JP3085672B2 - 新規のヒスチジン誘導体とその製造方法並びに用途 - Google Patents
新規のヒスチジン誘導体とその製造方法並びに用途Info
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-
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明の主題事項は、新規な
ヒスチジン誘導体とその製造方法である。本発明の他の
主題事項は、かかる化合物を含有してなる化粧品用もし
くは皮膚科学的組成物である。更により詳細には、本発
明の主題事項は抗フリーラジカル剤としてのこれらの化
合物の用途である。
ヒスチジン誘導体とその製造方法である。本発明の他の
主題事項は、かかる化合物を含有してなる化粧品用もし
くは皮膚科学的組成物である。更により詳細には、本発
明の主題事項は抗フリーラジカル剤としてのこれらの化
合物の用途である。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】日光、
熱、大気汚染、特に煙とタバコがフリーラジカルの生成
を引起すことは知られている。フリーラジカルは主に分
子酸素から生じる。例えば次のフリーラジカルをあげる
ことができる： − 一重項酸素、非常に酸化性があり、非常に毒性があ
り、半減期が非常に短く、光フォトンによる分子酸素の
励起により生じる； − スーパーオキシドラジカルアニオン、酸素への電子
の付加産物で、非常に反応性が高いヒドロキシラジカル
の生成を引起す； − ヒドロキシラジカル、非常に酸化性が強く、細胞に
対して最も毒性が高い。
熱、大気汚染、特に煙とタバコがフリーラジカルの生成
を引起すことは知られている。フリーラジカルは主に分
子酸素から生じる。例えば次のフリーラジカルをあげる
ことができる： − 一重項酸素、非常に酸化性があり、非常に毒性があ
り、半減期が非常に短く、光フォトンによる分子酸素の
励起により生じる； − スーパーオキシドラジカルアニオン、酸素への電子
の付加産物で、非常に反応性が高いヒドロキシラジカル
の生成を引起す； − ヒドロキシラジカル、非常に酸化性が強く、細胞に
対して最も毒性が高い。
【０００３】これらのラジカル種の生成の結果、特に皮
膚の脂質が酸化される。生きている細胞、特に皮膚、頭
皮及びある種の粘膜の細胞は、これらのフリーラジカル
に特に感受性が高く、皮膚の早期の老化、光沢の喪失し
た顔色及び皺もしくは小皺の早期の形成に反映され、ま
た毛髪の生き生きとした感じの低下と艶が失われた外観
にも現れる。従って、皮膚、毛髪及び粘膜をこれらのフ
リーラジカルから保護することは特に重要である。
膚の脂質が酸化される。生きている細胞、特に皮膚、頭
皮及びある種の粘膜の細胞は、これらのフリーラジカル
に特に感受性が高く、皮膚の早期の老化、光沢の喪失し
た顔色及び皺もしくは小皺の早期の形成に反映され、ま
た毛髪の生き生きとした感じの低下と艶が失われた外観
にも現れる。従って、皮膚、毛髪及び粘膜をこれらのフ
リーラジカルから保護することは特に重要である。
【０００４】ある種の酸化防止剤がフリーラジカルの生
成を抑制することは知られている。しかして、カルノシ
ン、つまりＮ-β-アラニル-Ｌ-ヒスチジンは、多くの脊
椎動物の筋肉に見出される天然のジペプチドであるが、
フリーラジカル、特に一重項酸素に抗する活性が知られ
ている（E.DeckerとH.Faraji,JAOCS,Vol.67,No.10,650-
652,1990）。その化粧品における抗フリーラジカル剤と
しての用途もまた出願ＷＯ９２／０９２９８により知ら
れている。しかし、カルノシンは、皮膚に存在する酵
素、特にプロテアーゼによって、皮膚に接触すると分解
し、その活性が顕著に喪失してしまうという問題があ
る。
成を抑制することは知られている。しかして、カルノシ
ン、つまりＮ-β-アラニル-Ｌ-ヒスチジンは、多くの脊
椎動物の筋肉に見出される天然のジペプチドであるが、
フリーラジカル、特に一重項酸素に抗する活性が知られ
ている（E.DeckerとH.Faraji,JAOCS,Vol.67,No.10,650-
652,1990）。その化粧品における抗フリーラジカル剤と
しての用途もまた出願ＷＯ９２／０９２９８により知ら
れている。しかし、カルノシンは、皮膚に存在する酵
素、特にプロテアーゼによって、皮膚に接触すると分解
し、その活性が顕著に喪失してしまうという問題があ
る。
【０００５】例えば、ＲＵ２０８４４５７に開示された
誘導体Ｎ-(４-アミノ-１-オキソブチル)-Ｌ-ヒスチジ
ン、Ｎ-(５-アミノ-１-オキソペンチル)-Ｌ-ヒスチジン
及びＮ-(６-アミノ-１-オキソヘキシル)-Ｌ-ヒスチジン
のようなヒスチジン誘導体もまた知られている。しか
し、かかるヒスチジン誘導体は、その物理化学的性質の
ために、非極性化合物を酸化から保護する点においては
