MXPA06007783A - Composicion no acuosa para el suministro oral de agentes bioactivos insolub - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona unacomposición de un fármaco de baja solubilidad en agua, disuelto o disperso en una forma de baja cristalinidad en una composición del tipo emulsión del solvente oleoso interno y el solvente externo no acuoso y soluble en agua, en donde al 1) estabilizante emulsificante comprende una fracción baja de la composición, y 2) se obtienen emulsiones de tamaño medio de las gotas debajo de una micra, tras la dilución con fluidos fisiológicos, y 3) se obtiene la dispersión facilitada de los agentes biológicamente activos en los fluidos corporales, y más particularmente, para facilitar la biodisponibilidad biológica o mejorar el desempeño clíni

Description

COMPOSICIÓN NO ACUOSA PARA EL SUMINISTRO ORAL DE AGENTES BIOACTIVOS INSOLUBLES La presente invención proporciona una composición de un fármaco de baja solubilidad en agua, disuelto o disperso en una forma no cristalina o de baja cristalinidad, en una composición del tipo emulsión, de un solvente oleoso interno y uno no anhidro externo y un solvente soluble en agua, en donde 1 ) el estabilizador emulsificante comprende una fracción baja de la composición, y 2) las emulsiones de un tamaño medio de las gotas debajo de una miera se obtienen tras la dilución con fluidos fisiológicos, y 3) se obtiene la dispersión facilitada de agentes biológicamente activos en los fluidos corporales, y más particularmente, para facilitar la biodisponibilidad biológica o mejorar el desempeño clínico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La formulación de fármacos lipófilos, antipáticos o poco solubles en agua para la administración oral ha probado ser difícil, puesto que para que sean absorbidos, los fármacos necesitan solubilizarse en los fluidos gastrointestinales que son acuosos, y por lo tanto, son un medio intrínsecamente no favorable para tales moléculas bioactivas insolubles. Los vehículos para el suministro oral de fármacos deben se capaces de mantener una concentración suficiente del fármaco en una forma biodisponible, que permitirá la absorción y la actividad biológica esperadas. Tales vehículos de suministro del fármaco deben ser capaces de mantener el fármaco en su estado disuelto y mantener la estabilidad del fármaco y la forma de dosificación durante un periodo de almacenamiento extendido, mientras que evita el uso de solventes o excipientes fisiológicamente dañinos. El estado disuelto, que permite el transporte del fármaco de los fluidos gastrointestinales hacia la circulación sanguínea, es un estado en donde las moléculas solas de fármaco existen de manera individual en el medio del fluido. Un procedimiento para superar la autoatracción de las moléculas del fármaco y mantener los fármacos hidrófobos en el estado disuelto o solubilizado en la mucosa absorbente gastrointestinal es mediante sistemas de suministro con un alto contenido de agentes tensioactivos, tales como micelas, microemulsiones autoemulsificantes y sistemas coloidales relacionados. Las micelas son aglomerados de dimensiones coloidales formadas por compuestos anfifílicos o agentes tensioactivos. En solución acuosa, las micelas pueden incorporar agentes terapéuticos hidrófobos en el núcleo de hidrocarburo de la micela. La capacidad de carga de las formulaciones de micelas está limitada por la solubilidad del agente terapéutico en el agente tensioactivo de la micela y la forma de dosificación es intrínsecamente con una alta relación de agente tensioactivo.

Otro procedimiento convencional es disolver los fármacos hidrófobos en un medio oleoso tal como solventes basados en triglicéridos. Esta solución oleosa del fármaco lipófilo en la fase oleosa puede procesarse además de dos maneras. Una manera es emulsificar en un medio acuoso con la ayuda de agentes tensioactivos, para producir una emulsión aceite en agua, que es una forma de dosificación inherentemente inestable, una segunda" manera es agregar una alta cantidad de agente tensioactivo para producir microemulsiones termodinámicamente estables, de manera preferida, autoemulsificantes tras la dilución en los fluidos gastrointestinales. Las propiedades de estas formulaciones basadas en aceite se determinan por factores tales como el tamaño de las partículas coloidales del triglicérido/agente terapéutico y en la presencia o ausencia de aditivos de agente tensioactivo. El control del tamaño es un factor significativo que afecta la absorción, las partículas más pequeñas resultan en una mejor absorción. Una desventaja adicional de las composiciones que contienen triglicéridos es la dependencia de la absorción del agente terapéutico en la velocidad y grado de la lipólisis. Aunque las partículas coloidales de la emulsión pueden transportar agentes terapéuticos hidrófobos a través del medio acuoso del tracto gastrointestinal, finalmente, el triglicérido debe digerirse y el agente terapéutico debe liberarse con el fin de ser absorbido a través de la mucosa intestinal. Ciertos agentes tensioactivos utilizado comúnmente en la preparación de emulsiones farmacéuticas, tales como aceites de ricino polietoxilados, pueden actuar por sí mismos como inhibidores de la lipólisis. Aunque un trabajo reciente sugiere que ciertas combinaciones de agentes tensioactivos, cuando se utilizan en combinación con los aceites digeribles en las preparaciones de la emulsión, pueden disminuir sustancialmente el efecto que inhibe ia lipólisis de algunos agentes tensioactivos farmacéuticos comunes (Patente de E.U.A. No. 5,645,856), tales formulaciones todavía son el objeto de otras desventajas de las emulsiones farmacéuticas y las formulaciones basadas en triglicéridos. Un ejemplo de un sistema autoemulsificante se describe en ia Patente de E.U.A. No. 6,054,136 (Faraha et al). La ¡nvención se relaciona con una composición que puede administrarse, en particular, oralmente, para uso farmacéutico o cosmético, capaz de formar una microemulsión in situ con el fluido biológico del cuerpo; la ¡nvención se relaciona más específicamente con una composición que proporciona un sistema portador automicroemulsificante para agentes activos, designado en la técnica por el término en inglés "SMEDDS" (sistema de suministro del fármaco automicroemulsificante); estos sistemas tienen la propiedad de emulsificarse en agua a la temperatura del cuerpo humano. Esta composición, así como otras composiciones autoemulsificantes pretenden, por una parte, transportar uno o más agentes activos solubles o poco solubles, y por otra parte, formar una microemulsión con el fluido biológico del cuerpo humano, entendiéndose que uno o más de los agentes activos o principios en solución en un microemulsión tienen una mejor biodisponibilidad. Sin embargo, los sistemas autoemulsificantes poseen una desventaja principal, de un contenido alto de agente tensioactivo típico en el intervalo de 20 a 50%. Una alta concentración de agente tensioactivo puede inhibir la lipólisis y es desventajosa para la mucosa intestinal y tiene el potencial de causar efectos laterales de irritación local. Así, existe la necesidad de composiciones farmacéuticas que superen las limitaciones de las formulaciones de micelas convencionales, pero sin sufrir de las desventajas de las formulaciones que contienen triglicéridos o la desventaja de una alta relación de agente tensioactivo. Por lo tanto,- existe la necesidad en la técnica de un suministro del fármaco para desarrollar un vehículo que pueda utilizarse con materiales insolubles lipófilos y antipáticos, fármacos o nutrientes y que puedan almacenarse a varias temperaturas durante periodos de tiempo extendidos y que sean diluibles o se mezclen espontáneamente con un fluido acuoso tal como la sangre o una solución de amortiguador o los fluidos gastrointestinales y se suministre el fármaco al órgano o membrana de absorción en una forma funcional. En particular, existe la necesidad de tal vehículo que no comprenda una porción alta y significativa de agentes tensioactivos que sean irritantes a la mucosa gastrointestinal. Es un objeto de la presente invención, proporcionar un sistema portador para agentes bioactivos que tienen una solubilidad en agua limitada, mientras que es posible una mezcla con el fluido corporal o se obtiene una mejor disolución y absorción mejorada, mientras que se evitan los efectos laterales asociados con la alta concentración de emulsificantes. De manera inesperada, se ha descubierto ahora que uno: es posible formular una cantidad significativa de fármacos hidrófobos insolubles en agua en la composición del sistema de emulsión estable de aceite en un solvente no acuoso, con bajo agente tensioactivo, en un estado amorfo disuelto, dos: se obtiene un buen mezclado de las gotas con nanotamaño en los fluidos gastrointestinales, a pesar de la baja concentración de agente tensioactivo, y tres: facilitar la disolución del fármaco formulado con este sistema y cuatro: mantener un estado amorfo estable o de baja cristalinidad en los fármacos en la composición.

