JP2000505813A

JP2000505813A - 新規なヒスチジン誘導体、その調製方法および使用

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Publication number: JP2000505813A
Application number: JP10525253A
Authority: JP
Inventors: フィリップ，ミシェル; ボルディエ，ティエリ
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1996-12-04
Filing date: 1997-10-31
Publication date: 2000-05-16
Anticipated expiration: 2017-10-31
Also published as: FR2756565A1; ES2175371T3; JP3233644B2; DE69711920D1; AU4953997A; ATE215934T1; US6255344B1; EP0946516A1; CA2273989A1; US6562789B2; US20010031732A1; CA2273989C; DE69711920T2; EP0946516B1; FR2756565B1; US20020165165A9; WO1998024770A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、以下の一般式（I）（式中、Ｒは、直鎖または分岐で、飽和または不飽和の、６から２２の炭素原子を有するアルキル基を示し、nは、１から１６の範囲の整数であり、Ｑ⁺は、Ｈ⁺または有機または無機カチオンを示す）の新規なヒスチジン誘導体およびその酸との付加塩に関する。本発明はまた、式（I）の化合物の調製方法、並びに、化粧品および薬剤中へのこれらの化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規なヒスチジン誘導体、その調製方法および使用本発明は、新規なヒスチジン誘導体、および、これらの調製方法に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する化粧品または皮膚科学用組成物に関する。本発明はまた、特に、これらの化合物の抗フリーラジカル剤としての使用に関する。太陽光線、熱、環境汚染、特に煙および煙草がフリーラジカル形成を導くことが知られている。これらは、大部分は、分子状酸素に由来するものである。以下のフリーラジカルが挙げられる： − 光の光子で分子状酸素の励起によって生成した、高度に酸化し、非常に毒性で、非常に短いライフタイムを有する、１重項酸素； − 高い反応性のヒドロキシル基の生成を起こすことが可能で、酸素に電子を付加することによって生成する、スーパーオキシドアニオンラジカル； − 非常に酸化し、細胞に対して最も毒性である、ヒドロキシル基。これらのラジカル種の形成によって、特に、皮膚の脂質の酸化が起こる。生存細胞、特に皮膚、頭皮、およびある種の粘膜における生存細胞は特に、これらのフリーラジカルに感応性があり、これは、皮膚の老化促進に反映され、輝きを失った顔貌となったり、皺および細い皺が早期に形成されたり、また、髪のさえない外観および活力の減少という結果を招く。したがって、これらのフリーラジカルから、皮膚、髪、および粘膜を保護することが特に重要であることがわかる。ある種の酸化防止剤がフリーラジカル形成を阻害可能であることが知られている。すなわち、多くの脊椎動物の筋肉にある天然ジペプチドである、Ｎ−β− アラニル−Ｌ−ヒスチジン、またはカルノシンは、その抗フリーラジカル活性、特に１重項酸素に対する活性があるとして知られている（文献：E.Decker and H .Faraji,JAOCS,vol.67,No.10,650-652,1990）。酸化防止剤としての、または抗フリーラジカル剤としての化粧品中でのその使用はまた、特許出願ＷＯ −Ａ−９２／０９２９８から知られている。しかしながら、皮膚と接触すると、カルノシンは、皮膚に存在する酵素、特にプロテアーゼによって引き起こされる裂化の問題点を示し、これはすなわち、実質的な活性喪失を導くものである。カルノシン誘導体としてはまた、たとえば、特許、FR−Ｃ−２，４９６，６６０に記載されたＮ−アシルカルノシン誘導体が知られている。脂肪酸とカルノシンを結合させることによって得られ、化粧品調製物に使用されている、酸化防止活性を有する生成物は、特許出願、FR−Ａ−２，６６８，３６５に記載されている。しかしながら、このようなカルノシン誘導体はまた、皮膚に存在する酵素の存在下、不安定であるという同様の問題点を有する。本出願人は、予想しないことに、皮膚に存在する酵素、特にプロテアーゼと接触しても、従来技術の公知の誘導体よりもより大きな安定性を示し、それと同時に、良好な抗フリーラジカル活性を有し、特に１重項酸素の脱活性化に良好な効力を示す、新規なヒスチジン誘導体を見い出した。これらはしたがって、化粧品および薬剤に使用可能であり、皮膚への適用が容易である。本出願人は、このような結果が、カルバメート官能基を有するリポジペプチドヒスチジン誘導体を用いると得られることを見い出した。したがって、本発明の主題は、以下の一般式（I）：（式中、Ｒは、直鎖または分岐で、飽和または不飽和の、６から２２の炭素原子を有するアルキル基を示し、 nは、１から１６の範囲の整数であり、Ｑ⁺は、Ｈ⁺または有機または無機カチオンを示す）のヒスチジン誘導体および酸との付加塩である。本発明によれば、Ｒは好ましくは、直鎖または分岐で、飽和の、８から１８の炭素原子を有するアルキル基を示し、nは、１から１１までの範囲の整数である。有機カチオンは、塩基性アミノ酸、たとえばリジンまたはアルギニンから、または、アミノアルコール、たとえばグルカミン、Ｎ−メチルグルカミンまたは３−アミノ−１，２−プロパンジオールから選択された残基を含有するアンモニウムから選択可能である。無機カチオンは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属カチオン、たとえばＮａ⁺またはＫ⁺から、または、ＮＨ₄ ⁺イオンから選択されてもよい。酸との付加塩はたとえば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、および酢酸塩から選択される。構造中に不斉炭素を含有する式（I）の化合物は、Ｄ体、Ｌ体、またはＤ、Ｌ体の化合物を含有する。一般式（I）に相当する好ましい化合物としては、特に、 − Ｎ−オクチルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン、 − Ｎ−ドデシルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン、 − Ｎ−２−エチルヘキシルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、 − Ｎ−ヘキサデシルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジンが挙げられる。本発明の主題はまた、式（I）の化合物の調製方法である。該方法は、不活性溶媒中、式（II）: （式中、Ｘは、ハロゲン原子、特に塩素原子、またはアゾールから誘導された基、特に式（III）: のようなイミダゾールに由来する基を示し、Ｒは上記式（I）と同様の意味を有する）の化合物を、（Ａ）カルノシンと反応させる、または、（Ｂ）第１工程として、式：Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨのアミノ酸と反応させて以下の式（IV)：（式中、Ｒおよびnは上記式（I）と同様の意味を有する）の化合物を形成し、第２工程として、カップリング剤の存在下、式（IV）の化合物とヒスチジンを反応させることからなる。 ”カップリング剤”なる用語は、式（IV）の化合物においてOH基を置換し、次いで、ヒスチジンで置換することの可能な種々の化合物のことを称する。カップリング剤は、文献：”Advanced Organic Chemistry,J.March,3rd edition,1 985,page 372”に記載されている。２−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートが特にカップリング剤として使用可能である。不斉炭素を各々有する、出発原科であるヒスチジンおよびカルノシンは、式（I）の化合物の所望の光学形態に応じて、純粋な光学形態で、または混合物（Ｄ；Ｌ；Ｄ、Ｌ）として使用される。ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、シクロヘキサン、水またはこれらの溶媒の混合物が不活性溶媒として使用可能である。反応は、好ましくは、−１０℃から＋４０℃までの間、より好ましくは２０℃から３０℃までの間の温度で行われる。反応は塩基の存在下で行われてもよい。塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム、アルカリ金属のアルコキシド、アルカリ水素化物、および３級アミン、たとえばピリジンまたはトリエチルアミンから選択可能である。炭酸水素ナトリウムが好ましくは使用される。本発明はまた、生理学的に許容される媒体中に、上記で定義した式（I）の化合物を含有する組成物に関する。該化合物を含有する組成物は、特に、それぞれ、化粧品としてまたは薬剤学的に許容される媒体を含有する化粧品または薬剤組成物の形態であってもよい。本発明による組成物中には、式（I）の化合物は、組成物の全重量に対して、一般的には０．０１から１５重量％、好ましくは０．１から５重量％存在する。これらの組成物は、当業者に公知の常法にしたがって調製可能である。これらは、ローション、ゲル、油中水型または水中油型エマルション、ミクロエマルション、ミルク、クリーム、パウダー、ペースト、固形スティック、スプレー、またはエアゾールムースの形態であってもよい。本発明の主題はまた、式（I）の化合物の、抗フリーラジカル剤としての、特に１重項酸素を脱活性化するための抗フリーラジカル剤としての、特に化粧品または薬剤組成物中での使用である。本発明はまた、老化に対するケラチン物質をトリートメントするための化粧品または薬剤組成物中への、式（I）の化合物の使用である。 ”ケラチン物質”なる用語は、皮膚、頭髪、つめ、他の体毛、および粘膜、半粘膜、たとえば唇を意味する。出願人はまた、驚くべきことに、式（I）の化合物が安定な脂質小胞体を形成可能であるアニオン両親媒性脂質をなすことを見い出した。公知の方法で、脂質小胞体は一般的には、液相をカプセル化する１以上の多分子層を含有する、実質的に同中心のリーフレット（leaflet）からなる脂質膜によって特徴付けられるものである。この液相は一般的には水相である。これらの小胞体は、公知の方法で、水相中の分散物の形態で調製される。種々の調製方法はたとえば文献：”Les liposomes en biologie cellulaire et pharmacolo gie−INSERM publications−John Libley,Eurotext,1987,pages 6 to 18に記載されているが、これらに限定されるものではない。本発明の主題はしたがって、上記式（I）の化合物の少なくとも１つから形成された脂質膜を含有する脂質小胞体の水性分散物である。本発明による脂質小胞体は好ましくは、水相をカプセル化する脂質膜を含有する。本発明の主題はまた、式（I）の化合物の少なくとも１つから形成された脂質膜を含有する脂質小胞体の水性分散物を含有する化粧品または薬剤組成物である。本発明の他の主題はまた、脂質小胞体を形成可能な両親媒性脂質としての、上記式（I）の化合物を使用することからなる。本発明によれば、安定な小胞体を形成可能な種々のイオンおよび／または非イオン両親媒性脂質であって、その機能が小胞体膜の透過性を減少させること、およびそれらの安定性を改善することである添加剤との混合物または単独のものが、式（I）の化合物との混合物として、本発明による小胞体の脂質膜をなすために使用可能である。本発明による分散物中の小胞体の膜をなす脂質相はしたがって、公知の方法で、非イオン両親媒性脂質およびイオン両親媒性脂質からなる群から選択された、少なくとも１つの両親媒性脂質を含有するものである。本発明による小胞体の脂質膜を形成するための式（I）の化合物を用いて使用された非イオン両親媒性脂質は、以下のものから選択可能である。（１）式：Ｒ¹⁰Ｏ−［−Ｃ₃Ｈ₅−（ＯＨ）Ｏ−］_q−Ｈ（式中、・−Ｃ₃Ｈ₅−（ＯＨ）Ｏ−は、以下の構造：の混合物としてまたは個々のものとして示され、・qは２から６までの間の平均統計値であり、・Ｒ¹⁰は、（ａ）１２から１８の炭素原子を含有する直鎖または分岐脂肪族鎖、（ｂ）Ｒ¹¹ＣＯ基（式中、Ｒ¹¹は直鎖または分岐脂肪族Ｃ₁₁−Ｃ₁₇基である）、（ｃ）Ｒ¹²−［−ＯＣ₂Ｈ₃（Ｒ¹³）−］−基（式中、・Ｒ¹²はＲ¹⁰の上記（ａ）および（ｂ）の意味を有しても良く、・ＯＣ₂Ｈ₃（Ｒ¹³）−は以下の構造：（式中、Ｒ¹³はＲ¹⁰の上記（ａ）の意昧を有する）の混合物としてまたは個々のものとして示す）、（２）ポリオキシエチレン化脂肪アルコールおよびポリオキシエチレン化ステロール、（３）任意にポリオキシエチレン化したポリエステル、（４）天然または合成のグリコ脂質、（５）オキシエチレン化ポリグリセリル＝ステアラート、（６）PCＴ出願９２／０８６８５に記載され、式（V）：（式中、Ｒ¹⁴は直鎖Ｃ₁₄からＣ₁₈のアルキル基または−ＣＨ₂Ｙ基（式中、Ｙは−ＯＲ¹⁵であり、Ｒ¹⁵は直鎖Ｃ₁₀からＣ₁₈、好ましくはＣ₁₆のアルキル基であり、pは１よりも大きく３以下の平均統計値であり、さらに、Ｒ¹⁴が−ＣＨ₂Ｙ基の場合、pはまた２の整数であってもよい）に相当するグリセロール誘導体、（７）α−ブチルグルコシドの脂肪酸エステルおよびエーテル、ここで、いずれかは、α−ブチルグルコシドの異なった脂肪酸エステルの混合物および／またはα−ブチルグルコシドの異なった脂肪酸エーテルの混合物であってもよく、種々の脂肪鎖は互いに類似の炭素原子数（たとえば１または２の違い）を有し、または、α−ブチルグルコシドの同じ脂肪酸モノ−、ジ−、トリ−、またはポリエステルの混合物および／またはα−ブチルグルコシドの同じ脂肪酸モノ−、ジ −、トリ−、またはポリエーテルの混合物であってもよい。本発明において使用されるα−ブチルグルコシドの脂肪酸エスデルおよびエーテルは好ましくは、８から２４の炭素原子、より好ましくは１２から２２の炭素原子、さらに好ましくは１４から１８の炭素原子を含有する脂肪鎖を含有する。たとえば、α−ブチルグルコシドのラウリン（Ｃ₁₂）、ミリスチン（Ｃ₁₄ ）、パルミチン（Ｃ₁₆）、ステアリン（Ｃ₁₈）、およびベヘン（Ｃ₂₂）酸エステルおよびエーテルが挙げられる。α−ブチルグルコシドのパルミチン酸モノ−およびジエステルの混合物が特に使用される。本発明によるα−ブチルグルコシドの脂肪酸エステルおよびエーテルは、特許出願、FR−Ａ−２６８０３７３に記載された、酵素を用いる製造方法、すなわち、α−トランスグルコシル化活性を有する純粋な酵素的製剤の存在下、ブタノールを澱粉、マルトデキストリンまたはマルトースとともに存在させることからなる方法にしたがって得られる。α−ブチルグルコシドの脂肪酸エステルおよびエーテルは、相当する脂肪酸または脂肪酸混合物をα−ブチルグルコシドと常法にしたがって反応させることによって合成可能である。本発明による小胞体の膜を形成するために式（I）の化合物と組み合わせて使用されるイオン両親楳性脂質は、以下のものから選択される。（１）以下のアニオン両親媒性脂質： − 天然リン脂質、たとえば卵またはダイズレシチン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、および水素化レシチン、化学的または酵素的に変性したリン脂質および合成リン脂質； − 式（IV）のアニオン化合物：（式中、Ｒ¹⁶はＣ₇−Ｃ₂₁アルキル又はアルケニル基を示し、Ｒ¹⁷は飽和または不飽和Ｃ₇−Ｃ₃₁炭化水素ベースの基を示し、ＭはＨ、Na、Ｋ、ＮＨ₄またはアミンから誘導した置換アンモニウムイオンを示す）； − アニオン化合物、たとえば脂肪アルコールのリン酸エステル、特に酸性形態のまたはアルカリ塩形態のジセチル＝ホスファートおよびジミリスチル＝ホスファート、ヘプチルノニルベンゼンスルホン酸、硫酸水素コレステリルまたはリン酸水素コレスデリル、ならびに、それらのアルカリ塩、リソレシチン、アルキル＝スルファート、たとえばナトリウム＝セチル＝スルファート、ガングリオシド、モノナトリウムおよびジナトリウム＝アシルグルタマート、特にＮ−ステアロイルグルタミン酸のモノナトリウムおよびジナトリウム塩、ホスファチジン酸のナトリウム塩、リンアミノ脂質および天然リン脂質、（２）以下のカチオン両親媒性脂質： − 式（VII）のカチオン化合物：（Ｒ¹⁸）（Ｒ¹⁹）Ｎ⁺（Ｒ²⁰）（Ｒ²¹）Ｘ^- （VII）（式中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、同一でも異なっていてもよく、Ｃ₁₂−Ｃ₂₀アルキル基を示し、Ｒ²⁰およびＲ²¹は、同一でも異なっていてもよく、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示す）、 − 長鎖アミンおよびその４級アンモニウム誘導体、長鎖アミノアルコールエステルおよびその塩および４級アンモニウム誘導体、 − 文献：Riingsdorf et al."Angewandte Chemie",vol.27,No.1,January19 88,pages 129-137に記載されているような重合性脂質。公知の方法で、本発明の小胞体の脂質膜をなす脂質相に少なくとも１つの添加剤を組み入れることが可能である。該添加剤の主なる機能は、小胞体の透過性を減少させること、それらの凝固および溶融を防止すること、およびカプセル化度を増加させることである。本発明の好ましい実施態様によれば、 − ステロール、特にフィトステロールおよびコレステロール、 − 長鎖アルコールおよびジオール、 − 長鎖アミンおよびその４級アンモニウム誘導体による群から好ましくは選択された少なくとも１つの添加剤が脂質相に添加可能である。これらの添加剤は任意に、化粧品および／または皮膚薬理活性を有していてもよい。これは、たとえばコレステロールの場合である。本発明による小胞体分散物の水連続相は、水、または、水と少なくとも１つの水混和性溶媒、たとえばＣ₁−Ｃ₇アルコールおよびＣ₂−Ｃ₅アルキルポリオールの混合物からなるものであってもよい。該水相はまた、溶液中の化合物、例えば、糖、有機または無機塩またはポリマーを含有してもよく、また、安定化させるための乳化剤を導入する必要がないように、小胞体が安定化する水に非混和性の液体の液滴の分散物を含有してもよい。該水に非混和性の液体は、動物または植物油、天然または合成精油、炭化水素、ハロ炭素、シリコーン、エーテル、ポリエーテル、アルコールの無機酸エスエルからなる群から選択されてもよい。水に非混和性の液体の例としては、特許出願、EP−Ａ−４５５５２８に記載されたものが挙げられる。本発明による化合物を含有する組成物はまた、公知の方法で、その溶解度特性に応じて、異なった局在性を有することの可能な、化粧品および／または薬理活性を有する１以上の活性化合物を含有可能である。たとえば、カプセル化した水相を含有する小胞体分散物の場合、もし活性剤が脂溶性であれば、これらは、小胞体のリーフレット（leaflet）をなす脂質相に、または小胞体によって安定化した水に非混和性の液体の液滴中に存在可能である。もし活性剤が水溶性であれば、これらは、小胞体のカプセル化した水相中に、または分散物の連続水相中に存在可能である。もし活性剤が両親媒性であれば、これらは、これら自体、両親媒性活性剤の性質および脂質相およびカプセル化した水相の組成に応じて種々に変わる分配係数をもって、脂質相およびカプセル化した水相の間に分布するものである。一般的には、活性剤はリーフレットの脂質相に、および／またはリーフレットによってカプセル化した相中に存在するものである。本発明による組成物はまた、公知の方法で、本質的に薬理または化粧品活性を有さないが、組成物を製剤するには有用である、製剤添加剤を含有可能である。これらの添加剤としては、たとえば、ゲル化剤、ポリマー、防腐剤、染料、乳白剤、および香料が挙げられる。本発明による化粧品または薬学組成物は特に、たとえばシャンプーまたはコンディショナー、クレンジング組成物、スキンケアまたはヘアケアクリーム、抗太陽組成物、アフターシェーブクリームまたはムース、ボディデオドラント、口内用組成物、ヘアダイ組成物またはメークアップ組成物の形態であってもよい。以下に、本発明がより理解されるように、実施例を例解するが、これらは本発明を例解するものであって、本発明はこれらに限定されるわけではない。実施例１：Ｎ−オクチルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジンの調製ａ）Ｎ−オクチルオキシカルボニル−β−アラニンの調製：２０g（２２４．４６mmol）のβ−アラニンを２２５mlの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に溶解した。１Ｎ水酸化ナトリウムの１モル当量を同時に添加することによって、反応媒体のpHを９以上に保持しながら、４４mlのオクチル＝クロロホルマートを次いで滴下する。室温で６時間撹拌後、該混合物を３Ｎ塩酸溶液、約１．１モル当量で酸性化した。不均一混合物を３００mlの酢酸エチルで抽出した。有機相を３回、８０mlの水で洗浄し、乾燥して、ドライになるまで濃縮した。固体残さをヘプタンに取り込み、次いでろ過して乾燥した。５１gの白色生成物が得られた（収率９３％）。融点：７０−７２℃ 元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₂₃ＮＯ₄、ＭＷ＝２４５．３ｂ）Ｎ−オクチルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジンの調製：３０gのN−オクチルオキシカルボニル−β−アラニンを３００mlのジメチルホルムアミドと１モル当量のトリエチルアミンに溶解した。次いで、１モル当量の２−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３ −テトラメチルウロニウム＝テオラフルオロボラートを添加した。該混合物を次いで２５℃の室温で１時間撹拌した。次いで、３０℃以下の温度に保持しながら、１００mlの水中の１．２モル当量のヒスチジンおよび１．２モル当量の水酸化ナトリウムの溶液を滴下した。６時間撹拌後、該混合物を１モル当量の５Ｎ塩酸で、次いで１００mlの水で中性化した。３０分間撹拌後、該混合物を２リットルのアセトンに注いだ。形成した白色沈殿をろ過し、乾燥した。粗生成物を、還流する９６％エタノール、１０ml／gに溶解した。該溶液を熱いままでろ過し、生成物を室温で結晶化した。沈殿形成後、２９．４gの白色結晶生成物が得られた（６３％の収率）。融点：１８８−１９０℃ 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₅・２／３Ｈ₂Ｏ、ＭＷ＝３９４．４実施例２：Ｎ−ドデシルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジンの調製ａ）Ｎ−ドデシルオキシカルボニル−β−アラニンの調製：５５．６ｇのドデシル＝クロロホルマートを用いて、実施例ｌａ）と同様の方法にしたがって上記化合物を調製した。２７ｇの白色生成物が得られた（収率４０％）。融点：８８−９０℃ 元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₃₁ＮＯ₄、ＭＷ＝３０１．４３ b）Ｎ−ドデシルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジンの調製：３０gのN−ドデシルオキシカルボニル−β−アラニンを用いて、実施例１ b）と同様の方法にしたがって上記化合物を調製した。２９．７ｇの白色結晶生成物が得られた（収率６８％）。融点：１６８−１７２℃ 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₅、ＭＷ＝４３８．５７２実施倒３：Ｎ−２−エチルヘキシルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ− ヒスチジン塩酸塩の訓製２gのＬ−カルノシンを、３．５mlの１０％水酸化ナトリウム溶液の存在下、１０mlの水と１０mlのテトラヒドロフラン中に溶解した。１．７ｇの２−エチルヘキシル＝クロロホルマートを、予め１０℃に冷却した混合物に滴下した。混合物のpHを９以上に保持するために、水酸化ナトリウム溶液を同時に添加した。室温で６時間撹拌後、該混合物を３Ｎ塩酸溶液でpH２に酸性化し、次いでアセトンから沈殿させた。ろ過して乾燥後、１．２gの白色生成物が得られた（収率４０％）。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₅，HCl、ＭＷ＝４１８．７実施例４：比較例文献：Pure & Appl.Chem.,vol.62,No.8,1467-1476(1990)にも記載されているような、以下の原理にしたがって、実施例１の化合物の抗１重項酸素活性を、先行技術のＮ−オクタノイル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン（化合物Ａと称する）と比較した。全ての実験において、１重項酸素は、437nmで、重水素化メタノール中に溶解したRu（bipy）₃Cl（トリス（２，２’−ビピリジル）ルテニウム＝クロリド＝ヘキサハイドラート）を照射することによって発生させた。テスト化合物を用いた１重項酸素の物理阻害定数（Ｋ_q）および化学反応定数（Ｋ_r）の合計が定められた。１重項酸素の脱活性化の結果は、１２７０nmでの１重項酸素のルミネセンス（赤外発光）を測定し、酸素の消失の速度論（kinetics）をモニターすることによって分析可能である。結果の処理（exploitation）は、Stern−Volmerタイプ分析原理に基づく：得られたシグナルをテスト化合物無し（So）とテスト化合物あり（Ｓ）で、種々の溶液濃度において測定する。比率So/Sによって、以下の関係による（Ｋ_q＋Ｋ_r ）の値を定めることが可能となる。 So／S ＝ Φ_o／Φ ＝（Ｋ_q＋Ｋ_r）Ｘ τ_o Ｘ [P] Φ_oは、化合物無しでの発光の量収率（quantic yield）を示し、 Φは、化合物有りでの発光の量収率（quantic yield）を示し、 τ_oは、重水素化メタノール（２７０μｓ）における１重項酸素のライフタイムを示し、Ｋ_q＋Ｋ_rは、１重項酸素の物理阻害のおよび化学反応の速度定数の合計を示す）。以下の結果が得られた：得られた結果は、本発明による化合物における定数の合計（Ｋ_q＋Ｋ_r）が、先行技術の化合物Ａのものよりも大きい、すなわち、本発明による化合物（実施例１）は先行技術の化合物（化合物Ａ）よりも非常に高い抗１重項酸素活性を有することを示している。実施例１の化合物は、化合物Ａよりもより高い抗１重項酸素活性を有する。化合物Ａ、Ｎ−オクタノイル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジンを調製する方法は以下のようなものである。２g（８．８４mmol）のＬ−カルノシンを１０mlの水および１０mlのテトラヒドロフランに、３．５mlの１０％水酸化ナトリウム溶液の存在下、溶解した。次いで、１．５mlのカプリロイル＝クロリドを、１０℃に冷却した上記混合物に滴下した。室温で一昼夜放置後、反応混合物をアセトンから沈殿させた。得られた粗生成物をエタノールから再結晶化させた。ろ過、洗浄、および乾燥後、１．８gの白色生成物が得られた（収率５７％）。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄，ＭＷ＝３５２．４３７実施例５以下の組成を有する水中油型エマルションを調製した： − 実施例２の化合物・・・・・０．５ｇ − イソステアリル＝ネオペンタノアート・・・・・１０ｇ − カプリン酸およびカプリル酸のトリグリセリド・・・・・８ｇ − 流動パラフィン・・・・・５ｇ − ヘキスト社から”Hostacerin DGS”の商品名で販売されている、４モルのエチレングリコールおよび２モルのグリセロールでポリグリセロール化したポリエチレングリコール＝ステアラート・・・・・２ｇ − クロダ社から”Crofados N.10 acid”の商品名で販売されている、ポリエチレングリコールおよびオレイルアルコールエーテルおよびリン酸エステルの混合物・・・・・４ｇ − グリセロール・・・・・４ｇ − グリセリル＝ステアラート・・・・・１．３ｇ − 増粘剤・・・・・０．２５ｇ − 水・・・・・合計１００ｇデイリーフェーシャルケアに仝く適当であるクリームがこのようにして得られた。実施例６以下の組成を有する水中油型エマルションを調製した： − 実施例１の化合物・・・・・１ｇ − オクチル＝パルミタート・・・・・１２ｇ − １００モルのエチレングリコールを含有するでポリエチレングリコール＝ステアラート・・・・・１．３ｇ − グリセリル＝ソルビタン・・・・・０．４ｇ − ステアリン酸・・・・・１ｇ − 増粘剤・・・・・０．４ｇ − 水・・・・・合計１００ｇ顔への適用が容易で有る、脂っぽい傾向にあるノーマルスキン用クリームがこのようにして得られた。実施例７以下の組成を有する水中油型エマルションを調製した： − 実施例２の化合物・・・・・１ｇ − オクチル＝オクタノアート・・・・・１０ｇ − ジカプリル＝シトラート・・・・・８ｇ − グリセリル＝ステアラート・・・・・０．７ｇ − ステアリルアルコールのポリエチレングリコール（２モルのエチレングリコール）エーテル（ICIからの”Brij 72”）・・・・・０．４ｇ − ステアリルアルコールのポリエチレングリコール（２１モルのエチレングリコール）エーテル（ICIからの”Brij 721”）・・・・・０．８ｇ − ４０モルのエチレングリコールを含有するポリエチレングリコール＝ステアラート（ICIからの”Myrj 52"）・・・・・１．５ｇ − 小麦蛋白質加水分解物・・・・・０．３ｇ − 増粘剤・・・・・０．２８ｇ − グリセロール・・・・・５ｇ − 水・・・・・合計１００ｇデイリーフェーシャルケア用に使用可能なクリームがこのようにして得られた。実施例８以下の組成を有する水中油型エマルションを調製した： − 実施例１の化合物・・・・・０．５ｇ − シクロメチコーン・・・・・２ｇ − イソステアリル＝イソステアラート・・・・・４ｇ − ジメチコーンコポリオール・・・・・２ｇ − ステアリン酸・・・・・０．５ｇ − 水・・・・・合計１００ｇ顔に容易に適用される白色流体がこのようにして得られた。実施例９以下の小胞体分散物の形態の組成物を調製した：Ａ相： − 実施例２の化合物・・・・・１．２％ − コレステロール・・・・・１．８％ − ビタミンＥ・・・・・０．３％Ｂ相： − 脱イオン水・・・・・３０％ − グリセロール・・・・・５％ − リジン・・・・・０．４％Ｃ相： − 蒸留水・・・・・１５％ − ヒアルロン酸ナトリウム・・・・・０．４％Ｄ相： − ポリカルボン酸の混合物（グッドリッチ社からのカルボポール９８０）・・・・・０．２０％ − トリエタノールアミン・・・・・全体としてpH６．５とする量 − 脱イオン水・・・・・合計１００％Ａ相の成分を、均一な混合物が得られるまで、９０−１１０℃で、混合した。Ａ相を、激しく撹拌しながら９０℃に加熱したＢ相に導入した。撹拌および温度を１時間保持した。得られた懸濁液を次いで、６００バール（６Ｘ１０⁷Pa ）で高圧ホモジナイゼーションで３回処理した。１００から２５０nmの粒子径を有する小胞体がこのようにして得られた。Ｃ相を次いで室温で導入し、この後、Ｄ相をデフロッキュレーター（defl occulating machine）を用いてそこに分散された。抗老化ケアーシーラムとして使用可能なスムーズな組成物がこのようにして得られた。実施例１０以下の小胞体分散物の形態の組成物を調製した：Ａ相： − 実施例２の化合物・・・・・２％ − コレステロール・・・・・３％ − ビタミンＥ・・・・・０．５％Ｂ相： − 脱イオン水・・・・・３５％ − グリセロール・・・・・５％ − リジン・・・・・０．６５％Ｃ相： − 蒸留水・・・・・５％ − 防腐剤・・・・・０．３％Ｄ相： − 揮発性シリコーン油・・・・・１０％ − アプリコット核油・・・・・１０％ − 防腐剤・・・・・０．１％Ｅ相： − ポリカルボン酸の混合物（グッドリッチ杜からのカルボポール９８０）・・・・・０．２０％ − トリエタノールアミン・・・・・全体としてpH６．５とする量 − 脱イオン水・・・・・合計１００％実施例９で用いた方法に従って組成物を調製した。Ｄ相を、激しく撹拌しながら、Ｃ相を組み入れた後に得られた小胞体分散物に導入した。該混合物を次いで、６００バール（６Ｘ１０⁷Pa）で２回均一化した。油性小球体の粒子径は約３００nmであった。Ｅ相を次いで分散させた。顔用デイクリームとして使用可能な組成物がこのようにして得られた。実施例１１以下の小胞体分散物の形態の組成物を調製した：Ａ相： − 実施例２の化合物・・・・・１．５％ − コレステロール・・・・・２．７％ − ビタミンＥ・・・・・０．８％ − ソルビタン＝パルミタート・・・・・３．８％Ｂ相： − 脱イオン水・・・・・５０％ − グリセロール・・・・・５％ − リジン・・・・・０．５％Ｃ相： − 蒸留水・・・・・５％ − 防腐剤・・・・・０．３％Ｄ相： − マカデミア油・・・・・５％ − 防腐剤・・・・・０．３％Ｅ相： − ポリカルボン酸の混合物（グッドリッチ社からのカルボポール９８０）・・・・・０．４２％ − トリエタノールアミン・・・・・全体としてpH６．５とする量 − 脱イオン水・・・・・合計１００％実施例１０で用いた方法に従って組成物を調製した。顔用デイクリームとして使用可能な組成物がこのようにして得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の一般式（I）（式中、Ｒは、直鎖または分岐で、飽和または不飽和の、６から２2の炭素原子を有するアルキル基を示し、 nは、１から１６の範囲の整数であり、Ｑ⁺は、Ｈ⁺または有機または無機カチオンを示す）のヒスチジン誘導体およびその酸との付加塩。２．Ｒが、直鎖または分岐で、飽和の、８から１８の炭素原子を有するアルキル基を示す、請求項１に記載のヒスチジン誘導体。３． nが、１から１１までの範囲の整数である、請求項１または２に記載のヒスチジン誘導体。４．有機カチオンが、アミノアルコールおよび塩基性アミノ酸から選択された残基を含有するアンモニウムから選択される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載のヒスチジン誘導体。５．無機カチオンが、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、およびＮＨ₄ ⁺イオンから選択される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載のヒスチジン誘導体。６．酸との付加塩が、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、および酢酸塩から選択される、請求項１および２のいずれか１項に記載のヒスチジン誘導体。７．Ｎ−オクチルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−ドデシルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−２−エチルヘキシルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、Ｎ−ヘキサデシルオキシカルボニル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジンから選択される、請求項１ないし６のいずれか１項に記載のヒスチジン誘導体。８．以下の一般式（I）：（式中、Rは、直鎖または分岐で、飽和または不飽和の、６から２２の炭素原子を有するアルキル基を示し、 nは、１から１６の範囲の整数であり、Ｑ⁺は、Ｈ⁺または有機または無機カチオンを示す）の化合物の調製方法であって、不活性溶媒中、式（II）: （式中、Ｘはハロゲン原子またはアゾールから誘導された基を示す）の化合物を、（Ａ）カルノシンと反応させる、または、（Ｂ）第１工程として、式：Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨのアミノ酸と反応させて以下の式（IV）：の化合物を形成し、第２工程として、カップリング剤の存在下、式（IV）の化合物とヒスチジンを反応させることからなる、調製方法。９．Ｘが塩素原子であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。１０．生理学的に許容される媒体中に、請求項１ないし７のいずれか１項に定義した式（I）の化合物を少なくとも１つ含有することを特徴とする、組成物。１１．化粧品または薬剤組成物の形態であることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。１２．ローション、ゲル、エマルション、ミクロエマルション、ミルク、クリーム、パウダー、ペースト、固形スティック、スプレー、またはエアゾールムースの形態であることを特徴とする、請求項１０または１１に記載の組成物。１３．式（I）の化合物が組成物の全重量に対して、０．０１から１５重量％、好ましくは０．１から５重量％存在することを特徴とする請求項１０ないし１２のいずれか１項に記載の組成物。１４．請求項１ないし７のいずれか１項による式（I）の化合物の、抗フリーラジカル剤としての使用。１５．請求項１ないし７のいずれか１項による式（I）の化合物の、１重項酸素を脱活性化するための抗フリーラジカル剤としての使用。１６．老化に対するケラチン物質をトリートメントするための化粧品または薬剤組成物の調製用への、請求項１ないし７のいずれか１項による式（I）の化合物の使用。１７．小胞体が、請求項１ないし７のいずれか１項による式（I）の化合物の少なくとも１つから形成された脂質膜を含有することを特徴とする、脂質小胞体の水性分散物。１８．脂質膜が、水相をカプセル化することを特徴とする、請求項１７に記載の分散物。１９．脂質膜をなす脂質相はまた、少なくとも１つの、非イオン両親媒性脂質および／またはイオン両親媒性脂質を含有することを特徴とする、請求項１７または１８に記載の分散物。２０．脂質膜をなす脂質相が、その主なる機能が小胞体の透過性を減少させること、それらの凝固および溶融を防止すること、およびカプセル化度を増加することである添加剤を含有することを特徴とする、請求項１７ないし１９のいずれか１項に記載の分散物。２１．添加剤が、ステロール、長鎖アルコールおよびジオール、長鎖アミンおよびその４級アンモニウム誘導体による群から選択されることを特徴とする、請求項２０に記載の分散物。２２．添加剤がコレステロールであることを特徴とする、請求項２１に記載の水性分散物。２３．化粧品としてまたは薬剤学的に許容される媒体中に、請求項１７ないし２２のいずれか１項による小胞体の水性分散物を少なくとも１つ含有することを特徴とする、化粧品または薬剤組成物。２４．請求項１ないし７のいずれか１項による式（I）の化合物の、脂質小胞体を形成するための両親媒性脂質としての使用。