MXPA06006709A - Proceso para sintetizar disulfuros. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un proceso para producir un compuesto disulfuro sustancialmente puro de la formula (II) R5-S-S-R2 como se describe en la presente, tal como 2,2'-ditiobis etan sulfonato de disodio, por un procedimiento eficiente a partir de materias primas relativamente no costosas, disponibles.

Description

PROCESO PARA SINTETIZAR DISULFUROS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un proceso sintético químico y tendrá aplicación a un proceso para sintetizar compuestos disulfuro e intermediarios de los mismos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Mesna (2-mercaptoetan sulfonato de sodio; -Mesnex®; Uromitexan®) y dimesna (2,2 ' -ditiobis etan sulfonato de disodio; BNP7787; Tavocep111*) son compuestos terapéuticos conocidos que han demostrado hasta ahora una amplia variedad de usos terapéuticos . Se ha mostrado que tanto mesna como dimesna son agentes protectores efectivos contra ciertos ' tipos específicos de toxicidad asociada con la administración de fármacos citotóxicos usados para tratar pacientes con varios tipos de cáncer. En particular, mesna es un agente aprobado en la mayoría de los mercados principales, y se ha usado con algún éxito en la mitigación de los efectos tóxicos tales como ifosfamida, oxazafosforina, melfalano, ciclofosfamida, trofosfamida, sulfosfamida, clorambucil, busulfan, trietilen tiofosfamida, triazicuona, y otros, como se describe «en la Patente de los Estados Unidos 4,220,660, emitida el 2 de Septiembre de 1980. El dimesna está en ensayos clínicos humanos de Ref. 173646 etapa avanzada en la mayoría de los mercados farmacéuticos principales, y tiene eficacia exhibida en la mitigación de los efectos tóxicos no deseados de varios agentes anti-neoplásicos de platino, así como los efectos neurotóxicps de paclitaxel . Adicionalmente, perfiles farmacológicos de cada compuesto indican que, si se mantienen condiciones apropiadas, mesna y dimesna no inactivan prematuramente fármacos terapéuticos primarios a un grado significativo. Por consiguiente, ningún compuesto probablemente reduce significativamente la actividad del agente quimioterapéutico, y en muchos casos, se ha observado que dimesna hace potente el efecto del fármaco principal en las células cancerígenas de objetivo. Las estructuras tanto de mesna como dimesna se muestran posteriormente: -S03Na Mesna Dimesna Na03S^ ^^ ^^ ^S03Na Como es bien conocido, dimesna es un dímero oxidante de mesna. En el ambiente rico en oxígeno ligeramente básico (pH ~ 7.3) encontrado en el plasma sanguíneo, el dimesna está presente en gran parte en su forma oxidada. En condiciones de bajo oxígeno, ligeramente acidas, en la presencia de un agente reductor tal como glutatión reductasa, las condiciones prevalentes en los ríñones, el dimesna es reducido a mesna. El mesna actúa como un agente protector para un número de agentes citotóxicos convirtiendo un etabolito tóxico del agente citotóxico (acroleína en el caso de ifosfamida) a un compuesto relativamente menos inofensivo in vivo. Esta acción es particularmente evidenciada en la coadministración de mesna y una oxazafosforina. El dimesna actúa como un agente protector convirtiendo un hidroxi tóxico o porción acuosa del agente activo a un mercaptano relativamente menos inofensivo, particularmente en la administración de dimesna conjuntamente con un agente de platino . El mesna y dimesna, así como algunos análogos de estos compuestos, tienen excelentes perfiles de toxicidad en especies mamíferas . El dimesna se ha administrado intravenosamente a ratones y perros en dosis mayores que la LD50 oral aceptada para la sal de mesa común (3750 mg/kg) , sin efectos adversos. El mesna, y otros análogos con porciones tiol libre, constituyen la forma más fisiológicamente activa de los dos tipos de compuestos descritos en esta especificación. Estos compuestos manifiestan su actividad proporcionando porciones tiol libre para sustitución terminal en ubicaciones donde un grupo saliente terminal de configuración apropiada se ubica. El dimesna y otros disulfuros se pueden activar intracelularmente por glutatión reductasa, una enzima ubicua, generando por esto altas concentraciones de tioles libres intracelulares . Estos tioles libres actúan para limpiar los radicales libres y otros compuestos nucleofílicos frecuentemente responsables de causar daño celular. Este, perfil es especialmente significativo en la explicación del éxito de dimesna en el control y mitigación • de los efectos tóxicos de fármacos antitumorales de complejo de platino. El mecanismo de acción en el caso de cisplatina (cis-diamin dicloro platino) es explicado en la Patente de los Estados Unidos 5,789,000, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia. El mesna, dimesna, y análogos de estos compuestos han sido el objeto de diversos usos farmacéuticos previos descritos en la literatura y en patentes previas, tanto en los Estados Unidos como alrededor del mundo. El mesna, dimesna, y análogos de los mismos se han sintetizado, previamente de materiales de partida