TÉCNICA ANTERIOR La Patente de E.U.A. 6,056,971 (Goldman et al) "Método para mejorar las propiedades de disolución de suplementos dietéticos relativamente insolubles y producto que incorpora los mismos" utiliza una alta concentración de agente tensioactivo, alcohol polihídrico 20-90 y 2-50; la presente invención enseña una concentración de agente tensioactivo menor y al menos 50% de un solvente hidrófilo no acuoso. La Patente de E.U.A. 5,965,160 "Formulación autoemulsificante que produce una emulsión aceite en agua" (Benita at al) comprende un componente oleoso y un agente tensioactivo que en sí mismo no es una emulsión, sino que se autoemulsifica, se vuelve o se transforma en una emulsión aceite en agua tras el contacto con agua o los fluidos corporales. En contraste, la composición de la presente invención es una emulsificación por sí misma, como está, antes de mezclar con agua y por lo tanto, es una forma física diferente. La Patente de E.U.A. 5,993,858 "Método y formulación para incrementar la biodisponibilidad de fármacos poco solubles en agua" (Amidon et ai) una formulación de un excipiente microemulsificante para incrementar la biodisponibilidad de un fármaco" "el intervalo de concentración del agente tensioactivo/cotensioactivo varía ampliamente de 15 a 90% (volumen/volumen) y de manera más preferida varía de aproximadamente 45% a 55% volumen/volumen)". La presente ¡nvención enseña una concentración de agente tensioactivo mucho menor, de aproximadamente un décimo. La Patente de E.U.A. 6,096,338 (Lacy et al) es un "Sistemas de suministro para fármacos hidrófobos" que comprende 30-45% en peso del componente del tensiactivo hidrófilo, y 20-40% en peso del componente del tensiactivo lipófilo. "un componente del tensiactivo hidrófilo que inhibe sustancialmente la lipólisis en vivo del aceite digerible". "El portador comprende un aceite digerible y un componente del agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable para dispersar el aceite in vivo tras la administración al portador". En contraste, el portador de la presente invención es una emulsión real y comprende aproximadamente un décimo de la concentración del agente tensioactivo, mientras que mantiene un buen mezclado con los fluidos fisiológicos. La Patente de E.U.A. 6,140,375 (Nagahama et al) que son "Microemulsiones", indica que "Los componentes de las composiciones farmacéuticas de la presente invención en cantidades tales que tras la dilución con una solución acuosa, la composición forma una dispersión acuosa transparente". "Los tamaños de partícula en las dispersiones acuosas de la presente invención son mucho más pequeñas que las partículas más grandes -características de las fases vesicular, de emulsión o microemulsión". - En contraste, la presente invención forma una emulsión turbia tras la dilución con agua o los fluidos corporales, de manera diferente de lo anterior, que está caracterizado por una alta concentración de agente tensioactivo que forma una solución transparente tras la dilución con agua. Las siguientes patentes comprende un alto contenido de agente tensioactivo; la Patente de E.U.A. 6,309,665 (Barthelemy et al) "Composición con liberación sostenida de un principio activo, capaz de formar una microemulsión" y 6,312,70 (Farah et al). "Composición administrable oralmente capaz de proporcionar una biodisponibilidad mejorada cuando se ingiere". Los sistemas son "un sistema que se automicroemulsifica con el contacto con una fase hidrófila proporcionada, después de la ingestión, por un fluido fisiológico".

La Patente de E.U.A. 6,383,471 (Lipocine corp.) también enseña composiciones con una alta relación de agentes tensioactivos, típicamente de 30% a 80% de contenido de agente tensioactivo en "Composiciones y métodos para el suministro mejorado de agentes terapéuticos hidrófobos ionizables". Tales composiciones no son emulsiones y no se hace referencia al tamaño de la partícula.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención se proporciona una composición farmacéutica o nutritiva en la forma de una emulsión no acuosa, con un tamaño medio de gota por debajo de una miera, que comprende al menos un compuesto bioactivo con baja solubilidad que se disuelve, solubiliza o dispersa en una forma no cristalina o con baja cristalinidad en la composición, al menos un solvente oleoso que comprende una fase interna, al menos un estabilizante emulsificante, en una concentración significativamente baja, y una fase externa continua no acuosa e hidrófila, en donde la composición se mezcla fácilmente con los fluidos corporales para formar una dispersión homogénea con un tamaño medio de partícula de menos que una miera y se obtiene la solubilización y disolución mejoradas del fármaco. Así, en una modalidad, esta ¡nvención comprende una mezcla de un agente farmacológicamente activo que tiene una solubilidad baja o deficiente en agua, formulado en una emulsión no acuosa, y en una forma molecular sin o con baja cristalinidad, para la administración de cantidades terapéuticamente efectivas del agente activo. En otra modalidad, la invención proporciona un método para mejorar la disolución y la biodisponibilidad oral de un agente farmacológicamente activo que tiene baja o deficiente solubilidad en agua, en donde el método comprende administrar oralmente al paciente que se somete al tratamiento, una mezcla del agente farmacológicamente activo en la composición para facilitar la solubilización y disolución como se describe en la presente. Se ha encontrado de manera inesperada que a pesar de la baja concentración del estabilizante emulsificante utilizada en la composición de- la invención actual, se obtiene una disolución rápida y estable de las gotas de submicras, tras la dilución con los fluidos biológicos, y también se ha encontrado que se requiere menos energía, tiempo y presión para obtener un tamaño de partícula pequeño y uniforme para los sistemas de emulsión de aceite en una composición no acuosa. Se ha encontrado de manera inesperada que a pesar de la baja concentración del estabilizante emulsificante utilizada en la composición de la invención actual, se obtienen una solubilización y una dispersión molecular adecuadas, de los fármacos con baja solubilidad fármacos, y la velocidad de recristalización se suprime en gran medida.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona en un aspecto una composición que comprende una emulsión de aceite en un solvente hidrófilo no acuoso con un tamaño medio de gota por debajo de una miera, que comprende: (1 ) un fármaco con solubilidad deficiente o baja disuelto o disperso en la composición, mientras que todo o la mayoría del fármaco no es cristalino, y (2) al menos un solvente oleoso que comprende la fase interna de la emulsión, y (3) al menos un estabilizante emulsificante, en donde el contenido de estabilizante emulsificante en la composición final es bajo, típicamente debajo de 10%, y (4) una fase continua no acuosa e hidrófila, en donde se obtiene un efecto soiubilízante mejorado del compuesto bioactivo en los fluidos biológicos. En otro aspecto, la invención comprende una emulsión de un aceite en una composición no acuosa, en donde el estabilizante emulsificante está presente en una cantidad pequeña pero suficiente, para que la composición sea estable a temperatura ambiente y también facilita la disolución del fármaco o nutriente en el medio de los fluidos del órgano objetivo, con relación a una composición de control apropiada. En aún otro aspecto, la invención proporciona un método para coadministrar un fármaco con solubilidad baja o deficiente disuelto o disperso en la composición, mientras que la mayoría del fármaco no es cristalino y no se recristaliza o se cristaliza sólo ligeramente con el almacenamiento.

