JP2002020385A - 新規なイソオキサゾール−スルホンアミドエンドセリンアンタゴニスト - Google Patents

新規なイソオキサゾール−スルホンアミドエンドセリンアンタゴニスト

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JP2002020385A JP2001158190A JP2001158190A JP2002020385A JP 2002020385 A JP2002020385 A JP 2002020385A JP 2001158190 A JP2001158190 A JP 2001158190A JP 2001158190 A JP2001158190 A JP 2001158190A JP 2002020385 A JP2002020385 A JP 2002020385A
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Nathan Anthony Logan Chubb
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ジョン エシェルビー ジェームズ
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ステファン パーシー マイケル
Darren John Schulz
ジョン シュルツ ダレン
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】エンドセリンにより仲介される種々の症状の治
療に有用なイソオキサゾール誘導体、並びにヒト及びヒ
ト以外の哺乳類の治療に有用なこのような化合物を含有
する医薬処方物の提供。 【解決手段】一般式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容す
ることのできるその誘導体。（Ｉ）のイソオキサゾール
類は、エンドセリン受容体に対し良好な親和性を有して
おり、ＥＴＢよりもＥＴＡに選択的である。 〔式中、Ｒ１；フェニル基、複素環式基など、Ｒ２；フ
ェニル基、ナフチル基、複素環式基など、Ｒ３；Ｈ、Ｃ
１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルなどを表
す〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、エンドセリンによ
り仲介される種々の症状の治療に有用なイソオキサゾー
ル誘導体、ならびにヒトおよびヒト以外の哺乳類の治療
に有用なこのような化合物を含有する医薬処方物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】エンド
セリン（ＥＴ）は、内皮細胞により合成され放出される
効力ある血管収縮物質である。ＥＴの３種の異なるイソ
フォーム：ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３が存在
し、全て２１個のアミノ酸のペプチドであり、本明細書
では、‘エンドセリン’とは、いずれかの又は全てのイ
ソフォームを意味する。２種の受容体サブタイプＥＴＡ
およびＥＴＢが、薬理学的に明確にされており（例え
ば、Ｈ．アライ等, Nature, 348, 730, 1990）、更なる
サブタイプが、最近、報告された。ＥＴＡの刺激は、血
管収縮を促進し、ＥＴＢ受容体の刺激は、血管拡張また
は血管収縮のいずれかを引き起こす。ＥＴの主要な作用
は、心血管系、特に冠状動脈、腎、脳および腸管膜循環
で観察されており、エンドセリンの作用は、しばしば、
長期持続する。ＥＴ受容体の刺激は、心血管組織ならび
に細胞増殖およびマトリックス形成のような心血管以外
の組織における更なる生物学的応答も仲介する。
【０００３】増大した循環水準のエンドセリンが、経皮
経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）を受けた患者で観察さ
れており（Ａ．タハラ等, Metab. Clin. Exp. 40, 123
5, 1991）、ＥＴ−１が、バルーン血管形成術後のラッ
トにおいて心内膜形成を誘導することが分かっている
（Ｓ．ダグラス(S. Douglas)等, J. Cardiovasc. Phar
m.,22 (Suppl 8), 371, 1993）。同じ研究者等は、エン
ドセリンアンタゴニストＳＢ−２０９６７０が、対照動
物と比較して心内膜形成の５０％減少をもたらすことを
見い出した（Ｓ．ダグラス等, Circ. Res, 75, 199
4）。エンドセリン受容体のアンタゴニストは、従っ
て、ＰＴＣＡ後の再狭窄を予防するのに有用であるかも
しれない。伝えられるところでは、ＥＴＡ／Ｂ受容体ア
ンタゴニスト ボセンタン(Bosentan)は、高血圧患者の
血圧を下げた（Ｈ．クルム(H. Krum)等, NewEng. J. Me
d. (1998) 338, 784 ? 790）。ＢＱ−７８８のようなＥ
ＴＢ受容体のアンタゴニストは、ヒトにおける末梢抵抗
を増大させることを示してきた（Hypertension (1999)
33, 581 ? 585）。従って、ＥＴＡ−選択的受容体アン
タゴニストが、高血圧に有益である。
【０００４】エンドセリン−１は、ヒトの前立腺で産生
され、エンドセリン受容体は、この組織で同定された
（Ｙ．サイタ等, Eur. J. Pharmacol. (1988) 349, 123
? 128）。エンドセリンは、収縮および増殖薬であるこ
とから、エンドセリンアンタゴニストは、前立腺肥大症
の治療に有用である。
【０００５】中枢神経系および脳血管系にエンドセリン
及びその受容体が広く局在しており（Ｒ．Ｋ．ニコロブ
(R. K. Nikolov)等, Drugs of Today, 28 (5), 303, 19
92）、ＥＴは、脳血管けいれん、脳梗塞、敗血症ショッ
ク、心筋梗塞およびニューロンの死に関与している。
【０００６】また、高水準のエンドセリンが、以下の患
者において観察されてきた： − 反復性気道閉塞（Pulm. Pharm. Ther., (1998) 11:
231 - 235）； − 喘息（Am. J. Resp. Crit. Care Med., (1995) 15
1: 1034 - 1039）； − 急性腎不全（Ｋ．トミタ等, Med. Phiols. (1994)
13 (1), 64 - 66）； − 慢性腎不全（Ｆ．ストッケンフーバー(F. Stockenh
uber)等, Clin. Sci. (Lond.), 82, 255, 1992）； − 虚血性心疾患（Ｍ．ヤスダ, Am. Heart J., 119, 8
01, 1990）； − 安定または不安定狭心症（Ｊ．Ｔ．スチュワート
(J. T. Stewart), Br. Heart J., 66, 7 1991）； − 肺高血圧症（Ｄ．Ｊ．スチュワート(D. J. Stewar
t)等, Ann. Internal Medicine, 114, 464, 1991）； − うっ血性心不全（Ｒ．Ｊ．ロデヘファー(R. J. Rod
eheffer)等, Am. J. Hypertension, 4, 9A, 1991）； − 子癇前症（Ｂ．Ａ．クラーク(B. A. Clark)等, Am.