満足がいくものではなかった。
誘導体Ｎ-(４-アミノ-１-オキソブチル)-Ｌ-ヒスチジ
ン、Ｎ-(５-アミノ-１-オキソペンチル)-Ｌ-ヒスチジン
及びＮ-(６-アミノ-１-オキソヘキシル)-Ｌ-ヒスチジン
のようなヒスチジン誘導体もまた知られている。しか
し、かかるヒスチジン誘導体は、その物理化学的性質の
ために、非極性化合物を酸化から保護する点においては
満足がいくものではなかった。
【０００６】本出願人は意外にも、酸化可能な非極性化
合物に対して、フリーラジカルに抗する更に良好な活
性、特に一重項酸素の不活性化に効能があるという良好
な性質を示す新規なヒスチジン誘導体を発見した。従っ
て、これらの誘導体は化粧料及び医薬品に使用すること
ができる。これらは皮膚にそのまま塗布することができ
る。本出願人はそのような結果がヒスチジン誘導体で得
られることを見出した。
合物に対して、フリーラジカルに抗する更に良好な活
性、特に一重項酸素の不活性化に効能があるという良好
な性質を示す新規なヒスチジン誘導体を発見した。従っ
て、これらの誘導体は化粧料及び医薬品に使用すること
ができる。これらは皮膚にそのまま塗布することができ
る。本出願人はそのような結果がヒスチジン誘導体で得
られることを見出した。
【０００７】従って、本発明の主題事項は、次の一般式
(Ｉ)：
(Ｉ)：
【化４】 ［上式中、ｎは０から５の範囲の整数であり、ｎ'は１
から１６の範囲の整数であり、Ｒはアミノ酸の側鎖を表
し、Ｘは左から右に読んで、次の式：-ＮＨ-ＣＯ-、-Ｓ
Ｏ２-、-ＮＨ-ＣＯ-ＣＯ-、-Ｏ-ＣＯ-ＣＯ-の基から選
ばれる基を表し、Ｒ'はヒドロキシル化されていてもよ
い飽和又は不飽和の直鎖状もしくは分枝状Ｃ６−Ｃ２２
アルキル基又はＣ６−Ｃ２２アミノアルキル基を表し、
該アミノ官能基はアセトアミド形に保護されていてもよ
いか、一又は二の低級アルキル基により置換されていて
もよく、Ｑ＋はＨ＋又は有機もしくは無機カチオンを表
す］のヒスチジン誘導体と式(Ｉ)の化合物の有機又は無
機酸との付加塩である。
から１６の範囲の整数であり、Ｒはアミノ酸の側鎖を表
し、Ｘは左から右に読んで、次の式：-ＮＨ-ＣＯ-、-Ｓ
Ｏ２-、-ＮＨ-ＣＯ-ＣＯ-、-Ｏ-ＣＯ-ＣＯ-の基から選
ばれる基を表し、Ｒ'はヒドロキシル化されていてもよ
い飽和又は不飽和の直鎖状もしくは分枝状Ｃ６−Ｃ２２
アルキル基又はＣ６−Ｃ２２アミノアルキル基を表し、
該アミノ官能基はアセトアミド形に保護されていてもよ
いか、一又は二の低級アルキル基により置換されていて
もよく、Ｑ＋はＨ＋又は有機もしくは無機カチオンを表
す］のヒスチジン誘導体と式(Ｉ)の化合物の有機又は無
機酸との付加塩である。
【０００８】有機カチオン(Ｑ＋)は、リジン又はアルギ
ニンのような塩基性アミノ酸、又はグルカミン、Ｎ-メ
チルグルカミンもしくは３-アミノ-１,２-プロパンジオ
ールのようなアミノアルコールから選ばれる残基を有す
るアンモニウムから選ぶことができる。無機カチオン
(Ｑ＋)は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属カチ
オン、例えばＮａ＋又はＫ＋から選ばれ、あるいはＮＨ
４ ＋イオンとできる。
ニンのような塩基性アミノ酸、又はグルカミン、Ｎ-メ
チルグルカミンもしくは３-アミノ-１,２-プロパンジオ
ールのようなアミノアルコールから選ばれる残基を有す
るアンモニウムから選ぶことができる。無機カチオン
(Ｑ＋)は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属カチ
オン、例えばＮａ＋又はＫ＋から選ばれ、あるいはＮＨ
４ ＋イオンとできる。
【０００９】酸との付加塩は、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、酒石酸塩及び酢酸塩から選ばれる。式
(Ｉ)の化合物はその化学構造内に少なくとも一つの不斉
炭素を含む。本発明はＤ配置の化合物もしくはＬ配置の
化合物の双方、特にＤ化合物とＬ化合物のラセミ混合物
に関する。
酸塩、硫酸塩、酒石酸塩及び酢酸塩から選ばれる。式
(Ｉ)の化合物はその化学構造内に少なくとも一つの不斉
炭素を含む。本発明はＤ配置の化合物もしくはＬ配置の
化合物の双方、特にＤ化合物とＬ化合物のラセミ混合物
に関する。
【００１０】本発明において、式(Ｉ)の好適な化合物
は、次の特性： ・ Ｒ'は８から１８の炭素原子を有する飽和した直鎖
状もしくは分枝状アルキル基を好ましくは表す、 ・ ｎは１から５の整数である、 ・ ｎ'は１から１１の範囲の整数である、 の少なくとも一つを示す。本発明において、好ましく
は、６から２２の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
状アルキル基としては、ヘキシル、オクチル、ノニル、
２-エチルヘキシル、ドデシル、ヘキサデシル及びオク
タデシル基があげられる。低級アルキル基は一般に１か
ら６の炭素原子を有する。低級アルキル基としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル
及びヘキシル基があげられる。
は、次の特性： ・ Ｒ'は８から１８の炭素原子を有する飽和した直鎖
状もしくは分枝状アルキル基を好ましくは表す、 ・ ｎは１から５の整数である、 ・ ｎ'は１から１１の範囲の整数である、 の少なくとも一つを示す。本発明において、好ましく
は、６から２２の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
状アルキル基としては、ヘキシル、オクチル、ノニル、
２-エチルヘキシル、ドデシル、ヘキサデシル及びオク
タデシル基があげられる。低級アルキル基は一般に１か
ら６の炭素原子を有する。低級アルキル基としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル
及びヘキシル基があげられる。
【００１１】６から２２の炭素原子を有する直鎖状アル
キル基としては、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル及
びオクタデシル基が特にあげられる。６から２２の炭素
原子を有する分枝状アルキル基としては、２-メチルペ
ンチル、１-メチルヘキシル及び３-メチルヘプチル基が
特にあげられる。「不飽和アルキル基」とは、好ましく
は６から２２の炭素原子を有し、一又は複数の二重結合
を有する直鎖状もしくは分枝状基を意味するものと理解
される。
キル基としては、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル及
びオクタデシル基が特にあげられる。６から２２の炭素
原子を有する分枝状アルキル基としては、２-メチルペ
ンチル、１-メチルヘキシル及び３-メチルヘプチル基が
特にあげられる。「不飽和アルキル基」とは、好ましく
は６から２２の炭素原子を有し、一又は複数の二重結合
を有する直鎖状もしくは分枝状基を意味するものと理解
される。
【００１２】アミノ酸の側鎖は任意の天然アミノ酸の側
鎖に相当する。しかして、Ｒは特に水素又はメチルもし
くはイソプロピル基を表すことができる。これは、従っ
て非極性、極性ではあるが荷電していない、あるいは負
もしくは正に荷電した側鎖でありうる。
鎖に相当する。しかして、Ｒは特に水素又はメチルもし
くはイソプロピル基を表すことができる。これは、従っ
て非極性、極性ではあるが荷電していない、あるいは負
もしくは正に荷電した側鎖でありうる。
【００１３】式(Ｉ)に相当する好ましい化合物をとして
は、特に、 − Ｎ-オクチルアミノカルボニル-β-アラニル-Ｌ-ヒ
スチジン、 − Ｎ-ドデシルアミノカルボニル-β-アラニル-Ｌ-ヒ
スチジン、 − Ｎ-オクチルスルホニル-β-アラニル-Ｌ-ヒスチジ
ン、 − Ｎ-ドデシルスルホニル-β-アラニル-Ｌ-ヒスチジ
ン、 − Ｎ-ドデシルアミノオキサリル-β-アラニル-Ｌ-ヒ
スチジン、 に言及することができる。
は、特に、 − Ｎ-オクチルアミノカルボニル-β-アラニル-Ｌ-ヒ
スチジン、 − Ｎ-ドデシルアミノカルボニル-β-アラニル-Ｌ-ヒ
スチジン、 − Ｎ-オクチルスルホニル-β-アラニル-Ｌ-ヒスチジ
ン、 − Ｎ-ドデシルスルホニル-β-アラニル-Ｌ-ヒスチジ
ン、 − Ｎ-ドデシルアミノオキサリル-β-アラニル-Ｌ-ヒ
スチジン、 に言及することができる。
【００１４】本発明の他の主題事項は、式(Ｉ)の化合物
の製造方法である。この方法は、次の式(ＩＩ)：
の製造方法である。この方法は、次の式(ＩＩ)：
【化５】 ［上式中、ｎ'、ｎ、Ｒ、Ｒ'及びＸは上記の式(Ｉ)の場
合と同じ意味を持ち、Ｙは酸性官能基を活性化させる通
常の基である］の化合物を不活性溶媒中においてヒスチ
ジンと反応させることからなる。
合と同じ意味を持ち、Ｙは酸性官能基を活性化させる通
常の基である］の化合物を不活性溶媒中においてヒスチ
ジンと反応させることからなる。
【００１５】-ＣＯＯＨ酸性基の活性化反応は当業者に
よく知られている。例えば、「Advanced Organic Chemi
stry」(Jerry March,第３版１９８５年３７０-３７７
頁)を参照することができる。「カップリング剤」とは
式(ＩＶ)の化合物のＯＨ基を置換し、続いてグラフトが
望まれているアミノ酸、例えばヒスチジンにより置換さ
れる任意の化合物を意味するものと理解される。カップ
リング剤は「Advanced Organic Chemistry」(J. March,
第３版１９８５年３７２頁)に述べられている。カップ
リング剤として特に２-(-５-ノルボルネン-２，３-ジカ