El Fármaco Las composiciones de la presente invención se prefieren para fármacos con baja solubilidad que tienen una solubilidad de menos que 10 mg/mL, de manera más preferida, para fármacos de baja solubilidad, que tienen una solubilidad de menos que 1 mg/mL, e incluso de manera más preferida, para fármacos de baja solubilidad que tienen una solubilidad menor que 0.1 mg/mL. El significado de "fármaco de baja solubilidad" es que el fármaco puede ser "sustancialmente insoluble en agua", lo cual significa que el fármaco tiene una solubilidad acuosa mínima a un pH fisiológicamente relevante (por ejemplo, pH 1-8) de menos que 0.01 mg/mL, "poco soluble en agua", es decir, tiene una solubilidad acuosa hasta aproximadamente 1 a 2 mg/mL, o incluso una solubilidad acuosa de baja a moderada, que tiene una solubilidad acuosa de aproximadamente 1 mg/mL a tan alta como aproximadamente 20 a 40 mg/mL. El término "fármaco" o "agente farmacológicamente activo" o "agente bioactivo", como se utiliza en la presente, pretende significar un compuesto o composición de interés, que cuando se administra a un organismo (humano o animal) induce un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado por una acción local y/o sistémica. En general, los términos incluyen los agentes terapéuticos o profilácticos en todas las áreas terapéuticas o profilácticas principales de la medicina. Un agente bioactivo puede ser un fotoquímico, un fármaco, agente nutritivo, vitamina, péptido, oligonucleótido o liposacárido o combinaciones de los mismos. Las clases preferidas de fármacos incluyen, de manera no exclusiva, antihipertensores, agentes antiansiedad, agentes angicoagulación, anticonvulsivos, agentes que disminuyen la glucosa en la sangre, descongestionantes, anhistaminas, antitusivos, antineoplásicos, bloqueadores beta, antiinflamatorios, agentes antimicóticos, mejoradores de la cognición, agentes antiateroscleróticos, agentes que reducen el colesterol, agentes antiobesidad, agentes para trastornos autoinmunes, agentes antiimpotencia, agentes antibacterianos y antimicóticos, agentes hipnóticos, agentes anti-Parkinsonismo, agentes anti-enfermedad de Alzheimer, - antibióticos, antidepresivos, agentes antivirales, inhibidores de la glucógeno fosforilasa e inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterol. La presente ¡nvención es útil con cualquier fármaco capaz de ser formulado como un fármaco amorfo. El término "fármaco" es convencional, denotando un compuesto que tiene propiedades profilácticas y/o terapéuticas benéficas, cuando se administra a un animal, especialmente humanos. El fármaco no necesita ser un fármaco de baja solubilidad, con el fin de beneficiarse de esta invención, aunque los fármacos de baja solubilidad representan una clase preferida para utilizarse con la invención. Incluso un fármaco que sin embargo, exhibe una solubilidad apreciable en el medio deseado de uso, puede beneficiarse de la solubilidad/biodisponibilidad incrementada, hecha posible por esta invención si la formulación y administración en el portador presentado puede reducir el tamaño de la dosis necesaria para la eficacia terapéutica o incrementar la velocidad de absorción del fármaco en casos en donde se desee un rápido inicio de la efectividad del fármaco. El agente activo puede ser cualquier agente que se utilice tradicionalmente como un medicamento y se preste a ser administrado a través de la cavidad oral. Tales agentes activos pueden ser vitaminas, quimioterapéuticos, antimicóticos, anticonceptivos orales, nicotina o agentes de reemplazo de la nicotina, minerales, analgésicos, antiácidos, relajantes musculares, antihistaminas, descongestionantes, anestésicos, antitusivos, diuréticos, antiinflamatorios, antibióticos, antivirales, agentes sicoterapéuticos, agentes antidiabéticos y agentes cardiovasculares, nutracéuticos y suplementos nutritivos. Las vitaminas y las coenzimas que pueden suministrarse utilizando esta invención incluyen, de manera no exclusiva, vitaminas solubles en agua o grasa, tales como tiamina, riboflavina, ácido nicotínico, piridoxina, ácido pantoténico, biotina, flavina, colina, inositol y ácido paraminobenzoico, camitina, vitamina C, vitamina D y sus análogos, vitamina A y los carotenoides, ácido retinoico, vitamina E y vitamina K y Coenzima Q10. Los ejemplos de agentes bioactivos botánicos son: polifenoles, isoflavonas, resveratrol, isoflavonas de soya, polifenoles de extracto de semilla de uva, curcumina, epigenina, extractos de plantas antiinflamatorias tales como aloe Vera, extractos de equinácea y manzanilla, hamamelis, antisoriáticos tales como zizipus jujuba china. Astringentes tales como hamamelis, antibacterianos tales como artemisa, manzanilla, ranúnculos. Moduladores inmunes tales como equinácea, antienvejecimiento o anticáncer o antifotodaño, antiinflamatorios tales como partenólidos de matricaria, _ agentes rejuvenecedores, carotenoides, beta-caroteno, licopeno, astanxantonas, luteína, tocoferilo y retinol. Fármacos coronarios: incluyendo vasodilatadores tales como nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, antagonistas del calcio tales como verapamilo, nifedipina y diltiazem, glucósidos cardiacos tales como digoxina. Analgésicos: por ejemplo, morfina, buprenorfina, etc.; anestésicos locales: por ejemplo, lidocaína, etc. Ejemplos .de fármacos que disminuyen el colesterol - y los triglicéridos: fenofibrato, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o cerivastatina. Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos: diazepam, nitrazepam, flurazepam, estazolam, flunitrazepam, triazolam, alprazolam, midazolam, temazepam, lormetazepam, brotizolam, clobazam, clonazepam, lorazepam, oxazepam, buspirona, etc.; agentes que alivian la migraña: sumatriptano, ergotaminas y derivados, etc.; fármacos contra el mareo: por ejemplo, cinarizina, antihistaminas, etc.; antieméticos: por ejemplo, ondansetron, tropisetron, granisetrona, metoclopramida, etc., Otros: tales como disulfiram, vitamina K, etc.

Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen, de manera no exclusiva cisplatina (CDDP), procarbazina, mecloretamina, ciclofosfamida, camptotecina, ifosfamida, melfalano, clorambucilo, bisulfano, nitrosurea, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina, plicomicina, mitomicina, etopósido (VP16), tamoxifeno, taxol, transplatino, 5-fluorouracilo, vincristina, vinblastina y metotrexato o cualquiera análogo o variante derivada de los mismos. . Ejemplo de fármacos antibióticos: Tetraciclinas tales como tetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina, cloramfenicol, etc.; macrólidos tales como eritromicina y derivados, etc.; antivirales: tales como -aciclovir, idoxuridina, tromantadina etc.; antimicóticos: Miconazol, cetoconazol, fluconazol, itraconazol, econazol, terconazol, griseofulvina y polienos tales como amfotericina B o nitatina, etc.; antiamibas: metronidazol, benzoato de metronidazol y tinidazol, etc.; fármacos antiinflamatorios: esteroides o NSAID tales como indometacina, ibuprofeno, piroxicam, diclofenaco, etc.; antialergias: cromoglicato sódico, etc.; agentes inmunosupresores: ciclosporinas, etc. Los agentes antimicrobianos que pueden utilizarse incluyen, de r manera no exclusiva, naficilina, oxacilina, vancomicina, clindamicina, eritromicina, trimetoprimsulfametoxaxol, rifampina, ciprofloxacina, penicilina de amplio espectro, amoxicilina, gentamicina, ceftriazoxona, cefotaxima, cloramfenicol, clavunato, sulbactam, probenecid, doxociclina, espectinomicina, cefixima, penicilina G, minociclina, inhibidores de la beta-lactamasa; meziocilina, piperacilina, aztreonam, norfloxacina, trimetoprim, ceftazidima, ceftriaxona y dapsona. Los agentes antimicóticos que pueden suministrarse incluyen, de manera no exclusiva cetoconazol, fluconazol, nistatina, itraconazol, clomitrazol y amfotericina B. Los agentes antivirales que pueden utilizarse incluyen, de manera no exclusiva aciclovir, trifluridina, idoxorrudina, foscamet, ganciclovir, zidovudina, didedoxicitosina, didesoxiinosina, estavudina, famciclovir, didanosina, zalcitabina, rifimantadina y citocinas. Las antihistaminas están representadas, pero no limitadas a cimetidina, ranitidina, difenidramina, prilamina, prometazina, clorfeniramina, clorciclizina, terfenadina, maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, clorhidrato de difenhidramina, dimenhidrato, maleato de prilamina, clorhidrato de tripelenamina, citrato de tripelenamina, maleato de clorfeniramina, maleato de bromfeniramina, pamoato de hidroxizina, clorhidrato de hidroxizina, lactato de ciclizina, clorhidrato de ciclizina, clorhidrato de meclizina, acrivastina, clorhidrato de cetirizina, astemizol, clorhidrato de levocabastina y loratadina. Los descongestionantes y los antitusivos incluyen agentes tales como dextrometorfano, napsilato de levopropoxifeno, noscapina, carbetapentano, caramifen, clofedianol, clorhidrato de seudoefedrina, difenhidramida, glaucina, folcodina y benzonatato. Los anestésicos incluyen etomidao, cetamina, propofol y benzodiazapinas (por ejemplo, clordiazepóxido, diazepam, clorezepato, halazepam, flurazepam, cuazepam, estazolam, triazolam, alprozoim, midazolam, temazepam, oxazepam, lorazepam), benzocaína, diclonina, bupivacaína, etidocaína, lidocaína, mepivacaína, promoxina, prilocaína, procaína, proparcaína, ropivacaína, tetracaína. Otros agentes útiles pueden incluir amobartital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, tiopental, paral, hidrato de doral, etclorvinol, clutetimida, metprilon, etinamato y meprobamato. Los analgésicos incluyen opiodes tales como morfina, mepidina, dentanilo, sufentranilo, alfentanilo, aspirina, acetaminofen, ¡buprofeno, indometacina, naproxeno, atrin, ¡socóme, midrin, axotal, firinal, frenilina, ergot y derivados de ergot (wigraína, cafergot, ergostat, ergomar, dihidroergotamina), imitrex. Los diuréticos incluyen, de manera no exclusiva acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, furosemida, bumetanida, ácido etacrínico, torseimde, azosemida, muzolimina, piretánido, tripamida, bendroflumetiazida, benztiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida, indapamida, metolazona, quinetazona, amilórido, triamtereno, esprionolactona, canrenona y canrenoato de potasio. Los antiinflamatorios incluyen, de manera no exclusiva derivados de ácido salicílico (por ejemplo, aspirina), derivados de paraminofenol (por ejemplo, acetaminofen), ácidos indol e inden acéticos (¡ndometacina, sulindaco y etodalaco), ácidos heteroaril acéticos (tolmetin, diclofenaco y cetorolaco), derivados de ácido aril propiónico (ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, fenopreno, oxaprozina), ácidos antranílicos (ácido mefenámico, ácido meclofenámico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona y oxifentatrazona). Los sicoagentes terapéuticos incluyen torazina, serentilo, melarilo, milazina, tindal, permitilo, prolixina, trilafon, estelazina, suprazina, taractan, navan, clozarilo, haldol, halperon, loxitano, moban, orap, risperdal, alprazolam, clordiaepóxido, clonezepam, clorezepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, prazepam, buspirona, elvavilo, anafranilo, adapina, sinequan, tofranilo, surmontilo, asendina, norpramina, pertofrano, ludiomilo, pamelor, vivactilo, prozac, luvox, paxil, zoloft, efexor, welibutrina, serzona, desirel, nardilo, parnato, eldeprilo. Los agentes cardiovasculares incluyen, de manera no exclusiva nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, nitroprisida sódica, captoprilo, enalaprilo, enalaprilat, quinaprilo, lisinoprilo, ramiprilo, losartan, amrinona, lirinona, vesnerinona, hidralazina, nicorandilo, prozasina, doxazosina, bunazosina, tamulosina, yohimbina, propanolol, metoprolol, nadolol, atenolol, timolol, esmolol, pindolol, acebutolol, labetalol, fentolamina, carvedilol, bucindolol, verapamilo, nifedipina, amlodipina y dobutamina.

