque: R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con OH , alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, ciano, C(0)alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o C02alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; R3 es un g rupo fen ilo, sustituido opcionalmente en la posición 3-, 4- o 5- con fluoro o cloro; R4 es un grupo fenilo, sustituido en la posición orto con hidroximetilo, ciano o nitro; y. R8, R9, R 0 son hidrógeno. También es una modalidad de la invención que un compuesto de la invención está caracterizado porque: R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con O H , metoxi, ciano, C(0)CH3 o C02CH3 y R4 es un grupo 2-nitrofenilo y R8, R9, R1 0 son hid rógeno. En una modalidad espedífica, un compuesto de la invención se selecciona del grupo que consiste en : [1 -(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 H-indol-6-il]-metil-amina; [1 -(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)- H-indol-6-ilaminoj-acetonitrilo; 1 - [1 -(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fen ilsulfanil)-1 A/-indol-6-ilamino]-propan-2-ona; 2- [1 -(3 ,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fen ilsulfanil)-1 /- -indol-6-ilamino]-etanol; y [1 -(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)- H-indol-6-il]- (2-metoxi-etil)-amina. En todavía otra modalidad, un compuesto de la invención está caracterizado porque: R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con O H , metoxi , ciano, C(0)CH3 o C02CH3 y R4 es un grupo 2-cianofenilo y R8, R9, R 0 son hidrógeno. En una modalidad específica, el compuesto de la invención es 2-[1 -(3,5-difluoro-bencil)-6metilamino-1 H-indol-3-ilsulfanil]-benzonitrilo. En una modalidad adicional, un compuesto de la invención está caracterizado porque R3 es una estructura de anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con metilo, CF3, metoxi, fluoro, cloro o ciano y R8, R9, R10 son hidrógeno. En una modalidad adicional, un compuesto de la invención está caracterizado porque R4 es un grupo fenilo sustituido en la posición orto con hidroximetilo, metoxi, C(0)CH3, C02CH3, C(0)N H2, ciano, nitro o CH = NOH y R8 l R9, Rí o son hidrógeno. En una modalidad, un compuesto de la invención está caracterizado porque: R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con OH , alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, ciano, C(0)alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o C02alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; R3 es una estructura de anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros sustituido opcionaimente con metilo, fluoro, cloro o ciano; y R4 es un grupo fenilo, sustituido en la posición orto con h idroximetilo, ciano o nitro y, R8, R9, R 0 son hidrógeno. En otra modalidad , un compuesto de la invención está caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste en piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, oxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, y tiazol-4-ilo, cada uno sustituido opcionaimente con metilo, fluoro, cloro o ciano y R8, R9, R10 son hidrógeno. En todavía otra modalidad, un compuesto de la invención está caracterizado porque: R 1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionaimente con metoxi, ciano, C(0)CH3 o C02CH3; R es seleccionado del grupo que consiste en piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo y pirimidin-5-ilo; y R4 es un grupo 2-nitrofenilo y, R8, R9, R10 son hidrógeno. En una modalidad específica, un compuesto de la invención es metil-[3-(2-nitro-fen ilsulfanil)-1 -piridín-2-ilmetil- , H-indol-6-il]-amina o metil-[3-(2-nitrofenilsulfanil)-1 -piridin-3-ilmetil- Y H-indol-6-il]-amina. En una modalidad adicional , un compuesto de la invención está caracterizado porque: R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con metoxi , ciano, C(0)CH3 o C02CH3; R3 es seleccionado del grupo que consiste en furan-2-ilo, furan-3-ilo, oxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, y tiazol-4-ilo, cada uno sustituido opcionalmente con metilo, fluoro o cloro; y R4 es un grupo 2-nitrofenilo y, R8, R9, R10 son hidrógeno. En todavía una modalidad ad icional, un compuesto de la invención está caracterizado porque R3 es furan-2-ilo o furan-3-ilo y R8, R9, R1 0 son hidrógeno. En u na modalidad específica, un compuesto de la invención es [1 -furan-2-ilmetil-3-(2-nitro-fenilsulfan il)- í/- -indol-6-il]-metil-amina o [1 -furan-3-ilmetil-3-(2-nitrofenilsulfanil)- ^ -/-indol-6-il]-metil-amina. Los términos usados en la descripción de la presente invención tienen los siguientes significados: Alquilo es u n grupo alquilo ramificado o no ramificado, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ten-butilo, hexilo, y similares. Alquenilo es un grupo alquenilo ramificado o no ramificado, por ejemplo etenilo, alilo, metalilo, butenilo, y similares. Alq uínilo es un grupo alq uínilo ramificado o no ramificado, por ejemplo etinilo, 2-propin ilo, 2-butinilo, 3-butinilo, y similares. Fluoroalquilo es un grupo alq u ilo sustituido con uno o más átomos de flúor. Cicloalquilo es un grupo alquilo no ramificado, ciclizado, tal como ciclopropilo, ciclobuíilo, ciclopentilo y similares. Alcoxi es un grupo alquiloxi ramificado o no ramificado, por ejemplo metiloxi (metoxi), etiloxi (etoxi), propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, sec-butiloxi, íerr-butiloxi y similares. Fluoroalcoxi es un grupo alcoxi sustituido con uno o más átomos de flúor. Halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Los prefijos (1 C-6C) , (3C-6C) etc. tienen el significado usual para restringir el significado del grupo indicado a aquellos con 1 hasta 6, 3 hasta 6, etc. átomos de carbono Como se usa aqu í, el término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o más de los sustituyentes indicados si estos reemplazos dan como resultado un compuesto estable. Cuando R3 es una estructura de anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros, está unida mediante un átomo de carbono del heterociclo. De manera similar, cuando R4 es un heterociclo aromático de 6 miembros, está u nido mediante un átomo de carbono al enlazante X, el cual está unido al C-3 del indol. Un compuesto de acuerdo con la invención es un compuesto como el que se definió anteriormente, una sal de él, un hidrato de él o un profármaco de él. En aquellos casos en que un compuesto de la invención contiene un átomo de nitrógeno de basicidad apropiada, el compuesto puede usarse como base libre o como una sal aceptable para uso farmacéutico. El término sal aceptable para uso farmacéutico representa aquellas sales que son , dentro del alcance del juicio médico, apropiadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y lo de animales sin toxicidad , irritación , respuesta alérgica, y similares, indebidas, y están conmensuradas con una tasa de beneficio/riesgo razonable. Las sales aceptables para uso farmacéutico son bien conocidas en la materia. Ellas pueden obtenerse durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención, o por separado, haciendo reaccionar la función base libre con un ácido mineral apropiado, tal como ácido clorhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o con un ácido orgánico, tal como por ejemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico y similares. Los profármacos representan compuestos que se transforman rápidamente in vivo en el compuesto originario de la fórmula anterior. La afinidad con el receptor de andrógeno y la eficacia de los compuestos de acuerdo con la invención , los hacen apropiados para su uso en tratamientos relacionados con andrógeno, y en el tratamiento de condiciones, trastornos y enfermedades relacionadas con el receptor de andrógeno.
Los compuestos de la presente invención que poseen actividad andrógena también pueden usarse en combinación con (o sin) progestágenos para anticoncepción masculina. Los tratamientos típicos relacionados con el receptor de andrógeno, son tratamiento para la insuficiencia de andrógeno, o terapia de reemplazo hormonal masculina o femenina, por ejemplo para hipogonadismo masculino, incluyendo hipogonadismo de aparición tardía asociado con el envejecimiento. Por ello, la invención concierne a un método de tratamiento de insuficiencia de andrógenos, administrando a un ser humano o a un an imal masculino o femenino, una cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos de la presente invención. En el contexto de la invención , el término "insuficiencia de andrógenos" quiere decir que pertenece a todos los tipos de enfermedades, trastornos, condiciones y síntomas en los cuales un macho o una hembra sufre de bajos niveles de testosterona. Específicamente, la insuficiencia de andrógenos que va a ser tratada mediante un compuesto de la invención , es la reducción del nivel de testosterona que puede ocurrir en el sexo masculino con el envejecimiento (el compuestos de la invención se usa entonces para la terapia de reemplazo hormonal masculina), o cuando un sujeto masculino está sometido a anticoncepción masculina. En el contexto de la anticoncepción masculina, el compuesto de la invención sirve especialmente para normalizar el efecto hipoandrógeno de regímenes de anticoncepción hormonal masculina, en los cuales se usa u n esterilizante tal como un progestágeno o u na LH RH (hormona liberadora de hormona luteinizante) , o se usa como la única sustancia anticonceptiva masculina. Los compuestos de la invención pueden ser útiles además en el tratamiento o prevención de osteoporosis, reparación de fracturas de huesos, sarcopenia, debilidad , envejecimiento de la piel , hipogonadismo masculino, disfunción sexual femenina, síntomas postmenopáusicos femeninos, enfermedad cardiovascular, anemia aplásica, atrofia muscular, lipodistrofia, resistencia y función muscular reducida , efectos colaterales de quimioterapia, síndrome de fatiga crón ica , hiperplasía prostática benigna (BPH), caquexia, estado catabólico crónico, deficiencia cognitiva, y otros. Así, la invención proporciona cualquiera de los compuestos de la presente invención para su uso en terapia. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con la invención , y un portador aceptable para uso farmacéutico. En una modalidad , la composición farmacéutica es para el tratamiento de una enfermedad , trastorno o condición tratable con andrógenos. En otra modalidad , la composición farmacéutica es para el tratamiento de una enfermedad , trastorno o condición relacionada con el receptor de andrógeno. En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica es para anticoncepción masculina. La presente invención involucra además el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento. En una modalidad , el uso es para la fabricación de un anticonceptivo masculino. En otra modalidad, el uso se para la fabricación de un anticonceptivo masculino. En otra modalidad el uso es para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición , trastorno o enfermedad tratable con androgenos.
En todavía otra modalidad , el uso es para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición , trastorno o enfermedad relacionada con el receptor de andrógeno. La presente invención prevé además un método para tratar una condición , trastorno o enfermedad tratable con androgenos, que comprende administrar una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de acuerdo con la invención a un sujeto que lo necesita. La presente invención también proporciona un método para tratar una condición , trastorno o enfermedad relacionada con el receptor de andrógeno, que comprende administrar una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de acuerdo con la invención a un sujeto que lo necesita. La presente invención comprende además un método de anticoncepción masculina que comprende administrar una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de acuerdo con la invención a un sujeto que lo necesita. Los compuestos de la invención pueden ser administrados en conjunto con estrógenos, androgenos, progestágenos, y otros compuestos apropiados, tales como ácido fólico, vitaminas, minerales, etc. Los métodos para determinar la activación del receptor, así como también los ensayos in vitro para determinar la actividad biológica de los compuestos son bien conocidos. En general, el receptor expresado (o una parte fu ncional de él) se trata con un compuesto de la invención y se mide la estimulación de una respuesta funcional . Para medir una respuesta funcional, se expresa el ADN aislado que codifica el gen receptor de andrógeno, preferiblemente el receptor humano, en células anfitrionas apropiadas. Este tipo de célula puede ser la célula de ovario de hámster chino (CHO), pero también son apropiadas otras células. Preferiblemente, las células son de origen mamífero. Los métodos para construir líneas celulares recombinantes q ue expresen el receptor and rógeno son bien conocidos en la materia. (Sambrook et al.. , Molecular Cloning : a Laboratory Manual, Coid Spring Harbor Laboratory Press, Coid Spring Harbor, última edición) . La expresión del receptor se logra mediante la expresión del ADN que codifica la proteína deseada. Las técnicas para la mutagénesis dirigida en el sitio, la ligación de secuencias adicionales, PCR y construcción de sistemas de expresión apropiados son todas, por ahora, bien conocidas en la materia. Se puede construir porciones o todo el ADN que codifica la proteína deseada, sintéticamente, usando técnicas estándar de fase sólida, preferiblemente que incluyan sitios de restricción para facilidad de ligación . Los elementos de control apropiados para la transcripción y la traducción de la secuencia codificada incluida pueden proporcionarse mediante las secuencias codificadoras de ADN . Tal como es bien conocido, ahora hay sistemas de expresión disponibles que son compatibles con una amplia variedad de anfitriones, incluyendo anfitriones procarióticos, tales como bacterias y anfitriones eucarióticos, tales como levadura, células de plantas, células de insectos, células de mamíferos, células de aves y similares. Las células que expresan el receptor se ponen en contacto entonces con un compuesto de la invención para observar la estimulación de una respuesta funcional. Alternativamente, se puede usar el citosol aislado que contiene el receptor expresado pare medir la unión de un compuesto de la invención . Para la medición de u nión , se puede usar compuestos radiactivos o marcados con fluorescencia. Como compuesto de referencia, se puede usar la hormona natural, u otros compuestos que se unen al receptor. Como una alternativa, también se pueden realizar ensayos de unión competitiva. Otro ensayo involucra la detección de compuestos de la invención determinando la regu lación del gen objetivo natural mediado por el receptor en el ARNm, es decir, los genes regulados por el receptor a través de la unión del receptor en la región promotora del gen . Los n iveles del gen objetivo en el ARNm serán reducidos o aumentados, dependiendo del efecto inhibidor o estimulante de un compuesto de la invención al unirse al receptor.
Además de la medición directa de los niveles de ARNm en las células expuestas, se puede usar célu las además para la transfección con el ADN que codifica el receptor que también ha sido transfectado con un segundo ADN que codifica un gen informador, cuya expresión responde a la unión del receptor hacia elementos responsivos en el promotor del gen informador en particular. Estos elementos responsivos pueden ser elementos responsivos clásicos de hormonas, bien conocidos en la técnica y descritos, por ejemplo, en Beato, M , Chalepakis, G , Schauer, M , Slater, EP J . Steroid Biochem 5 (1 989) 737-47 o pueden ser construidos de tal forma que están conectados a novedosos elementos responsivos. En general, la expresión del gen informador puede ser controlada mediante cualquier elemento de respuesta que reaccione a la unión al receptor de andrógeno. Los genes informadores apropiados son LacZ, fosfatasa alcalina, luciferasa de luciérnaga, y proteína verde fluorescente. Básicamente, cualquier ensayo de transactivación en células de mamíferos (línea celular o cultivo primario) que pueda producir información sobre la posible activación del receptor, se puede usar para el propósito de seleccionar ligandos potentes y apropiados. El valor agregado de usar varios sistemas de células, con células que provienen de diferentes órganos, será q ue se obtiene información de la especificidad de los ligandos para el tejido potencial. Sin limitación los ejemplos de células frecuentemente usadas en este extremo son, además de las células CHO, por ejemplo, células CV1 , células MCF7, células T47D, línea de células musculares de ratón C2C 12 , y líneas de células de próstata humanas LNCaP, PC3, MDA PCa2a y PCa2b, células HeLa y células de pituitaria. El conocedor de la materia reconocerá además que la selección de los compuestos de la presente invención depende de las potencias de estos compuestos. Por ejemplo, un compuesto con una potencia de aproximadamente 0.1 % , cuando la dihidrotestosterona representa 1 00% , generalmente es considerado como un candidato para selección de fármaco. En una modalidad , este valor está por encima de aproximadamente 1 % . En una modalidad más específica, los compuestos tendrán potencias de aproximadamente 1 0% o más. Las vías de administración apropiadas para los compuestos de la presente invención (también denominados ingrediente activo) son administración oral , rectal, nasal , tópica (incluyendo transdérmica, bucal y sublingual) , vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa y intradérmica) o administración por medio de u n implante. En una modalidad específica, los compuestos se pueden administrar oralmente. La dosis exacta y el régimen de administración del ingrediente activo, o una composición farmacéutica de él, necesariamente dependerá del efecto terapéutico que se desee lograr (por ejemplo, anticoncepción, TRH), y puede variar con el compuesto, la vía de administración , y la edad y condición del sujeto individual al cual se le va a admin istrar el medicamento en particular. U na dosis para serse humanos probablemente contiene desde 0.0001 hasta 25 mg por kg de peso corporal . La dosis deseada puede ser presentada como una sola dosis o como múltiples sub dosis administradas en intervalos apropiados durante un día o d ías.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 en mezcla con auxiliares aceptables para uso farmacéutico, y opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Los auxiliares tienes que ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición , y no perjudiciales para los receptores. Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas que son apropiadas para su administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) o para su administración por medio de un implante. Las composiciones pueden ser preparadas mediante cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, usando métodos tales como los que se describen en Gennaro et al.. , Remington's Pharmaceutical Sciences (1 8a ed . , Mack Publishing Company, 1 990, véase especialmente la parte 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Estos métodos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con cualquier agente auxiliar. El agente o agentes auxiliares, también denominado ingrediente o ingredientes accesorios, incluyen aquellos que son convencionales en la materia (Gennaro, supra), tales como portadores, rellenadores, enlazantes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, colorantes, agentes saborizantes, anti-oxidantes y agentes humectantes. Las composiciones farmacéuticas apropiadas para su administración oral pueden presentarse como unidades de dosis discretas, tales como pildoras, tabletas, grageas o cápsulas, o como polvo o gránulos, o como una solución o suspensión. El ingrediente activo también puede ser presentado como un bolo o pasta. Las composiciones pueden ser procesadas además en un supositorio o enema para administración rectal. La invención incluye además una composición farmacéutica, tal como la que se describe aquí anteriormente, en combinación con material de empaque, incluyendo instrucciones para el uso de la composición, para el uso descrito aquí anteriormente. Para su administración parenteral, las composiciones apropiadas incluyen inyección estéril acuosa y no acuosa. Las composiciones pueden ser presentadas en recipientes con dosis unitaria o con dosis múltiples, por ejemplo frascos y ampollas sellados, y pueden almacenarse en condición de secado por congelación (liofilizadas) requiriendo solamente la adición de portador líquido estéril, por ejemplo agua, antes de su uso. Para su administración transdérmica, por ejemplo, puede contemplarse geles, parches o atomizadores. Las composiciones o formulaciones apropiadas para su administración pulmonar, por ejemplo mediante in halación nasal, incluyen polvos finos o vapores, que pueden ser generados por med io de aerosoles presurizados con dosis medida, nebulizadores o insufladores. Los compuestos de la invención también pueden administrarse en la forma de dispositivos que consisten en un núcleo de material activo, encerrado por una membrana reguladora de tasa de liberación . Estos implantes son para aplicación subcutánea o local, y liberarán el ingrediente activo a una tasa aproximadamente constante durante periodos de tiempo largos, por ejemplo desde semanas hasta años. Los métodos para la preparación de dispositivos farmacéuticos implantables como tales, son conocidos en la materia, por ejemplo, como los descritos en EP 303 ,306. Los compuestos de la invención también pueden ser administrados en la forma de un anillo vaginal tal como el que se describe, por ejemplo, en EP 87681 5. Los compuestos de la invención pueden producirse mediante diversos métodos conocidos en la materia de qu ímica orgánica en general. Más específicamente, se puede usar las rutas de síntesis que se ilustran en los sig uientes esquemas y ejemplos. En los esquemas y ejemplos se usan las sig uientes abreviaturas: Boc: ferí-butoxicarbonilo g : gramo h: hora M : molar RMN : resonancia magnética nuclear Los compuestos de la invención pueden prepararse a partir de materiales iniciales disponibles fácilmente, usando métodos estándar conocidos en la materia. Un material inicial conveniente, por ejemplo, es 6-nitroindol. Este compuesto se puede preparar fácilmente por métodos conocidos (por ejemplo, Terent'ev, A. P. et al. Zhurnal Obshchei Khimii (1 959), 29 2541 -51 ; CAN 54: 56386) o se puede obtener comercialmente. El 6-nitroindol se puede procesar en compuestos de la invención de diversas formas, los métodos de preparación en su mayoría estarán dictados por la naturaleza precisa de los sustituyentes. En la descripción de los compuestos de la invención, se usa la siguiente numeración : métodos de preparación representativos compuestos de la invención se describen en los Esquemas 1 hasta 6. Esquema 1 . Ejem plo síntesis general de los com puestos de la invención Condiciones (los reactivos mencionados solamente son ejemplos): A: R3CH2Y (Y = Cl, Br, p-toluenosulfoniloxi, o metanosulfoniloxi)/base. B: Paladio sobre carbón/hidrógeno gaseoso, o cloruro de estaño(l l)/ácido clorh ídrico, o polvo de hierro/cloru ro de amonio. C: dicarbonato de di-tert-butilo/base. D:CISR4, o HSR4/cloro, o HSR4/cloruro de sulfurilo. E: R Y (Y = Cl, Br, p-toluenosulfon iloxi, o metanosulfoniloxi)/base. F: Ácido trifluoroacético. G: R2Y (Y = Cl, Br, p-toluenosulfoniloxi, o metanosulfoniloxi)/base. H : ácido m-cloroperbenzoico.
