MXPA06006711A - Proceso para la elaboracion de derivados de camptotecina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion describe un proceso para sintetizar derivados de camptotecina altamente lipofilicos. El proceso incluye hacer reaccionar una camptotecina disuelta, no derivada con un compuesto heterociclico sililado en una reaccion de alquilacion de tipo Minisci para producir derivados de camptotecina 7-sustituidos.

Description

PROCESO PARA LA ELABORACIÓN DE DERIVADOS DE CAMPTOTECINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con un proceso para la elaboración de ciertos derivados de camptotecina y tendrá aplicación con un proceso semi-sintético para la elaboración de grandes cantidades de camptotecinas altamente lipofílicas que incluyen uno o más átomos de silicio en la estructura.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los derivados de camptotecina altamente lipofílicos (HLCD) , particularmente los que contienen radicales a base de silicio, son fármacos anticáncer efectivos. Uno de los más observados de los HLCD que contienen silicio tiene el nombre IUPAC (4S)-4-etil-4-hidroxi-ll-[2-(trimetilsilil)etil]-lH-pirano [3 ' : 4 ' : 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-3 , 1 (4H, 12H) -diona, y también se ha referido como 7- (2 '-trimetilsilil) etil camptotecina (también conocida como Karenitecin™ y BNP1350) , actualmente en las pruebas clínicas en el humano en los Estados Unidos e internacionalmente . La patente de los Estados Unidos 5,910,491 y otras describen las composiciones, formulaciones y procesos para la elaboración de Karenitecin™ y otros HLCD relacionados . La mayoría de los procesos actualmente conocidos para la elaboración de Karenitecin™ se describen y reivindican en la REF.: 173357 patente de los Estados Unidos 6,194,579 (la patente ?579), incorporada en la presente por referencia, y la solicitud de patente de los Estados Unidos 10/627,444, presentada el 25 de julio de 2003. En la patente %579, la Karenitecin™ y otros HLCD que contienen silicio se manufacturan haciendo reaccionar camptotecina con un aldehido TMS y un agente oxidante fuerte (se prefiere el peróxido de hidrógeno) en presencia de un sulfato metálico para efectuar una alquilación de tipo Minisci. Como se describe en la patente "579, el radical de alquilación resultante contuvo un átomo de carbono menos que el aldehido TMS, una característica típica de la alquilación de Minisci . El proceso patentado anterior para sintetizar Karenitecin fue eficiente en una producción a escala pequeña (escala de laboratorio) , pero fueron necesarios mejoramientos para permitir la producción a gran escala eficiente. Los mejoramientos fueron necesarios principalmente para aumentar los rendimientos de los parámetros del proceso de optimización y los reactivos de elección (y por lo tanto, reducir las impurezas) y también un mejoramiento en los métodos analíticos para dirigir el perfil de impurezas del ingrediente farmacéutico activo (polvo para BNP1350) y simplificar el proceso de purificación para hacerlo ambientalmente adecuado para el usuario y robusto para la escala de manufacturación. El proceso anterior resultó en un rendimiento teórico crudo de 50%-60% y un rendimiento aislado de 25% a 35% después de la cromatografía de columna. El nuevo proceso demostró aproximadamente 80% de rendimiento teórico crudo y un rendimiento aislado de 45% a 50% después de la cristalización doble. Otros procesos anteriores para sintetizar HLCD pueden encontrarse en las patentes de los Estados Unidos 6,150,343 y otras. Estos procesos anteriores usan una ruta de síntesis total para sintetizar el esqueleto de la camptotecina. Debido a los rendimientos relativamente bajos y costos mayores de estos métodos cuando se compara con los métodos semisintéticos, se consideran imprácticos e ineficientes para llevar a cabo las operaciones de síntesis a gran escala. La solicitud de patente de los Estados Unidos 10/627,444, presentada el 25 de julio de 2003, referida anteriormente, describe y reivindica un proceso modificado para sintetizar HLCD. En el proceso modificado descrito en la solicitud de patente ?444, la diferencia principal en el proceso fue la adición de un solvente aprótico, no polar, a la mezcla inicial del reactivo de aldehido de trimetilsililo para aumentar los rendimientos .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El proceso de síntesis de esta invención se adapta para producir HLCD que tienen la siguiente estructura I: en donde A es -(CH2)m- donde m es 1 a 6; y Ri, R2 y 3 son individualmente alquilo o arilo inferior. El proceso es esencialmente un proceso de una etapa para sintetizar los compuestos preferidos de la camptotecina. Como es bien conocido, la camptotecina puede aislarse de la corteza del árbol camptotheca accuminata, que crece principalmente en Asia y en partes de Europa. La forma activa de la camptotecina es el estereoisomero (S) mostrado anteriormente, que puede adquirirse como un producto comercial ya sea de grado GMP o grado no GMP con una pureza sustancial de cualquiera de un número de fuentes comerciales localizadas principalmente en China, India y Europa. En el proceso de esta invención, se usa una alquilación de Minisci modificada para sintetizar el compuesto de la fórmula I de la camptotecina insustituida. En lugar de un aldehido de trimetílsililo como reactivo inicial, el proceso de esta invención usa un compuesto de trialquilsilil-alquil-cíclico como uno de los intermediarios clave. El proceso de esta invención aumenta los rendimientos más allá de los obtenidos por los procesos semisintéticos anteriores, y es eficiente y económico tanto en las operaciones de proceso a pequeña y gran escala .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las modalidades preferidas representadas a continuación no se pretende que sean exhaustivas o limiten la invención a las formas precisas descritas. Se han elegido y descrito para explicar los principios de la invención, y su aplicación y uso práctico para permitir de esta manera, que otros experimentados en la técnica entiendan sus enseñanzas . En esta solicitud, el término "alquilo inferior" significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono totales. "Alquileno inferior" significa un hidrocarburo de puente que tiene de uno a seis átomos de carbono totales enlazados en sus carbonos terminales a otros dos átomos (-CH2-)X en donde x es 1 a 6. Asimismo, "alcohol inferior" significa un alcohol que tiene de 1 a 6 átomos de carbono totales. "Arilo" significa un sistema de anillo aromático, fusionado o no fusionado, de preferencia de uno a tres anillos totales, con elementos del anillo que consisten completamente de átomos de carbono. Ejemplos de los términos definidos incluyen, pero no se limitan a: Alquilo inferior - metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, etc. Alquileno inferior - metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, etc. Alcohol inferior - metano, etanol, isopropanol, alcohol ter-butílico, etc. Arilo - bencilo, fenilo, naftilo, fluorenilo y los derivados sustituidos, etc. El proceso de esta invención se emplea para sintetizar los compuestos de la fórmula I, mostrados anteriormente. Los compuestos preferidos sintetizados por el proceso incluyen los compuestos en donde m es 1, 2 ó 3 y Ri, R2 y R3 son metilo, ter-butilo o fenilo. El proceso se representa en los siguientes Esquemas de reacción.

