MXPA01005437A - Nuevas isoxazol-sulfonamidas como antagonistas de endotelina. - Google Patents

Nuevas isoxazol-sulfonamidas como antagonistas de endotelina.

Info

Publication number
MXPA01005437A
MXPA01005437A MXPA01005437A MXPA01005437A MXPA01005437A MX PA01005437 A MXPA01005437 A MX PA01005437A MX PA01005437 A MXPA01005437 A MX PA01005437A MX PA01005437 A MXPA01005437 A MX PA01005437A MX PA01005437 A MXPA01005437 A MX PA01005437A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
optionally substituted
phenyl
Prior art date
Application number
MXPA01005437A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Banks Bernard
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0013368A external-priority patent/GB0013368D0/en
Priority claimed from GB0018356A external-priority patent/GB0018356D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of MXPA01005437A publication Critical patent/MXPA01005437A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Nuevas isoxazol-sulfonamidas como antagonistas de endotelina los isoxazoles de la formula (1) mostrada a continuacion tienen buena afinidad por los receptores de endotelina, y son selectivos para ETA con respecto a ETB; (ver formula) tales compuestos son utiles en el tratamiento de afecciones mediadas por endotelina.

Description

NUEVAS ISOXAZOL-SULFONAMIDAS COMO ANTAGONISTAS DE ENDOTELINA Esta invención se refiere a derivados de isoxazol útiles en el tratamiento de una diversidad de afecciones mediadas por la endotelina y a formulacion€?s farmacéuticas que contienen tales compuestos útiles para el tratamiento de seres humanos y de mamíferos no humanos. La endotelina (ET) es un potente vasoconstrictor sintetizado y liberado por las células endoteliales. Existen tres isoformas distintas de ET: ET-1, ET-2 y E.T-3, siendo todas ellas péptidos de 21 aminoácidos, y en este documento el término "endotelina" se refiere a cualquiera o a todas las isoformas. Se han definido farmacológicamente dos subtipos de receptores, ETA y ETB (véase, por ejemplo, H. Arai y col., Nature, 348, 730, 1990) y recientemente se ha informado sobre otros subtipos. La estimulación de ETA promueve la vasoconstricción y la estimulación de los receptores ETB produce vasodilatación o vasoconstricción. Los efectos principales de ET se observan en el sistema cardiovascular, particularmente en la circulación coronaria, renal, cerebral y mesentérica, y los efectos de la endotelina a menudo son de larga duración. La estimulación de los receptores ET también media respuestas biológicas adicionales en tejidos cardiovasculares y no cardiovasculares, tales como la proliferación celular y la formación de la matriz. Se ha observado un aumento de los niveles circulantes de endotelina en pacientes que se han sometido a una angioplastia coronaria U Ü'»' transluminal percutánea (PTCA) (A. Tahara y col., Metab. Clin. Exp. 40, 1235, 1991) y se ha descubierto que ET-1 induce la formación de la neoíntima en ratas después de una angioplastia de globo (S. Douglas y col., J. Cardiovasc Pharm., 22 (Supl. 8), 371 , 1993). Los mismos investigadores han descubierto que un antagonista de la endotelina, SB-209670, provoca una reducción del 50% en la formación de la neoíntima con respecto a los animales de control (S. Douglas y col., Circ. Res, 75, 1994). De esta manera, los antagonistas del receptor de la endotelina pueden ser útiles en la prevención de la reestenosis producida después de una PTCA. Según se ha informado, el antagonista del receptor de endotelina ETA/B Bosentan reducía la presión sanguínea en pacientes hipertensos (H. Krum y col., New Eng. J. Med. (1998) 338, 784-790). Se ha demostrado que los antagonistas de los receptores ETB, tales como BQ-788, aumentan la resistencia periférica en el ser humano (Hypertension (1999) 33, 581-585). De esta manera, los antagonistas selectivos del receptor ETA son beneficiosos en la hipertensión. La endotelina-1 se produce en la glándula prostática humana y se han identificado receptores de endotelina en este tejido (Y. Saita y col., Eur. J. Pharmacol. (1988) 349, 123-128). Como la endotelina es un agente contráctil y proliferativo, los antagonistas de endotelina son útiles en el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna. Existe una amplia localización de la endotelina y de sus receptores en el sistema nervioso central y en el sistema cerebrovascular (R. K. Nikolov y col., Drugs of Today, 28(5), 303, 1992), estando implicada la ET en vasoespasmos cerebrales, infartos cerebrales, choque séptico, infarto de miocardio y muerte neuronal. También se han observado niveles elevados de endotelina en pacientes con: - obstrucción recurrente de las vías respiratorias {Pulm. Pharm.
Ther, (1998) 11:231-235); - asma {Am. J. Resp. Crit. Care Med., (1995) 151: 1034-1039); - insuficiencia renal aguda (K. Tomita y col, Med. Philos. (1994) 13(1), 64-66); - insuficiencia renal crónica (F. Stockenhuber y col., Clin. Sci.