comúnmente disponibles, usando rutas aceptables bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos 5,808,140. Tal método involucra el proceso sintético en crisol único, de dos etapas para producir dimesna, y otros compuestos de metal álcali que contienen azufre de la siguiente fórmula I: R^S-R2; (I) en donde: R1 es hidrógeno, X-alquilo inferior o -X-alquilo inferior-R3; R2 es -alquilo inferior-R4; R3 y R4 son cada uno individualmente -S03M o -PO3 2; X está ausente o es azufre; y M es un metal álcali . El proceso previo involucra un proceso sintético de crisol único de dos etapas, el cual resulta en la conversión de un ácido o sal de sulfonato de alquenilo al compuesto de la fórmula I deseado. El proceso en el caso de mesna es un proceso de etapa única que convierte la sal de sulfonato de alquenilo a mesna o un derivado de mesna haciéndolo reaccionar con un sulfuro de metal álcali o con sulfuro de hidrógeno. Si el producto final deseado es dimesna o un análogo de dimesna, se involucra un proceso de crisol único de dos etapas. La etapa 1 es como se describió anteriormente. La etapa 2 del proceso se realiza en el mismo recipiente de reacción como la etapa 1 sin la necesidad de purificar o aislar el mesna formado durante esta etapa. La etapa 2 incluye la introducción de gas oxígeno en el recipiente, conjuntamente con un incremento de presión y temperatura arriba de valores ambientales, al menos 20 libras por pulgada cuadrada (psi) y al menos 60°C. El dimesna o un derivado del mismo se forma con rendimiento sustancialmente cuantitativo. Hasta ahora, es conocido que el 2 , 2 ' -ditiobis etan sulfonato de disodio se produce, por ejemplo, oxidando 2-mercaptoetan sulfonato de sodio, el cual se obtiene por adición a vinil sulfonato de sodio, con oxígeno . a 60°C. Sin embargo, este proceso tiene un problema, porque produce un sub-producto , 2,2'-monotiobis etan sulfonato de disodio, que es difícil de remover. También es conocido un método para producir 2 , 2 ' -ditiobis etan sulfonato de disodio el cual comprende permitir que el 2-bromoetan sulfonato de sodio reaccione con tioacetato de sodio, neutralizando el producto para producir 2-mercaptoetan sulfonato de sodio y oxidándolo con oxígeno para proporcionar el 2 , 2 ' -ditiobis etan sulfonato de disodio (Publicación de Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos No. US 2004/0024346 Al, publicada el 5 de febrero de 2004) . En este método, diversos sub-productos no conocidos se forman a 50-60°C, recomendada como la temperatura oxidante, y es difícil de removerlos. Adicionalmente, los sólidos tienden a ser producidos mientras se secan, debido a que el solvente para cristalización es una mezcla de etanol con agua. La materia prima, 2-bromoetan sulfonato de sodio, es conocido que se prepara permitiendo que una mezcla 1:1.9 de ácido isetiónico con isetionato de sodio reaccione con ácido bromhídrio, enfriando el producto para producir cristales y recristalizando etanol al 96% (Patente de la República Democrática Alemana No. DD 154,815). Sin embargo, el ácido isetiónico es caro. Por lo tanto, existe una necesidad y se desea establecer un método para producir 2,2 ' -ditiobis etan sulfonato de disodio a partir de compuestos en bruto disponibles con buen rendimiento con alta pureza. La presente invención satisface esta necesidad. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un nuevo y económico proceso para síntesis de dimesna o un compuesto disulfuro relacionado de la fórmula II: R5-S-S-R2; (II) en donde: R5 es -alquilo inferior o -alquilo inf erior-R6; R2 es -alquilo inf erior-R4 ; R4 y R6 son cada uno individualmente -S03M o -P03M2 o -C0 M; y M es un metal álcali . Este proceso se realiza en una solución acuosa en un crisol o un recipiente, e incluye una etapa inicial de halogenación de un material de partida que tiene la fórmula III: R2-Y (III) en donde: Y es un grupo desplazable que se desplaza por una reacción de sustitución nucleofílica SN2; para formar un primer intermediario que tiene una fórmula (IV) : R2-A; (IV) en donde: A es un halógeno; el cual se hace reaccionar con un mercaptano de metal álcali que tiene un grupo protector lábil sensible a base para formar un segundo intermediario que tiene una fórmula (V) : R2-S-Z; (V) en donde: Z es un grupo protector lábil sensible a base; el cual se hace reaccionar con una base fuerte para formar un tercer intermediario que tiene una fórmula (VI) : R2-SH (VI) el cual luego se oxida para formar el compuesto disulfuro de la fórmula II; el cual luego se aisla. Un objeto de esta invención es proporcionar un nuevo proceso para sintetizar disulfuros reducibles. Preferiblemente, los disulfuros, tal como dimesna son farmacéuticamente activos . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las modalidades preferidas descritas en la presente no se proponen para ser exhaustivas o para limitar la invención a la forma precisa descrita. Se han elegido y descrito para explicar los principios de la invención, y su aplicación y uso práctico para habilitar por esto a otros expertos en la técnica para seguir y aplicar sus enseñanzas.

Definiciones "Aproximadamente" como se usa en la presente significa más o menos diez por ciento (±10%) del valor al cual el término "aproximadamente" se refiere. "Halógeno" y términos relacionados tales como halogenación, halo, haloácido, como se usa en la presente significa cloro, bromo o yodo, pero no fluoro, y tales términos relacionados se refieren a estos halógenos pero no fluoro. "Alquilo inferior" como se usa en la presente significa un grupo alquilo de cadena recta de 1 a 4 átomos de carbono. "Porcentaje" o "%" como se usa en la presente significa por ciento en peso de la composición completa que contiene el compuesto u otro componentes con el cual se usa el porcentaje o %, excepto con referencia a la definición de "aproximadamente" descrita anteriormente, donde el porcentaje o % solamente se refiere a cualquier valor al cual "aproximadamente" se refiere. "Sustancialmente puro" como se usa en la presente significa al menos 90% puro, preferiblemente al menos 95% puro, y más preferiblemente al menos 99% puro. La presente invención es un proceso para producir compuestos de la fórmula II : R5-S-S-R2; (II) en donde: R5 es -alquilo inferior o -alquilo inferior-R6; R2 es -alquilo inferior-R4; R4 y R6 son cada uno individualmente -S03 o -P03M2 o -C02M; y M es un metal álcali; y en donde el alquilo inferior es preferiblemente etilo o propilo, y más preferiblemente etilo; R5 es preferiblemente -alquilo inferior-R6; preferiblemente cada uno de R4 y R6 es -S03 o -PO3M2; y más preferiblemente cada uno de R4 y R6 es -SO3M; y M es preferiblemente Na. Este proceso es un proceso de un crisol realizado en una solución acuosa, e incluye las etapas descritas en la breve descripción de la invención, para formar un compuesto disulfuro sustancialmente puro de la fórmula II con buen rendimiento, especialmente para un proceso de un crisol. Más particularmente, el proceso para sintetizar un compuesto disulfuro sustancialmente puro de la fórmula II comprende las etapas de: (a) Halogenación, y preferiblemente bromación, haciendo reaccionar, preferiblemente con mezclado a una velocidad de aproximadamente 15 a aproximadamente 150 rpm, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes mol, preferiblemente aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes mol de un haloácido, preferiblemente HBr, en solución acuosa con aproximadamente 1 equivalente mol de un material de partida de la fórmula III: R2-Y (III) en donde: Y es un grupo desplazable que se desplaza por una reacción de sustitución nucleofílica SN2; y en donde el alquilo inferior es preferiblemente etilo o propilo, y más preferiblemente etilo; preferiblemente R4 es -SO3M o -PO3M2; y más preferiblemente R4 es -SO3M; y M es preferiblemente Na; y el grupo desplazable puede ser cualquier grupo desplazable adecuado, tal como, sin limitación, hidroxilo, mesilo o tosilo, con hidroxilo siendo preferido. Los materiales de partida preferidos incluyen cualquier sal de isetionato álcali, tal como isetionato de sodio o isetionato de potasio, y preferiblemente es isetionato de sodio. En la terminación de la reacción se obtiene y aisla un primer intermediario de la fórmula IV: R2-A; (IV) en donde: A es un halógeno; y en donde el alquilo inferior es preferiblemente etilo o propilo, y más preferiblemente etilo; preferiblemente R4 es -SO3M o -PO3M2; y más preferiblemente R4 es -SO3M; y M es preferiblemente Na; y A es preferiblemente bromo. El primer intermediario actualmente más preferido es 2-bromoetan sulfonato, aislado como cristales. (b) El primer intermediario se lava con agua, acetona o un solvente prótico, tal como, sin limitación, metanol acuoso, etanol acuoso, 2-propanol acuoso o 2-metil-l-propanol acuoso. Para usos farmacéuticos del producto de fórmula II, acetona o etanol acuoso es preferido. (c) El primer intermediario lavado de la etapa (b) luego se hace reaccionar en solución acuosa con un mercaptano de metal álcali que tiene un grupo protector lábil sensible a base para formar un segundo intermediario que tiene una fórmula (V) : R2-S-Z; (V) en donde: Z es un grupo protector lábil sensible a base; y en donde el alquilo inferior es preferiblemente etilo o propilo, y más preferiblemente etilo; preferiblemente R4 es -SO3M o -PO3M2; y más preferiblemente R4 es -SO3M; y M es preferiblemente Na; y Z es cualquier grupo protector lábil sensible a base, tal como, sin limitación, acetilo, mesilo o tosilo, y preferiblemente acetilo. El mercaptano de metal álcali actualmente preferido con el grupo protector lábil sensible a base es tioacetato de sodio, y el segundo intermediario actualmente preferido es 2-ácetiltioetan sulfonato de sodio. Esta etapa preferiblemente incluye agregar, preferiblemente con mezclado a una velocidad de aproximadamente 150 rpm, el mercaptano de metal álcali que tiene un grupo protector lábil sensible a base a la solución acuosa del primer intermediario de la etapa (b) durante un período de aproximadamente 15 a aproximadamente 120 minutos mientras se mantiene una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 90°C, con agitación por un tiempo de modo que el nivel de impureza es menor que aproximadamente 5%. (d) El segundo intermediario de la etapa (c) se hace reaccionar, preferiblemente con mezclado a una velocidad de aproximadamente 15 a aproximadamente 150 rpm, en solución acuosa con aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes mol, preferiblemente aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.4 equivalentes mol de una base fuerte, tal como, sin limitación, NaOH, KOH, Na2C03 o K2C03 y ajustando el pH de la solución a un pH de aproximadamente 6.5 a aproximadamente 8.0 con un ácido, tal como, sin limitación, ácido acético, ácido oxálico o ácido cítrico, preferiblemente ácido acético, o con una base, tal como, sin limitación, NaOH, KOH, Na2C03 o K2CO3, preferiblemente NaOH, para formar un tercer intermediario que tiene una fórmula (VI) : R2-SH (VI) en donde el alquilo inferior es preferiblemente etilo o propilo, y más preferiblemente etilo; preferiblemente R4 es -SO3M o -PO3M2; y más preferiblemente R4 es -S03M; y M es preferiblemente Na. El tercer intermediario actualmente preferido es 2-mercaptoetan sulfonato de sodio. (e) El tercer intermediario de la etapa (d) luego se oxida de una manera conocida, tal como, sin limitación, con oxígeno, yodo o nitrato de plata, para producir una solución acuosa de un compuesto de la fórmula II, en donde el alquilo inferior es preferiblemente etilo o propilo, y más preferiblemente etilo; R5 es preferiblemente -alquilo inferior-R6; preferiblemente cada uno de R4 y R6 es -SO3M o -PO3M2; y más preferiblemente cada uno de R4 y R6 es -SO3M; y M es preferiblemente Na. Esta etapa de oxidación actualmente es preferiblemente conducida usando un gas que contiene oxígeno a una presión elevada. La etapa de oxidación es más preferiblemente conducida usando aire, oxígeno a una pureza de aproximadamente 60% a aproximadamente 95% o una mezcla de oxígeno y nitrógeno donde el oxígeno está presente . a aproximadamente 50% a aproximadamente 99%, y más preferiblemente aire, donde el oxígeno o gas que contiene oxígeno se presuriza a aproximadamente 0.1 MPa a aproximadamente 10 MPa, a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente aproximadamente 25°C a aproximadamente 60°C. El producto actualmente preferido de la fórmula II es dimesna, principalmente, 2,2'-ditiobis etan sulfonato de disodio. (f) La solución acuosa del compuesto de la fórmula II, tal como 2,2 '-ditiobis etan sulfonato de disodio, luego se concentra destilando una porción de la solución acuosa y luego enfriando la solución acuosa para producir cristales del compuesto de la fórmula II, tales como cristales de 2,2'-ditiobis etan sulfonato de disodio. (g) Los cristales del compuesto de la fórmula II de la etapa (f) , tales como cristales de 2,2 '-ditiobis etan sulfonato de disodio, luego se lavan de una manera conocida para proporcionar un compuesto sustancialmente puro de la fórmula II, tal como 2 , 2 ' -ditiobis etan sulfonato de disodio. Este proceso produce compuestos sustancialmente puros de la fórmula II, tal como 2, 2 ' -ditiobis etan sulfonato de disodio, con buen rendimiento, tal como aproximadamente 60% en peso a aproximadamente 80% en peso, el cual es un rendimiento bastante bueno para un proceso de un crisol, después de la cristalización. Para mejorar la pureza del producto final, los materiales de partida y todos los reactivos deberán tener una pureza de al menos aproximadamente 90%, y preferiblemente al menos aproximadamente 95%. Preferiblemente el disulfuro de la fórmula II producido por este proceso es farmacéuticamente activo. Las modalidades preferidas ahora serán descritas con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes, específicos.

Ejemplo 1 Producción de 2-bromoetan sulfonato de sodio Después de que 1018 g de ácido bromhídrico al 47% se adicionaron por goteo a 292 g de solución de isetionato de sodio acuoso al 60%, la mezcla se calentó bajo reflujo y 348g se separaron por destilación a presión normal. El residuo se enfrió a 50°C y 252 g de ácido bromhídrico al 47% se adicionaron, luego se enfrió adicionalmente desde 50°C a 5°C. Los cristales precipitados se filtraron a aproximadamente 5°C y se lavaron con 77.1 g de ácido bromhídrico al 47% que se enfrió a aproximadamente 5°C y luego 17.5 g de agua que se enfrió a aproximadamente 5°C. Los cristales se lavaron dos veces con una mezcla de 408.6 g de acetona y 47.4 g de agua que se enfrió a aproximadamente 5°C, y se lavaron adicionalmente dos veces con 221 g de acetona que se enfrió a aproximadamente 5°C. Los cristales se secaron bajo presión reducida para proporcionar 120 g de 2-bromoetan sulfonato de sodio.

Ejemplo 2 Producción de 2,2 ' -ditiobis etan sulfonato de disodio A una mezcla de 50.1 g de agua con 24.4 g de ácido tioacético, 50.7 g de solución de hidróxido de sodio acuoso al 25% se adicionaron por goteo a 10-30°C. Esta solución se adicionó por goteo a una solución de 63.3g de 2-bromoetan sulfonato de sodio y 70 g de agua a 50-70°C y se dejó reaccionar a 80-90°C por 2 horas. A esto 54.2 g de solución de hidróxido de sodio acuoso se adicionaron y se dejó reaccionar a temperatura de reflujo (aproximadamente 105°C) hasta que el final de la reacción se confirmó por CLAR. Después de la adición de 3.25g de ácido acético, la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 6 horas y luego se enfrió a aproximadamente 30°C. El pH de la mezcla se ajustó a 7.3 con solución de hidróxido de sodio al 25%. El oxígeno se dejó reaccionar con 260 mi de solución de 2-mercapto etan sulfonato de sodio acuoso obtenido arriba de aproximadamente 30°C y 0.5-0.6 MPa de presión de oxígeno.

Cuando el final de la reacción se confirmó por CLAR, la reacción se detuvo y la mezcla se neutralizó con ácido acético. La mezcla se calentó a aproximadamente 70°C y se observó que la mezcla se ha disuelto. Después de esto, la mezcla se filtró con un agentes asistente de filtrado (radiolito) y el agente asistente de filtrado se lavó con lOg de agua. La mezcla se concentró bajo presión reducida (aproximadamente 10 kPa) a 70°C. Cuando la cantidad del agua destilada llegó a ser 60 g, la concentración se detuvo y se observó que la mezcla permaneció disuelta a aproximadamente 75°C. Enfriando la mezcla, la cristalización comenzó a 60 ± 5°C. Después de la maduración por aproximadamente 30 minutos, la mezcla se enfrió a 25°C y los cristales se maduraron por 2 horas a 25°C. Los cristales se filtraron y lavaron con 24 g de agua que se enfrió a 2°C y luego 48 mi de solución de etanol acuoso al 70%. El secado de los cristales a aproximadamente 70°C proporcionó 39.1 g de cristales de 2 , 2 ' -ditiobis etan sulfonato de disodio sustancialmente puros. El rendimiento fue 77.6% después de la cristalización. La pureza del producto fue 99.4%. De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula II, tal como 2, 2 '-ditiobis etan sulfonato de disodio, se pueden producir por un procedimiento eficiente de compuestos en bruto relativamente menos costoso, disponible con buen rendimiento con alta pureza. Los detalles anteriores no son limitativos de la invención, la cual se define por el alcance de las siguientes reivindicaciones . Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que se podrán hacer cambios a las modalidades descritas anteriormente sin apartarse del concepto inventivo amplio de las mismas. Se entiende, por lo tanto, que esta invención no se limita a las modalidades particulares descritas, sino se propone para cubrir las modificaciones dentro del espíritu y alcance de la presente invención como se define por las reivindicaciones anexas . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Proceso de producción de un compuesto disulfuro de la fórmula II: R5-S-S-R2; (II) en donde: R5 es -alquilo inferior o -alquilo inferior-R6; R2 es -alquilo inferior-R4; R4 y R6 son cada uno individualmente -SO3M o -PO3M2 o -C02M; y M es un metal álcali; y caracterizado porque el proceso comprende (a) Halogenar, un material de partida que tiene la fórmula III: R2-Y (III) en donde: Y es un grupo desplazable que se desplaza por una reacción de sustitución nucleofílica SN2; para formar- un primer intermediario que tiene la fórmula (IV) : R2-A; (IV) en donde: A es un halógeno; (b) hacer reaccionar el primer intermediario con un mercaptano de metal álcali que tiene un grupo protector lábil sensible a base para formar un segundo intermedio que tiene una fórmula (V) : R2-S-Z; (V) ,en donde: Z es un grupo protector lábil sensible a base; (c) hacer reaccionar el segundo intermediario con una base fuerte para formar un tercer intermediario que tiene una fórmula (VI) : R2-SH; (VI) (d) oxidar el tercer intermediario para formar el compuesto disulfuro de la fórmula II; y (e) aislar el compuesto de la fórmula II.

2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el alquilo inferior es etilo o propilo; R5 es -alquilo inferior-R6; cada uno de R4 y R6 es -S03M o -P03M; y M es Na.

3. Proceso de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque alquilo inferior es etilo; y cada uno de R4 y R6 es -SO3M.

4. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el halógeno es bromo.

5. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de oxidación (d) se conduce usando gas que contiene oxígeno a presión elevada.

6. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la base fuerte se selecciona del grupo que consiste de NaOH, KOH, Na2C03 y K2C03.

7. Proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la base fuerte es NaOH.

8. Proceso para sintetizar un compuesto disulfuro sustancialmente puro de la fórmula II: R5-S-S-R2; (II) en donde: R5 es -alquilo inferior o -alquilo inferior-R6; R2 es -alquilo inferior-R4; R4 y R6 son cada uno individualmente -S03M o -PO3M2 o -C02M; y M es un metal álcali; el proceso caracterizado porque comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar con un haloácido en una solución acuosa un material de partida que tiene la fórmula III: R2-Y (III) en donde: Y es un grupo desplazable que se desplaza por una reacción de sustitución nucleofílica SN2; para formar un primer intermediario que tiene una fórmula (IV) : R2-A; (IV) en donde: A es un halógeno; (b) hacer reaccionar en la solución acuosa el primer intermediario con un mercaptano de metal álcali que tiene un grupo protector lábil sensible a base para formar un segundo intermediario que tiene una fórmula (V) : R2-S-Z; (V) en donde: Z es un grupo protector lábil sensible a base; (c) lavar el segundo intermediario con un solvente seleccionado del grupo que consiste de agua, acetona y un solvente prótico; (d) hacer reaccionar el segundo intermediario lavado con una base fuerte y luego ajustar el pH con ácido o base a un pH de aproximadamente 6.5 a aproximadamente 8.0 para formar un tercer intermediario que tiene una fórmula (VI) : R2-SH (VI) (e) oxidar el tercer intermediario para formar una solución acuosa del compuesto de la fórmula II; (f) concentrar la solución acuosa del compuesto de la fórmula II destilando una porción de la solución acuosa y luego enfriando la solución acuosa para producir cristales del compuesto de fórmula II; y (g) lavar los cristales del compuesto de la fórmula II para proporcionar un compuesto sustancialmente puro de la fórmula II.

9. Proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el alquilo inferior es etilo o propilo; R5 es -alquilo inferior-R6; cada uno de R4 y R6 es -SO3M o -PO3M; y M es Na.

10. Proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque alquilo inferior es etilo; y cada uno de R4 y R6 es -SO3M.

11. Proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el haloácido es HBr y el halógeno es bromo .

12. Proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la etapa de oxidación (e) se conduce usando gas que contiene oxígeno a presión elevada.

13. Proceso de conformidad con la reivindicación 8 , caracterizado porque la base fuerte se selecciona del grupo que consiste de NaOH, KOH, NaC03 y K2CO3.

14. Proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la base fuerte es NaOH.

15. Proceso para sintetizar un disulfuro sustancialmente puro, el proceso caracterizado porque comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar en solución acuosa el isetionato de sodio con ácido bromhídrico para obtener y aislar cristales de 2-bromoetan sulfonato de sodio; (b) lavar los cristales de 2-bromoetan sulfonato de sodio; (c) hacer reaccionar en solución acuosa el 2-bromoetan sulfonato de sodio con trioacetato de sodio para obtener 2-acetiltioetan sulfonato de sodio; (d) hacer reaccionar en solución acuosa el 2-acetiltioetan sulfonato de sodio con una base fuerte, agregar ácido acético y luego ajustar el pH de la solución a un pH de aproximadamente 6.5 a aproximadamente 8.0 para producir una solución acuosa de 2-mercaptoetan sulfonato de sodio; (e) oxidar el 2-mercaptoetan sulfonato de sodio para producir una solución acuosa de 2,2' -ditiobis etan sulfonato de disodio; (f) destilar una porción de la solución acuosa de 2,2' -ditiobis etan sulfonato de disodio y luego enfriar la solución acuosa para producir cristales de 2, 2 ' -ditiobis etan sulfonato de disodio; y (g) lavar los cristales de 2, 2 ' -ditiobis etan sulfonato de disodio.

16. Proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la base fuerte es NaOH.