El esq uema 1 da un ejemplo de una ruta de síntesis general mediante la cual se puede preparar compuestos de la invención a partir de 6-nitroindol 2. el procedimiento se puede usar para compuestos en los cuales R4 es un grupo fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, sustituido en la posición orto, por ejemplo, con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, C02alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o nitro, y sustituido además opcionaimente con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono o halógeno, o en los cuales R4 es 2-piridilo sustituido opcionaimente con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalqu ilo de 1 a 2 átomos de carbono o halógeno. Esquema 2. Compuestos en los cuales R1 es metilo; variación Condiciones (los reactivos mencionados solamente son ejemplos): A: n-butillitio/tipsC1 (tips = triisopropilsilanilo) . B: Paladio sobre carbón/hidrógeno gaseoso, o cloruro de estaño(l l)/ácido clorhídrico, o polvo de h ierro/cloruro de amon io. C: cloroformato de etilo/diisopropiletilamina. D: Hidruro de litio y aluminio. E: dicarbonato de di-tert-butilo/base. F: CISR4, o HSR4/cloro, o HSR4/cloruro de sulfurilo. G : Fluoruro de tetrabutilamono. H : R3CH2Y (Y = Cl , Br, p-toluenosulfoniloxi, o metanosulfoniloxi)/base. I : Ácido trifluoroacético. Los pasos de la reacción descritos pueden llevarse a cabo usando métodos estándar conocidos en la materia. En el primer paso, se introduce el grupo R3-CH2. La red ucción del g rupo nitro en la posición 6 y la protección de las aminas resultantes 4 da los productos intermedios 5, los cuales pueden servir como materiales iniciales para la introducción del g rupo R sulfanilo en la posición 3. La N-alquilación del grupo 6-N H Boc en 6 da 7 , el cual puede ser desprotegido entonces para dar los compuestos de la invención de acuerdo con la fórmula 1 (X = S; R2 = H) . Opcionalmente, se puede llevar a cabo la desprotección antes de la N-alquilación por medio de los compuestos 8. Alternativamente, la N-alquilación del grupo 6-NHBoc en 5 con R1Y puede llevarse a cabo antes de la introducción del grupo R4sulfan ilo en la posición 3. En ese caso, los compuestos 7 pueden ser obtenidos por medio de los compuestos 9.
Esquema 3. Variación de 4 (parte ^ ^ >£ Cond iciones (los reactivos mencionados solamente son ejemplos) A: R1Y (Y = Cl, Br, p-toluenosulfoniloxi, o metanosulfoniloxi)/base. B: éster metílico de ácido 2-mercapto-benzoico/cloro. C: hidróxido de litio/agua. D: tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio/cloruro de amonio/ diisopropiletilamina. E: anh íd rido trifluorometanosulfónico. F: Ácido trifluoroacético. G : H idru ro de litio y al uminio.
Los compuestos 6-NR Boc 7 pueden usarse como material inicial para los compuestos de la invención en los cuales X es S02. La oxidación da las sulfonas 10, las cuales pueden ser desprotegidas para obtener los compuestos de la invención 1 (X = S02; R2 = H) . Opcionalmente, los compuestos de la invención 1 (R2 = H) pueden procesarse además mediante N- alquilación o acilación para prod ucir los compuestos de la invención con R2 = alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o C(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los agentes alquilantes requeridos están disponibles comercialmente, o pueden obtenerse por métodos comunes. En algunos casos, contienen grupos funcionales que necesitan protección temporal. De manera similar, los reactivos requeridos para la introducción de los grupos R sulfanilo, por ejemplo los compuestos CISR4 mencionados el la leyenda del Esq uema 1 , están disponibles comercialmente o pueden obtenerse por métodos comunes a partir de materiales iniciales fácilmente disponibles. El esquema 2 proporciona un ejemplo de una posible ruta de síntesis que permite la preparación de los compuestos de la fórmula 1 (R1 = metilo; R2 = H) con diversos grupos R. Los pasos clave involucran la reducción del carbamato 13 al compuesto N-metilo 14 y la /V-alq uilación del producto intermedio sintético 17, que puede usarse para la introducción de todos los tipos de sustituyentes R3 -CH2.
El esquema 3, el esq uema 4 y el esq uema 5 proporcionan ejemplos de rutas de síntesis que permiten la preparación de los compuestos de la invención 1 en donde R4 es un grupo fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, sustituido en la posición orto con 1 -hid roxialqu ilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, C02alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)N H2, ciano o CH = NOR7, y opcionalmente sustituido además con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono o halógeno. Por ejemplo, los compuestos 6-N R1 Boc 9 pueden ser convertidos en ésteres metílicos 1 9, los cuales pueden servir como materiales iniciales para los compuestos de la invención 1 en los cuales R4 es un grupo 2-(metoxicarbonil)fenilo, un grupo 2-(hidroximetil)fenilo, un g rupo 2-(carbamo¡l)fenilo o un grupo 2-cianofenilo (Esquema 3) . Estos tipos de compuestos también se pueden obtener de los productos intermedios 23, 24, 25 y 26, respectivamente, mediante A/-alquilación del grupo 6-NH Boc seguido por la eliminación del grupo protector. El grupo hidroximetilo en los compuestos 27 puede ser oxidado para producir los compuestos 28 en donde R4 es 2-formilfenilo (Esquema 4) . Este último puede hacerse reaccionar con un agente organometálico [por ejemplo, bromuro de (alquil de 1 a 3 átomos de carbono)magnesio] para obtener los compuestos 29 en donde R4 es un grupo fenilo sustituido en la posición orto con 1 -hidroxi(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , el cual a su vez puede ser oxidado para convertirse en los compuestos 30, en donde R4 es fenilo sustituido en la posición orto con 1 -hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono. La desprotección de la función 6-amino en 29 y 30 produce los compuestos de la invención. La reacción de 28 , por ejemplo con bromuro de (alquilo de 4 átomos de carbono)mag nesio seguida por la oxidación y desprotección , proporciona compuestos de la invención en donde R4 es fenilo sustituido en la posición orto con C(0)alquilo de 4 átomos de carbono. El g rupo formilo en los compuestos 28 también se puede convertir en un grupo hidroxiiminometilo, (Esquema 5) . La desprotección del grupo 6-N R1 Boc en 31 y 32 , respectivamente, provee compuestos de la invención en los cuales R4 es un grupo fenilo, sustituido en la posición orto con CH = NO R7 [R7 = H o C (O)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono]. Esquema 4. Variación de R4 (parte 2).
Condiciones (los reactivos mencionados solamente son ejemplos): A: Perrutenato de tetrapropilamonio //V-óxido de 4-metilmorfolina. B: bromuro de (alquil de 1 a 3 átomos de carbono)magnesio. C: Ácido trifluoroacético. Esquema 5. Variación de R4 (parte 3).
Condiciones (los reactivos mencionados solamente son ejemplos) : A: clorhidrato de hidroxilamina. B: Desprotección . C: (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)C(0)Y (Y = Cl, o Br) . El esquema 6 proporciona otro ejemplo de una ruta de síntesis q ue permite la preparación de los compuestos de la invención 1 en donde R4 es fenilo, o un heterociclo aromático de 6 miembros, sustituido en la posición orto con C(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C02alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o ciano. El paso clave en este procedimiento es la reacción de los compuestos de bromo 33 o 35 catalizada por paladio. Esquema 6. Variación de R4 (parte 4).
Condiciones (los reactivos mencionados solamente son ejemplos): A: R Y (Y = Cl, Br, p-toluenosulfoniloxi, o metanosulfoniloxi)/base. B: cloruro de 2-bromo-bencenotiol/sulfurilo. C: Tetracis(trifenilfosfina)-paladio(0)/cianuro de zinc(ll) [G = CN]; o 1 ) diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll)/(1 -etoxivinil)-tributilestaño, 2) HCI [G es acetilo]; o catalizador paladio/monóxido de carbono/(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)OH [G = C02alquilo de 1 a 4 átomos de carbono]. D: Ácido trifluoroacético. Los compuestos de la invención en donde R8, R9, R1 0 son independientemente alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoro o cloro, pueden ser preparados por ejemplo a partir de compuestos 6- n itroindol sustituidos adecuadamente. Véase por ejemplo, para 4- metil-6-nitroindol: WO 921 8093, EP 460996; para 4-cloro-6- nitroindol: US 59691 55. Alternativamente, los compuestos de la invención en los cuales R8, R9, R10 son independientemente alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoro o cloro, pueden prepararse a partir de compuestos 6-aminoindol sustituidos de manera apropiada. Véase por ejemplo, para 6-amino-4-metilindol: WO 921 8093, EP 460996; para 6-amino-5-metilindol: WO 921 8093, EP 460996; para 6-amino- 7-metilindol: WO 982361 0; para 6-amino-5-fluoroindol: WO 9218093; EP 460996; EP 409025, JP 63313770. Los 6-aminoindoles sustituidos en la posición 4-, 5- o 7-pueden ser procesados para producir los compuestos de la invención usando métodos estándar. Por ejemplo, un compuesto 6-aminoindol sustituido apropiadamente se puede convertir, por medio de protección selectiva del grupo 6-amino, alquilación en el nitrógeno del indol, y desprotección de 6-amino, en los compuestos 4 del Esquema 1 , los cuales pueden ser procesados adicionalmente según se describe. De manera similar, ellos también podrían ser convertidos, por medio de protección y desprotección selectiva, en los compuestos 1 2 del Esquema 2, los cuales pueden ser procesados adicionalmente. Alternativamente, los compuestos de la invención en los cuales R8, R9, R 0 son independientemente alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoro o cloro, pueden prepararse a partir de compuestos 6-bromoindol sustituidos de manera adecuada. Véase por ejemplo, para 6-bromo-5-fluoroindol: US 2004224973, WO 2000012475; para 6-bromo-5-metilindo): Dobbs, A. P. et al. , Synlett (1 999) (1 0) 1 594-1 596. Los 6-bromoindol sustituidos en la posición 4-, 5- o 7-pueden ser convertidos en 6-aminoindoles sustituidos en la posición 4-, 5- o 7- por metodología de síntesis estándar, por ejemplo, química Buchwald , y luego pueden ser procesados en compuestos de la invención tal como se describen anteriormente. La presente invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden en manera alguna limitar el alcance de la invención tal como se describe en las reivindicaciones. Ejem plos Ejem plo 1 ri -(3.5-difluoro-benc¡l)-3-(2-n¡tro-fen ils ulfani l)- H-indol-6-in-metil-am ina. i) Se le añadió hidruro de sodio (50% de dispersión en aceite, 4.8 g , 1 00 mmol) a una solución de 6-nitroindol (1 5.0 g , 92.6 mmol) en dimetilformamida seca (750 mi). Después de 30 min . de agitación , se le añadió 1 -bromometil-3,5-difluoro-benceno (1 9.5 g, 94 mmol) . Se continuó agitando d urante 1 h y se extinguió la mezcla de la reacción con agua. Se extrajo el producto en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. Se agitó el prod ucto crudo con heptano para producir un sólido blanco, que se recolectó por filtración para dar 1 -(3,5- difluoro-bencil)-6-n itro-1 -/-indol (33 g). Se usó el prod ucto en el siguiente paso sin purificación adicional. ii) - Una solución del producto obtenido en el paso previo (33 g) en una mezcla de tetrahid rofurano (750 mi) y 2-propanol (750 mi), que contenía paladio sobre carbón (1 0 % , 4.0 g) se agitó bajo hidrógeno durante la noche. Se filtró la mezcla sobre Celite y se concentró el filtrado bajo presión red ucida, para dar 1 -(3,5-difluoro-bencil)-1 /-/-indol-6-ilamina (23 g) . Se usó el producto en el siguiente paso sin purificación adicional. iii) - Una solución del producto obtenido en el paso previo (23 g , 89.1 mmol) en una mezcla de 1 -metil-2-pirrolidinona (750 mi) y trietilamina (12.6 g , 125 mmol) se trató con dicarbonato de di-tert-butilo (23.3 g , 1 07 mmol) . Se agitó la mezcla de la reacción durante la noche y luego se extinguió con una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio. Se extrajo el producto en tolueno; Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre su lfato de sodio y se concentró bajo presión reducida, para dar éster ferí-butílico de ácido [1 -(3,5-difluoro-bencil)-1 /7-indol-6-il]-carbámico (16.5 g). Se usó el producto en el siguiente paso sin purificación adicional. iv) Se le añadió cloruro de 2-nitrobencenosulfenilo (8.7 g , 46 mmol) a una solución del producto obtenido en el paso previo (1 6.5 g , 46 mmol) en diclorometano (500 mi). Se agitó la mezcla de la reacción d u rante 1 h y luego se extinguió con una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio. Se extrajo el producto en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida, para dar éster tert-butílico de ácido [1 -(3,5- diflu oro-be ncil)-3-(2-n ¡tro-fe nilsulfanil)-1 /- -indol-6-il]-carbámico (23.5 g). Se usó el producto en el siguiente paso sin purificación adicional. v) - Una solución del producto obtenido en el paso previo (1 0 g , 1 9.5 mmol) en dimetil formamida (1 00 mi) se le añadió por goteo a una suspensión de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 0.94 g , 23.5 mmol) en dimetil formamida (60 mi), se enfrió hasta 0 °C. Después de 30 min. de agitación, se le añadió yodometano (1 .34 mi, 21 .5 mmol) y se contin uó agitando durante 1 h . Se enfrió rápidamente la mezcla con agua y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 7:3) prod ujo éster tert-butílico de ácido [1 -(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 H-¡ndol-6-il]-metil-carbámico (6.9 g). vi) - Se le añadió ácido trifluoroacético (1 9.5 mi, 263 mmol) a una solución del prod ucto obtenido en el paso previo (6.9 g , 1 3.1 mmol) en diclorometano (200 mi) , se enfrió hasta 0 °C . Se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se extinguió con una solución acuosa saturada de carbonato hid rogenado de sodio y carbonato hidrogenado de sodio sólido. Se extrajo el producto en diclorometano; se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 7:3) produjo [1 -(3.5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)- 1H-indol-6~il]-metil-amina (5.2 g). RMN con 1H (CDCI3) d 8.26 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.2 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.28 (ddd, 1H, J = 8.2,7.4 y 1.2 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.17 (ddd, 1H, J = 8.2,7.4 y 1.2 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 8.2 y 1.2 Hz), 6.74 (tt, 1H, J = 8.2 y 2.3 Hz), 6.67 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.0 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.28 (s, 2H), 3.83 (bs, 1H), 2.84 (s, 3H). Ejemplo 2 Met¡l-r3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-D¡rid¡n-2-ilmet¡l-1H-¡ndol-6-in-amina. i) - Se añadió hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 15.5 g, 319 mmol) por porciones a una solución de 6-nitroindol (23.5 g, 145 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (1000 mi). Después de 45 min. de agitación, se le añadió por porciones clorhidrato de 2-clorometil-piridina (28.2 g, 174 mmol). Se continuó agitando durante 1 h y se vació la mezcla de la reacción en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo el producto en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 1:1-» acetato de etilo) produjo 6-nitro-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol (30 g). ii) - Una solución del producto obtenido en el paso previo (28.0 g , 1 1 0.6 mmol) en etanol (96% , 500 mi) se calentó a 60 °C . Se le añadió ácido clorh ídrico concentrado (1 8.2 mi , 221 .2 mmol) seg uido por cloruro de estaño(l l) dih idratado (133 g , 586.3 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 60 °C durante 5 h . Después de enfriarla, se extinguió con una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio y carbonato hidrogenado de sodio sólido, y se filtró. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 4:6 ? 2:8) produjo 1 -piridin-2-ilmetil-1 /-/-indol-6-ilamina (19 g). iii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto iii del ejemplo 1 , el prod ucto obtenido en el paso previo (1 9 g, 85.2 mmol) se hizo reaccionar con dicarbonato de di-tert-butilo para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 2:8, con un poco de trietilamina) , éster ferf-butílico de ácido (1 - p i r i d i n -2 - i I m eti I - 1 /-/-indol~6-il)-carbámico (22.5 g). iv) - Una solución del producto obtenido en el paso previo (22.5 g , 69.9 mmol) en éter dietílico seco (800 mi) se trató con cloruro de 2-nitrobencenosulfenilo (1 3.3 g, 69.9 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se vació en una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio. Se extrajo el producto en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 1:1 ? 3: 7, con un poco de trietilamina) produjo éster ferf-butílico de ácido [3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-carbámico (23.6 g). v) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto v del ejemplo 1, el producto obtenido en el paso previo (7.05 g, 14.8 mmol) se metilo, para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 6:4 ? 