(Lond.), 82, 255, 1992); - Enfermedad Isquémica Cardíaca (M. Yasuda, Am. Heart J., 119, 801 , 1990); - angina estable o inestable (J. T. Stewart, Br. Heart J., 66, 7 1991); - hipertensión pulmonar (D. J. Stewart y col., Ann. Interna! Medicine, 1-44, 464, 1991); - insuficiencia cardíaca congestiva (R. J. Rodeheffer y col., Am. J. Hypertension, 4, 9A, 1991); - preeclampsia (B. A. Clark y col., Am. J. Obstet. Gynecol., 166, 962, 1992); - diabetes (A. Collier y col., Diabetes Care, 15 (8), 1038, 1992); - enfermedad de Crohn (S. H. Murch y col., Lancet, 339, 381 , 1992); y - aterosclerosis (A. Lerman y col., New Eng. J. Med., 325, 997, 1991). En cualquier caso, el estado de enfermedad asociado con los niveles fisiológicamente elevados de endotelina se puede tratar potencialmente con una sustancia que reduzca el efecto de la endotelina, tal como un antagonista del receptor de endotelina o un compuesto que se una a la endotelina de tal forma que reduzca la concentración eficaz de la misma en los receptores de endotelina. Se prefieren los compuestos que antagonizan el receptor ETA en una mayor medida que el receptor ETB, ya que los receptores ETA están presentes predominantemente en el músculo liso vascular. El bloqueo de la activación del receptor ETB puede invertir la vasodilatación dependiente del endotelio que es beneficiosa en la hipertensión. La ET también puede mediar la regeneración de tejidos dañados por medio del receptor ETB, tales como las células de los túbulos proximales del riñon. De esta forma, el bloqueo de los receptores ETB, por ejemplo, con un antagonista de ET no selectivo podría inhibir la reparación de los tejidos. Los receptores ETB también están implicados en el aclaramiento de la ET de la circulación sistémica. Los niveles de ET aumentados generalmente se consideran perjudiciales. Se han observado aumentos de los niveles circulantes con antagonistas de ET no selectivos. No es probable que el tratamiento con antagonistas selectivos del receptor ETA induzcan tales aumentos de los niveles circulantes. Existe una serie de publicaciones relacionadas con los derivados de N-(p¡rim¡din-4-¡l)sulfonamida que tienen actividad de unión/antagonista de endotelina, por ejemplo, los documentos EP-A-0743307, EP-A-0658548, EP-A-0633259, EP-A-0882719, WO-A-96/20177, EP-A-0801062, WO-A-97/09318, EP-A-0852226, EP-A-0768304, WO-A-96/19459, WO-A-98/03488, WO-A-98/57938, WO-A-99/36408, WO-A-01/17976 y EP-A-0713875. En los documentos EP-A-0882719, JP-A-09059160, JP-A-10194972 y JP-A-10226649 se describen diversos derivados de ?/-4-pirimid¡nil sulfonamida que poseen actividad antagonista de endotelina. La publicación de la Solicitud de Patente Internacional número WO-A-96/19455 describe fenil y piridin-4-il sulfonamidas como antagonistas de endotelina. La publicación de la Solicitud de Patente Internacional número WO-A-97/11942 describe diversas (4-ariltioisoxazol-3-il)sulfonamidas, con un resto de aldehido unido a la posición 5 del anillo de isoxazol, como antagonistas selectivos del receptor ETB. Inesperadamente, los presentes solicitantes han descubierto que los isoxazoles de fórmula (I) mostrados a continuación tienen una buena afinidad por receptores de endotelina y son selectivos para ETA con respecto a ETB. en la que R >1' es a) un grupo fenilo; o b) un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente benzocondensado, con uno a tres heteroátomos en el anillo heterocíclico, seleccionándose independientemente los heteroátomos entre N, O y S; o c) CHR6CHR7Ph, CR6:CR7Ph; estando cada uno de los grupos (a), (b) y (c) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, seleccionándose cada uno de ellos independientemente entre: i) halo; ¡i) alquilo C-i-ß opcionalmente sustituido con OH, halógeno, NR4R5OCOR4 o C02R4; ¡ii) CN; iv) 0(alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos); y v) CO2R4; cada uno de R4 y R5 es independientemente H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, cada uno de R6 y R7 es independientemente H o alquilo C1-3, R2 es arilo1 o het1, R3 es H, alquilo C?-6, C(O)R4, CONHarilo1, CONHhet1, arilo1 y het1, arilo1 es un grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre alquilo d.3, CF3, halo, alcoxi C1-3, OCF3, OH, NO2, CN, NR4R5, COR4, C02R4, CONR4R5, S(0)p(alquilo d.3), CH2NR4R5, NR4COR5, COCF3> CH2OH, S(0)pCF3) C(=NH)NH2, alquinilo C2-3, alquenilo C2-3, fenilo y het2, het1 es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos, seleccionándose cada uno independientemente entre N, O y S y que está opcionalmente benzocondensado, estando dicho grupo heterocíclico totalmente saturado o parcial o totalmente insaturado, y estando opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo C1-3, CF3, halo, alcoxi C1-3, CF30, OH, NO2, CN, NR4R5, COR4, CO2R4, CONR4R5, S(O)p(alquilo d.3), CH2NR4R5, NR4COR5, COCF3, CH2OH, S(0)pCF3, C(=NH)NH2, alquinilo C2-3, alquenilo C2-3, fenilo y het2 y, cuando R3 es het1, está unido al átomo de O adyacente por un átomo de carbono, het2 es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos, seleccionándose cada uno de los heteroátomos independientemente entre N, O y S, grupo que puede estar totalmente saturado o parcial o totalmente insaturado, y p es 0, 1 ó 2, j*.é -t^^ & y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se entenderá que el término derivados farmacéuticamente aceptables incluye derivados veterinariamente aceptables. Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen los compuestos en los que los grupos funcionales mencionados explícitamente con anterioridad se han modificado para proporcionar profármacos que pueden convertirse en el compuesto parental in vivo. Tales profármacos se discuten en Drugs of Today, Vol. 19, 499-538 (1983) y en Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 10, Cap. 31, páginas 306-326. Además, los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen sales farmacéuticamente aceptables tales como sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio) de cualquier grupo ácido que pueda estar presente. También se incluyen las especies bipolares que puedan existir. Halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser de cadena lineal o ramificada o cíclicos cuando lo permite el número de carbonos. Preferiblemente, R1 es a) un grupo fenilo; o b) un heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-3 heteroátomos, seleccionándose cada uno independientemente entre O, S y N; estando dicho fenilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes, seleccionándose cada uno entre i) halo; y ii) alquilo d-6 opcionalmente sustituido con OH o CO2H. Más preferiblemente, R1 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, estando dicho alquilo opcionalmente sustituido además con OH o CO2H. Aún más preferiblemente, R1 es fenilo sustituido en la posición 4 con t-butilo o 2-hidroxi-1 ,1 -dimetiletilo. Preferiblemente, R2 es a) un grupo fenilo; o b) un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, seleccionándose cada uno independientemente entre O, S y N, y que está opcionalmente benzocondensado; estando dicho fenilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: i) halógeno; o ii) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH o CO2H. Más preferiblemente, R2 es benzodioxol o 4-metilfenilo. Aún más preferiblemente, R2 es un 1,3-benzodiox-5-ol. Preferiblemente, R3 es: i) hidrógeno; ii) alquilo d-6; iii) C(0)alquilo d-6; iv) fenilo; o v) un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, S y N, estando dicho heterociclo opcionalmente benzocondensado, y estando dicho fenilo o heterociclo opcionalmente sustituido además con: i) halo; ¡i) SOpR4, siendo p 0, 1 ó 2; iii) (alquil d-5)OH; o iv) (alquil C?-5)C0 H. Más preferiblemente, R3 es hidrógeno, C(O)CH3 o pirimidina opcionalmente sustituida con cloro, bromo, SOpCH3, siendo p 0, 1 ó 2, (alquil d-5)OH y (alquil C?.5)CO2H. Aún más preferiblemente, R3 es 4-cloropirimidinilo. Preferiblemente, R4 y R5 son hidrógeno o alquilo d-6. Más preferiblemente, R4 y R5 son hidrógeno o alquilo C1-3. Aún más preferiblemente, R4 y R5 son CH3. Preferiblemente, R6 y R7 son hidrógeno o CH3. Más preferiblemente, R6 y R7 son hidrógeno. Una serie preferida de compuestos son los descritos en los ejemplos y los derivados farmacéuticos de los mismos. Los compuestos más preferidos son: N-(4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-{2-[(5-cloro-2-pirimidinil)ox¡]etoxi}-5-isoxazolil)-4-(ferc-butil)bencenosulfonamida; /V-(4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-{2-[(5-bromo-2-pirimidinil)oxi]etoxi}-5-isoxazolil)-4-(te?C-butil)bencenosulfonamida; o .- > í-a Aj &te.