J. Obstet. Gynecol.,166, 962, 1992）； − 糖尿病（Ａ．コリヤ(A. Collier)等, Diabetes Car
e, 15 (8), 1038, 1992）； − クローン病（Ｓ．Ｈ．マーチ(S. H. Murch)等, Lan
cet, 339, 381, 1992）；および − アテローム動脈硬化症（Ａ．ラーマン(A. Lerman)
等, New Eng. J. Med., 325, 997, 1991）。
【０００７】いずれの場合においても、生理学的に高水
準のエンドセリンと関連した疾患状態は、エンドセン受
容体アンタゴニストのようなエンドセリンの作用を減少
させる物質、またはエンドセリン受容体でのその有効濃
度を減少させるようにエンドセリンを捕捉する化合物を
用いて潜在的に治療可能である。
【０００８】ＥＴＢ受容体よりもＥＴＡ受容体に非常に
大きく拮抗する化合物は、ＥＴＡ受容体が主として血管
平滑筋に存在することから好ましい。ＥＴＢ受容体活性
化の遮断は、高血圧に有益である内皮依存性血管拡張を
逆転させるかもしれない。また、ＥＴは、腎臓の近位尿
細管細胞のようにＥＴＢ受容体を介した損傷組織の再生
も仲介することができる。従って、例えば非選択的ＥＴ
アンタゴニストを用いたＥＴＢ受容体の遮断は、組織修
復を妨げかねない。また、ＥＴＢ受容体は、体循環から
のＥＴのクリアランスに関与している。増大した水準の
ＥＴは、通常、有害であると考えられる。循環水準にお
ける上昇が、非選択的ＥＴアンタゴニストで観察されて
きた。選択的ＥＴＡ受容体アンタゴニストを用いた治療
は、循環水準におけるこのような上昇を誘発するとは考
えにくい。
【０００９】エンドセリン結合／アンタゴニスト活性を
有するＮ−（ピリミジン−４−イル）スルホンアミド誘
導体に関する多数の公開物、例えば、ＥＰ−Ａ−０７４
３３０７、ＥＰ−Ａ−０６５８５４８、ＥＰ−Ａ−０６
３３２５９、ＥＰ−Ａ−０８８２７１９、ＷＯ−Ａ−９
６／２０１７７、ＥＰ−Ａ−０８０１０６２、ＷＯ−Ａ
−９７／０９３１８、ＥＰ−Ａ−０８５２２２６、ＥＰ
−Ａ−０７６８３０４、ＷＯ−Ａ−９６／１９４５９、
ＷＯ−Ａ−９８／０３４８８、ＷＯ−Ａ−９８／５７９
３８、ＷＯ−Ａ−９９／３６４０８、ＷＯ−Ａ−０１／
１７９７６およびＥＰ−Ａ−０７１３８７５がある。
【００１０】エンドセリンアンタゴニスト活性を有する
種々のＮ−４−ピリミジニルスルホンアミド誘導体が、
ＥＰ−Ａ−０８８２７１９、ＪＰ−Ａ−０９０５９１６
０、ＪＰ−Ａ−１０１９４９７２およびＪＰ−Ａ−１０
２２６６４９に記載されている。
【００１１】国際特許出願番号ＷＯ−Ａ−９６／１９４
５５は、エンドセリンアンタゴニストとしてのフェニル
およびピリジン−４−イルスルホンアミド類を開示して
いる。
【００１２】国際特許出願番号ＷＯ−Ａ−９７／１１９
４２は、選択的ＥＴＢ受容体選択アンタゴニストとして
の、イソオキサゾール環の５位に結合したアルデヒド部
分を有する種々の（４−アリールチオイソオキサゾール
−３−イル）スルホンアミド類を開示している。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、予想外の
ことには、下記の一般式（Ｉ）のイソオキサゾール類
が、エンドセリン受容体に良好な親和性を有しており、
ＥＴＢよりもＥＴＡに選択的であることを見い出した。
【化２】 および薬学的に許容することのできるその誘導体［ここ
で、Ｒ１は、 ａ）フェニル基；または ｂ）複素環式環内に１個から３個のヘテロ原子（これら
のヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選ばれる）
を有する任意にベンゾ縮合してもよい５−または６−員
の複素環式基；または ｃ）ＣＨＲ６ＣＨＲ７Ｐｈ、ＣＲ６：ＣＲ７Ｐｈのいず
れかであり；これらの基（ａ）（ｂ）および（ｃ）のそ
れぞれは、 ｉ）ハロ； ｉｉ）ＯＨ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５ＯＣＯＲ４またはＣ
Ｏ２Ｒ４により任意に置換されても良いＣ１−６アルキ
ル； ｉｉｉ）ＣＮ； ｉｖ）Ｏ（１個以上のハロゲンにより任意に置換されて
も良いＣ１−６アルキル）；および ｖ）ＣＯ２Ｒ４からそれぞれ独立に選ばれる３個までの
置換基により任意に置換されても良く；Ｒ４およびＲ５
は、それぞれ独立に、Ｈまたは、１個以上のハロにより
任意に置換されても良いＣ１−６アルキルであり、Ｒ６
およびＲ７は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−３アル
キルであり、Ｒ２は、アリール１またはｈｅｔ１であ
り、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ
ＯＮＨアリール１、ＣＯＮＨｈｅｔ１、アリール１およ
びｈｅｔ１であり、アリール１は、Ｃ１−３アルキル、
ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＣＦ ３、ＯＨ、
ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ
ＯＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−３アルキル）、ＣＨ
２ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＣＯＣＦ３、ＣＨ２Ｏ
Ｈ、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ２−３
アルキニル、Ｃ２−３アルケニル、フェニルおよびｈｅ
ｔ２からそれぞれ独立に選ばれる３個までの置換基によ
り任意に置換されても良いフェニルまたはナフチル基で
あり、ｈｅｔ１は、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立に
選ばれる１個から３個のヘテロ原子を有する任意にベン
ゾ縮合しても良い５−から７−員の複素環式基であり、
この複素環式基は、完全に飽和または部分的に若しくは
完全に未飽和であり、Ｃ １−３アルキル、ＣＦ３、ハ
ロ、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ
Ｎ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ
５、Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ １−３アルキル）、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ
５、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＣＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ
（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ２−３アルキ
ニル、Ｃ２−３アルケニル、フェニルおよびｈｅｔ２か
らそれぞれ独立に選ばれる３個までの置換基により任意
に置換されても良く、Ｒ３がｈｅｔ１である場合、隣接
するＯ原子に炭素原子により結合しており、ｈｅｔ
２は、１個から３個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子
は、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立に選ばれる）を有
する５−から７−員の複素環式基であり、この基は、完
全に飽和または部分的に若しくは完全に未飽和であって
もよく、そして、ｐは、０、１または２である］。
【００１４】薬学的に許容することのできる誘導体と
は、獣医学的に許容することのできる誘導体を含むこと
を意味していることは、当然のことである。
【００１５】薬学的に許容することのできる誘導体に
は、上記で明白に詳述した官能基が、インビボで親化合
物に変換することのできるプロドラッグを提供するよう
に誘導された化合物が含まれる。このようなプロドラッ
グは、ドラッグズオブツデイ（Drugs of Today）, 19
巻, 499 ? 538 (1983)および アニュアルリポーツイン
メディスナルケミストリー（Annual Reports in Medici
nal Chemistry）, 10巻, 31章 306 ? 326頁において考
察されている。更に、薬学的に許容することのできる誘
導体には、存在し得るいずれかの酸性基のアルカリ金属
塩（例えば、ナトリウム塩）のような薬学的に許容する
ことのできる塩が含まれる。やはり含まれるのは、存在
し得る双性イオン化学種である。
【００１６】ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたは
ヨードを意味する。
【００１７】アルキル、アルケニルおよびアルキニル基
は、直鎖、分枝鎖または、炭素原子の数が許す場合、環
式鎖であってもよい。
【００１８】好ましくは、Ｒ１は、 ａ）フェニル基；または ｂ）Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選ばれる１−３
個のヘテロ原子を有する５−７−員の複素環のいずれか
であり；これらのフェニルおよび複素環は、 ｉ）ハロ；および ｉｉ）ＯＨまたはＣＯ２Ｈにより任意に置換されても良
いＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選ばれる１−３
個の置換基により任意に置換されても良い。
【００１９】更に好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキ
ルにより任意に置換されても良いフェニル基であり、こ