1:1), éster ferf-butílico de ácido metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1 y-indol-6-il]-carbámico (6.94 g). vi) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto vi del ejemplo 1, el producto obtenido en el paso previo (6.94 g, 14.2 mmol) se desprotegió, para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 4:6), metil-(3-(2-nitro-fenilsulfan¡n-1-PÍridin-2-ilmetil-1 /-/-indol-6-¡H-amina (5.13 g). RMN con 1H (CDCI3) d 8.63 (dm, 1H, J = 5.1 Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 8.4 y 1.4 Hz), 7.61 (td, 1H, J = 7.8 y 2.0 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.22 (ddd, 1H, J =7.8, 4.9 y 1.0 Hz), 7.16 (ddd, 1H, J = 8.2,7.4 y 1.6 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.4 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.55 (dd, 1H, J = 8.6 y 2.0 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.44 (s, 2H), 3.79 (bs, 1H), 2.82 (s, 3H). Ejemplo 3 et¡l-(3-(2-n¡tro-fen¡lsulfan¡n-1-p¡ridin-3-ilmet¡l-1H-indoÍ-6-ii am ina. i) - Siguiendo u n procedimiento análogo al descrito en el punto i del ejemplo 2 , se alquiló 6-nitroindol (25 g , 1 54 mmol) para producir, después de la cromatografía de columna (heptano/ acetato de etilo 1 : 1 ) , 6-nitro-1 -pirid in-3-ilmetil-1 H-indol (37.5 g) . Se usó clorhidrato de 3-clorometil-piridina como agente alquilante. ii) - El producto obtenido en el paso previo (20 g , 79 mmol) se disolvió en una mezcla de etanol (764 mi) y agua (1 96 mi) . Se le añadió cloruro de amonio sólido (30 g , 553 mmol) y polvo de hierro (tamiz 325, 9 g , 1 58 mmol) , y la mezcla de la reacción se calentó a 70 °C du rante 3 h . Se le añadieron porciones ad icionales de cloruro de amonio sólido (30 g, 553 mmol) y polvo de hierro (tamiz 325, 1 8 g , 31 6 mmol) y se contin uó el calentamiento durante la noche. La mezcla de la reacción se enfrió y se filtró sobre Dicalite; se lavó el residuo con etanol. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y se agitó el residuo con una mezcla de agua y acetato de etilo. Se extrajo el producto en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna (acetato de etilo) produjo 1 -piridin-3-ilmetil-1 - -indol-6-ilamina (12.5 g). iii) - Sig uiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto iii del ejemplo 1 , el producto obtenido en el paso previo (12.5 g , 56.1 mmol) se hizo reaccionar con dicarbonato de di-ferf-butilo para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 1 : 1 ? acetato de etilo), éster te/Y-butílico de ácido (1 - piridin-3-ilmetil-1 H-indol-6-il)-carbámico (1 1 .0 g) . iv) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto iv del ejemplo 2, el producto obtenido en el paso previo (1 1 .0 g , 34.1 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 2- nitrobencenosulfenilo para dar, después de la cromatografía de columna (acetato de etilo/metanol 8:2), éster ferf-butílico de ácido [3-(2-nitrofenilsulfanil)-1 -piridin-3-ilmetil-1 H-indol-6-il]-carbámico (1 5.0 g) . v) - Se añadió hidruro de sodio (60 % de dispersión en aceite, 1 .55 g , 3.88 mmol) en porciones a una solución del producto obtenido en el paso previo (15.0 g , 31 .5 mmol) en dimetilformamída seca (278 mi), enfriada hasta 0 °C. Después de treinta minutos de agitación, se le añadió yodometano (2. 1 mi, 33.7 mmol). Se agitó la mezcla de la reacción a temperatu ra ambiente durante 4 horas y luego se vertió en agua. Se extrajo el producto en acetato de etilo; se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía de columna (tolueno ? tolueno/acetona 8:2) produjo éster tert-butílico de ácido metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 -piridin-3-ilmetil-1 /7-¡ndol-6-il]-carbámico (1 0.5 g) . vi) - Siguiendo un procedimiento análogo al que se describe bajo el punto vi del ejemplo 1 , el producto obtenido en el paso previo (1 0.5 g , 21 .4 mmol) se desprotegió para dar, después de la cromatog rafía de columna (tolueno/acetona 8 :2) metil-[3-(2-nitro- fenilsulfanil)-1 -piridin-3-ilmetil-1 H-indol-6-il]-amina (5.8 g). RMN con 1H (CDCI3) d 8.59 (d, 1H, J = 2.3Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 5.1 y 1.8 Hz), 8.25 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 7.44 (dt, 1H, J = 8.2 y 1.9 Hz), 7.27 (m, 2H), 7.26 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.23 (s, 1H), 7.16 ddd, 1H, J = 8.2, 7.4 y 1.6 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.4 Hz), 6.55 (dd, 1H, J = 8.8 y 1.9 Hz), 6.42 (d, 1H,J = 1.9 Hz), 5.33 (s, 2H), 3.82 (bs, 1H), 2.84 (s, 3H). Ejemplo 4 Preparación del producto intermedio sintético éster ferf-butílíco de ácido metil-r3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 Mndol-6-ill-carbámico. i) - Una solución de 6-nitroindol (25 g, 154 mmol) en tetrahidrofurano seco (900 mi) se enfrió hasta -78 °C y se trató con /?-b uti I litio (solución 2.5 M en hexanos, 67.0 mi, 169 mmol). Después de 20 min de agitación, se le añadió cloro-triisopropil-silano (33.0 mi, 155 mmol). Se eliminó el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla de la reacción durante 2 h. Se enfrió rápidamente la mezcla con agua y se extrajo el producto en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 95: 5) produjo 6-nitro-1-triisopropilsilanil-1/-/-indol (41.5 g). ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto ii del ejemplo 3, el producto obtenido en el paso previo (10 g, 31.5 mmol) fue reducido con polvo de hierro/cloruro de amonio para producir, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 9: 1 ) , 1 -triisopropilsilan il-1 - -indol-6-ilamina (6.09 g) . iii) - U na solución del producto obtenido en el paso previo (5.68 g , 1 9.7 mmol) en diclorometano (29.5 mi) , que contenía diisopropiletilamina (3.4 mi, 1 9.7 mmol), se enfrió hasta 0 °C. Se le añadió lentamente cloroformato de etilo (1 .89 mi, 1 9.7 mmol) y después se agitó la mezcla de la reacción a temperatu ra ambiente durante 1 .5 h . Se vació la mezcla de la reacción en agua y se extrajo el producto en diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida, para dar éster etílico de ácido (1 -triisopropilsilanil-1 H-indol-6-il)-carbámico (7.58 g) . Se usó el prod ucto en el siguiente paso sin pu rificación adicional. iv) - Una solución del producto obtenido en el paso previo (7.58 g) en tetrahid rofurano seco (48.8 mi), se enfrió hasta 0 °C, se trató con hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 39 mi, 39 mmol). Se agitó a temperatu ra ambiente durante 2 h y a 40 °C durante 2 h y luego se extinguió con una solución acuosa saturada de sulfato de sodio. Se filtró la mezcla sobre dicalite y se concentró el filtrado bajo presión reducida. La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 8:2) produjo metil-(1 -triisopropilsilan il-1 H-indol-6-il)-amina (4.73 g). v) - Siguiendo u n procedimiento análogo al descrito en el punto iii del ejemplo 1 , el producto obtenido en el paso previo (2.5 g , 8.28 mmol) se hizo reaccionar con dicarbonato de di-tert-butilo para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 98 :2) , éster tert-butílico de ácido metil-(1 -triisopropilsilanil- 1 H-indol-6-il)-carbámico (3.06 g) . vi) - U na solución del prod ucto obten ido en el paso previo (3.5 g , 8.81 mmol) en diclorometano (1 00 ml) , q ue contenía piridina (1 .4 ml) , se trató con cloruro de 2-nitrobencenosulfenilo (1 .67 g, 8.81 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatu ra ambiente durante la noche y luego se exting uió con una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio. El diclorometano se eliminó parcialmente y se extrajo el producto en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar éster tert-butílico de ácido metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 -triisopropilsilanil-1 - -indol-6-il]-carbámico (5.28 g). Se usó el producto en el sigu iente paso sin pu rificación adicional. vii) - Se añadió por goteo fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en tetrahidrofu rano, 8.9 ml, 8.9 mmol) a una solución del producto obtenido en el paso previo (5.28 g) en tetrah idrofu rano seco. (28 ml) . Se agitó a temperatura ambiente du rante 30 min . después de lo cual se extinguió la reacción con una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio. Se extrajo el producto con acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 8:2) produjo éster ferf-butílico de ácido metiir3-(2-nitro-fenilsulfanin-1H-indol-6-in-carbámico (2.8 g). RMN con 1H (CDCI3) d 8.72 (bs, 1H), 8.27 (dd, 1H, J = 8. 5 y 1. 5 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.42 (d,1H, J = 8.5 Hz), 7.25 (ddd, 1H, J = 8.0, 8.0 y 1.5 Hz), 7.17 (ddd, 1H, J = 7.0, 7.0 y 1.5 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.5 y 2.0 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 8.5 y 1.5 Hz), 3.32 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). Ejemplo 5 Usando éster tert-butílico de ácido metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 H-indol-6-ilj-carbámico (Ejemplo 4) como material inicial, más adelante denominado el indol inicial, se prepararon los siguientes productos: Ejemplo 5a G1 -benci l-3-(2-n itro-fen i Is u Ifan i l)-1A-indol-6-¡n-metil-am i na. i) - Se añadió hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 0.0253 g, 0.63 mmol) a una solución del indol inicial (0.126 g, 0.316 mmol) en dimetil formamida seca (1.0 mi), se enfrió hasta 0 °C. Después de 30 min de agitación, se le añadió bromometil-benceno (0.0454 mi, 0.38 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se extinguió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo el producto en acetato de etilo; Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 7:3) produjo éster rerr-butílico de ácido[1-bencil-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 H-indol-6-il]-metil-carbámico (0.146 g)- ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto vi del ejemplo 1, el producto obtenido en el paso previo (0.146 g, 0.30 mmol) se desprotegió para dar bencil-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-M1-metil-amina (0.088 g). RMN con 1H (CDCI3) d 8.25 (dd, 1H, J = 8.4 y 1.6 Hz), 7.32 (td, 1H, J = 8.2 y 5.9 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.26 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (ddd, 1H, J = 8.2, 7.4 y 1.6 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 6.99 (m, 2H), 6.86 (dt, 1H, J = 9.4 y 2.0 Hz), 6.56 (dd, 1H, J = 8.6 y 2.3 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.30 (s, 2H), 3.80 (bs, 1H), 2.83 (s, 3H). Ejemplo 5b ri-f2-fluoro-bencil)-3-f2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-e-iH-metil-amina. i) - Se le añadió carbonato de cesio (0.180 g, 0.551 mmol)a una solución enfriada con hielo del indol inicial (0.200 g, 0.501 mmol) en dimetil formamida seca (2.5 mi). Después de 1 h de agitación, se le añadió 1 -bromometil-2-fluoro-benceno (0.060 mi, 0.501 mmol) y se agitó la mezcla de la reacción durante 2 h. La mezcla se enfrió rápidamente con una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio y se extrajo el producto con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida, para dar éster ferf-butílico de ácido [1-(2-fluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)- -indol-6-il]-metil-carbámico (0.305 g). Se usó el producto en el siguiente paso sin purificación adicional. ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto vi del ejemplo 1, el producto obtenido en el paso previo (0.100 g, 0.197 mmol) se desprotegió, para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 8:2), H-(2- fluoro-bencil)-3-(2-nitrofenilsulfanil)-1 H-indol-6-iH-meti l-a mina (0.058 g). RMN con 1H (CDCI3) d 8.25 (dd, 1H, J = 8.0 y 1.5 Hz), 7.22 - 7.34 (m, 4H), 6.99 - 7.17 (m, 5H), 6.55 (dd, 1H, J = 8.5 y 2.0 Hz), 6.53 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 5.35 (s, 2H), 3.81 (bs, 1H), 2.87 (s, 3H). Ejemplo 5c (1-(3-fluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il-metil-amina. El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 1 -bromometil-3-fluoro-benceno se usó como agente alquilante. RMN con 1H (CDCI3) d 8.24 (dd, 1H, J = 8.4 y 1.4 Hz), 7.33 (m, 3H), 7.26 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.25 (m, 1M, 7.22 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (ddd, 1H, J = 8.2,7.4 y 1.6 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 6.55 (dd, 1H, J = 8.8 y 2.0 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.30 (s, 2H), 3.79 (bs, 1H), 2.84 (s, 3H). Ejemplo 5d r -(4-fluoro-benc¡l)-3-(2-nitro-fenil)-1 H-¡ndol-6-¡n-met¡ l-amlna. El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 5b, se usó 1 -bromometil-4- fluoro-benceno (1.5 equivalentes) como agente alquilante. RMN con 1H (CDC ) d 8.25 (dd, 1H, J = 8.0 y 1.5 Hz), 7.13 - 7.29 (m, 7H), 7.05 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.0 y 1.5 Hz), 6.55 (dd, 1H, J = 8.5 y 2.0 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.27 (s, 2H), 3.80 (bs, 1H), 2.84 (s, 3H). Ejemplo 5e Metil-r3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-4-ilmetil-1 H-indol-6-ill-amina. El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 5b. Se llevó a cabo la reacción de alquilación usando 2 equivalentes de base; se usó clorhidrato de 4-clorometil-piridina como agente alquilante. RMN con 1H (CDCI3) d 8.58 (m, 2H), 8.26 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 7.28 (m, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.17 (ddd, 1H, J = 8.6,7.4 y 1.6 Hz), 7.05 (m, 3H), 6.57 (dd, 1H, J = 8.6, y 2.3 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.33 (s, 2H), 3.83 (bs, 1H), 2.81 (s, 3 H). Ejemplo 5f etil-r3-(2-nitro-fenilsulfanil -1 -pirimidín-2-¡lmet¡l-1 H-indol-6-??-amina. El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 5a. 2-Bromometil-pirimidina (2.7 equivalentes) se usó como agente alquilante. RMN con H (CDCI3) d 8.72 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 8.24 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.14 (ddd, 1H, J = 8.6, 7.4 y 1.6 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.53 (dd, 1H, J = 8.6 y 2.0 Hz), 5.50 (s, 2H), 3.80 (bs, 1H), 2.85 (s, 3H). Ejemplo 5g ?ß???-G3-(2-???G?-?????5???3??)-1-??G?G??€???-5-????6???-1 ·-??<???-ß-??- amina. El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 5a. Se usó 5-bromometil- pirimidina como agente alquilante. RMN con H (CDCI3) d 9.19 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.26 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.26 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.17 (ddd, 1H, J = 8.6,7.4 y 1.6 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 6.57 (dd, 1H, J = 8.8 y 2.0 Hz), 6.38 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 5.35 (s, 2H), 3.87 (bs, 1H), 2.84 (s, 3H). Ejemplo 5h n-furan-2-ilmetil-3-(2-n¡tro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-in-metil-amina. El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 5a. 2-bromometil-furan (3 equivalentes) como agente alquilante. RMN con H (CDCI3) d 8.24 (dd, 1H, J = 8.5 y 1.5 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.21 - 7.28 (m, 3H), 7.14 (dt, 1H, J = 7.0 y 1.5 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.5 y 1.5 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.55 (dd, 1H, J = 8.5 y 2.0 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 3.5 y 2.0 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.24 (s, 2H), 2.90 (s, 3H). Ejemplo 5i n-furan-3-ilmetil-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-in-metil- amina. El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 5a. Se usó 3-bromometil-furano (3 equivalentes) como agente alquilante. RMN con 1H (CDCI3) d 8.24 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.405 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.24 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (ddd, 1H, J = 8.6,7.4 y 1.6 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 6.56 (m, 2H), 6.33 (t, 1H, J = 1.2 Hz), 5.13 (s, 2H), 2.89 (s, 3H). Ejemplo 5i etil-r3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-oxazol-4-ilmetil-1H-indol-6-ill-amina. i) - Una solución de oxazol-4-ilmetanol (0.200 g, 2.0 mmol) y tríetilamina (0.326 mi, 2.3 mmol) en dimetil formamida (6.0 mi), enfriada hasta 0 °C, se trató con cloruro de metanosulfonilo (0.178 mi, 2.3 mmol). Después de 1 h de agitación, se le añadió bromuro de litio (0.486 g, 5.6 mmol)y se continuó agitando durante 1 h adicional. Se extinguió la mezcla de la reacción con agua y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida, para dar 4-bromometil-oxazol. Se usó el producto inmediatamente en el siguiente paso. ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto i del ejemplo 5a, el indol inicial (0.40 g, 1.0 mmol) se alquiló con el bromuro obtenido en el paso previo, para producir después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 6: 4), éster tert-butílico de ácido metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 -oxazol-4- ilmetil-1 --indol-6-il]-carbámico (0.355 g). iii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto vi del ejemplo 1, el producto obtenido en el paso previo (0.355 g, 0.74 mmol) se desprotegió, para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 1:1), metil-r3-(2-nitro-fen¡lsulfan¡l-1-oxazol-4-ilmetil-1 H-indol-6-in-amina. (0.125 g). RMN con 1H (CDCI3) d 8.24 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.24 (d, 1H), 7.14 (ddd, 1H, J = 8.6,7.4 y 1.6 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 6.55 (m, 2H), 5.25 (d, 2H, J= 0.8 Hz), 3.85 (bs, 1H), 2.89 (s, 3H). Ejemplo 5k G1 -¡soxazol-3-ilmetil-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-¡ndol-6-in-met¡l-amína. El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 5a. Se usó 3-bromometil-isoxazol como agente alquilante. RMN con 1H (CDCI3) d 8.37 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.25 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 7.16 (ddd, 1H, J = 8.6, 7.4 y 1.6 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.4 Hz), 6.55 (dd, 1H, J = 8.6 y 2.0 Hz), 6.54 (s, 1H), 6.15 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.40 (s, 2H), 3.85 (bs, 1H), 2.88 (s, 3H).