Esquema de reacción 1 El esquema de reacción 1 ilustra la síntesis de un reactivo de Grignard intermediario usado en la formación del intermediario que reaccionará con la camptotecina para sintetizar el compuesto de la fórmula I. Como se muestra en la ilustración anterior, un compuesto heterocíclico de bromoalquileno (ilustrado, sin limitación como 2-bromoetil-1, 3-dioxolano) se hace reaccionar en la forma de Grignard con magnesio y yodo para formar el reactivo de Grignard mostrado.

Esquema de reacción 2 El esquema de reacción 2 ilustra la preparación del reactivo sililado del reactivo de Grignard correspondiente del Esquema de reacción 1. En el Esquema de reacción, m es 1 a 5 y la cadena de alquileno que enlaza el silano terminal al heterociclo puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, como se desee. De preferencia, m es 1 a 3, más preferentemente 1, y más preferentemente el producto terminal es 2 '-trimetilsililetil-1, 3-dioxolano 1. El proceso mostrado en los Esquemas de reacción 1 y 2 es de preferencia un proceso en bandeja de una sola etapa, simple. En general, todos los reactivos están disponibles de las fuentes comerciales. Como se muestra, el clorotrimetilsilano se hace reaccionar con el reactivo de Grignard, del Esquema de reacción 1, de preferencia en un solvente no polar, aprótico tal como tetrahidrofurano (THF) .

Esquema de reacción 3 El esquema de reacción 3 ilustra la conversión de (S)-camptotecina al compuesto de la fórmula I deseado. La conversión se alcanza de preferencia a través de la reacción de alquilación hemolítica de tipo Minisci modificada. Una alquilación de tipo Minisci como se mostró anteriormente permite la sustitución del radical alquilo al andamio con un número n-1 de átomos de carbono con respecto al reactivo que porta "n" números de átomos de alquilo. En el proceso de esta invención, como se representa en el Esquema de reacción 3 , la alquilación de tipo Minisci modificada proporciona la disolución del intermediario heterocíclico 1 en un solvente apropiado, de preferencia un solvente farmacéuticamente relevante de bajo peso molecular como co-solvente apropiado. Esta solución después se adiciona a una solución de camptotecina en un ácido fuerte capaz de prot'onar el radical N-l de la camptotecina y un sulfato metálico. En los procesos anteriores para sintetizar los compuestos de la fórmula I, los reactivos tendieron a ser inestables y resultaron bajos rendimientos debidos parcialmente a la generación in si tu del subproducto indeseado derivado del co-solvente. Después de adicionar el intermediario heterocíclico 1 a la solución de camptotecina, se adiciona lentamente a la mezcla un agente oxidante fuerte, de preferencia peróxido de hidrógeno. El compuesto de la fórmula I después se aisla, se filtra, se lava y se purifica por recristalización. Los siguientes ejemplos específicos ilustran el proceso, pero no se considerarán como limitantes de la invención a los reactivos, etapas o condiciones precisos representados.

Ej emplo 1 Síntesis de 2- (2-trimetilsililetil) -1, 3-dioxolano Preparación del equipo Un reactor de vidrio enchaquetado equipado con condensador de reflujo, agitador de salida de vapor y embudo de goteo se preparó evitando cualquier humedad residual. El reactor de vidrio se purgó con una corriente de nitrógeno antes del proceso.

Reactivos y otros químicos usados : Tetrahidrofurano anhidro = 400 mL Granulos de magnesio = 10 gramos (0.411 mol) Cloruro de trimetilsililo = 36.8 mL (0.290 mol) 2-Bromometil-l, 3-dioxolano = 50 gramos (0.276 mol) Cristales de yodo = 100 mg (catalítico) Metil t-butil éter = 300 mL Sulfato de sodio anhidro = 40 g Operación del proceso: El reactor se cargó con 400 mL de tetrahidrofurano (THF) anhidro comercialmente disponible seguido de 10 gramos de granulos de magnesio para formar una suspensión de granulos de magnesio en THF anhidro. A la suspensión anterior después se introdujeron aproximadamente 100 mg de cristales de yodo. El término de la formación del reactivo de Grignard se inspeccionó visualmente asegurando la decoloración completa del yodo en el medio de reacción. Los contenidos se enfriaron de 0 a 5°C usando circulación de agua fría. Una vez que el medio de reacción alcanzó la temperatura deseada, se cargó 2-bromoetil-1, 3-dioxolano como una corriente fina usando un embudo de goteo de salida de vapor. La mezcla de reacción después se agitó durante aproximadamente 2 horas mientras se permitía que la temperatura de reacción se elevara lentamente hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se enfrió nuevamente de 0°C a 5°C y después se cargó cloruro de trimetilsililo como una corriente fina usando el embudo de goteo de salida de vapor. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Los volátiles después se destilaron directamente del reactor. El residuo orgánico después se disolvió en 200 mL de metil t-butil éter (MTBE) y se filtró para deshacerse del bromuro y cloruro de magnesio y los granulos de magnesio en exceso . El reactor se lavó usando otros 100 mL de MTBE. La porción orgánica combinada después se cargó nuevamente al reactor, se lavó con 80 mL de agua de proceso, la porción orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro (40 gramos) , se filtró y se concentró para obtener el producto crudo deseado (30 gramos) . El producto crudo después se destiló entre 65-67°C a una presión reducida de 30 mmHg para proporcionar 24.13 gramos como un aceite incoloro. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d : -0.001 (9H, s) , 0.56-0.62 (2H, m) , 1.59-1.67 (2H, m) , 3.84-4.00 (4H, m) , 4.82 (1H, t, J = 4.7 Hz) .

Ejemplo 2 Síntesis de 7- (2-trimetilsililetil) camptotecina (BNP1350) Preparación del equipo : Se preparó un reactor de vidrio enchaquetado equipado con condensador de reflujo, agitador de salida de vapor y embudo de goteo.

Reactivos y otros químicos usados : 20S-camptotecina cristalizada = 1.3 g (3.73 mM) 3- (2-trimetilsililetil) -1, 3-dioxolano = 1.56 g (8.95 mM) Peróxido de hidrógeno al 30% = 1.04 mL Sulfato ferroso heptahidratado = 1.3 g Alcohol t-butílico = 26 mL Ácido sulfúrico al 30% = 78 mL (solución patrón) Ciclohexano = 130 L Diclorometano = 130 mL Sulfato de sodio anhidro = 20 g N,N-dimetilformamida = 22 L Sulfito de sodio = 1.04 g Operación del proceso : El recipiente de reacción se cargó con 78 mL de ácido sulfúrico al 30%. Mientras se continuaba la agitación, se adicionaron 1.3 g de 2OS-camptotecina cristalizada y 1.3 g de sulfato ferroso heptahidratado a temperatura ambiente. Se continuó la agitación hasta que ambos componentes se disolvieron completamente en el ácido sulfúrico acuoso. A la solución amarillo pálido/clara anterior se cargó como una corriente fina usando el embudo de goteo de salida de vapor, 1.56 g de 2- (2-trimetilsililetil) -1, 3-dioxolano disuelto en 26 mL de alcohol t-butílico. Después de que se completó la adición, se enfrió el medio de reacción a 15°C usando la circulación de agua fría. Una vez que la temperatura de reacción fue de 15°C, se inició el goteo a una adición de corriente fina de 1.04 L de solución de peróxido de hidrógeno al 30% a través del embudo de goteo, manteniendo la temperatura de reacción entre 15°C-20°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a la misma temperatura. Al final de los 30 minutos, se apagó la cantidad en exceso de peróxido de hidrógeno mediante la adición de 1.04 g de sulfito de sodio. Se realizó una prueba de HPLC en proceso en este punto para verificar el progreso de la reacción y el nivel de las impurezas formadas . El reactor que contiene la mezcla de reacción se cargó con 130 mL de ciclohexano y los contenidos se agitaron durante 20 minutos. La capa orgánica se dejó separar. La porción del ciclohexano se drenó a un recipiente de residuos . El reactor se volvió a cargar con la capa acuosa. A la mezcla de reacción acuosa anterior se adicionaron 19.5 mL de agua de proceso fría para diluir la porción acuosa. La capa acuosa después se extrajo dos veces con 65 mL de diclorometano cada vez con un tiempo de agitación de 15 minutos y un tiempo de reposo de 5 minutos . La capa acuosa después se colocó en un recipiente de residuos. La capa de diclorometano combinada después se volvió a cargar en el reactor. La porción orgánica se lavó con 26 L de agua de proceso por agitación durante 15 minutos . El agua de lavado se drenó en un recipiente de residuos. El reactor después se cargó con 20 g de sulfato de sodio anhidro. La suspensión resultante se agitó durante 15 minutos . La suspensión se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice de 10 gramos (tamaño de 60 a 100 micrómetros) para remover el sulfato de sodio. La capa orgánica amarilla pálida de esta manera obtenida después se concentró hasta obtener un producto crudo café claro (1.25 g; rendimiento del crudo 74.7%; pureza HPLC = 94.8%)_. El producto crudo después se suspendió en 19.5 mL de alcohol etílico y se agitó durante 10 minutos. El sólido se filtró a través de un embudo sinterizado, se lavó una vez con 2.6 mL de alcohol etílico, se secó a 40°C durante la noche bajo presión reducida. El producto se analizó por HPLC y se encontró que era 96.9% puro por el área del pico y se pesaron 1.06 g. De esta manera, el producto obtenido se purificó adicionalmente por recristalización a partir de 11 mL de N,N-dimetilformamida anhidra. El producto obtenido después de la cristalización (0.928 g; 55.40% de rendimiento) se encontró 98.9% puro. La recristalización de la DMF se repitió una vez más hasta obtener 0.835 g (rendimiento global de 49.91%) del producto deseado (BNP1350) con 99.12% de pureza. XH RMN (300 MHz, CDC13) d: 0.18 (9H, s) , 0.90-0.96 (2H, m) , 1.04 (3H, t, j = 7.4 Hz) , 1.82-1.96 (2H, m) , 3.08-3.14 (2H, ) , 5.24 (2H, s) , 5.33 (1H, d, J = 16.5 Hz) , 5.76 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.64-7.69 (2H, m) , 7.80 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d: -1.63, 8.08, 17.99, 24.35, 31.80, 49.47, 66.54, 72.99, 98.35, 118.68, 123.45, 126.24, 126.75, 127.84, 130.26, 130.77, 147.11, 147.39, 149.47, 150.31, 151.96, 157.82, 174.07. La descripción y los ejemplos anteriores no son limitantes de la invención, que se define por el alcance de las siguientes reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un proceso para sintetizar derivados de camptotecina que tienen la fórmula: 00 caracterizado porque A es -(CH2)m-m es 1 a 6; y Ri, R2 y R3 son individualmente alquilo o arilo inferior; el proceso comprende: a) proporcionar una cantidad de camptotecina sustancialmente pura y disolver la camptotecina en una solución de un ácido fuerte; b) proporcionar una cantidad de un compuesto que tiene la fórmula: R3R2R?Si-Am-X (II) , en donde X es un heterociclo, y disolver (II) en una solución de base orgánica; y c) mezclar las soluciones de las etapas a) y b) durante un periodo suficiente para permitir que reaccionen para formar el compuesto de la fórmula I .
2. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido fuerte es ácido sulfúrico, y la solución de base orgánica es un alcohol inferior o alcohol bencílico.
3. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa a) incluye adicionar una cantidad de un catalizador de hidrato metálico y un agente oxidante fuerte a la solución del ácido fuerte.
4. 4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri, R2 y R3 son metilo.
5. 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es 1, 3-dioxolano .
6. 6. El proceso de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque el hidrato metálico es sulfato ferroso y el agente oxidante f erte es peróxido de hidrógeno .