のアルキルは、ＯＨまたはＣＯ２Ｈにより任意に更に置
換されても良い。
【００２０】最も好ましくは、Ｒ１は、ｔ−ブチルまた
は２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルにより４の
位置で置換されたフェニルである。
【００２１】好ましくは、Ｒ２は、 ａ）フェニル基；または ｂ）Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選ばれる１−３
個のヘテロ原子を有する、任意にベンゾ縮合してもよい
５−７−員の複素環のいずれかであり；これらのフェニ
ルおよび複素環は、 ｉ）ハロゲン；または ｉｉ）ＯＨもしくはＣＯ２Ｈにより任意に置換されても
良いＣ１−６アルキルから選ばれる１−３個の置換基に
より任意に置換されても良い。
【００２２】更に好ましくは、Ｒ２は、ベンゾジオキソ
ールまたは４−メチルフェニルである。
【００２３】最も好ましくは、Ｒ２は、１，３−ベンゾ
ジオキソ−５−オールである。
【００２４】好ましくは、Ｒ３は、 ｉ）水素； ｉｉ）Ｃ１−６アルキル； ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル； ｉｖ）フェニル；または ｖ）Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選ばれる１−３
個のヘテロ原子を有する５−７員の複素環であり、この
複素環は、任意にベンゾ縮合してもよく、そしてこのフ
ェニルまたは複素環は、 ｉ）ハロ； ｉｉ）ｐが０、１もしくは２であるＳＯｐＲ４； ｉｉｉ）（Ｃ１−５アルキル）ＯＨ； ｉｖ）（Ｃ１−５アルキル）ＣＯ２Ｈにより任意に更に
置換されても良い。
【００２５】更に好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ（Ｏ）
ＣＨ３または、クロロ、ブロモ、ＳＯｐＣＨ３｛ここ
で、ｐは、０、１または２である｝、（Ｃ１−５アルキ
ル）ＯＨおよび（Ｃ１−５アルキル）ＣＯ２Ｈにより任
意に置換されても良いピリミジンである。
【００２６】最も好ましくは、Ｒ３は、４−クロロピリ
ミジニルである。
【００２７】好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、水素また
はＣ１−６アルキルである。
【００２８】更に好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、水素
またはＣ１−３アルキルである。
【００２９】最も好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、ＣＨ
３である。
【００３０】好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、水素また
はＣＨ３である。
【００３１】更に好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、水素
である。
【００３２】好ましい群の化合物は、実施例で述べたも
の及びその薬学的誘導体である。
【００３３】最も好ましいのは、以下の化合物である：
Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキ
シ］エトキシ｝−５−イソオキサゾリル）−４−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（４−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛２
−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−５−イソオキサゾリル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）ベンゼンスルホンアミド；またはＮ−（４−（１，
３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛２−
［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−５−イソオキサゾリル）−４−（２−ヒドロキシ
−１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド。
【００３４】本発明の物質は、１個以上のキラル中心を
有し、そこで、多数の立体異性形態で存在してもよい。
全ての立体異性体及びその混合物が、本発明の範囲に含
まれる。ラセミ物質は、調製用ＨＰＬＣおよびキラル固
定相を有するカラムを用いて分離するか又は、当業者等
に公知の方法を用いて個々の鏡像異性体を得るよう分割
するかいずれかであってもよい。加えて、キラル中間体
は、分割し、一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）のキラル化
合物を調製するのに用いても良い。
【００３５】本発明の物質は、ＥＴ受容体を遮断するこ
とから有用であり、従って、このような遮断が有益であ
るいずれの疾患の治療または予防に有用である。更に詳
しくは、これらは、再狭窄、急性／慢性腎不全、肺およ
び全身性高血圧を含む高血圧症、、前立腺肥大症、雄性
勃起機能障害、前立腺癌、転移性骨癌、うっ血性心不
全、卒中、クモ膜下出血、狭心症、アテローム動脈硬化
症、脳および心虚血、虚血／再潅流障害（例えば、同種
移植）の予防、シクロスポリンが誘発する腎毒性、緑内
障、ラジオコントラスト ネフロパシー、糖尿病性ニュ
ーロパシー、アレルギー、出血性ショックにおける臓器
灌流の回復、リポ蛋白質リパーゼが関連する疾患、慢性
閉塞性肺疾患および新生児のヒアリン膜症の治療および
予防に有用である。うっ血性心不全、再狭窄、腎不全な
らびに全身性および肺高血圧症の治療は、特に興味深
い。本発明の物質は、単独でまたは多剤併用療法の一部
として投与することができる。
【００３６】本発明は、更に、下記ならびに実施例およ
び調製例の部分で説明する本発明の化合物の製法を提供
する。当業者は、本発明の物質が、本明細書で述べた以
外の方法により、本明細書で述べた方法の適応および／
または当業界で公知の多数の方法の適応により、製造す
ることができることが分かるはずである。本明細書で明
確に述べた合成変換法が、所望の物質を効率的に組み立
てることができるように種々の異なる配列で実施するこ
とができることは、当然のことである。熟練した化学者
は、与えられた標的物質の合成に最も効率的な反応列に
関して判断力および技術を働かせる。
【００３７】敏感な官能基が、本発明の物質の合成中に
保護および脱保護を必要とするかもしれないことは、当
業者等に明白である。これは、例えば、ＴＷグリーン(T
W Greene)およびＰＧＭウッツ(P G M Wuts),ジョン ウ
ィリー アンド サンズ社(John Wiley and Sons Inc), 1
991による‘有機合成における保護基(Protective Group
s in Organic Synthesis)’に述べられたような従来の
技法により達成することができる。
【００３８】下記の方法において、特に断らない限り、
置換基は、上記一般式（Ｉ）の化合物に関して上記で明
確にした通りである。
【００３９】方法１ 一般式（Ｉ）の化合物は、適切な場合、一般式（ＩＩ）
の相当する化合物
【化３】 ｛ここで、Ｌ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフラート
のような離脱基であり、Ｐ１は、Ｈ、Ｒ１ＳＯ２または
メトキシメチル、イソ−ブトキシカルボニル等のような
窒素保護基であり、そしてＥは、上記一般式（Ｉ）の化
合物に関して定義した通りのＲ３であるか、またはＥ
は、（Ｃ１−４アルキル）ＣＯのような適切な酸素保護
基である｝とＲ２−Ｙに相当する試薬との反応を介して
製造することができる。例えば、試薬Ｒ２−Ｙは、アリ
ールボロン酸Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２のような有機金属種、
アリール錫種Ｒ２−ＳｎＢｕ３またはアリール亜鉛種Ｒ
２−ＺｎＣｌであってもよい。このような試薬型は、当
業界で周知であり、反応条件、触媒、共試薬、溶媒等も
同様である。特に好ましいのは、パラジウムを用いて
（ＩＩ）とＲ２−Ｙを結合させる反応または他の適切な
遷移金属カップリング反応である。
【００４０】この型の反応は、調製例６で例示する。一
般式（ＩＩ）の化合物は、調製例５で例示したような従
来法を通じて製造することができる。
【００４１】Ｅが（Ｃ１−４アルキル）ＣＯのような適
切な酸素保護基である場合、保護基は、適切な条件を用
いて方法１の反応中に、または下記で考察するように続
いて除去することができる。
【００４２】方法２ Ｒ３が水素である一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、メ
タノールまたはエタノールのような適切な溶媒中で、水
性水酸化ナトリウムまたは水性炭酸カリウムのような水
性塩基での処理により、一般式（ＩＩＩ）の相当するエ
ステル：
【化４】 ｛ここで、Ｅは、（Ｃ１−４アルキル）ＣＯである｝の
加水分解を通じて製造することができる。
【００４３】一般式（ＩＩＩ）の化合物は、方法１の方
法により製造することができる｛ここで、Ｅは、（Ｃ
１−４アルキル）ＣＯであり、方法１の間に除去されな
い｝。
【００４４】方法３ Ｒ３がアリール１またはｈｅｔ１である一般式（Ｉ）の
化合物は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適
切な不活性有機溶媒中で、好ましくは水素化ナトリウム
または炭酸カリウムのような塩基の存在下、Ｒ３がＨで