Ejemplo 51 etil-(3-(2-nitro-fenilsulfanil)- -tiazol-4-ilmetil-1 -indol-6-ill- amina, i) - Se le añadió carbonato de cesio (0.326 g, 1.0 mmol) a una solución enfriada con hielo del indol inicial (0.200 g, 0.501 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona seca (2.5 mi). Después de 30 min de agitación, se le añadió clorhidrato de 4-clorometil-tiazol (0.0852 g, 0.501 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo el producto con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 1:1) produjo éster íerf-butílico de ácido metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 -tiazol-4-ilmetil-1 /-/-indol-6-il]-carbámico (0.210 g). ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto vi del ejemplo 1, el producto obtenido en el paso previo (0.210 g, 0.423 mmol) se desprotegió, para dar, después de la cromatografía de columna (tolueno/acetona 9:1), metil-f3-(2-nitro-fenilsulfanin-1tiazol-4-ilmetil-1H-indol-6-iM-amina (0.137 g). RMN con 1H (CDCI3) d 8.84 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.25 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz),7.15 (ddd, 1H, J = 8.2,7.4 y 1.6 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 6.96 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H, J = 8.6 y 2.0 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 3.83 (bs, 1H), 2.86 (s, 3H), 5.49 (d, 2H, J = 0.6 Hz).
Ejem plo 5m etil-r3-(2-nitro-fenilsulfan i h-1 -oxazol-2-i ltnetil-1 H-i ndol-6-ill- ami na. i) - Se añadió n-butiliitio (1 .6 M en hexano, 9.06 mi, 14.5 mmol) por goteo a u na solución de oxazol (1 .0 g , 14.5 mmol) en tetrahid rofu rano seco (48 mi) a -78 °C. Después de agitar durante 30 min , se le añadió dimetilformamida ( 1 .2 mi, 145 mmol) y se dejó calentar la mezcla de la reacción hasta temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente du rante 4 h , se extinguió con agua y se acidificó con ácido clorhíd rico (2 M). Se extrajo la capa de agua usando acetato de etilo; se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida, para dar oxazol-2-carbaldehido. Se usó el producto inmediatamente en el siguiente paso, ii) - El producto del paso previo (0.41 7 g , 4.3 mmol) en éter dietílico (3.6 mi) se le añadió a una suspensión de hidruro de aluminio y litio (0.1 03 g , 4.3 mmol) en éter dietílico (7.4 mi). Se agitó la mezcla de la reacción durante la noche, se extinguió con una solución acuosa saturada de sulfato de sodio y se filtró sobre Dicalite. Se secó el filtrado sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida, para dar oxazol-2-il-metanol. iii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto i del ejemplo 5j , el prod ucto crudo obtenido en el paso previo (0.1 00 g , 1 .01 mmol) se trató con cloruro de metanosulfonilo y bromu ro de litio para dar 2-bromometiloxazol, el cual se usó inmediatamente en el siguiente paso. iv) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto i del ejemplo 5a, el indol inicial (0.200 g, 0.50 mmol) se alquiló con el bromuro obtenido en el paso previo (1 mmol) usando hidruro de sodio (0.022 g, 0.55 mmol) como base. La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 8/2 ? 1/1) dio éster tert- butílico de ácido metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 -oxazol-2-ilmetil-1 H indol-6-il]-carbámico (0.113 g). v) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto vi del ejemplo 1, el producto obtenido en el paso previo (0.050 g, 0.104 mmol) se desprotegió, para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 6/4 ? 1/1), metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-oxazol-2-ilmetil-1 H-indol-6-il]-amina (0.033 g). RMN con H (CDCI3) d 8.24 (dd, 1H, J = 8.3 y 1.3 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.48 (ddd, 1H, J = 8.3, 7.2 y 1.3 Hz), 7.32 (ddd, 1H, J=8.3, 7.2 y 1.2 Hz), 7.22 (d, 1H, J= 0.7 Hz), 7.00 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 8.3 y 1.2 Hz), 6.56 (d, 1H, J =1.7 Hz), 6.49 (dd, 1H, J = 8.5 y 1.7 Hz), 5.68 (q, 1H, J = 5.0 Hz), 5.60 (s, 2H), 2.68 (d, 3H, J = 5.2 Hz). Ejemplo 5n riHSOxazol-5-ilmetil-3-(2-nitro-fen¡lsulfanil)-1H-indol-6-in-met¡l-amina. i) - Se disolvió ácido isoxazol-5-carboxílico (0.500 g, 4.4 mmol) en una solución de ácido clorhídrico en etanol (5 M) y se sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla se concentró bajo presión red ucida para dar éster etílico de ácido isoxazol-5- carboxílico, el cual se usó inmediatamente en el siguiente paso. ii) - El prod ucto obtenido en el paso previo (0.450 g , 3.19 mmol) en éter dietílico, se le añadió por goteo a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0.121 g , 3.2 mmol) en éter dietílico (5.5 mi) a 0 °C. Después de a temperatura ambiente y a temperatura de reflujo durante 4 h , la mezcla de la reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de sulfato de sodio y se filtró sobre Dicalite. Se concentró el filtrado bajo presión reducida para dar una mezcla de material inicial y producto. Se repitió el procedimiento descrito anteriormente hasta completar la reacción , para dar isoxazol-5-il-metanol (0.300 g). ¡ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto i del ejemplo 5j, el producto crudo obtenido en el paso previo (0.200 g , 2.0 mmol) se trató con cloruro de metanosulfonilo y bromuro de litio, para dar 5-bromometil-isoxazol, el cual se usó inmediatamente en el siguiente paso. iv) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto i del ejemplo 5a, el indol inicial (0.400 g, 1 .0 mmol) se alquiló con el bromu ro obtenido en el paso previo (2 mmol) usando hidruro de sodio (0.044 g , 1 .1 mmol) como base. La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 7: 3) produjo éster rerf-butílico de ácido [1 -isoxazol-5-ilmetil-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 H-indol-6-¡l]-metil-carbámico (0.145 g) . v) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto vi del ejemplo 1, el producto obtenido en el paso previo (0.145 g, 0.30 mmol) se desprotegió, para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 7:3 ? 6:4), G1- ¡soxazol-5-ilmetil-3-(2-nitrofenilsulfanil)-1 /-/-indol-6-iH-metil-am¡na (0.099 g). RMN con 1H (CDCI3) d 8.53 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.24 (dd, 1H, J = 8.3 y 1.3 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.48 (ddd, 1H, J = 8.3,7.2 y 1.3 Hz), 7.32 (ddd, 1H, J = 8.3,7.2 y 1.2 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.91 (dd, 1H, J= 8.3 y 1.2 Hz), 6.61 (d, 1H, J= 1.7 Hz), 6.50 (dd, 1H, J= 8.6 y 1.7 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 5.68 (q, 1H, J = 5.0 Hz), 5.66 (s, 2H), 2.70 (d, 3H, J = 5.0 Hz). Ejemplo 5o Metil-(1-(3-metil-bencil)-3-(2-nitro-fen¡lsulfanil)-1H-indol-6-¡n-amina. i) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto i del ejemplo 5a, el indol inicial (0.100 g, 0.25 mmol) se alquiló con bromuro de 3-metilbencilo (0.038 mi 0.28 mmol) usando hidruro de sodio (0.011 g, 0.28 mmol) como base, para dar éster íerí-butílico de ácido metil-[1-(3-metil-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1/-/-indol-6-il]-carbámico. Se usó el producto inmediatamente en el siguiente paso. ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto vi del ejemplo 1, el producto obtenido en el paso previo (0.25 mmol) se desprotegió, para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 75:25), metil-[1 -(3-metil-bencil)-3-(2-n¡tro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-M]-amina (0.070 g). RMN con 1H (CDCIs) d 8.24 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.2 Hz), 7.21 - 7.28 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (ddd, 1H, J = 8.2,7.2 y 1.2 Hz) 7.09-7.12 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.2 Hz), 6.98 - 7.02 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H, J = 8.5 y 2.0 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.26 (s,2H), 3.80 (bs, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). Ejemplo 5p ri-(3-cloro-bencil)-3-f2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-¡n-metil-amina. i) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto i del ejemplo 5a, el indol inicial (100 mg, 0.25 mmol) se alquiló con bromuro de 3-clorobencilo (0.037 mi, 0.28 mmol) usando hidruro de sodio (0.011 g, 0.28 mmol) como base. Después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 7:3), se obtuvo éster íerí-butílico de ácido [1-(3-cloro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (0.045 g). ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto vi del ejemplo 1, el producto obtenido en el paso previo (0.045 g, 0.086 mmol) se desprotegió, para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 7:3), G1 -( 3-cloro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 /-/-indol-6-¡n-metil-amina (0.024 g). RMN con 1H (DMSO) d 8.25 (dd, 1H, J = 8.3 y 1.2 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.48 (ddd, 1H, J = 8.3,7.2 y 1.2 Hz), 7.30 - 7.42 (m, 4H), 7.22 (dt, 1H, J = 7.5 y 1.3 Hz), 7.03 ( d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 8.3 y 1.0 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.49 (dd, 1H, J = 8.5 y 1.6 Hz), 5.65 (q, 1H, J = 5.0 Hz), 5.43 (s, 2H), 2.66 (d, 3H, J = 5.0 Hz). Ejemplo 5q Metil-r3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-(3-trifluorometil-bencil)-1 H ¡ndol-6-in-amina. i) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto i del ejemplo 5a, el indol inicial (0.100 g, 0.25 mmol) se alquiló con 1-bromometil-3-trifluorometil-benceno (0.043 mi, 0.28 mmol) usando hidruro de sodio (0.011 g, 0.28mmol) como base. La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 7:3) produjo éster ferf-butílico de ácido metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-(3-trifluorometil-bencil)-1 /-Mndol-6-il]-carbámico (0.099 g). ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto vi del ejemplo 1, el producto obtenido en el paso previo (0.099 g, 0.18 mmol) se desprotegió, para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 7:3), metil-í3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 -(3-trifluorometil-bencil)-1 H-indol-6-ill-amina (0.068 g). RMN con H (CDCI3) d 8.25 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.5 Hz), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 7.24 -7.29 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (ddd, 1H, J = 8.2,7.2 y 1.2 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.2 Hz), 6.56 (dd, 1H, J = 8.5 y 1.2 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.36 (s, 2H), 3.82 (bs, 1H), 2.83 (s, 3H). Ejemplo 5r 3-r6-metilamino-3-(2-nitro-fen¡lsulfanil)-1-indol-1 -ilmetiH-benzonitrilo. El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 5b. Se usó 3-bromometil- benzonitrilo como agente alquilante. RMN con 1H (CDCI3) d 8.26 (dd, 1H, J = 8.3 y 1.5 Hz), 7.61 (dt, 1H, J = 7.7 y 1.3 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.44 (bs, 1H), 7.38 (bd, 1H, J = 7.7 Hz), 7.27 - 7.32 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (ddd, 1H, J = 8.3,7.1 y 1.3 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.3 Hz), 6.57 (dd, 1H, J = 8.7 y 1.8 Hz), 6.36 (d, 1H,J = 1.8 Hz), 5.35 (s, 2H), 3.84 (bs, 1H), 2.83 (s, 3H). Ejemplo 5s 5-r6-metilamino-3-(2-nitro-fenilsulfanM)-indol-1 -ilmetil-isofthalonitrilo. El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 5b. Se usó 5-bromometil-isofthalonitrilo (véase Fisher, T.; Dershem, S.; Prewitt, M.; J. Org. Chem.; 55; 3; 1990, páginas 1040-1043) como agente alquilante. RMN con 1H (CDCI3) d 8.26 (dd, 1H, J = 8.4 y 1.3 Hz), 7.88 (t, 1H, J = 1.3 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 1.3 Hz), 7.32 (ddd, 1H, J = 8.4,7.2 y 1.3 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.21 (s, 1H), 7.19 (ddd, 1H, J = 8.4, 7.2 y 1.3 Hz), 7.01 (dd, 1H, J= 8.4 y 1.3 Hz), 6.60 (dd, 1H, J= 8.6 y 1.9 Hz), 6.27 (d, 1H, J =1.9 Hz), 5.40 (s, 2H), 3.89 (bs, 1H), 2.84 (s, 3H). Ejemplo 6 2-G1 -(3,5-difluoro-bencíl)-6-metilam¡no-1H-indol-3-ilsulfanin-benzonitrilo. Método 1 i) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el paso v del ejemplo 1 , se metilo éster íerí-butílico de ácido[1 -(3,5- difluoro-bencil)-1 H-indol-6-il]-carbámico (Ejemplo 1 , paso iii ; 1 .0 g , 2.79 mmol) para dar, después de la cromatografía de columna (heptano ? heptano/acetato de etilo 8:2), éster ferf-butílico de ácido [1 -(3,5-difluoro-bencil)-1 /^-indol-6-il]~metil-carbámico (1 .01 g) . ii) - U na solución de éster metílico de ácido 2-mercapto- benzoico (0.1 86 mi, 1 .35 mmol) en diclorometano (1 0 mi) se enfrió hasta 0 "C y se hizo pasar gas cloro a través de la solución durante 2 min . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min. ; se hizo pasar a través de ella gas nitrógeno y se concentró la mezcla bajo presión reducida. Una solución del producto obtenido en el paso previo (0.50 g , 1 .35 mmol) en diclorometano (10 mi) se le añadió al cloruro de sulfenilo recién preparado y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla en una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio y se extrajo el producto en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre su lfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo éster metílico de ácido 2-[6-(íerí-butoxicarbonil-metil-amino)-1 -(3,5-difluoro-bencil)-1 H-indol-3-ilsulfanil]-benzoico (0.644 g) . iii) - Una solución de hidróxido de litio monohid ratado (0.322 g, 7.7 mmol) en agua (25 mi) se le añadió a una solución del producto obtenido en el paso previo (0.544 g , 1 .01 mmol) en tetrahid rofurano (25 mi) . La mezcla de la reacción se calentó a 60 °C durante la noche, se enfrió y luego se neutralizó con una solución acuosa de ácido cítrico (3%). Se extrajo el producto en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión red ucida. La cromatografía de columna (heptano ? heptano/acetato de etilo 1 : 1 ) prod ujo ácido 2-[6-(tert-butoxicarbonil- metil-amino)-1 -(3,5-difluoro-bencil)-1 A7-indol-3-ilsulfanil]-benzoico (0.1 95 g) . iv) - Una suspensión del producto obtenido en el paso previo (0.1 95 g , 0.37 mmol) en diclorometano (20 mi) se trató con tetrafluoroborato de 2-( 1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (0.1 79 g, 0.56 mmol) , cloruro de amonio sólido (0.060 g, 1 .12 mmol) , y dlisopropiletilamina (0.1 95 mi, 1 .12 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla en una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio y se extrajo el producto en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna (heptano ? heptano/acetato de etilo 3:7) produjo éster íerí-butílico de ácido [3-(2-carbamoil-fenilsulfanil)-1 -(3,5-difluoro-bencil)-1 H-¡ndol-6-il]-metil-carbámico (0.144 g). v) - Una solución enfriada con hielo del prod ucto obtenido en el paso previo (0.144 g , 0.28 mmol) en diclorometano (5 mi), que conten ía trietilamina (0.147 mi, 1 .05 mmol) , se trató con anh ídrido trifluorometanosulfónico (0.093 mi, 0.55 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y luego a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla en una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio y se extrajo el producto en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna (heptano ? heptano/acetato de etilo 3:7) produjo éster ferf-butílico de ácido [3-(2-ciano-fenilsulfanil)-1 -(3,5-difluoro-bencil)-1 H-indol-6- il]-metil-carbámico (0.061 g). vi) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el paso vi del ejemplo 1, el producto obtenido en el paso previo (0.061 g, 0.12 mmol) se desprotegió para dar, después de la cromatografía de columna (heptano ? heptano/acetato de etilo 6:4), 2-(1 -(3,5-d¡fluorobenc¡l)-6-metilamino-1 H-indol-3-ilsulfaniH-benzonitrilo (0.026 g). RMN con 1H (CDCI3) d 7.57 (dd, 1H, J = 7.5 y 1.5 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (dt, 1H, J = 8.0 y 1.