Composición Que Contiene el Fármaco Semisólido y Líquido Viscoso El fármaco está presente en la composición en una dispersión molecular que comprende un fármaco de baja solubilidad y una matriz semis?lida. Al menos una porción principal del fármaco en la dispersión es amorfo. El término "una porción principal" del fármaco, significa que al menos 60% del fármaco está en una forma amorfa, más que una forma cristalina. De manera preferida, el fármaco en la dispersión es sustancialmente amorfo. Como se utiliza en la presente, "sustancialmente amorfo" significa, que la cantidad del fármaco en forma amorfa es al menos 80%. -De manera preferida, el fármaco en la dispersión está "casi completamente amorfo", significa que la cantidad del fármaco en la forma amorfa es al 90%, como se mide mediante difracción con rayos X o calorimetría de exploración diferencial ("DSC"), o cualquier otra medición cuantitativa estándar. El agente bioactivo amorfo existe en el fármaco/matriz semisólido o de líquido viscoso como una solución o solución sólida o coprecipitado, en donde el fármaco está distribuido de manera homogénea a través de la dispersión o una porción del fármaco puede existir en dominios relativamente ricos en fármaco. De manera preferida, la dispersión es sustancialmente homogénea, de manera que el fármaco amorfo se dispersa tan homogéneamente como sea posible a través de la dispersión. Como se utiliza en la presente, "sustancialmente homogéneo" significa que la cantidad del fármaco presente en los dominios amorfos ricos en fármacos dentro de la dispersión es menor que 20%. De manera preferida, la dispersión es "completamente homogénea", significando que la cantidad del fármaco en los dominios ricos en fármaco es menor que 10%. Un compuesto amorfo tiene un mayor nivel de energía que un compuesto cristalino, por lo tanto, un sólido será más soluble en el estado amorfo que en el estado cristalino. La solubilidad mejorada conducirá a una disolución rápida y más completa, y en el caso de una sustancia activa poco soluble, una biodisponibilidad mejorada.

El solvente oieoso que comprende la fase interna El solvente oleoso es cualquier sustancia aprobada para farmacéuticos o alimentos, que es de naturaleza oleosa que no se mezcla o disuelve con agua u otros medios acuosos. Tal solvente oleoso puede ser natural o sintético o semisintético, en la forma de líquido, semisólido o sólido a temperatura ambiente. Los ejemplos de los solventes oleosos son aceite mineral, aceite vegetal, aceite de silicón, lanolina, aceite animal refinado, esteres de hidrocarburo derivados de origen vegetal, animal o marino. Los ejemplos de aceites vegetales son: miristato de isopropilo, aceite de jojoba, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de coco, triglicérido cápríco-caprílico de aceite de coco fraccionado, aceite de nuez moscada, aceite de ricino, aceite de oliva y ácido oleico, aceite de soya, aceite de girasol, aceite de cañóla, etc. El aceite puede ser saponificable o no saponificable y líquido o sólido a temperatura ambiente. Los aceites especiales son aceites esenciales ácidos grasos poliinsaturados o aceites o aceites eterificados y aceites modificados semisintéticos. Un ejemplo de un aceite semisintético es un producto de la interesterificación del aceite de palma hidrogenado, el aceite de hueso de palma (triglicéridos de C8-C-?8) con un punto de fusión de 30°C - 50°C. Una clase preferida adicional de solventes hidrófobos puede seleccionarse del grupo que consiste de derivados de ácido isosteárico, palmitato de isopropilo, aceite de lanolina, dimerato de diisopropilo, aceite de soya maleado, palmitato de octilo, isoestearato de isopropilo, lactato de cetilo, ricinoleato de cetilo, acetato de tocoferilo, alcohol lanolínico acetilado, acetato de cetilo, oleato de glicerilo, linoleato de tocoferilo, glicéridos de germen de trigo, propionato de araquidilo, lactato de miristilo, palmitato de isopropilo, oleato de decilo, rinicinoleato de propilenglicol, lanolato de isopropilo, tetraestearato de pentaeritritilo, dicaprilato/dicaprato de neopentilglicol, cocoglicéridos hidrogenados, ¡sononanoato de isononilo, isononanoato de isotridecilo, miristato de miristal, estearato de isocetilo e isoadipato. Una clase adicional de ácidos grasos incluye, de manera no exclusiva, ácido caproico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido oleico, ácido pamoico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido linolénico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquídico, ácido mirístico, ácido behenico y ácido lignico, o alcoholes grasos y también mono y diglecéridos.

El estabilizante emulsificante El estabilizante emulsificante es cualquier agente de superficie activa de grado farmacéutico o alimento que tiene una naturaleza anfifílica y que es capaz de estabilizar la emulsión. El agente tensioactivo puede ser hidrófilo, hidrófobo, o una mezcla de agentes tensioactivos hidrófilos e hidrófobos. Los ejemplos son ácidos grasos polietoxilados, diésteres de PEG-ácido graso, mezclas de EG-mono y diéster de ácido graso, esteres de ácido graso de polietilenglicol glicerol, productos de la transesterificación del alcohol-aceite, ácidos graos poliglicerizados, esteres de ácido, graso de propilenglicol, mezclas de esteres de propilenglicol-ésteres de glicerol,; mono y diglicéridos, esterol y derivados de esterol, esteres de ácido graso de polietilenglicol sorbitan, alquiléteres de polietilenglicol, esteres de azúcar, alquilfenoles de polietilenglicol, copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, esteres de ácido graso de sorbitan, agentes tensioactivos iónicos. Los emulsificantes estabilizantes preferidos son agentes con superficie activa no iónicos y libres de, tales como condensado no iónico de un carbohidrato y un ácido graso, tal como esteres de sucrosa- de ácidos grasos y glucósidos de ácidos grasos y esteres de sorbitan de ácidos grasos, varios esteres de mono y diglicéridos de ácidos grasos y sucroglicéridos, esteres de ácido ascórbico, esteres de glicerina, glucósidos de ceteariio, esteres de carbohidrato de poliácidos de ácidos grasos, esteres de ácido cítrico de ácidos graos y las gomas coloidales y lo similar. Los ejemplos adicionales de los estabilizantes emulsificantes son esteres ácidos grasos de poliglicerilo tales como Poligliceril-10-ácido graso, por ejemplo; Poligliceril-10-tetralinoleato o Poligíiceril-10-oleato o Poligliceril-10-estearato o Poligliceril-10-laurato. Los ejemplos adicionales de estabilizantes emulsificantes preferidos son polímeros anfifílicos tales como derivados de celulosa (metil celulosa, hidroxil propil celulosa, hidroxil propil metil celulosa, etil celulosa) y derivados de acrilato tales como tipos de Pemulene® de BFGoodrich EUA. También la sílice coloidal o las gomas naturales tales como goma Xantana y celulosa microcristalina y combinaciones de celulosa microcristalina con carboximetil celulosa sódica son agentes estabilizantes emulsificantes prácticos. Los esteres de sucrosa preferidos son estearato de sucrosa y palmitato de sucrosa (Sistema SP50 y SP50C o Sistema SP70) que son combinaciones con monoésteres libres. Los valores de HLB de los estabilizantes emulsificantes de los agentes tensioactivos son de 6 a 18 y de manera más preferida 10 a 15.

