MXPA05008311A

MXPA05008311A - Reduccion del crecimiento del vello.

Info

Publication number: MXPA05008311A
Application number: MXPA05008311A
Authority: MX
Inventors: Rariy Roman
Original assignee: Gillette Co
Priority date: 2003-03-26
Filing date: 2004-03-24
Publication date: 2005-09-20
Also published as: US7015349B2; US20040192778A1; AU2004226467A8; AR043918A1; CA2512076A1; BRPI0406832A; US7345192B2; CO5611088A2; AU2004226467A1; US20060067903A1; WO2004087083A3; WO2004087083A2; EP1605904A2

Abstract

Composiciones que incluyen un conjugado de a-difluorometilornitina que pueden aplicarse topicamente para reducir el crecimiento del vello.

Description

REDUCCION DEL CRECIMIENTO DEL VELLO Descripción de la Invención La invención se refiere a la reducción del crecimiento del vello en mamíferos particularmente con propósitos cosméticos . Una función principal del cabello de los mamíferos consiste en proporcionar protección ambiental. Sin embargo, la función se ha perdido ampliamente en los seres humanos, en quienes el vello se mantiene o se quita de diversas partes del cuerpo esencialmente por razones cosméticas. Por ejemplo, generalmente se prefiere tener vello en el cuero cabelludo pero no en el rostro. Se han empleado diversos procedimientos con el propósito de quitar el vello no deseado, que incluyen la afeitada, electrólisis, cremas o lociones depilatorias, parafinación, depilación y antiandrógenos terapéuticos . Estos procedimientos convencionales poseen, generalmente, inconvenientes asociados a los mismos. La afeitada, por ejemplo, puede originar tajos y cortes y puede dejar una percepción de un aumento en el índice del rebrote del vello. La afeitada también puede dejar una barbilla indeseable. La electrólisis, por otra parte, puede mantener el área tratada libre de vello durante períodos de tiempo prolongados, pero puede resultar costosa, dolorosa y algunas veces deja EF. : 165281 cicatrices. Las cremas depilatorias, si bien son muy eficaces, típicamente no se recomiendan para uso frecuente debido a su elevado potencial de irritación. La parafinación y la depilación pueden causar dolor, malestar y una escasa remoción del vello corto. Finalmente, los antiandrógenos , que se han utilizado para tratar el hirsutismo femenino, pueden generar efectos colaterales no deseados . Previamente se ha revelado que la tasa y el carácter del crecimiento del vello pueden alterarse mediante la aplicación de inhibidores dérmicos de ciertas enzimas . Estos inhibidores incluyen inhibidores de 5-alfa reductasa, ornitina decarboxilasa, S-adenosilmetionina decarboxilasa, gamma-glutamil transpeptidasa y transglutaminasa . Ver, por ejemplo, Breuer y col., Patente Estadounidense 4,885,289; Shander, Patente Estadounidense 4,720,489; Ahluwalia, Patente Estadounidense 5,095,007; Ahluwalia y col., Patente Estadounidense 5,096,911 y Shander y col., Patente Estadounidense 5,132,293. . La alfa-difluorometilornitina (DFMO) es un inhibidor irreversible de la ornitina decarboxilasa (ODC) . Una preparación dermatológica que contiene DFMO (comercializada bajo la marca Vaniqa®, ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Drogas (FDA, por sus siglas en inglés) para el tratamiento del crecimiento del vello facial no deseado en las mujeres. Su administración tópica en un vehículo a base de crema ha demostrado reducir el índice de crecimiento del vello facial en las mujeres. La crema facial Vaniqa® incluye una mezcla racémica de los enantiómeros VD-" y "L-" de DFMO (es decir, D, L DFMO) en la forma de monoclorhidrato en una concentración de 13.9% en peso activo (15%, como monoclorhidrato monohidrato) . El régimen de tratamiento recomendado para Vaniqa® es de dos veces por día. El vehículo a base de crema en Vaniqa® se menciona en el Ejemplo 1 de la Patente Estadounidense 5,648,394. El vehículo base descrito en ese ejemplo comprende gliceril estearato (4.24% en peso), PEG-100 estearato (4.09%), alcohol cetarílico (3.05 % en peso), ceteareth-20 (2.50% en peso), aceite mineral (2.22% en peso), alcohol estearílico (1.67% en peso), dimeticona (0.56% en peso) y agua (80.84% en peso) con suficiente hidróxido de sodio para llevar el pH a aproximadamente 3.5. Más en general, la patente revela el uso de combinaciones de estos componentes, posiblemente con más ácido cítrico y reemplazando el hidróxido de sodio por otra base fuerte. Tales vehículos pueden contener tales componentes en las siguientes cantidades 2.8-4.8% en peso de gliceril estearato, 2.7-4.7% en peso de PEG-100 estearato, 1.9-3.3 % en peso de alcohol cetarílico, 1.6-2.7% en peso de ceteareth-20, aceite mineral, 1.0-2.0% en peso de alcohol estearílico, 0.3-1.0% en peso de dimeticona y 78-87% en peso de agua. Por lo general, toma alrededor de ocho semanas de tratamiento continuo antes de que la eficacia de la inhibición del crecimiento del vello de Vaniqa® crema se torna evidente. La crema Vaniqa® ha demostrado disminuir el crecimiento del vello en un promedio del 47%. En un estudio, se observaron éxitos clínicos en un 35% de las mujeres tratadas con Vaniqa®. Estas mujeres exhibieron una marcada mejora o una completa depuración de su condición tal como lo juzgaron los profesionales médicos al registrar una disminución en la visibilidad del vello facial y una disminución en el oscurecimiento dérmico causado por el vello. Otro 35% de las mujeres sometidas a la prueba experimentaron alguna mejoría en su condición. Sin embargo, hubo algunas mujeres que exhibieron escasa o ninguna respuesta al tratamiento. En consecuencia, si bien la crema Vaniqa® es un producto eficaz, podría ser aún más eficaz si pudiera inhibir el crecimiento del vello más rápido (es decir, antes de las ocho semanas) y/o exhibir un mayor índice de éxito clínico (es decir, eficacia exhibida en un mayor porcentaje de usuarios) . El estrato córneo opera como una barrera al ingreso de patógenos y toxinas y la salida de fluidos fisiológicos. Las envolturas celulares en el estrato córneo están compuestas fundamentalmente por lípidos polares, como las ceramidas, esteróles y ácidos grasos mientras que el citoplasma de las células del estrato córneo permanece polar y acuoso. La pobre penetración transdérmica de algunas drogas, hasta el momento, ha frustrado los intentos por liberar dosis clínicamente significativas por via tópica. Las moléculas que son idénticas unas con otras en la fórmula estructural química y aún no se pueden superponer entre ellas son los · enantiómeros . En términos de sus propiedades fisicoquímicas los enantiómeros difieren solamente en su capacidad para rotar el plano de luz polarizada en un plano y esta propiedad se utiliza con frecuencia en su designación. Los enantiómeros que rotan luz polarizada en un plano a la derecha se denominan dextrorrotatorios , indicados por una a(+)- o d- o D- antes del nombre del compuesto; los que rotan luz a la izquierda se denominan levógiros indicados por a(-)- o el prefijo 1- o L- . Una mezcla racémica está indicada tanto por (+) - o el prefijo d, 1- o D, L- . Mediante otra convención (o nomenclatura), se puede utilizar R,S o la regla de secuencia para diferenciar los enantiómeros en base a su configuración absoluta. Utilizando este sistema L-DFMO corresponde a R-DFMO y D-DFMO corresponde a S-DFMO. Los enantiómeros son fisicoquímicamente similares en cuanto a que tienen similares puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidad relativa y reactividad química en un medio ambiente aquiral. Un racemato es un compuesto de cantidades molares iguales de dos especies enantioméricas, generalmente referidas como la forma DL. Los enantiómeros individuales de las moléculas quirales pueden poseer diferentes perfiles farmacológicos, es decir, diferencias en cuanto a la farmacocinética, toxicidad, eficacia, etc. La presente invención provee un método (típicamente un método cosmético) para reducir el crecimiento del vello (por ejemplo, el crecimiento del vello estimulado por androgenos) . El método en general incluye aplicar a la piel, en una cantidad efectiva para reducir el crecimiento del vello, una composición dermatológicamente aceptable que incluye un conjugado de DMFO o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo. Preferentemente, el conjugado es más lipofílico que DFMO y como resultado de ello penetra mejor en la piel que DFMO. En modalidades preferidas, el conjugado se diva (por ejemplo, enzimáticamente o hidrolxticamente) o se disocia luego y/o durante la penetración de la piel para proveer DMFO. El clivaje puede o no ser estereoespecifico . Cuando el clivaje es estereoespecifico, preferentemente favorece la formación de L-DMFO sobre D-DFMO. En algunas modalidades, aún cuando el conjugado no se convierta en DFMO luego y/o durante la penetración de la piel, el conjugado propiamente dicho, o el producto de la conversión del conjugado luego de la aplicación a la piel, actúa para reducir el crecimiento del vello. Los conjugados preferidos incluyen bases Schiff, ésteres, carbamatos, carbamidas, y esteres de DFMO.

Un tipo preferido de conjugado es una base Schiff DFMO que posee la siguiente estructura: en la cual, R3 es XR4; X es O, N o S ; y ¾, R2 y R4 son respectivamente y en forma independiente H, alquilo Ca_3o o C2- 30 arilo. Ra y R2 juntos pueden ser parte de una estructura cíclica; ello se representa en la estructura anterior mediante la línea de puntos entre Ra y R2. En algunas modalidades, cada de i, R2 y R4, independientemente, son alquilo C-20 o arilo C5-20. En algunas modalidades preferidas, R3 es OH. La composición preferentemente incluye un vehículo no acuoso. La base Schiff preferentemente se disocia al alcanzar un entorno acuoso en la piel . Otro tipo preferido de conjugado posee la siguiente estructura : en la cual Rx es XR2; X es 0, N, o S; y R2 es H, alquilo Ca-3o, arilo C2-3o con la excepción de que, cuando X es O, R2 no es H. En algunas modalidades preferidas, X es 0 y el compuesto es un éster de DFMO. Otro tipo preferido de conjugado posee la siguiente estructura : en la cual Ri es H, XiX, X1R3; o R3; R2 es X2H o X2R4; cada de Y, Xi y X2 son independiente, 0, N, o S; y cada R3 y R4 son independientemente alquilo Ci_30 o arilo C2-30. En algunas modalidades preferidas Y es 0 y Rx es R3. Otro tipo preferido de conjugado posee una de las siguientes estructuras: la cual Pi y P2 son independientemente, un polímero natural sintético; y Li y L2 son independientemente, (CH2)n donde n es O y 40, o (CH2CH2X)m donde m es 0 y 100 y X es O, N, o S. En algunas modalidades, el polímero es seleccionado del grupo integrado por celulosas, quitosanes, ciclodextranos , manamos, polilisinas, ácidos poli-aspárticos, ácidos poliglutámicos , poliserinas, poliestirenos, polivinilos, poliuretanos, polietilenglicoles , acrilatos, acrilamidas y proteínas. El término "conjugado" de DFMO, conforme se utiliza en la presente, se refiere a cualquier compuesto que incluya la estructura de la molécula de DFMO, específicamente: El término "alquilo" conforme a la presente, incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, saturada o insaturada, acíclicos o cíclicos (por ejemplo, mono, bi o tricíclicos) , e insustituidos o sustituidos (por ejemplo, alcanoles, alcanotioles , alquilaminas , y alquilhaluros) . La cadena de carbono en el grupo alquilo puede incluir uno o más heteroátomos . Asimismo, el término "arilo" , conforme a la presente, incluye grupos arilo insustituidos o sustituidos (por ejemplo, con alquilo o halógeno) y puede incluir uno o más heteroátomos . La presente invención además provee conjugados de DFMO o sales farmacéu icamente aceptables de los mismos .

La presente invención también se refiere a composiciones tópicas que comprenden un vehículo dermatológico o cosméticamente aceptable y un conjugado de DFMO o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición puede incluir, por ejemplo, aproximadamente entre 0.1 y 20%, y preferentemente aproximadamente entre 5 y 15% del conjugado en peso. Otras características y ventajas de la presente invención resultarán aparentes a partir de la descripción detallada y de las reivindicaciones . Breve Descripción de la Figura La Figura 1 es una curva del porcentaje de penetración en la piel de la dosis aplicada (eje "y") versus tiempo en horas (ej e "x" ) . La composición preferida incluye un conjugado de DFMO en un vehículo cosmética y/o dermatológicamente aceptable. Cuando el conjugado es una base Schiff, el vehículo preferentemente no es acuoso. En general la composición puede ser un sólido, semisólido, una crema o líquido. La composición puede ser, por ejemplo, un producto cosmético o dermatológico en la forma de, por ejemplo, pomada, loción, espuma, crema, gel o solución. La composición puede también adoptar la forma de una preparación para afeitarse o una loción para después de afeitar. El mismo vehículo puede ser inerte o puede ejercer beneficios cosméticos, fisiológicos y/o farmacéuticos. ¦ La composición puede incluir uno o más tipos de agentes de reducción del crecimiento del vello, tales como los descritos en la Patente Estadounidense 5,364,885 o en ¦ la Patente Estadounidense 5,652,273. La composición puede incluir, por ejemplo, DFMO no conjugado. Además, la entidad usada para formar el conjugado con DFMO puede en si misma tener propiedades de reducción del crecimiento del vello. La concentración del conjugado en la composición puede variar ampliamente, preferentemente entre 0.1 % a 30% en peso; la reducción del crecimiento del vello aumenta a medida que aumenta la cantidad de conjugado aplicada por área unitaria de piel . La máxima cantidad efectivamente aplicada sólo está limitada por la tasa a la cual el conjugado penetra en la piel. Las cantidades eficaces pueden variar, por ejemplo, de 10 a 3000 microgramos o más por centímetro cuadrado de piel . Los vehículos se pueden formular con emolientes líquidos o sólidos, solventes, espesantes, humectantes y/o polvos. Los. emolientes incluyen, por ejemplo, alcohol estearílico, aceite de visón, alcohol cetílico, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, polietilenglicol, aceite de oliva, gelatina de petróleo, ácido palmítico, ácido oleico y miristato de miristilo. Los solventes incluyen, por ejemplo, agua (salvo cuando el conjugado es una base Schiff) , alcohol etílico, isopropanol, acetona, dietilenglicol, etilenglicol, dimetilsulfóxido y dimetilformamida . Los conjugados pueden ser sintetizados de acuerdo a procedimientos generales conocidos. Por ejemplo, cuando el conjugado es una base Schiff, éster, carbaamato, carbamida o amida de DFMO, las siguientes rutas sintéticas pueden ser empleadas en orden a sintetizar el conjugado.

En la ruta precedente, las bases Schiff son obtenidas usando aldehidos (Í^CHO anteriormente) o cetonas (R^CO anteriormente) ; las amidas son obtenidas usando amina (HXR4, anteriormente, donde X es NH) ; las carbamidas son obtenidas usando ácidos carboxilicos (que son convertidos en R3C0Y anteriormente) ; y los carbamatos y esteres son obtenidos usando alcoholes (R4OH o alcoholes convertidos en R4OCOY, anteriormente) . Los ejemplos de aldehidos, cetonas, ácidos carboxilicos y alcoholes que pueden emplearse son listados en la Tabla 1.

Tabla 1 Tabla 1 Los procedimientos de transformación sintética y cinética que dan origen a la base Schiff, éster, carbamato o carbamida han sido bien documentados. Es posible obtener referencias detalladas, por ejemplo, de las siguientes fuentes : 1. Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4a. Edición, John Wiley & Sons; Julio de 1992. 2. S. Patai, The Chemistry of the Carbón Nitrogen Double Bond, Wiley, 1970. 3. Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations , 2 Edition, Richard C. Larock, Noviembre de 1999. Es posible preparar a través de procedimientos conocidos conjugados que incluyan DFMO unida a un polímero natural o sintético, opcionalmente mediante un enlazador. Es posible emplear enlazadores horno y heterofuncionales comercializados en el mercado (por ejemplo, Apollo Scientific Ltd., Cheshire, UK, EMD Biosciences, Inc., USA, Molecular Probes, Inc., USA) en el marco de la muy conocida técnica de enlazar biomoléculas o polímeros con moléculas funcionales menores. Los enlazadores bifuncionales se acoplan a macromoléculas mediante términos reactivos, específicos para las porciones nucleofílicas en el polímero o biopolímero y la molécula funcional menor. Formación de la Base Schiff No obstante la formación de la base Schiff es posible en ambos grupos amino, se puede lograr una selectividad suficiente bajo condiciones estabilizadas o terminando la reacción en un tiempo adecuado. Las constantes de ionización de DFMO han sido determinadas por titulación potenciométrica. Se obtuvieron tres constantes: pKx = 0.084, p 2 = 6.437, pK3 = 10.393. La base Schiff mono-conjugada fue preparada mediante una reacción con un aldehido o cetona bajo condiciones de estabilización controladas. En el caso de los estudios de penetración cutánea, se incorporó 14C-DFM0 a la solución de DFMO sin radio-marcar. La formación de la base Schiff fue demostrada mediante un incremento en la absorbencia a 390 nm. Síntesis de base Schiff de DFMO-benzaldehido Se disolvió DFMO en agua al 30% (peso/peso) , a continuación de lo cual se ajustó el pH de 3.7 a 8.0 usando NaOH concentrado. El DFMO para la preparación de la base Schiff fue aislado de una solución acuosa con un pH de 8 por liofilización o precipitación en etanol . Para los estudios de penetración cutánea, se incorporó 14C-DFM0 a la solución de DFMO antes de la incorporación del etanol . La sal de DFMO derivada fue incorporada al vehículo deseado conteniendo el benzaldehído. La mezcla final contenía 1% (peso/peso) de DFMO y hasta un exceso molar de 5 veces de benzaldehído sobre DFMO sin conjugar. La mezcla de reacción fue agitada por espacio de 18-96 horas usando un Orbitron Rotator 1 (Boekel Scientific) hasta obtener una solución clara. La formación de la base Schiff se caracterizó por un incremento en la absorbencia a 390 nm. La base Schiff preparada fue empleada en los estudios de penetración cutánea. La base Schiff de DFMO fue también sintetizada por aplicación de química con microondas . Un exceso molar de 1.5 veces de DFMO (sal monoclorhidrato de ácido libre sin modificar) suspendido en benzaldehído puro (o como una combinación con disolvente polar aprótico dimetilformamida o l-metil-2-pirrolidinona) fue colocado en un frasco wheaton sellado, a continuación de lo cual se irradió con microondas (6xl5s) . Al efecto de evitar una generación excesiva de presión, la presión del frasco fue liberada entre los ciclos de calentamiento. El exceso de DFMO fue removido particionando la mezcla de producto crudo entre etil acetato y solución salina. La base Schiff cruda fue aislada de la fase orgánica a continuación de lo cual se evaporó bajo presión reducida. La purificación ulterior se logró mediante cromatografía intermitente, usando cartuchos de sílice BondElute® y una mezcla de etil acetato y heptano como eluyente . La base Schiff de DFMO-benzaldehído resultante fue caracterizada por GCMS, como M+ - C02 — HF — NH3. Las otras bases Schiff de DFMO listadas en la Tabla 2 (los primeros seis componentes listados) fueron preparadas de manera similar. Otros aldehidos y cetonas listados en la Tabla 1 también pueden ser empleados para formar una base Schiff de DFMO de manera similar.

Formación de éster, carbamida y carbamato Para sintetizar los esteres de DFMO, se utilizaron c¿- y d-amino con un grupo de protección lábil al ácido con el objeto de evitar la auto-condensación. Debido al impedimento estérico en el carbono alfa, sólo se aisló el producto de DFMO protegido por a-amino butiloxicarbonilo terciario (t-Boc) . En consecuencia, todos los carbamatos o carbamidas de DFMO fueron acoplados selectivamente por región en el grupo d-amino. Los ásteres de DFMO fueron sintetizados a partir de t-Boc-DFMO-OH utilizando CsC03 mediante 0-alquilación luego se procedió a la desprotección por HCl metanólico del éster t-Boc. El procedimiento sintético de DFMO original empleado por Bey y otros fue usado para sintetizar 14C para los estudios de penetración cutánea (consultar Bey y col., J. Org. Chem. , 44, 1979, 2732-2742). Síntesis de t-Boc-DFMO-OH (un carbamato de DFMO) Un frasco de fondo circular de 100 mi, equipado con un agitador adecuado, embudo, fue cargado con una solución de 20 mi de NaOH (1N) . Se inició la agitación y se agregaron 2.36 g (10 mmol) de DFMO a temperatura ambiente, luego se diluyó con 15 mi de alcohol tert-butilico . A la solución transparente bien agitada se agregaron por goteo por espacio de 1 hora 4.46 g (20.4 mmol) de di-tert-butil dicarbonato. La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue extraída con heptano (3x15 mi) . El producto permanece en la fase acuosa, que fue acidificada (pH 2-3) con HC1 (1N) en orden a descomponer el di- tert-butil carbamato sin reaccionar. La mezcla fue subsecuentemente neutralizada con trietilamina . Luego de evaporar el exceso de trietilamina, la mezcla acuosa fue liofilizada hasta secarse. El residuo blanco resultante fue disuelto en una mezcla de agua caliente (10%) y trietilamina (1%) en etanol y aplicado a un cartucho de gel de sílice (10 g, Varian Bond Elute) luego de lo cual se levigó con el sistema de solvente indicado. Las fracciones conteniendo el producto fueron combinadas y evaporadas hasta secarse para obtener el producto t-Boc-DF O-OH (4 g, 149% como base y ácido libreo al 95% basado en la sal clorhidrato de trietilamonio +137.98) . Síntesis de N5-miristoil-DFMO A una solución de ácido mirístico en diclorometano (3.5 mi) se agregó un equivalente de diciclohexil-carbodiimida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos. Una suspensión de DFMO en dimetilformamida (6 mi) y una cantidad catalítica (10 mol%) de ?,?-dimetilaminopiridina fueron agregadas a la solución de diclorometano. La suspensión resultante fue agitada por espacio de 18 horas a temperatura ambiente luego de lo cual se evaporaron los solventes y se resuspendió en diclorometano. La diciclohexilurea insoluble y el DFMO sin reaccionar fueron filtrados y el filtrado evaporado para obtener N5-miristoil-DFMO (ca. 1 g) . APCI MS: M+l, 393.1.

Otros ácidos grasos listados en la Tabla 1 pueden ser utilizados para preparar una carbamida de DFMO de manera similar. Ester metílico de DFMO diclorhidrato Se disolvió Boc-DFMO-OH en tetrahidrofuran (2 mi) , luego de lo cual se agregó carbonato de cesio (en 1 mi en agua) . La mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos luego de lo cual fue evaporada hasta secarse, a continuación se procedió a coevaporar 2x2 mi con dimetilformamida anhidro. El producto resultante fue suspendido en dimetilformamida anhidro (5 mi) , a continuación de lo cual se agregó yoduro de metilo. La mezcla fue agitada durante una noche en un tubo sellado. La cromatografía en capa delgada (50% EtAc y heptano) mostró la formación de un producto principal y dos menores, menos polares. La reacción fue neutralizada mediante la adición de 15 mi de NaCl acuoso saturado, a continuación de lo cual se procedió a extraer con etil acetato. La evaporación del solvente orgánico combinado arrojó el producto crudo t-Boc-DFMO-Ome (0.7 g) . La mezcla cruda fue purificada por cromatografía (Varian SPE, columna BondElute de gel de sílice 10 g) usando 10-20% de etil acetato en heptano como eluyente, a fin de obtener t-Boc DFMD-OMe (0.4 g) . ¾ MR: (CDC13) 1.4 (9H) , 1.6 (6H) , 3.1 (2H) , 3.8 (3H) , 4.6 (1H) , y 5.9 (1H) . GCMS : M+l, 297. Se agregó lentamente acetil cloruro (239 µ?) a metanol anhidro (0.5 mi) a 0°C, y se agitó por espacio de 5 minutos para garantizar una formación completa de HC1 metanálico y metil acetato. Se preparó t-Boc-DFMO-Ome (249 mg) en metanol anhidro y se agregó a la solución de HC1 metanólico. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos o hasta producirse la total desprotección de t-Boc (cromatografí de capa delgada, 5:3:1, n-butanol : ácido acético : agua) . Los solventes fueron evaporados mediante un caudal uniforme de argón, para obtener la sal diclorhidrato de éster metílico de DFMO. La extracción con éter dietílico removió los vestigios de alcohol t-butílico. 1H N R: (D20) 1.7 (1H) , 1.9 (1H) , 2.2 (2H) , 3.0 (2H) , 4.0 (3H) , y 6.5 (1H) . Otros alcoholes listados en la Tabla 1 pueden ser empleados para preparar el éster de DFMO de manera similar mediante la conversión del alcohol en alquilhaluro, tiol o aminas homologas. Estas transformaciones sintéticas son conocidas; ver, por ejemplo, Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations , 2 Edition, Richard C. Larock, Noviembre de 1999.

Tabla 2 Conjugado de DFMO Código Abreviado Acido 2-amino-5-(benzil¡den-amino)-2-d¡fluorometil-pentanoicx) B-DFMO Arido 2-amino-2-difluorometil-5-[(4-hidroxi-^ V-DF O Acido 2-amino-2-difiuoromet¡l-5-(2-metil-3-feníl-aliiidenamino)-pentanoico MCA-DF O Acido 2-amino-2-difiiiorometii-5-[(a ftalen-2-ilmetilen)amino]-pentanoico N-DFMO Acido 2-amino-2-difluoromeÜl-5-I(4-isopropil-benziliden)amino]-pentanoico 1PB-DFMO Acido 2-amino-2-difluorometil-5-[(2,4,6-trimet¡l-benziliden)amino]-pentanoico M-DF O Ester metílico de ácido 2,5-diam¡no-2-dífiuoromet!l-pentanoico DFMO-Ome Acido 2-amino-5-tert-butoxicarbonilarnino-2-difluorometil-pentanoico Boc-DFMO Acido 2-arnino-2-d¡fliiorometil-5-miristoilamino-pentanoico Myr-DFMO Las composiciones que incluyen un conjugado/derivado de DFMO y un vehículo adecuado se proveen en la Tabla 3 . Tabla 3 Propilen glicol, dipropilen glicol, alcohol benzíüco y Propileo carbonato. Uso La composición debe aplicarse de manera tópica sobre un área seleccionada del cuerpo de la cual se desea reducir el crecimiento del vello. Por ejemplo, la composición se puede aplicar sobre el rostro, particularmente sobre el área de la barba del rostro, es decir, mejillas, cuello, labio superior o mentón. La composición también se puede utilizar como un aditamento de otros métodos de remoción del vello incluyendo afeitada, parafinación, depilación mecánica, depilación química y electrólisis. La composición también se puede aplicar sobre las piernas, brazos, torso o axilas. La composición es particularmente adecuada para reducir el crecimiento de vello no deseado en las mujeres, particularmente el vello facial no deseado, por ejemplo, sobre el labio superior o mentón. La composición debe aplicarse una o dos veces por día, o aún con mayor frecuencia, para lograr una reducción perceptible del crecimiento del vello. La percepción de un crecimiento del vello reducido puede ocurrir a las 24 ó 48 horas (por ejemplo, entre intervalos normales de afeitada) después del uso o tomar hasta, por ejemplo, tres meses. La reducción en el crecimiento del vello se demuestra cuando,, por ejemplo, el índice de crecimiento del vello se lentifica, se reduce la necesidad de su remoción, el paciente percibe menos vello sobre el lugar tratado o cuantitativamente, cuando se reduce (cuantitativamente) el peso del vello quitado (es decir, masa pilosa) , los pacientes perciben una reducción, por ejemplo, en el vello facial, o los pacientes están menos preocupados acerca de su vello no deseado (por ejemplo, vello facial ) Ensayo de Penetración de los conjugados de DFMO Se llevaron a cabo estudios de penetración en cámaras de Franz. Se afeitó la piel (no de los flancos) hámsters, se cortaron trozos del tamaño adecuado y se montaron entre las cámaras de Franz inferior y superior. Las cámaras inferior y superior (con la piel entre ellas) fueron aseguradas firmemente entre sí . Se colocó una pequeña barra de agitación magnética en la base de cada cámara, se agregaron 80 µ? de azida de sodio 100X hasta una concentración final de 0.2% como un agente antimicrobiano, luego la cámara inferior fue llenada con solución salina estabilizada con fosfato (PBS) . El PBS se agrega hasta que el nivel en el brazo lateral alcanza el de la piel montada, invirtiendo levemente las celdas en la medida de lo necesario para remover las burbujas de aire que pudieran producirse. Las cámaras de Franz luego son colocadas en bloques de calentamiento del tamaño apropiado y se dejan reposar durante una noche a temperatura ambiente. La mañana siguiente, 20 µ? de una formulación conteniendo 1% de DFMO radiomarcado , en calidad de control, fue aplicada a cada muestra de piel y cuidadosamente esparcida sobre su superficie usando una varilla de cristal. De manera similar, se aplicaron 20- 40 µ? de una formulación de prueba al 1% sobre 8-10 cámaras. Se removieron 400 µ? del fluido receptor de la cámara inferior a las 2, 4, 6, 8, 24 y 50 horas que fueron colocados en un recipiente de centelleo. Este PBS luego fue reemplazado con 400 µ? de PBS nuevo. La penetración de DFMO por la piel fue estimada mediante la determinación de radioactividad por recuento por centelleo de líquido. Ensayo de acumulación de droga en la piel in vitro Una vez tomada la muestra de fluido receptor a las 50 horas, se desmanteló la instalación de difusión. La sección de piel fue montada sobre una tabla y la capa de estrato corneo fue removida desprendiéndola con una cinta (Cinta Mágica 3M 810) . La sección de la piel restante expuesta al fluido receptor fue aislada, colocada en un frasco conteniendo 1 mi de Solubilizador de Tejidos Beckman 450, agitada por espacio de 4 días, y la solución resultante sometida al ensayo de la droga radiomarcada. Con referencia a la figura, los estudios de penetración cutánea de B-DFMO (triángulos) y DFMO (círculos) fueron llevados a cabo con 9 duplicados de cada uno. Los datos de los dos estudios fueron promediados siendo los resultados trazados en la Figura. El B-DFMO en base de vehículo alcohólico demostró un mejor comportamiento en cuanto a la penetración cutánea respecto de DFMO. El nivel de droga radiomarcada en el fluido receptor fue de 10±1% de la dosis aplicada luego de 24 horas y de 16+3% luego de 50 horas. Para la fomiulación conteniendo DFMO sin conjugar, la diferencia fue insignificante durante el mismo curso de tiempo (comparar 2.6+1.7% y 3.5+2.0%, respectivamente). La tasa de penetración cutánea para DFMO-OMe se duplicó luego de 24 horas con relación a DFMO. Consultar la Tabla 4 a continuación. Además, la tasa inicial de penetración de B-DFMO se incrementó con relación a DFMO, demostrándose una cinética transdérmica mejorada. Consultar la Tabla 5 a continuación. En general, el incremento en la lipofihicidad del conjugado de DFMO/derivados dio como resultado una mejor penetración. Consultar la Tabla 6 , a continuación. Los conjugados/derivados de DFMO que son altamente lipofilicos se acumulan en la piel, con lo cual se permite una- más lenta liberación de DFMO. Consultar la Tabla 7 . Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 # % efe dosis aplicada luego de 24 horas. Tabla 7 # incremento en veces sobre DFMO sin conjugar luego de 50 horas Otras- modalidades están dentro del alcance de las reivindicaciones . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método de reducción del crecimiento del vello en un ser humano, caracterizado porque comprende seleccionar un área de la piel donde se desea reducir el crecimiento del vello, y aplicar al área de la piel, en una cantidad efectiva para reducir el crecimiento del vello, una composición dermatológicamente aceptable que incluye un conjugado de OÍ—difluorometilomitina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la difluorometilomitina se disocia del conjugado una vez que el conjugado penetra en la piel. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la disociación es enzimática o hidrolítica. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el conjugado posee la estructura en la cual í¾ es X¾: X es O, N, o S; y cada ¾, ?¾ y R¡, independiente son H, alquilo Ci_30 o arilo C2-2Q. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque cada Ri, R2 y R4, son independiente, alquilo Ca_2o arilo C5-2o- 6. El método de conformidad con la reivindicación 4 o 5, caracterizado porque R3 es OH. 7. El método de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo integrado por ácido 2-amino-2-difluorometil-5- [ (4-isopropenil-ciclohex-1-enilmetilen) -amino] -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- [ (furan-2-ilmetilen) -amino] -pentanoico; ácido 2-amino-2~difluorometil-5- [ (2 , 4-dimetil-ciclohex-3 -enilmetilen) -amino] -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- [ (4-metoxi-benciliden) -amino] -pentanoico; ácido 2-amino-5- [ (4-tert-butil-benciliden) -amino] -3-difluorometil-pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- (2-pentil-3-fenil-alilidenamino) -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- [ (3-hidroxi-2-metil-5-fosfonooximetil-piridin-4-ilmetilen) -amino] -pentanoico, ácido 2-amino-5- [ (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetilen) -amino] -2-difluorometil-pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- (3-fenil-alilidenamino) -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5-(1-trifluorometil-heptadecilidenamino) -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- (1-trifluorometil-heneicosa-6, 9, 12 , 15-tetraenilidenamino) -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- (1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1] -hept-2ilideneamino) -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5-(5-isopropenil-2-metil-ciclohex~2-enilideneamino) -pentanoico; ácido 2 -amino-2 -difluorometil-5- (2-heptil-ciclopentilidene-amino) -pentanoico isopentilciclohexanona; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- [1- (10, 13 -dimetil-3 -oxo-2 , 3.6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11, 12 , 13 , 1 , 15 , 16, 17-tetradeca-hidro-lH-ciclopenta [a] fenantren-17-il) -etilidenamino] -pentanoico; ácido 5- [1- (17-Acetoxi-6-cloro-10, 13-dimetil-3-oxo-l, 2,3, 8, 9, 10, 11,12, 13, 14, 15, 16, 17, 20-tetradecahidro-cicloprop [1, 2] ciclopenta [a] fenantren-17-il) -etilideneamino] -2-amino-2-difluororaetil-pentanoico; ácido 2-amino-2 -difluorometil-5- ( [3- (4-hidroxi-fenil) -1-metil-propilidenamino] -pentanoico o ácido 2-amino-2-difluorometil-5- [3- (6-metoxi-naftalen-2-il) -1-metil-propildenamino] pentanoico 8. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto es ácido 5-amino-5- (benziliden-amino) - 2 -difluorometil-pentanoico, ácido 2-amino-2 -difluorometil-5- [ (4-hidroxi-3-metoxi-benziliden) amino] -pentanoico, ácido 2-amino-2-difluorometil-5- (2-metil-3-fenil-alquilidenamino) -pentanoico, ácido 2 -amino- 2 -difluorometil-5- [ (naftalen-2-ilmetilen) -amino] -pentanoico, ácido 2-amino-2-difluorometil-5- [ (4-isopropil-benziliden) -amino] -pentanoico o ácido 2-amino-2-difluorometil-5- [(2,4,6, -trimetil-benziliden) -amino] -pentanoico. 9. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo integrado por ácido 2-amino-2-difluorometil-5- ( 1-trifluorometil-heptadecilidenamino) -pentanoico, ácido 2-amino-2-difluorometil-5- (1-trifluorometil-heneicosa- 6, 9, 12 , 15-tetraenilidenamino) -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- (1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1] hept-2-ilidenamino) -pentanoico; ácido 2~amino-2-difluorometil-5- (5-isopropenil-2-metil-ciclohex-2-enilidenamino) -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- (2-heptil-ciclopentilidenamino) -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- (1-p-tolil-etilidenamino) -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- [3- (4-hidroxi-fenil) -1-metil-propilidenamino] -pentanoico; o ácido 2-amino-2-difluorometil-5-metoxi-naftalen-2-il) -1-metil-propilidenamino] -pentanoico . 10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el conjugado posee la estructura en la cual ¾ es XI¾; X es 0, N, o S; y R2 es H, alquilo C1-30, o arilo C2-30f con excepción de que, cuando X es 0, R2 no es H. 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque X es O. 12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo integrado por ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico, 3 , 7-dimetil-oct-6-enil éster; ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico 1- (2 , 6-dimetil-hepta-l, 5-dienil) -4 , 8-dimetil-nona-3 , 7-dienil éster; ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico 3- (2-carboxi-etilcarbamoil) -3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propil éster; ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico 6-hidroxi-hexil éster; ácido 2,5-diamino-2-difluorometil-pentanoico 6- (2, 5-diamino-2-difluorometil-pentanoiloxi) -hexil éster; ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico 3 , 7, 11-trimetil-dodeca-2 , 6 , 10-trienil éster; ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil pentanoico 2-isopropil-5-metil-ciclohexil éster; ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil pentanoico 1 , 7 , 7-trimetil biciclo hept-2-il éster; ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico 3,7-dimetil-9- (2,6, 6-trimetil-ciclo ex-l-enil) -nona-2,4, 6, 8-tetraenil éster; ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico 17- (1, 5-dimetil-hexil) -10 , 13 -dimetil-2 , 3 , 4, 7 , 8 , , 10, 11 , 12, 13 , 14, 15, 16, 17-tetradecahidro-lH-ciclopenta [a] fenantren-3 -il éster; ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico 2-(ll,17-dihidroxi-10,13-dimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10,11,12, 13,14, 15, 16, 17-dodeca idro-3H-ciclopent [a] fenantren-17-il) -2-oxo-etil éster; ácido 2, 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico 10, 13-dimetil-3-oxo-2, 3, 6 , 7 , 8 , 9, 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16, 17-tetradecahidro-lH-ciclopenta [a] fenantren-17-il éster; ácido 2, 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico 4-isopropenil-ciclohex-l-enilmetil éster; ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico 4-metil-l- enil-pentil éster; ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico l-pentil-3-fenil-alil éster; ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil pentanoico 3-fenil-propil-éster; ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico fenetil éster; ácido 2, 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico 2-fenoxi-etil éster; ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico 17-alil-10, 13-dimetil-3-oxo-2, 3 , 6, 7, 8 , 9 , 10 , 11, 12, 13 , 14 , 15, 16, 17-tetradecahidro-lH-ciclopenta [a] fenantren-17-il-fenantren-17-il éster; ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico 10 , 13-dimetil-3-oxo-17-propil-2,3, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17-tetradecahidro-lH-ciclopenta [a] fenantren-17-il éster; ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico benzil éster o ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico 4- (5, 7-dihidroxi-4-oxo-4H-cromen-3-il) -fenil éster. 13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R2 es metilo, propilo o butilo. 14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el conjugado posee la estructura en la cual Ri es H, XiH, X1R3, o R3; R2 es X2H o X2R ; cada Y, Xi y X2 son independientemente 0, N, o S, y cada uno de R3, R4 son independientes, alquilo C2-30 o arilo C2-3o- 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R2 es OH. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Y es 0. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Ri es R3. 18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo integrado por ácido 2-amino-2-difluorometil-5-octadeca-6, 9, 12-trienoilamino-pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5-octadec-9-enoilamino-pentanoico ; 3-oxo-N- [2, 5-diamino-2-difluorometil-pentil] -androst-4-ene-17-car-boxamida; anión de ácido 3- ( -amino-4-carboxi-5, 5-difluoro-pentilcarbamoil) -2- (2-fosfono-acetilamino) -propiónico; ácido 2, 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico (4-nitro-3-trifluoro-metil-fenil) -amida; ácido 2-amino-5-2- [2- (4-amino-4-carboxi-butirilamino) -3-metilsulfanil-propionil-amino] -acetilamino } -2-difluorometil pentanoico; ácido 2-amino-5- {2-amino-4- [1-(carboximetil-carbamoil) -2-metilsulfanil-etilcarbamoil] -butirilamino] -2-difluorometil- pentanoico; ácido 2-amino-5-(2, 3-diamino-propionilamino) -2-difluorometil-pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- [4- (3, 7, 12-trihidroxi-10 , 13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta [a] -fenantren-17-il) -penta-noilamino] -pentanoico; ácido 2~amino-2-difluorometil-5- [4 (3 , 7-dihidroxi-10 , 13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta [a] -fenantren-17-il) -pentanoilamino} -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- [ (9-hidroxi-l-isopropenil-5a, 5b, 8,8, lla-pen-tametil-eicosahidro-ciclopenta [a] criseno-3a-carbonil) -amino] -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- [ (10-hidroxi-2, 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametil-l , 3,4, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, l4b-octadecahidro-2H-piceno-4a-carbonil) amino] -pentanoico; ácido 2-amino-5- [2-amino-3- (3-hidroxi-4-oxo-4H~piridin-l-il) -propionilamino] -2-difluorometil-pentanoico; éster del ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico 2- (9-fluoro-11, 17-hidroxi-10, 13 , 16-trimetil-3-oxo-6, 7,8,9, 10 , 11.12 , 13 , 14 , 15 , 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenan-tren-17-il) -2-oxo-etílico; éster del ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico 2- (4b-fluoro~5-hidroxi-4a, 6a, 8 , 8-tetrametil-2-oxo-2 ,4a, 4b, 5, 6, 6a, 9a, 10 , 10a, 10b, 11, 12-dodeca-hidro-7, 9-dioxa-pentaleno [2, 1-a] fenantren~6b-il) -2-oxo-etíli-co; éster del ácido 2 , 5-diamino-2-difluorometil-pentanoico 2- (4b, 12-difluoro-5-hidroxi-4a, 6a, 8 , 8 -tetrametil-2-oxo-2 , 4a, 4b, 5,6, 6a, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12-dode-cahidro-7, 9-dioxa-pentaleno-[2, 1-a] fenantren-6b-il) -2-oxo-etil; o éster del ácido 2,5-diamino-2-difluorometil- pentanoico 2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -3- idroxi-4-oxo-4H-cromen-7-il . 19. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Rx es —OR3. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R3 es —C(CH3)3. 21. El método de conformidad con la reivindicación la 14, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo integrado por ácido 2-amino-2-difluorometil-5- (3 , 7-dimetil-oct-6-eniloxicarbonilamino) -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5-metoxicarbonilamino pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5-butoxicarbonilamino-pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- [1- (2 , 6-dimetil-hepta-l, 5-dienil) -4, 8-dimetil-nona-3 , 7-dieniloxicarbonilamino] -etanoico; ácido 2-amino-5- [3- (2-carboxi-etilcarbamoil) -3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propoxicarbonilamino] -2-difluorometil-pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- (6-hidroxi-hexiloxicarbonilamino) -pentanoico; ácido 2-amino-5- [6- (4-amino-4-carboxi-5 , 5-difluoro-pentilcarbamoiloxi) -hexiloxicarbonilamino] -2-difluorometil-pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- (3,7, ll-trimetil-dodeca-2 ,6, 10-trieniloxicar-bonilamino) -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- (2-isopropil-5-metil-ciclohexiloxicarbonilamino) -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- (1, 7, 7-trimetil-bici-clo [2.2.1] hept-2-iloxicarbonilamino) -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- [3 , 7-dimetil-9- (2,6, 6-trimetil-ciclo-hex-l-enil) -nona-2,4, 6, 8-tetraeniloxicarbonilamino] -penta-noico; ácido 2-araino-2-difluorometil-5- [17- (1 , 5-dimetil-hexil) -10 , 13-dimetil-2 , 3 , , 7 , 8 , 9 , 10 , 11, 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17-tetradecahidro-lH-ciclopenta [a] fenantren-3-iloxicarbonil-amino] -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- [2- (11,17-dihidroxi-10, 13-dimetil-3-oxo-6, 7 , 8 , 9 , 10 , 11, 12 , 13 , 14 , 15 , 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-il) -2-oxo-etoxicarbonilamino] -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- (10 , 13-dimetil-3-oxo-2 , 3 , 6, 7 , 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 , 17-tetradecahidro-lH-ciclopenta [a] fenantren-17-iloxicarbonilamino) -pentanoico; ácido 2-amino-2 difluorometil-5- (4-isopropenil-ciclohex-l-enilmetoxicarbonil-amino) -pentanoico; ácido 2- amino-2-difluorometil-5- (4-metil 1-fenil-pentiloxicarbonilamino) -pentanoico; ácido 2-amino-2 difluorometil-5- (l-pentil-3-fenil-alliloxicarbonilamino) -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- (3-fenil propoxicarbonilamino) -pentanoico; ácido 2-amino-2 difluorometil-5- (3-fenil-alliloxicarbonilamino) -pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5-fenetiloxicarbonilamino pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorometil-5- (2-fenoxi etoxicarbonilamino) -pentanoico; ácido 2-amino-2 difluorometil-5- [ (4a, 6a-dimetil-2-oxo-2 , 4a, 4b, 5 , 6 , 6a, 7 , 8 , 9 , 9a , 1 O , 11, lla-tetradecahidro-lH-indeno [5, 4-f ] quinolina-7-carbonil) -amino] -pentanoico; ácido 2-amino-5-benzi-loxicarbonilamino-2-difluorometil-pentanoico; ácido 2-amino-2-difluorortietil-5- [2- (9-fluoro-11, 17-dihidroxi-10, 13, 16-triitietil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-;-3H-ciclopenta [a] f enantren-l-il) -2-oxo-etoxicarbonil amino] -pentanoico; y ácido 2-amino-2-difluorometil-5- [2- (4b-fluoro-5-hidroxi-4a, 6a, 8, 8-tetrametil-2-oxo-2, 4a, 4b, 5, 6, 6a, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12-dodecahidro-7 , 9-dioxa-pentaleno [ 2 , 1-a] f enan-tren-6b-il) -2-oxo-etoxicarbonil-amino] -pentanoico o ácido 2-amino-5- [2- (4b, 12-dif luoro-5-hidroxi-4a, 6a, 8 , 8-tetrametil-2-oxo-2 , a, 4b, 5 , 6, 6a, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12-dodecahidro-7, -dioxa-pentaleno [2, 1-a] f enantren-6b-il) -2-oxo-etoxicarbonilamino] -2-dif luorometil pentanoico . 22. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto es ácido 2-amino-dif luorometil- 5-miristoilamino-pentanoico . 23. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el conjugado posee la estructura en la cual cada uno de Pi y P2 son en forma independiente un polímero natural o sintético, y cada Li y L2 son independiente (CH2)n donde n oscila entre 0 a 40, o (CH2CH2X) E, donde m oscila entre 0 y 100 y X es 0, N o S. 24. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el conjugado posee la estructura en la cual cada uno de Pi y P2 son en forma independiente un polímero natural o sintético, y cada Li y L2 son independiente (CÜ2)n donde n oscila entre 0 a 40, o (CH2CH2X)m/- donde m oscila entre 0 a 100 y X es 0, N o S. 25. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el conjugado posee la estructura en la cual L2 es (CH2)n donde n oscila entre 0 a 40, o (CH2CH2X)m, donde m oscila entre 0 a 100 y X es 0, N, o S. 26. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23, 24 o 25 caracterizado porque n oscila entre 0 a 20 y m oscila entre 0 a 50. 27. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, caracterizado porque el polímero es seleccionado del grupo integrado por celulosas, quitosanos, ciclodextranos, mananos, polilisinas, ácidos poliaspárticos, ácidos poliglutámicos, poliserinas, poliestírenos, polivinilos, poliuretanos, polietilenglicoles, acrilatos, acrilamidas, y proteínas. 28. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque la composición incluye aproximadamente entre 0.1 a aproximadamente 20% del conjugado en peso. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la composición incluye aproximadamente entre 2 a aproximadamente 15% del conjugado en peso. 30. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque el área de la piel se encuentra sobre el rostro, piernas o axilas. 31. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque la composición incluye un segundo compuesto capaz de reducir el crecimiento del vello. 32. El método de conformidad la reivindicación 31, caracterizado porgue el segundo compuesto es a— difluorometilornitina. 3 . El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque es un método cosmético. 34. El uso de un conjugado de a—difluorometilornitina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para a la preparación de un medicamento a ser empleado en la reducción del crecimiento del vello al aplicarse en un ser humano. 35. Un compuesto caracterizado porque posee la estructura en la cual R3 es XR4; X es O, N, o S; y cada uno de ¾, R2 y R4, independientemente es H, Ci_30 alquilo o C2-30arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R3 es OH. 37. Un compuesto, caracterizado porque tiene la estructura en donde Ri es XR2; X es O, N, o S; y R2 es H, C;L_3oalquilo o C2-3oarilo, excepto que, cuando X es O, R2 no es H o Ci~ 30alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 38. El compuesto de la reivindicación 37, caracterizado porque X es O. 39. Un compuesto que tiene la estructura caracterizado porque ¾ es H, ???, X3R3, o R3; R2 es X2H o X2R ; cada uno de Y, Xa, y X2 es independientemente, O, N o S; y cada uno de R3 y ¾ es independientemente Ci-30alquilo o C2-30arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R2 es OH. 41. Un compuesto, que tiene la estructura caracterizado porque cada uno de Pa y P2, independientemente son un polímero natural o sintético; y Li y L2 son cada un independientemente (CH2)n donde n oscila entre 0 a 40, (CH2CH2X)n donde m oscila entre 0 a 100 y X es O, N, o S; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 42. El compuesto que posee la estructura caracterizado porque cada uno de Pi y P2, independientemente, son un polímero natural o sintético; y ¾ y 1¡2 , cada uno independientemente, son (CH2)m, donde n oscila entre 0 a 40, o (CH2CH2X)n„ donde m oscila entre 0 a 100 y X es O, N, o S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 43. El compuesto caracterizado porque posee la estructura 44. Una composición caracterizada porque incluye un vehículo dermatológicamente aceptable y aproximadamente entre 0.1 a 20% de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 43. 45. Una composición de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque el compuesto está presente en una cantidad que oscila entre 2 y 15% de la composición. 46. Una composición de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque reduce del crecimiento del vello. 47. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 43 para la preparación de un medicamento tópico para la reducción del crecimiento del vello en seres humanos.