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.74 (tt, 1H, J = 8.5 y 2.5 Hz), 6.67 (bd, 2H, J = 8.0 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 8.5 y 2.0 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.27 (s, 2H), 3.81 (bs, 1H), 2.83 (d, 3H). Método 2 i) - Se le añadió cloruro de sulfurilo (1.08 mi, 13.4 mmol) a una solución de 2-bromo-bencenotiol (1.27 g, 6.69 mmol) en diclorometano (45 mi). Se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. y se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el material resultante en éter dietílico y se añadió por goteo a una solución de éster íerí-butílico de ácido [1 -(3,5-difluoro-bencil)-1 H-indol-6-il]- metil-carbámico (Ejemplo 6, método 1 , paso i; 2.50 g, 6.71 mmol) en éter dietílico (45 mi). Se agitó la mezcla de la reacción durante 3.5 h y luego se vació en una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio . Se extrajo el producto en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión red ucida. La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 9: 1 ? 8:2) produjo éster íerí-butílico de ácido [3-(2-bromo-fenilsulfaniI)- 1 -(3,5-difluoro-bencil)-1 H indol-6-il]-metil-carbámico (3.02 g). ii) - Una mezcla del producto obtenido en el paso previo (0.851 g, 1 .52 mmol), cian uro de zinc (I I) (0.214 g , 1 .83 mmol) y tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.053 g, 0.0456 mmol) en dimetilformamida (1 5 mi) se calentó en un aparato de microondas (1 75 Vatios, 150 °C) durante 8 min . Se extinguió la mezcla de la reacción con ag ua. Se extrajo el producto en acetato de etilo; se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 95:5 ? 6:4) produjo éster íerí-butílico de ácido [3-(2-ciano-fenilsulfanil)-1 -(3,5-difluoro-bencil)-1 /-/-indol-6-il]-metil-carbámico (0.827 g) . iii) - Sig uiendo un procedimiento análogo al descrito en el paso vi del ejemplo 1 , el producto obtenido en el paso previo (0.825 g, 1 .63 mmol) se desprotegió para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 85:15 ? 8:2) y secado por congelación (dioxano), el compuesto del título (0.388 g). Ejemplo 7 2-(6-metilamino-1 -piridin-2-ilmetil-1 H-indol-3-ílsulfanih- benzonitrilo. i) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el paso i del ejemplo 6, método 2, se hizo reaccionar éster íerí-butílico de ácido (1-piridin-2-ilmetil-1 --indol-6-il)-carbámico (Ejemplo 2, paso iii, 1.44 g, 3.10 mmol) con éster metílico de ácido 2-mercapto-benzoico/cloruro de sulfurilo para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 1:1), éster metílico de ácido 2-(6-íerí-bu toxica rbon i lamín o- 1 -piridin-2-ilmetil-1 H-indol-3-ilsulfanil)-benzoico (0.947 g). ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el paso iii del ejemplo 6, método 1, se saponificó el producto obtenido en el paso previo (0.847 g, 1.73 mmol) para dar ácido 2-(6-tert-butoxicarbonilamino-1-piridin-2-ilmetil-1 H-indol-3-ilsulfanil)-benzoico (0.847 g). iii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el paso iv del ejemplo 6, método 1, el producto obtenido en el paso previo (0.847 g, 1.78 mmol) se convirtió en la amida, para dar, después de la cromatografía de columna (diclorometano/metanol 9:1), éster íerí-butílico de ácido [3-(2-carbamoil-fenilsulfanil)-1 -piridin-2-ilmetil-1 --indol-6-il]-carbámico (0.615 g). ¡v) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el paso v del ejemplo 6, método 1, el producto obtenido en el paso previo (0.513 g, 1.08 mmol) se convirtió en el compuesto ciano para dar, después de la cromatografía de columna (diclorometano/metanol 9:1), éster ferf-butílico de ácido [3-(2-ciano- fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1 /-/-indol-6-il]-carbámico (0.150 g). v) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el paso i del ejemplo 2, el producto obtenido en el paso previo (0.150 g, 0.33 mmol) se metilo para dar, después de la cromatografía de columna (tolueno/acetona 8:2), éster ferr-butílico de ácido [3-(2-ciano-fenilsulfanil)-1 -piridin-2-ilmetil-1 H-indol-6-il]-metil-carbámico (0.044 g). vi) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el paso vi del ejemplo 1, el producto obtenido en el paso previo (0.044 g, 0.090 mmol) se desprotegió para dar, después de la cromatografía de columna (tolueno/acetona 8: 2) y secado por congelación (acetonitrilo), 2-(6-metilamino-1-piridin-2-ilmetil-1 H-indol-3-ilsulfanil)-benzonitrilo (0.018 g). RMN con 1H (CDCI3) d 8.62 (bs, 1H), 7.61 (dd, 1H, J = 7.5 y 1.5 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 7.5 y 1.5 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.18 - 7.33 (m, 2H), 7.10 (dt, 1H, J = 7.5 y 1.0 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz) 6.56 (dd, 1H, J = 8.5 y 2.0 Hz), 6.43 (d, 1H,J = 1.5 Hz), 5.43 (s, 2H), 2.81 (s, 3H). Ejemplo 8 1 -f 2-G1 -(3,5-difluoro-benc8l-6-metilamino-1/ -indol-3-ilsu¡fanin- feniP-etanona. i) - Se calentó una solución de éster ferf-butílico de ácido [3- (2-bromo-fenilsulfanil)-1 -(3,5-difluoro-bencil)-1 H-indol-6-il]-metil- carbámico (Ejemplo 6, método 2, paso i; 1 .00 g, 1 .79 mmol) en tolueno (libre de oxígeno, 25 mi), q ue contenía diclorobis(trifenilfosfina)paladio(l l) (0.076 g , 0.0672 mmol) y (1 -etoxivinil)tributilestaño (0.824 mi, 2.44 mmol) bajo reflujo durante la noche. Después de enfriarse, se le añadió ácido clorhídrico (2M , 1 5 mi) y se agitó la mezcla durante 1 h . Se extinguió la reacción con una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio y se extrajo el producto en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 9: 1 ? 85: 15) produjo éster tert-butílico de ácido [3-(2-acetil-fenilsulfanil)-1 -(3,5-difluoro-bencil)-1 H-indol~6-il]-metil-carbámico (0.245 g). ii) - Una suspensión del prod ucto obtenido en el paso previo (0.050 g , 0.096 mmol) en una mezcla de anisol (0.5 mi) y diclorometano (1 mi), enfriada hasta 0 °C , se trató con ácido trifluoroacético (0.5 mi) . Se agitó la mezcla de la reacción durante 1 h y luego se vació en una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio. Se extrajo el producto en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La H PLC (acetonitrilo/agua 4:6 ? 9: 1 ) produjo 1 -G2-? - (3,5-difluoro-bencil)-6-met¡lamino-1 H-indol-3-ilsulfanil-fenil)-etanona (0.010 g). RMN con 1H (CDCI3) d 7.30 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.14 - 7.21 (m, 3H), 7.11 (dt, 1H, J = 7.5 y 1.0 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 8.0 y 1.0 Hz), 6.72 (tt, 1H, J = 8.5 y 2.5 Hz), 6.67 (bd, 2H), 6.54 (dd, 1H, J = 8.5 y 2.0 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 5.26 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). Ejemplo 9 Ester metílico de ácido2-M -(3,5-dif luoro-bencil)-6-metilam¡no- 1 fí-indol-3-ilsulfanin-benzoico. Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el paso vi del ejemplo 1, se desprotegió éster metílico de ácido 1 ,2-[6-(íerf-butoxicarbonil-metil-amino)-1 -(3,5-difluoro-bencil)-1 -/-indol-3-ilsulfanilj-benzoico (Ejemplo 6, método 1, paso ¡i; 0.100 g, 0.186 mmol) para dar, después de la cromatografía de columna (diclorometano/metanol 99: 1# 96: 4), el compuesto del título (0.069 g). RMN con H (CDCI3) d 7.93 (dd, 1H, J = 7.8 y 1.6 Hz), 7.80 (m, 1H), 7.28 (ddd, 1H, J = 8.2, 7.4 y 1.6 Hz), 7.17 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H, J = 8.2 y 0.8 Hz), 6.71 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.87 (s, 3H). Ejemplo 10 (2-G1 -(3,5-dif luoro-benci l-6-met¡lam¡no-1 H-indol-3-ils ulfaniH-feniD-metanol. i) - Una solución de éster metílico de ácido 2-[6-(ferí-butoxicarbon¡l-metil-amino)-1 -(3,5-dif íuoro-bencil)-1 /--indol-3-ilsulfanil]-benzoico (Ejemplo 6, método 1, paso ii; 0.163 g, 0.30 mmol) en una mezcla de éter dietílico y tetrahidrofurano, se trató con hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en tetrahidrofurano; 0.3 mi, 0.3 mmol). Después de 1 h de agitación, la mezcla de la reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de sulfato de sodio. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado bajo presión reducida. La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 9:1 ? 2:8) produjo [1 -(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-hidroximetil- fenilsulfanil)-1 H-indol-6-il]-metil-carbámico (0.146 g). ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el paso vi del ejemplo 1, el producto obtenido en el paso previo (0.146 g, 0.29 mmol) se desprotegió para dar, después de la cromatografía de columna (heptano ? heptano/acetato de etilo 1:1), el compuesto del título (0.044 g). RMN con H (CDCI3) d 7.36 (dd, 1H, J = 7.4 y 1.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.09 (td, 1H, J = 7.2 y 1.6 Hz), 7.04 (td, 1H, J = 7.2 y 1.6 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 7.8 y 1.4 Hz), 6.73 (tt, 1H, J = 9.0 y 2.0 Hz), 6.65 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H, J = 8.4 y 2.0 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.25 (s, 2H), 4.91 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.78 (bs, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.12 (t, 1H,J= 6.6 Hz). Ejemplo 11 1-f3,5-d¡fluoro-bencil)-3-(p¡rid¡n-2-ilsulfanil)-1H-índol-6-in-metih amina. i) - Una solución de piridina-2-tiol (0.072 mg, 0.65 mmol) en diclorometano (10 mi) se enfrió hasta 0 °C y se hizo pasar gas cloro a través de la solución durante 2 min. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min; se hizo pasar nitrógeno a través de la mezcla y se concentró bajo presión reducida. Una solución de éster ferf-butílico de ácido [1 -(3,5-difluoro-bencil)-1 H- indol-6-il]-metil-carbámico (Ejemplo 6, método 1, paso i; 0.20 g, 0.54 mmol) en diclorometano (10 mi) se le añadió al cloruro de sulfenilo recién preparado y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla en una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio y se extrajo el producto en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna (heptano ? heptano/acetato de etilo 1:1) produjo una mezcla de éster ferf-butílico de ácido [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(piridin-2-ilsulfanil)-1 H-indol-6-il]-metil-carbámico y [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(piridin-2-ilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-amina (0.279 g). ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el paso vi del ejemplo 1, la mezcla obtenida en el paso previo (0.234 g) se trató con ácido trifluoroacético para dar, después de la cromatografía de columna (heptano ? heptano/acetato de etilo 9:1 ? 6: 4) y secado por congelación, el compuesto del título (0.120 g). RMN con 1H (CDCI3) d 8.41 (bd, 1H, J = 5.5 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.35 (dt, 1H, J = 7.5 y 2.0 Hz), 7.23 (s, 1H), 6.93 (ddd, 1H, J = 7.5,5.0 y 1.0 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.73 (tt, 1H, J = 8.5 y 2.5 Hz), 6.66 (bd, 2H, J = 6.0 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 8.5 y 2.0 Hz), 6.36 (d, 1H,J = 1.5 Hz), 5.27 (s, 2H), 3.80 (bs, 1H), 2.84 (s, 3H). Ejemplo 12 1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(3-nitro-piridin-2-ilsulfan¡l)-1 H-indol-6- ??-metil-amina. i) - Una solución de éster ferf-butílico de ácido [1-(3,5- difluoro-bencil)-1 --indol-6-il]-metil-carbámico (Ejemplo 6, método 1, paso i; 0.50 g, 0.134 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 mi) se le añadió a una suspensión de cloruro de 3-nitro-2-piridin-2-ilsulfanilo (0.031 g, 0.162 mmol) en el mismo solvente (1 mi). La mezcla de la reacción se calentó en un aparato de microondas a 70 °C durante 10 min y luego se vació en una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio. Se extrajo el producto en acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 9/1 ? 6/4) produjo éster ferf-butílico de ácido [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(3-nitro-piridin-2-ilsulfanil)-1 /-/-indol-6-il]-metil-carbámico (0.051 g). ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el paso vi del ejemplo 1, el producto obtenido en el paso previo (0.051 g, 0.097 mmol) se desprotegió para dar, después de HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua 4:6 ? 8:2), el compuesto del título (0.011 g). RMN con 1H (CDCI3) d 8.48 (dd, 1H, J = 8.0 y 1.5 Hz), 8.46 (dd, 1H, J = 4.5 y 1.5 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H, J = 8.0 y 4.5 Hz), 6.71 (tt, 1H, J = 8.5 y 2.0 Hz), 6.64 - 6.68 (m, 2H), 6.54 (dd, 1H, J = 8.5 y 2.0 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 5.29 (s, 2H), 2.84 (s, 3H). Ejemplo 13 ri-f3,5-difluoro-bencil)-3-f2-n¡tro-bencenosulfonill-1H-¡ndol-6-in- metil-amina. i) - Se le añadió ácido m-Cloroperbenzoico (-75%, 2.03 g,-8.8 mmol) a una solución de éster ferí-butílico de ácido [1-(3,5-difluoro- bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-metil-carbámico (Ejemplo 1, paso v; 2.06 g; 3.91 mmol) en diclorometano seco (82 mi). Después de 10 min. de agitación a temperatura ambiente, se vació la mezcla de la reacción en una solución acuosa saturada de sulfito de sodio hidrogenado. Se extrajo el producto en diclorometano; las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato hidrogenado de sodio, agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 3:1 ? 6:4) produjo éster ferf-butílico de ácido [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-bencenosulfonil)-1 H-indol-6-il]-metil-carbámico (0.896 g). ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el paso vi del ejemplo 1, el producto obtenido en el paso previo (1.86 g, 3.34 mmol) se desprotegió para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 1:1), el compuesto del título (1.03 g). RMN con 1H (DMSO-D6) d 8.27 - 8.30 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 - 7.98 (m, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.17 (tt, 1H, J = 9.2 y 2.2 Hz), 7.04 (bd, 2H, J = 8.5 Hz), 6.62 (dd, 1H, J = 8.7 y 2.0 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.80 (q, 1H, J = 5.0 Hz), 5.49 (s, 2H), 2.64 (d, 3H, J = 5.0 Hz).