ある一般式（Ｉ）の化合物と一般式゛Ｒ ３−Ｌ２゛の試薬
｛ここで、゛Ｌ２゛は、ハロ、アレーンスルホナート、Ｃ
１−４アルカンスルホナートまたはペルフルオロ（Ｃ
１−４アルカン）スルホナートイオンのような適切な離
脱基、好ましくは塩化物、フェニルスルホナート、ｐ−
トルエンスルホナートまたはメシラートイオンである｝
との反応を通じ、Ｒ３がＨである一般式（Ｉ）の相当す
る化合物から製造することができる。一般式゛Ｒ３−Ｌ
２゛の試薬は、当業界で周知であり、反応条件、触媒、
共試薬、溶媒等も同様である。
【００４５】好ましくは、Ｒ３は、５−クロロ−ピリミ
ジン−２−イルまたは５−ブロモ−ピリミジン−２−イ
ルである。
【００４６】Ｒ３がＨである一般式（Ｉ）の化合物は、
調製例６で例示したような従来法を通じて製造すること
ができる。
【００４７】この型の反応は、例えば、米国特許第５，
７２８，７０６号および Tetrahedron (1984) 40, 1433
に述べられており、下記の実施例２、３＆４に例示す
る。
【００４８】所望または必要である場合、一般式（Ｉ）
の化合物を、薬学的に許容することのできるその塩に変
換する。一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容すること
のできる塩は、好都合なことには、適切である限り、一
般式（Ｉ）の化合物および所望の酸または塩基のそれぞ
れの溶液を共に混合することにより調製することができ
る。塩は、溶液から沈殿させ、濾過により集めることも
できるし、または溶媒の蒸発によるような他の手段もし
くは当業者に公知の他の手段により集めることもでき
る。
【００４９】本発明の化合物は、従来法により分離精製
することができる。
【００５０】また、本発明は、医薬としての用途用の一
般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのでき
るその誘導体も提供する。
【００５１】また、本発明は、エンドセリン、特にエン
ドセリンＥＴＡにより仲介される症状の治療のための医
薬の製造における、上記で明確にした通りの一般式
（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるそ
の誘導体の使用法も提供する。
【００５２】また、本発明は、再狭窄、急性／慢性腎不
全、肺高血圧症、全身性高血圧、前立腺肥大症、雄性勃
起機能障害、前立腺癌、転移性骨癌、うっ血性心不全、
卒中、クモ膜下出血、狭心症、アテローム動脈硬化症、
脳および心虚血、虚血／再潅流障害（例えば、同種移
植）の予防、シクロスポリンが誘発する腎毒性、緑内
障、ラジオコントラスト ネフロパシー、糖尿病性ニュ
ーロパシー、アレルギー、出血性ショックにおける臓器
灌流の回復、リポ蛋白質リパーゼが関連する疾患、慢性
閉塞性肺疾患および新生児のヒアリン膜症の治療のため
の医薬の製造における、上記で明確にした通りの一般式
（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるそ
の誘導体の使用法も提供する。
【００５３】また、本発明は、そのような治療を必要と
する患者に治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物ま
たは薬学的に許容することのできるその誘導体を投与す
ることを含む、エンドセリン、特にＥＴＡにより仲介さ
れる症状の治療法も提供する。
【００５４】特に適した症状は、再狭窄、急性／慢性腎
不全、肺高血圧症、全身性高血圧、前立腺肥大症、雄性
勃起機能障害、前立腺癌、転移性骨癌、うっ血性心不
全、卒中、クモ膜下出血、狭心症、アテローム動脈硬化
症、脳および心虚血、虚血／再潅流障害（例えば、同種
移植）の予防、シクロスポリンが誘発する腎毒性、緑内
障、ラジオコントラスト ネフロパシー、糖尿病性ニュ
ーロパシー、アレルギー、出血性ショックにおける臓器
灌流の回復、リポ蛋白質リパーゼが関連する疾患、慢性
閉塞性肺疾患および新生児のヒアリン膜症から選ばれ
る。
【００５５】ここで言う治療には、望ましくない症状の
予防およびこれらの症状の緩和または治療が含まれる。
【００５６】本発明の物質の生物学的活性は、次の通り
に示すことができる。
【００５７】イヌの結合測定 イヌのエンドセリン受容体への結合に対する試験物質お
よびリガンド間の競合は、次の通りに測定する。
【００５８】イヌのＥＴＡ結合測定１２５ Ｉ−ＰＤ−１５１２４２（比活性２，０００Ｃｉ
／ｍＭ）の５００ｐＭ溶液５０μｌを、５０μｌの試験
物質試料と混合する（０．０１−１０，０００ｎＭの範
囲の最終濃度）。１００μｇの精製したイヌの腎臓のホ
モジネートを、１５０μｌの以下のバッファー：５０ｍ
Ｍのトリス、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．０５％ウ
シ血清アルブミン、ｐＨ７．４に加える。溶液を室温で
２時間インキュベートする。インキュベーション後、未
結合のリガンドを、ブランデル(Brandel)セルハーベス
ターを用いた濾過により受容体結合リガンドから分離
し、続いてバッファー（トリス５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２
１０ｍＭ）で５回洗浄する。濾紙を、放射能についてカ
ウントし、Ｋｉ（解離定数および加えたリガンドの濃度
について補正したＩＣ５０）を、試験した濃度範囲で決
定する。
【００５９】イヌのＥＴＢ結合測定１２５ Ｉ−ＩＲＬ−１６２０（比活性２，２００Ｃｉ／
ｍＭ）の１００ｐＭ溶液５０μｌを、５０μｌの試験物
質試料と混合する（０．０１−１０，０００ｎＭの範囲
の最終濃度）。５０μｇの精製したイヌの小脳のホモジ
ネートを、１５０μｌの以下のバッファー：５０ｍＭの
トリス、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．０５％ウシ血
清アルブミン、ｐＨ７．４に加える。溶液を３０℃で９
０分間インキュベートする。インキュベーション後、未
結合のリガンドを、ブランデルセルハーベスターを用い
た濾過により受容体結合リガンドから分離し、続いてバ
ッファー（トリス５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ）で
５回洗浄する。濾紙を、放射能についてカウントし、Ｋ
ｉ（解離定数および加えたリガンドの濃度について補正
したＩＣ５０）を、試験した濃度範囲で決定する。
【００６０】本発明の化合物を、上記測定法を用いて調
査した処、強いＥＴＡ親和性および、ＥＴＢ受容体より
もＥＴＡに対する著しい選択性を示した。
【００６１】本発明の物質は、単独で投与することがで
きるが、通常、意図した投与経路および標準製薬または
獣医学慣習を考慮して選択した製薬担体と混合して投与
する。例えば、デンプンまたはラクトースのような医薬
品添加物を含有する錠剤の形態で、または単独もしくは
医薬品添加物と混合してのいずれかでカプセル剤もしく
は膣坐剤として、または着香剤もしくは着色剤を含んだ
液体担体、例えば、植物油、グリセリンもしくは水中の
本物質を含有するエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の
形態で経口的に投与することができる。非経口的に、例
えば、静脈、筋肉内または皮下的に注射することができ
る。静脈投与には、他の物質、例えば、液剤を血液と等
張にするのに十分なグルコースまたは塩を含有しても良
い滅菌水性液剤として最善に用いられる。非経口投与に
は、適切な油、例えば、ポリエチレングリコール、レシ
チンもしくはゴマ油中の本物質は、液剤または懸濁剤と
して投与することもできる。
【００６２】また、本発明の物質は、乾燥散剤として又
はジクロロジフルオロメタンのような従来の噴射剤を用
いたエアゾルの形態で投与することのできる液剤、懸濁
剤または乳剤の吸入を通じて投与することもできる。
【００６３】
【発明の実施の形態】ヒト患者への経口または非経口投
与には、本発明の物質の毎日の用量水準は、０．０１か
ら３０ｍｇ／ｋｇ（１回または分割量で）であり、好ま
しくは、０．０１から５ｍｇ／ｋｇの範囲である。従っ
て、錠剤は、適切である限り、一度に１錠または２錠以
上の投与には１ｍｇから０．４ｇの物質を含有する。上
記の用量は、当然、平均の場合の例示にすぎず、上回る
または下回る用量が有益である場合があり得、このよう
なものは、本発明の範囲内にある。
【００６４】あるいは、本発明の物質は、坐剤もしくは
ペッサリーの形態で投与することができるし、またはロ
ーション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散布剤
の形態で、または投薬プラスター、パッチもしくはメン
ブランの形態で局所的に適用することができる。例え
ば、ポリエチレングリコールまたは液体パラフィンの水
性エマルジョンを含有するクリーム中に包含することが
できる。また、本化合物は、鼻腔内投与することもでき
る。
【００６５】獣医学的用途には、本発明の物質を処方す
ることなく直接投与することが可能であるが、本物質
は、好ましくは、薬学的にまたは獣医学的に許容するこ
とのできる担体、希釈剤もしくは医薬品添加物および本
発明の物質を含む薬学的または獣医学的処方物の形態で
用いられる。このような組成物は、０．１重量パーセン
トから９０．０重量パーセントの有効成分を含有する。
【００６６】本化合物を投与することのできる方法とし
ては、カプセル剤、大形丸剤、錠剤もしくは水薬による
経口投与、軟膏、ポア−オン(pour-on)、スポット−オ
ン(spot-on)、ディップ(dip)、スプレー、ムース、シャ
ンプーもしくは散剤処方物としての局所投与が含まれ、
あるいは、注射（例えば、皮下、筋肉内もしくは静脈）
により、または移植物として投与することができる。