Relación de agente tensioactivo bajo Se ha encontrado que una baja concentración del estabilizante emulsificante se aplica prácticamente para obtener la estabilidad de la vida útil requerida y obtener y mantenerse debajo de una miera de tamaño medio de partícula. La relación típica de agente tensioactivo bajo es por debajo de 20%, de manera preferida por debajo de 10% y de manera más preferida por debajo de 5% y de manera más preferida, de 1 a 5%. En contraste, para cargar de manera significativa los agentes tensioactivos en los "Sistemas de Suministro- Autoemulsificantes", en el intervalo de 20% a 5%, se ha descubierto de manera inesperada que las composiciones con una relación de agente tensioactivo bajo mantienen un tamaño medio de los glóbulos de aceite de submicras a nanotamaño, cuando se diluyen con los fluidos fisiológicos tales como el contenido gastrointestinal o el contenido simulado. El diámetro medio del glóbulo de nanotamaño se mantiene durante el periodo relevante para la absorción fisiológica del fármaco y para las condiciones de pH y fisiológicas relevantes del sistema gastrointestinal. También se ha descubierto que es posible obtener gotas de nanotamaño después de la dilución con los fluidos corporales, sin el uso de agentes tensioactivos derivados de polioxietileno y sin el uso de agentes tensioactivos combinados (emulgentes complejos) requeridos para obtener los "Sistemas de Suministro Autoemulsificantes".

La fase continua no acuosa e hidrófila La fase continua no acuosa y no hidrófila se hace de solventes orgánicos que son completa e inmediatamente miscibles en agua y los fluidos fisiológicos.

Los solventes no acuosos miscibles en agua farmacéuticamente aceptables adecuados para utilizarse en las composiciones no acuosas de esta invención incluyen, de manera no exclusiva, glicoles tales como propilenglicol y glicerina, polietilenglicoles de varios pesos moleculares y lo 1 similar y sus mezclas. Menos preferibles son los solventes orgánicos que son sólo moderadamente o parcialmente miscibles en agua.

Los ejemplos de otros solventes y posibles cosolventes preferidos son: polioles o amidas o esteres, butandioles e isómeros de ios mismos, pentaeritritol, sorbitol, manitol, dimetil isosorbida, polipropilenglicol, éteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, tales como PEG alcohol tetrahidrofurfurílico PEG o PEG metoxi, amidas tales como 2-pirrolidona, 2- piperidona, F-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N- alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida; esteres, tales como propionato de etilo, citrato de tributilo, trietilcitrato de acetilo, citrato de acetil tributilo, citrato de trietilo, butirato de etilo, triacetina, diacetato de propilenglicol, epsilon-caprolactona e isómeros de la misma, delta-valerolactona e isómeros de la misma, beta-butirolactona e isómeros de los mismos; y otros solubilizantes conocidos en la técnica, tales como dimetil acetamida, dimetil isosorbida, N-metil pirrolidonas, transcutol. Las mezclas y cualquier combinación de los solventes anteriores son más preferidas.

Excipientes y aditivos El solvente oleoso en la composición de la emulsión no acuosa puede comprender además excipientes o ingredientes inactivos o aditivos, tales como estabilizantes, colorantes, polímeros, antioxidantes, saborizantes y fragancia, agentes neutralizantes y rellenos. El término "polimérico" se utiliza convencionalmente, significando un compuesto que se hace de monómeros conectados juntos para formar una molécula más grande. Un componente polimérico consiste generalmente de al menos aproximadamente 20 monómeros. Así, el peso molecular de un componente polimérico será generalmente de aproximadamente 2000 daltons o más. Los componentes de la matriz polimérica resultarán generalmente en dispersiones con un aumento de la concentración mejorada con relación a los componentes de la matriz no polimérica. Los componentes poliméricos ejemplares para utilizarse como aditivos incluyen polietilenglicoles, polioxietilenglicoles, copolímeros de polietileno-propilenglicol, óxidos de polietileno, polivinil pirrolidinona (también referida como polivinil pirrolidona o povidona o PVP), alcohol polivinílico, copolímeros de polietileno-alcohol vinílico, copolímeros de alcohol polivinílico-acetato de polivinilo, goma xantana, carragenina, pululano, zeína, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, carboxi metil celulosa, polimetacrilatos funcionarizados con ácido carboxílico, polimetacrilatos funcionarizados con amina, quitosana, quitina, polidextrosa, dextrina y almidón. También incluidas dentro de esta definición están las proteínas de alto peso molecular, tales como gelatina y albúmina. Los polímeros pueden ser un recubrimiento de polímeros bioadhesivos, polímeros cargados positivamente o que forman una matriz para los polímeros de liberación lenta. La presente composición puede estar atrapada además en tal matriz bioerosionable para los polímeros de liberación lenta o bioadhesivos o cargados.

Formas de dosificación La composición resultante de la invención, que comprende el agente bioactivo de baja solubilidad, puede dosificarse directamente para la administración oral, diluirse en un vehículo apropiado para la administración oral, llenarse en cápsulas, o suministrarse por otros medios obvios por aquellos con experiencia en la técnica. La composición puede ser líquida o semisólida a temperatura ambiente o líquida o semisólida a temperaturas elevadas, tales como la temperatura corporal. - La consistencia preferida de la composición es un líquido viscoso o semisólido a temperatura ambiente, con una viscosidad de al menos 1 ,000 cps y de manera preferida, por encima de 5,000 cps. La consistencia preferida es plástica o seudoplástica, de manera más preferida, con ningún o un valor bajo de deformación. Las formas de dosificación preferidas son cápsulas de gelatina blanda o cápsulas vegetales duras. De manera más preferida, son cápsulas vegetales hechas de polímeros de origen vegetal, en lugar de cápsulas de gelatina de origen animal. Las formas de dosificación pueden recubrirse o recubrirse con un recubrimiento entérico y formarse en muchas formas y tamaños. El sistema de suministro de la presente invención resulta en la solubilización facilitada y puede utilizarse para mejorar la biodisponibilidad oral y la solubilidad del agente bioactivo, o para la administración sistémica segura de fármacos difíciles de formular. La forma de dosificación inyectable preferida, se produce estéril en viales para la dilución antes del uso, y se pasan a través de un filtro de 5 ó 2 mieras en línea con el dispositivo de infusión. La composición semisólida también es adecuada para la aplicación tópica de agentes bioactivos dermatológicos o cosméticos que tienden a cristalizarse tras el almacenamiento, y por lo tanto, pierden actividad. La estabilización de los fármacos tópicos con baja solubilidad en el estado solubilizado en la matriz semisólida, permite conservar la actividad del fármaco tras el almacenamiento o incrementar la absorción del fármaco con respecto a su estado cristalino.

Preparación de las composiciones La presente invención, el procedimiento del producción del nanosistema de suministro, no acuoso, involucra dos pasos consecutivos básicos; el primero es la preparación de la fase del solvente oleoso que comprende el agente bioactivo, solubilizando o disolviendo un fármaco líquido sólido en la fase del solvente oleoso hasta que se obtiene homogeneidad, y el segundo paso es el procedimiento de emulsificación y homogeneización de la fase oleosa con la fase hidrófila y no acuosa. Los agentes bioactivos con alto punto de fusión se confunden en el solvente oleoso solo o con agentes solubilizantes, el estabilizante emulsificante o los cosolventes en agua tibia o en un baño de aceite caliente cuando se requieren más de 100°C. El primer paso en la producción de la nanoemulsión no acuosa de la presente invención, es la selección del solvente oleoso apropiado para disolver el fármaco hidrófobo. La selección de varios cosolventes y estabilizantes emulsificantes también es parte de la producción de la fase del solvente oleoso y la incorporación del fármaco hidrófobo en un estado disuelto molecular uniforme. De manera alterna, el agente bioactivo se disuelve con el solvente oleoso en un solvente orgánico adecuado y el solvente orgánico se evapora y la mezcla se emulsifica en el solvente no acuoso con la ayuda-del estabilizante emulsificante. El calentamiento y las temperaturas son una consecuencia del solvente oleoso utilizado y la composición del ^estabilizante emulsificante. Es necesario cofundir los ingredientes y calentar las diferentes fases. Sin embargo, también es posible calentar sólo una fase, la interna o la externa, así como aplicar métodos modernos de emulsificación en frío.-Muchos fármacos hidrófobos con alto punto de fusión, tal como por encima de 200°C, se prestan para confundirse con la mezcla del solvente oleoso, bien seleccionada, a una temperatura mucho menor con relación a su punto de fusión. El agente bioactivo se disuelve en la mezcla del solvente oleoso, se agrega y se mezcla vigorosamente en los solventes no acuosos e hidrófilos y el estabilizante emulsificante seleccionado. La fase no acuosa e hidrófila está compuesta de ingredientes tales que son líquidos viscosos al momento de la emulsificación, y de manera preferida, de una viscosidad muy incrementada cuando se enfría a temperatura ambiente. Los ejemplos preferidos son glicerina, polietilenglicoles tales como Macrogol-1500 o mezclas de Macrogoles líquidos y sólidos para obtener el perfil de viscosidad deseado, por ejemplo: MacrogoI-600 líquido con Macrogol-4000 sólido. Las mezclas selectivas de Macrogoles afectarán la cinética de liberación del fármaco y es una herramienta en la mano del experto en la técnica para influenciar la velocidad de disolución y la farmacocinética. Los solventes no acuosos de baja viscosidad, se mezclarán de manera preferida con agentes solidificantes, tales como agentes gelificantes para obtener la viscosidad deseada y el estado semisólido del producto final.

En una modalidad preferida, el procedimiento para producir la composición de la emulsión no acuosa es cofundiendo el fármaco hidrófobo con el solvente oleoso y el estabilizante emulsificante y el cosolubilizante como se necesite, hasta que se obtenga una solución transparente. La -solución transparente se examina bajo microscopio luminoso para la ausencia de cristales o áreas sólidas distintas. La composición de la fase externa no acuosa hidrófila, se calienta a 90°C-100°C y se agrega lentamente bajo agitación vigorosa a la fase oleosa caliente y se retira de la fuente de calor y se enfría. La homogeneización se realiza mientras que la mezcla está líquida y antes y hasta que se solidifique mientras que se enfría a temperatura ambiente. El equipo de emulsificación para producir el aceite en emulsiones no acuosas no difiere del equipo utilizado para preparar emulsiones, lociones . o sistemas de dispersión en la industria farmacéutica o cosmética y son típicamente, mezcladores, homogeneizadores, molinos coloidales, homogeneizadores a presión, mezcladoras giratorias, etc. Se puede utilizar equipo especial, tal como un microfluidizador o un homogeneizador a alta presión. En las modalidades preferidas de la presente invención, las siguientes cantidades son preferidas: a) El solvente oleoso está- presente en una cantidad que varía de aproximadamente 1-40% peso/peso, de manera más preferida de 2-20% peso/peso; y b) el estabilizante emulsificante está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1-20% peso/peso, o de aproximadamente 0.1-5% peso/peso; y c) el componente bioactivo con poca o baja insolubilidad en agua, está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1-20% peso/peso. Una modalidad preferida de la presente invención es el siguiente procedimiento para producir una dispersión amorfa homogénea del fármaco hidrófobo en una emulsión semisólida con gotas de nanotamaño no acuosas; A - Calentar y cofundir el fármaco y los aceites seleccionados y los estabilizantes emulsificantes hasta que se obtiene una solución transparente carente de material sólido. B - Calentar la fase hidrófila no acuosa a 80°C-100°C. C - Agregar la fase no acuosa caliente (B) a la fase oleosa caliente (A), en incrementos bajo agitación y mezclado. D - Homogeneizar la emulsión (C) hasta que los líquidos calientes se enfríen a un estado semisólido. La composición es adecuada para llenar cápsulas de gelatina blanda y cápsulas vegetales seleccionadas, y el procedimiento de llenado se realiza de manera preferida, mientras que la composición está blanda, no enfriada a temperatura ambiente. En una modalidad más preferida, el estabilizante emulsificante es biodegradable (es decir, degradable en el cuerpo humano y el medio ambiente), y está sustancialmente libre de polioxietileno, y no inhibe la lipólisis y es de manera preferida botánico. En una modalidad aún más preferida adicional de la presente ¡nvención, el solvente no acuoso constituye una fase continua de la emulsión y una porción menor del agua está incluida en la fase. En un aspecto preferido de la ¡nvención, la combinación de aceite en un solvente no acuoso, forma una emulsión que facilita la dispersión y disolución del componente bioactivo o el fármaco insoluble en agua, en una forma de dosificación biocompatible, segura y conveniente. Como se apreciará, la presente invención proporciona una emulsión que se produce libre de alcohol y/o agua, tiene una vida útil prolongada y una estabilidad con el calor mejorada, para soportar temperaturas elevadas durante un largo periodo de tiempo. Además, la emulsión de aceite en solvente anhidro resiste temperaturas bajo cero, es estable con la congelación y no se rompe a menos 20°C. La descongelación de las emulsiones de aceite en solvente no acuoso es simple y no afecta las propiedades originales. Las emulsiones de aceite en solvente anhidro se preparan fácilmente. Es posible producir emulsiones de aceite en solvente anhidro gruesas, de tamaño de gota de 5 a 10 mieras con agitación simple y sin recurrir al uso de mezcladores con un alto esfuerzo cortante. También es fácil controlar el tamaño de las gotas utilizando un equipo de mezclado apropiado e introducción de energía. Las emulsiones de aceite en solvente anhidro finas que tienen un tamaño medio de gota por debajo de una miera, se logran con un homogeneizador convencional o un mezclador del tipo "Silverson", a una velocidad moderada a alta, y una corta duración de mezclado. El mezclado con un homogeneizador de alto esfuerzo cortante es suficiente para obtener - emulsiones que contienen tamaños medios de gota de 0.5 a 1 mieras, la homogeneización a alta presión posterior produce un tamaño medio de partícula de 0.5 a 0.1. El tamaño medio de la gota depende también de ia fórmula específica y la selección del equipo de emulsificación se hace por un experto en la técnica. Las emulsiones de solvente en aceite anhidro pueden prepararse con varios métodos en caliente o en frío. En el método en caliente, las fases del solvente oleoso y anhidro se calientan de manera separada a 80°C hasta que todos los ingredientes se funden y están bien disueltos. Las fases se combinan mientras se mezclan. El mezclado puede realizarse con cualquier mezclador, combinador, homogeneizador, etc., que se utiliza para producir emulsiones. Las emulsiones aceite en solvente no acuoso también pueden prepararse calentando todos los ingredientes, incluyendo el solvente oleoso, no acuoso y los estabilizantes emulsificantes en un solo lote, calentando para alcanzar la fusión de los sólidos y con agitación continua para fomentar la emulsificación hasta que se enfría a temperatura ambiente.. El agente bioactivo se cofunde en la fase oleosa. La fase oleosa se formula para disolver específicamente el agente bioactivo hidrófobo. Los métodos para facilitar ia disolución o solubilización del agente bioactivo en la fase oleosa son, por ejemplo; uso de un solvente orgánico tal como etanol que se evapora posteriormente, coemulsificantes, de manera preferida con bajos , valores de HLB, cosolventes oleosos tales como esteres grasos, miristato o isoadipato de isopropilo, descritos anteriormente en la lista de los agentes del solvente oleoso, fosfolípidos y/o calentar a alta temperatura durante un periodo corto. El agente bioactivo o el fármaco pueden formularse durante, y como parte de la producción de la emulsión o introducirse en una composición de emulsión lista con o sin calentamiento adicional. Si se utiliza solvente, los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes alquílicos inferiores tales como metanol, etanol, o cualquier otro solvente orgánico farmacéuticamente aceptable en el cual el agente bioactivo de baja solubilidad y el solvente oleoso tengan una solubilidad apreciable. Debe tenerse cuidado de evitar la recristalización de los agentes bioactivos que tienden a recristalizarse, agregando agentes que inhiban la cristalización, tales como modificadores de la viscosidad, sales, agentes de complejación tales como polímeros y cosolventes tales como dimetil isosorbida y otros listados anteriormente. La inhibición de la recristalización en donde se necesita, se ajusta a la medida para cada fármaco por el experto en la técnica. Las emulsiones aceite en solvente anhidro típicas, están caracterizadas por tener una viscosidad de 10,000 a 100,000 centipoises y. un flujo newtoniano a temperatura ambiente. La viscosidad puede reducirse por la adición de agua. La viscosidad de la emulsión aceite en solvente anhidro puede controlarse por la adición de agentes que forman la viscosidad, tales como carbómeros, carbopol, derivados de celulosa o gomas naturales, tales como goma xantana y sílice fumante coloidal. También, las características no newtonianas se logran fácilmente con los mismos aditivos. Las emulsiones aceite en solvente anhidro son adecuadas para utilizarse en humanos y animales, en aplicaciones, orales, rectales, vaginales, tópicas y transdérmicas. I.V., I. M. S. C, u otra forma de inyección son posibles después del paso de dilución preparativa, antes de la administración, con fluido fisiológico tal como suero fisiológico o solución estéril de sucrosa, para obtener un producto estéril e isotónico fisiológicamente aceptable. La invención es por lo tanto, en una modalidad, un método para facilitar la magnitud o la velocidad de absorción de un agente farmacológicamente activo a través de la mucosa gastrointestinal, en donde el método involucra la coadministración del agente seleccionado de una composición que mejore la solubilización que comprende una emulsión de aceite en un solvente anhidro.

Mezclado con los fluidos fisiológicos La dilución de la composición en los fluidos gástricos o intestinales simulados, resulta en una dispersión rápida y completa y se obtiene una emulsión del tipo aceite en agua con un tamaño medio de gota por debajo de una miera, y de una apariencia translúcida turbia. La prueba de disolución como se describe en USP, puede revelar una disolución mucho más rápida y completa; sin embargo, no hay una solubilidad real del fármaco de baja solubilidad en el medio, sino solubilización. No se observan cristales bajo el microscopio luminoso durante un periodo suficiente para la absorción del fármaco. La dilución de la composición con una solución estéril acuosa isotónica para la inyección, disponible en clínicas y hospitales, también resulta en un producto de aceite en agua del tipo de submicra, que es seguro para la administración I. V. parenteral. Es posible diluir la composición en un ajuste simple y obtener una fórmula no hemolítica debido a su isotonicidad y muy baja concentración de agentes tensioactivos en la composición y mucho más baja después de la dilución.

Terminología El tamaño medio de gota por debajo de una miera o "submicra" o "nanotamaño" como se utiliza en la presente, se relaciona con el tamaño medio práctico de la gota, en el intervalo de pocos a 1 ,000 nanómetros. El término HLB es una escala arbitraria de 0 a 40, que describe el Equilibrio Hidrófilo/Lipófilo de un agente tensioactivo. Los productos con bajo HLB son más solubles en aceite. Un alto HLB representa buena solubilidad en agua. Nótese que el HLB es un número calculado numéricamente basado en la estructura molecular de los agentes tensioactivos. No es un parámetro medido.

El término anhidro y no anhidro y no acuso son indistintos y describen un medio sin agua o no acuoso. El término "agente bioactivo" es cualquier compuesto de origen sintético o natural, fármaco o nutriente, de molécula pequeña o grande, que ejerza una actividad biológica benéfica en el cuerpo del mamífero. Aunque la invención se describirá ahora con relación a ciertas modalidades preferidas en los siguientes ejemplos, de manera que los aspectos de las mismas puedan entenderse y apreciarse más completamente, no pretenden limitar la invención a estas modalidades particulares. Por el contrario, se pretende que cubran todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden incluirse dentro del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones anexas. Así, los siguientes ejemplos pueden incluir modalidades preferidas que sirven para ilustrar la práctica de esta ¡nvención, se entiende que las particularidades mostradas son a manera de ejemplo y para propósitos de la discusión ilustrativa de las modalidades preferidas de la presente invención únicamente, y se presentan para proporcionar lo que se cree es ia descripción más útil y fácilmente entendible de los procedimientos de formulación, así como los principios y aspectos conceptuales de la invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Composición de lovastatina o atrovastatina El éster de sucrosa del triglicérido caprílico/cáprico (aceite MCT) y el monoestearato de glicerilo, se calientan a 80°C y se cofunden. La lovastatina se agrega y la mezcla se calienta hasta que se cofunde. La glicerina calentada a 80°C se agrega, y la composición se homogeneiza y enfría a temperatura ambiente y se llena en cápsulas vegetales duras, y se evalúa para la estabilidad a 40°C y 5°C. La lovastatina está bien solubilizada en esta composición y no se observan cristales originales en la composición después de un mes de almacenamiento a 5°C. El tamaño medio de la partícula tras la dilución y la agitación suave en fluidos gástricos simulados (SGF) o fluidos intestinales simulados (SIF), es por debajo de una miera y permanece en submicras por un par de horas después de la dilución.

EJEMPLO 2 Composición de licopeno o astaxantina El Licopeno y el éster de sucrosa se calientan en un baño de aceite caliente hasta que se cofunden y no se detectan cristales de Licopeno. El aceite MCT se calienta a 80°C y se agrega a la mezcla de Licopeno/éster de sucrosa bajo agitación vigorosa. El mezclado continúa hasta que la mezcla se enfría a 80°C. Se agrega la glicerina bajo mezclado vigoroso y la composición se enfría a temperatura ambiente bajo mezclado con alto esfuerzo cortante. La mayor parte de Licopeno, aproximadamente 80%, se solubiliza en la fase oleosa, y la mayor parte de Licopeno es amorfa y no se recristaliza a los cristales típicos originales después de seis meses de almacenamiento a temperatura ambiente. Tras la dilución con fluidos gástricos simulados (SGF) o fluidos intestinales simulados (SIF), se obtiene una emulsión aceite en agua con un tamaño medio de partícula por debajo de una miera.

EJEMPLO 3 Composición de licopeno o astaxantina EJEMPLO 4 Composición de la coenzima Q10 La coenzima Q10 se cofunde con el triglicérido Caprílico/Cáprico, el éster de Sucrosa y la Lecitina a 70°C y el Propilenglicol predispersado con PVP, se agrega y la mezcla se homogeneiza hasta que se obtiene un tamaño de gotas de submicras.

EJEMPLO 5 Composición de indometacina La Indometacina, el triglicérido Caprílico/Cáprico, el monoestearato de Glicerilo y el éster de Sucrosa se mezclan juntos y se calientan hasta que se cofunden y emulsifican en la mezcla de glicerina y PVP predispersa. Se obtiene un tamaño medio de partícula de 400 nanómetros.

EJEMPLO 6 Composición de benzodiazepina La Benzodiazepina se cofunde en un baño de aceite con el aceite MCT y Arlacel 481. Los otros ingredientes se mezclan y calientan de manera separada a 80°C y se agregan lentamente a Hidrocortisona y la fase de aceite MCT bajo mezclado vigoroso. A continuación, la mezcla se homogeneiza con un homogeneízador con alto esfuerzo cortante para obtener un tamaño de gotas de submicras.

EJEMPLO 7 Composición de nifedipina La mezcla de Nifedipina con triglicérido Caprílico/Cáprico, ácido Esteárico y sorbitanos, se calienta en un horno de microondas hasta que se cofunde y se obtiene una solución transparente. Todos los ingredientes se mezclan y calientan en una placa caliente a 70°C y se agregan lentamente y. bajo mezclado vigoroso en la fase oleosa de Nifedipina. 100 gramos de la emulsión se retiran de la fuente de calor y se homogeneizan mientras se enfría con un homogeneizador de alto esfuerzo cortante del tipo ultra-turax durante un minuto. La composición se deja enfriar lentamente a temperatura ambiente.

EJEMPLO 8 Composición de piroxicam La homogeneización se realiza con un homogeneizador de alto esfuerzo cortante del tipo ultra-turax. El tamaño medio de la gota de la composición semisólida del ejemplo 7 se midió con espectrometría de correlación del fotón; tamaño medio de la gota de 600 nanómetros y baja dispersión uniforme. El tamaño medio de la gota también se redujo por debajo de 400 nanómetros por medio de pasar la composición -caliente a través de un homogeneizador de alta presión.

EJEMPLO 9 Composición de cetoconazoi o itraconazol Las cápsulas vegetales duras de tamaño regular 00, se llenaron con la composición de Cetoconazol del ejemplo 8 y se encontraron estables y que retienen su forma y apariencia después 30 días de almacenamiento en una bolsa de plástico a 40°C y 75 de humedad relativa.

EJEMPLO 10 Composición de cetoconazol o itraconazol EJEMPLO 11 Composición de cetoconazol o itraconazol EJEMPLO 12 Composición de Tacrólimus o Picrólimus EJEMPLO 13 Composición de hidrocortisona EJEMPLO 14 Composición de Genisteína EJEMPLO 15 Composición de ciclosporina La ciclosporina se cofunde con el triglicérido Caprílico/Cáprico, Triacetina, ácido Oleico, oleato de Poligliceril-10 y éster de Sucrosa hasta que se homogeneiza. La glicerina caliente se agrega lentamente mientras se mezcla, y la composición se homogeneiza. El tamaño medio de la gota es de 600 nanómetros y la Ciclosporina está dispersa de manera uniforme en la composición mientras que la mayoría de Cliclosporina no está cristalina.

EJEMPLO 16 Composición base principal, procedimiento en frío La preparación de esta composición de ejemplo se hace a temperatura ambiente u opcionalmente con calentamiento leve y es, de manera preferida, adecuada para la formulación de agentes bioactivos, fármacos sensibles al calor. Esta composición también tolerará muchos cosolventes tales como triacetina o dimetil isosorbida.

EJEMPLO 17 Composición del procedimiento en frío del fármaco ciclosporina o péptido La trietanolamina o el hidróxido de sodio se agregan para ajustar el pH de la composición para adecuar el pH requerido por el péptido para la estabilidad óptima.

EJEMPLO 18 Composición de anfotericina EJEMPLO 19 Composición de ceftriaxona EJEMPLO 20 Composición de griseofulvina EJEMPLO 21 Composición de inhibidor de la COX-2 EJEMPLO 22 Composición de Progesteron o Estradiol EJEMPLO 23 Composición de ácidos grasos Omega 3 EJEMPLO 24 Composición de glibenclamida EJEMPLO 25 Composición de Etopósido o Taxol El Etopósido se cofunde en un baño de aceite con la Triacetina, linoleato de Tocoferilo, monoestearato de Glicerilo, Dimetil isosorbida y éster de sucrosa hasta que se obtiene un líquido homogéneo en la mayoría de los cristales de Etopósido, se funden como se observa con microscopio luminoso. La glicerina caliente se agrega lentamente bajo mezclado vigoroso. El Pemulene se rocía en la composición bajo mezclado. La composición se homogeneiza y se enfría a temperatura ambiente. La composición se llena en cápsulas. El tamaño medio de la gota se controla entre 2,000-200 nanómetros por la magnitud de la homogeneización y la selección del equipo. El tamaño de la gota se conserva hasta la dilución y el mezclado con fluidos intestinales simulados.

EJEMPLO 26 Composición de Aciclovir o análogo nucleosídico El Aciclovir se disuelve en Dimetil isosorbida a 50°C y se agregan el aceite MCT y los esteres de Sucrosa y se cofunden a 70°C. La hidroxipropilcelulosa se agrega a la glicerina y se calienta a 90°C y se agrega lentamente a la fase de Aciclovir con homogeneización. La homogeneización continúa hasta el enfriamiento a temperatura ambiente. Será evidente para aquellos con experiencia en la técnica que la invención no está limitada a los detalles de los ejemplos ilustrativos anteriores y que la presente invención puede incorporarse en otras formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma, y por lo tanto, se desea que las modalidades presentes y los ejemplos se consideren en todos ios aspectos como ilustrativos y no restrictivos, se hace referencia a las reivindicaciones anexas, más que a la descripción anterior, y todos los cambios que vienen dentro del significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones por lo tanto, pretenden estar dentro abarcados en la presente.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica de un solvente oleoso disperso en un solvente hidrófilo no acuoso, compuesto de: a) un fármaco de baja solubilidad disuelto o disperso en la composición, mientras que la mayoría del fármaco no es cristalino en la composición, y b) al menos un solvente oleoso que comprende la fase interna de la dispersión de la emulsión, y c) a menos un estabilizante emulsificante, y d) una fase continua del solvente no acuoso e hidrófilo, en donde el tamaño medio de las gotas de submicras se obtiene tras la dilución con los fluidos fisiológicos.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la mayoría del fármaco no es cristalino y no se recristaliza o se cristaliza sólo ligeramente con el almacenamiento.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se obtiene la disolución facilitada del agente bioactivo.

4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se obtiene el efecto solubilizante facilitado del compuesto bioactivo en los fluidos biológicos y las partículas oleosas retienen su tamaño tras la dilución con los fluidos corporales durante el tiempo necesario para la absorción sistémica.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque al menos una porción principal del fármaco bioactivo está disperso de manera uniforme y molecular en la composición.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se obtiene fácilmente una dispersión uniforme de la composición, tras el mezclado con fluidos acuosos o corporales, con un tamaño medio de las partículas de 100 a 2,000 nanómetros.

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , que tiene un tamaño medio de las gotas de entre 200 a 800 nanómetros.

8.- La composición de interés conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el componente bioactivo está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1-40% peso/peso.

9.- La composición de interés de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el solvente oleoso está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 1-40% peso/peso.

10.- La composición de interés de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el estabilizante emulsificante está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1-20% peso/peso.

11.- La composición de interés de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el estabilizante emulsificante está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1-10% peso/peso.

12.- La composición de interés de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el estabilizante emulsificante está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1-5% peso/peso.

13.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el estabilizante emulsificante es un condensado no ¡ónico de un carbohidrato y un ácido graso, seleccionado de esteres de sucrosa de ácido graso o ácidos y glucósidos de ácidos grasos y esteres de sorbitan de ácidos grasos y varios esteres de mono y diglicéridos de ácidos grasos y sucroglicéridos y esteres de poliglicerol de ácidos grasos y esteres de propan-1 ,2-diol de ácidos grasos y esteres de carbohidrato de poliácidos de ácidos grasos.

14.- La composición de interés de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el componente bioactivo se selecciona del grupo que consiste de un extracto botánico, un- fármaco, un péptido o un polipéptido, un nucleótido o un glucolípido con una solubilidad acuosa de menos que 10 mg/ml.

15.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la fase no acuosa e hidrófila comprende un polialcohol, seleccionado de: glicerina o propilenglicol o polietilenglicol o dimetil ¡sosorbida y mezclas de los mismos.

16.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición no acuosa es un líquido a una temperatura del procedimiento de emulsificación de 50°C a 100°C y semisólido a temperatura ambiente.

17.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque las partículas están recubiertas con un polímero.

18.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque ia composición está incluida en una matriz polimérica para retardar el mezclado de la composición con los fluidos corporales para obtener una liberación lenta del bioactivo.

19.- Un procedimiento para producir una dispersión homogénea amorfa, de un fármaco hidrófobo en una emulsión semisólida con gotas no acuosas de nanotamaño; A - Calentar y cofundir el fármaco y los aceites seleccionados y los estabilizantes emulsificantes hasta que se obtiene una solución transparente que carece de material sólido; B --Calentar la fase no acuosa hidrófila a 80°C - 100°C; C - Agregar la fase no acuosa caliente (B) a la fase oleosa (A) en incrementos bajo agitación y mezclado; D -Homogeneizar la emulsión (C) hasta que los líquidos calientes se enfríen en un estado semisólido.

20.- El uso de: A. un fármaco de baja solubilidad disuelto o disperso en la composición, mientras que la mayoría del fármaco no está cristalino en la composición, y B. Al menos un solvente oleoso que comprende la fase interna de la dispersión de la emulsión, y C. al menos un estabilizante emulsificante, y D. una fase continua de solvente no acuoso e hidrófilo, en donde se obtienen gotitas de tamaño promedio en la escala de submicras durante la dilución con fluido fisiológico, para la preparación de un medicamento para facilitar la disolución y la disponibilidad oral de un agente farmacológicamente activo que tiene baja o deficiente solubilidad en agua.