Ejemplo 14 Metil-r3-(2-nitro-fenilsulfonil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-ill- amina. Se preparó a partir de éster ferf-butílico de ácido metil-[3-(2- nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1 --indol-6-il]-carbámico (Ejemplo 2, paso v) siguiendo procedimientos análogos a los descritos en el punto i del ejemplo 13, y en el punto vi del ejemplo 1, respectivamente. RMN con 1H (CDCI3) d 8.61 (dm, 1H, J = 4.7 Hz), 8.39 (dd, 1H, J = 7.8 y 1.4 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.65 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.22 (ddd, 1 H, J =7.8, 5.1 y 0.8 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.63 (dd, 1H, J = 8.8 y 2.0 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.42 (s, 2H), 3.81 (bs, 1H), 2.77 (s, 3H). Ejemplo 15 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto vi del ejemplo 1, se produjeron los siguientes productos intermedios sintéticos: Ejemplo 15a 1 -(3.5-Difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fen i lsulfanil)-1 H-indol-6-i lamina Se desprotegió éster íerí-butílico de ácido[1 -(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 H-indol-6-il]-carbámico (Ejemplo 1 , paso iv; 23.5 g, 46 mmol) para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 1:1), el compuesto del título (15.2 g). RMN con 1H (CDCI3) d 8.26 (dd, 1H, J = 8.0 y 1.5 Hz), 7.24 - 7.32 (m, 3H), 7.17 (dt, 1H, J = 8.5 y 1.5 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 8.0 y 1.5 Hz), 6.75 (tt, 1H, J = 8.0 y 2.5 Hz), 6.65 (dd, 1H, J = 7.5 y 2.0 Hz), 6.61 (dd, 1H, J = 8.5 y 2.0 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.26 (s, 2H), 3.73 (bs, 2H). Ejemplo 15b 3-(2-Nitro-fenilsulfanil)-1 -piridin-2-ilmetil-1 H indol-6-ilamina. Se desprotegió éster ferf-butílico de ácido [3-(2-nitro- fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1 -indol-6-il]-carbámico (Ejemplo 2, paso iv; 3.4 g, 6.3 mmol) para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 2:8 - acetato de etilo, que contenía un poco de trietilamina), el compuesto del título (1.54 g). RMN con 1H (CDCI3) d 8.62 (bd, 1H, J = 5.0 Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 8.0 y 1.5 Hz), 7.61 (dt, 1H, J = 7.5 y 2.0 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.25 -7.30 (m, 2H), 7.22 (ddd, 1H, J =7.5, 5.0 y 1.0 Hz), 7.16 (ddd, 1H, J = 8.0,7.0 y 1.0 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.0 y 1.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.60 (dd, 1H, J= 8.0 y 1.5 Hz), 5.41 (s, 2H), 3.70 (bs, 2H). Ejemplo 15c 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 -pir»din-3-ilmetil-1 H-indol-6-i lamina. Se desprotegió éster ferf-butílico de ácido [3-(2-nitro fenilsulfanil)-1 -piridin-3-ilmetil-1 /-/-indol-6-il]-carbámico (Ejemplo 3, paso iv; 5.96 g, 12.5 mmol) para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo/etanol 4: 4:1), el compuesto del título (1.50 g). RMN con 1H (CDCI3) d 8.55 - 8.60 (m, 2H), 8.26 (dd, 1H, J = 8.5 y 1.5 Hz), 7.42 (dt, 1H, J = 8.0 y 1.5 Hz), 7.24 -7.33 (m, 3H), 7.17 (ddd, 1H, J = 8.0,7.0 y 1.0 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 8.0 y 1.5 Hz), 6.60 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.30 (s, 2H). Ejemplo 16 Preparación del producto intermedio sintético 2-(6-amino-1-(3,5- difluoro-bencil)-1H-indol-3-¡lsulfanin-benzonitrilo. i) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto i del ejemplo 6, método 2, se hizo reaccionar éster tert- butílico de ácido [1-(3,5-difluoro-bencil)-1 --indol-6-il]-carbámico (Ejemplo 1, paso iii; 4.00 g, 11.2 mmol) con cloruro de 2-bromobencenosulfenilo para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 95:5 ? 9: 1), éster ferf-butílico de ácido [3-(2-bromo-fenilsulfanil)-1 -(3,5-difluoro-bencil)-1 -/-indol-6-il]-carbámico (5.55 g). ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto ii del ejemplo 6, método 2, el producto obtenido en el paso previo (2.00 g, 3.67 mmol) se hizo reaccionar con cianuro de zinc(ll)/tetracis(trifenilfosfína)paladio(0) para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 95:5 ? 7:3), éster ferf-butílico de ácido [3-(2-ciano-fenilsulfanil)-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-6-il]-carbámico (1.19 g). iii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto vi del ejemplo 1, el producto obtenido en el paso previo (1.19 g, 2.42 mmol) se desprotegió para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 3:1 ? 65:35), el compuesto del título (0.426 g). RMN con 1H (CDCI3) d 7.58 (dd, 1H, J = 7.7 y 0.5 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 8.5 y 0.5 Hz), 7.12 (dt, 1H, J = 7.5 y 1.2 Hz), 6.93 (ddd, 1H, J = 8.2,1.0 y 0.5 Hz), 6.74 (tt, 1H, J = 8.7 y 2.2 Hz), 6.62 - 6.66 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H, J = 8.5 y 2.0 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.71 (bs, 2H). Ejemplo 17 Preparación del producto intermedio sintético 2-(6-amíno-1 -piridin-2-ilmetil-1 tf-indol-3-Slsulfanil)-benzonitrilo. i) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto i del ejemplo 6, método 2, se hizo reaccionar éster tert-butílico de ácido (1 -pirid¡n-2-Mmetil-1 /-/-indoI-6-il)-carbámico (Ejemplo 2, paso iii; 1.44 g, 3.10 mmol) con cloruro de 2-bromobencenosulfenilo para dar, después de la cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 6:4), éster íerí-butílico de ácido [3-(2-bromo-fenilsulfanil)-1 -piridin-2-if metil-1 H-¡ndol-6-il]-carbámico (0.715 g). ii) - Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el punto ii del ejemplo 6, método 2, el producto obtenido en el paso previo (0.715 g, 1.40 mmol) se hizo reaccionar con cianuro de zinc(ll) /tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) en un aparato de microondas (225 Vatios, 200 °C) durante 20 min. para dar, después de la cromatografía de columna (tolueno/acetona 8:2), el compuesto del título (0.217 g). RMN con 1H (CDCI3) d 8.63 (m, 1H), 7.72 - 6.50 (m, 11H), 5.39 (s, 2H), 3.69 (bs, 2H). Ejemplo 18 1-(3,5-difluoro-bencin-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol°e-in-dimetil-amina.
Se le añadió yodometano (0.568 mi, 9.12 mmol) a una solución de 1 -(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 H-i nd o l-6-i lamina (Ejemplo 15a; 2.5 g, 6.1 mmol) en una mezcla de etanol y tetrahidrofurano que contenía carbonato de sodio (0.657 g, 6.08 mmol). Se calentó la mezcla de la reacción bajo reflujo durante la noche y se concentró. Se añadió agua y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna (heptano/acetato de etilo 8: 2) produjo [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 H-indol-6-il]-metil-amina (0.647 g) y G1 -(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 /-/-i ndol-6-in-dimeti l-amina (0.815 g). RMN con 1H (CDCI3) d 8.26 (dd, 1H, J= 8.2 y 1.2 Hz), 7.35 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.27 (ddd, 1H, J = 8.2,7.4 y 1.2 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.17 (ddd, 1H, J = 8.2,7.4 y 1.2 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.2 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 8.6 y 2.3 Hz), 6.74 (tt, 1H, J = 8.6 y 2.3 Hz), 6.68 (m, 2H), 6.48 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.29 (s, 2H), 2.95 (s, 6H). Ejemplo 19 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 18 y usando 1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 -indol-6-ilamina (Ejemplo 15a), o 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 -piridin-2-ilmetil-1 --indol-6-ilamina (Ejemplo 15b), o 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-3-ümetil-1 A/-indol-6-ilamina (Ejemplo 15c) como material inicial, se prepararon los siguientes productos: Ejemplo 19a ri-(3,5-difluoro-bencil)-3-r2-n¡tro-fenilsulfan¡l)-1H-¡ndol-6-in-et¡l- amina. RMN con 1H (CDCI3) d 8.25 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.2 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.48 (ddd, 1H, J = 8.2,7.4 y 1.2 Hz), 7.33 (ddd, 1H, J = 8.2,7.4 y 1.2 Hz), 7.18 (tt, 1H, J = 9.4 y 2.7 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.99 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.2 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.50 (dd, 1H, J = 8.6 y 1.9 Hz), 5.55 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 5.43 (bs, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.15 (t, 3H, J = 7.4 Hz). Ejemplo 19b AIM-n-f3.5-d¡fluoro-bencíl-3-(2-nitro-fenilsutfaniH-1H-¡ndol-6-¡n-amína. RMN con H (CDCI3) d 8.26 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.4 Hz), 7.28 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.17 (ddd, 1H, J = 8.6, 7.4 y 1.4 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.2 Hz), 6.75 (tt, 1H, J = 9.0 y 2.4 Hz), 6.67 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H, J = 8.6 y 2.0 Hz), 6.40 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.94 (ddt, J= 17.2, 10.6 y 5.5 Hz), 5.27 (dq, 1H, J = 16.4 y 1.6 Hz), 5.26 (s, 2H), 5.15 (dq, 1H, J = 10.6 y 1.6 Hz), 3.90 (bs, 1H), 3.77 (d, 2H, J = 5.1 Hz). Ejemplo 19c Dimet8l-r3- 2-n¡tro-fenilsulfanil)-1-p¡ridin-2-ilmetil-1A -indol-e-in-amina. RMN con 1H (CDCI3) d 8.63 (dm, 1H, J= 5.1 Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.2 Hz), 7.61 (td, 1H, J = 7.8 y 2.0 Hz), 7.345 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H, J = 7.8 y 4.7 Hz), 7.16 (ddd, 1H, J = 8.2, 7.4 y 1.2 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.2 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 8.6 y 2.3 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.45 (s, 2H), 2.94 (s, 6H). Ejemplo 19d Etil-r3-(2-nitro-fenilsulfanin-1-pir¡din-2-¡>metil-1H-¡ndol-e-in-amina. RMN con H (CDCI3) d 8.62 (dm, 1H, J= 5.1 Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 7.8 y 1.2 Hz), 7.61 (td, 1H, J = 7.8 y 2.0 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.26 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 7.8 y 5.1 Hz), 7.16 (ddd, 1H, J = 8.2,7.8 y 1.2 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.2 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.54 (dd, 1H, J = 8.6 y 2.0 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.43 (s, 2H), 3.63 (bs, 1H), 3.12 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.4 Hz). Ejemplo 19e D¡metil-r3-f2-nitro-fenilsulfanil)-1-pírídin-3-ilmet¡l-1A -indol-e-in-amina. RMN con 1H (CDCI3) d 8.60 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 5.1 y 1.2 Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 7.44 (dt, 1H, J = 8.2 y 2.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.28 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.26 (s, 1 H), 7.16 (ddd, 1H, J = 8.6, 7.4 y 1.6 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 8.6 y 2.0 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.54 (s, 2H), 2.95 (s, 6H). Ejemplo 20 ri-(3,5-difluoro-benzcíl)-3-(2-nitro-fenilsulfanill-1fí-indot-6-ilaminol-acetonitrilo.