【００６７】このような処方物は、標準獣医学的慣習に
より従来法で調製する。従って、カプセル剤、大形丸剤
または錠剤は、更にデンプン、ラクトース、タルクまた
はステアリン酸マグネシウム等のような崩壊剤および／
または結合剤を含有する適切な細かく分割した希釈剤ま
たは担体と有効成分を混合することにより調製すること
ができる。経口水薬は、有効成分を適切な媒体に溶解ま
たは懸濁することにより調製する。ポア−オンまたはス
ポット−オン処方物は、任意にプロパン−２−オールの
ような揮発性成分を加えても良いが、ブチルジゴール(d
igol)、液体パラフィンまたは非揮発性エステルのよう
な許容することのできる液体担体賦形剤中に有効成分を
溶解することにより調製することができる。
【００６８】あるいは、ポア−オン、スポット−オンま
たはスプレー処方物は、動物の体表面に活性物質の残分
を残すようにカプセル化により調製することができる。
注射用処方物は、他の物質、例えば、液剤を血液と等張
にするのに十分な塩またはグルコースを含有することの
できる滅菌液剤の形態に調製することができる。許容す
ることのできる液体担体としては、ゴマ油のような植物
油、トリアセチンのようなグリセライド類、安息香酸ベ
ンジルのようなエステル類、ミリスチン酸イソプロピル
およびプロピレングリコールの脂肪酸誘導体、ならびに
ピロリジン−２−オンおよびグリセロール ホルマール
のような有機溶媒が挙げられる。処方物は、最終処方物
が、０．１から１０重量％の有効成分を含有するよう
に、液体担体に有効成分を溶解または懸濁することによ
り調製する。
【００６９】これらの処方物は、治療しようとする動物
の種、感染の重篤度および型ならびに動物の体重に依存
して、その中に含まれる活性物質の重量に関して変え
る。非経口、局所および経口投与には、有効成分の代表
的用量範囲は、動物の体重ｋｇ当たり０．０１から１０
０ｍｇである。好ましくは、範囲は、ｋｇ当たり０．１
から１０ｍｇである。
【００７０】本組成物は、好ましくは、それぞれが、約
１から約５００ｍｇ、より普通には約５から約３００ｍ
ｇの有効成分を含有する単位剤形に処方する。゛単位剤
形゛とは、それぞれの単位が、適切な製薬担体と連携し
て所望の治療効果をもたらすように算定された予め決め
られた量の活性物質を含有する、ヒト対象者および他の
哺乳類にとって単位量として適した物理的に分離した単
位を意味する。
【００７１】獣医学的用途用代替物として、本物質は、
動物飼料と共に投与することができ、この目的のために
は、普通の動物飼料と混合するための濃縮飼料添加物ま
たはプレミックスを調製することができる。
【００７２】従って、本発明の更なる態様によれば、上
記で明確にした通りの本発明の物質および薬学的に許容
することのできるアジュバント、希釈剤または担体を含
む医薬処方物が提供される。
【００７３】
【一般的実施例手順】高性能液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）保持時間およびＵＶスペクトルを、ヒュー
レット−パッカード(Hewlett-Packard)１０９０ ＬＵＳ
Ｉダイオード−配列分光光度計（方法Ａ）を用いて記録
した。全てのＮＭＲスペクトルは、特に断らない限り、
イノバ(Inova)３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ分光計
によりＣＤＣｌ３またはＭｅＯＤ中で測定し、ピークの
位置は、テトラメチルシランからの百万分率（ｐｐｍ）
下流磁場で表す。ピークの形状は、次の通りに表す：
ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；
ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線。高分解能質量分析値は、Ｐ
ＥＧ基準を用いエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）
またはサーモスプレーイオン化（ＴＳＰＩ）によりオー
トスペック(AutoSpec)Ｑ上で（または指示されている場
合ＥＳＩによりブルーカーアペックス(Bruker Apex)Ｉ
Ｉ ＦＴＭＳ上で）得た。
【００７４】 ＭＹ接種および生産培地 グルコース １０ｇ ペプトン（ディフコ(Difco)（商標）） ５ｇ 酵母エキス（オキソイド(Oxoid)（商標）） ３ｇ 麦芽エキス（オキソイド（商標）） ５ｇ 水道水 １Ｌ ＮａＯＨ ｐＨ６．３−６．５に調整
【実施例】
【００７５】実施例１： Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキ
シ］エトキシ｝−５−イソオキサゾリル）−４−（２−
ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホ
ンアミド
【化５】 １／４強度ＡＴＣＣ １７２寒天斜面上に保持したアミ
コラータ・アウトトロフィカ(Amycolata autotrophica)
ＡＴＣＣ３５２０３を、それぞれに５０ｍｌのＭＹ接種
培地を入れた３００ｍｌのエーレンマイヤーフラスコの
中に１白金耳の胞子として接種した。これを、１インチ
スローのインフォルスマルチトロン(Infors Multitro
n)（商標）シェーカー上で２００ｒｐｍで２８℃で２日
間インキュベートした。この接種物２ｍｌずつを、次い
で、５０ｍｌのＭＹ生産培地を入れた２０個の３００ｍ
ｌエーレンマイヤーフラスコのそれぞれに移し、同じ条
件下で更に２４時間インキュベートした。この時点で、
０．５ｍｌのメタノールに溶解した５ｍｇのＮ−（４−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛２
−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキ
シ｝−５−イソオキサゾリル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２）を、それぞれ
のフラスコに加え、同じ条件下で更に１４４時間、醗酵
を継続した。各フラスコを、次いで、２００ｍｌの酢酸
エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル可溶化物を濃縮乾
固してゴム状固形物を得た。
【００７６】粗製抽出物を、フェノメネックス マゲレ
ン(Phenomenex Magellen)（商標）５μ Ｃ１８カラム
（１５０ｍｍｘ２１．２ｍｍ）を用いた調製用逆相ＨＰ
ＬＣにより２回注入して精製した。２０ｍｌ／分の流速
で１．５から２９分、３５：６５から２０：８０の水／
メタノールの勾配移動相を用い、生成物を４．１分で溶
出した。生成物画分を、１回注入で同じカラムで再度精
製した。２０ｍｌ／分の流速で０から２５分、８５％か
ら１５％の水／メタノールの勾配移動相を用い、生成物
を１４．９分で溶出した。生成物画分を減圧下で濃縮し
て標記化合物を無色無定形固形物（２．０ｍｇ）として
得た。 δ H (300 MHz, CDCl3) 8.40 (2 H, s), 7.70 (2 H,
d), 7.10 (2 H, d), 7.05(2 H, m), 6.55 (1 H, d), 5.
75 (2 H, s), 4.55 (2 H, m), 4.40 (2 H, m), 3.35 (2
H, s), 1.05 (6 H, s) m/z (ESI) [M + H]+ = 633.0655, C26H26 79BrN4O8S 理
論値 633.0655 m/z (ESI) [M + Na]+ = 655.0481, C26H25 79BrN4O8SNa
理論値 655.0474
【００７７】実施例２： Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキ
シ］エトキシ｝−５−イソオキサゾリル）−４−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化６】 ３回窒素置換した、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）
中のＮ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−イソオキ
サゾリル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホ
ンアミド（調製例６）（９０ｍｇ）の溶液に、水素化ナ
トリウム（油中の６０％分散液１６ｍｇ）を加え、反応
混合液を１５分間攪拌した。この後、テトラヒドロフラ
ン（０．５ｍｌ）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジ
ン（４１ｍｇ）の溶液を反応液に加え、続いてジメチル
アセトアミド（０．１ｍｌ）を加えた。反応混合液を、
室温で一晩攪拌したままにした。この溶液を、エーテル
（３０ｍｌ）とクエン酸（１．０Ｍ、３０ｍｌ）の攪拌
混合液に加えた。有機相を分離し、食塩水（３０ｍｌ）
で更に洗浄し、真空で濃縮する前に硫酸マグネシウム上
で乾燥して粗製物質（９０ｍｇ）を得た。これを、０．
１ＭのＮＨ４ＯＡｃ（５５％）およびアセトニトリル
（４５％）のイソクラティック溶出を用いる５μのＯＤ
Ｓフェノメネックス マゲレン（商標）カラム上のＨＰ
ＬＣにより精製して所望の生成物を白色固形物（１０ｍ
ｇ）として得た。 δ H (300 MHz, CDCl3) 8.50(2 H, s), 7.85 (2 H, d),
7.50 (2 H, d), 6.85 (2 H, d), 6.75 (1 H, d), 5.95
(2 H, s), 4.75 (2 H, m), 4.65 (2 H, m), 1.35 (9
H, s) m/z （サーモスプレー）[MH+] = 617.5, C26H26BrN4O7S
理論値 617.5.