/V-(4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-{2-[(5-bromo-2-pirimidinil)oxi]etoxi}-5-isoxazolil)-4-(2-hidroxi-1 ,1-d¡metiletil)bencenosulfonamida. Las sustancias de la invención pueden poseer uno o más centros quirales y, por lo tanto, existir en varias formas estereoisoméricas. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros y mezclas de los mismos. Las sustancias racémicas pueden separarse usando HPLC preparativa y una columna con una fase estacionaria quiral o resolverse para producir enantiómeros individuales utilizando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica. Además, los intermedios quirales pueden resolverse y usarse para preparar compuestos quirales de fórmulas (IA) y (IB). Las sustancias de la invención son útiles porque bloquean los receptores de ET y, de esta manera, son útiles en el tratamiento o prevención de cualquier enfermedad para la que es beneficioso tal bloqueo. Más particularmente, son útiles en el tratamiento y en la prevención de la reestenosis, la insuficiencia renal aguda/crónica, la hipertensión, incluyendo la hipertensión pulmonar y sistémica; la hipertrofia prostática benigna, la disfunción eréctil masculina, el cáncer de próstata, el cáncer metastásico de hueso, la insuficiencia cardíaca congestiva, la apoplejía, la hemorragia subaracnoidea, la angina, la aterosclerosis, la isquemia cerebral y cardíaca, la prevención de lesiones de isquemia/reperfusión (por ejemplo, aloinjertos), la nefrotoxicidad inducida por ciclosporina, el glaucoma, la nefropatía de radiocontraste, la neuropatía diabética, la alergia, la restauración de perfusión de órganos en un choque hemorrágico, trastornos relacionados con lipoproteína lipasas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad de la membrana hialina en recién nacidos. Tienen un interés particular el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, de la reestenosis, de la insuficiencia renal y de la hipertensión sistémica y pulmonar. Las sustancias de la invención pueden administrarse solas o como parte de una terapia de combinación. La invención proporciona además procedimientos para la producción de los compuestos de la invención, que se describen más adelante y en la sección de Ejemplos y Preparaciones. El especialista apreciará que las sustancias de la invención podrían obtenerse por procedimientos distintos de los descritos en este documento, por adaptación de los procedimientos descritos en este documento y/o por adaptación de una plétora de procedimientos conocidos en la técnica. Se entenderá que los procedimientos de transformación de síntesis mencionados específicamente en este documento pueden realizarse en diversas secuencias diferentes para que las sustancias deseadas puedan formarse eficazmente. El químico especialista ejercerá su criterio y experiencia en cuanto a la secuencia de reacciones más eficaz para la síntesis de una sustancia deseada dada. Será evidente para el especialista en la técnica que, durante la síntesis de una sustancia de la invención, puede ser necesario proteger y desproteger los grupos funcionales sensibles. Esto puede conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en 'Protective Groups in Organic Synthesis' por T W Greene y P G M Wuts, John Wiley and Sons Inc, 1991.
En los procedimientos mostrados a continuación, a menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes son como se han definido anteriormente con respecto a los compuestos de fórmula (I) anterior.
Procedimiento 1 Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse mediante reacción del correspondiente compuesto de fórmula (II), cuando sea apropiado, en la que L1 es un grupo saliente tal como Cl, Br, I o triflato, P1 es H, R1S02 o un grupo proteclor de nitrógeno tal como metoximetilo, iso-butoxicarbonilo, etc., y E es R3 como se ha definido con referencia a los compuestos de fórmula (I) anterior, o E es un grupo protector de oxígeno adecuado tal como (alquil Ci-4)CO, con un reactivo que es equivalente a R2-Y. Por ejemplo, el reactivo R2-Y puede ser una especie organometálica tal como un ácido arilborónico R2-B(OH)2, especies de arilestaño R2-SnBu3 o una especie de arilcinc R2-ZnCI. Tales tipos de reactivos son bien conocidos en la técnica, así como también las condiciones de reacción, los catalizadores, los co-reactivos, los disolventes, etc. Se prefieren particularmente las reacciones en las que (II) y R2-Y se acoplan usando reactivo de acoplamiento de paladio u otro reactivo de acoplamiento de metal de transición adecuado.
Este tipo de reacción se ilustra en la Preparación 6. Los compuestos de fórmula (II) pueden obtenerse por procedimientos convencionales como se ilustra en la Preparación 5. Cuando E es un grupo protector de oxígeno adecuado tal como 5 (alquil d-4)CO, el grupo protector puede eliminarse durante la reacción del procedimienlo 1 usando condiciones apropiadas, o posteriormente, como se discute más adelante.
Procedimiento 2 10 Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 es hidrógeno pueden obtenerse mediante hidrólisis del correspondiente éster de fórmula (lll): en la que E es (alquil C?- )CO, por ejemplo, por tratamiento con base acuosa tal como hidróxido sódico acuoso o carbonato potásico acuoso, en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol. Los compuestos de fórmula (lll) pueden obtenerse por el proceso 20 del procedimiento 1 , en el que E es (alquil C?^)CO y no se elimina durante el procedimiento 1.
Procedimiento 3 Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 es arilo1 o het1 pueden obtenerse a partir del correspondiente compuesto de fórmula (I) en la que R3 es H, por ejemplo, mediante la reacción del compuesto de fórmula (I) en la que R3 es H, con un reactivo de fórmula "R3-L2", en la que "L2"" es un grupo saliente adecuado tal como ion halo, arenosulfonato, alcano C?-4-sulfonato o perfluoro(alcano C?-4)sulfonato, convenientemente un ion cloruro, fenilsulfonato, p-toluenosulfonato o mesilato, convenientemente en presencia de una base tal como hidruro sódico o carbonato potásico, en un disolvente orgánico inerte adecuado tal como N,N-dimetilformam¡da (DMF) o tetrahidrofurano (THF). Los reactivos de fórmula "R3-L2" son bien conocidos en la técnica, como lo son las condiciones de reacción, los catalizadores, los co-reactivos, los disolventes, etc. Preferiblemente, R3 es 5-cloro-pirimidin-2-ilo o 5-bromo-pirim¡din-2-ilo. Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 es H, pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales como los ilustrados en la Preparación 6. Este tipo de reacción se menciona en, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 5.728.706 y en Tetrahedron (1984) 40, 1433, y se ilustra más adelante en los Ejemplos 2, 3 y 4. Cuando se desea o es necesario, el compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse convenientemente mezclando soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitarse de la solución y recogerse por filtración, o puede recogerse por otros medios tales como por evaporación del disolvente o por otros medios conocidos para un especialista en la técnica. Los compuestos de la invención pueden separarse y purificarse por procedimientos convencionales. La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un medicamento. La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por endotelina, particularmente endotelina ETA. La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la reestenosis, la insuficiencia renal aguda/crónica, la hipertensión pulmonar, la hipertensión sistémica; la hiperplasia prostática benigna, la disfunción eréctil masculina, el cáncer de próstata, el cáncer metastásico de huesos, la insuficiencia cardíaca congestiva, la apoplejía, la hemorragia subaracnoidea, la angina, la aterosclerosis, la isquemia cerebral y cardíaca, la prevención de lesiones de isquemia/reperfusión (por ejemplo, en aloinjertos), la nefrotoxicidad *, * inducida por ciclosporina, el glaucoma, la nefropatía de radiocontraste, la neuropatía diabética, la alergia, la restauración de perfusión de órganos en choque hemorrágico, trastornos relacionados con lipoproteína lipasas, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la enfermedad de la membrana hialina en recién nacidos. La invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de afecciones mediadas por endotelina, particularmente por ETA, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Las afecciones particularmente adecuadas se seleccionan entre: reestenosis, insuficiencia renal aguda/crónica, hipertensión pulmonar, hipertensión sistémica; hiperplasia prostática benigna, disfunción eréctil masculina, cáncer de próstata, cáncer metastásico de huesos, insuficiencia cardíaca congestiva, apoplejía, hemorragia subaracnoidea, angina, aterosclerosis, isquemia cerebral y cardíaca, prevención de lesiones de isquemia/reperfusión (por ejemplo, en aloinjertos), nefrotoxicidad inducida por ciclosporina, glaucoma, nefropatía de radiocontraste, neuropatía diabética, alergia, restauración de perfusión de órganos en un choque hemorrágico, trastornos relacionados con lipoproteína lipasas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad de la membrana hialina en recién nacidos.