Se añadió carbonato de cesio (3.8 g, 11.7 mmol) a una solución enfriada con hielo de 1 -(3,5-difluoro-benciI)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-ilamina (Ejemplo 15a; 3.2 g, 7.79 mmol) en dimetil formamida seca (15 mi). Después de 15 min. de agitación, se le añadió bromoacetonitrilo (7.4 g, 62.3 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. Se enfrió rápidamente la mezcla con agua y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna (tolueno/acetona 95: 5) y la cristalización a partir de acetonitrilo produjeron el compuesto del título (0.42 g). RMN con 1H (CDCI3) d 8.27 (dd, 1H, J = 8.4 y 1.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.31 (ddd, 1H, J = 8.4, 7.4 y 1.6 Hz), 7.19 (ddd, 1H, J = 8.4, 7.4 y 1.6 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 8.4 y 1.6 Hz), 6.76 (tt, 1H, J = 8.6 y 2.0 Hz), 6.67 (m, 2 H), 6.64 (dd, 1H, J = 8.6 y 2.0 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.32 (s, 2H), 4.13 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.04 (t, 1H, J = 6.6 Hz). Ejemplo 21 Siguiendo un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 20 y usando 1 -(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 --¡ndol-6-ilamina (Ejemplo 15a), o 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-¡lmetil-1 H-indol-6-ilamina (Ejemplo 15b), o 3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 -piridin-3-ilmetil-1 --indol-6-ilamina (Ejemplo 15c), o 2-[6-amino-1-(3,5-difluoro-bencil)-1 H-indol-3-ilsulfanil]-benzonitrilo (Ejemplo 16), o 2-(6-amino-1 -pirid in-2-ilmetil-1 H-indol-3-ilsulfanil)- benzonitrilo (Ejemplo 17), como material inicial, se prepararon los siguientes productos: Ejemplo 21a 1- n- 3.5-difluoro-benc¡D-3-(2-n¡tro-fenilsulfan¡l-1H-indol-6- ¡laminoT-propan-2-ona. Se llevó a cabo la alquilación con cloroacetona (2.5 equivalentes), usando 1.1 de base equivalente. RMN con 1H (CDCI3) d 8.26 (dd, 1H, J = 8.6 y 1.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.8), 7.26 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (ddd, 1H, J = 8.2,7.4 y 1.6 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.2 Hz), 6.75 (tt, 1H, J = 8.8 y 2.0 Hz), 6.66 (m, 2H), 6.59 (dd, 1H, J = 8.6 y 2.0 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.28 (s, 2H), 4.68 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 4.00 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 2.26 (s, 3H). Ejemplo 21 b 2- n-(3.5-d¡fluoro-bencin-3-(2-n¡tro-fen¡lsulfanil)-1 H-indol-6-ilaminol-etanol. Se llevó a cabo la alquilación con 2-bromoetanol (2.2 equivalentes), usando 1.1 de base equivalente, a 80-100 °C. RMN con 1H (CDCI3) d 8.26 (dd, 1H, J= 8.2 y 1.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.28 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (ddd, 1H, J = 8.2, 7.4 y 1.6 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 6.75 (tt, 1H, J = 8.8 y 2.3 Hz), 6.66 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H, J = 8.6 y 2.0 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.27 (s, 2H), 4.08 (bs, 1H), 3.85 (q, 2H, J = 5.1 Hz), 3.30 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 1.66 (t, 1H, J = 5.5 Hz). Ejemplo 21c r -(3,5-d¡fluoro-benc¡n-3-(2-nitro-fenilsulfanin-1tf-indol-6-in-(2- metoxi-etil)-amina. Se llevó a cabo la alquilación con 1-bromo-2-metoxi-etano (1.1 equivalentes), usando 1.1 de base equivalente, a 100 °C. RMN con 1H (CDCI3) d 8.25 (dd, 1H, J = 8.4 y 1.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.28 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (ddd, 1H, J = 8.2,7.4 y 1.6 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 6.74 (tt, 1H, J = 8.8 y 2.3 Hz), 6.66 (m, 2H), 6.59 (dd, 1H, J = 8.6 y 2.0 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.27 (s, 2H), 4.16 (bs, 1H), 3.61 (t, 2H, J = 5.5 Hz),3.3 8 (s, 3H), 3.27 (t, 2H, J = 5.5 Hz). Ejemplo 21d [3-(2-Nitro-fenilsulfanil)-1 -piridin-2-ilmetil-1 H-indol-6-ilamino]-acetonitrilo. Se llevó a cabo la alquilación con bromoacetonitrilo (1.5 equivalentes), usando 1.1 de base equivalente. RMN con 1H (CDCI3) d 8.63 (ddd, 1H, J = 5.1,1.8 y 1.0 Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 8.5 y 1.5 Hz), 7.63 (td, 1H, J = 7.9 y 1.8 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.29 (ddd, 1H, J = 8.5, 7.1 y 1.5 Hz), 7.24 (ddd, 1H, J = 7.7, 4.8 y 1.0 Hz), 7.18 (ddd, 1H, J = 8.6,7.3 y 1.5 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 8.3 y 1.2 Hz), 6.94 (dt, 1H, J = 8.1 y 1.0 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.61 (dd, 1H, J = 8.6 y 2.2 Hz), 5.46 (s, 2H), 4.12 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 4.01 (t, 1H, J = 7.5 Hz). Ejemplo 21e (2- etox¡-et¡n-r3-2-nitro-fenilsulfan¡l)-1-p¡r¡d¡n-2-ilmet¡l-1H-indol-6-íH-amina. Se llevó a cabo la alquilación con 1 -bromo-2-metoxi-etano (1.1 equivalentes), usando 1.0 de base equivalente, en dimetil acetamida, a 100-140 °C. RMN con 1H (CDCI3) d 8.62 (dm, 1H, J = 8.2 Hz), 8.25 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 7.61 (td, 1H, J = 7.8 y 2.0 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.22 (ddd, 1H, J = 7.8, 4.9 y 1.0 Hz), 7.17 (ddd, 1H, J = 8.2,7.4 y 1.6 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 8.6 y 1.6 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 8.6 y 2.0 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.43 (s, 2H), 3.59 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.37 (s, 3H), 3.25 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 1.58 (bs, 1H). Ejemplo 21f (2-metoxi-etil)-r3-(2-nitro-fen¡lsulfanil)-1 -pir¡d¡n-3-Mmetil-1 H-indol-6-in-amina. Se llevó a cabo la aíquilación con éster 2-metoxi-etílico de ácido tolueno-4-sulfónico (1.7 equivalentes), usando 1.2 de base equivalente. RMN con H (CDCI3) d 8.59 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 5.0 y 2.0 Hz), 8.25 (dd, 1H, J = 8.5 y 1.5 Hz), 7.43 (dt, 1H, J = 8.0 y 2.0 Hz), 7.21 - 7.31 (m, 4H), 7.16 (ddd, 1H, J = 8.0,7.0 y 1.0 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.5 y 1.5 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 8.5 y 2.0 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.32 (s, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 5.5 Hz),3.38 (s, 3H), 3.27 (t, 2H, J =5.5 Hz). Ejemplo 21g 2-r6-(cianometil-amino)-1 -(3,5-difluoro-bencil)-1 H-indol-3-ilsulfanill-benzonitrilo. Se llevó a cabo la aíquilación con bromoacetonitrilo (1.5 equivalentes), usando 1.1 de base equivalente. RMN con 1H (CDCI3) d 7.59 (dd, 1H, J= 7.3 y 1.5 Hz) 7.44 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.23 - 7.32 (m, 1H), 7.13 (dt, 1H, J = 7.5 y 1.0 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.0 Hz), 6.76 (tt, 1H, J = 8.7 y 2.2 Hz), 6.68 (m, 2H), 6.64 (dd, 1H, J = 8.7 y 2.0 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.30 (s, 2H), 4.12 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.02 (t, 1H, J = 5.0 Hz). Ejemplo 21 h 2-[1-(3,5-difluoro-bencil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-1H-indol-3- ilsulfanil- benzonitrilo. Se llevó a cabo la alquilación con 2-bromoetanol (1.5 equivalentes), usando 1.1 de base equivalente. RMN con 1H (CDCI3) d 7.58 (dd, 1H, J = 7.7 y 1.5 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.11 (dt, 1H, J = 7.5 y 1.2 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.74 (tt, 1H, J = 8.5 y 2.4 Hz), 6.60 - 6.69 (m, 3H), 6.43 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 5.25 (s, 2H), 4.08 (bs, 1H), 3.85 (bs, 2H), 3.30 (m, 2H). Ejemplo 21 i 2-G1 -(3,5-difluoro-bencil)-6-(2-metoxi-etilamino)-1 7-¡ndol-3-ilsulfanil-benzonitrilo. Se llevó a cabo la alquilación con éster 2-metoxi-etílico de ácido tolueno-4-sulfónico (2.2 equivalentes), usando 1.1 de base equivalente. RMN con H (CDCI3) d 7.58 (dd, 1H, J = 7.5 y 1.5 Hz), 7.38 (d,1H, J = 8.5 Hz), 7.28 (dd, 1H,J = 7.5 y 1.5 Hz),7.25 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.11 (dt, 1H, J = 7.5 y 1.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.75 (tt, 1H, J = 8.4 y 2.5 Hz), 6.65 (bd, 2H, J = 5.5 Hz), 6.60 (dd, 1H, J = 8.9 y 2.0 Hz), 6.40 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.25 (s, 2H), 4.12 (bs, 1H), 3.61 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.27 (t, 2H, J = 5.0 Hz). Ejemplo 21 i 3-(2-nitro-fenílsulfan¡D-1 -piridin-3-ilmetil-1 -indol-6-HaminoT- acetonitrilo. Se llevó a cabo la alquilación con bromoacetonitrilo (2 equivalentes), usando 1.5 equivalente de base. R N con 1H (CDCI3) d 8.56 - 8.65 (m, 2H), 8.26 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.2 Hz), 7.50 (bd, 1H, J = 7.7 Hz), 7.35 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (ddd, 1H, J = 8.2,7.2 y 1.0 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 8.3 y 1.0 Hz), 6.59 - 6.65 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.13 (s, 2H). Ejemplo 21k [1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 -/-indol-6-il]-(2,2,2-trifluoro- etil)-amina. Una mezcla de 1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 H-indol-6-ilamina (Ejemplo 15a; 0.103 g, 0.25 mmol) y hemiacetal etílico de trifluoroacetaldehido (0.023 mi, 0.25 mmol) en dimetilformamida (1 mi) se calentó en un aparato de microondas (200 Vatios, 100 °C) durante 1 hora. Después de de la adición de otro equivalente de hemiacetal etílico de trifluoroacetaldehido, la mezcla de la reacción se calentó en un aparato de microondas (200 Vatios, 100 °C) durante 1 hora más. Se le añadió cianoborohidruro de sodio (0.016 g, 0.25 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se vació en acetato de etilo, se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico (0.1 M), una solución acuosa saturada de carbonate de sodio hidrogenado y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético 47/50/3 ? 97/0/3) produjo [1-(3,5-difluoro- bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-¡ndol-6-il]-(2,2,2-trifluoro-etil)- amina (0.008 g). RMN con H (CDCI3) d 8.26 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.26 - 7.31 (m, 2H), 7.18 (ddd, 1H, J = 8.2, 7.2 y 1.1 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.1 Hz), 6.76 (tt, 1H, J = 8.7 y 2.2 Hz), 6.64 - 6.68 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H, J = 8.5 y 2.0 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.29 (s, 2H), 3.77 (q, 2H, J = 8.9 Hz). Ejemplo 22 Usando éster ferf-butílico de ácido[1-(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-il]-carbámico (Ejemplo 1, paso iv), éster ferf-butílico de ácido [3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 -piridin-2-ilmetil-1H-indol-6-il]-carbámico (Ejemplo 2, paso iv), o éster ferf-butílico de ácido [3-(2-nitrofenilsulfaml)-1-píridin-3-ilmetil-1 H-indol-6-il]-carbámico (Ejemplo 3, paso iv) como material inicial, y siguiendo procedimientos análogos a los descritos en el pasos v y vi, en el Ejemplo 1, se prepararon los siguientes productos: Ejemplo 22a ri- 3.5-difluoro-bencin-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-¡n-propil-amina. RMN con 1H (CDCI3) d 8.26 (dd, 1H, J = 8.4 y 1.6 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.26 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.17 (ddd, 1H, J = 8.2, 7.4 y 1.6 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.4 Hz), 6.74 (tt, 1H, J = 8.8 y 2.3 Hz), 6.67 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H, J = 8.6 y 2.0 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.27 (s, 2H), 3.73 (bs, 1H), 3.06 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.65(hextet, 2H, J = 7.2 Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
Ejemplo 22b n-f3.5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanin-1H-indol-6-in- prop-2-inil-amina. RMN con 1H (CDCI3) d 8.26 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.28 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (ddd, 1H, J = 8.2, 7.4 y 1.6 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 6.74 (tt, 1H, J = 8.8 y 2.3 Hz), 6.70 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H, J = 8.6 y 2.0 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.29 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 2.19 (t, 1H, J = 2.3 Hz). Ejemplo 22c ri-(3.5-difluoro-bencin-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1H-indol-6-¡n-(2-met¡l-alil)-amina. RMN con H (CDCI3) d 8.25 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.4 Hz), 7.28 (ddd, 1H, J = 8.2, 7.4 y 1.6 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.23 (s, 1H), 7.16 (ddd, 1H, J = 8.2,7.4 y 1.6 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.4 Hz), 6.75 (tt, 1H, J = 8.8 y 2.3 Hz), 6.67 (m, 2H), 6.56 (dd, 1H, J = 8.6 y 2.0 Hz), 6.36 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.24 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.86 (q, 1H, J = 1.2 Hz), 4.00 (bs, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.76 (s, 3H). Ejemplo 22d Ciclopropilmetil-ri-(3,5-difluoro-bencíl-3-(2-nitro-fenilsulfanil)° 1 H-indol-6-iH -amina. RMN con H (CDCI3) d 8.26 (dd, 1H, J = 8.6 y 1.6 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.27 (ddd, 1H, J = 8.2,7.4 y 1.6 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.16 (ddd, 1H, J = 8.2,7.4 y 1.6 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 6.74 (tt, 1H, J = 9.0 y 2.3 Hz), 6.66 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H, J = 8.4 y 2.0 Hz), 6.36 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.26 (s, 2H), 3.94 (bs, 1H), 2.94 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 1.09 (m, 1H), 0.46 (dd, 1H, J = 5.9 y 4.7 Hz), 0.44 (dd, 1H, J = 5.9 y 4.7 Hz), 0.24 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 0.23 (t, 1H, J = 4.7 Hz). Ejemplo 22e Ester metílico de ácido ? -(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-n¡tro-fenilsulfanil)-1 H-indol-6-ilam ¡no-acético. RMN con 1H (CDCI3) d 8.26 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.28 (ddd, 1H, J = 8.6,7.4 y 1.6 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.17 (ddd, 1H, J = 8.6,7.4 y 1.6 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 6.75 (tt, 1H, J = 8.8 y 2.3 Hz), 6.66 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H, J = 8.6 y 2.0 Hz), 6.36 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.27 (s, 2H), 4.38 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 3.92 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.77 (s, 3H). Ejemplo 23 Sal clorhidrato de metil-r3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 -piridin-2-il metí 1-1 H-indol-6-¡n-amina. Una solución de metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 -piridin-2-ilmetil-1 --indol-6-il]-amina (Ejemplo 2,5.14 g, 13.2 mmol) en acetona (350-400 mi) se trató con ácido clorhídrico (solución 2 M en metanol; 20 mi, 40 mmol). El producto comienza a precipitarse inmediatamente. Los cristales se recolectaron mediante filtración, se lavaron con acetona y pentano y se secaron bajo presión reducida, para dar la sal clorhidrato de metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1-piridin-2-ilmetil-1H-'indo)-6-il]-amina (5.62 g). RMN con H (CD3OD) d 8.80 (dm, 1H, J = 5.7 Hz), 8.32 (td, 1H, J = 8.1 y 1.6 Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 8.4 y 1.6 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.36 (ddd, 1H, J = 8.4,7.4 y 1.6 Hz), 7.30 (ddd, 1H, J = 8.4,7.4 y 1.5 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 8.7 y 2.0 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 8.5 y 1.5 Hz), 5.98 (bs, 2H), 3.11 (s, 3H). Ejemplo 24 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 23, se prepararon los siguientes productos: Ejemplo 24a Sal clorhidrato de G1 -(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 H-indol-6-in-metil-amina. Se preparó a partir de la base libre (Ejemplo 1). RMN con 1H (CD3OD) d 8.26 (dd, 1H, J = 8.2 y 1.6 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.24 (dd, 1H, J = 8.8 y 2.0 Hz), 6.92 (tt, 1H, J = 9.4 y 2.3 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 7.8 y 1.6 Hz), 6.86 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.10 (s, 3H). Ejemplo 24b Sal clorhidrato de ri-(3,5-difluoro-bencil)-3- 2-nitro-fenilsulfanil-1fí-indol-6-iH-dimetil-amina. Se preparó a partir de la base libre (Ejemplo 18). RMN con 1H (CD3OD) d 8.26 (dd, 1H, J= 8.2 y 2.0 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.30 (m, 3H), 6.90 (m, 4H), 5.62 (s, 2H), 4.89 (s, 6H). Ejemplo 24c Sal clorhidrato de metilr3-(2-nitro-fenilsulfanH)-1 -pirídin-3- ilmetil-1 H-indol-6-m -amina. Se preparó a partir de la base libre (Ejemplo 3). RMN con H (CD3OD) d 8.81 (m, 1H), 8.80 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.27 (dd, 1H, J = 8.1 y 1.6 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H, J = 8.1 y 5.8 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.36 (ddd, 1H, J = 8.5,7.8 y 1.6 Hz), 7.29 (ddd, 1H, J = 8.5,7.8 y 1.6 Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 8.1 y 1.9 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 8.1 y 1.9 Hz), 5.86 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.77 (bs, 1H). Ejemplo 24d Sal clorhidrato de metil-r3- 2-nitro-fenilsulfan¡l)-1 -piridin-4- ilmetil-1H-indol- 6-iH-amina. Se preparó a partir de la base libre (Ejemplo 5e). RMN con 1H (CD3OD) d 8.57 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 8.25 (dd, 1H, J = 8.0 y 1.5 Hz), 7.39 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.28 (dt, 1H, J = 8.5 y 1.5 Hz), 7.09 (bs, 1H), 6.99 (dd, 1H, J = 8.5 y 1.5 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 9.0 y 1.5 Hz), 5.69 (s, 2H), 2.92 (s, 3H). Ejemplo 25 Actividad andrógena Se determinó la actividad andrógena (potencia) de los compuestos de la invención en un bioanálisis in vitro de células de ovario de Hámster chino (CHO) transfectadas establemente con el plásmido de expresión del receptor de andrógeno humano y un plásmido informador en el cual el promotor MMTV está enlazado al gen informador de luciferasa. La línea de células CHO-AR-pMMTV-LUC 1G12-A5-CA se describe en Schoonen et al.. (J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 2002; 74: 213-222) . La actividad del receptor de andrógeno de los compuestos, se determinó en la presencia de 0.1 µ????/L de onapristona. La eficacia máxima en la presencia de 1 00 nmol/L de DHT se estableció como 100% . Las potencias están expresadas como porcentaje de la actividad de DHT. Los resultados se recogen en la Tabla 1 . Tabla 1 . Actividad andrógena de los com puestos de la invención.
Ejemplo R1 R R R4 x Porcentaje (%) 1 CH3 H 3,5-difloruofenilo 2-nitro-fenilo S 15.0 2 CH3 H piridin-2-ilo 2-n¡tro-fenilo S 9.9 3 CH3 H piridin-3-ilo 2-n¡tro-fen¡lo S 13.4 5a CH3 H fenil 2-nitro-fenilo S 9.2 5b CH3 H 2-floruofenilo 2-nitro-fenilo S 0.4 5c CH3 H 3-floruofen¡lo 2-nitro-fenilo S 13.3 5d CH3 H 4-floruofenilo 2-nitro-fenilo S 4.3 5e CH3 H pirimidin-4-ilo 2-nitro-fenilo S 35.1 5f CH3 H pirimidin-2-¡lo 2-nitro-fenilo S 1.8 5g CH3 H pirimidin-5-ilo 2-nitro-fenilo S 21.6 5h CH3 H furan-2-ilo 2-nitro-fenilo S 16.5 5i CH3 H furan-3-¡lo 2-nitro-fenilo S 17.9 5j CH3 H oxazol-4-ilo 2-nitro-fenilo S 14.8 5k CH3 H isoxazol-3-ilo 2-nitro-fenilo s 11.9 51 CH3 H tiazol-4-ilo 2-nitro-fenilo s 4.8 5m CH3 H oxazol-2-ilo 2-nitro-fenilo s 3.2 Ejemplo R1 R¿ R R4 X Porcentaje (%) 21c CH2CH2OCH3 H 3,5-difloruofenilo 2-nitro-fenilo S 11.4 21d CH2CN H piridin-2-ilo 2-nitro-fenilo S 6.7 21e CH2CH2OCH3 H piridin-2-ilo 2-nitro-fenilo S 8.3 21f CH2CH2OCH3 H piridin-3-ilo 2-nitro-fenilo S 20.9 21g CH2CN H 3,5-difloruofenilo 2-ciano-fenilo S 9.2 21h CH2CH2OCH3 H 3,5-difloruofenilo 2-ciano-fenilo S 2.9 21¡ C H2C H2O C H3 H 3,5-difloruofenilo 2-ciano-fenilo S 6.0 21j CH2CN H piridin-3-ilo 2-nitro-fenilo S 1.0 21 k CH2CF3 H 3,5-difloruofenilo 2-nitro-fenilo S 0.6 22a CH2CH2CH3 H 3,5-difloruofenilo 2-nitro-fenilo S 2.4 22b CH2C=CH H 3,5-difloruofenilo 2-nitro-fenilo S 27.1 22c CH2C(CH3)=CH2 H 3,5-difloruofenilo 2-nitro-fenilo S 1.2 22d ciclopropilmetilo H 3,5-difloruofenilo 2-nitro-fenilo S 0.9 22e CH2C(0)OCH3 H 3,5-difloruofenilo 2-nitro-fenilo S 4.0

Claims (1)

  1. REIVINDICACION ES 1 . Un compuesto de la fórmula I : caracterizado porque X es S o S02; R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno sustituido opcionaimente con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, OH , OC(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano, formilo, C(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C02H , C02alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)N R5R6, S(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o S(0)2alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o C(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es . un grupo fenilo sustituido opcionaimente con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano o nitro; o R3 es una estructura de anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros sustituido opcionaimente con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxí de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o ciano; R4 es un grupo fenilo o u n heterociclo aromático de 6 miembros, sustituido en la posición orto con 1 -hidroxialq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C02 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)N H2, ciano, nitro, o CH = NOR7, y opcionalmente sustituido además con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono o halógeno; o R4 es 2-piridilo sustituido opcionalmente con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono o halógeno; R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o C(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8, R9, R 0 son independientemente h idrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoro- o cloro; o una sal de ellos. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado además porq ue R8, R9, R1 0 son hidrógeno. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque: R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o C(0)CH3; R3 es un g rupo fenilo sustituido opcionalmente en la posición 3-, 4- o 5- con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono , fluoroalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, halógeno, ciano o nitro; o R3 es una estructura de anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, halógeno o ciano; R4 es un grupo fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, sustituido en la posición orto con hidroximetilo, metoxi, C(0)CH3, C02CH3, C(0)N H2, ciano, nitro o CH = NOR7, y opcionalmente sustituido además con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono o halógeno; o R4 es 2-piridilo sustituido opcionalmente con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono o halógeno; y R7 es hidrógeno o C(0)alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque: X es S; R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno sustituido opcionalmente con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, OH, OC(0)alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, halógeno, ciano, formilo, C(0)alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, C02H o C02alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; R3 es un grupo fen ilo sustituido opcionalmente en la posición 3-, 4- o 5- con metilo, CF3, metoxi , OCF3, fluoro, cloro, ciano o nitro; o R3 es una estructura de anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con metilo, CF3 l metoxi, fluoro, cloro o ciano; R4 es un grupo fen ilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, sustituido en la posición orto con hidroximetilo, metoxi, C(0)C H3, C02CH3, C(0)N H2, ciano, nitro o CH = NOH ; o R4 es 2-piridilo sustituido opcionalmente con metilo, CF3, fluoro o cloro; 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado además porque R2 es hidrógeno. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado además porque: R3 es un grupo fen ilo sustituido opcionalmente en la posición 3-, 4- o 5- con metilo, CF3, metoxi, OCF3, fluoro, cloro, ciano o nitro. 7. U n compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado además porque: R4 es un grupo fenilo sustituido en la posición orto con hidroximetilo, metoxi, C(0)CH3, C02CH3, C(0)NH2, ciano, nitro o CH = NOH . 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado además porque: R1 es alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con O H , alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, ciano, C(0)alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o C02alq uilo de 1 a 2 átomos de carbono; R3 es un grupo fenilo, sustituido opcionalmente en la posición 3-, 4- o 5- con fluoro o cloro; R4 es un grupo fenilo, sustituido en la posición orto con hidroximetilo, ciano o nitro. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado además porque: R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con O H , metoxi, ciano, C(0)CH3 o C02CH3; R4 es un grupo 2-nitrofenilo. 1 0. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, seleccionado del grupo que consiste en [1 -(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 - -indol-6-il]-metil-amina; [1 -(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 H-indol-6-ilaminoj-acetonitrilo; 1 - [1 -(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 H-indol-6-¡lamino]-propan-2-ona; 2- [1 -(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fen ilsulfanil)- H-indol-6-ilamino]-etanol; y [1 -(3,5-difluoro-bencil)-3-(2-nitro-fenilsulfanil)- f/-¡ndol-6-il]- (2-metoxi-etil)-amina. 1 1 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado además porque: R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con OH , metoxi, ciano, C(0)CH3 o C02CH3; R4 es un grupo 2-cianofen ilo. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 1 , que es2-[1 -(3,5-difluoro-bencil)-6metilamino-1 H-indol-3-ilsulfanil]- benzonitrilo. 1 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado además porque: R3 es una estructura de anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con metilo, CF3, metoxi, fluoro, cloro o ciano. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 3, caracterizado además porque: R4 es un grupo fenilo sustituido en la posición orto con h idroximetilo, metoxi, C(0)CH3, C02CH3, C(0)NH2, ciano, nitro o CH=NOH . 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado además porque: R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con OH , alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, ciano, C(0)alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o C02alquilo de 1 a 2 átomos de carbono ; R3 es una estructura de anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con metilo, fluoro, cloro o ciano; y R4 es un grupo fenilo, sustituido en la posición orto con hidroximetilo, ciano o nitro. 1 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 5, caracterizado además porque: R3 se selecciona del grupo que consiste en piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin- 2-ilo, pirimidin-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, oxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, y tiazol-4-ilo, cada uno sustituido opcionalmente con metilo, fluoro, cloro o ciano 1 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque: R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con metoxi, ciano, C(0)CH3 o C02CH3; R3 es seleccionado del grupo que consiste en piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo y pirimidin-5-ilo; y R4 es un grupo 2-nitrofenilo. 1 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 7, el cual es metil-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 -piridin-2-ilmetil- í - -indol-6-il]-amina o metil-[3-(2-nitrofenilsulfanil)-1 -piridin-3-ilmetil- 7 - -indol-6-il]-amina. il-[3-(2-nitro-fenilsulfanil)-1 -piridin-3-ilmetil-1 H-indol-6-il]- amina. 1 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 6, caracterizado además porque: R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con metoxi, ciano, C(0)CH3 o C02CH3; R3 es seleccionado del grupo que consiste en furan-2-ilo, furan-3-ilo, oxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, y tiazol-4-ilo, cada uno sustituido opcionalmente con metilo, fluoro o cloro; y R4 es un grupo 2-n itrofenilo 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 9, caracterizado además porque R3 es fu ran-2-ilo o fu ran-3-ilo. 21 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, el cual es [1 -furan-2-ilmetil-3-(2-nitro-fenilsulfanil)- -/ry-indol-6-il]-metil-amina; o [1 -furan-3-ilmetil-3-(2-nitrofenilsulfanil)- H-indol-6-il]-metil-amina. 22. El compuesto de cualq uiera de las reivindicaciones 1 hasta 21 , para su uso en terapia. 23. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 21 y un portador aceptable para uso farmacéutico. 24. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23 para el tratamiento de una enfermedad , trastorno o condición tratable con andrógenos. 25. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23 para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición relacionada con el receptor de and rógeno. 26. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23 para anticoncepción masculina. 27. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 21 para la fabricación de un medicamento. 28. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 21 para la fabricación de un anticonceptivo masculino. 29. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizado además porque el medicamento es para el tratamiento de una condición , trastorno o enfermedad tratable con androgenos. 30. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizado además porque el medicamento es para el tratamiento de una condición, trastorno o enfermedad relacionada con el receptor de andrógeno. 31 . Un método para tratar una condición, trastorno o enfermedad tratable con androgenos, que comprende administrar una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 21 a un sujeto que lo necesita. 32. Un método para tratar una condición , trastorno o enfermedad relacionada con el receptor de andrógeno, que comprende administrar una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 21 a un sujeto q ue lo necesita. 33. U n método de anticoncepción masculina que comprende administrar una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 21 a un sujeto que lo necesita. RESUMEN Los compuestos de la presente invención tienen una estructura de acuerdo con la fórmula I : en donde X es S o S02; R1 is alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno sustituido opcionalmente con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, OH, OC(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano, formilo, C(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C02H , C02alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)NR5R6, S(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o S(0)2alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o C(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es un grupo fenilo sustituido opcionalmente con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano o nitro; o R3 es una estructura de anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros, sustituidos opcionalmente con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o ciano; R4 es un grupo fenilo o heterociclo aromático de 6 miembros, sustituido en la posición orto con 1 -hidroxi alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C02alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)NH2, ciano, nitro, o CH = NOR7, y sustituido además opcionalmente con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono o halógeno; R5 es 2-piridilo sustituido opcionalmente con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono o halógeno; o R5 y R6 independientemente son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o C(0)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8, R9 , R1 0 independientemente son hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoro o cloro; o una sal o forma hidratada de ellos.
MXPA06012201A 2004-04-23 2005-04-21 Androgenos novedosos. MXPA06012201A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56504304P 2004-04-23 2004-04-23
EP04101700 2004-04-23
PCT/EP2005/051766 WO2005102998A1 (en) 2004-04-23 2005-04-21 Novel androgens

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06012201A true MXPA06012201A (es) 2007-01-17

Family

ID=34929000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06012201A MXPA06012201A (es) 2004-04-23 2005-04-21 Androgenos novedosos.

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7812036B2 (es)
EP (1) EP1742912B1 (es)
JP (1) JP4997101B2 (es)
CN (1) CN1956954B (es)
AR (1) AR049885A1 (es)
AT (1) ATE478844T1 (es)
AU (1) AU2005235751B2 (es)
BR (1) BRPI0510078A (es)
CA (1) CA2562571C (es)
DE (1) DE602005023145D1 (es)
ES (1) ES2349754T3 (es)
IL (1) IL178562A (es)
MX (1) MXPA06012201A (es)
MY (1) MY144304A (es)
PE (1) PE20060196A1 (es)
TW (1) TW200602317A (es)
WO (1) WO2005102998A1 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050072812A (ko) 2002-11-07 2005-07-12 악조 노벨 엔.브이. 안드로겐-수용체와 관련된 질병의 치료에 효과적인 인돌
WO2009105214A2 (en) 2008-02-22 2009-08-27 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
US8268872B2 (en) 2008-02-22 2012-09-18 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
JP5964756B2 (ja) 2010-02-04 2016-08-03 ラジウス ヘルス，インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
LT2568806T (lt) 2010-05-12 2016-09-26 Radius Health, Inc. Terapiniai režimai
US8642632B2 (en) 2010-07-02 2014-02-04 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
JP5965909B2 (ja) 2010-09-28 2016-08-10 ラジウス ヘルス，インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
EP3834824A1 (en) 2014-03-28 2021-06-16 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
KR102397890B1 (ko) 2016-06-22 2022-05-12 일립시스 파마 리미티드 Ar+ 유방암 치료 방법
WO2018129419A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Radius Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of rad1901-2hcl
SG11202013177WA (en) 2018-07-04 2021-01-28 Radius Pharmaceuticals Inc Polymorphic forms of rad 1901-2hcl

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ179580A (en) 1974-12-30 1978-04-03 Mcneilab Inc 2-or 3-(w-tertiaryaminoalkyl)-thioindoles and the corresponding sulfinyl and sulfonyl analogs
US4059583A (en) 1975-11-13 1977-11-22 Mcneil Laboratories, Incorporated Substituted indoles
JPS63313770A (ja) 1987-06-16 1988-12-21 Sumitomo Chem Co Ltd イサチン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする除草剤
ATE86484T1 (de) 1987-08-08 1993-03-15 Akzo Nv Kontrazeptives implantat.
DE3924052A1 (de) 1989-07-21 1991-01-24 Bayer Ag N- (indol-6-yl)-heterocyclen
FR2662713B1 (fr) 1990-05-29 1994-04-08 Oreal Procede de teinture de fibres keratiniques avec un aminoindole associe a un derive quinonique.
US5938792A (en) 1991-04-18 1999-08-17 L'oreal Process for dyeing keratinous fibers with aminoindoles and oxidation dye precursors at basic Ph's and dyeing agents
FR2675380A1 (fr) 1991-04-18 1992-10-23 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques avec des aminoindoles, a ph basique, compositions mises en óoeuvre et nouveaux composes.
GB9204365D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Pfizer Ltd Indoles
US5482960A (en) 1994-11-14 1996-01-09 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists
JP3107290B2 (ja) * 1996-05-20 2000-11-06 株式会社日立製作所 燃料装荷方法
ATE275142T1 (de) 1996-11-25 2004-09-15 Procter & Gamble 2-imidazolinylaminoindol verbindungen als alpha-2 adrenoceptor agonisten
IL123813A0 (en) 1997-04-11 1998-10-30 Akzo Nobel Nv Drug delivery system for two or more active substances
US5969155A (en) 1997-04-11 1999-10-19 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Conversion of trinitrotoluene into high value compounds
ID26123A (id) 1998-02-25 2000-11-23 Genetics Inst Penghambat-penghambat phospholipase a2
CA2322161A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Yibin Xiang Inhibitors of phospholipase enzymes
GB9819033D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds VI
US6645974B2 (en) * 2001-07-31 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods for use thereof
US6933316B2 (en) 2001-12-13 2005-08-23 National Health Research Institutes Indole compounds
AU2002367424A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Androgen receptor antagonists
JP4316232B2 (ja) * 2001-12-28 2009-08-19 武田薬品工業株式会社 アンドロゲン受容体拮抗剤
BR0307406A (pt) * 2002-02-01 2004-12-28 Hoffmann La Roche Indóis substituìdos como agonistas alfa-1
KR20050072812A (ko) * 2002-11-07 2005-07-12 악조 노벨 엔.브이. 안드로겐-수용체와 관련된 질병의 치료에 효과적인 인돌
UA79504C2 (en) * 2002-11-07 2007-06-25 Organon Nv Indols for treating diseases associated with androgen receptors
EP1660484B1 (en) 2003-05-09 2008-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Methyl indoles and methyl pyrrolopyridines as alpha-1 adrenergic agonists

Also Published As

Publication number Publication date
US20070225352A1 (en) 2007-09-27
BRPI0510078A (pt) 2007-10-16
AU2005235751A1 (en) 2005-11-03
ATE478844T1 (de) 2010-09-15
IL178562A0 (en) 2007-02-11
MY144304A (en) 2011-08-29
EP1742912A1 (en) 2007-01-17
DE602005023145D1 (de) 2010-10-07
AU2005235751B2 (en) 2011-03-24
TW200602317A (en) 2006-01-16
US20110009428A1 (en) 2011-01-13
CA2562571A1 (en) 2005-11-03
EP1742912B1 (en) 2010-08-25
AR049885A1 (es) 2006-09-13
JP2007533707A (ja) 2007-11-22
PE20060196A1 (es) 2006-04-01
CN1956954A (zh) 2007-05-02
CA2562571C (en) 2013-01-08
WO2005102998A1 (en) 2005-11-03
JP4997101B2 (ja) 2012-08-08
CN1956954B (zh) 2011-05-04
US7812036B2 (en) 2010-10-12
IL178562A (en) 2011-05-31
ES2349754T3 (es) 2011-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA06012201A (es) Androgenos novedosos.
DK2276732T3 (en) Novel østrogenreceptorligander
JP4445133B2 (ja) オキシインドール誘導体
JP2004517851A (ja) 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
KR20100064381A (ko) 아미드 화합물
JP2004520324A (ja) カルバゾール誘導体およびニューロペプチドｙ５受容体リガンドとしてのそれらの使用
JP5530445B2 (ja) 新規ベンゾイミダゾール誘導体
JP2017001991A (ja) 新規ベンズオキサゾロン化合物
WO2005035498A1 (ja) 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途
JP2008514559A (ja) 新規ピリミジン誘導体およびそれらの使用
JP2006515596A (ja) Ｐｐａｒデルタ活性化化合物として用いられるインドールフェニルスルホンアミド誘導体
JP5518088B2 (ja) 四置換ピリダジンヘッジホッグ経路アンタゴニスト
FR2927625A1 (fr) Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2008516976A (ja) 抗増殖活性を有するインダンアミド
KR20100135248A (ko) 인돌리논 화합물
CN101605795A (zh) 三环化合物及其药物用途
JPWO2008001959A1 (ja) 新規６−５系二環式複素環誘導体及びその医薬用途
US20040220415A1 (en) Benzofuran derivatives
MX2009002283A (es) Derivados acidos de iii-indol-2-carboxilic utiles como moduladores ppar.
JP6231621B2 (ja) 新規ベンゾアゼピン誘導体及びその医薬用途
KR100589990B1 (ko) Ｉｐ 길항제인 알콕시카보닐아미노 헤테로아릴 카복실산유도체
MXPA01005437A (es) Nuevas isoxazol-sulfonamidas como antagonistas de endotelina.
WO2023084158A1 (en) Cyp11a1 inhibitors
JP2023504177A (ja) アルキニル－（ヘテロアリール）－カルボキサミドｈｃｎ１阻害剤
JPWO2009048123A1 (ja) ビス（トリメチルシリル）フェニル化合物又はその塩、及びその用途

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration