JP3233644B2 - 新規なヒスチジン誘導体、その調製方法および使用 - Google Patents
新規なヒスチジン誘導体、その調製方法および使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なヒスチジン誘導体、および、これら
の調製方法に関する。本発明はまた、これらの化合物を
含有する化粧品または皮膚科学用組成物に関する。本発
明はまた、特に、これらの化合物の抗フリーラジカル剤
としての使用に関する。
の調製方法に関する。本発明はまた、これらの化合物を
含有する化粧品または皮膚科学用組成物に関する。本発
明はまた、特に、これらの化合物の抗フリーラジカル剤
としての使用に関する。
太陽光線、熱、環境汚染、特に煙および煙草がフリー
ラジカル形成を導くことが知られている。これらは、大
部分は、分子状酸素に由来するものである。
ラジカル形成を導くことが知られている。これらは、大
部分は、分子状酸素に由来するものである。
以下のフリーラジカルが挙げられる： − 光の光子で分子状酸素の励起によって生成した、高
度に酸化し、非常に毒性で、非常に短いライフタイムを
有する、１重項酸素； − 高い反応性のヒドロキシル基の生成を起こすことが
可能で、酸素に電子を付加することによって生成する、
スーパーオキシドアニオンラジカル； − 非常に酸化し、細胞に対して最も毒性である、ヒド
ロキシル基。
度に酸化し、非常に毒性で、非常に短いライフタイムを
有する、１重項酸素； − 高い反応性のヒドロキシル基の生成を起こすことが
可能で、酸素に電子を付加することによって生成する、
スーパーオキシドアニオンラジカル； − 非常に酸化し、細胞に対して最も毒性である、ヒド
ロキシル基。
これらのラジカル種の形成によって、特に、皮膚の脂
質の酸化が起こる。
質の酸化が起こる。
生存細胞、特に皮膚、頭皮、およびある種の粘膜にお
ける生存細胞は特に、これらのフリーラジカルに感応性
があり、これは、皮膚の老化促進に反映され、輝きを失
った顔貌となったり、皺および細い皺が早期に形成され
たり、また、髪のさえない外観および活力の減少という
結果を招く。
ける生存細胞は特に、これらのフリーラジカルに感応性
があり、これは、皮膚の老化促進に反映され、輝きを失
った顔貌となったり、皺および細い皺が早期に形成され
たり、また、髪のさえない外観および活力の減少という
結果を招く。
したがって、これらのフリーラジカルから、皮膚、
髪、および粘膜を保護することが特に重要であることが
わかる。
髪、および粘膜を保護することが特に重要であることが
わかる。
ある種の酸化防止剤がフリーラジカル形成を阻害可能
であることが知られている。
であることが知られている。
すなわち、多くの脊椎動物の筋肉にある天然ジペプチ
ドである、Ｎ−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン、または
カルノシン、その抗フリーラジカル活性、特に１重項酸
素に対する活性があるとして知られている（文献:E.Dec
ker and H.Faraji,JAOCS,vol.67,No.10,650−652,199
0）。酸化防止剤としての、または抗フリーラジカル剤
としての化粧品中でその使用はまた、特許出願WO−Ａ−
92/09298から知られている。しかしながら、皮膚と接触
すると、カルノシンは、皮膚に存在する酵素、特にプロ
テアーゼによって引き起こされる裂化の問題点を示し、
これはすなわち、実質的な活性喪失を導くものである。
ドである、Ｎ−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン、または
カルノシン、その抗フリーラジカル活性、特に１重項酸
素に対する活性があるとして知られている（文献:E.Dec
ker and H.Faraji,JAOCS,vol.67,No.10,650−652,199
0）。酸化防止剤としての、または抗フリーラジカル剤
としての化粧品中でその使用はまた、特許出願WO−Ａ−
92/09298から知られている。しかしながら、皮膚と接触
すると、カルノシンは、皮膚に存在する酵素、特にプロ
テアーゼによって引き起こされる裂化の問題点を示し、
これはすなわち、実質的な活性喪失を導くものである。
カルノシン誘導体としてはまた、たとえば、特許、FR
−Ｃ−2,496,660に記載されたＮ−アシルカルノシン誘
導体が知られている。脂肪酸とカルノシンを結合させる
ことによって得られ、化粧品調製物に使用されている、
酸化防止活性を有する生成物は、特許出願、FR−Ａ−2,
668,365に記載されている。しかしながら、このような
カルノシン誘導体はまた、皮膚に存在する酵素の存在
下、不安定であるという同様の問題点を有する。
−Ｃ−2,496,660に記載されたＮ−アシルカルノシン誘
導体が知られている。脂肪酸とカルノシンを結合させる
ことによって得られ、化粧品調製物に使用されている、
酸化防止活性を有する生成物は、特許出願、FR−Ａ−2,
668,365に記載されている。しかしながら、このような
カルノシン誘導体はまた、皮膚に存在する酵素の存在
下、不安定であるという同様の問題点を有する。
本出願人は、予想しないことに、皮膚に存在する酵
素、特にプロテアーゼと接触しても、従来技術の公知の
誘導体よりもより大きな安定性を示し、それと同時に、
良好な抗フリーラジカル活性を有し、特に１重項酸素の
脱活性化に良好な効力を示す、新規なヒスチジン誘導体
を見い出した。これらはしたがって、化粧品および薬剤
に使用可能であり、皮膚への適用が容易である。
素、特にプロテアーゼと接触しても、従来技術の公知の
誘導体よりもより大きな安定性を示し、それと同時に、
良好な抗フリーラジカル活性を有し、特に１重項酸素の
脱活性化に良好な効力を示す、新規なヒスチジン誘導体
を見い出した。これらはしたがって、化粧品および薬剤
に使用可能であり、皮膚への適用が容易である。
本出願人は、このような結果が、カルバメート官能基
を有するリポジペプチドヒスチジン誘導体を用いると得
られることを見い出した。
を有するリポジペプチドヒスチジン誘導体を用いると得
られることを見い出した。
したがって、本発明の主題は、以下の一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは、直鏡または分岐で、飽和または不飽和
の、６から22の炭素原子を有するアルキル基を示し、 ｎは、１から16の範囲の整数であり、 Q+は、H+または有機または無機カチオンを示す） のヒスチジン誘導体および酸との付加塩である。
の、６から22の炭素原子を有するアルキル基を示し、 ｎは、１から16の範囲の整数であり、 Q+は、H+または有機または無機カチオンを示す） のヒスチジン誘導体および酸との付加塩である。
本発明によれば、Ｒは好ましくは、直鎖または分岐
で、飽和の、８から18の炭素原子を有するアルキル基を
示し、ｎは、１から11までの範囲の整数である。
で、飽和の、８から18の炭素原子を有するアルキル基を
示し、ｎは、１から11までの範囲の整数である。
有機カチオンは、塩基性アミノ酸、たとえばリジンま
たはアルギニンから、または、アミノアルコール、たと
えばグルカミン、Ｎ−メチルグルカミンまたは３−アミ
ノ−1,2−プロパンジオールから選択された残基を含有
するアンモニウムから選択可能である。
たはアルギニンから、または、アミノアルコール、たと
えばグルカミン、Ｎ−メチルグルカミンまたは３−アミ
ノ−1,2−プロパンジオールから選択された残基を含有
するアンモニウムから選択可能である。
無機カチオンは、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属カチオン、たとえばNa+またはK+から、または、NH4 +
イオンから選択されてもよい。
属カチオン、たとえばNa+またはK+から、または、NH4 +
イオンから選択されてもよい。
酸との付加塩はたとえば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、
酒石酸塩、および酢酸塩から選択される。
酒石酸塩、および酢酸塩から選択される。
構造中に不斉炭素を含有する式（Ｉ）の化合物は、Ｄ
体、Ｌ体、またはＤ、Ｌ体の化合物を含有する。
体、Ｌ体、またはＤ、Ｌ体の化合物を含有する。
一般式（Ｉ）に相当する好ましい化合物としては、特
に、 − Ｎ−オクチルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ
−ヒスチジン、 − Ｎ−ドデシルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ
−ヒスチジン、 − Ｎ−２−エチルヘキシルオキシカルボニル−β−ア
ラニル−Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、 − Ｎ−ヘキサデシルオキシカルボニル−β−アラニル
−Ｌ−ヒスチジンが挙げられる。
に、 − Ｎ−オクチルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ
−ヒスチジン、 − Ｎ−ドデシルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ
−ヒスチジン、 − Ｎ−２−エチルヘキシルオキシカルボニル−β−ア
ラニル−Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、 − Ｎ−ヘキサデシルオキシカルボニル−β−アラニル
−Ｌ−ヒスチジンが挙げられる。
本発明の主題または、式（Ｉ）の化合物の調製方法で
ある。
ある。
該方法は、不活性溶媒中、式（II）： （式中、Ｘは、ハロゲン原子、特に塩素原子、またはア
ゾールから誘導された基、特に式（III）： のようなイミダゾールに由来する基を示し、 Ｒは上記式（Ｉ）と同様の意味を有する） の化合物を、（Ａ）カルノシンと反応させる、または、
（Ｂ）第１工程として、式:H2N−（CH2）ｎ−COOHのア
ミノ酸と反応させて以下の式（IV）： （式中、Ｒおよびｎは上記式（Ｉ）と同様の意味を有す
る）の化合物を形成し、第２工程として、カップリング
剤の存在下、式（IV）の化合物とヒスチジンを反応させ
ることからなる。
ゾールから誘導された基、特に式（III）： のようなイミダゾールに由来する基を示し、 Ｒは上記式（Ｉ）と同様の意味を有する） の化合物を、（Ａ）カルノシンと反応させる、または、
（Ｂ）第１工程として、式:H2N−（CH2）ｎ−COOHのア
ミノ酸と反応させて以下の式（IV）： （式中、Ｒおよびｎは上記式（Ｉ）と同様の意味を有す
る）の化合物を形成し、第２工程として、カップリング
剤の存在下、式（IV）の化合物とヒスチジンを反応させ
ることからなる。
“カップリング剤”なる用語は、式（IV）の化合物に
おいてOH基を置換し、次いで、ヒスチジンで置換するこ
との可能な種々の化合物のことを称する。カップリング
剤は、文献：“Advanced Organic Chemistry,J.March,3
rd edition,1985,page 372"に記載されている。２−
（５−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド）−1,
1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラ
ートが特にカップリング剤として使用可能である。
おいてOH基を置換し、次いで、ヒスチジンで置換するこ
との可能な種々の化合物のことを称する。カップリング
剤は、文献：“Advanced Organic Chemistry,J.March,3
rd edition,1985,page 372"に記載されている。２−
（５−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド）−1,
1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラ
ートが特にカップリング剤として使用可能である。
不斉炭素を各々有する、出発原料であるヒスチジンお
よびカルノシンは、式（Ｉ）の化合物の所望の化学形態
に応じて、純粋な光学形態で、または混合物（D;L;D、
Ｌ）として使用される。
よびカルノシンは、式（Ｉ）の化合物の所望の化学形態
に応じて、純粋な光学形態で、または混合物（D;L;D、
Ｌ）として使用される。
ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,1−トリ
クロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエ
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキ
シエタン、シクロヘキサン、水またはこれらの溶媒の混
合物が不活性溶媒として使用可能である。
クロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエ
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキ
シエタン、シクロヘキサン、水またはこれらの溶媒の混
合物が不活性溶媒として使用可能である。
反応は、好ましくは、−10℃から＋40℃までの間、よ
り好ましくは20℃から30℃までの間の温度で行われる。
り好ましくは20℃から30℃までの間の温度で行われる。
反応は塩基の存在下で行われてもよい。塩基は、アル
カリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素
ナトリウム、アルカリ金属のアルコキシド、アルカリ水
素化物、および３級アミン、たとえばピリジンまたはト
リエチルアミンから選択可能である。炭酸水素ナトリウ
ムが好ましくは使用される。
カリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素
ナトリウム、アルカリ金属のアルコキシド、アルカリ水
素化物、および３級アミン、たとえばピリジンまたはト
リエチルアミンから選択可能である。炭酸水素ナトリウ
ムが好ましくは使用される。
本発明はまた、生理学的に許容される媒体中に、上記
で定義した式（Ｉ）の化合物を含有する組成物に関す
る。
で定義した式（Ｉ）の化合物を含有する組成物に関す
る。
該化合物を含有する組成物は、特に、それぞれ、化粧
品としてまたは薬剤学的に許容される媒体を含有する化
粧品または薬剤組成物の形態であってもよい。
品としてまたは薬剤学的に許容される媒体を含有する化
粧品または薬剤組成物の形態であってもよい。
本発明による組成物中には、式（Ｉ）の化合物は、組
成物の全重量に対して、一般的には0.01から15重量％、
好ましくは0.1から５重量％存在する。
成物の全重量に対して、一般的には0.01から15重量％、
好ましくは0.1から５重量％存在する。
これらの組成物は、当業者に公知の常法にしたがって
調製可能である。これらは、ローション、ゲル、油中水
型または水中油型エマルション、ミクロエマルション、
ミルク、クリーム、パウダー、ペースト、固形スティッ
ク、スプレー、またはエアゾールムースの形態であって
もよい。
調製可能である。これらは、ローション、ゲル、油中水
型または水中油型エマルション、ミクロエマルション、
ミルク、クリーム、パウダー、ペースト、固形スティッ
ク、スプレー、またはエアゾールムースの形態であって
もよい。
本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物の、抗フリー
ラジカル剤としての、特に１重項酸素を脱活性化するた
めの抗フリーラジカル剤としての、特に化粧品または薬
剤組成物中での使用である。
ラジカル剤としての、特に１重項酸素を脱活性化するた
めの抗フリーラジカル剤としての、特に化粧品または薬
剤組成物中での使用である。
本発明はまた、老化に対するケラチン物質をトリート
メントするための化粧品または薬剤組成物中への、式
（Ｉ）の化合物の使用である。
メントするための化粧品または薬剤組成物中への、式
（Ｉ）の化合物の使用である。
“ケラチン物質”なる用語は、皮膚、頭髪、つめ、他
の体毛、および粘膜、半粘膜、たとえば唇を意味する。
の体毛、および粘膜、半粘膜、たとえば唇を意味する。
出願人はまた、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物が
安定な脂質小胞体を形成可能であるアニオン両親媒性脂
質をなすことを見い出した。
安定な脂質小胞体を形成可能であるアニオン両親媒性脂
質をなすことを見い出した。
公知の方法で、脂質小胞体は一般的には、液相をカプ
セル化する１以上の多分子層を含有する、実質的に同中
心のリーフレット（leaflet）からなる脂質膜によって
特徴付けられるものである。この液相は一般的には水相
である。これらの小胞体は、公知の方法で、水相中の分
散物の形態で調製される。種々の調製方法はたとえば文
献：“Les liposomes en biologie cellulaire et phar
macologie"−INSERM publications−John Libley,Eurot
ext,1987,pages 6 to 18に記載されているが、これらに
限定されるものではない。
セル化する１以上の多分子層を含有する、実質的に同中
心のリーフレット（leaflet）からなる脂質膜によって
特徴付けられるものである。この液相は一般的には水相
である。これらの小胞体は、公知の方法で、水相中の分
散物の形態で調製される。種々の調製方法はたとえば文
献：“Les liposomes en biologie cellulaire et phar
macologie"−INSERM publications−John Libley,Eurot
ext,1987,pages 6 to 18に記載されているが、これらに
限定されるものではない。
本発明の主題はしたがって、上記式（Ｉ）の化合物の
少なくとも１つから形成された脂質膜を含有する脂質小
胞体の水性分散物である。
少なくとも１つから形成された脂質膜を含有する脂質小
胞体の水性分散物である。
本発明による脂質小胞体は好ましくは、水相をカプセ
ル化する脂質膜を含有する。
ル化する脂質膜を含有する。
本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物の少なくとも
１つから形成された脂質膜を含有する脂質小胞体の水性
分散物を含有する化粧品または薬剤組成物である。
１つから形成された脂質膜を含有する脂質小胞体の水性
分散物を含有する化粧品または薬剤組成物である。
本発明の他の主題はまた、脂質小胞体を形成可能な両
親媒性脂質としての、上記式（Ｉ）の化合物を使用する
ことからなる。
親媒性脂質としての、上記式（Ｉ）の化合物を使用する
ことからなる。
本発明によれば、安定な小胞体を形成可能な種々のイ
オンおよび／または非イオン両親媒性脂質であって、そ
の機能が小胞体膜の透過性を減少させること、およびそ
れらの安定性を改善することである添加剤との混合物ま
たは単独のものが、式（Ｉ）の化合物との混合物とし
て、本発明による小胞体の脂質膜をなすために使用可能
である。本発明による分散物中の小胞体の膜をなす脂質
相はしたがって、公知の方法で、非イオン両親媒性脂質
およびイオン両親媒性脂質からなる群から選択された、
少なくとも１つの両親媒性脂質を含有するものである。
オンおよび／または非イオン両親媒性脂質であって、そ
の機能が小胞体膜の透過性を減少させること、およびそ
れらの安定性を改善することである添加剤との混合物ま
たは単独のものが、式（Ｉ）の化合物との混合物とし
て、本発明による小胞体の脂質膜をなすために使用可能
である。本発明による分散物中の小胞体の膜をなす脂質
相はしたがって、公知の方法で、非イオン両親媒性脂質
およびイオン両親媒性脂質からなる群から選択された、
少なくとも１つの両親媒性脂質を含有するものである。
本発明による小胞体の脂質膜を形成するための式
（Ｉ）の化合物を用いて使用された非イオン両親媒性脂
質は、以下のものから選択可能である。
（Ｉ）の化合物を用いて使用された非イオン両親媒性脂
質は、以下のものから選択可能である。
（１）式:R10O−［−C3H5−（OH）Ｏ−］ｑ−Ｈ （式中、 ・−C3H5−（OH）Ｏ−は、以下の構造： の混合物としてまたは個々のものとして示され、 ・ｑは２から６までの間の平均統計値であり、 ・R10は、 （ａ）12から18の炭素原子を含有する直鎖または分岐
脂肪族鎖、 （ｂ）R11CO基（式中、R11は直鎖または分岐脂肪族C
11−C17基である）、 （ｃ）R12−［OC2H3（R13）−］基（式中、・R12はR
10の上記（ａ）および（ｂ）の意味を有しても良く、・
OC2H3（R13）−は以下の構造： （式中、R13はR10の上記（ａ）の意味を有する） の混合物としてまたは個々のものとして示す）、 （２）ポリオキシエチレン化脂肪アルコールおよびポリ
オキシエチレン化ステロール、 （３）任意にポリオキシエチレン化したポリエステル、 （４）天然または合成のグリコ脂質、 （５）オキシエチレン化ポリグリセリル＝ステアラー
ト、 （６）PCT出願92/08685に記載され、式（Ｖ）： HOCH2−CH（OH）−CH2−Ｏ−［−CH2−CH（R14）−Ｏ−］Ｐ−Ｈ （Ｖ） （式中、R14は直鎖C14からC18のアルキル基または−CH2
Y基（式中、Ｙは−OR15であり、R15は直鎖C10からC18、
好ましくはC16のアルキル基であり、ｐは１よりも大き
く３以下の平均統計値であり、さらに、R14が−CH2Y基
の場合、ｐはまた２の整数であってもよい）に相当する
グリセロール誘導体、 （７）α−ブチルグルコシドの脂肪酸エステルおよびエ
ーテル、ここで、いずれかは、α−ブチルグルコシドの
好なった脂肪酸エステルの混合物および／またはα−ブ
チルグルコシドの異なった脂肪酸エーテルの混合物であ
ってもよく、種々の脂肪鎖は互いに類似の炭素原子数
（たとえば１または２の違い）を有し、または、α−ブ
チルグルコシドの同じ脂肪酸モノ−、ジ−、トリ−、ま
たはポリエステルの混合物および／またはα−ブチルグ
ルコシドの同じ脂肪酸モノ−、ジ−、トリ−、またはポ
リエーテルの混合物であってもよい。
脂肪族鎖、 （ｂ）R11CO基（式中、R11は直鎖または分岐脂肪族C
11−C17基である）、 （ｃ）R12−［OC2H3（R13）−］基（式中、・R12はR
10の上記（ａ）および（ｂ）の意味を有しても良く、・
OC2H3（R13）−は以下の構造： （式中、R13はR10の上記（ａ）の意味を有する） の混合物としてまたは個々のものとして示す）、 （２）ポリオキシエチレン化脂肪アルコールおよびポリ
オキシエチレン化ステロール、 （３）任意にポリオキシエチレン化したポリエステル、 （４）天然または合成のグリコ脂質、 （５）オキシエチレン化ポリグリセリル＝ステアラー
ト、 （６）PCT出願92/08685に記載され、式（Ｖ）： HOCH2−CH（OH）−CH2−Ｏ−［−CH2−CH（R14）−Ｏ−］Ｐ−Ｈ （Ｖ） （式中、R14は直鎖C14からC18のアルキル基または−CH2
Y基（式中、Ｙは−OR15であり、R15は直鎖C10からC18、
好ましくはC16のアルキル基であり、ｐは１よりも大き
く３以下の平均統計値であり、さらに、R14が−CH2Y基
の場合、ｐはまた２の整数であってもよい）に相当する
グリセロール誘導体、 （７）α−ブチルグルコシドの脂肪酸エステルおよびエ
ーテル、ここで、いずれかは、α−ブチルグルコシドの
好なった脂肪酸エステルの混合物および／またはα−ブ
チルグルコシドの異なった脂肪酸エーテルの混合物であ
ってもよく、種々の脂肪鎖は互いに類似の炭素原子数
（たとえば１または２の違い）を有し、または、α−ブ
チルグルコシドの同じ脂肪酸モノ−、ジ−、トリ−、ま
たはポリエステルの混合物および／またはα−ブチルグ
ルコシドの同じ脂肪酸モノ−、ジ−、トリ−、またはポ
リエーテルの混合物であってもよい。
本発明において使用されるα−ブチルグルコシドの脂
肪酸エステルおよびエーテルは好ましくは、８から24の
炭素原子、より好ましくは12から22の炭素原子、さらに
好ましくは14から18の炭素原子を含有する脂肪鎖を含有
する。
肪酸エステルおよびエーテルは好ましくは、８から24の
炭素原子、より好ましくは12から22の炭素原子、さらに
好ましくは14から18の炭素原子を含有する脂肪鎖を含有
する。
たとえば、α−ブチルグルコシドのラウリン
（C12）、ミリスチン（C14）、パルミチン（C16）、ス
テアリン（C18）、およびベヘン（C22）酸エステルおよ
びエーテルが挙げられる。α−ブチルグルコシドのパル
ミチン酸モノ−およびジエステルの混合物が特に使用さ
れる。
（C12）、ミリスチン（C14）、パルミチン（C16）、ス
テアリン（C18）、およびベヘン（C22）酸エステルおよ
びエーテルが挙げられる。α−ブチルグルコシドのパル
ミチン酸モノ−およびジエステルの混合物が特に使用さ
れる。
本発明によるα−ブチルグルコシドの脂肪酸エステル
およびエーテルは、特許出願、FR−Ａ−2680373に記載
された、酵素を用いる製造方法、すなわち、α−トラン
スグルコシル化活性を有する純粋な酵素的製剤の存在
下、ブタノールを澱粉、マルトデキストリンまたはマル
トールとともに存在させることからなる方法にしたがっ
て得られる。α−ブチルグルコシドの脂肪酸エステルお
よびエーテルは、相当する脂肪酸または脂肪酸混合物を
α−ブチルグルコシドと常法にしたがって反応させるこ
とによって合成可能である。
およびエーテルは、特許出願、FR−Ａ−2680373に記載
された、酵素を用いる製造方法、すなわち、α−トラン
スグルコシル化活性を有する純粋な酵素的製剤の存在
下、ブタノールを澱粉、マルトデキストリンまたはマル
トールとともに存在させることからなる方法にしたがっ
て得られる。α−ブチルグルコシドの脂肪酸エステルお
よびエーテルは、相当する脂肪酸または脂肪酸混合物を
α−ブチルグルコシドと常法にしたがって反応させるこ
とによって合成可能である。
本発明による小胞体の膜を形成するために式（Ｉ）の
化合物と組み合わせて使用されるイオン両親媒性脂質
は、以下のものから選択される。
化合物と組み合わせて使用されるイオン両親媒性脂質
は、以下のものから選択される。
（１）以下のアニオン両親媒性脂質： − 天然リン脂質、たとえば卵またはダイズレシチン、
スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、ジパルミ
トイルホスファチジルコリン、および水素化レシチン、
化学的または酵素的に変性したリン脂質および合成リン
脂質； − 式（IV）のアニオン化合物： （式中、R16はC7−C12アルキル又はアルケニル基を示
し、 R17は飽和または不飽和C7−C31炭化水素ベースの基を示
し、 ＭはＨ、Na、Ｋ、NH4またはアミンから誘導した置換ア
ンモニウムイオンを示す）； − アニオン化合物、たとえば脂肪アルコールのリン酸
エステル、特に酸性形態のまたはアルカリ塩形態のジセ
チル＝ホスファートおよびジミリスチル＝ホスファー
ト、ヘプチルノニルベンゼンスルホン酸、硫酸水素コレ
ステリルまたはリン酸水素コレステリル、ならびに、そ
れらのアルカリ塩、リソレシチン、アルキル＝スルファ
ート、たとえばナトリウム＝セチル＝スルファート、ガ
ングリオシド、モノナトリウムおよびジナトリウム＝ア
シルグルタマート、特にＮ−ステアロイルグルタミン酸
のモノナトリウムおよびジナトリウム塩、ホスファチジ
ン酸のナトリウム塩、リンアミノ脂質および天然リン脂
質、 （２）以下のカチオン両親媒性脂質： − 式（VII）のカチオン化合物： （R18）（R19）N+（R20）（R21）X- （VII） （式中、R18およびR19は、同一でも異なっていてもよ
く、C12−C20アルキル基を示し、R20およびR21は、同一
でも異なっていてもよく、C1−C4アルキル基を示す）、 − 長鎖アミンおよびその４級アンモニウム誘導体、長
鎖アミノアルコールエステルおよびその塩および４級ア
ンモニウム誘導体、 − 文献:Riingsdorf et al.“Angewandte Chemie",vo
l.27,No.1,January 1988,page 129−137に記載されてい
るような重合性脂質。
スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、ジパルミ
トイルホスファチジルコリン、および水素化レシチン、
化学的または酵素的に変性したリン脂質および合成リン
脂質； − 式（IV）のアニオン化合物： （式中、R16はC7−C12アルキル又はアルケニル基を示
し、 R17は飽和または不飽和C7−C31炭化水素ベースの基を示
し、 ＭはＨ、Na、Ｋ、NH4またはアミンから誘導した置換ア
ンモニウムイオンを示す）； − アニオン化合物、たとえば脂肪アルコールのリン酸
エステル、特に酸性形態のまたはアルカリ塩形態のジセ
チル＝ホスファートおよびジミリスチル＝ホスファー
ト、ヘプチルノニルベンゼンスルホン酸、硫酸水素コレ
ステリルまたはリン酸水素コレステリル、ならびに、そ
れらのアルカリ塩、リソレシチン、アルキル＝スルファ
ート、たとえばナトリウム＝セチル＝スルファート、ガ
ングリオシド、モノナトリウムおよびジナトリウム＝ア
シルグルタマート、特にＮ−ステアロイルグルタミン酸
のモノナトリウムおよびジナトリウム塩、ホスファチジ
ン酸のナトリウム塩、リンアミノ脂質および天然リン脂
質、 （２）以下のカチオン両親媒性脂質： − 式（VII）のカチオン化合物： （R18）（R19）N+（R20）（R21）X- （VII） （式中、R18およびR19は、同一でも異なっていてもよ
く、C12−C20アルキル基を示し、R20およびR21は、同一
でも異なっていてもよく、C1−C4アルキル基を示す）、 − 長鎖アミンおよびその４級アンモニウム誘導体、長
鎖アミノアルコールエステルおよびその塩および４級ア
ンモニウム誘導体、 − 文献:Riingsdorf et al.“Angewandte Chemie",vo
l.27,No.1,January 1988,page 129−137に記載されてい
るような重合性脂質。
公知の方法で、本発明の小胞体の脂質膜をなす脂質相
に少なくとも１つの添加剤を組み入れることが可能であ
る。該添加剤の主なる機能は、小胞体の透過性を減少さ
せること、それらの凝固および溶融を防止すること、お
よびカプセル化度を増加させることである。
に少なくとも１つの添加剤を組み入れることが可能であ
る。該添加剤の主なる機能は、小胞体の透過性を減少さ
せること、それらの凝固および溶融を防止すること、お
よびカプセル化度を増加させることである。
本発明の好ましい実施態様によれば、 − ステロール、特にフィトステロールおよびコレステ
ロール、 − 長鎖アルコールおよびジオール、 − 長鎖アミンおよびその４級アンモニウム誘導体 による群から好ましくは選択された少なくとも１つの添
加剤が脂質相に添加可能である。
ロール、 − 長鎖アルコールおよびジオール、 − 長鎖アミンおよびその４級アンモニウム誘導体 による群から好ましくは選択された少なくとも１つの添
加剤が脂質相に添加可能である。
これらの添加剤は任意に、化粧品および／または皮膚
薬理活性を有していてもよい。これは、たとえばコレス
テロールの場合である。
薬理活性を有していてもよい。これは、たとえばコレス
テロールの場合である。
本発明による小胞体分散物の水連続相は、水、また
は、水と少なくとも１つの水混和性溶媒、たとえばC1−
C7アルコールおよびC2−C5アルキルポリオールの混合物
からなるものであってもよい。該水相はまた、溶液中の
化合物、例えば、糖、有機または無機塩またはポリマー
を含有してもよく、また、安定化させるための乳化剤を
導入する必要がないように、小胞体が安定化する水に非
混和性の液体の液滴の分散物を含有してもよい。該水に
非混和性の液体は、動物または植物油、天然または合成
精油、炭化水素、ハロ炭素、シリコーン、エーテル、ポ
リエーテル、アルコールの無機酸エステルからなる群か
ら選択されてもよい。水に非混和性の液体の例として
は、特許出願、EP−Ａ−455528に記載されたものが挙げ
られる。
は、水と少なくとも１つの水混和性溶媒、たとえばC1−
C7アルコールおよびC2−C5アルキルポリオールの混合物
からなるものであってもよい。該水相はまた、溶液中の
化合物、例えば、糖、有機または無機塩またはポリマー
を含有してもよく、また、安定化させるための乳化剤を
導入する必要がないように、小胞体が安定化する水に非
混和性の液体の液滴の分散物を含有してもよい。該水に
非混和性の液体は、動物または植物油、天然または合成
精油、炭化水素、ハロ炭素、シリコーン、エーテル、ポ
リエーテル、アルコールの無機酸エステルからなる群か
ら選択されてもよい。水に非混和性の液体の例として
は、特許出願、EP−Ａ−455528に記載されたものが挙げ
られる。
本発明による化合物を含有する組成物はまた、公知の
方法で、その溶解度特性に応じて、異なった局在性を有
することの可能な、化粧品および／または薬理活性を有
する１以上の活性化合物を含有可能である。たとえば、
カプセル化した水相を含有する小胞体分散物の場合、も
し活性剤が脂溶性であれば、これらは、小胞体のリーフ
レット（leaflet）をなす脂質相に、または小胞体によ
って安定化した水に非混和性の液体の液滴中に存在可能
である。もし活性剤が水溶性であれば、これらは、小胞
体のカプセル化した水相中に、または分散物の連続水相
中に存在可能である。もし活性剤が両親媒性であれば、
これらは、これら自体、両親媒性活性剤の性質および脂
質相およびカプセル化した水相の組成に応じて種々に変
わる分配係数をもって、脂質相およびカプセル化した水
相の間に分布するものである。一般的には、活性剤はリ
ーフレットの脂質相に、および／またはリーフレットに
よってカプセル化した相中に存在するものである。
方法で、その溶解度特性に応じて、異なった局在性を有
することの可能な、化粧品および／または薬理活性を有
する１以上の活性化合物を含有可能である。たとえば、
カプセル化した水相を含有する小胞体分散物の場合、も
し活性剤が脂溶性であれば、これらは、小胞体のリーフ
レット（leaflet）をなす脂質相に、または小胞体によ
って安定化した水に非混和性の液体の液滴中に存在可能
である。もし活性剤が水溶性であれば、これらは、小胞
体のカプセル化した水相中に、または分散物の連続水相
中に存在可能である。もし活性剤が両親媒性であれば、
これらは、これら自体、両親媒性活性剤の性質および脂
質相およびカプセル化した水相の組成に応じて種々に変
わる分配係数をもって、脂質相およびカプセル化した水
相の間に分布するものである。一般的には、活性剤はリ
ーフレットの脂質相に、および／またはリーフレットに
よってカプセル化した相中に存在するものである。
本発明による組成物はまた、公知の方法で、本質的に
薬理または化粧品活性を有さないが、組成物を製剤する
には有用である、製剤添加剤を含有可能である。これら
の添加剤としては、たとえば、ゲル化剤、ポリマー、防
腐剤、染料、乳白剤、および香料が挙げられる。
薬理または化粧品活性を有さないが、組成物を製剤する
には有用である、製剤添加剤を含有可能である。これら
の添加剤としては、たとえば、ゲル化剤、ポリマー、防
腐剤、染料、乳白剤、および香料が挙げられる。
本発明による化粧品または薬学組成物は特に、たとえ
ばシャンプーまたはコンディショナー、クレンジング組
成物、スキンケアまたはヘアケアクリーム、抗太陽組成
物、アフターシェーブクリームまたはムース、ボディデ
オドラント、口内用組成物、ヘアダイ組成物またはメー
クアップ組成物の形態であってもよい。
ばシャンプーまたはコンディショナー、クレンジング組
成物、スキンケアまたはヘアケアクリーム、抗太陽組成
物、アフターシェーブクリームまたはムース、ボディデ
オドラント、口内用組成物、ヘアダイ組成物またはメー
クアップ組成物の形態であってもよい。
以下に、本発明がより理解されるように、実施例を例
解するが、これらは本発明を例解するものであって、本
発明はこれらに限定されるわけではない。
解するが、これらは本発明を例解するものであって、本
発明はこれらに限定されるわけではない。
実施例1:N−オクチルオキシカルボニル−β−アラニル
−Ｌ−ヒスチジンの調製 ａ）Ｎ−オクチルオキシカルボニル−β−アラニンの調
製： 20g（224.46mmol）のβ−アラニンを225mlの1N水酸化
ナトリウム溶液中に溶解した。1N水酸化ナトリウムを１
モル当量を同時に添加することによって、反応媒体のpH
を９以上に保持しながら、44mlのオクチル＝クロロホル
マートを次いで滴下する。室温で６時間撹拌後、該混合
物を3N塩酸溶液、約1.1モル当量で酸性化した。不均一
混合物を300mlの酢酸エチルで抽出した。有機相を３
回、80mlの水で洗浄し、乾燥して、ドライになるまで濃
縮した。固体残さをヘプタンに取り込み、次いでろ過し
て乾燥した。51gの白色生成物が得られた（収率93
％）。
−Ｌ−ヒスチジンの調製 ａ）Ｎ−オクチルオキシカルボニル−β−アラニンの調
製： 20g（224.46mmol）のβ−アラニンを225mlの1N水酸化
ナトリウム溶液中に溶解した。1N水酸化ナトリウムを１
モル当量を同時に添加することによって、反応媒体のpH
を９以上に保持しながら、44mlのオクチル＝クロロホル
マートを次いで滴下する。室温で６時間撹拌後、該混合
物を3N塩酸溶液、約1.1モル当量で酸性化した。不均一
混合物を300mlの酢酸エチルで抽出した。有機相を３
回、80mlの水で洗浄し、乾燥して、ドライになるまで濃
縮した。固体残さをヘプタンに取り込み、次いでろ過し
て乾燥した。51gの白色生成物が得られた（収率93
％）。
融点:70−72℃ 元素分析:C12H23NO4、MW＝245.3 200MHz NMRスペクトル（1H,DMSO−d6），δ ppm: 12.030（1H,s,COOH 12）,6.920（1H,bt,NH 9）,3.750
（2H,t,CH2 11）,3.010（2H,m,CH2 10）,2.210（2H,t,C
H2 8）,1.090−1.360（12H,m,CH2 2−７）,0.710（3H,
t,CH3 1）． ｂ）Ｎ−オクチルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ
−ヒスチジンの調製： 30gのＮ−オクチルオキシカルボニル−β−アラニン
を300mlのジメチルホルムアミドと１モル当量のトリエ
チルアミンに溶解した。次いで、１モル当量の２−（５
−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド）−1,1,3,3
−テトラメチルウロニウム＝テトラフルオロボラートを
添加した。該混合物を次いで25℃の室温で１時間撹拌し
た。次いで、30℃以下の温度に保持しながら、100mlの
水中の1.2モル当量のヒスチジンおよび1.2モル当量の水
酸化ナトリウムの溶液を滴下した。６時間撹拌後、該混
合物を１モル当量の5N塩酸で、次いで100mlの水で中性
化した。30分間撹拌後、該混合物を２リットルのアセト
ンに注いた。形成した白色沈殿をろ過し、乾燥した。粗
生成物を、還流する96％エタノール、10ml/gに溶解し
た。該溶液を熱いままでろ過し、生成物を室温で結晶化
した。沈殿形成後、29.4gの白色結晶生成物が得られた
（63％の収率）。
（2H,t,CH2 11）,3.010（2H,m,CH2 10）,2.210（2H,t,C
H2 8）,1.090−1.360（12H,m,CH2 2−７）,0.710（3H,
t,CH3 1）． ｂ）Ｎ−オクチルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ
−ヒスチジンの調製： 30gのＮ−オクチルオキシカルボニル−β−アラニン
を300mlのジメチルホルムアミドと１モル当量のトリエ
チルアミンに溶解した。次いで、１モル当量の２−（５
−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド）−1,1,3,3
−テトラメチルウロニウム＝テトラフルオロボラートを
添加した。該混合物を次いで25℃の室温で１時間撹拌し
た。次いで、30℃以下の温度に保持しながら、100mlの
水中の1.2モル当量のヒスチジンおよび1.2モル当量の水
酸化ナトリウムの溶液を滴下した。６時間撹拌後、該混
合物を１モル当量の5N塩酸で、次いで100mlの水で中性
化した。30分間撹拌後、該混合物を２リットルのアセト
ンに注いた。形成した白色沈殿をろ過し、乾燥した。粗
生成物を、還流する96％エタノール、10ml/gに溶解し
た。該溶液を熱いままでろ過し、生成物を室温で結晶化
した。沈殿形成後、29.4gの白色結晶生成物が得られた
（63％の収率）。
融点:188−190℃ 元素分析:C18H30N4O5・2/3H2O、MW＝394.4 400MHz NMRスペクトル（1H,DMSO−d6），δ ppm: 8.100（1H,d,NH 12と13の間）,7.580（1H,s,CH 17）,
6.970（1H,t,NH ９と10の間）,6.810（1H,s,CH 16）,
4.400（1H,m,CH 13）,3.910（2H,t,CH2 8）,3.150（2H,
m,CH2 10）,2.950（1H,dd,CH2 14）,2.840（1H,dd,CH2
14）,2.270（2H,t,CH2 11）,1.510（2H,m,CH2 7）,1.25
0（10H,m,CH2 2−６）,0.860（3H,t,CH2 1）． 実施例2:N−ドデシルオキシカルボニル−β−アラニル
−Ｌ−ヒスチジンの調製 ａ）Ｎ−ドデシルオキシカルボニル−β−アラニンの調
製： 55.6gのドデシル＝クロロホルマートを用いて、実施
例1a）と同様の方法にしたがって上記化合物を調製し
た。27gの白色生成物が得られた（収率40％）。
6.970（1H,t,NH ９と10の間）,6.810（1H,s,CH 16）,
4.400（1H,m,CH 13）,3.910（2H,t,CH2 8）,3.150（2H,
m,CH2 10）,2.950（1H,dd,CH2 14）,2.840（1H,dd,CH2
14）,2.270（2H,t,CH2 11）,1.510（2H,m,CH2 7）,1.25
0（10H,m,CH2 2−６）,0.860（3H,t,CH2 1）． 実施例2:N−ドデシルオキシカルボニル−β−アラニル
−Ｌ−ヒスチジンの調製 ａ）Ｎ−ドデシルオキシカルボニル−β−アラニンの調
製： 55.6gのドデシル＝クロロホルマートを用いて、実施
例1a）と同様の方法にしたがって上記化合物を調製し
た。27gの白色生成物が得られた（収率40％）。
融点:88−90℃ 元素分析:C16H31NO4、MW＝301.43 200MHz NMRスペクトル（13C,CDCl3），δ ppm: 177.42 C−16,156.86 C−13,65.34 C−12,36.28 C−14,
34.33 C−15,31.88 C−11,28.92−29.61 C−４−Ｃ−1
0,25.81 C−3,22.66 C−2,14.09 C−1. ｂ）Ｎ−ドデシルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ
−ヒスチジンの調製： 30gのＮ−ドデシルオキシカルボニル−β−アラニン
を用いて、実施例1b）と同様の方法にしたがって上記化
合物を調製した。29.7gの白色結晶生成物が得られた
（収率68％）。
34.33 C−15,31.88 C−11,28.92−29.61 C−４−Ｃ−1
0,25.81 C−3,22.66 C−2,14.09 C−1. ｂ）Ｎ−ドデシルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ
−ヒスチジンの調製： 30gのＮ−ドデシルオキシカルボニル−β−アラニン
を用いて、実施例1b）と同様の方法にしたがって上記化
合物を調製した。29.7gの白色結晶生成物が得られた
（収率68％）。
融点:168−172℃ 元素分析:C22H38N4O5、MW＝438.572 400MHz NMRスペクトル（1H,DMSO d6），δ ppm: 8.120（1H,d,NH 18）,7.590（1H,s,CH 24）,7.010（1H,
t,NH 14）,6.810（1H,s,CH 22）,4.400（1H,m,CH 19）,
3.900（2H,t,CH2 12）,3.140（2H,m,CH2 15）,2.940（1
H,dd,CH2 20）,2.830（1H,dd,CH2 20）,2.260（2H,t,CH
2 16）,1.510（2H,m,CH2 11）,1.260（18H,m,CH2 2−1
0）,0.850（3H,t,CH3 1）． 実施例3:N−エチルヘキシルオキシカルボニル−β−ア
ラニル−Ｌ−ヒスチジン塩酸塩の調製 2gのＬ−カルノシンを、3.5mlの10％水酸化ナトリウ
ム溶液の存在下、10mlの水と10mlのテトラヒドロフラン
中に溶解した。1.7gの２−エチルヘキシル＝クロロホル
マートを、予め10℃に冷却した混合物に滴下した。混合
物のpHを９以上に保持するために、水酸化ナトリウム溶
液を同時に添加した。室温で６時間撹拌後、該混合物を
3N塩酸溶液でpH2に酸性化し、次いでアセトンから沈殿
させた。ろ過して乾燥後、1.2gの白色生成物が得られた
（収率40％）。
t,NH 14）,6.810（1H,s,CH 22）,4.400（1H,m,CH 19）,
3.900（2H,t,CH2 12）,3.140（2H,m,CH2 15）,2.940（1
H,dd,CH2 20）,2.830（1H,dd,CH2 20）,2.260（2H,t,CH
2 16）,1.510（2H,m,CH2 11）,1.260（18H,m,CH2 2−1
0）,0.850（3H,t,CH3 1）． 実施例3:N−エチルヘキシルオキシカルボニル−β−ア
ラニル−Ｌ−ヒスチジン塩酸塩の調製 2gのＬ−カルノシンを、3.5mlの10％水酸化ナトリウ
ム溶液の存在下、10mlの水と10mlのテトラヒドロフラン
中に溶解した。1.7gの２−エチルヘキシル＝クロロホル
マートを、予め10℃に冷却した混合物に滴下した。混合
物のpHを９以上に保持するために、水酸化ナトリウム溶
液を同時に添加した。室温で６時間撹拌後、該混合物を
3N塩酸溶液でpH2に酸性化し、次いでアセトンから沈殿
させた。ろ過して乾燥後、1.2gの白色生成物が得られた
（収率40％）。
元素分析:C18H30N4O5,HCl、MW＝418.7 400MHz NMRスペクトル（1H,DMSO d6＋AcOD），δ ppm: 8.830（1H,d,H 17）,7.280（1H,s,H 16）,4.550（1H,m,
CH 13）,3.810（2H,m,CH2 8）,2.960−3.170（4H,m,CH2
10及び14）,2.280（2H,t,CH2 11）,1.430（1H,m,CH
7）,1.190−1.290（8H,m,CH2 2,3,4,5）,0.760−0.810
（6H,2t,CH,1及び６）． 実施例4:比較例 文献:Pure ＆ Appl.Chem.,vol.62,No.8,1467−1476
（1990）にも記載されているような、以下の原理にした
がって、実施例１の化合物の抗１重項酸素活性を、先行
技術のＮ−オクタノイル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジ
ン（化合物Ａと称する）と比較した。
CH 13）,3.810（2H,m,CH2 8）,2.960−3.170（4H,m,CH2
10及び14）,2.280（2H,t,CH2 11）,1.430（1H,m,CH
7）,1.190−1.290（8H,m,CH2 2,3,4,5）,0.760−0.810
（6H,2t,CH,1及び６）． 実施例4:比較例 文献:Pure ＆ Appl.Chem.,vol.62,No.8,1467−1476
（1990）にも記載されているような、以下の原理にした
がって、実施例１の化合物の抗１重項酸素活性を、先行
技術のＮ−オクタノイル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジ
ン（化合物Ａと称する）と比較した。
全ての実験において、１重項酸素は、437nmで、重水
素化メタノール中に溶解したRu（bipy）3Cl（トリス
（2,2′−ビピリジル）ルテニウム＝クロリド＝ヘキサ
ハイドラート）を照射することによって発生した。
素化メタノール中に溶解したRu（bipy）3Cl（トリス
（2,2′−ビピリジル）ルテニウム＝クロリド＝ヘキサ
ハイドラート）を照射することによって発生した。
テスト化合物を用いた１重項酸素の物理阻害定数
（Kq）および化学反応定数（Kr）の合計が定められた。
（Kq）および化学反応定数（Kr）の合計が定められた。
１重項酸素の脱活性化の結果は、1270nmでの１重項酸
素のルミネセンス（赤外発光）を測定し、酸素の消失の
速度論（kinetics）をモニターすることによって分析可
能である。
素のルミネセンス（赤外発光）を測定し、酸素の消失の
速度論（kinetics）をモニターすることによって分析可
能である。
結果の処理（exploitation）は、Stern−Volmerタイ
プ分析原理に基づく：得られたシグナルをテスト化合物
無し（So）とテスト化合物であり（Ｓ）で、種々の溶液
濃度において測定する。比率So/Sによって、以下の関係
による（Kq＋Kr）の値を定めることが可能となる。
プ分析原理に基づく：得られたシグナルをテスト化合物
無し（So）とテスト化合物であり（Ｓ）で、種々の溶液
濃度において測定する。比率So/Sによって、以下の関係
による（Kq＋Kr）の値を定めることが可能となる。
So/S＝ΦO/Φ＝（Kq＋Kr）ＸτOX［Ｐ］ ΦＯは、化合物無しでの発光の量収率（quantic yiel
d）を示し、 Φは、化合物有りでの発光の量収率（quantic yiel
d）を示し、 τＯは、重水素化メタノール（270μｓ）における１
重項酸素のライフタイムを示し、 Kq＋Krは、１重項酸素の物理阻害のおよび化学反応の
速度定数の合計を示す）。
d）を示し、 Φは、化合物有りでの発光の量収率（quantic yiel
d）を示し、 τＯは、重水素化メタノール（270μｓ）における１
重項酸素のライフタイムを示し、 Kq＋Krは、１重項酸素の物理阻害のおよび化学反応の
速度定数の合計を示す）。
以下の結果が得られた： 得られた結果は、本発明による化合物における定数の
合計（Kq＋Kr）が、先行技術の化合物Ａのものよりも大
きい、すなわち、本発明による化合物（実施例１）は先
行技術の化合物（化合物Ａ）よりも非常に高い抗１重項
酸素活性を有することを示している。実施例１の化合物
は、化合物Ａよりも高い抗１重項酸素活性を有する。
合計（Kq＋Kr）が、先行技術の化合物Ａのものよりも大
きい、すなわち、本発明による化合物（実施例１）は先
行技術の化合物（化合物Ａ）よりも非常に高い抗１重項
酸素活性を有することを示している。実施例１の化合物
は、化合物Ａよりも高い抗１重項酸素活性を有する。
化合物Ａ、Ｎ−オクタノイル−β−アラニル−Ｌ−ヒ
スチジンを調製する方法は以下のようなものである。
スチジンを調製する方法は以下のようなものである。
2g（8.84mmol）のＬ−カルノシンを10mlの水および10
mlのテトラヒドロフランに、3.5mlの10％水酸化ナトリ
ウム溶液の存在下、溶解した。次いで、1.5mlのカプリ
ロイル＝クロリドを、10℃に冷却した上記混合物に滴下
した。室温で一昼夜放置後、反応混合物をアセトンから
沈殿させた。得られた粗生成物をエタノールから再結晶
化させた。ろ過、洗浄、および乾燥後、1.8gの白色生成
物が得られた（収率57％）。
mlのテトラヒドロフランに、3.5mlの10％水酸化ナトリ
ウム溶液の存在下、溶解した。次いで、1.5mlのカプリ
ロイル＝クロリドを、10℃に冷却した上記混合物に滴下
した。室温で一昼夜放置後、反応混合物をアセトンから
沈殿させた。得られた粗生成物をエタノールから再結晶
化させた。ろ過、洗浄、および乾燥後、1.8gの白色生成
物が得られた（収率57％）。
元素分析:C17H28N4O,MW＝352.437 500MHz NMRスペクトル（1H,DMSO d6），δ ppm: 8.060（1H,d,NH 13）,7.700（1H,t,NH 9）,7.570（1H,
s,H 17）,6.810（1H,s,H 18）,4.390（1H,m,CH 14）,3.
200（2H,m,CH2 10）,2.810−2.970（2H,m,CH2 15）,2.2
60（2H,t,CH2 11）,2.020（2H,t,CH2 7）,1.470（2H,m,
CH2 6）,1.230−1.280（8H,m,CH2 2−５）,0.860（3H,
t,CH3 1）． 実施例５ 以下の組成を有する水中油型エマルションを調製し
た： − 実施例２の化合物 ・・・・・0.5g − イソステアリル＝ネオペンタノアート ・・・・・10g − カプリン酸およびカプリル酸のトリグリセリド ・・・・・8g − 流動パラフィン ・・・・・5g − ヘキスト社から“Hostacerin DGS"の商品名で販売
されている、４モルのエチレングリコールおよび２モル
のグリセロールでポリグリセロール化したポリエチレン
グリコール＝ステアラート ・・・・・2g − クロダ社から“Crofados N.10 acid"の商品名で販
売されている、ポリエチレングリコールおよびオレイル
アルコールエーテルおよびリン酸エステルの混合物 ・・・・・4g − グリセロール ・・・・・4g − グリセリル＝ステアラート ・・・・・1.3g − 増粘剤 ・・・・・0.25g − 水 ・・・・・合計 100g デイリーフェーシャルケアに全く適当であるクリーム
がこのようにして得られた。
s,H 17）,6.810（1H,s,H 18）,4.390（1H,m,CH 14）,3.
200（2H,m,CH2 10）,2.810−2.970（2H,m,CH2 15）,2.2
60（2H,t,CH2 11）,2.020（2H,t,CH2 7）,1.470（2H,m,
CH2 6）,1.230−1.280（8H,m,CH2 2−５）,0.860（3H,
t,CH3 1）． 実施例５ 以下の組成を有する水中油型エマルションを調製し
た： − 実施例２の化合物 ・・・・・0.5g − イソステアリル＝ネオペンタノアート ・・・・・10g − カプリン酸およびカプリル酸のトリグリセリド ・・・・・8g − 流動パラフィン ・・・・・5g − ヘキスト社から“Hostacerin DGS"の商品名で販売
されている、４モルのエチレングリコールおよび２モル
のグリセロールでポリグリセロール化したポリエチレン
グリコール＝ステアラート ・・・・・2g − クロダ社から“Crofados N.10 acid"の商品名で販
売されている、ポリエチレングリコールおよびオレイル
アルコールエーテルおよびリン酸エステルの混合物 ・・・・・4g − グリセロール ・・・・・4g − グリセリル＝ステアラート ・・・・・1.3g − 増粘剤 ・・・・・0.25g − 水 ・・・・・合計 100g デイリーフェーシャルケアに全く適当であるクリーム
がこのようにして得られた。
実施例６ 以下の組成を有する水中油型エマルションを調製し
た： − 実施例１の化合物 ・・・・・1g − オクチル＝パルミタート ・・・・・12g − 100モルのエチレングリコールを含有するでポリエ
チレングリコール＝ステアラート ・・・・・1.3g − グリセリル＝ソルビタン ・・・・・0.4g − ステアリン酸 ・・・・・1g − 増粘剤 ・・・・・0.4g − 水 ・・・・・合計 100g 顔への適用が容易で有る、脂っぽい傾向にあるノーマ
ルスキン用クリームがこのようにして得られた。
た： − 実施例１の化合物 ・・・・・1g − オクチル＝パルミタート ・・・・・12g − 100モルのエチレングリコールを含有するでポリエ
チレングリコール＝ステアラート ・・・・・1.3g − グリセリル＝ソルビタン ・・・・・0.4g − ステアリン酸 ・・・・・1g − 増粘剤 ・・・・・0.4g − 水 ・・・・・合計 100g 顔への適用が容易で有る、脂っぽい傾向にあるノーマ
ルスキン用クリームがこのようにして得られた。
実施例７ 以下の組成を有する水中油型エマルションを調製し
た： − 実施例２の化合物 ・・・・・1g − オクチル＝オクタノアート ・・・・・10g − ジカプリル＝シトラート ・・・・・8g − グリセリル＝ステアラート ・・・・・0.7g − ステアリルアルコールのポリエチレングリコール
（２モルのエチレングリコール）エーテル（ICIからの
“Brij 72"） ・・・・・0.4g − ステアリルアルコールのポリエチレングリコール
（21モルのエチレングリコール）エーテル（ICIからの
“Brij 721"） ・・・・・0.8g − 40モルのエチレングリコールを含有するポリエチレ
ングリコール＝ステアラート（ICIからの“Myrj 52"） ・・・・・1.5g − 小麦蛋白質加水分解物 ・・・・・0.3g − 増粘剤 ・・・・・0.28g − グリセロール ・・・・・5g − 水 ・・・・・合計 100g デイリーフェーシャルケア用に使用可能なクリームが
このようにして得られた。
た： − 実施例２の化合物 ・・・・・1g − オクチル＝オクタノアート ・・・・・10g − ジカプリル＝シトラート ・・・・・8g − グリセリル＝ステアラート ・・・・・0.7g − ステアリルアルコールのポリエチレングリコール
（２モルのエチレングリコール）エーテル（ICIからの
“Brij 72"） ・・・・・0.4g − ステアリルアルコールのポリエチレングリコール
（21モルのエチレングリコール）エーテル（ICIからの
“Brij 721"） ・・・・・0.8g − 40モルのエチレングリコールを含有するポリエチレ
ングリコール＝ステアラート（ICIからの“Myrj 52"） ・・・・・1.5g − 小麦蛋白質加水分解物 ・・・・・0.3g − 増粘剤 ・・・・・0.28g − グリセロール ・・・・・5g − 水 ・・・・・合計 100g デイリーフェーシャルケア用に使用可能なクリームが
このようにして得られた。
実施例８ 以下の組成を有する水中油型エマルションを調製し
た： − 実施例１の化合物 ・・・・・0.5g − シクロメチコーン ・・・・・2g − イソステアリル＝イソステアラート ・・・・・4g − ジメチコーンポリオール ・・・・・2g − ステアリン酸 ・・・・・0.5g − 水 ・・・・・合計 100g 顔に容易に適用される白色流体がこのようにして得ら
れた。
た： − 実施例１の化合物 ・・・・・0.5g − シクロメチコーン ・・・・・2g − イソステアリル＝イソステアラート ・・・・・4g − ジメチコーンポリオール ・・・・・2g − ステアリン酸 ・・・・・0.5g − 水 ・・・・・合計 100g 顔に容易に適用される白色流体がこのようにして得ら
れた。
実施例９ 以下の小胞体分散物の形態の組成物を調製した： Ａ相： − 実施例２の化合物 ・・・・・1.2％ − コレステロール ・・・・・1.8％ − ビタミンＥ ・・・・・0.3％ Ｂ相： − 脱イオン水 ・・・・・30％ − グリセロール ・・・・・５％ − リジン ・・・・・0.4％ Ｃ相： − 蒸留水 ・・・・・15％ − ヒアルロン酸ナトリウム ・・・・・0.4％ Ｄ相： − ポリカルボン酸の混合物（グッドリッチ社からのカ
ルボポール980） ・・・・・0.20％ − トリエタノールアミン ・・・・・全体としてpH6.5
とする量 − 脱イオン水 ・・・・・合計 100％ Ａ相の成分を、均一な混合物が得られるまで、90−11
0％で、混合した。Ａ層を、激しく撹拌しながら90℃に
加熱したＢ相に導入した。撹拌および温度を１時間保持
した。得られた懸濁液を次いで、600バール（6X107Pa）
で高圧ホモジナイゼーションで３回処理した。100から2
50nmの粒子径を有する小胞体がこのようにして得られ
た。
ルボポール980） ・・・・・0.20％ − トリエタノールアミン ・・・・・全体としてpH6.5
とする量 − 脱イオン水 ・・・・・合計 100％ Ａ相の成分を、均一な混合物が得られるまで、90−11
0％で、混合した。Ａ層を、激しく撹拌しながら90℃に
加熱したＢ相に導入した。撹拌および温度を１時間保持
した。得られた懸濁液を次いで、600バール（6X107Pa）
で高圧ホモジナイゼーションで３回処理した。100から2
50nmの粒子径を有する小胞体がこのようにして得られ
た。
Ｃ相を次いで室温で導入し、この後、Ｄ相をデフロッ
キュレーター（deflocculating mechine）を用いてそこ
に分散された。
キュレーター（deflocculating mechine）を用いてそこ
に分散された。
抗老化ケアーシーラムとして使用可能なスムーズな組
成物がこのようにして得られた。
成物がこのようにして得られた。
実施例10 以下の小胞体分散物の形態の組成物を調製した： Ａ相： − 実施例２の化合物 ・・・・・２％ − コレステロール ・・・・・３％ − ビタミンＥ ・・・・・0.5％ Ｂ相： − 脱イオン水 ・・・・・35％ − グリセロール ・・・・・５％ − リジン ・・・・・0.65％ Ｃ相： − 蒸留水 ・・・・・５％ − 防腐剤 ・・・・・0.3％ Ｄ相： − 揮発性シリコーン油 ・・・・・10％ − アプリコット核油 ・・・・・10％ − 防腐剤 ・・・・・0.1％ Ｅ相： − ポリカルボン酸の混合物（グッドリッチ社からのカ
ルボポール980） ・・・・・0.20％ − トリエタノールアミン ・・・・・全体としてpH6.5
とする量 − 脱イオン水 ・・・・・合計 100％ 実施例９で用いた方法に従って組成物を調製した。Ｄ
相を、激しく撹拌しながらＣ相を組み入れた後に得られ
た小胞体分散物に導入した。該混合物を次いで、600バ
ール（6X107Pa）で２回均一化した。油性小球体の粒子
径は約300nmであった。Ｅ相を次いで分散させた。
ルボポール980） ・・・・・0.20％ − トリエタノールアミン ・・・・・全体としてpH6.5
とする量 − 脱イオン水 ・・・・・合計 100％ 実施例９で用いた方法に従って組成物を調製した。Ｄ
相を、激しく撹拌しながらＣ相を組み入れた後に得られ
た小胞体分散物に導入した。該混合物を次いで、600バ
ール（6X107Pa）で２回均一化した。油性小球体の粒子
径は約300nmであった。Ｅ相を次いで分散させた。
顔用デイクリームとして使用可能な組成物がこのよう
にして得られた。
にして得られた。
実施例11 以下の小胞体分散物の形態の組成物を調製した： Ａ相： − 実施例２の化合物 ・・・・・1.5％ − コレステロール ・・・・・2.7％ − ビタミンＥ ・・・・・0.8％ − ソルビタン＝パルミタート ・・・・・3.8％ Ｂ相： − 脱イオン水 ・・・・・50％ − グリセロール ・・・・・５％ − リジン ・・・・・0.5％ Ｃ相： − 蒸留水 ・・・・・５％ − 防腐剤 ・・・・・0.3％ Ｄ相： − マカデミア油 ・・・・５％ − 防腐剤 ・・・・・0.3％ Ｅ相： − ポリカルボン酸の混合物（グッドリッチ社からのカ
ルボポール980） ・・・・・0.42％ − トリエタノールアミン ・・・・・全体としてpH6.5
とする量 − 脱イオン水 ・・・・・合計 100％ 実施例10で用いた方法に従って組成物を調製した。
ルボポール980） ・・・・・0.42％ − トリエタノールアミン ・・・・・全体としてpH6.5
とする量 − 脱イオン水 ・・・・・合計 100％ 実施例10で用いた方法に従って組成物を調製した。
顔用デイクリームとして使用可能な組成物がこのよう
にして得られた。
にして得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 233/64 106 A61K 7/00 A61K 7/48 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (24)
- 【請求項１】以下の一般式（Ｉ）： （式中、 Ｒは、直鏡または分岐で、飽和または不飽和の、６から
22の炭素原子を有するアルキル基を示し、 ｎは、１から16の範囲の整数であり、 Q+は、H+または有機または無機カチオンを示す） のヒスチジン誘導体およびその酸との付加塩。 - 【請求項２】Ｒが、直鎖または分岐で、飽和の、８から
18の炭素原子を有するアルキル基を示す、請求項１に記
載のヒスチジン誘導体。 - 【請求項３】ｎが、１から11までの範囲の整数である、
請求項１または２に記載のヒスチジン誘導体。 - 【請求項４】有機カチオンが、アミノアルコールおよび
塩基性アミノ酸から選択された残基を含有するアンモニ
ウムから選択される、請求項１ないし３のいずれか１項
に記載のヒスチジン誘導体。 - 【請求項５】無機カチオンが、アルカリ金属塩、アルカ
リ土類金属塩、およびNH4 +イオンから選択される、請求
項１ないし３のいずれか１項に記載のヒスチジン誘導
体。 - 【請求項６】酸との付加塩が、塩酸塩、臭酸塩、硫酸
塩、酒石酸塩、および酢酸塩から選択される、請求項１
および２のいずれか１項に記載のヒスチジン誘導体。 - 【請求項７】Ｎ−オクチルオキシカルボニル−β−アラ
ニル−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−ドデシルオキシカルボニル
−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−２−エチルヘキ
シルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン
塩酸塩、Ｎ−ヘキサデシルオキシカルボニル−β−アラ
ニル−Ｌ−ヒスチジンから選択される、請求項１ないし
６のいずれか１項に記載のヒスチジン誘導体。 - 【請求項８】以下の一般式（Ｉ）： （式中、 Ｒは、直鏡または分岐で、飽和または不飽和の、６から
22の炭素原子を有するアルキル基を示し、 ｎは、１から16の範囲の整数であり、 Q+は、H+または有機または無機カチオンを示す） の化合物の調製方法であって、不活性溶媒中、式（I
I）： （式中、Ｘは、ハロゲン原子またはイミダゾールから誘
導された基を示す） の化合物を、（Ａ）カルノシンと反応させる、または、
（Ｂ）第１工程として、式:H2N−（CH2）ｎ−COOHのア
ミノ酸と反応させて以下の式（IV）： の化合物を形成し、第２工程として、カップリング剤の
存在下、式（IV）の化合物とヒスチジンを反応させるこ
とからなる、調製方法。 - 【請求項９】Ｘが塩素原子であることを特徴とする、請
求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】生理学的に許容される媒体中に、請求項
１ないし７のいずれか１項に定義した式（Ｉ）の化合物
を少なくとも１つ含有することを特徴とする、組成物。 - 【請求項１１】化粧品または薬剤組成物の形態であるこ
とを特徴とする、請求項10に記載の組成物。 - 【請求項１２】ローション、ゲル、エマルション、ミク
ロエマルション、ミルク、クリーム、パウダー、ペース
ト、固形スティック、スプレー、またはエアゾール、ム
ースの形態であることを特徴とする、請求項10または11
に記載の組成物。 - 【請求項１３】式（Ｉ）の化合物が組成物の全重量に対
して、0.01から15重量％、好ましくは0.1から５重量％
存在することを特徴とする請求項10ないし12のいずれか
１項に記載の組成物。 - 【請求項１４】請求項１ないし７のいずれか１項による
式（Ｉ）の化合物の、抗フリーラジカル剤としての使
用。 - 【請求項１５】請求項１ないし７のいずれか１項による
式（Ｉ）の化合物の、１重項酸素を脱活性化するための
抗フリーラジカル剤としての使用。 - 【請求項１６】老化に対するケラチン物質をトリートメ
ントするための化粧品または薬剤組成物の調製剤への、
請求項１ないし７のいずれか１項による式（Ｉ）の化合
物の使用。 - 【請求項１７】小胞体が、請求項１ないし７のいずれか
１項による式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つから形成
された脂質膜を含有することを特徴とする、脂質小胞体
の水性分散物。 - 【請求項１８】脂質膜が、水相をカプセル化することを
特徴とする、請求項17に記載の分散物。 - 【請求項１９】脂質膜をなす脂質相はまた、少なくとも
１つの、非イオン両親媒性脂質および／またはイオン両
親媒性脂質を含有することを特徴とする、請求項17また
は18に記載の分散物。 - 【請求項２０】脂質膜をなす脂質相が、その主なる機能
が小胞体の透過性を減少させること、それらの凝固およ
び溶融を防止すること、およびカプセル化度を増加する
ことである添加剤を含有することを特徴とする、請求項
17ないし19のいずれか１項に記載の分散物。 - 【請求項２１】添加剤が、ステロール、長鎖アルコール
およびジオール、長鎖アミンおよびその４級アンモニウ
ム誘導体による群から選択されることを特徴とする、請
求項20に記載の分散物。 - 【請求項２２】添加剤がコレステロールであることを特
徴とする、請求項21に記載の水性分散物。 - 【請求項２３】化粧品としてまたは薬剤学的に許容され
る媒体中に、請求項17ないし22のいずれか１項による小
胞体の水性分散物を少なくとも１つ含有することを特許
徴とする、化粧品または薬剤組成物。 - 【請求項２４】請求項１ないし７のいずれか１項による
式（Ｉ）の化合物の、脂質／小胞体を形成するための両
親媒性脂質としての使用。
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| PCT/FR1997/001957 WO1998024770A1 (fr) | 1996-12-04 | 1997-10-31 | Nouveaux derives d'histidine, procede de preparation et leur utilisation comme agents anti-radicaux libres |
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ID=9498325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52525398A Expired - Fee Related JP3233644B2 (ja) | 1996-12-04 | 1997-10-31 | 新規なヒスチジン誘導体、その調製方法および使用 |
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| AU (1) | AU4953997A (ja) |
| CA (1) | CA2273989C (ja) |
| DE (1) | DE69711920T2 (ja) |
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| DE10207177A1 (de) * | 2002-02-19 | 2003-09-04 | Novosom Ag | Fakultativ kationische Lipide |
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|---|---|---|---|---|
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| US4508728A (en) * | 1984-05-24 | 1985-04-02 | Kineshiro Nagai | Method of treating inflammatory diseases |
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| DE69107056T4 (de) | 1990-11-14 | 1996-06-13 | Oreal | Amphiphile, nichtionische derivate des glycerins sowie die entsprechenden zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen. |
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