ルボキシイミド)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレートをあげることができる。
よく知られている。例えば、「Advanced Organic Chemi
stry」(Jerry March,第３版１９８５年３７０-３７７
頁)を参照することができる。「カップリング剤」とは
式(ＩＶ)の化合物のＯＨ基を置換し、続いてグラフトが
望まれているアミノ酸、例えばヒスチジンにより置換さ
れる任意の化合物を意味するものと理解される。カップ
リング剤は「Advanced Organic Chemistry」(J. March,
第３版１９８５年３７２頁)に述べられている。カップ
リング剤として特に２-(-５-ノルボルネン-２，３-ジカ
ルボキシイミド)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレートをあげることができる。
【００１６】不斉炭素を有する出発ヒスチジンは、式
(Ｉ)の化合物の望ましい光学形に依存して、純粋な光学
形もしくは混合光学形（Ｄ；Ｌ；Ｄ，Ｌ）で使用され
る。溶媒としては、ジクロロメタン、１,２-ジクロロエ
タン、１,１,１-トリクロロエタン、クロロホルム、ア
セトニトリル、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、１,２-ジメトキシエタン、シクロヘキサン、ジメ
チルホルムアルデヒド、水又はこれらの溶媒の混合物を
あげることができる。
(Ｉ)の化合物の望ましい光学形に依存して、純粋な光学
形もしくは混合光学形（Ｄ；Ｌ；Ｄ，Ｌ）で使用され
る。溶媒としては、ジクロロメタン、１,２-ジクロロエ
タン、１,１,１-トリクロロエタン、クロロホルム、ア
セトニトリル、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、１,２-ジメトキシエタン、シクロヘキサン、ジメ
チルホルムアルデヒド、水又はこれらの溶媒の混合物を
あげることができる。
【００１７】反応は、好ましくは−１０℃と＋４０℃の
間、より好ましくは２０℃と３０℃の間の温度で行われ
る。反応は、塩基の存在下で行うことができる。塩基
は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、
炭酸水素ナトリウム、アルカリ金属アルコキシド、アル
カリ水素化物又は三級アミン、例えばピリジン、ジイソ
プロピルエチルアミンもしくはトリエチルアミンから選
ぶことができる。好ましくは炭酸水素ナトリウムが使用
される。
間、より好ましくは２０℃と３０℃の間の温度で行われ
る。反応は、塩基の存在下で行うことができる。塩基
は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、
炭酸水素ナトリウム、アルカリ金属アルコキシド、アル
カリ水素化物又は三級アミン、例えばピリジン、ジイソ
プロピルエチルアミンもしくはトリエチルアミンから選
ぶことができる。好ましくは炭酸水素ナトリウムが使用
される。
【００１８】本発明の他の主題事項は、上述の式(Ｉ)の
化合物を生理的に許容可能な媒体中に含有してなる組成
物である。上記化合物を含有してなる組成物は、化粧品
的もしくは製薬的に許容可能な媒体をそれぞれ含む化粧
品組成物又は製薬組成物の形態で提供することができ
る。本発明に係る組成物において、式(Ｉ)の化合物は組
成物の全重量に対して０．００１ないし１５重量％、好
ましくは０．００５ないし５重量％、更に好ましくは
０．０１ないし５％の量とできる。
化合物を生理的に許容可能な媒体中に含有してなる組成
物である。上記化合物を含有してなる組成物は、化粧品
的もしくは製薬的に許容可能な媒体をそれぞれ含む化粧
品組成物又は製薬組成物の形態で提供することができ
る。本発明に係る組成物において、式(Ｉ)の化合物は組
成物の全重量に対して０．００１ないし１５重量％、好
ましくは０．００５ないし５重量％、更に好ましくは
０．０１ないし５％の量とできる。
【００１９】これらの組成物は、当業者に公知の常法に
従って調製することができる。これら組成物は、ローシ
ョン、ゲル、油中水型もしくは水中油型エマルション、
マイクロエマルション、ミルクもしくはクリーム、パウ
ダー、ペースト、固形スティック、スプレーもしくはエ
アロゾールフォームの形態とすることができる。
従って調製することができる。これら組成物は、ローシ
ョン、ゲル、油中水型もしくは水中油型エマルション、
マイクロエマルション、ミルクもしくはクリーム、パウ
ダー、ペースト、固形スティック、スプレーもしくはエ
アロゾールフォームの形態とすることができる。
【００２０】本発明の他の主題事項は、特に化粧品組成
物又は製薬組成物において、抗フリーラジカル剤とし
て、特に一重項酸素を不活性化させる抗フリーラジカル
剤としての式(Ｉ)の化合物の用途である。本発明はまた
化粧品組成物又は製薬組成物において、ケラチン物質を
老化の影響に抗して処置するための式(Ｉ)の化合物の用
途に関する。「ケラチン物質」とは、皮膚、髪、爪、体
毛、粘膜及び唇のような半粘膜を意味するものと理解さ
れる。式(Ｉ)の化合物は小胞系に含めることができるア
ニオン性両親媒性脂質を構成する。
物又は製薬組成物において、抗フリーラジカル剤とし
て、特に一重項酸素を不活性化させる抗フリーラジカル
剤としての式(Ｉ)の化合物の用途である。本発明はまた
化粧品組成物又は製薬組成物において、ケラチン物質を
老化の影響に抗して処置するための式(Ｉ)の化合物の用
途に関する。「ケラチン物質」とは、皮膚、髪、爪、体
毛、粘膜及び唇のような半粘膜を意味するものと理解さ
れる。式(Ｉ)の化合物は小胞系に含めることができるア
ニオン性両親媒性脂質を構成する。
【００２１】本発明に係る化合物を含有する組成物はま
た、公知のようにして、その溶解特性に応じて異なった
場所に入りうる化粧品的及び／又は製薬的活性を有する
一以上の活性化合物を含有することができる。例えば、
封入水性相を含む小胞分散体の場合には、活性成分が脂
溶性であれば、小胞の層（一又は複数）を構成する脂質
相内もしくは小胞により安定化された水不混和性液体の
液滴中に存在しうる。活性成分が水溶性の場合は、小胞
の封入水性相中もしくは分散体の連続水性相中に存在し
うる。活性成分が両親媒性の場合は、該両親媒性活性成
分の性質並びに脂質相と封入水性相の各組成に応じて変
化する分配係数で、脂質相と封入水性相の間に分散す
る。活性成分は一般に層の脂質相及び／又は層により封
入された相内にある。
た、公知のようにして、その溶解特性に応じて異なった
場所に入りうる化粧品的及び／又は製薬的活性を有する
一以上の活性化合物を含有することができる。例えば、
封入水性相を含む小胞分散体の場合には、活性成分が脂
溶性であれば、小胞の層（一又は複数）を構成する脂質
相内もしくは小胞により安定化された水不混和性液体の
液滴中に存在しうる。活性成分が水溶性の場合は、小胞
の封入水性相中もしくは分散体の連続水性相中に存在し
うる。活性成分が両親媒性の場合は、該両親媒性活性成
分の性質並びに脂質相と封入水性相の各組成に応じて変
化する分配係数で、脂質相と封入水性相の間に分散す
る。活性成分は一般に層の脂質相及び／又は層により封
入された相内にある。
【００２２】本発明に係る組成物は、公知のようにし
て、それ自身は化粧品的活性も製薬的活性も有していな
いが組成物の製剤化に使用される製剤添加物を含有する
こともできる。これらの添加物としては、例えばゲル化
剤、ポリマー、保存剤、着色料、乳白剤及び香料をあげ
ることができる。
て、それ自身は化粧品的活性も製薬的活性も有していな
いが組成物の製剤化に使用される製剤添加物を含有する
こともできる。これらの添加物としては、例えばゲル化
剤、ポリマー、保存剤、着色料、乳白剤及び香料をあげ
ることができる。
【００２３】本発明に係る化粧品組成物もしくは製薬組
成物は、例えば、特にシャンプーもしくはコンディショ
ナー、クレンジング組成物、皮膚もしくは毛髪の手入れ
用のクリーム、抗日光組成物、シェービングクリームも
しくはフォーム、体臭除去剤、口用組成物、毛髪染色組
成物又はメークアップ組成物の形態で提供することがで
きる。
成物は、例えば、特にシャンプーもしくはコンディショ
ナー、クレンジング組成物、皮膚もしくは毛髪の手入れ
用のクリーム、抗日光組成物、シェービングクリームも
しくはフォーム、体臭除去剤、口用組成物、毛髪染色組
成物又はメークアップ組成物の形態で提供することがで
きる。
【００２４】以下、本発明を非限定的な次の実施例を用
いて例証する。 実施例１：Ｎ-オクチルスルホニル-β-アラニル-Ｌ-ヒ
スチジン
いて例証する。 実施例１：Ｎ-オクチルスルホニル-β-アラニル-Ｌ-ヒ
スチジン
【化６】 ａ）Ｎ-オクチルスルホニル-β-アラニンの合成 ２ｇ（２２．４５ｍｍｏｌ）のβ-アラニンを、２つの
２５０ｍｌの滴下漏斗と、ｐＨ測定用のガラス電極を備
えた１リットルの三口フラスコ中の１当量の１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液に溶解させた。テトラヒドロフラン中の
１当量の１-オクタンスルホニルクロリドを室温で反応
混合物中に滴下させて導入した。１当量の１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液を同時に加えて、ｐＨを９以上に維持し
た。室温で３時間の間攪拌した後、およそ１．１当量の
３Ｎ塩酸溶液で混合物を酸性化した。１００ｍｌの酢酸
エチルで不均一な混合物を抽出した。有機相を２０ｍｌ
の水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、つい
で蒸発乾固させた。固形の残渣をヘプタン中に取上げ、
濾過して真空下で乾燥させた。１．６ｇの白色生成物が
得られた。収率は３０％である。
２５０ｍｌの滴下漏斗と、ｐＨ測定用のガラス電極を備
えた１リットルの三口フラスコ中の１当量の１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液に溶解させた。テトラヒドロフラン中の
１当量の１-オクタンスルホニルクロリドを室温で反応
混合物中に滴下させて導入した。１当量の１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液を同時に加えて、ｐＨを９以上に維持し
た。室温で３時間の間攪拌した後、およそ１．１当量の
３Ｎ塩酸溶液で混合物を酸性化した。１００ｍｌの酢酸
エチルで不均一な混合物を抽出した。有機相を２０ｍｌ
の水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、つい
で蒸発乾固させた。固形の残渣をヘプタン中に取上げ、
濾過して真空下で乾燥させた。１．６ｇの白色生成物が
得られた。収率は３０％である。
【００２５】分析： − 融点：１２１．８℃（Mettler FP89） − 元素分析（Ｃ１１Ｈ２３ＮＯ４Ｓ、ＭＷ＝265.37
2）
2）
【表１】
【００２６】ｂ）Ｎ-オクチルスルホニル-β-アラニル-
Ｌ-ヒスチジンの合成 ４ｇ（１５．０７ｍｍｏｌ）のＮ-オクチルスルホニル-
β-アラニンを、温度計と１０ｍｌの滴下漏斗を備えた
１００ｍｌの三口フラスコ中において５０ｍｌのテトラ
ヒドロフランと１当量のトリエチルアミンに溶解させ
た。１当量の塩化ピバロイルをついで５℃の温度で導入
した。ついで、混合物を２０℃の温度で１時間攪拌し
た。２０ｍｌの水の中に１．２当量のヒスチジンと１．
２当量の水酸化ナトリウムを含有する溶液を調製し、つ
いで３０℃以下の温度に維持しながら反応混合物に滴下
した。６時間の攪拌後、混合物を１当量の５Ｎ塩酸で中
和した。溶媒を蒸発させ５０ｍｌの水を導入した。沈殿
物を濾過し、水で洗浄し、五酸化リンで真空下で乾燥さ
せた。粗生成物をアセトンで洗浄し、ついで９５oのエ
タノールで再結晶化した。１．６ｇの白色生成物が得ら
れた。収率は２７％である。
Ｌ-ヒスチジンの合成 ４ｇ（１５．０７ｍｍｏｌ）のＮ-オクチルスルホニル-
β-アラニンを、温度計と１０ｍｌの滴下漏斗を備えた
１００ｍｌの三口フラスコ中において５０ｍｌのテトラ
ヒドロフランと１当量のトリエチルアミンに溶解させ
た。１当量の塩化ピバロイルをついで５℃の温度で導入
した。ついで、混合物を２０℃の温度で１時間攪拌し
た。２０ｍｌの水の中に１．２当量のヒスチジンと１．
２当量の水酸化ナトリウムを含有する溶液を調製し、つ
いで３０℃以下の温度に維持しながら反応混合物に滴下
した。６時間の攪拌後、混合物を１当量の５Ｎ塩酸で中
和した。溶媒を蒸発させ５０ｍｌの水を導入した。沈殿
物を濾過し、水で洗浄し、五酸化リンで真空下で乾燥さ
せた。粗生成物をアセトンで洗浄し、ついで９５oのエ
タノールで再結晶化した。１．６ｇの白色生成物が得ら
れた。収率は２７％である。
【００２７】分析 − 融点：１４６．８℃（Mettler FP89） − 元素分析（Ｃ１7Ｈ30Ｎ4Ｏ5Ｓ、ＭＷ＝402.513）
【表２】 − 薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）、溶出剤ＮＨ
４ＯＨ６／ＣＨ３ＯＨ４７／ＣＨ２Ｃｌ２４７：Ｒｆ＝
０．７４（ヨウ素可視化）
４ＯＨ６／ＣＨ３ＯＨ４７／ＣＨ２Ｃｌ２４７：Ｒｆ＝
０．７４（ヨウ素可視化）
【００２８】実施例２：Ｎ-オクチルアミノカルボニル-
β-アラニル-Ｌ-ヒスチジン
β-アラニル-Ｌ-ヒスチジン
【化７】 ａ）Ｎ-オクチルアミノカルボニル-β-アラニンの合成 ４ｇ（２４．６７ｍｍｏｌ）の１,１'-カルボニルジイ
ミダゾールを、１００ｍｌの三口フラスコ中の４０ｍｌ
のジメチルホルムアルデヒドに窒素雰囲気下で溶解させ
た。ついで４ｇ（２４．６７ｍｍｏｌ）のオクチルアミ
ンを導入した。室温での４５分間の攪拌後、１０ｍｌの
水酸化ナトリウム水溶液（１．１当量）中に２．４ｇ
（１．１当量）のβアラニンを含む溶液を先の混合物に
滴下して添加した。混合物は不均一になり、これをつづ
いて２倍に希釈した濃塩酸で中和した。沈殿物を濾過
し、水で洗浄し、五酸化リンで真空下で乾燥させた。
４．９ｇの白色生成物が得られた。収率は８２％であ
る。
ミダゾールを、１００ｍｌの三口フラスコ中の４０ｍｌ
のジメチルホルムアルデヒドに窒素雰囲気下で溶解させ
た。ついで４ｇ（２４．６７ｍｍｏｌ）のオクチルアミ
ンを導入した。室温での４５分間の攪拌後、１０ｍｌの
水酸化ナトリウム水溶液（１．１当量）中に２．４ｇ
（１．１当量）のβアラニンを含む溶液を先の混合物に
滴下して添加した。混合物は不均一になり、これをつづ
いて２倍に希釈した濃塩酸で中和した。沈殿物を濾過
し、水で洗浄し、五酸化リンで真空下で乾燥させた。
４．９ｇの白色生成物が得られた。収率は８２％であ
る。
【００２９】分析： − 融点：１３６．９℃（Mettler FP89） − 元素分析（Ｃ１２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３、ＭＷ＝244.33
3）
3）
【表３】
【００３０】ｂ）Ｎ-オクチルアミノカルボニル-β-ア
ラニル-Ｌ-ヒスチジンの合成 ３ｇ（１２．２８ｍｍｏｌ）のＮ-オクチルアミノカル
ボニル-β-アラニンを、温度計と１０ｍｌの滴下漏斗を
備えた１００ｍｌの三口フラスコ中において６０ｍｌの
テトラヒドロフランと１当量のトリエチルアミンに溶解
させた。１当量の塩化ピバロイルをついで５℃の温度で
導入した。ついで、混合物を２０℃の温度で１時間攪拌
した。２０ｍｌの水の中に１．２当量のヒスチジンと
１．２当量の水酸化ナトリウムを含有する溶液を調製
し、ついで３０℃以下の温度に維持しながら反応混合物
に滴下した。６時間の攪拌後、混合物を１当量の５Ｎ塩
酸で中和した。溶媒を蒸発させ、５０ｍｌの水を導入し
た。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、五酸化リンで真空下
で乾燥させた。粗生成物をアセトンで洗浄し、ついで９
５oのエタノールで再結晶化した。１．４ｇの白色生成
物が得られた。収率は３０％である。
ラニル-Ｌ-ヒスチジンの合成 ３ｇ（１２．２８ｍｍｏｌ）のＮ-オクチルアミノカル
ボニル-β-アラニンを、温度計と１０ｍｌの滴下漏斗を
備えた１００ｍｌの三口フラスコ中において６０ｍｌの
テトラヒドロフランと１当量のトリエチルアミンに溶解
させた。１当量の塩化ピバロイルをついで５℃の温度で
導入した。ついで、混合物を２０℃の温度で１時間攪拌
した。２０ｍｌの水の中に１．２当量のヒスチジンと
１．２当量の水酸化ナトリウムを含有する溶液を調製
し、ついで３０℃以下の温度に維持しながら反応混合物
に滴下した。６時間の攪拌後、混合物を１当量の５Ｎ塩
酸で中和した。溶媒を蒸発させ、５０ｍｌの水を導入し
た。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、五酸化リンで真空下
で乾燥させた。粗生成物をアセトンで洗浄し、ついで９
５oのエタノールで再結晶化した。１．４ｇの白色生成
物が得られた。収率は３０％である。
【００３１】分析 − 融点：１９９．６℃（Mettler FP89） − 元素分析（Ｃ１８Ｈ３１Ｎ５Ｏ４、ＭＷ＝381.47
4）
4）
【表４】 − 薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）、溶出剤ＮＨ
４ＯＨ６／ＣＨ３ＯＨ４７／ＣＨ２Ｃｌ２４７：Ｒｆ＝
０．８２（ヨウ素可視化）
４ＯＨ６／ＣＨ３ＯＨ４７／ＣＨ２Ｃｌ２４７：Ｒｆ＝
０．８２（ヨウ素可視化）
Claims (11)
- 【請求項１】 次の一般式(Ｉ)： 【化１】 ［上式中、 ｎは０から５の範囲の整数であり、 ｎ'は１から１６の範囲の整数であり、 Ｒはアミノ酸の側鎖を表し、 Ｘは左から右に読んで、次の式： -ＮＨ-ＣＯ-、-ＳＯ２-、-ＮＨ-ＣＯ-ＣＯ-、-Ｏ-ＣＯ-
ＣＯ- の基から選ばれる基を表し、 Ｒ'はヒドロキシル化されていてもよい飽和又は不飽和
の直鎖状もしくは分枝状Ｃ６−Ｃ２２アルキル基又はＣ
６−Ｃ２２アミノアルキル基を表し、該アミノ官能基は
アセトアミド形に保護されているか、一又は二の低級ア
ルキル基により置換されていてもよく、Ｑ＋はＨ＋又は
有機もしくは無機カチオンを表す］のヒスチジン誘導体
と式(Ｉ)の化合物の有機又は無機酸との付加塩。 - 【請求項２】 有機カチオンが、塩基性アミノ酸又はア
ミノアルコールから選ばれる残基を有するアンモニウム
から選ばれる請求項１記載のヒスチジン誘導体。 - 【請求項３】 無機カチオンが、アルカリ金属カチオ
ン、アルカリ土類金属カチオンもしくはＮＨ４ ＋イオン
からなる群から選ばれる請求項１記載のヒスチジン誘導
体。 - 【請求項４】 酸との付加塩が、塩酸塩、臭素酸塩、硫
酸塩、酒石酸塩及び酢酸塩から選ばれる請求項１記載の
ヒスチジン誘導体。 - 【請求項５】 次の特性： ・ Ｒ'は８から１８の炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝状アルキル基を好ましくは表す、 ・ ｎは１から５の整数である、 ・ ｎ'は１から１１の範囲の整数である、 の少なくとも一つを示すことを特徴とする請求項１ない
し４の何れか１項に記載のヒスチジン誘導体。 - 【請求項６】 Ｎ-オクチルアミノカルボニル-β-アラ
ニル-Ｌ-ヒスチジン、Ｎ-ドデシルアミノカルボニル-β
-アラニル-Ｌ-ヒスチジン、Ｎ-オクチルスルホニル-β-
アラニル-Ｌ-ヒスチジン、Ｎ-ドデシルスルホニル-β-
アラニル-Ｌ-ヒスチジン及びＮ-ドデシルアミノオキサ
リル-β-アラニル-Ｌ-ヒスチジンから選ばれる請求項１
ないし５の何れか１項に記載のヒスチジン誘導体。 - 【請求項７】 次の一般式(Ｉ)： 【化２】 ［上式中、 ｎは０から５の範囲の整数であり、 ｎ'は１から１６の範囲の整数であり、 Ｒはアミノ酸の側鎖を表し、 Ｘは左から右に読んで、次の式： -ＮＨ-ＣＯ-、-ＳＯ２-、-ＮＨ-ＣＯ-ＣＯ-、-Ｏ-ＣＯ-
ＣＯ- の基から選ばれる基を表し、 Ｒ'はヒドロキシル化されていてもよい飽和又は不飽和
の直鎖状もしくは分枝状Ｃ６−Ｃ２２アルキル基又はＣ
６−Ｃ２２アミノアルキル基を表し、該アミノ官能基は
アセトアミド形に保護されているか、一又は二の低級ア
ルキル基により置換されていてもよく、Ｑ＋はＨ＋又は
有機もしくは無機カチオンを表す］の化合物の製造方法
において、次の式(ＩＩ)： 【化３】 ［上式中、ｎ'、ｎ、Ｒ、Ｒ'及びＸは上記の式(Ｉ)の場
合と同じ意味を持ち、Ｙは酸性官能基を活性化させる基
である］の化合物を不活性溶媒中においてヒスチジンと
反応させることからなることを特徴とする製造方法。 - 【請求項８】 請求項１ないし６の何れか１項に記載の
式(Ｉ)の化合物の少なくとも１種を生理的に許容可能な
媒体中に含有してなることを特徴とする組成物。 - 【請求項９】 化粧品又は製薬組成物の形態で提供され
ることを特徴とする請求項８記載の組成物。 - 【請求項１０】 ローション、ゲル、エマルション、マ
イクロエマルション、ミルクもしくはクリーム、パウダ
ー、ペースト、固形スティック、スプレー又はエアロゾ
ールフォームの形態で提供される請求項８又は９に記載
の組成物。 - 【請求項１１】 式(Ｉ)の化合物が組成物の全重量に対
して０．００１ないし１５重量％、好ましくは０．００
５ないし５重量％の量で存在する請求項８ないし１０の
何れか１項に記載の組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9806538A FR2778917B1 (fr) | 1998-05-25 | 1998-05-25 | Nouveaux derives d'histidine, procede de preparation et utilisations |
| FR9806538 | 1998-05-25 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11349573A JPH11349573A (ja) | 1999-12-21 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11140839A Expired - Fee Related JP3085672B2 (ja) | 1998-05-25 | 1999-05-20 | 新規のヒスチジン誘導体とその製造方法並びに用途 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0962453A1 (ja) |
| JP (1) | JP3085672B2 (ja) |
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| JP2002047182A (ja) * | 2000-08-02 | 2002-02-12 | Ito Keiko | ペット用体毛品質改善外用組成物 |
| TR200301291A2 (tr) * | 2002-08-20 | 2004-02-23 | Dart Industries Inc. | Şekil verilmiş gıda maddelerinin oluşturulması için ayarlanabilir kalıp |
| US7608612B2 (en) * | 2005-01-21 | 2009-10-27 | Richard H. Matthews | Radiosensitizer formulations and methods for use |
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- 1998-05-25 FR FR9806538A patent/FR2778917B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-07 EP EP99401132A patent/EP0962453A1/fr not_active Withdrawn
- 1999-05-20 JP JP11140839A patent/JP3085672B2/ja not_active Expired - Fee Related
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