【００７８】実施例３： Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキ
シ］エトキシ｝−５−イソオキサゾリル）−４−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化７】 ３回窒素置換した、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の
Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−イソオキサゾ
リル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンア
ミド（調製例６）（１０４ｍｇ）の溶液に、水素化ナト
リウム（油中の６０％分散液１９ｍｇ）を加え、反応混
合液を１５分間攪拌した。この後、ジメチルホルムアミ
ド（０．５ｍｌ）中の５−クロロ−２−（メチルスルホ
ニル）ピリミジン（４８ｍｇ）の溶液を反応混合液に加
え、次いで、室温で一晩攪拌したままにした。反応混合
液をクエン酸（１．０Ｍ、２０ｍｌ）で反応停止し、酢
酸エチル（３０ｍｌ）中に抽出した。有機相を、水（２
０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、真空で濃縮す
る前に硫酸マグネシウム上で乾燥して粗製物質（４５ｍ
ｇ）を得た。これを、０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ（９５％
から５５％）およびアセトニトリル（５％から４５％）
の勾配溶出を用いる５μのＯＤＳフェノメネックス マ
ゲレン（商標）カラム上のＨＰＬＣにより精製して所望
の生成物を白色固形物（２５ｍｇ）として得た。 δ H (300 MHz, CDCl3) 8.40 (2 H, s), 7.80 (2 H,
d), 7.45 (2 H, d), 6.85(2 H, d), 6.70 (1 H, d), 5.
95 (2 H, s), 4.70 (2 H, m), 4.60 (2 H, m), 1.35 (9
H, s),6.75 (1 H, d), 5.95 (2 H, s), 4.75 (2 H,
m), 4.65 (2 H, m), 1.35 (9 H, s) m/z （サーモスプレー）[MH+] = 573.1, C26H26ClN4O7S
理論値 573.0.
【００７９】実施例４： Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−３−（２−｛［５−（メチルスルファニル）−２−ピ
リミジニル］オキシ｝エトキシ）−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミ
ド
【化８】 ３回窒素置換した、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の
Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−イソオキサゾ
リル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンア
ミド（調製例６）（１０９ｍｇ）の溶液に、水素化ナト
リウム（油中の６０％分散液２０ｍｇ）を加え、反応混
合液を１５分間攪拌した。この後、ジメチルホルムアミ
ド（０．５ｍｌ）中の２−クロロ−５−（メチルスルフ
ァニル）ピリミジン（４２ｍｇ）の溶液を反応混合液に
加え、次いで、室温で一晩攪拌したままにした。反応混
合液をクエン酸（１．０Ｍ、１０ｍｌ）で反応停止し、
酢酸エチル（１５ｍｌ）中に抽出した。有機相を、水
（１０ｍｌ）、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、真空で濃
縮する前に硫酸マグネシウム上で乾燥して粗製物質（１
５０ｍｇ）を得た。これを、０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ
（９５％から５０％）およびアセトニトリル（５％から
５０％）の勾配溶出を用いる５μのＯＤＳフェノメネッ
クス マゲレン（商標）カラム上のＨＰＬＣにより精製
して所望の生成物を白色固形物（１６ｍｇ）として得
た。 δ H (300 MHz, CDCl3) 8.50 (2 H, s), 7.80 (2 H,
d), 7.60 (1 H, br), 7.50(2 H, d), 6.80 (2 H, d),
6.65 (1 H, d), 5.95 (2 H, s), 4.70 (2 H, m), 4.60
(2 H, m), 2.45 (3 H, s), 1.35 (9 H, s) m/z （サーモスプレー）[MH+] = 584.7, C27H29N4O7S2
理論値 584.7.
【００８０】実施例５： Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−３−（２−｛［５−（メチルスルホニル）−２−ピリ
ミジニル］オキシ］エトキシ｝−５−イソオキサゾリ
ル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミ
ド
【化９】 ジクロロメタン（０．３ｍｌ）中のＮ−［４−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（２−｛［５
−（メチルスルファニル）−２−ピリミジニル］オキ
シ｝エトキシ）−５−イソオキサゾリル］−４−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例４）
（１５ｍｇ）の懸濁液に、ジクロロメタン（０．２ｍ
ｌ）中のｍ−クロルペルオキシ安息香酸（７ｍｇ）を加
えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌したままにした。
溶媒を真空で除去して粗製物質をオレンジ色の固形物
（２０ｍｇ）として得た。これを、０．１ＭのＮＨ４Ｏ
Ａｃ（９５％から６０％）およびアセトニトリル（５％
から４０％）の勾配溶出を用いる５μのＯＤＳフェノメ
ネックス マゲレン（商標）カラム上のＨＰＬＣにより
精製して所望の生成物を白色固形物（６ｍｇ）として得
た。 δ H (300 MHz, CDCl3) 8.95 (2 H, s), 7.80 (2 H,
d), 7.50 (2 H, d), 7.10(1 H, br), 6.80 (2 H, d),
6.70 (1 H, d), 5.95 (2 H, s), 4.90 (2 H, m), 4.70
(2 H, m), 3.15 (3 H, s), 1.35 (9 H, s) m/z （サーモスプレー）[MH+] = 616.6, C27H29N4O9S2
理論値 616.7.
【００８１】調製例１： ３−［２−（アセトキシ）エトキシ］−５−アミノ−４
−イソオキサゾールカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０】 テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の５−アミノ−３−
（２−ヒドロキシエトキシ）−４−イソオキサゾールカ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ．ネイドレイン(R. Neid
lein), J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1335）
（５．６０ｇ）およびトリエチルアミン（３．３６ｍ
ｌ）の攪拌溶液に、室温で、４−ジメチルアミノピリジ
ン（２８０ｍｇ）、続いて無水酢酸（２．８１ｇ）を加
えた。反応液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空で除
去して粗製物質（６．０ｇ）を得た。粗製物質を、酢酸
エチル：ヘキサン（１：１）で溶出するバイオテージ(B
iotage)（商標）フラッシュ４０ｉシステム（シリカ、
９０ｇ）を用いて精製して生成物をオフホワイトの固形
物（５．０ｇ）として得た。 δ H (300 MHz, CDCl3) 5.80 (2 H, br), 4.40 ? 4.45
(4 H, m), 2.10 (3 H, s), 1.55 (9 H, s)
【００８２】調製例２： ３−［２−（アセトキシ）エトキシ］−５−（｛［４−
（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）
−４−イソオキサゾールカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１】 窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（５５ｍｌ）中の３
−［２−（アセトキシ）エトキシ］−５−アミノ−４−
イソオキサゾールカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例
１）（６．０ｇ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（油
中の６０％分散液１．６８ｇ）を加えた。反応液を１５
分間攪拌した後、塩化ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホ
ニル（５．１４ｇ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌
した。溶媒を真空で除去し、ジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）に再溶解し、次いで、水（３滴のＨＣｌを含む５０
ｍｌ）で洗浄した。有機相を更に食塩水（４０ｍｌ）で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し
て粗製物質（７．０ｇ）を得た。粗製物質を、酢酸エチ
ル（１０％から９５％）およびジクロロメタン（９０％
から５％）の勾配溶出でバイオテージ（商標）フラッシ
ュ４０ｉシステム（シリカ、９０ｇ）を用いて精製して
所望の生成物を白色固形物（３．５ｇ）として得た。 δ H (300 MHz, d6DMSO) 7.75 (2 H, d), 7.45 (2 H,
d), 4.15 ? 4.30 (4 H, m), 2.00 (3 H, s), 1.40 (9
H, s), 1.30 (9 H, s)
【００８３】調製例３： ２−｛［５−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニ
ル］スルホニル｝アミノ）−３−イソオキサゾリル］オ
キシ｝酢酸エチル
【化１２】 ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の３−［２−（アセトキ
シ）エトキシ］−５−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）
フェニル］スルホニル｝アミノ）−４−イソオキサゾー
ルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２）（３．１６
ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え
た。反応混合液を、３時間加熱還流した。この後、炭酸
水素ナトリウム溶液を用いて反応混合液をｐＨ８に塩基
性にし、次いで、水性塩酸（１．０Ｍ）を用いてｐＨ２
に再度酸性にした。この水層を酢酸エチル中に抽出し
（２ｘ２５０ｍｌ）、有機相を合わせ、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、溶媒を真空で除去して粗製物質（２．６
ｇ）を得た。これを、トルエンに溶解し、２時間還流し
た。溶媒を真空で除去して粗製物質を薄茶色の固形物
（２．３ｇ）として得た。粗製物質を、バイオテージ
（商標）フラッシュ４０ｉシステム（シリカ、９０ｇ）
を用いて精製し、ヘキサン：酢酸エチル（５：２）で溶
出して生成物を白色固形物（１．２ｇ）として得た。 δ H (300 MHz, CDCl3) 7.80 (2 H, d), 7.55 (2 H,
d), 5.65 (1 H, s), 4.35? 4.40 (4 H, m), 2.10 (3 H,
s), 1.35 (9 H, s).
【００８４】調製例４： ２−｛［５−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニ
ル］スルホニル｝アミノ）−４−ヨード−３−イソオキ
サゾリル］オキシ｝酢酸エチル
【化１３】 テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２−｛［５−
（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］スルホニ
ル｝アミノ）−３−イソオキサゾリル］オキシ｝酢酸エ
チル（調製例３）（１．１７ｇ）の攪拌溶液に、Ｎ−ヨ
ードスクシンイミド（０．７６ｇ）を加えた。反応混合
液を、室温で一晩攪拌したままにした。溶媒を真空で除
去して粗製物質を褐色油状物質（１．５ｇ）として得
た。粗製物質を、バイオテージ（商標）フラッシュ４０
ｉシステム（シリカ、９０ｇ）を用いて精製し、ヘキサ
ン：酢酸エチル（１：９）で溶出して生成物を褐色油状
物質として得た。 δ H (300 MHz, CDCl3) 7.90 (2 H, d), 7.55 (2 H,
d), 4.35 ? 4.45 (4 H, m), 2.10 (3 H, s), 1.35 (9
H, s).
【００８５】調製例５： ２−（｛５−［｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニ
ル］スルホニル｝（イソブトキシカルボニル）アミノ］
−４−ヨード−３−イソオキサゾリル｝オキシ）酢酸エ
チル
【化１４】 ジクロロメタン中の２−｛［５−（｛［４−（ｔｅｒｔ
−ブチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−４−ヨー
ド−３−イソオキサゾリル］オキシ｝酢酸エチル（調製
例４）（９．４４ｇ）の攪拌溶液に、ピリジン（１．６
５ｍｌ）を加え、続いてクロル蟻酸イソブチル（２．４
１ｍｌ）を１０分にわたって徐々に加えた。反応混合液
を、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空で除去して粗製
物質を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（３０
０ｇのシリカ、化合物をジクロロメタン（１５ｍｌ）と
共に注入）を用い、ヘキサン（１００％から７５％）お
よび酢酸エチル（０％から２５％）の勾配溶出を用いて
精製して所望の化合物を黄色油状物質（７．７０ｇ）と
して得た。 δ H (300 MHz, CDCl3) 8.05 (2 H, d), 7.60 (2 H,
d), 4.50 (2 H, m), 4.45(2 H, m), 3.90 (2 H, d), 2.
15 (3 H, s), 1.85 (1 H, m), 1.35 (9 H, s), 0.80 (6
H, d).
【００８６】調製例６： Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−イソオキサゾ
リル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンア
ミド
【化１５】 ジオキサン（２５ｍｌ）中の２−（｛５−［｛［４−
（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝（イソブ
トキシカルボニル）アミノ］−４−ヨード−３−イソオ
キサゾリル｝オキシ）酢酸エチル（調製例５）（２．４
１ｇ）の攪拌溶液に、３，４−メチレンジオキシベンゼ
ンボロン酸（０．７２ｇ）、続いて炭酸セシウム（５．
１５ｇ）および水（３ｍｌ）を加えた。反応混合物を、
３回窒素置換した後、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）−パラジウム（０）（１４０ｍｇ）を加えた。反
応混合物を、約２時間、加熱還流した。エタノール（５
０ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２Ｍ、５０ｍｌ）を
反応混合液に加え、次いで、これを室温で一晩攪拌し
た。反応混合液を真空で濃縮し、固形残分を、飽和塩化
アンモニウム溶液（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１
００ｍｌ）に分配した。有機相を食塩水（５０ｍｌ）で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して
粗製物質を褐色油状物質として得た。粗製物質を、ヘキ
サン（５０％から０％）および酢酸エチル（５０％から
１００％）の勾配溶出ならびにメタノール（酢酸エチル
中に５％）もやはり用いるカラムクロマトグラフィー
（１００ｇのシリカ）により精製して生成物を薄茶色の
泡状物質（７７０ｍｇ）として得た。 δ H (300 MHz, d6DMSO) 7.65 (2 H, d), 7.50 (2 H,
d), 6.95 (1 H, s), 6.90(2 H, d), 6.80 (2 H, d), 6.
00 (2 H, s), 4.10 (2 H, t), 3.70 (2 H, t), 1.15 (9
H, s).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 11/00 11/00 11/08 11/08 13/08 13/08 13/12 13/12 15/10 15/10 25/00 25/00 27/06 27/06 35/00 35/00 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ (72)発明者 ネイサン アントニー ローガン チュブ イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州 サンドイッチ市 ラムスゲート・ロード （番地なし） ファイザー・グローバル・ リサーチ・アンド・デベロップメント内 (72)発明者 ジェームズ ジョン エシェルビー イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州 サンドイッチ市 ラムスゲート・ロード （番地なし） ファイザー・グローバル・ リサーチ・アンド・デベロップメント内 (72)発明者 マイケル ステファン パーシー イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州 サンドイッチ市 ラムスゲート・ロード （番地なし） ファイザー・グローバル・ リサーチ・アンド・デベロップメント内 (72)発明者 ダレン ジョン シュルツ イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州 サンドイッチ市 ラムスゲート・ロード （番地なし） ファイザー・グローバル・ リサーチ・アンド・デベロップメント内 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB06 BB08 CC51 DD29 EE01 4C086 BC42 GA02 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA36 ZA40 ZA42 ZA45 ZA59 ZA81 ZB11 ZB13 ZB21 ZB26 ZC42

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）の化合物 【化１】 および薬学的に許容することのできるその誘導体［ここ
    で、Ｒ１は、 ａ）フェニル基；または ｂ）複素環式環内に１個から３個のヘテロ原子（これら
    のヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選ばれる）
    を有する任意にベンゾ縮合してもよい５−または６−員
    の複素環式基；または ｃ）ＣＨＲ６ＣＨＲ７Ｐｈ、ＣＲ６：ＣＲ７Ｐｈであ
    り；これらの基（ａ）（ｂ）および（ｃ）のそれぞれ
    は、 ｉ）ハロ； ｉｉ）ＯＨ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５ＯＣＯＲ４またはＣ
    Ｏ２Ｒ４により任意に置換されても良いＣ１−６アルキ
    ル； ｉｉｉ）ＣＮ； ｉｖ）Ｏ（１個以上のハロゲンにより任意に置換されて
    も良いＣ１−６アルキル）；および ｖ）ＣＯ２Ｒ４からそれぞれ独立に選ばれる３個までの
    置換基により任意に置換されても良く；Ｒ４およびＲ５
    は、それぞれ独立に、Ｈまたは、１個以上のハロにより
    任意に置換されても良いＣ１−６アルキルであり、Ｒ６
    およびＲ７は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−３アル
    キルであり、Ｒ２は、アリール１またはｈｅｔ１であ
    り、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ
    ＯＮＨアリール１、ＣＯＮＨｈｅｔ１、アリール１およ
    びｈｅｔ１であり、ここで、アリール１は、Ｃ１−３ア
    ルキル、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＣ
    Ｆ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、Ｃ
    Ｏ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−３アル
    キル）、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ ５、ＣＯＣＦ
    ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ
    ２、Ｃ２− ３アルキニル、Ｃ２−３アルケニル、フェニ
    ルおよびｈｅｔ２からそれぞれ独立に選ばれる３個まで
    の置換基により任意に置換されても良いフェニルまたは
    ナフチル基であり、ここで、ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｏおよび
    Ｓからそれぞれ独立に選ばれる１個から３個のヘテロ原
    子を有する任意にベンゾ縮合しても良い５−から７−員
    の複素環式基であり、当該複素環式基は、完全に飽和ま
    たは部分的に若しくは完全に未飽和であり、Ｃ１−３ア
    ルキル、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＦ
    ３Ｏ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、Ｃ
    Ｏ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−３アル
    キル）、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＣＯＣＦ
    ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ
    ２、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ ２−３アルケニル、フェニ
    ルおよびｈｅｔ２からそれぞれ独立に選ばれる３個まで
    の置換基により任意に置換されても良く、Ｒ３がｈｅｔ
    １である場合、隣接するＯ原子に炭素原子により結合し
    ており、ここで、ｈｅｔ２は、１個から３個のヘテロ原
    子（これらのヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞ
    れ独立に選ばれる）を有する５−から７−員の複素環式
    基であり、この基は、完全に飽和または部分的に若しく
    は完全に未飽和であってもよく、そして、ｐは、０、１
    または２である］。
  2. 【請求項２】 Ｒ１が、 ａ）フェニル基；または ｂ）Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選ばれる１−３
    個のヘテロ原子を有する５−７−員の複素環から選ば
    れ；当該フェニルおよび複素環が、 ｉ）ハロ；および ｉｉ）ＯＨまたはＣＯ２Ｈにより任意に置換されても良
    いＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選ばれる１−３
    個の置換基により任意に置換されても良い、請求項１で
    特許請求した一般式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１がＣ１−６アルキルにより任意に置
    換されても良いフェニル基であり、当該アルキルがＯＨ
    またはＣＯ２Ｈにより任意に更に置換されても良い、請
    求項１および２で特許請求した一般式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１が、ｔ−ブチルまたは２−ヒドロキ
    シ−１，１−ジメチルエチルにより４の位置で置換され
    たフェニルである、請求項１−３で特許請求した一般式
    （Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ２が、 ａ）フェニル基；または ｂ）Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選ばれる１−３
    個のヘテロ原子を有する、任意にベンゾ縮合してもよい
    ５−７−員の複素環から選ばれ；当該フェニルおよび複
    素環が、 ｉ）ハロゲン；または ｉｉ）ＯＨもしくはＣＯ２Ｈにより任意に置換されても
    良いＣ１−６アルキルから選ばれる１−３個の置換基に
    より任意に置換されても良い、請求項１−４で特許請求
    した一般式（Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ２が、ベンゾジオキソールまたは４−
    メチルフェニルである、請求項１−５で特許請求した一
    般式（Ｉ）の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ２が、１，３−ベンゾジオキソ−５−
    オールである、請求項１−６で特許請求した一般式
    （Ｉ）の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ３が、 ｉ）水素； ｉｉ）Ｃ１−６アルキル； ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル； ｉｖ）フェニル；または ｖ）Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選ばれる１−３
    個のヘテロ原子を有する５−７−員の複素環から選ば
    れ、当該複素環が任意にベンゾ縮合してもよく、そして
    当該フェニルまたは複素環が、 ｖｉ）ハロ； ｖｉｉ）ｐが０、１もしくは２であるＳＯｐＲ４； ｖｉｉｉ）（Ｃ１−５アルキル）ＯＨ； ｉｘ）（Ｃ１−５アルキル）ＣＯ２Ｈにより任意に更に
    置換されても良い、請求項１−７で特許請求した一般式
    （Ｉ）の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ３が、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または、
    クロロ、ブロモ、ＳＯｐＣＨ３｛ここで、ｐは、０、１
    または２である｝、（Ｃ１−５アルキル）ＯＨおよび
    （Ｃ１−５アルキル）ＣＯ２Ｈにより任意に置換されて
    も良いピリミジンである、請求項１−８で特許請求した
    一般式（Ｉ）の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ３が、４−クロロピリミジニルであ
    る、請求項１−１０で特許請求した一般式（Ｉ）の化合
    物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ４およびＲ５が、水素またはＣ
    １−６アルキルである、請求項１−１０で特許請求した
    一般式（Ｉ）の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ４およびＲ５が、水素またはＣ
    １−３アルキルである、請求項１−１１で特許請求した
    一般式（Ｉ）の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ４およびＲ５が、ＣＨ３である、請
    求項１−１２で特許請求した一般式（Ｉ）の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ６およびＲ７が、水素またはＣＨ３
    である、請求項１−１３で特許請求した一般式（Ｉ）の
    化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ６およびＲ７が、水素である、請求
    項１−１４で特許請求した一般式（Ｉ）の化合物。
  16. 【請求項１６】 医薬としての用途用の、請求項１−１
    ５で特許請求した一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に
    許容することのできるその誘導体。
  17. 【請求項１７】 エンドセリンにより仲介される症状の
    治療のための医薬の製造における、上記で定義した通り
    の請求項１−１５で特許請求した一般式（Ｉ）の化合物
    または薬学的に許容することのできるその誘導体。
  18. 【請求項１８】 症状が、エンドセリンＥＴＡにより仲
    介される、請求項１７で特許請求した用途。
  19. 【請求項１９】 症状が、再狭窄、急性／慢性腎不全、
    肺高血圧症、全身性高血圧、前立腺肥大症、雄性勃起機
    能障害、前立腺癌、転移性骨癌、うっ血性心不全、卒
    中、クモ膜下出血、狭心症、アテローム動脈硬化症、脳
    および心虚血、虚血／再潅流障害（例えば、同種移植）
    の予防、シクロスポリンが誘発する腎毒性、緑内障、ラ
    ジオコントラスト ネフロパシー、糖尿病性ニューロパ
    シー、アレルギー、出血性ショックにおける臓器潅流の
    回復、リポ蛋白質リパーゼが関連する疾患、慢性閉塞性
    肺疾患および新生児のヒアリン膜症から選ばれる、請求
    項１７−１８で特許請求した用途。
  20. 【請求項２０】 エンドセリンにより仲介される症状を
    治療する方法であって、このような治療を必要とする患
    者に治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物または薬
    学的に許容することのできるその誘導体を投与すること
    を含む、前記方法。
  21. 【請求項２１】 エンドセリンＥＴＡにより仲介される
    症状を治療する方法であって、このような治療を必要と
    する患者に治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物ま
    たは薬学的に許容することのできるその誘導体を投与す
    ることを含む、前記方法。
  22. 【請求項２２】 症状が、再狭窄、急性／慢性腎不全、
    肺高血圧症、全身性高血圧、前立腺肥大症、雄性勃起機
    能障害、前立腺癌、転移性骨癌、うっ血性心不全、卒
    中、クモ膜下出血、狭心症、アテローム動脈硬化症、脳
    および心虚血、虚血／再潅流障害（例えば、同種移植）
    の予防、シクロスポリンが誘発する腎毒性、緑内障、ラ
    ジオコントラスト ネフロパシー、糖尿病性ニューロパ
    シー、アレルギー、出血性ショックにおける臓器潅流の
    回復、リポ蛋白質リパーゼが関連する疾患、慢性閉塞性
    肺疾患および新生児のヒアリン膜症から選ばれる、請求
    項２０−２１で特許請求した治療法。
  23. 【請求項２３】 請求項１−１５で特許請求した一般式
    （Ｉ）の化合物および、薬学的に許容することのできる
    アジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
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Cited By (1)

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CN111479808A (zh) * 2017-11-21 2020-07-31 石家庄智康弘仁新药开发有限公司 嘧啶磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2325995T3 (es) 2003-12-02 2009-09-28 Schwarz Pharma Ag Nueva utilizacion de compuestos peptidicos para tratamiento del dolor neuropatico central.
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JP5375288B2 (ja) * 2009-04-08 2013-12-25 住友化学株式会社 ピラゾリン誘導体の製造方法
US8354548B2 (en) * 2010-02-19 2013-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Glycine chroman-6-sulfonamides for use as inhibitors of diacylglycerol lipase
US8404741B2 (en) * 2010-02-19 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Glycine chroman-6-sulfonamides for use as inhibitors of diacylglycerol lipase

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111479808A (zh) * 2017-11-21 2020-07-31 石家庄智康弘仁新药开发有限公司 嘧啶磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

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