En este documento, la referencia al tratamiento incluye la prevención de afecciones indeseables así como el alivio o cura de tales afecciones. La actividad biológica de las sustancias de la invención puede demostrarse como se indica a continuación: Ensayo de Unión en Perro La competición entre la unión de sustancias de ensayo y de ligandos a los receptores de la endotelina canina se determina como se indica a continuación: Ensayo de Unión a ETA, de perro Se mezclan 50 I de una solución 500 pM de 125I-PD-151242 (Actividad específica 2.000 Ci/mM) con muestras de 50 I de sustancias de ensayo (concentraciones finales en el intervalo de 0.01-10.000 nM). Se añaden 100 g de homogeneizado de riñon de perro purificado en 150 I del siguiente tampón: Tris 50 mM, MgCb 10 mM y Albúmina de Suero Bovino al 0.05% a pH 7.4. La solución se incuba a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la incubación, el ligando no unido se separa del ligando unido al receptor por filtración con un recolector de células Brandel, seguido de 5 lavados con tampón (Tris 50 mM, MgC 10 mM). En los papeles de filtro se realiza un recuento de la radiactividad y se determina la K, (una CI5o corregida con respecto a la constante de disociación y la concentración del ligando añadido) para el intervalo de concentraciones ensayado. Ensayo de Unión a ETB de Perro Se mezclan 50 I de una solución 100 pM de 125I-IRL-1620 (Actividad específica 2.200 Ci/mM) con muestras de 50 I de sustancias de ensayo (concentraciones finales en el intervalo de 0.01-10.000 nM). Se añaden 50 g de homogeneizado de cerebelo de perro purificado en 150 I del siguiente tampón: Tris 50 mM, MgCI2 10 mM y Albúmina de Suero Bovino al 0.05% a pH 7.4. La solución se incuba a 30°C durante 90 minutos. Después de la incubación, el ligando no unido se separa del ligando unido al receptor por filtración con un recolector de células Brandel, seguido de 5 lavados con tampón (Tris 50 mM, MgCI2 10 mM). En los papeles de filtro se realiza un recuento de la radiactividad y se determina la K¡ (una CI50 corregida con respecto a la constante de disociación y la concentración del ligando añadido) para el intervalo de concentraciones ensayado. Los compuestos de la presente invención se investigaron usando el ensayo anterior y demostraron tener una fuerte afinidad por ETA y una notable selectividad por el receptor ETA con respecto al receptor ETB. Las sustancias de la invención pueden administrarse solas, pero en general se administrarán mezcladas con un vehículo farmacéutico seleccionado con respecto a la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica o veterinaria convencional.
Por ejemplo, pueden administrarse por vía oral en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, en forma de cápsulas u óvulos, solas o en mezcla con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen la sustancia en un vehículo líquido, por ejemplo, un aceite vegetal, glicerina o agua con un agente aromatizante o colorante. Pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la administración parenteral, lo mejor es usarlas en forma de soluciones acuosas estériles que pueden contener otras sustancias, por ejemplo, suficiente glucosa o sales para hacer la solución isotónica con la sangre. Para la administración parenteral, la sustancia también puede administrarse como una solución o suspensión en un aceite adecuado, por ejemplo, polietilenglicol, lecitina o aceite de sésamo. Las sustancias de la invención también pueden administrarse por medio de inhalación de una solución, suspensión o emulsión, que puede administrarse en forma de un polvo seco o en forma de un aerosol usando un propulsor convencional tal como diclorodifluorometano. Para la administración oral o parenteral a pacientes humanos, los niveles de dosificación diarios de las sustancias de la invención serán de 0,01 a 30 mg/kg (en una sola dosis o en dosis divididas) y, preferiblemente, estarán en el intervalo de 0.01 a 5 mg/kg. De esta forma, los comprimidos contendrán de 1 mg a 0.4 g de sustancia, para administrarse individualmente o dos o más de una vez, según sea apropiado. Por supuesto, las dosis anteriores son sólo ilustrativas del caso medio y puede haber casos en los que se requieran dosis mayores o menores, estando tales dosis incluidas dentro del alcance de la invención. Como alternativa, las sustancias de la invención pueden administrarse en forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse tópicamente en forma de una loción, solución, crema, pomada o polvo fino, o en forma de un emplasto medicado, parche o membrana. Por ejemplo, pueden incorporarse en una crema que contiene una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. Los compuestos también pueden administrarse por vía intranasal. ' Aunque para uso veterinario es posible administrar una sustancia de la invención directamente sin ninguna formulación, las sustancias preferiblemente se emplean en forma de una formulación farmacéutica o veterinaria que comprende un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable, y una sustancia de la invención. Tales composiciones contendrán de un 0.1 por ciento en peso a un 90.0 por ciento en peso del ingrediente activo. Los procedimientos por los que los compuestos pueden administrarse incluyen la administración oral por medio de cápsulas, bolos, comprimidos o pociones, la administración tópica en forma de una pomada, una formulación de vertido, de aplicación local, de inmersión, de pulverización, de espuma, de champú o de polvo o, como alternativa, pueden administrarse por inyección (por ejemplo, por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa), o como un implante. i. ¿ Tales formulaciones se preparan de una forma convencional de acuerdo con la práctica veterinaria convencional. Así, las cápsulas, los bolos o los comprimidos pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con un diluyente o vehículo finamente dividido adecuado que contiene además un agente disgregante y/o un aglutinante tal como almidón, lactosa, talco, estearato de magnesio, etc. Las pociones orales se preparan disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en un medio adecuado. Las formulaciones de vertido o de aplicación local pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en un vehículo líquido aceptable tal como butil digol, parafina líquida o un éster no volátil, opcionalmente con la adición de un componente volátil tal como propan-2-ol. Como alternativa, las formulaciones de vertido, de aplicación local o de pulverización pueden prepararse por encapsulación, para dejar un residuo de agente activo en la superficie del animal. Las formulaciones inyectables pueden prepararse en forma de una solución estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Los vehículos líquidos adecuados incluyen aceites vegetales tales como aceite de sésamo, glicéridos tales como triacetina, esteres tales como benzoato de bencilo, miristato de isopropilo y derivados de ácidos grasos de propilenglicol, así como disolventes orgánicos tales como pirrolidin-2-ona y glicerol formal. Las formulaciones se preparan disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en el vehículo líquido de tal forma que la formulación final contenga de un 0.1 a un 10% en peso del ingrediente activo.
Estas formulaciones variarán con respecto al peso del principio activo contenido en las mismas, dependiendo de la especie de animal a tratar, de la gravedad y del tipo de infección y del peso corporal del animal. Para la administración parenteral, tópica y oral, son intervalos de dosificación típicos del ingrediente activo de 0.01 a 100 mg por kg de peso corporal del animal. Preferiblemente, el intervalo es de 0.1 a 10 mg por kg. Las composiciones preferiblemente se formulan en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, más habitualmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg de ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para los seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo farmacéutico adecuado. Como alternativa para uso veterinario, las sustancias pueden administrarse con el alimento de un animal y, para este fin, puede prepararse un aditivo o premezcla concentrada para mezclar con el pienso normal del animal. De esta manera, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden una sustancia de la invención, como se ha definido anteriormente, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los tiempos de retención de la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y los espectros UV se registraron usando un espectrofotómetro de serie de diodos Hewlett-Packard 1090 LUSI (procedimiento A). Todos los espectros de RMN se midieron en CDCI3 o MeOD por un espectrómetro Inova de 300 MHz o de 400 MHz a menos que se indique otra cosa, y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametilsilano. Las formas de los picos se indican como se muestra a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. Los datos de EM de alta resolución se adquirieron en un AutoSpecQ con ionización de electronebulización (ESI) o ionización de termonebulización (TSPI) usando una referencia de PEG (o en un Bruker Apex II FTMS con ESI donde se indica).
Medio de Inoculo y Producción MY Glucosa 10 g Peptona (Difco™) 5 g Extracto de levadura (Oxoid™) 3 g Extracto de malta (Oxoid™) 5 g Agua corriente 1 I NaOH a pH 6.3-6.5.
EJEMPLO 1 /V-(4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-{2-[(5-bromo-2-pirim¡dinil)oxpetox¡>-5- isoxazolil)-4-(2-hidroxi-1.1 -dimetiletil)bencenosulfonamida Se inoculó Amycolata autotrophica ATCC35203 mantenida en un cultivo inclinado de agar ATCC172 a una concentración del 25%, en la cantidad que cabe en un asa de platino de esporas, en matraces Erlenmeyer de 300 ml que contenían, cada uno, 50 ml de medio de inoculo MY. Los matraces se dejaron en incubación durante 2 días a 28°C, 200 rpm o un Agitador Infors Multitron™ con un desplazamiento de 2.54 cm. Después se transfirieron 2 ml de este inoculo a cada uno de veinte matraces Erlenmeyer de 300 ml que contenían 50 ml de medio de producción MY y se incubaron en las mismas condiciones durante 24 horas más. En este momento, se añadieron 5 mg de ?/-(4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-{2-[(5-bromo-2-p¡r¡mid¡n¡l)oxi]etoxi}-5-isoxazolil)-4-(ferc-butil)bencenosulfonamida (Ejemplo 2) disueltos en 0.5 ml de metanol a cada uno de los matraces y se dejó que continuara la fermentación en las mismas condiciones durante 144 horas más. Cada matraz después se sometió a extracción con 200 mi de acetato de etilo y los extractos solubles de acetato de etilo reunidos se concentraron a sequedad dando un sólido gomoso.
El extracto bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa con una columna Phenomenex Magellen™ 5 C18 (150 mm x 21.2 mm) en dos inyecciones. Usando una fase móvil en gradiente de 35:65 a 20:80 de agua/metanol durante de 1.5 a 29 minutos a un caudal de 20 ml/min, el producto eluyó a los 4.1 minutos. Las fracciones del producto se purificaron de nuevo sobre la misma columna en una inyección. Usando una fase móvil en gradiente de agua al 85%-15%/metanol durante un período de 0 a 25 minutos a un caudal de 20 ml/mim., el producto eluyó a los 14.9 minutos. Las fracciones del producto se concentraron a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro (2.0 mg). H (300 MHz, CDCI3) 8.40 (2H, s), 7.70 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.05 (2H, m), 6.55 (1 H, d), 5.75 (2H, s), 4.55 (2H, m), 4.40 (2H, m), 3.35 (2H, s), 1.05 (6H, s) m/z (ESI) [M+H]+ = 633.0655, C26H2679BrN4?8S requiere 633.0655 m/z (ESI) [M+Na]+ = 655.0481, C26H2579BrN4O8SNa requiere 655,0474.
EJEMPLO 2 -(4-(1.3-benzodioxol-5-il)-3-{2-[(5-bromo-2-pirimidin¡l)oxi]etoxi}-5- isoxazolil)-4-(terc-butil)bencenosulfonamida A una solución de ?/-[4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(2-hidroxietox¡)-5-isoxazol¡l]-4-(fe/*c-butil)bencenosulfonamida (Preparación 6) (90 mg) en tetrahidrofurano (1.5 ml), purgada tres veces con nitrógeno, se añadió hidruro sódico (16 mg de una dispersión al 60% en aceite) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Después de este tiempo, se añadió una solución de 5-bromo-2-cloropiridina (41 mg) en tetrahidrofurano (0.5 ml) a la reacción seguida de dimetilacetamida (0.1 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Esta solución se añadió a una mezcla agitada de éter (30 ml) y ácido cítrico (1.0 M, 30 ml). Los extractos orgánicos se separaron y se lavaron adicionalmente con salmuera (30 ml) y se secaron sobre sulfato magnésico antes de concentrarse al vacío, produciendo el material bruto (90 mg). Esto se purificó por HPLC sobre una columna de 5 ODS Phenomenex Magellen™ con una elución isocrática de NH4OAc 0.1 M (55%) y acetonitrilo (45%), produciendo el producto deseado en forma de un sólido blanco (10 mg). H (300 MHz, CDCI3) 8.50 (2H, s), 7.85 (2H, d), 7.50 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.75 (1H, d), 5.95 (2H, s), 4.75 (2H, m), 4.65 (2H, m), 1.35 (9H, s). m/z (termonebulización) [MH*] = 617.5, C26H26BrN407S requiere 617.5.
EJEMPLO 3 /V-(4-(1.3-benzodioxol-5-il)-3-{2-[(5-cloro-2-pirimidinil)oxi]etoxi}-5- ¡soxazolil)-4-(ferc-butil)bencenosulfonamida una solución de /V-[4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(2-hidroxietox¡)-5-isoxazolil]-4-(ferc-butil)bencenosulfonamida (Preparación 6) (104 mg) en tetrahidrofurano (3 ml), purgada tres veces con nitrógeno, se añadió hidruro sódico (19 mg de una dispersión al 60% en aceite) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Después de este tiempo, se añadió una solución de 5-cloro-2-(metilsulfonil)pirimidina (48 mg) en dimetilformamida (0.5 ml) a la mezcla de reacción y después se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche.
La mezcla de reacción se inactivo con ácido cítrico (1.0 M, 20 ml) y se extrajo en acetato de etilo (30 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio antes de concentrarse al vacío, produciendo el material bruto (45 mg). Este se purificó por HPLC sobre una columna de 5 ODS Phenomenex Magellen™ con una elución en gradiente de NH4OAc 0.1 M (del 95% al 55%) y acetonitrilo (del 5% al 45%), produciendo el producto deseado en forma de un sólido blanco (25 mg). H (300 MHz, CDCI3) 8.40 (2H, s), 7.80 (2H, d), 7.45 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.70 (1H, d), 5.95 (2H, s), 4.70 (2H, m), 4.60 (2H, m), 1.35 (9H, s), 6.75 (1H, d), 5.95 (2H, s), 4.75 (2H, m), 4.65 (2H, m), 1.35 (9H, s). m/z (termonebulización) [MH+] = 573.1 , C26H26CIN4O7S requiere 573.0.
EJEMPLO 4 /V-[4-(1.3-benzod¡oxol-5-il)-3-(2-{[5-(metilsulfanil)-2-pirimidin¡l1oxi}etoxi)-5- isoxazolil]-4-(terc-butil)bencenosulfonamida A una solución de /V-[4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(2-hidroxietoxi)-5-isoxazolil]-4-(te?C-butil)bencenosulfonamida (Preparación 6) (109 mg) en tetrahidrofurano (3 ml), purgada tres veces con nitrógeno, se añadió hidruro sódico (20 mg de una dispersión al 60% en aceite) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Después de este tiempo, se añadió una solución de 2-cloro-5-(met¡lsulfanil)pirimid¡na (42 mg) en dimetilformamida (0.5 ml) a la mezcla de reacción y después se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo con ácido cítrico (1.0 M, 10 mi) y se extrajo en acetato de etilo (15 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y se secaron sobre sulfato magnésico antes de concentrarse al vacío, produciendo el material bruto (150 mg). Este se purificó por HPLC sobre una columna de 5 ODS Phenomenex Magellen™ con una elución en gradiente de NH4OAc 0.1 M (del 95% al 50%) y acetonitrilo (del 5% al 50%>), produciendo el producto deseado en forma de un sólido blanco (16 mg). H (300 MHz, CDCI3) 8.50 (2H, s), 7.80 (2H, d), 7.60 (1H, a), 7.50 (2H, d), 6.80 (2H, d), 6.65 (1 H, d), 5.95 (2H, s), 4.70 (2H, m), 4.60 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.35 (9H, s). m/z (termonebulización) [MH*] = 584.7, C27H29N4? S2 requiere 584.7.
EJEMPLO 5 ?/-[4-(1.3-benzodioxol-5-il)-3-(2-ff5-(metilsulfonil)-2-pirimidinilloxi>etoxi)-5- isoxazolil]-4-(terc-butil)bencenosulfonamida A una suspensión de ?/-[4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-(2-{[5- (metilsulfan¡l)-2-pirimidinil]oxi}etoxi)-5-¡soxazol¡l]-4-(íerc-butil)bencenosulfonamida (Ejemplo 4) (15 mg) en diclorometano (0.3 ml) se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (7 mg) en diclorometano (0.2 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío, produciendo el material bruto en forma de un sólido naranja (20 mg). Este se purificó por HPLC sobre una columna de 5 ODS Phenomenex Magellen™ con una elución en gradiente de NH4OAc 0.1 M (del 95%) al 60%) y acetonitrilo (del 5% al 40%), produciendo el producto deseado en forma de un sólido blanco (6 mg). H (300 MHz, CDCI3) 8.95 (2H, s), 7.80 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.10 (1H, a), 6.80 (2H, d), 6.70 (1H, d), 5.95 (2H, s), 4.90 (2H, m), 4.70 (2H, m), 3.15 (3H, s), 1.35 (9H, s). m/z (termonebulización) [MH = 616.6, C27H29N4O9S2 requiere 616.7.
PREPARACIÓN 1 3-[2-(acetoxi)etoxi]-5-amino-4-isoxazolcarboxilato de ferc-butilo A una solución agitada de 5-amino-3-(2-hidroxietoxi)-4-isoxazolcarboxilato de íerc-butilo (R. Neidlein, J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1335) (5.60 g) y trietilamina (3.36 ml) en tetrahidrofurano (50 ml) a temperatura ambiente se añadió 4-dimetilaminopiridina (280 mg) seguida de anhídrido acético (2.81 g). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío, produciendo el material bruto (6.0 g). El material bruto se purificó usando el sistema Biotage™ Flash 40i (sílice, 90 g), eluyendo con acetato de etilo:hexano (1 :1), produciendo el producto en forma de un sólido blanquecino (5.0 g). H (300 MHz, CDCI3) 5.80 (2H, a), 4.40-4.45 (4H, m), 2.10 (3H, s), 1.55 (9H, s).
PREPARACIÓN 2 3-[2-(acetoxi)etoxi]-5-({[4-(terc-butil)fenM]sulfonil}-amino)-4- isoxazolcarboxilato de ferc-butilo A una solución agitada de 3-[2-(acetoxi)etoxi]-5-amino-4-isoxazolcarboxilato de tere-butilo (Preparación 1) (6.0 g) en tetrahidrofurano (55 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro sódico (1.68 g de una dispersión al 60% en aceite), la reacción se agitó durante 15 minutos, tiempo después del cual se añadió cloruro de íerc-butilbencenosulfonilo (5.14 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y se disolvió de nuevo en diclorometano (50 ml) y después se lavó con agua (50 ml con 3 gotas de HCl). Los extractos orgánicos se lavaron adicionalmente con salmuera (40 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida, produciendo el material bruto (7.0 g). El material bruto se purificó usando el sistema Biotage™ Flash 40¡ (sílice, 90 g) con una elución en gradiente de acetato de etilo (del 10 al 95%) y diclorometano (del 90% al 5%), produciendo el producto deseado en forma de un sólido blanco (3.5 9)- H (300 MHz, d6DMSO) 7.75 (2H, d), 7.45 (2H, d), 4.15-4.30 (4H, m), 2.00 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.30 (9H, s).
PREPARACIÓN 3 Acetato de 2-{[5-({[4-(ferc-butil)fenil]sulfonil}amino)-3-isoxazolil]ox¡}etilo A una solución de 3-[2-(acetoxi)etoxi]-5-({[4-(terc-butil)fenil]sulfonil}amino)-4-isoxazolcarbox¡lato de íerc-butilo (Preparación 2) (3.16 g) en diclorometano (40 ml) se añadió ácido trifluoroacético (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se basificó a pH 8 usando una solución de carbonato ácido sódico y después se acidificó de nuevo a pH 2 usando ácido clorhídrico acuoso (1.0 M). Esta capa acuosa se extrajo en acetato de etilo (2 x 250 ml) y los extractos orgánicos se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró al vacío, produciendo el material bruto (2.6 g). Este se disolvió en tolueno y se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se retiró al vacío, produciendo el material bruto en forma de un sólido pardo claro (2.3 g) El material bruto se purificó usando el sistema Biotage™ Flash 40i (sílice, 90 mg) y se eluyó con hexano:acetato de etilo (5:2), produciendo el producto en forma de un sólido blanco (1.2 g). H (300 MHz, CDCI3) 7.80 (2H, d), 7.55 (2H, d), 5.65 (1H, s), 4.35-4.40 (4H, m), 2.10 (3H, s), 1.35 (9H, s).
* ^^^ PREPARACIÓN 4 Acetato de 2-{[5-({[4-(terc-butH)fenil]sulfonil}am¡no)-4-yodo-3- isoxazolil]oxi}etilo A una solución agitada de acetato de 2-{[5-({[4-(íerc-butil)fenil]sulfonil}amino)-3-¡soxazol¡l]oxi}et¡lo (Preparación 3) (1.17 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió /V-yodosuccinimida (0.76 g). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío, produciendo el material bruto en forma de un aceite pardo (1.5 g). El material bruto se purificó usando el sistema Biotage™ Flash 40i (sílice, 90 g) y se eluyó con hexano:acetato de etilo (1 :9), produciendo el producto en forma de un aceite pardo. H (300 MHz, CDCI3) 7.90 (2H, d), 7.55 (2H, d), 4.35-4.45 (4H, m), 2.10 (3H, s), 1.35 (9H, s). t -il Sy t.? PREPARACIÓN 5 Acetato de 2-({5-[{[4-(ferc-butil)fenil]sulfonil}-(isobutoxicarbonil)amino]-4- y odo-3-isoxazol i l}oxi)et i lo A una solución agitada de acetato de 2-{[5-({[4-íerc-but¡l)fenil]sulfon¡l}amino)-4-yodo-3-¡soxazol¡l]oxi}etilo (Preparación 4) (9.44 g) en diclorometano se añadió piridina (1.65 ml) seguida de la adición lenta de cloroformiato de isobutilo (21.4 ml) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El disolvente se retiró al vacío, produciendo el material bruto. Este se purificó usando cromatografía en columna (300 g de sílice, el compuesto se cargó con diclorometano (15 ml)) usando una elución en gradiente de hexano (del 100% al 75%) y acetato de etilo (del 0% al 25%), produciendo el compuesto deseado en forma de un aceite amarillo (7.0 g). H (300 MHz, CDCI3) 8.05 (2H, d), 7.60 (2H, d), 4.50 (2H, m), 4.45 (2H, m), 3.90 (2H, d), 2.15 (3H, s), 1.85 (1 H, m), 1.35 (9H, s), 0.80 (6H, d).
PREPARACIÓN 6 /V-[4-(1.3-benzodioxol-5-il)-3-(2-hidroxietoxi)-5-isoxazolil]-4-(ferc- butil)bencenosulfonamida A una solución agitada de acetato de 2-({5-[{[4-(íerc-but¡l)fenil]sullOnil}(¡sobutilcarbonil)amino]-4-yodo-3-isoxazolil}oxi)etilo (Preparación 5) (2.41 g) en dioxano (25 ml) se añadió ácido 3,4-metilenodioxibencenoborónico (0.72 g) seguido de carbonato de cesio (5.15 g) y agua (3 ml). La mezcla de reacción se purgó tres veces con nitrógeno, tiempo después del cual se añadió tetraqu¡s(trifenil-fosfina)paladio(0) (140 mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 2 horas. Se añadieron etanol (50 ml) e hidróxido sódico (2 M, 50 ml) a la mezcla de reacción y después és>ta se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo sólido se repartió entre una solución saturada de cloruro amónico (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida, produciendo el material bruto en forma de un aceite pardo. El material bruto se purificó por cromatografía en columna (1 0 g de sílice) usando una elución en gradiente de hexano (del 50% al 0%) y acetato de etilo (del 50% al 100%) y también con metanol (al 5% en acetato de etilo), produciendo el producto en forma de una espuma parda clara (770 mg). H (300 MHz, d6DMSO) 7.65 (2H, d), 7.50 (2H, d), 6.95 (1 H, s), 6.90 (2H, d), 6.80 (2H, d), 6.00 (2H, s), 4.10 (2H, t), 3.70 (2H, t), 1.15 (9H, s).

Claims (20)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I) 10 en la que R1 es: a) un grupo fenilo; o b) un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente benzocondensado, con uno a tres heteroátomos en el anillo heterocíclico, seleccionándose independientemente los heteroátomos entre N, O y S; o c) CHR6CHR7Ph, CR6:CR7Ph; estando cada uno de los grupos 15 (a), (b) y (c) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, t seleccionándose cada uno de ellos independientemente entre: i) halo; ii) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH, halógeno, NR4R5OCOR4 o CO2R4; iii) CN; iv) O(alquilo d-ß opcionalmente sustituido con uno o más halógenos); y v) CO2R4; cada uno de R4 y R5 es independientemente H o alquilo C1-6 20 opcionalmente sustituido con uno o más halo, cada uno de R6 y R7 es independientemente H o alquilo C1-3, R2 es arilo1 o het1, R3 es H, alquilo C?-6, C(0)R4, CONHarilo1, CONHhet1, arilo1 y het1, siendo arilo1 un grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C1-3, CF3, halo, alcoxi C1-3. OCF3, OH, N02, CN, NR4R5, COR4, C02R4, CONR4R5, S(0)p(alquilo d-3), CH2NR4R5, NR4COR5, COCF3, CH2OH, S(0)pCF3, C(=NH)NH2, alquinilo C2-3, alquenilo C2-3, fenilo y het2, siendo het1 un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos, seleccionándose cada uno independientemente entre N, O y S y que está opcionalmente benzocondensado, estando dicho grupo heterocíclico totalmente saturado o parcial o totalmente insaturado, y estando opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo d-3, CF3, halo, alcoxi C1.3, CF3O, OH, NO2, CN, NR4R5, COR4, C02R4, CONR4R5, S(O)p(alquilo C1.3), CH2NR4R5, NR4COR5, COCF3, CH2OH, S(0)pCF3, C(=NH)NH2, alquinilo C2-3, alquenilo C2.3, fenilo y het2 y, cuando R3 es het1, está unido al átomo de O adyacente por un átomo de carbono, siendo het2 un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos, seleccionándose cada uno de los heteroátomos independientemente entre N, O y S, grupo que puede estar totalmente saturado o parcial o totalmente insaturado, y p es 0, 1 ó 2, y los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. 2.- Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R1 se selecciona entre: a) un grupo fenilo; o b) un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; estando dicho fenilo y heterociclo opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyentes seleccionados • *-- ; > independientemente entre; i) halo; ii) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH o CO2H. 3.- Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en el que R1 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por alquilo d-6, estando dicho alquilo opcionalmente sustituido además con OH o C02H. 4.. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es fenilo sustituido en la posición 4 por t-butilo o 2-hidroxi-1 ,1 -dimetiletilo. 5.- Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en el que R2 se selecciona entre: a) un grupo fenilo; o b) un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, seleccionándose cada uno independientemente entre O, S y N, y que está opcionalmente benzocondensado; estando dicho fenilo y heterociclo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre: i) halógeno; o ii) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH o CO2H. 6.- Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en el que R2 es benzodioxol o 4-metilfenilo. 7.- Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el que R2 es un 1 ,3-benzodiox-5-ol. 8.- Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, en el que R3 se selecciona entre: i) hidrógeno; ii) alquilo d-6, iii) C(O)alquilo C1-6; iv) fenilo; o v) un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, S y N, estando dicho heterociclo opcionalmente benzocondensado, y estando dicho fenilo o heterociclo opcionalmente sustituido además con: vi) halo; vii) SOpR4, siendo p 0, 1 ó 2; viii) (alquil d-sPH; o ix) (alquil C?.5)CO2H. 9.- Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-8, en el que R3 es hidrógeno, C(0)CH3 o pirimidina opcionalmente sustituida con cloro, bromo, SOpCH3, siendo p 0, 1 ó 2, (alquil d-5)OH y (alquil C?.5)CO2H. 10.- Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 -10, en el que R3 es 4-cloropirimidinilo. 11.- Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-10, en el que R4 y R5 son hidrógeno o alquilo C-?-6- 12.- Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-11 , en el que R4 y R5 son hidrógeno o alquilo C1.3. 13.- Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-12, en el que R4 y R5 son CH3. 14.- Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-13, en el que R6 y R7 son hidrógeno o CH3. 15.- Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-14, en el que R6 y R7 son hidrógeno. 16.- Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-15 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso corno un medicamento. 17.- El uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-15 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por endotelina. 18.- El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que la afección está mediada por endotelina ETA. 19.- El uso de acuerdo con las reivindicaciones 17-18, en el que la afección se selecciona entre: reestenosis, insuficiencia renal aguda/crónica, hipertensión pulmonar, hipertensión sistémica; hiperplasia prostática benigna, disfunción eréctil masculina, cáncer de próstata, cáncer metastásico de huesos, insuficiencia cardíaca congestiva, apoplejía, hemorragia subaracnoidea, angina, aterosclerosis, isquemia cerebral y cardíaca, prevención de lesiones de isquemia/reperfusión (por ejemplo, en aloinjertos), nefrotoxicidad inducida por ciclosporina, glaucoma, nefropatía de radiocontraste, neuropatía diabética, alergia, restauración de perfusión de órganos en un choque hemorrágico, trastornos relacionados con lipoproteína lipasas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad de la membrana hialina en recién nacidos. 20.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con las reivindicaciones 1-15, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
MXPA01005437A 2000-05-31 2001-05-30 Nuevas isoxazol-sulfonamidas como antagonistas de endotelina. MXPA01005437A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0013368A GB0013368D0 (en) 2000-05-31 2000-05-31 Enzymatic oxidations
GB0018356A GB0018356D0 (en) 2000-07-26 2000-07-26 New isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA01005437A true MXPA01005437A (es) 2002-03-20

Family

ID=26244407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA01005437A MXPA01005437A (es) 2000-05-31 2001-05-30 Nuevas isoxazol-sulfonamidas como antagonistas de endotelina.

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1160248A1 (es)
JP (2) JP2002020385A (es)
BR (1) BR0102150A (es)
CA (1) CA2348847A1 (es)
MX (1) MXPA01005437A (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1689378B1 (en) 2003-12-02 2009-04-15 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain
EP1604655A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
BRPI0713594A2 (pt) 2006-06-15 2012-10-30 Sanol Arznei Schwarz Gmbh composição farmacêutica com efeito anticonsulsivante sinérgico
JP5375288B2 (ja) * 2009-04-08 2013-12-25 住友化学株式会社 ピラゾリン誘導体の製造方法
US8404741B2 (en) * 2010-02-19 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Glycine chroman-6-sulfonamides for use as inhibitors of diacylglycerol lipase
US8354548B2 (en) * 2010-02-19 2013-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Glycine chroman-6-sulfonamides for use as inhibitors of diacylglycerol lipase
SI3719013T1 (sl) * 2017-11-21 2023-05-31 Wuxi Biocity Biopharmaceutics Co., Ltd. Pirimidin sulfamidni derivat in postopek priprave ter medicinska uporaba le-tega

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004099598A (ja) 2004-04-02
BR0102150A (pt) 2002-03-12
EP1160248A1 (en) 2001-12-05
CA2348847A1 (en) 2001-11-30
JP2002020385A (ja) 2002-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7093438B2 (ja) Ｅｒｋ１及びｅｒｋ２の複素環式阻害剤並びに癌治療におけるその使用
EP2432776B1 (en) Methyl sulfanyl pyrimidines useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics
TWI304062B (en) N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives
AU722480B2 (en) Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
TWI421074B (zh) 嘧啶基吲哚啉化合物、含有其之醫藥組成物及嘧啶基吲哚啉化合物之使用
TWI386402B (zh) Ｎ-（雜芳基）-１-雜芳基烷基-１ｈ-吲哚-２-甲醯胺衍生物，其製備方法及其治療用途
JP4997101B2 (ja) 新規アンドロゲン
WO2009029998A1 (en) Retrometabolic compounds
JP2003503386A (ja) １−（芳香族またはヘテロ芳香族置換）−３−（ヘテロ芳香族置換）−１，３−プロパンジオン類およびそれの使用
MXPA05002644A (es) Derivados de pirimidinona como agentes terapeuticos contra procesos de remodelacion, isquemicos e inflamatorios agudos y cronicos.
DE60037308T2 (de) Bis-sulfonamiden
CZ9904750A3 (cs) Nové substituované imidazolové sloučeniny
WO1998019672A9 (en) Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
KR20070045272A (ko) 2-페닐피리딘 유도체
KR19990077127A (ko) 치환된 아자- 및 디아자시클로헵탄 및 시클로옥탄 화합물 및그의 용도
EP1636228A1 (de) Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen
JP6434528B2 (ja) 置換ピリドン及びピラジノン、並びに好中球エラスターゼ活性の阻害剤としてのその使用
JP4564713B2 (ja) 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
MXPA01005437A (es) Nuevas isoxazol-sulfonamidas como antagonistas de endotelina.
KR100478798B1 (ko) 4-헤테로사이클릴설폰아미딜-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딜-피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린수용체 길항제로서의 그의 용도
JP2001064262A (ja) ピラゾール類
US20020061889A1 (en) New pyridazine endothelin antagonists
JP5149794B2 (ja) 飽和リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用
US6472425B1 (en) Methods for treating female sexual dysfunctions
JPH11236384A (ja) 療法に有用なベンゾフェノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration