MXPA05004744A - Tieno [3,2,b] piridin-6-carbonitrilos y tieno[2,3-b]piridin-5-carbonitrilos como inhibidores de proteina cinasas. - Google Patents

Tieno [3,2,b] piridin-6-carbonitrilos y tieno[2,3-b]piridin-5-carbonitrilos como inhibidores de proteina cinasas.

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Abstract

Esta invencion proporciona compuestos de las formulas (1a) - (1f), en donde: X, R1 y R2 se definen anteriormente en la especificacion, los cuales son utiles en el tratamiento del cancer, apoplejia, osteoporosis, enfermedad de rinon poliquistico, enfermedad autoinmune, artritis reumatoide y rechazo de transplantes y un procedimiento para producir los compuestos.

Description

TIENO[3,2-b]PIRIDIN-6-CARBONITRILOS Y TIENO [2 , 3-b] P RIDIN-5- CARBONITRILOS COMO INHIBIDORES DE PROTEINA CINASAS ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de proteina cinasas. Las proteina cinasas son enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato de ATP a un residuo de aminoácido, tal como tirosina, serina, treonina o histidina en una proteína. La regulación de estas proteina cinasas es esencial para el control de una amplia variedad de eventos celulares que incluyen la proliferación y la migración. Las proteína cinasas específicas han sido implicadas en diversas condiciones que incluyen el cáncer [Blume-Jensen, P., Nature, 411, 355 (2001)) Traxler, P. M. , Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998); Bridges, A. J. , Emerging Drugs, 3, 279 (1998)]; restenosis [Mattsson, E., Trends Cardiovascular Medicine 5, 200 (1995) ] ; aterosclerosis [Raines, E. W. , Bioessays, 18, 271 (1996)]; angiogénesis [Sha ver, L. K., Drug Discovery Today, 2, 50 (1997); Folkman, J. , Nature Medicine, 1, 27 (1995)]; apoplejía [Paul, R. , Nature Medicine 7, 222 (2001)] y osteoporosis [Boyce, J. Clin. Invest., 90, 1622 (1992)]. Las tirosina cinasas (TK, por sus siglas en inglés) son una clase de proteína cinasas. La familia principal de KEF: 163368 las K de proteínas citoplasmáticas es la familia de Src que consiste de al menos ocho miembros (Src, Fyn, Lyn, Yes, Lck, Fgr, Hck y Blk) que participan en una variedad de vias de señalización [Schwartzberg, P. L., Oncogene, 17, 1463 (1998)]. El miembro prototipico de esta familia de tirosina cinasas es Src, el cual está involucrado en las respuestas de proliferación y migración en muchos tipos de células [Sawyer, T . , Expert Opin. Investig. Drugs, 10, 1327 (2001)]. Se ha mostrado que la actividad de Src es elevada en los tumores de mama, colon (~90%) , pancreáticos (>90%) y hepáticos (>90%) . La actividad grandemente incrementada de Src también está asociada con la metástasis (>90%) y pobre prognosis. El mensaje antisentido de Src impide el crecimiento de células tumorales de colon en ratones desnudos [Staley, C. A., Cell Growth Differentiation, 8, 269 (1997)], lo que sugiere que los inhibidores de Src podrían disminuir la velocidad del crecimiento de tumores . Además de su papel en la proliferación celular, Src también actúa en las vías de respuesta a la tensión, inclusive la respuesta a la hipoxia. Los estudios en ratones desnudos con células tumorales de colon que expresan el mensaje antisentido de Src han reducido la vascularización [Ellis, L. M., J. Biol. Chem. , 273, 1052 (1998)], lo que sugiere que los inhibidores de Src podrían ser anti-angiogénicos así como también antiproliferativos . Las Src interrumpe las interacciones de célula-célula asociadas con E-cadherina [E. Avezienyte, Nature Cell Bio. , 4, 632 (2002)]. ün inhibidor de Src de bajo peso molecular impide esta interrupción reduciendo con lo cual la metástasis de células cancerígenas [Nam, J. S., Clinical Cáncer Res., 8, 2340 (2002)]. Los inhibidores de Src pueden impedir la lesión secundaria que resulta de un incremento mediado por VEGF en la permeabilidad vascular, tal como aquella observada después de la apoplejía [Eliceiri, B. P., Mol. Cell., 4, 915 (1999); Paul, R., Nat. Med. 7, 222 (2001)]. La Src también juega un papel importante en la osteoporosis . Se descubrió que los ratones genéticamente diseñados para ser deficientes en la producción de Src exhiben osteopetrosis, la falla en la resorción del hueso [Soriano, P., Cell, 64, 693 (1991); Boyce, B. F. , J. Clin., Invest. , 90, 1622 (1992)]. Este defecto se caracterizó por una falta de actividad de osteoclastos . Puesto que los osteoclastos expresan normalmente altos niveles de Src, la inhibición de la actividad de la cinasa Src puede ser útil en el tratamiento de la osteoporosis [Missbach, M., Bone, 24, 437 (1999)]. Los inhibidores del receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato) podrían proporcionar un tratamiento para el dolor neuropático, crónico [Urban, L. Drug Dev. Res., 54, 159 (2002)]. La actividad de los receptores de NMDA es regulada por las cinasas de la familia de Src (SFKs, por sus siglas en inglés) (Yu, X. . , Proc. Nat. Acad. Sci. , E.U.A, 96, 7697 (1999) y un inhibidor de SFK de bajo peso molecular, PP2, disminuye la fosforilzación de la subunidad NR2 del receptor de NMDA [Guo, W. J. Neuro. , 22(14), 6208 (2002)]. Por lo tanto, los inhibidores de SFK tienen potencial en el tratamiento del dolor neuropático. Las tirosina cinasas (TK) están divididas en dos clases: las TKs diferentes de transmembrana y las ks de receptores de factor de crecimiento transmembrana (RTK, por sus siglas en inglés) [Blume-Jensen, P., Nature, 411, 355 (2001)]. Los factores de crecimiento, tales como el factor de crecimiento epitelial (EGF, por sus siglas en inglés) , se unen al domino extracelular de su RTK compañera en la superficie celular que activa la RTK, iniciando una cascada de transducción de señales que controla una amplia variedad de respuestas celulares que incluyen la proliferación y la migración. La sobreexpresión de EGF y también de miembros de la familia de receptores de factor de crecimiento epitelial (EGFr, por sus siglas en inglés), que incluye EGF-R, erbB-2, erbB-3 y erbB-4, está implicada en el desarrollo y progreso del cáncer [Rusch, V., Cytokine Growth Factor Rev. , 7, 133 (1996), Davies, D. E . , Biochem. Pharmacol. , 51, 1101 (1996) y Modjtahedi, E., Int. J. Oncol., 4, 277 (1994)]. Específicamente, la sobreexpresión del producto de cinasa del receptor del oncogen erbB-2 ha estado asociada con los canceres de mama y ovario de humano [Slamon, D. J. , Science, 244, 707 (1989) y Slamon, D. J., Science, 235, 177 (1987)]. La sobreregulación de la actividad de cinasa de EGFr ha estado asociada con tumores epidermoides [Reiss, ., Cáncer Res., 51, 6254 (1991)]; tumores de mama [Macias, A., Anticancer Res., 7, 459 (1987)] y tumores que involucran otros órganos principales [Gullick, W. J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)]. También se sabe que la desregulación de los receptores de EGF es un factor en el crecimiento de quistes epiteliales en la enfermedad descrita como enfermedad de riñon poliquistico [Du, J. , Amer. J. Physiol, 269 (2 Pt 1) , 487 (1995); Nauta, J. , Pediatric Res., 37(6), 755 (1995); Gattone, V. H . , Developmental Biology, 169(2), 504 (1995); Wilson, P. D., Eur. J. Cell Biol., 61 (1) , 131, (1993)]. Los compuestos de esta invención, los cuales inhiben la función catalitica de los receptores de EGF, son consecuentemente útiles en el tratamiento de esta enfermedad. Además del EGFr, existen otras diversas RTKs que incluyen FGFr, el receptor para el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, por sus siglas en inglés) ; flk-1, también conocido como KDR y flt-1, los receptores para el factor de crecimiento endotelial, vascular (VEGF, por sus siglas en inglés); y PDGFr, el receptor para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés) . La formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis, es esencial para el crecimiento de tumores. Dos inhibidores naturales de la angiogénesis, angiostatina y endostatina, inhibieron dramáticamente el crecimiento de una variedad de tumores sólidos. [O'Reilly, . S., Cell, 79, 315 (1994); O'Reilly, M. S., Nature Medicine, 2, 689 (1996); O'Reilly, M. S., Cell, 88, 277 (1997)]. Puesto que se sabe que el FGF y VEGF estimulan la angiogénesis, la inhibición de la actividad de cinasa de sus receptores debe bloquear los efectos angiogénicos de estos factores de crecimiento. Además, las tirosina cinasas de los receptores tie-1 y tie-2 también juegan un papel principal en la angiogénesis [Sato, T. . , Nature, 376, 70 (1995)]. Los compuestos de la invención que inhiben la actividad de cinasa del FGFr, flk-1, flt-1, tie-1 o tie-2 pueden inhibir el crecimiento de tumores por su efecto sobre la angiogénesis. El PDGF es un factor de crecimiento potente y quimioatrayente para las células de músculo liso (S Cs, por sus siglas en inglés) . El estrechamiento repetido de las arterias coronarias después de la angioplastia es debido en parte a la proliferación aumentada de SMCs en respuesta a niveles incrementados de PDGF. Por lo tanto, los compuestos que inhiben la actividad de cinasa de PDGFr pueden ser útiles en el tratamiento de la restenosis. Además, puesto que el PDGF y el PDGFr son sobreexpresados en varios tipos de gliomas humanos, las moléculas pequeñas capaces de suprimir la actividad de PDGFr tienen utilidad potencial como agentes terapéuticos anticancerigenos [Nister, M., J. Biol. Chem. 266, 16755 (1991); Stra n, L. M. , J. Biol. Chem. 269, 21215 (1994) ] . Otras RTKs que se podrían inhibir potencialmente por los compuestos de esta invención incluyen el receptor del factor de estimulación de colonias, los receptores de factores de crecimiento de nervios (trka, trkB y trkC) , el receptor de insulina, el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina, el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos y el receptor de células hepáticas que producen heritropoyetina (EPH, por sus siglas en inglés) . Además de las RTKs, existe otra familia de TKs denominada las TKs de proteínas citoplásmicas o no receptoras. Las TKs de proteínas citoplásmicas tienen actividad intrínseca de cinasa, están presentes en el citoplasma y el núcleo y participan en diversas vías de señalización. Existe un gran número de TKs no receptoras que incluyen Abl, Jak, Fak, Syk, Zap-70 y Csk. Los inhibidores de la cinasa Abl son útiles para el tratamiento de la leucemia mieloide, crónica como es evidenciado por STI-571, comercializado como Gleevec [Kantarjian, H., N. Engl. J. Med. , 346 (9), 645 (2110)].
Dos miembros de las TKs de proteínas citoplásmícas, Ick y ZAP-70, son expresadas predominantemente en células T y en células eliminadoras naturales (NK, por sus siglas en inglés) . Los inhibidores de estas cinasas pueden suprimir el sistema inmune y, por lo tanto, tienen un posible potencial terapéutico para tratar enfermedades autoinmunes, tales como la artritis reumatoide, sepsis y rechazo de transplantes [Kamens, J. S., Current Opin. Investig. Drugs, 2, 1213 (2001); Myers, M., Current Pharm. Design, 3, 473 (1997)]. Un inhibidor de Lck de bajo peso molecular es efectivo en la prevención del rechazo de aloinjertos [Waegell, W. Transplant. Proceed 34, 1411 (2002) . Además de las TKs, existen cinasas adicionales que incluyen aquellas que fosforilan residuos de serina y/o treonina en las proteínas. Una vía principal en la cascada de transducción de señales celulares es la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK, por sus siglas en inglés) , la cual consiste de las cinasas MAP cinasa (MAPKK, por sus siglas en inglés) , que incluyen mek, y sus substratos, y las MAP cinasas (MAPK, por sus siglas en inglés), que incluyen erk [Seger, R. , FASEB, 9, 726 (1995)]. Cuando es activada por la fosforilación en dos sitios de serina por las cinasas corriente arriba, tales como los miembros de la familia de raf, mek cataliza la fosforilación de los residuos de treonina y tirosina en erk. La erk activada entonces fosforila y activa ambos factores de transcripción en el núcleo y otros objetivos celulares. La sobreexpresión y/o sobreactivacion de mek o erk está asociada con diversos canceres humanos [Sivaraman, V. S., J. Clin. Invest., 99, 1478 (1997)]. Como se mencionara anteriormente, los miembros de la familia de raf de cinasas fosforilan los residuos de serina en mek. Existen tres miembros de serina/treonina cinasa de la familia de raf conocidos como a-raf, b-raf y c-raf. Mientras que las mutaciones en los genes de raf son raras en canceres humanos, c-raf es activado por el oncogen ras, el cual es mutado en un amplio número de tumores humanos. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de cinasa de c-raf puede proporcionar una manera para prevenir el crecimiento de tumores mediados por ras [Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)]. Las cinasas dependientes de ciclina (cdk, por sus siglas en inglés), que incluyen cdc2/ciclina B, cdk2/ciclina A, cdk2/ciclina E y cdk4/ciclina D y otras, son las serina/treonina cinasas que regulan la división celular en mamíferos. La actividad o activación incrementada de estas cinasas está asociada con el desarrollo de tumores humanos [Garrett, M. D., Current Opin. Genetics Devel., 9, 104 (1999); Webster, K. R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 7, 865 (1998)]. Las serina/treonina cinasas adicionales incluyen las proteina cinasas A, B y C. Estas cinasas son conocidas como PKA o proteina cinasa dependiente de AMP cíclico, PKB (Akt) y PKC, y las tres juegan papeles principales en las vías de transducción de señales responsables de la oncogénesis [Glazer, R. I., Current Pharm. Design, 4{3), 277 (1998)]. Los compuestos capaces de inhibir la actividad de cinasa de mek, erk, raf, cdc2/ciclina B, cdk2/ciclina A, cdk2/ciclina E, cdk4/ciclina D, ???, PKB (Akt) o PKC pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la proliferación anormal de células, tal como cáncer. La serina/treonina cinasa ÜL97 es una proteína cinasa asociada con virion, la cual es requerida para la replicación de los citomegalovirus humanos [Wolf, D. G. , Arch. Virology 143{6) , 1223 (1998) y He, Z., J. Virology, 71, 405(1997)]. Los compuestos capaces de inhibir la actividad de cinasa de UL97 pueden ser agentes terapéuticos, antivirales, útiles. Puesto que ciertas bacterias requieren la acción de una histidina cinasa para la proliferación [Loomis, W. F. , J. Cell Sci., 110, 1141 (1997)], los compuestos capaces de inhibir esta actividad de histidina cinasa pueden ser agentes antibacterianos, útiles. Las tieno [3, 2-b]piridinas, tieno [2, 3-b] piridinas y ciertos derivados de piridina y pirimidina se han observado como inhibidores de cinasa. Estos compuestos difieren tanto en su naturaleza como en su colocación de sustituyentes en diversas posiciones cuando se comparan con los compuestos de esta invención.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a compuestos de tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo y tieno [2, 3-b] iridin-5-carbonitrilo asi como también sus sales farmacéuticamente aceptables de las fórmulas la y Ib: en donde : X es -NH-, -NR4-, -O-, -S(0)m-, -NHCH2-; m es un número entero de 0-2; n es un número entero de 2-5; q es un número entero de 0-5; R1 es un anillo de fenilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -J, -N02, -CN, -N3, -CEO, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4, -S(0)mR4, -NR4R4, -NR4S(0)mR4, -OR6OR4, -OR6NR4R4, -N (R4) R6OR4, -N (R4) R¾R4R4, -NRC(0)R4, -C(0)R4, -C(0)OR4, -C(0)NR4R -OC(0)R4, -OC(0)OR4r -OC(0)NR4R4, -NR4C(0)R4, -NRC(0)OR4, -NR4C (0) NR4R4, -R5ORf -R5NR4R , -R5S(0)mR4, -R5C(0)R4f -R5C(0)OR4f -R5C (O) NR4R4, -R5OC(0)Rf -R50C(0)0R4, -R5OC(0)NRR4, -R5NR4C (O) R4, -R5NRC (0) OR4, -R5NR4C(0)NRR4 o YR7; R2 es -H, -R3, -J, -C(0)XR3, -CHO, en donde el grupo R3 puede ser sustituido por uno o más grupos seleccionados de -C(0)XR8, -CHO, -C(0)Q, 1, 3-dioxolano, -R8, - (C (R9) 2) qXR8, -(C(R9)2)qQ, -X(C(R9)2)„XR8, -X(C(R9)2)nQ o -X (C (R9) 2) qR8; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cis-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, trans-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; R4 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cis-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, trans-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R5 es un grupo divalente que comprende alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R6 es un grupo divalente de 2 a 6 átomos de carbono; R7 es un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un anillo de arilo o heteroarilo, arilo o heteroarilo fusionado a de uno a tres anillos de arilo o heteroarilo, en donde cualquiera de los anillos de arilo, cicloalquilo o heteroarilo pueden ser sustituidos opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -H, -arilo, -CH2-arilo, -NH-arilo, -0-arilo, -S (O)m-arilo, -J, -N02, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -0CF3, -R4, -OR4, -S(0)mR4, -NR4R4, -NRS(0)mR4, OR6OR4, -OR6NRR4, -N(R)R6OR4, -N (R4) R¾RR4, -NR4C(0)R4, -C(0)R4, -C(0)OR4, -C(0)NR4R4, -OC(0)R4-, -OC(0)OR4, -OC(0)NRR4, -NR4C(0)R4, -NR4C(0)OR4, -NRC (0) NR4R4, -R5OR4, R5NRR4, -R5S(0)mR4, -R5C(0)R4, -R5C(0)OR4, -R5C(0)NR4R4, -R5C(0)R4, -R5C(0)OR4, -R5C(0)NRR4, -R5OC(0)R4, -ROC(0)OR4, -R50C (0) NR4R4, -R5NRC (0) R4, -R5NR4C(0) 0R4 o -R5NR4C(0)NR4R4/ R8 es -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cis-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, trans-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; R9 es -R4 o -F; Y es -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -NHS02-, -S02NH-, -C(0H)H-, -X(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, - (C (R9) 2) qX-, -C=C-, cis- y trans- -CH=CH- y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; Q es NZZ' en donde Z y ' pueden ser los mismos o diferentes y pueden ser H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, y Z y Z' , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterociclico, el cual puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre y pueden comprender morfolina, piperazina, piperidina, sustituido opcionalmente por -R4 en un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, o en un átomo de nitrógeno por un grupo - (C (R9) 2) nXR3, -C (R9) 2) nNZ"Z"' o en un átomo de carbono por un grupo - (C (R9) 2) qXR3, - (C (R9) 2) qNZ"Z"' , y Z" y ?'" , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterociclico, el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre; Z'" y Z" pueden ser H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; y J es flúor, cloro, bromo y yodo. Esta invención también se refiere a los compuestos de las fórmulas Ic, Id, le e If : en donde: X es -NH-, -NR4-, -0-, -S(0)m-, -NHCH2 m es un número entero de 0-2; n es un número entero de 2-5; q es un número entero de 0-5; R1 es un anillo de fenilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4, -S(0)mR4, -NR4R4, -NR4S(0)mR4, -OR6OR4, -OR6NR4R , -N(R)R6OR4, -N (R4) R6NR4R4, -NRC(0)R4, -C(0)R4, -C(0)OR4, -C (O) NRR , -OC(0)R -OC(0)OR4, -OC(0)NR4R4, -NRC(0)R4, -NRC(0)OR4, -NR4C (O) NRR4, -R5OR4, -R5NRR4, -R5S(0)mR4, -R5C(0)R4, -R5C (O) OR4, -R5C (O) NRR4, -R5OC(0)R4, -R5OC(0)OR4, -R5OC (O) NRR4, -R5NR4C (O) R4, -R5NRC (O) OR4, -R5NR4C(0)NR4R4 o YR7; R2 es -H, -R3, -J, -C(0)XR3, -CHO, en donde el grupo R3 puede ser sustituido por uno o más grupos seleccionados de -C(0)XR8, -CHO, -C(0)Q, 1, 3-dioxolano, -R8, - (C (R ) 2) qXR8, -(C(R9)2)qQ, -X(C(R9)2)nXR8, -X(C(R9)2)nQ o -X(C(R9)2)qR8; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cis-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, trans-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; R4 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cis-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, trans-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R5 es un grupo divalente que comprende alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R6 es un grupo alquilo divalente de 2 a 6 átomos de carbono; R7 es un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un anillo de arilo o heteroarilo, arilo o heteroarilo fusionado a de uno a tres anillos de arilo o heteroarilo, en donde cualquiera de los anillos de arilo, cicloalquilo o heteroarilo pueden ser sustituidos opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -H, -arilo, -CH2-arilo, -NH-arilo, -O-arilo, -S (O)m-arilo, -J, -N02, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R4, -0R4, -S(0)mR4, -NRR4, -NR4S(0)mR4, OR6OR4, -OR6NR4R4, -N(R)RsOR4, -N (R4) R6NR4R4, -NRC(0)R4, -C(0)R4, -C(0)OR4, -C(0)NR4R4, -OC(0)R4-, -OC(0)OR4, -OC(0)NR4R4, -NRC(0)R4, -NR4C(0)OR4, -NR4C (O) NRR4, -R5OR4, R5NRR4, -R5S(0)mR4, -R5C(0)R4, -R5C(0)OR4, -R5C (O) NR4R4, -R5C(0)R4, -R5C(0)OR4, -R5C(0)NR4R4, -R5OC(0)R4, -R5OC(0)OR4, -R5OC (O) NR4R4, -R5NR4C(0)R4, -R5NR4C (O) OR4 o -R5NR4C (0) NR4R4; R8 es -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cis-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, trans-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; R9 es -R4 o -F; Y es -C(O)-, -C(O)0-, -0C(0)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -NHS02-, -S02NH-, -C(0H)H-, -X(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, - (C (R9) 2) qX-, -C=C-, cis- y trans- -CH=CH- y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; Q es NZZ' , en donde Z y Z' pueden ser los mismos o diferentes y pueden ser H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, y Z y Z' , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterociclico, el cual puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre y puede comprender morfolina, piperazina, piperidina, sustituido opcionalmente por -R4 en un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, o en un átomo de nitrógeno por un grupo - (C (R9) 2) nXR3, -C (R9) 2) nNZ"Z"' o en un átomo de carbono por un grupo - (C (R9) 2) qXR3, - (C (R9) 2) qNZ"Z"' , Z" y ?'" , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterociclico, el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre; Z'" y Z" pueden ser H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; y J es flúor, cloro, bromo y yodo. R1 puede ser, por ejemplo, un anillo de fenilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -J, -CF3, -OCF3, -R4, -0R4 e YR7; y R7 es un anillo de arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -H, -J, -CF3, -0CF3, -R4 y -0R4.
En particular, R1 puede ser un anillo de fenilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -Cl, -R4 y -0R4. ün ejemplo de X es NH. R4 puede ser, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . Un ejemplo de R2 es arilo o heteroarilo sustituido, en donde el sustituyente puede ser uno o más grupos seleccionados de -(C(R9)2)qQ; por ejemplo, en donde q es 1 a 3 y/o en donde R9 es H. Q puede ser, por ejemplo, NZZ' en donde Z y Z' pueden ser los mismos o diferentes y pueden ser H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o Z y Z' , tomados j nto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterociclico, el cual puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxigeno, el anillo puede ser sustituido en un átomo de nitrógeno o carbono por R4 o en un átomo de carbono por (CH2)20H. En algunas modalidades, un ejemplo de R2 es R3, en donde R3 es alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; grupos que pueden ser sustituidos por uno o más grupos seleccionados de -R8, -(CH2)qOR8, - (CH2) qNHR8, - (CH2) qNRR8, -(CH2)qQ, -0(CH2)nOR8, -NH(CH2)nOR8, -NR4 (CH2) nOR8, -0(CH2)nNHR8, -NH (CH2) nNHR8, -NR4 (CH2) nNHR8, -0(CH2)nNR4R8, -NH (CH2) nCR8, -NR4 (CH2) nNRR8, -0(C¾)nQ, - H (C¾) nQr -NR (CH2)nQ, -0(CH2)qR8, -NH(CH2)qR8; o -NR4 (CH2) qR8; R4 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cis-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, trans-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; Y es -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -NHS02-, -S-, -0-, -NR4-; Q es NZZ' , en donde Z y Z' pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, y Z y Z' , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterociclico, el cual puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre y pueden comprender morfolina, piperazina, piperidina, sustituido opcionalmente por -R4 en un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, o en un átomo de nitrógeno por un grupo -(CH2)nOR3, - (CH2) nNHR3, - (CH2) nNR4R3, - (C¾) nNZ"Z"' o en un átomo de carbono por un grupo -(CH2)qOR3, -(CH2)gNHR3, - (CH2) qNR4R3, -(CH2)qNZ"Z"' , Z"' y Z" pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono Z" y ?'" , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterociclico, el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre. Los compuestos preferidos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen: 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-feniltieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2-bromo-7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -tieno [3,2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-yodotieno [3,2-b] piridin-6-carbonitrilo; 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [2 , 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- ( {3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil lamino) tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-yodotieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-metiltieno [2,3-b] piridin-5-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxífenil) amino] -2-metiltieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, -diclorofenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-diclorofenoxi) ] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-diclorofenil) tio] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-diclorobencil) amino] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-formilfenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (4-morfolinilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il]metil}fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6 carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (piperidin-1-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; ácido 4-{ 6-ciano-7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-2-il] enzoico; 4- { 6-ciano-7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [3,2-b] iridin-2-il] benzamida; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ ( 4-metoxifenil) -etinil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (piridin-2-iletinil) -tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [3- (dimetilamino) prop 1-inil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2- (l-benzofuran-2-il) -7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (3-formilfenil) tieno-[3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [3- (morfolin-4-ilmetil) fenil] ieno [3 , 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-formilfenil) tieno- [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] tieno [2, 3-b]piridin-5-carbonitrilo; éster metílico del ácido 4- [5-ciano~4- (3, 4 , 5-trimetoxi-fenilamino) -tieno [ 2 , 3-b] piridin-2-il] -butírico; 2- (4-hidroxibutil) -4- [ (3,4, 5-trimetoxifenil) amino] -tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 2- [4- (4-morfolinil) butil] -4- [ (3, 4 , 5-trimetoxifenil) amino] -tieno [2, 3-b]piridin-5-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ (trimetilsilil) -etinil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2 , 4-dicloro-5~metoxifenil) amino] -2-etiniltieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (piridin-4-iletinil) -tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (piridin-3-iletinil) -tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifer.il) amino] -2- [5- (1, 3-dioxolan-2-il) tien-3-il] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (5-formiltien-3-il) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 5- [ (4-metilpiperazin- 1-il)metil] tien-3-il }tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [5- (morfolin-4-ilmetil) tien-3-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{4- [ (4-hidroxipiperidin-l-il)metil] fenil}tieno [3,2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (hidroximetil) -fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2-yodo-7- [ (4-fenoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2- (4-formilfenil) -7- [ (4-fenoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2- [4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] -7- [ (4-fenoxifenil) -amino] tieno [3 , 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] -7- [ (4-fenoxifenil) amino] -tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 2- [4- (hidroximetil) fenil] -7- [ ( 4-fenoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2-yodo-7- [(3,4, 5-trimetoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2-bromo-7- [ (4-fenoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (4-fenoxifenil) amino] -2- [ (E) -2-piridin-4-iletenil] tieno-[3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; (2E) -3-{ 6-ciano-7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno- [3, 2-b] iridin-2-il }prop-2-enoato de tere-butilo; 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [3- (4-metilpiperazin 1-il) prop-l-inil] tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- [ ( 2 , -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (piridin-3-iletinil) tieno [2, 3-b]piridin-5-carbonitrilo; (2E) -3- (6-ciano-7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-2-il) prop-2-enoato; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (2-formil-l-metil-lH imidazol-5-il) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2- (4-formilfenil) -7- [ (3,4, 5-trimetoxifenil) amino] tieno [3,2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ (1E) -3- (4-metilpiperazin-l-il) -3-oxoprop-l-enil] tieno [3, 2-b] iridin-6 carbonitrilo ; 2- [3- (4-metilpiperazin-l-il) prop-l-inil] -7- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2- {4- [ (4-metilpiperazin-l-il) metil] fenil}-7- [ (3,4,5-trimetoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- { l-metil-2- [ (4-metilpiperazin-l-il) metil] -lH-imidazol-5-il } tieno [3,2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloxo-5-metoxifenil) amino] -2- [3- (4-metilpiperazin- 1-il)prop-l-inil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2- { 4- [ (diraetilamino) metil] fenil }-7- [ (3, 4 , 5-trimetoxifenil) -amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (dimetilamino) -fenil}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (dietilamino) -metil] fenil }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-inetoxifenil) arainoj -2- [4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2-cloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (dimetilamino) -metil] feniljtieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2-cloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2-{ 4- [ (dimetilamino) metil] fenil} 7- [ (5-metoxi-2-metilfenil) -amino] -tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (5-metoxi-2-metilfenil) amino] -2- [4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-diclorofenil) amino] -2-{ 4 [ (dimetilamino) metil] fenil}-tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-diclorofenil) amino] -2- [4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ ( 2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ 6- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) piridin-3-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 6- [ (dimetilamino) -metil]piridin-3-il}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [5- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) furan-3-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifer.il) amino] -2-{5- [ (dimetilamino) -metil] furan-3-il}tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (4-metilpiperazin- 1-ilmetil) fenil] -1-oxo-lH-tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) fenil] -1, 1-dioxo-lH-tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (dimetilamino) -metil] fenil } -1-oxo-lH-tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (dimetilamino) -metil] fenil}-l, 1-dioxo-lH-tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2- {4- [ (dimetilamino) metil] fenil } -l-oxo-7- [ (3,4,5-trimetoxifenil) amino] -lH-tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; y 2- { 4- [ (dimetilamino) metil] fenil } -1, l-dioxo-7- [ (3,4,5-trimetoxifenil) amino] -lH-tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo . 7- ( { 3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil} amino) -2-yodotieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- ( {3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil}amino) -2- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- ( {3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil}amino) -2-[4- (morfolin-4-ilbut-l-inil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- ( { 3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil}amino) -2-[3- (dimetilamino) prop-l-inil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- ( {3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] feniljamino) -2-(4-formilfenil) tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; 7- ({3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil lamino) -2-{4- [ (4-metilpiperazin-l-il) metil] fenil}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- ( {3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] feniljamino) -2-[3- (dietilamino) prop-l-inil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- ( 5-formil-2-furil) -tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [5- (1, 3-dioxolan-2-il) -2-furil] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 5- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] -2-furil}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (4-etilpiperazin-1-il) metil] fenil }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- { 4- [ (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) metil] fenil }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [ [2-(dimetilamino) etil] (metil) amino]metil} fenil) tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (dimetilamino) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{3- [ (4-metilpiperazin- 1-il) metil] fenil}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 3- [ (dimetilamino) -metil] fenil}tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- { 5- [ (dimetilamino) -metil] -2-furil}tieno [3 , 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [5- (1, 3-dioxolan-2-il) tien-2-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (2-formiltien-3-il) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (5-formiltien-2-il) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- { 5- [ (dimetilamino) -metil] tien-3-il}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 5- [ (4-metilpiperazin-1-il) metil] tien-2-il }tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- {2- [ (4-metilpiperazin-1-il) metil] tien-3-il }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [ [3- (dimetilamino) propil] (metil) mino]metil} fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- ( { 6- [ (dimetilamino) -metil] piridin-2-il}etinil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{5-[ (dimetilamino)metil] tien-2-il}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [ (piridin-4-ilmetil) amino] metil }fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (lH-pirrol-3-il) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [ (2-metoxietil) -amino] metil }fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- ({ [2- (metiltio) etil] amino}metil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil ) amino] -2- [4- (tiomorfolin-4-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ ( 2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (piperazin-1-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-morfolin-4-ilfenil) tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- ( {3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil}amino) -2- (4-formilfenil) ieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- ( { 3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil } amino) -2- { 4- [ (dietilamino) metil] fenil Jtieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- ( { 5- [ (dimetilamino) -metil]piridin-2-il}etinil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (lH-pirazol-4-iletinil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-diclorofenil) amino] -2-yodotieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 5- [ (4-metilpiperazin l-il)metil]piridin-2-il}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2-{4- [ (butilamino)metil]fenil}-7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (1-oxidotiomorfolin-4-il) metil] feniljtieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (dietilamino) -metil] fenilltieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [ (3-hidroxipropil) amino] metil } fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo ; 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) mino] -2- [5- (morfolin-4-ilmetil) irldin-2-il] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ ( 2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- ( 6-morfolin-4-ilpiridin-3-il) ieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-etoxifenil) amino] -2-yodotieno [3f 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil] fenil}tieno [3, 2-b] piridin-ß-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (4-pirid±n-2-ilpiperazin-l-il)metil] fenil}tieno [3, 2-b] iridin-6-carboni rilo; 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- { 4- [ (4-fenilpiperazin-l-il)metil] fenil}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7-[ (2,4-dicloro-5-metoxlfenil) amlno] -2- (4{ [ (2R, 5S)-2,5-dimetilpiperazin-l-il]metil} fenil) tieno [3 , 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-diclorofenil) amino] -2- ( 4-formilfenil) tieno [3,2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-etoxifenil) amino] -2- (4-formilfenil) tieno-[3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{4- [ (4-metilpiperazin- 1-il) carbonil] fenil}tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-diclorofenil) amino] -2-{ 4- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] fenil}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [4- (2-metoxifenil) piperazin-l-il]metil} fenil) tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [ (3-metilbutil) -amino]metil }fenil) tieno [3 , 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [4- (metilsulfonil) piperazin-l-il] metil } fenil) tieno [3,2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-etoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] fenil}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [4- (piridin-2-ilmetil) piperazin-l-il]metil } fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 1- [2- (dimetilamino) etil] -lH-pirrol-3-il}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-diclorofenil) amino] -2- [4- (dimetilamino) fenil] tieno- [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ (1-metil-lH-imidazol-5-il) etinil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- { 6- [ (dimetilamino) -metil] piridin-2-il} tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil ) amino] -2- (lH-pirazol-4-il) tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ [1- (2-hidroxietil) -lH-pirazol-4-il] etinil }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [1- (2-morfolin-4-iletil) -lH-pirazol-4-il] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ ( 2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- { 5- [ (dimetilamino) -metil] piridin-2-il} tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- { 5- [ (dietilamino)metil]piridin-2-il}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [2- (dimetilamino) -etil] fenil} tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 4- { 6-ciano-7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] ieno [3,2-b]piridin-2-il}-N, -diraetilbenzamida; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{5- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] -3-furil}tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; y 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (5-formil-3-furil) -tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo.
Para propósitos de esta invención, heteroarilo es un sistema de anillos heterociclicos, aromáticos de uno a tres anillos fusionados. Las porciones de heteroarilo son anillos de cinco o seis miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de S, N y O; por ejemplo, heteroarilo puede tener de 5 a 14 miembros en el anillo. Un anillo del sistema de anillos puede ser completamente insaturado, parcialmente saturado o completamente saturado. Las porciones de heteroarilo incluyen, pero no están limitadas a, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, imidazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol, tlazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, 1, 3, 4-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1, 3, 4-tiadiazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, 1, 3, 5-triazina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S, S-dióxido, .piperidina, piperazina, pirrolidina, aziridina, oxirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, 1,2-pirano, 1,4-pirano, dioxano, 1, 3-dioxolano, tetrahidropirano, naftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, indano, indeno, isoindeno, indol, 2,3-dihidroindol, 2-indazol, isoindazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzotriazol, benzotiazol, benzoxazol, bencisoxazol, 1,2-benzopirano, cinolina, ftalazina, quinazolina, 1,8-naftiridina, pirido [3, 2-b]piridina, pirido [3, -b] iridina, pirido [4, 3-b] piridina, pirido [2, 3-d] pirimidina, purina y pteridina. El heteroarilo puede ser oxidado en un átomo de nitrógeno para proporcionar el N-óxido correspondiente, tal como piridin-N-óxido o quinolin-N-óxido . El heteroarilo también puede ser oxidado en un átomo de nitrógeno tri-sustituido para proporcionar el N-óxido correspondiente, tal como N-etilpiperazin-N-óxido . En otra modalidad, el heteroarilo puede contener un grupo carbonilo en uno de los átomos de carbono, tal como pirrolidinona, 1, 3, -oxadiazol-2-ona o 2-indanona. Para propósitos de esta invención, alquilo incluye porciones de alquilo tanto rectas como ramificadas, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono e incluye iso-propilo, n-butilo y similares.
Para propósitos de esta invención, el término "cicloalquilo" se refiere a grupos de hidrocarburo aliciclicos de 3 a 7 átomos de carbono e incluye un carbociclo simple asi como también un carbociclo que contiene un sustituyente de alquilo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo, adamantilo y similares. Para propósitos de esta invención, el término "arilo" se define como una porción de hidrocarburo aromático y puede ser sustituida o no sustituida y puede contener por ejemplo de 6 a 14 átomos de carbono y puede tener de uno a tres anillos. Un arilo puede seleccionarse, pero no está limitado a, del grupo: fenilo o bifenilo y puede ser mono-, di-, tri- o tetra-sustituido opcionalmente por sustituyentes seleccionados de, pero no limitados a, el grupo que consiste de alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi , ciano, halógeno, hidroxi o nitro. Para propósitos de esta invención, ^alquenilo" se define como un hidrocarburo alifático, radical que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono e incluye cadenas de carbono tanto rectas como ramificadas de 2 a 6 átomos de carbono en todos los posibles isómeros configuracionales, por ejemplo cis y trans, e incluye etenilo, 3-hexen-l-ilo y similares . Para propósitos de esta invención, "alquinilo" incluye una cadena de carbono tanto recta como ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que contiene al menos una unión triple de carbono-carbono e incluye propenilo y similares . En una modalidad de esta invención, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser sustituidos con sustituyentes tales como fenilo, fenilo sustituido, hidroxi, halógeno, alcoxi, tioalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo y acilo . Para propósitos de esta invención, "alcoxi" comprende un grupo de 1 a 6 átomos de carbono que tiene un grupo alquilo unido a un átomo de oxigeno e incluye metoxi, t-butoxi y también incluye poliéteres, tales como -0- (CH2)20CH3. Un grupo tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono es definido como un grupo alquilo unido a un átomo de azufre e incluye metiltio y similares. Un grupo carboxi es definido como -C(0)0H y un grupo alcoxicarbonilo es definido como -C(0)0R, donde R es un grupo de 1 a 6 átomos de carbono e incluye metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo y similares. Un grupo acilo es definido como un grupo -C(0)R, donde R es un radical alif tico (por ejemplo, alquilo) o arilo e incluye acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo y similares. Los compuestos de esta invención pueden incluir un "grupo divalente" definido en este texto como un grupo de enlace, por ejemplo, CH2CH2. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y, de esta manera, pueden dar origen a estereoisómeros, tales como enantiomeros y diastereómeros . Mientras se muestra sin importar la estereoquímica en las fórmulas (Ia)-(If), la presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros individuales; asi como también las mezclas racémicas y otras mezclas de los estereoisómeros R y S (mezclas escalémicas que son mezclas de cantidades desiguales de enantiomeros) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se debe observar que los estereoisómeros de la invención que tienen la misma configuración relativa en un centro quiral pueden tener, no obstante, diferentes designaciones R y S dependiendo de la sustitución en el centro quiral indicado. Algunos de los compuestos de esta invención pueden contener una o más uniones dobles; en estos casos, los compuestos de esta invención incluyen cada uno de los posibles isómeros configuracionales, así como también mezclas de estos isómeros . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas (la) - (If) con una porción ácida se pueden formar a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Por ejemplo, sales de metales alcalinos: sodio, litio o potasio y sales de N-tetraalquilamonio, tales como sales de N-tetrabutilamonio. De manera similar, cuando un compuesto de esta invención contiene una porción básica, las sales se pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Por ejemplo, las sales se pueden formar a partir de ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, itálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalensulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, canforsulfónico y ácidos aceptables, similarmente conocidos . Esta invención también proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) como se definiera en este texto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende uno de los siguientes pasos: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: o un S-óxido o S-dióxido del mismo; en donde R2 es como se definiera en este texto con un compuesto de la fórmula R'bCH, donde R1 y X son como se definiera en este texto para proporcionar un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) ; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula la o Ib o un S-óxido o S-dióxido del mismo, en la cual R2 es un grupo sustituyente, reactivo para proporcionar un compuesto de la fórmula la o Ib, en la cual R2 es un grupo sustituyente, diferente como se definiera en este texto; o c) convertir un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también proporciona un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) , la Ib en donde R2 e yodo, que comprende: a . tratar con una base, en un solvente inerte a temperatura reducida, un compuesto de la fórmula (a) o (a'); b. adicionar yodo al compuesto en el paso (a) para formar un compuesto de la fórmula (b) o (b' ) ; y adicionar un compuesto de la fórmula í^XH al compuesto del paso (b) para formar un compuesto de la fórmula (la) o (I) , en donde R2 es yodo, ta invención incluye un compuesto de la fórmula (b) o (b' Esta invención también proporciona un procedimient para producir un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) en donde R2 es bromo, que comprende : a. tratar con una base, en un solvente inerte temperatura reducida, un compuesto de la fórmul (a) o (a'); b. adicionar bromo o 1, 1-dibromo-l, 1, 2, 2- tetrafluoroetano al compuesto en el paso (a) para formar un compuesto de la fórmula (z) o (z'); y c. adicionar un compuesto de la fórmula R XH al compuesto del paso (b) para formar un compuesto de la fórmula (la) o (Ib), en donde R2 es bromo. Esta invención incluye un compuesto de la fórmula (z) o (?') Los procedimientos identificados anteriormente se explican en mayor detalle bajo la "descripción detallada de la invención" . En una modalidad preferida de esta invención, un solvente inerte es un compuesto que.no reacciona químicamente con los compuestos de esta invención. Un solvente inerte, preferido incluye, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) . Para propósitos de esta invención, una temperatura reducida es una temperatura <-78°C. En una modalidad preferida, esta temperatura es -78 °C. Para propósitos de esta invención, una temperatura elevada es una temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 150 °C. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o la inhibición de una condición patológica o trastorno en un mamífero. La presente invención proporciona por consiguiente, a un mamífero, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en combinación o asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. El compuesto de esta invención se puede proporcionar solo o en combinación con otros compuestos terapéuticamente efectivos o terapias para el tratamiento o prevención de una condición patológica o trastorno en un mamífero. Los compuestos se proporcionan preferiblemente por la ruta oral o subcutánea. Los compuestos se pueden proporcionar mediante la inyección intralesional, intraperitoneal, intramuscular o intravenosa; infusión; suministro mediado por liposomas; suministro tópico; nasal; anal; vaginal; sublingual; uretral; transdérmico; intratecal; ocular; u ótico. A fin de obtener consistencia en la provisión del compuesto de esta invención, se prefiere que un compuesto de la invención esté en la forma de una dosis unitaria. Las formas de dosis unitaria adecuadas incluyen tabletas, cápsulas y polvos en saquitos o frasquitos. Estas formas de dosis unitaria pueden contener de 0.1 a 100 mg de un compuesto de la invención y preferiblemente de 2 a 50 mg. Las formas de dosis unitaria aun adicionalmente preferidas contienen de 5 a 25 mg de un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por la ruta oral en un rango de dosificación de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg o preferiblemente en un rango de dosificación de 0.1 a 10 mg/kg. Estos compuestos se pueden administrar de 1 a 6 veces al dia, más usualmente de 1 a 4 veces al dia. La cantidad efectiva será conocida para una persona experta en el campo; también dependerá de la forma del compuesto. Una persona experta en el campo podría realizar de manera rutinaria pruebas de actividad empíricas para determinar la bioactividad del compuesto en bioensayos y, de esta manera, determinar que dosificación es la cantidad efectiva a administrar. Los compuestos de la invención se pueden formular con excipientes convencionales, tal como un material de relleno, agente desintegrante, sustancia aglutinante, lubricante, agente saborizante, aditivo de color o portador. El potador puede ser, por ejemplo, un diluyente, aerosol, portador tópico, solución acuosa, solución no acuosa o portador sólido. El portador puede ser un polímero o una pasta dentífrica. Un portador en esta invención incluye cualquiera de los portadores farmacéuticamente aceptados, estándar, tales como solución salina amortiguada con fosfato, solución salina amortiguada con acetato, agua, emulsiones, tales como emulsión de aceite/agua o una emulsión de triglicéridos, varios tipos de agentes humectantes, tabletas, tabletas revestidas y cápsulas. Cuando se proporcionan por la ruta oral o tópica, estos compuestos se proporcionarían a un sujeto mediante el suministro en diferentes portadores farmacéuticos. Típicamente, estos portadores contienen excipientes, tales como almidón, leche, azúcar, ciertos tipos de arcilla, gelatina, ácido esteárico, talco, grasas o aceites vegetales, gomas o glicoles. El portador específico necesitaría seleccionarse en base al método deseado de suministro, por ejemplo, la solución salina amortiguada con fosfato (PBS) se podría utilizar para el suministro intravenoso o sistémico y las grasas vegetales, cremas, bálsamos, ungüentos o geles se pueden utilizar para el suministro tópico. Los compuestos de la presente invención se pueden suministrar junto con diluyentes, conservadores, solubilizadores, emulsionantes, adyuvantes y/o portadores adecuados. Estas composiciones son liquidas o liofilizadas o de otra manera son formulaciones secas e incluyen diluyentes de diversos contenidos de amortiguador (por ejemplo, Tris-HC1, acetato, fosfato) , pH e intensidad iónica, aditivos tales como albúminas o gelatina para impedir la absorción a las superficies, detergentes, (por ejemplo, TWEEN 20, TWEEN 80, PLÜRONIC F68, sales de ácidos biliares), agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicerol) , antioxidantes (por ejemplo ácido ascórbico, metabisulfato de sodio) , conservadores (por ejemplo, timerosal, alcohol bencílico, parabenos) , sustancias de aumento de volumen o modificadores de tonicidad (por ejemplo, lactosa, manitol) , unión covalente de polímeros, tales como polietilenglicol, formación de complejos con iones metálicos o incorporación del compuesto en o sobre preparaciones particuladas de hidrogeles o liposomas, microemulsiones, micelas, vesículas unilaminares o multilaminares, fantasmas de eritrocitos o esferoplastos . Estas composiciones influirán en el estado físico, solubilidad, estabilidad, velocidad de liberación in vivo y velocidad de eliminación in vivo del compuesto o composición. La selección de las composiciones dependerá de las propiedades físicas y químicas del compuesto capaz de tratar o inhibir una condición patológica o trastorno. ' El compuesto de la presente invención se puede suministrar Idealmente por vía de una cápsula que permita una liberación sostenida del compuesto durante un periodo de tiempo. Las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen la formulación en depósitos lipofilicos (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites) . Para propósitos de esta invención, una condición patológica o trastorno está enlazado a moléculas de cinasa y la inhibición de las señales generadas por estas moléculas. Las señales generadas regulan una variedad de funciones celulares, tales como el crecimiento celular, diferenciación y muerte celular. Las señales generadas por estas moléculas han sido implicadas en el inicio de respuestas a nivel tisular, como se describe en detalle en los "antecedentes de la invención". La respuesta a nivel tisular desencadena el daño celular o el crecimiento celular desregulado. El crecimiento celular desregulado ocurre como resultado de señales alteradas que moderan o alteran el comportamiento o función celular. Un método para tratar una condición patológica o trastorno seria interceptar la señal generada antes de que alcance al tejido.- Como se describe en detalle previamente, las cinasas especificas están asociadas con eventos celulares que han sido implicados en condiciones patológicas o trastornos que incluyen, pero no están limitados a, cáncer, apoplejía, osteoporosis, enfermedad de riñon poliquístico, enfermedad autoinmune, artritis reumatoide, dolor neuropático y rechazo de transplantes. Una condición patológica o trastorno es mediado en un mamífero cuando está enlazado a moléculas de cinasa, como se describiera anteriormente. Para propósitos de esta invención, una condición o trastorno mediado en un mamífero es uno que se efectúa o actúa para alterar el estado normal del mamífero. Para propósitos de esta invención, el cáncer es un tumor celular. El curso natural del cáncer es fatal. La metástasis se desarrolla como resultando de la adhesión de células tumorales al endotelio vascular. A medida que crece el tumor, las células son esparcidas en la circulación y depositadas en un nodulo de tumor independiente conocido como metástasis . En todo el contenido de esta solicitud, las estructuras se presentan con nombres químicos. Donde surja alguna duda en cuanto a la nomenclatura prevalece la estructura. Los siguientes detalles experimentales se exponen para ayudar en el entendimiento de la invención y de ninguna manera se proponen ni deben considerarse como limitantes de la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen posteriormente .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION s compuestos de esta invención s convenientemente de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción: (1) a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles o: (2) a partir de materiales de inicio conocidos que se pueden preparar como se describe en los procedimientos de la bibliografía o: (3) a partir de nuevos productos intermedios descritos en los esquemas de reacción y procedimientos experimentales. Los isómeros ópticamente activos se pueden preparar, por ejemplo, al resolver los derivados racémicos o mediante la síntesis asimétrica. La resolución se puede llevar a cabo por medio de métodos conocidos para aquellas personas expertas en el campo, tal como en presencia de un agente de resolución, mediante la cromatografía o combinaciones de las mismas. Las reacciones se realizan en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuados para la transformación que se efectúa. Aquellas personas expertas en el campo de la síntesis orgánica entienden que las diversas funcionalidades presentes en la molécula deben ser consistentes con las transformaciones químicas que se proponen. Esto puede necesitar un criterio en cuanto al orden de los pasos de síntesis, grupos protectores, si se requieren, y las condiciones de desprotección. Los sustituyentes en los materiales de inicio pueden ser incompatibles con algunas de las condiciones de reacción. Estas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán aparentes para una persona experta en el campo. Las reacciones se conducen bajo atmósferas inertes donde sea apropiado. La preparación de los compuestos y productos intermedios de esta invención que están incluidos por las fórmulas la y Ib se describe como sigue. Como se muestra en el esquema de reacción 1, la descarboxilación de un 3-amino-2-tiofencarboxilato de la fórmula 1 con N-metilpiperazina en N-metilpirrolidinona proporciona los 3-aminotiofenos de la fórmula 2. Esta descarboxilación también se puede realizar en una base tal como hidróxido de sodio acuoso a temperaturas elevadas . La adición de cianoacetato de etilo (etoximetileno) a los compuestos de la fórmula 2, en un solvente tal como tolueno, proporciona el propenoato intermedio. La ciclización térmica de estos propionatos intermedios en un sistema de solventes tal como éter bifenilico o difenilico da por resultado los 7-oxo-4, 7-dihidrotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilos de la fórmula _3. Los compuestos de la fórmula 3_ también se pueden preparar mediante la ruta alterna representada en el esquema de reacción 1. El tratamiento de los 3-amino-2-tiofencarboxilatos de la fórmula 1 con dimetilacetal o dimetilformamida proporciona amidinas de la fórmula 4_. La adición de estas amidinas al anión de acetonitrilo, generado a baja temperatura, preferiblemente -78 °C mediante la adición de n-butil-litio en acetonitrilo, en un solvente tal como tetrahidrofurano, proporciona los 7-oxo-4, 7-dihidrotieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilos de la fórmula .3. Los tratamientos de los compuestos de la fórmula 3 con un agente de cloración, preferiblemente oxicloruro de fósforo, proporciona los compuestos de la fórmula J5. La adición de un compuesto de la fórmula i^XH a los compuestos de la fórmula 5_, en presencia de clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-130 °C o en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-70 °C, proporciona los compuestos de la fórmula la de la invención. Alternativamente, el grupo etilo del compuesto 6, 1-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carboxilato de etilo [Thompson, M.; Forbes, I. F. EP 126970] es hidrolizado al ácido 6-carboxilico correspondiente 1_ con hidróxido de sodio acuoso en un co-solvente tal como etanol a temperatura elevada. El análogo de 6-carboxamida correspondiente 8_ se prepara mediante por el tratamiento del compuesto 1_ con un reactivo tal como cloruro de tionilo o alternativamente N,N-carbonildiimidazol y similares, seguido por la adición de hidróxido de amonio acuoso o alternativamente gas amoniacal. La deshidratación del compuesto 8_ con un reactivo, tal como cloruro cianúrico, proporciona el producto intermedio, clave 7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo 5, donde R2 es H. squema de reacción POCIa la R2 = H o Ph cloruro cianúrico R2 = H Los compuestos de la fórmula la de la invención también se pueden preparar de acuerdo con las rutas representadas en el esquema de reacción 2^. El 2-bromo-7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carboxilato de etilo 9, [Elliott, R.; O'Hanlon, P. J. ; Rodgers, N. B. Tetrahedron, 43 (14) , 3295 (1987)] se convierte al ácido correspondiente 10_ mediante el tratamiento con hidróxido de sodio acuoso en un cosolvente tal como etanol a temperaturas elevadas de 60-70 °C. El análogo de 6-carboxamida correspondiente 11 se prepara mediante el tratamiento del compuesto 10 con un reactivo tal como cloruro de tienilo o alternativamente N,N-carbonildiimidazol y similares, seguido por la adición de hidróxido de amonio acuoso o alternativamente gas amoniacal. El tratamiento del compuesto _11 con un reactivo tal como oxicloruro de fósforo proporciona el producto intermedio, clave 2-bromo-7-clorotieno [3, 2-bJ iridin-6-carbonitrilo 12. La adición de un compuesto de la fórmula R^H a los compuestos de la fórmula 12, opcionalmente en presencia de clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-130 °C, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-70 °C, proporciona los compuestos de la fórmula la de la invención, donde R2 es Br. El esquema de reacción 2 también representa una ruta alterna para la preparación del producto intermedio, clave 12. La adición de un compuesto de la fórmula R^H al compuesto 13, opcionalmente en presencia de clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-130°C, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-70 °C, proporciona los compuestos de la fórmula la de la invención, donde R2 es I. El tratamiento del tiofeno _5 con una base, preferentemente diisopropilamina de litio (LDA) pero que también incluye n-butil-litio, t-butil-litio o hidruro de sodio en un solvente inerte, preferiblemente tetrahidrofurano, pero que también incluye éter dietílico, en presencia opcional de TMEDA (N, N, N' , N' -tetrametiletilendiamina) , a temperatura reducida, preferiblemente a aproximadamente -78°C, seguido por la adición de 1, 2-dibromo-l, 1, 2, 2-tetrafluoroetano o bromo, seguido por el calentamiento a temperatura ambiente proporciona el compuesto 12. El tratamiento del tiofeno 5_ con una base, preferentemente diisopropilamina de litio (LDA) pero que también incluye n-butil-litio, t-butil-litio o hidruro de sodio en un solvente inerte, preferiblemente tetrahidrofurano, pero que también incluye éter dietílico, en presencia opcional de TMEDA (N, N, N' , N' -tetrametiletilendiamina) , a temperatura reducida, preferiblemente a aproximadamente -78 °C, seguido por la adición de yodo, seguido por el calentamiento a temperatura ambiente proporciona el compuesto 13.
Esquema de Reacción 2 El esquema de reacción 3 representa la preparación de los compuestos de la fórmula la de la invención con grupos R2 adicionales. El tratamiento del tiofeno 5_ con una base, preferentemente diisopropilamina de litio (LDA) , en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano a temperatura reducida, preferiblemente -78 °C, seguido por la adición de un compuesto de la fórmula R2LG, donde LG es un grupo saliente, preferiblemente yodo, y R2 es preferiblemente un grupo alquilo, proporciona los compuestos de la fórmula 5, donde R2 es alquilo. La adición de un compuesto de la fórmula R-'-XH a los compuestos de la fórmula _5, opcionalmente con la adición de clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-130 °C, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-70 °C, proporciona los compuestos de la fórmula la de la invención, donde R2 es alquilo. Alternativamente, el tratamiento del tiofeno 5 con una base, preferentemente diisopropilamina de litio (LDA) , en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano a temperatura reducida, preferiblemente -78 °C, seguido por la adición de un agente de formilación, preferiblemente N, -dimetilformamida (DMF) , proporciona los compuestos de la fórmula .5, donde R2 es formilo. La reacción del grupo formilo de la fórmula _5 con un reactivo ittig, tal como (terc-butoxicarbonilmetilen) -trifenilfosforano en un solvente inerte, preferiblemente diclorometano, proporciona ésteres , ß-insaturados de la fórmula 1_4. La adición de un compuesto de la fórmula R XH a los compuestos de la fórmula 14, preferentemente bajo condiciones de acoplamiento catalizadas por paladio, que incluyen el uso de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) y (2-diciclohexilfosfino-2 ' - (N/íí-dimetilamino) bifenilo, en un solvente tal como éter dimetilico de etilenglicol a temperaturas elevadas tales como 90°C, proporciona los compuestos de la fórmula la de la invención, donde R2 es un éster insaturado. Los compuestos de la fórmula la, donde R2 es un éster insaturado, se pueden convertir en los compuestos de la fórmula la de la invención, donde R2 es un ácido insaturado, mediante el tratamiento con una base acuosa en presencia de un cosolvente opcional tal como etanol o metanol. Los compuestos de la fórmula la de la invención, donde R2 es una amida , -insaturada, se pueden obtener mediante el tratamiento de los compuestos de la fórmula la de la invención, donde R2 es un ácido a,ß-insaturado, con un agente tal como N, -carbonildiimidazol seguido por la adición de una amina de la fórmula R3R3'NH, donde R3R3'N o NR3R3' = Q. quema de Reacción 5 la PP Realquilo - H 1) LDA P?= alquilo 2) D F Los compuestos adicionales de la invención de la fórmula la, donde R2 es un grupo alquenilo, alquinilo, heteroarilo o arilo, se pueden preparar como se representa en el esquema de reacción 4 a partir de los compuestos de la fórmula la, donde R2 es ya sea I o Br. El tratamiento de los compuestos de la fórmula la, donde R es ya sea I o Br, con alquenilo o alquinilo de la fórmula R9-H en presencia de un catalizador de paladio proporciona los compuestos de la fórmula la, donde R2 es un grupo ya sea alquenilo o alquinilo. Este grupo alquenilo o alquinilo se puede sustituir por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también alquilo y alquilamino, entre otros. Para la adición de alquenilos de la fórmula R9-H, el catalizador de paladio preferido es acetato de paladio en presencia de un ligando, preferiblemente tri-o-tolilfosfina, en un sistema de solventes que incluye trietilamina o preferiblemente una mezcla de trietilamina y N,N-dimetilformamida. Para la adición de alquinilos de la fórmula R9-H, el catalizador de paladio preferido es tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) junto con una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) en una mezcla de solventes que incluye trietilamina y benceno. El tratamiento de los compuestos de la fórmula la, donde R2 es ya sea I o Br, con un compuesto de organoboro de arilo o heteroarilo de la fórmula R9-BL1L2 en presencia de un catalizador de paladio proporciona los compuestos de la fórmula la, donde R2 es un grupo ya sea arilo o heteroarilo. En los compuestos de la fórmula R9-BL1L2, los grupos LXL2 representan ligandos e incluyen grupos tales como alcoxi inferior o preferiblemente hidroxi. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-BL1L2 puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también formilo, carboxilato, alquilo y alquilamino, entre otros. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R^BL1]..2 también puede ser fusionado a un segundo grupo arilo o heteroarilo. Para la adición de los compuestos de la fórmula el catalizador de paladio preferido es tetracis (trifenilfosfina) aladio (0) en una mezcla de solventes que incluye bicarbonato de sodio acuoso, saturado y éter dimetilico de etilenglicol . Los compuestos de la fórmula la, donde R2 es ya sea arilo o heteroarilo, también se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula la, donde R2 es ya sea I o Br, con un compuesto de hidruro de estaño de arilo o heteroarilo de la fórmula R9-SnR3 en presencia de un catalizador de paladio. En los compuestos de la fórmula R9-SnR3 el grupo R es un grupo alquilo inferior tal como butilo o metilo. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-SnR3 puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también formilo, carboxilato, acetal, alquilo y alquilamino, entre otros. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-SnR3 también se puede fusionar a un segundo grupo arilo o heteroarilo. Para la adición de los compuestos de la fórmula R9-SnR3, el catalizador de paladio preferido es cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II) en un solvente tal como dioxano.
Los compuestos de la fórmula la, donde R2 es un grupo alquinilo, se pueden preparar mediante la ruta alterna que se muestra en el esquema de reacción 4. El tratamiento de un compuesto de la fórmula la, donde R2 es ya sea Br o I, con (trimetilsilil) acetileno en presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente tetracis (trifenilfosfina) aladio (0), con una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) en un solvente inerte tal como trietilamina y benceno, proporciona los compuestos de la fórmula la, donde R2 es un grupo 2- (trimetilsilil) etinilo . La reacción de los compuestos de la fórmula la, donde R2 es un grupo 2- (trimetilsilil) etinilo, con arilyodos o heteroarilyodos en presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), en presencia de trifenilfosfina, carbonato de potasio o yoduro de cobre (I) , en una mezcla de solventes de tetrahidrofurano y metanol, proporciona los compuestos de la fórmula la, donde R2 es un grupo 2- (aril) etinilo o un 2- (heteroaril) etinilo . Además, el grupo 2- (trimetilsilil) etinilo puede ser escindido mediante el tratamiento con carbonato de potasio en metanol para proporcionar los compuestos de la fórmula la, donde R2 es un grupo etinilo. quema de Reacción la la R2=LG=i o Br R9 = alquino o alqueno la la R2= LG = I o Br R2 = R9 = arilo o heteroarilo la R2=LG=I o Br arilo o heteroarilo Algunas rutas adicionales para los compuestos de la invención de la fórmula la se muestran en el esquema de reacción 5. Los compuestos de la fórmula la, donde el grupo R2 es Rs-CHO, se pueden convertir a los compuestos de la fórmula la, donde el grupo R2 es R9-CH2NR3R3' por via de la aminación reductiva. El tratamiento de los compuestos de la fórmula la, donde el grupo R2 es R9-CHO, con una amina de la fórmula HNR3R3' en presencia de un agente reductor, preferiblemente triacetoxiborohidruro de sodio, en un sistema de solventes que incluye diclorometano y N,N-dimetilformamida, opcionalmente en presencia de ácido acético, proporciona los compuestos de la fórmula la, donde el grupo R2 es R-C¾NR3R3' . Los compuestos de la fórmula la, donde el grupo R2 es R9-CH20H, se pueden obtener como un subproducto de esta invención, por via de la reducción del grupo formilo de los compuestos de la fórmula la, donde el grupo R2 es R9-CHO. Los compuestos de la fórmula la, donde el grupo R2 es R9-CHO, se pueden preparar mediante la hidrólisis del grupo acetal de los compuestos de la fórmula la, donde el grupo R2 es R9-acetal, preferiblemente con ácido clorhídrico acuoso en presencia de un cosolvente tal como tetrahidrofurano . El esquema de reacción 5 también representa la preparación de los compuestos de la fórmula la, donde el grupo R2 es (C (R8) 2) q-C02H y (C (R8) 2) q-CONR3R3' , a partir de los compuestos de la fórmula la, donde el grupo R2 es (C(R8)2)q~ CO2R4. Los compuestos de la fórmula la, donde el grupo R2 es (C (R8) 2) q-C02R4, se convierten a los ácidos correspondientes de la fórmula la, donde el grupo R2 es (C (R8) 2) q-C02H, mediante el tratamiento con hidróxido de sodio acuoso en un cosolvente tal como etanol a temperaturas elevadas. Las amidas correspondientes de la fórmula la, donde el grupo R2 es (C (R8) 2) q-CONR3R3' , se preparan mediante el tratamiento del ácido con ?,?-carbonildiimidazol o alternativamente cloruro de tionilo o similares, seguido por la adición de una amina de la fórmula HNR3R3' .
Esquema de Reacción 5 la la R2 = R9-CHO R2 = R9-CH2NR3R3' la (a R = R9-(C(R8)2)Q-C02R R2 s R9-(C(R8)2)q-C02H la R2 = R9-(C(R8)2)q-CONR3R3' El esquema de reacción 6 representa la preparación de los compuestos de la invención de la fórmula Ib. La adición de un compuesto de la fórmula F^XH a un compuesto de la fórmula 15 [Khan, M. A.; Guarconi, A. E . , J. Heterocyclic Chem. , 14, 807 (1977)], opcionalmente en presencia de clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-130 °C, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-70 °C proporciona los compuestos de la fórmula Ib de la invención, donde R2 es H. Alternativamente, la adición de un compuesto de la fórmula R^ÍH a un compuesto de la fórmula _15 en presencia de un catalizador de paladio, tal como tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) y un ligando tal como 2-diciclohexilfosfino-2' - (?,?-dimetilamino) bifenilo y fosfato de potasio en un solvente tal como éter dimetilico de etilenglicol a temperaturas elevadas de preferentemente 90 °C proporciona los compuestos de la fórmula Ib de la invención, donde R2 es H. El esquema de reacción 5 también representa una ruta para la preparación de los productos intermedios, clave de la fórmula 1_6. El tratamiento del tiofeno 15 con una base, preferentemente diisopropilamina de litio (LDA) pero que también incluye n-butil-litio, t-butil-litio o hidruro de sodio en un solvente inerte, preferiblemente tetrahidrofurano, pero que también incluye éter dietílico, en presencia opcional de TMEDA (N, N, W , N' -tetrametiletilendiamina) , a temperatura reducida, preferiblemente a aproximadamente -78 °C, seguido por la adición de 1, 2-dibromo-l, 1, 2, 2, -tetrafluoroetano o bromo, seguido por el calentamiento a temperatura ambiente proporciona el compuesto 12. El tratamiento del tiofeno _5 con una base, preferentemente diisopropilamina de litio (LDA) pero que también incluye n-butil-litio, t-butil-litio o hidruro de sodio en un solvente inerte, preferiblemente tetrahidrofurano, pero que también incluye éter dietilico, en presencia opcional de TMEDA (N, N, N' , N' -tetrametiletilendiamina) , a temperatura reducida, preferiblemente a aproximadamente -78 °C, seguido por la adición de yodo, seguido por el calentamiento a temperatura ambiente proporciona el compuesto Ib. La adición de un compuesto de la fórmula í^XH a los compuestos de la fórmula 1_6, opcionalmente en presencia de clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-130 °C, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-70°C, proporciona los compuestos de la fórmula Ib de la invención, donde R2 es Br o I. El esquema de reacción 6 también representa una ruta alterna para la preparación del producto intermedio, clave 15, iniciando a partir del compuesto 17_ [Khan, M. A. ; Guarconi, A. E . , J. Heterocyclic Chem. , 14, 807 (1977)]. El grupo etilo del 4-clorotieno [2, 3-b]piridin-5-carboxilato de etilo, 17_, es hidrolizado al ácido 5-carboxilico correspondiente 1_8 con hidróxido de sodio acuoso en un cosolvente tal como etanol a temperatura elevada. El análogo de 5-carboxamida correspondiente 1_9 se prepara mediante el tratamiento del compuesto 1_8 con un reactivo tal como cloruro de tionilo o alternativamente N, -carbonildiimidazol y similares, seguido por la adición de hidróxido de amonio acuoso o alternativamente gas amoniacal. La desñidratación del compuesto 19_ con un reactivo tal como cloruro cianúrico proporciona el producto intermedio, clave 4-clorotieno [3, 2-b] piridin-5-carbonitrilo 15. El esquema de reacción 6 también representa la preparación de los compuestos de la invención de la fórmula Ib, donde R2 es alquilo. El tratamiento del compuesto 15_ con una base, preferentemente diisopropilamina de litio (LDA) , en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano a temperatura reducida, preferiblemente -78 °C, seguido por la adición de un grupo R2LG, donde LG es un grupo saliente, preferiblemente yodo, proporciona el producto intermedio, clave 2_0, donde R2 es alquilo. La adición de un compuesto de la fórmula R^H a los compuestos de la fórmula 2_0, opcionalmente en presencia de clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-130 °C, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-70°C, proporciona los compuestos de la fórmula Ib de la invención donde R2 es alquilo. Alternativamente, la adición de un compuesto de la fórmula R^-XH a un compuesto de la fórmula 20_ en presencia de un catalizador de paladio, tal como tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) y un ligando tal como 2-diciclohexilfosfino-2' - (N, N-dimetilamino) bifenilo y fosfato de potasio en un solvente tal como éter dimetilico de etilenglicol a temperaturas elevadas de preferentemente 90 °C proporciona los compuestos de la fórmula Ib de la invención, donde R2 es alquilo. quema de Reacción 1) LDA 1) LDA 2) l2 2) CF2Br-CF2Br 16 «b LG = I o Br R2 = LG = l o Br 15 15 20 Ib Realquilo R2= alquilo El esquema de reacción 7 representa una ruta alterna para la preparación de los compuestos de la invención de la fórmula Ib . Un tiofeno sustituido adecuadamente de la fórmula 21 es nitrado, preferiblemente con ácido nítrico en anhídrido acético a temperatura reducida para proporcionar los 2-nitrotiofenos de la fórmula 2_2. La reducción del grupo nitro de los compuestos de la fórmula 22^ con un agente reductor, preferiblemente gas de hidrógeno en presencia de un catalizador, preferiblemente hidróxido de paladio en un solvente, que incluye metanol, proporciona los compuestos de la fórmula 2_3. La adición de (etoximetilen) cianoacetato de etilo en un solvente tal como tolueno seguido por la ciclización a temperaturas elevadas, preferiblemente en un sistema de solventes de éter bifenilico o difenilico a reflujo y la cloración subsecuente con oxicloruro de fósforo, preferiblemente con una cantidad catalítica de ?,?-dimetilformamida, da por resultado los compuestos de la fórmula 2A. La adición de un compuesto de la fórmula RXXH a los compuestos de la fórmula 2?, opcionalmente en presencia de clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-130 °C, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-70°C, proporciona los compuestos de la fórmula Ib de la invención. Alternativamente, la adición de un compuesto de la fórmula R^H a un compuesto de la fórmula 2_4 en presencia de un catalizador de paladio tal como tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) y un ligando tal como 2-diciclohexilfosfino-2' - (?,?-dimetilamino) bifenilo y fosfato de potasio en un solvente tal como éter dimetilico de etilenglicol a temperaturas elevadas de preferentemente 90 °C proporciona los compuestos de la fórmula Ib de la invención.
Esquema de Reacción 7 Los compuestos adicionales de la invención de la fórmula Ib, donde R2 es un grupo alquenilo, alquinilo, heteroarilo o arilo, a partir de los compuestos de la fórmula Ib, donde R2 es ya sea I o Br, se pueden preparar como se representa en el esquema de reacción 8. El tratamiento de los compuestos de la fórmula Ib, donde R2 es ya sea I o Br, con un alquenilo o alquinilo de la fórmula R9-H en presencia de un catalizador de paladio proporciona los compuestos de la fórmula Ib, donde R2 es un grupo ya sea alquenilo o alquinilo. Este grupo alquenilo o alquinilo puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también alquilo o alquilamino, entre otros. Este grupo arilo o heteroarilo también puede ser sustituido por grupos tales como alcoxi, alquilamino y otros. Para la adición de alquenilos de la fórmula R9-H, el catalizador de paladio preferido es acetato de paladio en presencia de un ligando, preferiblemente tri-o-tolilfosfina, en un sistema de solventes que incluye trietilamina y preferiblemente una mezcla de trietilamina y N, ' -dimetilformamida . Para la adición de alquinilos de la fórmula R9-H, el catalizador de paladio preferido es tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) junto con una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) en una mezcla de solventes que incluye trietilamina y benceno. El tratamiento de los compuestos de la fórmula Ib, donde R2 es ya sea I o Br, con un compuesto de organoboro de arilo o heteroarilo de la fórmula R9-BL1L2, en presencia de un catalizador de paladio proporciona los compuestos de la fórmula Ib, donde R2 es un grupo ya sea arilo o heteroarilo. En los compuestos de la fórmula R9-BL1L2, los grupos L1!2 representan ligandos e incluyen grupos tales como alcoxi inferior o preferiblemente hidroxi. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-BL1L2 puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también formilo, carboxilato, alquilo y alquilamino entre otros. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-BL1L2 también puede ser fusionado a un segundo grupo arilo o heteroarilo. Para la adición de los compuestos de la fórmula ^-BL1!2, el catalizador de paladio preferido es tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) en una mezcla de solventes que incluye bicarbonato de sodio acuoso, saturado y éter dimetilico de etilenglicol . Los compuestos de la fórmula Ib, donde R2 es ya sea arilo o heteroarilo, también se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula Ib, donde R2 es ya sea I o Br, con un compuesto de hidruro de estaño de arilo o heteroarilo de la fórmula R9-SnR3 en presencia de un catalizador de paladio. En los compuestos de la fórmula R9-SnR3, el grupo R es un grupo alquilo inferior, tal como butilo o metilo. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-SnR3 puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también formilo, carboxilato, acetal, alquilo y alq ilamino entre otros . El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-SnR3, también se puede fusionar a un segundo grupo arilo o heteroarilo. Para la adición de los compuestos de la fórmula R9-SnR3, el catalizador de paladio preferido es cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) en un solvente tal como dioxano. Los compuestos de la fórmula Ib, donde R2 es un grupo alquinilo, se pueden preparar mediante la ruta alterna que se muestra en el esquema de reacción 8. El tratamiento de un compuesto de la fórmula Ib, donde R2 es ya sea Br o I, con (trimetilsilil) acetileno en presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente tetracis (trifenilfosfina) paladio (0), con una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) en un solvente inerte tal como trietilamina y benceno, proporciona los compuestos de la fórmula Ib, donde R2 es un grupo 2- (trimetilsilil) etinilo . La reacción de los compuestos de la fórmula Ib, donde R2 es un grupo 2- (trimetilsilil) etinilo, con arilyodos o eteroarilyodos en presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), en presencia de trifenilfosfina, carbonato de potasio y yoduro de cobre (I) , en una mezcla de solventes de tetrahidrofurano y metanol, proporciona los compuestos de la fórmula Ib, donde R2 es un grupo 2- (aril) etinilo o un 2- (heteroaril) etinilo . Además, el grupo 2- (trimetilsilil) etinilo puede ser escindido mediante el tratamiento con carbonato de potasio en metanol para proporcionar los compuestos de la fórmula Ib, donde R2 es un grupo etinilo.
Esquema de Reacción 8 Ib Ib R2 = LG = R2 = R9 = alquino o alqueno arilo Ib Ib R2= LG = I o Br R2= R9=arilo o heteroarilo "^— -Heteroarilo Algunas rutas adicionales para los compuestos de la invención de la fórmula Ib se muestran en el esquema de reacción 9. Los compuestos de la fórmula Ib, donde el grupo R2 es R9-CHO, se pueden convertir a los compuestos de la fórmula Ib, donde el grupo R2 es R9-CH2NR3R3' , por via de la aminación reductiva. El tratamiento de los compuestos de la fórmula Ib, donde el grupo R2 es R9-CHO, con una amina de la fórmula HNR3R3' en presencia de un agente reductor, preferiblemente triacetoxiborohidruro de sodio, en un sistema de solventes que incluye diclorometano y N,N-dimetilformamida, proporciona los compuestos de la fórmula Ib, donde el grupo R2 es R9-CH2NR3R3' . Los compuestos de la fórmula Ib, donde el grupo R2 es R9-CH2OH, se pueden obtener como un subproducto de esta reacción, por via de la reducción del grupo formilo de los compuestos de la fórmula Ib, donde el grupo R2 es R9-CHO. Los compuestos de la fórmula Ib, donde el grupo R2 es R9-CHO, se pueden preparar mediante la hidrólisis del grupo acetal de los compuestos de la fórmula Ib, donde el grupo R2 es R9-acetal, preferiblemente con ácido clorhídrico acuoso en presencia de un cosolvente tal como tetrahidrofurano . El esquema de reacción 9 también representa la preparación de los compuestos de la fórmula Ib, donde el grupo R2 es (C (R8) 2) q-C02H y (C (R8) 2) q-CONR3R3' , a partir de los compuestos de la fórmula Ib, donde el grupo R2 es (C(R8)2)q-CO2R4. Los compuestos de la fórmula Ib, donde el grupo R2 es (C (R8) 2) q-C02R4 se convierten a los ácidos correspondientes de la fórmula Ib, donde el grupo R2 es (C (R8) 2) q-C02H, mediante el tratamiento con hidróxido de sodio acuoso en un cosolvente tal como etanol a temperaturas elevadas . Las amidas correspondientes de la fórmula Ib, donde el grupo R2 es (C (R8) 2) q-CHONR3R3' , se preparan mediante el tratamiento de los ácidos con N, N-carbonildiimidazol o alternativamente cloruro de tionilo o similares, seguido por la adición de una amina de la fórmula HNR3R3' . 79 quema de Reacción Ib Ib R2 = R9-(C(R8)2)p-C02R4 R2 = Rs-(C(R8)2)q-C02H Ib R2 = R9-(C(RB)2>q-CONH ^R3' El esquema de reacción 10 representa la preparación del producto intermedio, clave de sulfóxido 25. La oxidación de los compuestos 12 o 13. con un agente oxidante, tal como ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético o una oxaziridina, proporciona el derivado de sulfóxido 5_. Las condiciones de reacción deben controlarse para impedir la sobreoxidación a la sulfona. Si tanto el sulfóxido como la sulfona se obtienen en la reacción, se pueden prepara mediante técnicas de laboratorio estándar. La adición de un compuesto de la fórmula F^XH al compuesto 25_, opcionalmente en presencia de clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-130 °C, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-70 °C, proporciona los compuestos de la fórmula Ic de la invención, donde R2 es Br o I. Los compuestos de la invención de la fórmula Ic, donde R2 es un grupo alqueno, alquino, heteroarilo o arilo, se pueden preparar como se representa en el esquema de reacción 10 a partir de los compuestos de la fórmula Ic, donde R2 es ya sea I o Br. El tratamiento de los compuestos de la fórmula Ic, donde R2 es ya sea I o Br, con un alqueno o alquino de la fórmula R-H en presencia de un catalizador de paladio proporciona los compuestos de la fórmula Ic, donde R2 es un grupo ya sea alqueno o alquino. Este grupo alqueno o alquino puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también alquilo y alquilamino, entre otros.
Para la adición de alquenos de la fórmula R9-H, el catalizador de paladio preferido es acetato de paladio en presencia de un ligando, preferiblemente tri-o-tolilfosfina, en un sistema de solventes que incluye trietilamina o preferiblemente una mezcla de trietilamina y N,N-dimetilformamida . Para la adición de los alquinilos de la fórmula R9-H, el catalizador de paladio preferido es tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) junto con una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) en una mezcla de solventes que incluye trietilamina y benceno. El tratamiento de los compuestos de la fórmula Ic, donde R2 es ya sea I o Br, con un compuesto de organoboro de arilo o heteroarilo de la fórmula R9-BL1L2 en presencia de un catalizador de paladio proporciona los compuestos de la fórmula Ic, donde R2 es un grupo ya sea arilo o heteroarilo. En los compuestos de la fórmula R9-BL1L2, los grupos L1]..2 representan ligandos e incluyen grupos tales como alcoxi inferior o preferiblemente hidroxi . El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-BL1L2 puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también formilo, carboxilato, alquilo y alquilamino, entre otros. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-BL1L2 también se puede fusionar a un segundo grupo arilo o heteroarilo. Para la adición de los compuestos de la fórmula R-BL1L2, el catalizador de paladio preferido es tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) en una mezcla de solventes que incluye bicarbonato de sodio acuoso, saturado y éter dimetilico de etilenglicol . Los compuestos de la fórmula Ic, donde R2 es ya sea arilo o heteroarilo, también se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula Ic, donde R2 es ya sea I o Br, con un compuesto de hidruro de estaño de arilo o heteroarilo de la fórmula R9-SnR3 en presencia de un catalizador de paladio. En los compuestos de la fórmula R9-SnR3, el grupo R es un grupo alquilo inferior, tal como butilo o metilo. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-SnR3 puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también formilo, carboxilato, acetal, alquilo y alquilamino, entre otros. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-SnR3 también se puede fusionar a un segundo grupo arilo o heteroarilo. Para la adición de los compuestos de la fórmula R9-SnR3, el catalizador de paladio preferido es cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) en un solvente tal como dioxano. Los compuestos de la fórmula Ic, donde R2 es un grupo alquino, se pueden preparar mediante la ruta mostrada en el esquema de reacción 10. El tratamiento de un compuesto de la fórmula Ic, donde R2 es ya sea Br o I, con (trimetilsilil) acetileno en presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) , con una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) en un sistema de solventes tal como trietilamina y benceno, proporciona los compuestos de la fórmula Ic, donde R2 es un grupo 2- (trimetilsilil) etinilo . La reacción de los compuestos de la fórmula Ic, donde R2 es un grupo 2-(trimetilsilil) etinilo, con arilyodos o heteroarilyodos en presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II), en presencia de trifenilfosfina, carbonato de potasio y yoduro de cobre (I) , en una mezcla de solventes de tetrahidrofurano y metanol, proporciona los compuestos de la fórmula Ic, donde R2 es un grupo 2- (aril) etinilo o un grupo 2- (heteroaril) etinilo . Además, el grupo 2- (trimetilsilil) etinilo puede ser escindido mediante el tratamiento con carbonato de potasio en metanol para proporcionar los compuestos de la fórmula Ic, donde R2 es un grupo etinilo.
Esquema de Reacción 10 ic le R2= LG = Br o 1 Bs= R9=alquino o alqueno catalizador de Pd le f?= Rs = arilo o heteroarilo c le R2= R9= arilo o heteroarilo El esquema de reacción 11 representa la preparación del producto intermedio, clave de sulfona 2_6. La oxidación del compuestos 12. 01 con un exceso de un agente oxidante, tal como ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético o una oxaziridina proporciona el derivado de sulfona 2_6. Si tanto el sulfóxido como la sulfona se obtienen en la reacción, se pueden separar mediante técnicas de laboratorio estándar. La adición de un compuesto de la fórmula E^XH al compuesto 26, opcionalmente en presencia de clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-130 °C, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente, tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-70 °C, proporciona los compuestos de la fórmula Id de la invención, donde R2 es Br o I . Los compuestos de la invención de la fórmula Id, donde R2 es un grupo alqueno, alguino, heteroarilo o arilo, se pueden preparar como se representa en el esquema de reacción 11 a partir de los compuestos de la fórmula Id, donde R2 es ya sea I o Br. El tratamiento de los compuestos de la fórmula Id, donde R2 es ya sea I o Br, con un alqueno o alquino de la fórmula R9-H en presencia de un catalizador de paladio proporciona los compuestos de la fórmula Id, donde R2 es un grupo ya sea alqueno o alquino. Este grupo alqueno o alquino puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también alquilo y alquilamino, entre otros.
Para la adición de alquenos de la fórmula R9-H, el catalizador de paladio preferido es acetato de paladio en presencia de un ligando, preferiblemente tri-o-tolilfosfina, en un sistema de solventes que incluye trietilamina o preferiblemente una mezcla de trietilamina y N,N-dimetilformamida. Para la adición de alquinos de la fórmula R9-H, el catalizador de paladio preferido es tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) junto con una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) en una mezcla de solventes que incluye trietilamina y benceno. El tratamiento de los compuestos de la fórmula Id, donde R2 es ya sea I o Br, con un compuesto de organoboro de arilo o heteroarilo de la fórmula R9-BL1L2 en presencia de un catalizador de paladio proporciona los compuestos de la fórmula Id, donde R2 es un grupo ya sea arilo o heteroarilo. En los compuestos de la fórmula R9-BL1L2, los grupos L1!,2 representan ligandos e incluyen grupos tales como alcoxi inferior y preferiblemente hidroxi. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-BL1L2 puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también formilo, carboxilato, alquilo y alquilamino, entre otros. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-BL1L2 también se puede fusionar a un segundo grupo arilo o heteroarilo. Para la adición de los compuestos de la fórmula R9-BL1L2, el catalizador de paladio preferido es tetracis (trifenilfosfina) aladio (0) en una mezcla de solventes que incluye bicarbonato de sodio acuoso, saturado y éter dimetílico de etilenglicol . Los compuestos de la fórmula Id, donde R2 es ya sea arilo o heteroarilo, también se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula Id, donde R2 es ya sea I o Br, con un compuesto de hidruro de estaño de arilo o heteroarilo de la fórmula R9-SnR3 en presencia de un catalizador de paladio. En los compuestos de la fórmula R9-SnR3, el grupo R es un grupo alquilo inferior, tal como butilo o metilo. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-SnR3 puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también formilo, carboxilato, acetal, alquilo y alquilamino, entre otros. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-SnR3 también se puede fusionar a un segundo grupo arilo o heteroarilo. Para la adición de los compuestos de la fórmula R9-SnR3, el catalizador de paladio preferido es cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II) en un solvente tal como dioxano. Los compuestos de la fórmula Id, donde R2 es un grupo alquino, también se pueden preparar mediante la ruta mostrada en el esquema de reacción 11. El tratamiento de un compuesto de la fórmula Id, donde R2 es ya sea Br o I, con (trimetilsilil) acetileno en presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente tetracis (trifenilfosfina) aladio (0), con una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) en un sistema de solventes tal como trietilamina y benceno, proporciona los compuestos de la fórmula Id, donde R es un grupo 2- (trimetilsilil) etinilo . La reacción de los compuestos de la fórmula Id, donde R2 es un grupo 2- (trimetilsilil) etinilo, con arilyodos o heteroarilyodos en presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), en presencia de trifenilfosfina, carbonato de potasio y yoduro de cobre (I) , en una mezcla de solventes de tetrahidrofurano y metanol, proporciona los compuestos de la fórmula Id, donde R2 es un grupo 2- (aril) etinilo o un grupo 2- (heteroaril) etinilo . Además, el grupo 2- (trimetilsilil ) etinilo puede ser escindido mediante el tratamiento con carbonato de potasio en metanol para proporcionar los compuestos de la fórmula Id, donde R2 es un grupo etinilo.
Esquema de Reacción 11 12: LG 26 id 13: LG LG = Br o I R2=LG = Br o I Id Id R2=LS = Br o l R9 = alquino o alqueno Id R2 = R3= arilo o heteroarilo catalizador de Pd id R2 = R9= arilo o heteroarilo Id Aril-I o. R2^ -TMS Hete o il-L Id Id ™- — Arilo ——Heteroarilo Las rutas alternas para la preparación de los productos intermedios, clave 25 y 26 se muestran en el esquema de reacción 12. La oxidación del compuesto _5 con un agente oxidante proporciona el sulfóxido 27 o la sulfona 8. Se esperaría que las cantidades en exceso del agente oxidante proporcionaran la sulfona por via de un sulfóxido intermedio. El tratamiento del sulfóxido 2_ con una base, preferentemente diisopropilamina de litio (LDA) , en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano a temperatura reducida, preferiblemente -78 °C, seguido por la adición de 1, 2-dibromo-l, 1, 2, 2, -tetrafluoroetano o bromo proporciona el compuesto 25 donde LG = Br. De manera análoga, el tratamiento del compuesto _27 con una base, preferentemente diisopropilamina de litio (LDA) , en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano a temperatura reducida, preferiblemente -78 °C, seguido por la adición de yodo proporciona el compuesto 25, donde LG = I. De forma similar, el tratamiento de la sulfona 2 _ con una base, preferentemente diisopropilamina de litio (LDA) , en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano a temperatura reducida, preferiblemente -78 °C, seguido por la adición de 1, 2-dibromo-l, 1, 2, 2, -tetrafluoroetano o bromo proporciona el compuesto 26, donde LG = Br. De manera análoga, el tratamiento del compuesto 28 con una base, preferentemente diisopropilamina de litio (LDA) , en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano a temperatura reducida, preferiblemente -78 °C, seguido por la adición de yodo proporciona el compuesto 26, donde LG = I.
Esquema de Reacción 12 27 25 LG = l o Br Agente oxidante 28 26 LG = I o Br El esquema de reacción 13 representa la preparación del producto intermedio, clave de sulfóxido 2_9. La oxidación del compuesto 1_6 con un agente oxidante, tal como ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético o una oxiziridina, proporciona el derivado de sulfóxido 2_9. Las condiciones de reacción son controladas para impedir la sobreoxidación a la sulfona. Si tanto el sulfóxido como la sulfona se obtienen en la reacción, se pueden separar mediante técnicas de laboratorio estándar. La adición de un compuesto de la fórmula í^XH al compuesto 2_9, opcionalmente en presencia de clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-130°C, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-70°C, proporciona los compuestos de la fórmula le de la invención, donde R2 es Br o I.
Los compuestos de la invención de la fórmula le, donde R2 es un grupo alqueno, alquino, heteroarilo o arilo, se pueden preparar como se representa en el esquema de reacción 13 a partir de los compuestos de la fórmula le, donde R2 es ya sea I o Br. El tratamiento de los compuestos de la fórmula le, donde R2 es ya sea I o Br, con un alqueno o alquino de la fórmula R9-H en presencia de un catalizador de paladio proporciona los compuestos de la fórmula le, donde R2 es un grupo ya sea alqueno o alquino. Este grupo alqueno o alquino puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también alquilo y alquilamino, entre otros. Para la adición de alquenos de la fórmula R9-H, el catalizador de paladio preferido es acetato de paladio en presencia de un ligando, preferiblemente tri-o-tolilfosfina, en un sistema de solventes que incluye trietilamina o preferiblemente una mezcla de trietilamina y N,N-dimetilformamida. Para la adición de alquinos de la fórmula R9-H, el catalizador de paladio preferido es tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) junto con una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) en una mezcla de solventes que incluye trietilamina y benceno. El tratamiento de los compuestos de la fórmula le, donde R2 es ya sea I o Br, con un compuesto de organoboro de arilo o heteroarilo de la fórmula R9-BL1L2 en presencia de un catalizador de paladio proporciona los compuestos de la fórmula le, donde R2 es un grupo ya sea arilo o heteroarilo. En los compuestos de la fórmula R^BL1!2, los grupos L1!2 representan ligandos e incluyen grupos tales como alcoxi inferior o preferiblemente hidroxi. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R^BI^L2 puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también formilo, carboxilato, alquilo y alquilamino, entre otros. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R^BlL2 también se puede fusionar a un segundo grupo arilo o heteroarilo. Para la adición de los compuestos de la fórmula R^BlAL , el catalizador de paladio preferido es tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) en una mezcla de solventes que incluye bicarbonato de sodio acuoso, saturado y éter dimetilico de etilenglicol. Los compuestos de la fórmula le, donde R2 es ya sea arilo o heteroarilo, también se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula le, donde R2 es ya sea I o Br, con un compuesto de hidruro de estaño de arilo o heteroarilo de la fórmula R9-SnR3 en presencia de un catalizador de paladio. En los compuestos de la fórmula R9-SnR3, el grupo R es un grupo alquilo inferior, tal como butilo o metilo. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-SnR3 puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también formilo, carboxilato, acetal, alquilo y alquilamino, entre otros. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-SnR3 también se puede fusionar a un segundo grupo arilo o heteroarilo. Para la adición de los compuestos de la fórmula R9-SnR3, el catalizador de paladio preferido es cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) en un solvente tal como dioxano. Los compuestos de la fórmula le, donde R2 es un grupo alquino, también se pueden preparar mediante la ruta mostrada en el esquema de reacción 13. El tratamiento de un compuesto de la fórmula le, donde R2 es ya sea Br o I, con (trimetilsilil) acetileno en presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) , con una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) en un sistema de solventes tal como trietilamina y benceno, proporciona los compuestos de la fórmula le, donde R2 es un grupo 2-(trimetilsilil) etinilo. La reacción de los compuestos de la fórmula le, donde R2 es un grupo 2- (trimetilsilil) etinilo, con arilyodos o heteroarilyodos en presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) , en presencia de trifenilfosfina, carbonato de potasio y yoduro de cobre (I) , en una mezcla de solventes de tetrahidrofurano y metanol, proporciona los compuestos de la fórmula le, donde R2 es un grupo 2- (aril) etinilo o un grupo 2- (heteroaril) etinilo. Además, el grupo 2- (trimetilsilil) etinilo puede ser escindido mediante el tratamiento con carbonato de potasio en metanol para proporcionar los compuestos de la fórmula le, donde R2 es un grupo etinilo.
Esquema de Reacción 13 lo El esquema de reacción 14 representa la preparación del producto intermedio, clave de sulfona 3_0. La oxidación del compuesto 16. con un exceso de agente oxidante, tal como ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético o una oxaziridina, proporciona el derivado de sulfona 30_. Si tanto el sulfóxido como la sulfona se obtienen en la reacción, se pueden separar mediante técnicas de laboratorio estándar. La adición de un compuesto de la fórmula F^XH al compuesto _3_0, opcionalmente en presencia de clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-130 °C, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60- 0°C, proporciona los compuestos de la fórmula If de la invención, donde R2 es Br o I. Los compuestos de la invención de la fórmula If, donde K2 es un grupo alqueno, alquino, heteroarilo o arilo, se pueden preparar como se representa en el esquema de reacción 14 a partir de los compuestos de la fórmula If, donde R2 es ya sea I o Br. El tratamiento de los compuestos de la fórmula If, donde R2 es ya sea I o Br, con un alqueno o alquino de la fórmula R9-H en presencia de un catalizador de paladio proporciona los compuestos de la fórmula If, donde R2 es un grupo ya sea alqueno o alquino. Este grupo alqueno o alquino puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también alquilo y alquilamino, entre otros.
Para la adición de alquenos de la fórmula R9-H, el catalizador de paladio preferido es acetato de paladio en presencia de un ligando, preferiblemente tri-o-tolilfosfina, en un sistema de solventes que incluye trietilamina y preferiblemente una mezcla de trietilamina y N,N-dimetilformamida. Para la adición de alquinos de la fórmula R9-H, el catalizador de paladio preferido es tetracis (trifenilfosfina) aladio (0) junto con una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) en una mezcla de solventes que incluye trietilamina y benceno. El tratamiento de los compuestos de la fórmula If, donde R2 es ya sea I o Br, con un compuesto de organoboro de arilo o heteroarilo de la fórmula R9-BL1L2 en presencia de un catalizador de paladio proporciona los compuestos de la fórmula If, donde R2 es un grupo ya sea arilo o heteroarilo. En los compuestos de la fórmula R9-BL1L2, los grupos i L2 representan ligandos e incluyen grupos tales como alcoxi inferior o preferiblemente hidroxi. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-BL1L2 puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también formilo, carboxilato, alquilo y alquilamino, entre otros. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-BL1L2 también se puede fusionar a un segundo grupo arilo o heteroarilo. Para la adición de los compuestos de la fórmula R9-BL1L2, el catalizador de paladio preferido es tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) en una mezcla de solventes que incluye bicarbonato de sodio acuoso, saturado y éter dimetílico de etilenglicol . Los compuestos de la fórmula If, donde R2 es ya sea arilo o heteroarilo, también se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula If, donde R2 es ya sea I o Br, con un compuesto de hidruro de estaño de arilo o heteroarilo de la fórmula R9-SnR3 en presencia de un catalizador de paladio. En los compuestos de la fórmula R9-SnR3, el grupo R es un grupo alquilo inferior, tal como butilo o metilo. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-SnR3 puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también formilo, carboxilato, acetal, alquilo y alquilamino, entre otros. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R9-SnR3 también se puede fusionar a un segundo grupo arilo o heteroarilo. Para la adición de los compuestos de la fórmula R9-SnR3, el catalizador de paladio preferido es cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) en un solvente tal como dioxano. Los compuestos de la fórmula If, donde R2 es un grupo alquino, también se pueden preparar mediante la ruta mostrada en el esquema de reacción 14. El tratamiento de un compuesto de la fórmula If, donde R2 es ya sea Br o I, con (trimetilsilil) acetileno en presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) , con una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) en un sistema de solventes tal como trietilamina y benceno, proporciona los compuestos de la fórmula If, donde R es un grupo 2- (trimetilsilil) etinilo . La reacción de los compuestos de la fórmula If, donde R2 es un grupo 2- (trimetilsilil) etinilo, con arilyodos o heteroarilyodos en presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), en presencia de trifenilfosfina, carbonato de potasio y yoduro de cobre (I) , en una mezcla de solventes de tetrahidrofurano y metanol, proporciona los compuestos de la formula If, donde R es un grupo 2- (aril) etinilo o un grupo 2- (heteroaril) etinilo . Además, el grupo 2- (trimetilsilil) etinilo puede ser escindido mediante el tratamiento con carbonato de potasio en metanol para proporcionar los compuestos de la fórmula If, donde R2 es un grupo etinilo.
Esquema de Reacción 14 catalizador de Pd H K R2=LG=Bro I R2= R9 = alquino o alqueno tf R2= R9= arilo o heteroariio «=— Heteroariio Las rutas alternas para la preparación de los productos intermedios, clave 29 y 3_0 se muestran en el esquema de reacción 15. La oxidación del compuesto 15 con un agente oxidante proporciona el sulfóxido 31 o la sulfona 32. Se esperaría que las cantidades en exceso del agente oxidante proporcionaran la sulfona por vía de un sulfóxido intermedio. El tratamiento del sulfóxido 3JL con una base, preferentemente diisopropilamina de litio (LDA) , en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano a temperatura reducida, preferiblemente -78 °C, seguido por la adición de 1, 2-dibromo-l, 1, 2, 2, -tetrafluoroetano proporciona el compuesto 2_9, donde LG = Br. De manera análoga, el tratamiento del compuesto 31 con una base, preferentemente diisopropilamina de litio (LDA) , en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano a temperatura reducida, preferiblemente -78 °C, seguido por la adición de yodo proporciona el compuesto 29, donde LG = I. De forma similar, el tratamiento de la sulfona 3J2 con una base, preferentemente diisopropilamina de litio (LDA) , en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano a temperatura reducida, preferiblemente -78 °C, seguido por la adición de 1, 2-dibromo-l, 1, 2, 2, -tetrafluoroetano proporciona el compuesto 3_0_, donde LG = Br. De manera análoga, el tratamiento del compuesto _3_2 con una base, preferentemente diisopropilamina de litio (LDA) , en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano a temperatura reducida, preferiblemente -78 °C, seguido por la adición de yodo proporciona compuesto 3J} , donde LG = I.
Esquema de Reacción 15 Los compuestos adicionales de la invención de la fórmula la, donde R2 es un grupo alquenilo o alquinilo, se pueden preparar como se representa en el esquema de reacción 16 . El tratamiento de los productos intermedios 12 o 13 con un reactivo de alquenilo o alquinilo de la fórmula R3-H en presencia de un catalizador de paladio proporciona los productos intermedios de la fórmula 33, donde R3 es un grupo ya sea alquenilo o alquinilo. Este grupo alquenilo o alquinilo puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también alquilo y alquilamino, entre otros. Este grupo arilo o heteroarilo también puede ser sustituido por grupos tales como alcoxi, alquilamino y otros. Para la adición de alquenilos de la fórmula R3-H, el catalizador de paladio preferido es acetato de paladio en presencia de un ligando, preferiblemente tri-o-tolilfosfina, en un sistema de solventes que incluye trietilamina y preferiblemente una mezcla de trietilamina y ?,?'-dimetilformamida. Para la adición de alquinilos de la fórmula R3-H, el catalizador de paladio preferido es tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) junto con una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) en una mezcla de solventes que incluye trietilamina y benceno. La adición de un compuesto de la fórmula R1NH2 a los compuestos de la fórmula 33, opcionalmente con la adición de clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-130 °C, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-70°C, o bajo condiciones de acoplamiento catalizadas por paladio, incluyendo el uso de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) y (2-diciclohexilfosfino-2' - (N, -dimetilamino) bifenilo, en un solvente tal como éter dimetílico de etilenglicol a temperaturas elevadas tales como 90 °C proporciona los compuestos de la fórmula la. El tratamiento de los productos intermedios de la fórmula 12 o 13 con un compuesto de organoboro de arilo o heteroarilo de la fórmula R^BL1!.2 en presencia de un catalizador de paladio proporciona los productos intermedios de la fórmula 33 donde R3 es un grupo ya sea arilo o heteroarilo . En los compuestos de la fórmula R^BL1]!2, los grupos L1!,2 representan ligandos e incluyen grupos tales como alcoxi inferior o preferiblemente hidroxi. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto F^-BL1]!2 puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también formilo, carboxilato, alquilo y alquilamino, entre otros. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto í^-BL1]-,2 también puede ser fusionado a un segundo grupo arilo o heteroarilo. Para la adición de los compuestos de la fórmula B^-BL1!,2, el catalizador de paladio preferido es tetracis (trifenilfosfina) aladio (0) en una mezcla de solventes que incluye bicarbonato de sodio acuoso, saturado y éter dimetilico de etilenglicol . La adición de un compuesto de la fórmula R1NH2 a los compuestos de la fórmula 33, opcionalmente con la adición de clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-130 °C, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente, tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-70 °C, o bajo condiciones de acoplamiento catalizadas por paladio, incluyendo el uso de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) y (2-diciclohexilfosfino-2' - (N, -dimetilamino) bifenilo, en un solvente tal como éter dimetilico de etilenglicol a temperaturas elevadas tales como 90 °C, proporciona los compuestos de la fórmula la. Los compuestos de la fórmula la, donde R2 es ya sea arilo o heteroarilo, también se pueden preparar mediante la reacción de los productos intermedios de la fórmula 12 o 13 con un compuesto de hidruro de estaño de arilo o heteroarilo de la fórmula R3-SnR3 en presencia de un catalizador de paladio. En los compuestos de la fórmula R3-SnR3, el grupo R es un grupo alquilo inferior tal como butilo o metilo. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R3-SnR3 puede ser sustituido por grupos que incluyen arilo y heteroarilo y también formilo, carboxilato, acetal, alquilo y alquilamino, entre otros. El grupo arilo o heteroarilo del compuesto R3-SnR3 también puede ser fusionado a un segundo grupo arilo o heteroarilo. Para la adición de los compuestos de la fórmula R3-SnR3, el catalizador de paladio preferido es cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) en un solvente tal como dioxano. La adición de un compuesto de la fórmula R1NH2 a los compuestos de la fórmula 33, opcionalmente con la adición de clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-130 °C, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-70°C, o bajo condiciones de acoplamiento catalizadas por paladio, incluyendo el uso de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) y (2-diciclohexilfosfino-2' - bifenilo, en un solvente tal como éter dimetilico de etilenglicol a temperaturas elevadas tales como 90 °C, proporciona los compuestos de la fórmula Esquema de Reacción 16 o lo rilo Algunas rutas adicionales para los compuestos de la invención de la fórmula la se muestran en el esquema de reacción 17. Los productos intermedios de la fórmula 34 se pueden convertir a los productos intermedios de la fórmula 35 por via de la aminación reductiva con una amina de la fórmula HNR8R8' y un agente reductor, preferiblemente triacetoxiborohidruro de sodio, en un sistema de solventes que incluye diclorometano y ?,?-dimetilformamida o l-metil-2-pirrolidinona, opcionalmente en presencia de ácido acético. La adición de un compuesto de la fórmula R1!^ a los compuestos de la fórmula 35, opcionalmente con la adición de clorhidrato de piridina en un solvente tal como 2-etoxietanol a temperaturas elevadas de 110-130 °C, o en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas elevadas de 60-70 °C, o bajo condiciones de acoplamiento catalizadas por paladio, que incluyen el uso de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) y (2-diciclohexilfosfino-2' - (N,iV-dimetilamino) bifenilo, en un solvente tal como éter dimetilico de etilenglicol a temperaturas elevadas tales como 90 °C, proporciona los compuestos de la fórmula la.
Esquema de Reacción 17 OHC-RS-BL1..2 O los compuestos adicionales de la invención de la fórmula la, donde R2 es un grupo alquenilo, se puede preparar como se representa en el esquema de reacción 18 a partir de la reacción de los compuestos de la fórmula la, donde R2 es un grupo alquinilo, con un compuesto de heteroarilo que contiene un grupo NH en el anillo. Estos compuestos de heteroarilo incluyen 1, 2, 3-triazol, imidazol, pirrol y similares. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de hidróxido de cesio en un solvente tal como l-metil-2-pirrolidinona .
Esquema de Reacción 18 la la R8 es un grupo heteroarilo que contiene N enlazado al grupo alquenilo por vía de un átomo de N Los compuestos adicionales de la invención de la fórmula la, donde R2 es un grupo heteroarilo sustituido, se pueden preparar como se representa en el esquema de reacción 19 a partir de la reacción de los compuestos de la fórmula la, donde R3 es un grupo heteroarilo que contiene un grupo NH con un reactivo de la fórmula LG- (C (R9) 2) q-X-R8 o LG- (C (R9) 2) q-Q, en donde LG es un grupo saliente tal como Cl, Br, I, mesilato o tosilato. Estos reactivos incluyen 4- (2-cloroetil)morfolina, 2-cloroetanol, cloruro 2- (dimetilamino) etilo y similares. El grupo heteroarilo que contiene un grupo NH incluye pirazol, pirrol y similares. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como carbonato de cesio en un solvente tal como dimetilformamida a una temperatura ligeramente elevada tal como 50 °C .
Esquema de Reacción 19 ta R2 es R3 donde R3 es un grupo o „i „3 heteroarilo que contiene NH ^ es £ donde es un gruP° ¾*e ¾ sustituido en N por un grupo (C(Ra)2)qXR0 o (C(R9)2)qQ Ejemplo de Referencia 1 7-OXO-4 , 7-dihidrotieno [ 3 , 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla de 3-amino-2-tiofenocarboxilato de metilo ( 18 . 3 g, 116. 5 mmol) y 80 mL de dimetil-acetal de N,N-dimetilformamida se calienta a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentra in vacuo para dar por resultado un aceite de color café oscuro. Este material se agita con éter dietilico. La adición de hexano da por resultado la formación de una pequeña cantidad de un sólido de color café, el cual se remueve mediante la filtración. La concentración del producto filtrado proporciona 10 . 65 g de la amidina intermedia como un aceite de color amarillo brillante. ? una solución de 40 mL de n-butil-litio 2.5 M en tetrahidrofurano a -78 °C se adiciona acetonitrilo (6.3 mL) . Después de la agitación durante 10 minutos, se adiciona gota a gota una solución de amidina en 100 mL de tetrahidrofurano durante 40 minutos. La mezcla de reacción se agita a -78 °C durante 2 horas, entonces se adicionan 6.3 mL de ácido acético. La mezcla se deja llegar a la temperatura ambiente y la agitación continua durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y el residuo se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se calienta a reflujo en 60 mL de ácido acético durante 3 horas, entonces se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y el producto crudo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de acetato de etilo a metanol al 10% en acetato de etilo. Una porción del producto se agita con metanol y se filtra para proporcionar el 7-oxo-4,7-dihidrotieno [3 , 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color anaranjado, p.f. 265-275°C (desc); RMN ½ (DMSO-<¾) d 7.32 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8.67 (s, 1H) ; EM 177.0 (M+H)+. Análisis para C8H4N20S - 0.10 H20: Calculado: C, 53.98; H, 2.38; N, 15.74.
Encontrado: C, 54.04; H, 2.38; N, 15.85.
Ejemplo de Referencia 2 7-Clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla del 7-oxo-4 , 7-dihidrotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (3.00 g, 17.0 mmol) y 25 mL de oxicloruro de fósforo se calienta a reflujo durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y los sólidos oscuros se remueven mediante la filtración. El producto filtrado se vierte en hexano y se deja reposar a temperatura ambiente. El solvente es decantado y el aceite residual se disuelve en acetato de etilo y la solución se lava con agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se pasa a través de gel de silice. El producto filtrado se concentra in vacuo para proporcionar 770 mg del producto deseado como un sólido de color anaranjado oscuro, üna porción de este material se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con acetato de etilo: hexano 1:1 para proporcionar el 7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color canela, p.f. 110-111°C; RMN ½ (DMSO-dff) d 7.81 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8.59 (d, J = 5 Hz, 1H) , 9.12 (s, 1H) ; EM 194.9 (M+H)+. Análisis para C8H3C1N2S: Calculado: C, 49.37; H, 1.55; N, 14.39 Encontrado: C, 49.57; H, 1.44; N, 14.48.
Preparación Alterna del Ejemplo de Referencia 2 7-Clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo A una solución de la 7-clorotieno [3, 2-b] iridin-6-carboxamida (10.8 g, 51 mmol) en 80.0 mL de N,N-dimetilformamida se adiciona cloruro cianúrico (5.72 g, 31 mmol) . Después de 30 minutos, la suspensión se vierte en agua helada. El sólido se filtra, se lava con agua helada y se seca in vacuo para proporcionar 9.0 g del 7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color blanquecino, p.f. 105-107°C; RMN 1H (DMSO-d6) d 7.83 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) ; EM 195.0, 197.0 (M+H)+. Análisis para C8H3C1N2S: Calculado: C, 49.37; H, 1.55; N, 14.39.
Ejemplo de Referencia 3 5-Fenil-3-tienilamina üna mezcla del 3-amino-5-feniltiofen-2-carboxilato de metilo (2.50 g, 10.7 mmol), 3.5 mL de N-metilpiperazina y 12 mL de N-metilpirrolidinona se calienta a 160°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se vierte en 100 mL de agua. Los sólidos se colectan mediante la filtración lavando con 50 mL de agua. Se adicionan acetato de etilo y hexano y el producto filtrado se decanta del residuo gomoso de color negro. El producto filtrado se concentra para proporcionar 850 mg de 5-fenil-3-tienilamina como un sólido de color amarillo, p.f. 76-78°C; RMN ¾ (DMSO-dg) d 4.87 (s, 2H) , 5.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.37 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7 Hz, 2H) ; EM 176.2 (M+H)+. Análisis para C8H3C1N2S: Calculado: C, 68.53; H, 5.18; N, 7.99 Encontrado: C, 68.73; H, 4.79; N, 7.86.
Ejemplo de Referencia 4 Etil-2-ciano-3- [ ( 5-fenil-3-tienil) amino] -2-propenoato Una mezcla de la 5-fenil-3-tienilamina (1.00 g, 5.7 mmol) y (etoximetilen) cianoacetato de etilo (950 mg, 5.7 mmol) en 20 mL de tolueno se calienta a reflujo durante 45 minutos. La mezcla de reacción se filtra mientras que se calienta y el sólido colectado se lava con éter dietilico para proporcionar 198 mg de 2-ciano-3- [ (5-fenil-3-tienil) amino] -2-propenoato de etilo como cristales de color blanco, p.f. 190-193°C; EM 296.9 (M-H) - . Análisis para CisHi4 202S: Calculado: C, 64.41; H, 4.73; N, 9.39 Encontrado: C, 64.32; H, 4.67; N, 9.21. Con el enfriamiento se colectan del producto filtrado 705 mg adicionales del 2-ciano-3- [ (5-fenil-3-tienil) amino] -2-propenoato de etilo.
Ejemplo de Referencia 5 7-Oxo-2-fenil-4, 7-dihidrotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla del 2-ciano-3- [ (5-fenil-3-tienil) amino] - 2-propenoato de etilo (696 mg, 2.33 nraiol) en 15 mL de Dowtherm-A1^ se calienta a reflujo durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y los sólidos se colectan mediante la filtración lavando con hexano para proporcionar 170 mg de un sólido de color café claro. El sólido se suspende en metanol caliente y acetato de etilo y la mezcla se filtra mientras se calienta para proporcionar el 7-oxo-2-fenil-4, 7-dihidrotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color café, p.f. >300°C; RMN ¾ (DMSO-de) d 7.43-7.55 (ra, 3H) , 7.63 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 7 Hz, 2H) , 8.67 (s, 1H) , 13.3 (s, 1H) ; EM 253.1 ( +H)+. Análisis para Ci4H8N2OS - 0.1 H20: Calculado: C, 66.17; H, 3.23; N, 11.02 Encontrado: C, 66.14; H, 3.42; N, 11.00.
Ejemplo de Referencia 6 2-Bromo-7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo üna mezcla del 2-bromo-7-hidroxitieno [3, 2-b] piridin-6-carboxilato de etilo (1.3 g, 4.3 mmol) [Elliott, R. ; O'Hanlon, P. J. ; Rodgers, N. B. Tetrahedron, 43 (14) , 3295 (1987)] en 20 mL de etanol y 6 mi de hidróxido de sodio 2.5 N se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla se vierte en agua helada y el pH se ajusta a 5-6 mediante la adición de ácido acético. La mezcla se agita a temperatura ambiente y el producto precipitado, resultante se colecta mediante la filtración lavando con agua para proporcionar 840 mg del ácido 2-bromo-7-hidroxitieno [3 , 2-b] piridin-6-carboxilico. Una mezcla del ácido 2-bromo-7-hidroxitieno [2 , 3-b] iridin-6-carboxilico (810 mg, 2.95 mmol) y N, N-carbonildiimidazol (1.0 g, 6.17 mmol) en 15 mL de N, N' dimetilformamida se calienta a 65°C durante 2 horas. La mezcla se vierte en 50 mL de hidróxido de amonio acuoso, helado y se agita durante 14 horas. Los sólidos resultantes se colectan mediante la filtración lavando con agua para proporcionar 800 mg de 2-bromo-7-hidroxitieno [3, 2-b] piridin-6-carboxamida . Una mezcla de la 2-bromo-7-hidroxitieno [3, 2-b]piridin-6-carboxamida (273 mg, 1.0 mmol) y 3 mL de oxicloruro de fósforo se calienta a reflujo durante 1 hora. El solvente se remueve ir¡ vacuo y el residuo se vierte en agua helada y se trata con bicarbonato de sodio. Los sólidos resultantes se colectan mediante la filtración lavando con agua. Los sólidos se purifican mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con cloroformo para proporcionar 240 mg del 2-bromo-7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color amarillo, p.f. 198-199°C; RMN ?? (DMSO-d5) d 8.12 (sr 1H) , 9.11 (s, 1H) ; EM 273.1, 275.1, 277.1 (M+H)+ Análisis para C8H2BrClN2S: Calculado: C, 35.13; H, 0.74; N, 10.24 Encontrado: C, 34.98; H, 0.80; N, 10.24.
Preparación Alterna del Ejemplo de Referencia 6 2-Bromo-7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo A una solución del 7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (200 mg, 1.03 mmol) en tetrahidrofurano (5.0 mL) se adiciona lentamente diisopropilamina de litio (0.7 mL, 1.40 mmol, 2 M en tetrahidrofurano) a -78°C durante 5 minutos. Después de 30 minutos, se adiciona lentamente 1,2-dibromo-1, 1, 2, 2, -tetrafluoroetano (0.16 mL, 1.3 mmol) a la solución del anión. La temperatura se mantiene a -78 °C durante 4 horas, entonces se calienta a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte en agua helada, se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra in vacuo para proporcionar un residuo sólido de color oscuro. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 2% en hexano a acetato de etilo al 8% en hexano para proporcionar 103 mg del 2-bromo-7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color blanquecino, p.f. 190-191°C; RMN 1H (DMSO-dff) d 8.13 (s, 1?) , 9.12 (s, 1H) ; EM 272.8, 274.8, 276.9 (M+H)+. Análisis para C8H2BrClN2S - 0.3 ¾0: Calculado: C, 34.45; H, 0.94; N, 10.04 Encontrado: C, 34.51; H, 1.01; N, 10.04.
Segunda Preparación Alterna del Ejemplo de Referencia 6 2-Bromo-7-clorotieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo A una solución del 7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (200 mg, 1.03 mmol) en tetrahidrofurano (9.0 mL) a -78 °C se adiciona lentamente diisopropilamina de litio (0.62 mL, 1.24 mmol, 2 M en tetrahidrofurano) durante 10 minutos. Después 40 minutos, se adiciona lentamente una solución de bromo (198 mg, 1.24 mmol) en 1.5 mL de tetrahidrofurano a la solución del anión. La temperatura se mantiene a -78 °C durante 5 horas, entonces se calienta a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte en agua helada, se extrae con diclorometano, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía preparativa de capa delgada que se desarrolla con diclorometano al 90% en hexano para proporcionar 48 mg del 2-bromo-7-clorotieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo como un sólido de color rosa, RMN ¾ (DMS0-d6) d 8.13 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) ; EM 272.8, 274.8, 276.8 (M+H)+.
Ejemplo de Referencia 7 Acido 7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carboxilico Una mezcla del 7-clorotieno [3, 2-b] iridin-6-carboxilato de etilo (2.98 g, 12.3 mmol) [Thompson, M. ; Forbes, L. F. EP 126970] en 40 mL de etanol y 15 mL de hidróxido de sodio 2.5 N se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfria a 0°C y el pH se ajusta a 4 mediante la adición de ácido clorhídrico 4 N. La mezcla se agita a temperatura ambiente y el producto precipitado, resultante se colecta mediante la filtración lavando con agua para proporcionar 2.47 g del ácido 7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carboxílico como un sólido de color blanco, R N aH (DMSO-ds) d 7.73 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8.44 (d, J = 6 Hz, 1H) , 9.07 (s, 1H) .
Ejemplo de Referencia 8 7-Clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carboxamida Una mezcla del ácido 7-clorotieno [3, 2-b] iridin-6-carboxilico (13.8 g, 65 mmol) y cloruro de tionilo (234 mL) se calienta a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, el exceso de cloruro de tionilo se remueve mediante la evaporación giratoria. El residuo se suspende en acetona (350 mL) y la solución resultante se enfría en un baño helado. Se adiciona gradualmente amoniaco acuoso (S. G. 0.880, 62 mL) , manteniendo la temperatura abajo de 10°C.
Después de la concentración de la mezcla, la suspensión resultante se filtra, se lava con agua y se seca al aire para proporcionar 10.9 g de la 7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carboxamida como un sólido de color beige, p.f. 180-182 °C; RMN aH (D SO-de) d 7.71 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) ; EM 213.0, 215.0 (M+H)+. Análisis para C8H5C1N20S : Calculado: C, 45.18; H, 2.37; N, 13.17. Encontrado: C, 45.38; H, 2.26; N, 13.11. Encontrado: C, 49.32; H, 1.50; N, 14.41.
Ejemplo de Referencia 9 7-Cloro-2-yodotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo A una solución del 7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (735 mg, 3.78 mmol) en 20 mL de tetrahidrofurano a -78 °C se adiciona gota a gota diisopropilamida de litio 2.0 M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno (2.2 mL, 4.40 mmol) . Después de la agitación durante 20 minutos, se adiciona gota a gota una solución de yodo (1.15 g, 4.53 mmol) en 4 mL de tetrahidrofurano durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agita a -78 °C durante 5 horas, entonces se adicionan 20 mL de cloroformo y 10 mL de agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, entonces se divide entre agua y cloroformo. La capa orgánica se lava con una solución de tiosulfato de sodio, seguido por agua, entonces se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para proporcionar 750 mg del 6-cloro-2-yodotieno [3, 2-b] piridin-7-carbonitrilo como cristales de color amarillo, p.f. 209-211 °C; RMN ¾ (DMSO-d6) d 8.17 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) . Análisis para C8H2C1I 2S: Calculado: C, 29.98; H, 0.63; N, 8.74 Encontrado: C, 29.61; H, 0.87; N, 8.68.
Ejemplo de Referencia 10 4-Cloro-2-yodotieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo A una solución del 4-clorotieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo (1.2 g, 6.16 mmol) [Khan, M. A.; Guarconi, A. E., J. Heterocyclic Chem., 14, 807 (1977)] en 72 mL de tetrahidrofurano a -78 °C se adiciona gota a gota diisopropilamida de litio 2.0 M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno (3.7 mL, 7.40 mmol). Después de la agitación durante 35 minutos, se adiciona gota a gota una solución de yodo (1.9 g, 7.40 mmol) en 8 mL de tetrahidrofurano durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agita a -78 °C durante 4 horas, entonces se adicionan 85 mL de diclorometano y 20 mL de agua. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide entre agua y diclorometano. La capa orgánica se lava con una solución de tiosulfato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con diclorometano para proporcionar 1.0 g del 4-cloro-2-yodotieno [2, 3-b] iridin-5-carbonitrilo como cristales incoloros, p.f. 181-182°C; RMN ½ (DMSO-d6) d 8.00 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) ; EM 320.8 (M+H)+. Análisis para C8H2C1IN2S: Calculado: C, 29.98; H, 0.63; N, 8.74 Encontrado: C, 30.12; H, 0.83; N, 8.35.
Ejemplo de Referencia 11 Acido 4-clorotieno [2, 3-b] iridin-5-carboxílico Una mezcla del 4-clorotieno [2, 3-b] iridin-5-carboxilato de etilo (800 mg, 3.31 mmol) [Khan, M. A.; Guarconi, A. E . , J. Heterocyclic Chem. , 14, 807 (1977)] en 15 mL de etanol y 5 mL de hidróxido de sodio 2.5 N se calienta a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfría a 0°C y el pH se ajusta a 4 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N. La mezcla se agita a temperatura ambiente y el producto precipitado, resultante se colecta mediante la filtración y se lava con agua para proporcionar 250 mg del ácido 4-clorotieno [2, 3-b] piridin-5-carboxílico como un sólido de color blanco, p.f. 172-174°C; RMN ½ (DMS0-d6) d 7.62 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8.94 (s, 1H) ; EM 212. (M-H) - . Análisis para C8HC1N02S: Calculado: C, 44.98; H, 1.89; N, 6.56 Encontrado: C, 44.99; H, 2.14; N, 6.43. 230 mg adicionales del ácido 4-clorotieno [2, 3 b] piridin-5-carboxilico se obtienen del producto filtrado.
Ejemplo de Referencia 12 4-Clorotieno [2 , 3-b] piridin-5-carboxamida Una mezcla del ácido 4-clorotieno [2, 3-b] piridin-5-carboxilico (250 mg, 1.16 mmol) y 5 mL de cloruro de tionilo se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentra in vacuo y se seca. Se adiciona acetona al residuo y la solución se enfria a 0°C. Se adiciona lentamente hidróxido de amonio acuoso (15 mL) y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y se adiciona agua al residuo. Los sólidos resultantes se colectan mediante la filtración lavando con agua para proporcionar 175 mg de la 4-clorotieno [2, 3-b] piridin-5-carboxamida como un sólido de color blanco, p.f. 159-160°C; RMN ½ (DMSO-dg) d 7.57 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8.61 (s, 1H) ; EM 213.0, 214.9 (M+H)+. Análisis para C8H5C1N20S: Calculado: C, 45.18; H, 2.37; N, 13.17 Encontrado: C, 44.88; H, 2.35; N, 12.77.
Ejemplo de Referencia 13 4-Clorotieno [2 , 3-b] iridin-5-carbonitrilo Una mezcla de la 4-clorotieno [2, 3-b] piridin-5-carboxamida (145 mg, 0.68 mmol) y cloruro cianúrico (200 mg, 1.08 mmol) en 5 mL de N, N-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adiciona hielo a la mezcla de reacción y los sólidos resultantes se colectan mediante la filtración lavando con agua para proporcionar 84 mg del 4-clorotieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo como un sólido de color blanco, p.f. 100-103°C; RMN R (DMSO-d<j) d 7.66 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 6 Hz, 1H) , 9.03 (s, 1H) ; EM 195.0 (M+H)+. Análisis para C8H3C1N2S - 0.4 H20: Calculado: C, 47.60; H, 1.90; N, 13.88 Encontrado: C, 47.65; H, 1.55; N, 13.90.
Ejemplo de Referencia 14 4-Cloro-2-metiltieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo A una solución del 4-clorotieno [2, 3-b] iridin-5-carbonitrilo (0.3 g, 1.54 mmol) en 15 mL de tetrahidrofurano a -78 °C se adiciona gota a gota diisopropilamida de litio 2.0 M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno (0.93 mL, 1.85 mmol) . Después de la agitación durante 45 minutos, se adiciona gota a gota una solución de yodometano (0.115 mL, 1.85 mmol) en 1 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita a -78 °C durante 4 horas, entonces se adicionan diclorometano y agua. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, entonces se divide entre agua y diclorometano. La capa orgánica se lava con una solución de tiosulfato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con acetato de etilo rhexano 1:9 para proporcionar 0.1 g del 4-cloro-2-metiltieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo como cristales incoloros, p.f. 101-102°C; RMN ¾ (DMSO-d&) d 2.68 (s, 3H) , 7.39 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) ; EM 209.0 (M+H)+. Análisis para C9H5CIN2S: Calculado: C, 51.80; H, 2.42; N, 13.42 Encontrado: C, 52.11; H, 2.14; N, 13.08.
Ejemplo de Referencia 15 7-Cloro-2-metiltieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo A una solución del 7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (500 mg, 2.57 mmol) en 15 mL de tetrahidrofurano a -78 °C se adiciona gota a gota diisopropilamida de litio 2.0 M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno (1.6 mL, 3.21 mmol) . Después de la agitación durante 40 minutos, se adiciona gota a gota yodometano (616 mg, 0.27 mL, 4.34 mmol} durante 7 minutos. La mezcla de reacción se agita a -78 °C durante 5 horas, entonces la mezcla se divide entre 20 mL de diclorometano y 10 mL de agua. La capa orgánica se lava con una solución acuosa, saturada de cloruro de amonio, seguido por cloruro de sodio acuoso, saturado, entonces se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5% en hexano a acetato de etilo al 20% en hexano para proporcionar 274 mg del 7~cloro-2-metiltieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color blanco, p.f. 163-164°C; RMN ½ (DMSO-¾) d 2.73 (s, 3H) , 7.55 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) ; E 209.0, 211.1 (M+H)+. Análisis para C9H5CIN2S : Calculado: C, 51.80; H, 2.42; N, 13.42 Encontrado: C, 51.56; H, 2.25; N, 13.43.
Ejemplo de Referencia 16 Ester metílico del ácido 4-tiofen-2-il-butírico Una mezcla del ácido 4- (2-tienil) utírico (4.25 g, 25.0 mmol) y 3 mL de ácido sulfúrico concentrado en 25 mL de metanol se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se divide entre acetato de etilo y una solución acuosa, saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica se separa y pasa a través de una almohadilla corta de gel de silice. El producto filtrado se concentra y se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con acetato de etilo : hexano 1:5 para proporcionar 4.02 g del éster metílico del ácido 4-tiofen-2-il-butírico como un aceite de color amarillo, RMN ½ (DMS0-de) d 1.85 (quinteto, J = 7 Hz, 2H) , 2.35 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.81 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3.59 (s, 3H) , 6.84 (m, 1H) , 6.95 (m, 1H) , 7.32 (dd, J = 5,1 Hz, 1H) ; EM 185.0 (M+H)+ Análisis para C9H12O2S: Calculado: C, 58.67; H, 6.56; N, 0.00 Encontrado: C, 58.87; H, 6.57; N, 0.02.
Ejemplo de Referencia 17 Ester metílico del ácido 4- (5-nitro-tiofen-2-il) -butírico A 8 mL de anhídrido acético a -20 °C se adicionan 1.2 mL de ácido nítrico (d = 1.5). La mezcla se mantiene a -20 °C y se adiciona gota a gota una solución de éster metílico del ácido 4-tiofen-2-il-butírico (1.84 g, 10.0 mmol) en 12 mL de anhídrido acético. La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos después de completar la adición y se vierte en una mezcla de agua helada. El producto se extrae con acetato de etilo y la capa orgánica se lava con una solución acuosa de hidróxido de sodio 10 N, se seca y se concentra. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con acetato de etilo :hexano 1:4 para proporcionar 1.32 g del éster metílico del ácido 4- (5-nitro-tiofen-2-il) -butírico como un aceite de color amarillo; RMN ½ (DMSO-d6) d 1.93 (quinteto, J = 7 Hz, 2H) , 2.41 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.88 (t J = 7 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H) , 7.04 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 5 Hz, 1H) ; EM 229.0 (M) + Análisis para C9HuN04S: Calculado: C, 47.15; H, 4.84; N, 6.11 Encontrado: C, 47.17; H, 4.91; N, 6.36.
Ejemplo de Referencia 18 Ester metílico del ácido 4- (5-amino-tiofen-2-il) -butírico Una mezcla del éster metílico del ácido 4-(5-nitro-tiofen-2-il) -butírico (2.29 g, 10.0 mmol) e hidróxido de paladio (500 mg, 20% sobre carbono) en 30 mL de acetato de etilo y 30 mL de metanol es hidrogenada a 3.511 kg/cm2 (50 psi) durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con acetato de etilo :hexano 1:3 para proporcionar 1.32 g del éster metílico del ácido 4- (5-amino-tiofen-2-il) -butírico como un aceite oscuro; RMN XH (DMSO-de) d 1.74 (m, 2H) , 2.38 (m, 2H) , 2.54 (m, 2H) , 3.59 (s, 3H) , 5.66 (d, J = 3 Hz, 1H) , 6.24 (d, J = 3 Hz, 1H) ; EM 200.2 (M+H)+.
Ejemplo de Referencia 19 Ester metílico del ácido 4- (4-cloro-5-ciano-tieno [2, 3- b] iridin-2-il) -butírico Una mezcla del éster metílico del ácido 4-(5-amino-tiofen-2-il) -butírico (1.00 g, 5.0 mmol) y (etoximetilen) cianoacetato de etilo (930 mg, 5.5 mmol) en 50 mL de tolueno se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra y se adicionan 50 mL de Dowtherm-AMR. La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda se pasa a través de una almohadilla corta de gel de sílice, eluyendo con diclorometano seguido por metanol al 10% en diclorometano. El producto crudo se purifica adicionalmente mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con metanol al 10% en diclorometano seguido por otra cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con metanol al 10% en acetato de etilo para proporcionar 136 mg del 4- (5-ciano-4-oxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-2-il) butanoato de metilo como un sólido de color canela. Una mezcla del 4- (5-ciano-4-oxo-4, 7-dihidrotieno- [2, 3-b] piridin-2-il) butanoato de metilo (136 mg) y 2 gotas de N, N-dimetilformamida en 5 mL de oxicloruro de fósforo se calienta a reflujo durante 10 minutos y se concentra. Al residuo se adiciona diclorometano y la solución se lava con una solución acuosa al 1% de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca y se concentra. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con diclorometano para proporcionar 126 mg del éster metílico del ácido 4- (4-cloro-5-ciano-tieno [2, 3-b]piridin-2-il) -butírico como un sólido de color canela, p.f. 55-57 °C; RMN ½ (DMS0-c¾) d 1.98 (quinteto, J = 7 Hz, 2H) , 2.42 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3.04 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3.59 (s, 3H) , 7.42 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H) ; E 295.1 (M+H)+. Análisis para C13H11CIN2O2S : Calculado: C, 52.97; H, 3.76; N, 9.50 Encontrado: C, 52.80; H, 3.90; N, 9.25.
Ejemplo de Referencia 20 7-Cloro-2-formiltieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo A una solución del 7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (200 mg, 1.03 mmol) en 6 mL de tetrahidrofurano a -78°C se adiciona gota a gota diisopropilamida de litio 2.0 M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno (0.645 mL, 1.29 mmol) . Después de la agitación durante 40 minutos, se adiciona gota a gota N, N-dimetilformamida (99 mg, 1.35 mmol) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agita a -78 °C durante 4 horas, entonces se adiciona diclorometano y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Se adiciona agua y la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con diclorometano . Las fases orgánicas se combinan y se lavan con cloruro de sodio acuoso, saturado, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía preparativa de capa delgada que se desarrolla con acetato de etilo al 30% en hexano para proporcionar 62 mg del 7~cloro-2-formiltieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color blanco, p.f. 188-189°C; RMN aH (DMSO-d6) d 8.72 (s, 1H) , 9.26 (s, 1H), 10.28 (s, 1H) ; EM 221.9, 223.9 (M-H) - . Análisis para C9H3C1N20S: Calculado: C, 48.55; H, 1.36; N, 12.58 Encontrado: C, 48.69; H, 1.48; N, 12.30.
Ejemplo de Referencia 21 (2E) -3- (7-Cloro-6-cianotieno [3, 2-b] piridin-2-il) prop-2-enoato de tere-butilo A una solución del 7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (100 mg, 0.45 mmol) en 5 mL de diclorometano se adiciona, en porciones, (terc-butoxicarbonilmetilen) -trifenilfosforano (0.645 mL, 1.29 mmol). Después de la agitación durante 2.5 horas, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentra a ½ de su volumen y se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con diclorometano para proporcionar 126 mg del (2E)-3- (7-cloro-6-cianotieno [3, 2-b] piridin-2-il) prop-2-enoato de tere-butilo como un sólido de color blanco, p.f. 193-194 °C; RMN ½ (CDC13) d 1.55 (s, 9H) , 6.46 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H), 7.70 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 16 Hz, 1H) , 8.84 (s, 1H) ; EM 321.1, 323.2 (M+H) + Análisis para C15H13CI 2O2S : Calculado: C, 56.16; H, 4.08; N, 8.73 Encontrado: C, 55.76; H, 3.76; N, 8.50.
Ejemplo de Referencia 22 7-Cloro-2- [4- (dimetilamino) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo Una mezcla del 7-cloro-2-yodotieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo (321 mg, 1.0 mmol) , ácido 4- (dimetilamino) fenilborónico (248 mg, 1.5 mmol) y 58 mgs de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) en 13 mL de éter dimetílico de etilenglicol y 11 mL de bicarbonato de sodio saturado, acuoso se calienta a reflujo durante 6 horas. Se adicionan ácido 4- (dimetilamino) fenilborónico (105 mg) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (29 mg) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 6 horas. La mezcla se trata con agua y se extrae en diclorometano y la fase orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de diclorometano a acetato de etilo al 2% en diclorometano para proporcionar 187 mg (60%) del 7-cloro-2- [4- (dimetilamino) fenil] tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color anaranjado, p.f. 270-272°C; RMN 1H (CDC13) d 3.07 (s, 6H) , 6.73 (d, J = 5 Hz, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 5 Hz, 2H) , 8.74 (s, 1H) ; EMAR encontrada: 314.05127.
Ejemplo de Referencia 23 7-Cloro-2- (4-formilfenil) tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo Una mezcla del 7-cloro-2-yodo-tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (1.00 g, 3.12 mmol) , ácido 4-formilfenilborónico (936 mg, 6.24 mmol) y 108 mgs de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) en 30 mL de éter dimetílico de etilenglicol y 25 mL de bicarbonato de sodio saturado, acuoso se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfria y el producto precipitado se colecta mediante la filtración lavando con acetato de etilo y éter dietílico para proporcionar 818 mg del 7-cloro-2- ( 4-formilfenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color amarillo, p.f. 300-305°C; RMN XH (CDC13) d 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.96 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.87 (s, 1H) , 10.1 (s, 1H) , EM 298.0, 300.0 (M-H)-H.
Ejemplo de Referencia 24 7-Cloro-2-{ 4- [ (dimetilamino) metil] fenil }tieno [3, 2-b] piridin- 6-carbonit ilo Una mezcla del 7-cloro-2- (4-formilfenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (700 mg, 2.34 mmol) y 6.0 mL de dimetilamina 0.2 M en tetrahidrofurano en 30 mL de diclorometano y 5 mL de dimetilformamida se enfria a 0-5°C. Se adiciona en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (2.5 g, 11.7 mmol) y después de 5 minutos se adicionan 0.10 mL de ácido acético. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, entonces se enfria rápidamente por la adición de agua helada y se divide entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso, saturado. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de diclorometano a metanol al 10% en diclorometano para proporcionar 496 mg (65%) del 7-cloro-2-{ 4- [ (dimetilamino) -metil] fenil} ieno [3 , 2-b] iridin-6-carbonitrilo como un sólido de color amarillo, p.f. 166-168 °C; RMN ¾ (DMS0-de) d 2.21 (s, 6H), 3.52 (s, 2H) , 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.28 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) EM 328.1, 330.1 (M+H)+; EMAR encontrada: 328.06622 Análisis para C17H14CI 3S -0.3 H20: Calculado: C, 61.27; H, 4.42; N, 12.61 Encontrado: C, 61.22; H, 4.13; N, 12.50.
Ejemplo 1 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxianilino) ] tieno [3, 2-b] iridin-6- carbonitrllo Una mezcla de la 2 , 4-dicloro-5-metoxianilina (336 mg, 1.75 mmol) e hidruro de sodio al 60% (70 mg, 1.75 mmol) en 10 mL de tetrahidrofurano se calienta a reflujo durante 30 minutos. La solución se enfria y se adiciona 7-clorotieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo (200 mg, 1.02 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3.5 horas, entonces se deja agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución resultante de color negro se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con acetato de etilo :hexano 1:1. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran. Se adiciona éter dietílico y el material insoluble se colecta mediante la filtración para proporcionar 131 mg del 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color anaranjado, p.f. 216-220°C; R N 1H (DMS0-d5) d 3.85 (s, 3H) , 7.40 (3, 1H) , 7.46 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7.76 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 9.71 (s, 1H) ; EM 350.2 (M+H)+. Análisis para C15H9CI2 3OS - 0.25 H20: Calculado: C, 50.79; H, 2.70; N, 11.85. Encontrado: C, 50.79; H, 2.48; N, 11.56.
Ej emplo 2 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-feniltieno [3,2- b] iridin-6-carbonitrilo Una mezcla del 7-oxo-2-fenil- , 7-dihidrotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (878 mg, 3.48 mmol) y 10 mL de oxicloruro de fósforo se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se adiciona hexano. Los sólidos se colectan mediante la filtración y se agitan con bicarbonato de sodio acuoso, saturado. Los sólidos se colectan mediante la filtración lavando con agua, acetato de etilo y metanol para proporcionar 751 mg del 7-cloro-2-feniltieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo que no se purifica. Una mezcla de la 2 , 4-dicloro-5-metoxianilina (336 mg, 1.75 mmol) e hidruro de sodio al 60% (69 mg, 1.73 mmol) en 10 mL de tetrahidrofurano se calienta a reflujo durante 40 minutos. La solución se enfria y se adiciona 7-cloro-2-feniltieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (270 mg, 1.0 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5.5 horas, entonces se deja agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución resultante de color negro se divide entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 1 N y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se trata con acetato de etilo y hexano y el material insoluble se colecta mediante la filtración. El sólido se suspende en metanol caliente y acetato de etilo y la mezcla se filtra mientras que se calienta para proporcionar 50 mg del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-feniltieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color café claro, p.f. 274-276°C; RMN ½ (DMSO-ck) d 3.86 (s, 3H) , 7.40 (s, 1H) , 7.44-7.53 (m, 3H) , 7.73 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7.78 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H), 8.63 (s, 1H) , 9.78 (s, 1H) ; EM 426.1 (M+H)+. Análisis para C21H13CI2N3OS - 0.25 H20: Calculado: C, 58.54; H, 3.16; N, 9.75. Encontrado: C, 58.50; H, 3.07; N, 9.49.
Ejemplo 3 2-Bromo-7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -tieno [3,2- b] iridin-6-carbonitrilo Una mezcla de la 2, 4-dicloro-5-metoxianilina (221.8 mg, 1.16 mmol) e hidruro de sodio al 60% (46.2 mg, 1.16 mmol) en 6 mL de tetrahidrofurano se calienta a reflujo durante 1 hora. La solución se enfria y se adiciona 2-bromo-7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilq (150 mg, 0.55 mmol) . La mezcla de reacción resultante se calienta a reflujo durante 5 horas, se enfria a temperatura ambiente, y entonces se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lava con cloruro de sodio acuoso, saturado, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía preparativa de capa delgada que se desarrolla con acetato de etilo al 40% en hexano para proporcionar 114.6 mg del 2-bromo-7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color blanco, p.f. 228-229°C; RMN 1H (DMSO-ck) d 3.86 (s, 3H) , 7.40 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 9.80 (s, 1H) ; EM 426.0, 428.0 (M-H) -. Análisis para Ci5H8BrCl2 3OS : Calculado: C, 41.98; H, 1.88; N, 9.79. Encontrado: C, 42.08; H, 2.09; N, 9.62.
Ej emplo 4 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-yodotieno [3,2- b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla de la 2, 4-dicloro-5-metoxianilina (380 mg, 2.0 mmol) e hidruro de sodio al 60% (80 mg, 2.0 mmol) en 20 mL de tetrahidrofurano se calienta a reflujo durante 1 hora. La solución se enfría y se adiciona 7-cloro-2-yodotieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo (320 mg, 1.0 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con metanol al 2% en cloroformo para proporcionar 240 mg del 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-yodotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color amarillo, p.f. 233-234°C; RMN ½ (DMSO-d<j) d 3.85 (s, 3H) , 7.38 (s, 1H), 7.77 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 9.74 (s, 1H) ; EM 475.9 (M+H)+. Análisis para Ci5H8Cl2 30S : Calculado: C, 37.84; H, 1.69; N, 8.83. Encontrado: C, 37.44; H, 1.75; N, 8.80.
Ej emplo 5 4- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [2, 3-b] piridin-5- carbonitrilo üna mezcla de la 2 , 4-dicloro-5-metoxianilina (300 mg, 1.57 mmol) e hidruro de sodio al 60% (70 mg, 1.75 mmol) en 10 mL de tetrahidrofuráno se calienta a reflujo durante 30 minutos. La solución se enfría y se adiciona 4-clorotieno [2 , 3-b] iridin-5-carbonitrilo (150 mg, 0.8 mmol) [Khan, . A.; Guarconi, ?. E., J. Heterocyclic Chem. , 14 , 807; 1977)]. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3.5 horas. La solución resultante de color negro se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con acetato de etilo :hexano 2:3. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran. Se adiciona éter dietílico y el material insoluble se colecta mediante la filtración para proporcionar 60 mg del 4- [ ( 2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo como un sólido de color canela, p.f. 197-199°C; RMN XH (D SO-d<j) d 3.85 (s, 3H) , 7.38 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 9.80 (s, 1H) ; EM 348.2 (M-H)-. Análisis para C15H9CI2IN3OS : Calculado: C, 51.44; H, 2.59; N, 12.00. Encontrado: C, 51.57; H, 2.99; N, 11.60.
Ej emplo 6 4- [ (3-Cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2- il) tio] fenil) amino] tieno [2 , 3-b] iridin-5-carbonitrilo Una mezcla de la (3-cloro-4- [ (1-metil-lH-imidazol-2-il) sulfañil] anilina (135 mg, 0.57 mmol) , clorhidrato de piridina (66 mg, 0.57 mmol) y 4-clorotieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo (0.1 g, 0.52 mmol) en 4 mL de 2-etoxietanol se calienta a reflujo durante 24 horas. La solución se enfria y el solvente se evapora. El residuo resultante se trata con una cantidad mínima de metanol y el producto se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con metanol al 3% en diclorometano . Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran. Se adiciona acetato de etilo y el material insoluble se colecta mediante la filtración para proporcionar 55 mg del 4- [ (3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil) amino] tieno [2 , 3-b] piridin-5-carbonitrilo como un sólido de color canela, p.f. >240°C; RMN ½ (DMSO-dg) d 3.61 (s, 3H), 6.53 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.44 (m, 1H), 7.52 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 9.76 (s, 1H) ; EM 396.2 (M-H)-. Análisis para Ci8Hi2ClN5S2 - 0.05 H20: Calculado: C, 54.33; H, 3.04; N, 17.60. Encontrado: C, 54.21; H, 3.06; N, 17.56.
Ejemplo 7 4- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil ) amino] -2-yodotieno [2, 3- b] iridin-5-carbonitrilo Una mezcla de la 2 , 4-dicloro-5-metoxianilina (1.1 g, 5.7 mmol) e hidruro de sodio al 60% (285 mg, 9.9 mmol) en 30 mL de tetrahidrofurano se calienta a reflujo durante 1 hora. La solución se enfria y se adiciona 4-cloro-2-yodotieno[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (1.0 g, 3.12 mmol) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas, entonces se deja agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución resultante, oscura se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra ín vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con metanol : diclorometano 0.5:9.5 para proporcionar 0.28 g del 4- [ (2 , 4~dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-yodotieno [2 , 3-b] piridin-5-carbonitrilo como un sólido de color blanco, p.f. 231-233 °C. Se obtienen 0.09 g adicionales mediante la cromatografía de una mezcla del material de inicio sin reaccionar y el producto utilizando un gradiente de 9:1 a 1:1 de hexano: acetato de etilo. RMN XH (DMSO-de) d 3.87 (s, 3H) , 7.36 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 9.76 (s, 1H) ; EM 473.8 (M-H) - . Análisis para C15H8CI2I 3OS - 0.05 ¾0: Calculado: C, 37.84; H, 1.69; N, 8.83. Encontrado: C, 37.77; H, 1.71; N, 8.81.
Ejemplo 8 4- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-metiltieno [2, 3- b] pirldin-5-carbonitrilo Una mezcla de la 2, 4-dicloro-5-metoxianilina (0.15 g, 0.73 mmol) e hidruro de sodio al 60% (50 mg, 1.25 mmol) en 15 mL de tetrahidrofurano se calienta a reflujo durante 1 hora. La solución se enfria y se adiciona 4-cloro-2-metiltieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo (0.06 g, 0.29 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas, entonces se deja agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución resultante de color negro se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con acetato de etilo :hexano 3:7. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran. Se adiciona éter dietílico y el material insoluble se coleta mediante la filtración para proporcionar 79 mg del 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-metiltieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo como un sólido de color canela, p.f. 179-181 °C; RMN XH (DMSO-d6) d 2.57 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 7.32 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 9.61 (s, 1H) ; EM 362.1 (M-H) - . Análisis para C16HnCl2N30S Calculado: C, 52.76; H, 3.04; N, 11.54.
Encontrado: C, 52.46; H, 3.22; N, 11.14.
Ejemplo 9 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-metiltieno [3, 2- b]piridin-6-carbonitrilo Una mezcla de la 2 , 4-dicloro-5-metoxianilina (507 mg, 2.64 mmol) e hidruro de sodio al 60% (105.6 mg, 2.64 mmol) en 15 mL de tetrahidrofurano se calienta a reflujo durante 1 hora. La solución se enfria y se adiciona 7-cloro-2-metiltieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (275.3 mg, 1.32 mmol) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 6 horas, se enfria a temperatura ambiente y se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lava con cloruro de sodio acuoso, saturado, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5% en hexano a acetato de etilo al 20% en hexano seguido por la cromatografía preparativa de capa delgada que se desarrolla con acetato de etilo al 20% en diclorometano, para proporcionar 108 mg del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-metiltieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color blanquecino, p.f. 213-214 °C; RMN XH (DMSO-cfe) d 2.51 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 7.20 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) ; EM 362.1, 364.3 ( +H)+.
Análisis para Ci6HiiCl2 3OS : Calculado: C, 52.76; H, 3.04; N, 11.54. Encontrado: C, 52.86; H, 2.95; N, 11.56.
Ejemplo 10 7- [ (2, 4-Diclorofenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla de la 2 , 4-dicloroanilina (333.8 mg, 2.06 mmol) e hidruro de sodio al 60% (82.4 mg, 2.06 mmol) en 10 mL de tetrahidrofurano se calienta a reflujo durante 1 hora. La solución se enfria y se adiciona 7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (200 mg, 1.03 mmol). La mezcla de reacción resultante se calienta a reflujo durante 7 horas, se enfria a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El residuo se trata con agua durante 1 hora. El producto precipitado se filtra, se lava con agua y se seca al aire. El sólido resultante se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 1% en hexano a acetato de etilo al 8% en hexano para proporcionar 173.1 mg del 7- [(2, 4-diclorofenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color blanco, p.f. 198-200°C; RMN 1H (DMS0-d6) d 7.47 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.54 (dd, J = 6, 2 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 4 Hz, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 9.67 (s, 1H) ; EM 318.1, 320.2 (M+H)+. Análisis para CiH7Cl2N3S - 0.3 H20: Calculado: C, 51.64; H, 2.35; N, 12.91. Encontrado: C, 51.64; H, 2.08; N, 12.86.
Ejemplo 11 7- [ (2, 4-Diclorofenoxi) ] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla del 7-clorotieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo (200 mg, 1.03 mmol) , carbonato de potasio (194.9 mg, 1.41 mmol) y 2 , 4-diclorofenol (218.3 mg, 1.34 mmol) en 3 mL de N, -dimetilformamida se agita a 110 °C durante 4 horas y se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trata con agua y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. El sólido crudo se colecta mediante la filtración lavando con agua, se seca in vacuo, luego se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5% en hexano a acetato de etilo al 20% en hexano para proporcionar 244 mg del 7- [ (2 , 4-diclorofenoxi) ] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo como un sólido de color blanco, p.f. 158-160°C; RMN 1H (DMSO-d6) d 7.63 (dd, J = 6, 2 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.33 (d, J = 4 Hz, 1H) , 9.03 (s, 1H) ; EM 320.9, 322.9 (M+H)+. Análisis para Ci4H6Cl2N2OS : Calculado: C, 52.35; H, 1.88; N, 8.72. Encontrado: C, 52.28; H, 1.69; N, 8.49.
Ejemplo 12 7- [ (2, 4-Diclorofenil) tio] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla del 7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (200 mg, 1.03 mmol) y 2, 4-diclorotiofenol (202.9 mg, 1.13 mmol) en 5 mL de ?,?-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces se concentra in vacuo. El residuo resultante se trata con agua y se agita durante 1 hora. El producto precipitado se filtra, se lava con agua, se seca al aire y entonces se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5% en hexano a acetato de etilo al 20% en hexano para proporcionar 249.0 mg del 7- [ (2, 4-diclorofenil) tio] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color blanco, p.f. 126-128°C; RMN ¾ (DMSO-d5) d 7.47 (dd, J = 6, 2 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.43 (d, J = 4 Hz, 1H) , 9.09 (s, 1H) ; EM 336.9, 339.0 (M+H)+. Análisis para C1 H6CI2 2S2 : Calculado: C, 49.86; H, 1.79; N, 8.31. Encontrado: C, 49.87; H, 1.67; N, 8.18.
Ejemplo 13 7- [ (2, -Diclorobencil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo Una mezcla del 7-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (200 mg, 1.03 mmol) , 2 , 4-diclorobencilamina (217.6 mg, 0.17 mL, 1.24 mmol) , ?,?-diisopropiletilamina en 5 mL de 2-etoxietanol se calienta a reflujo durante 4 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se concentra in vacuo y el residuo se trata con una solución acuosa, saturada de bicarbonato de sodio durante 1 hora. El producto precipitado se colecta mediante la filtración, se lava con agua, se seca in vacuo y entonces se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de metanol al 2% en diclorometano a metanol al 4% en diclorometano para proporcionar 261.2 mg del 7- [(2, 4-diclorobencil) amino] tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color blanco, p.f. 215-216°C; RMN ¾ (DMSO-d6) d 4.95 (d, J = 5 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 6, 2 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8.16 (m, 1H) 8.47 (d, J = 6 Hz, 1H) ; EM 334.0, 335.8 ( +H)+. Análisis para C15H9CI2N3S: Calculado: C, 53.90; H, 2.71; N, 12.57. Encontrado: C, 53.58; H, 2.43; N, 12.49.
Ejemplo 14 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4- formilfenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) -amino] -2-yodotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (240 mg, 0.50 irimol), ácido 4-formilfenilborónico (150 mg, 1.0 itimol) y 4 mg de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) en 20 mL de éter dimetilico de etilenglicol y 16 mL de bicarbonato de sodio acuoso, saturado se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografia en columna con evaporación instantánea eluyendo con cloroformo para proporcionar 160 mg del 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- ( 4-formilfenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color amarillo, p.f. 261-262°C; RMN ½ (DMS0-c¾) d 3.87 (s, 3H) , 7.41 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H), 7.90-8.03 (m, 4H) , 8.15 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 9.83 (s, 1H) , 10.05 (s, 1H) ; EM 454.0 (M+H)+. Análisis para C22H13CI2 3O2S - 1.0 H20: Calculado: C, 55.94; H, 3. 20; N, 8.90. Encontrado: C, 56.24; H, 2.87; N, 9.02.
Ejemplo 15 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (4- morfolinilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo La morfolina (16 mg, 0.18 mmol) se adiciona a una suspensión de 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-formilfenil) tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo (66 mg, 0.15 mmol) en 5 mL de diclorometano y 0.5 mL de N,N-dimetilformamida . La mezcla de reacción se enfria a 0°C y se adiciona triacetoxiborohidruro de sodio (85 mg, 0.40 mmol). Después de la agitación a 0°C durante 1.5 horas, se adiciona ácido acético (0.02 mL) y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. La reacción se enfria rápidamente por la adición de agua y entonces se divide entre agua y diclorometano. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea para proporcionar 48 mg del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (4-morfolinilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color amarillo, p.f. 244-245°C; RMN 1H (DMS0-d6) d 2.36 (m, 4H) , 3.50 (s, 2H) , 3.57 (m, 4H), 3.85 (s, 3H) , 7.31 (s, 1H) , 7.42 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.76 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 9.73 (s, 1H) ; EM 525.2 (M+H)+.
Ejemplo 16 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- ( 4-metilpiperazin- 1-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo La N-metilpiperazina (177 /JL, 1.6 mmol) se adiciona a una suspensión del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-formilfenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (560 mg, 1.23 mmol) en 12 mL de diclorometano y 3 inL de N,N-dimetilformamida . La mezcla de reacción se enfria a 0°C y se adiciona triacetoxiboro idruro de sodio (1.3 g, 6.13 mmol). Después de la agitación a 0°C durante 10 minutos, se adicionan 3 gotas de ácido acético y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 5.5 horas. La reacción se enfria rápidamente por la adición de agua y entonces se divide entre bicarbonato de sodio acuoso, saturado y diclorometano. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con metanol al 5% en diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran in vacuo. El residuo se lava con éter dietílico para proporcionar 215 mg del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] tieno [3 , 2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color blanco, p.f. 226-228°C; RMN ¾ (DMSO-d6) d 2.17 (s, 3H) , 2.37 (s amplio, 8H) , 3.49 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 7.37 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.89 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 9.73 (s, 1H) ; E 538.2 (M+H)+. Análisis para C27H25CI2N5OS - 0.25 ¾0: Calculado: C, 59.72; H, 4.73; N, 12.90.
Encontrado: C, 59.60; H, 4.51; N, 12.88.
Ejemplo 17 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [4- (2-hidroxietxl) piperazin-l-il]metil }fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonit ilo La 4- (2-Hidroxietil) piperazina (104 mg, 0.80 mmol) se adiciona a una suspensión de 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) mino] -2- (4-formilfenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (227 mg, 0.50 mmol) en 15 mL de diclorometano y 1 mL de ?,?-dimetilformamida. La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se adiciona triacetoxiborohidruro de sodio (800 mg, 3.8 mmol). Después de la agitación a 0°C durante 1.5 horas, se adicionan 2 gotas de ácido acético y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. La reacción se enfría rápidamente por la adición de agua y entonces se divide entre bicarbonato de sodio acuoso y diclorometano. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con metanol al 10% en diclorometano para proporcionar 100 mg del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il]metil}fenil) tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo como cristales de color blanco, p.f. 189-190°C; RM ½ (D S0-d6) d 2.27-2.44 (m, 10H) , 3.41-3.50 (m, 4H), 3.85 (s, 3H) , 4.36 (s, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.76 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H), 9.74 (s, 1H) ; EM 566.3 (M-H) -.
Ejemplo 18 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (piperidin-1- ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo La piperidina (50 mg, 0.59 mmol) se adiciona a una suspensión de 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- ( 4-formilfenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (200 mg, 0.44 nraiol) en 4 mL de diclorometano y 1 mL de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se enfria a 0°C y se adiciona triacetoxiborohidruro de sodio (500 mg, 2.4 mmol). Después de la agitación a 0°C durante 1.5 horas, se adicionan algunas gotas de ácido acético y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. La reacción se enfria rápidamente por la adición de agua y entonces se divide entre bicarbonato de sodio acuoso y diclorometano. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de hexano : acetato de etilo 1:1 a metanol al 5% en acetato de etilo para proporcionar 41 mg del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (piperidin-l-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo como cristales de color amarillo, p.f. 218-220 °C; RMN XH (DMSO-d&) d 1.38 (m, 2H) , 1.50 (m, 4H) , 2.33 (m, 4H) , 3.46 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 7.38 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.76 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 9.72 (s, 1H) ; EM 521.3 (M-H) - .
Ejemplo 19 Acido 4-{ 6-ciano-7- [ (2, 4-dicloro-5- metoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-2-il] benzoico Una mezcla del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) -amino] -2-yodotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (500 mg, 1.05 mmol) , ácido 4-carboxilfenilborónico (350 mg, 2.12 mmol) y 100 mg de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) en 50 mL de éter dimetilico de etilenglicol y 35 mL de bicarbonato de sodio acuoso, saturado se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con cloruro de sodio acuoso, saturado, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de cloroformo a metanol al 10% en cloroformo para proporcionar el ácido 4-{ 6-ciano-7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) -amino] ieno [3, 2-b] piridin-2-il] benzoico como cristales de color amarillo, p.f. >300°C; RMN XH (DMSO-d^) d 3.86 (s, 3H) , 7.40 (s, 1H), 7.78 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 9.80 (s, 1H), 13.14 (s, 1H); EM 470.2 (M+H)+.
Ejemplo 20 4-{ 6-Ciano-7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil ) amino] tieno [3, 2- b]piridin-2-il}benzamida El 1, 1' -carbonildiimidazol (100 mg, 0.61 mmol) se adiciona a una suspensión del ácido 4-{ 6-ciano-7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] iridin-2-il] benzoico (130 mg, 0.28 mmol) en 10 mL de N, -dimetilformamida . Después de la agitación a 60 °C durante 2 horas, la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se burbujea gas amoniacal a través de la mezcla durante 15 minutos. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 60 minutos adicionales y se vierte en 50 g de hielo y se agita durante 30 minutos. La mezcla se ajusta a pH 4 con ácido clorhídrico concentrado y se agita durante 60 minutos. El producto precipitado, resultante se colecta mediante la filtración lavando con agua y se seca bajo presión reducida. El sólido resultante se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de acetato de etilo a metanol al 20% en acetato de etilo para proporcionar 12.3 mg de la 4-{ 6-ciano-7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [3 , 2-b] piridin-2-il Jbenzamida como un sólido de color gris, p.f. >300°C; MN ½ (DMSO-ds) d 3.86 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.48 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.97 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.06 (s, 2H) , 8.08 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.78 (s, 1H) ; EM 468.9, 471.1 (M+H)+.
Ejemplo 21 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ (4- metoxifenil) etinil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) -amino] -2-yodotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (134 mg, 0.28 mmol) , l-etinil-4-metoxibenceno (50 ¡JL, 0.39 mmol), 3 mg de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) y 5 mg de yoduro de cobre (I) en 2 mL de trietilamina y 7 mL de benceno se calienta a reflujo durante 24 horas. Se adicionan 1 mL adicional de trietilamina y 4 mL de benceno y la reacción se calienta a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfria a temperatura ambiente y se adicionan 2 mL de metanol . Los solventes se remueven in vacuo y el residuo se trata con 10 mL de acetato de etilo. EL material insoluble se remueve mediante la filtración, lavando con acetato de etilo. El producto filtrado se lava con ácido clorhídrico acuoso al 10%, agua y cloruro de sodio acuoso, saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con hexano: acetato de etilo 4:1 para proporcionar 92 mg del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ ( 4-metoxifenil) etinil] tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo como cristales de color amarillo, p.f. 249-250°C; RMN XH (DMSO-dff) d 3.81 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H), 7.01 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7.40 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7.70 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 9.81 (s, 1H) ; EM 477.9, 479.9 (M-H) - . Análisis para C24H15CI2 3O2S - 0.1 (C2H4)20 - 0.2 C6HX4: Calculado: C, 60.71; H, 3.70; N, 8.30. Encontrado: C, 60.60; H, 3.45; N, 8.08.
Ejemplo 22 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (piridin-2- iletinil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla del 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -amino] -2-yodotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (300 mg, 0.63 mmol) , 2-etinilpiridina (90 ¿L, 0.82 mmol) , 7.3 mg de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) y 3 mg de yoduro de cobre (I) en 2 mL de trietilamina y 7 mL de benceno se calienta a reflujo durante toda la noche. La mezcla se enfria a temperatura ambiente y se adicionan 5 mL de metanol. Los solventes se remueven in vacuo y el residuo se trata con 10 mL de acetato de etilo. El material insoluble se remueve mediante la filtración, lavando con acetato de etilo. El producto filtrado se lava con ácido clorhídrico acuoso al 10%, agua y cloruro de sodio acuoso, saturado. Las capas acuosas, combinadas se extraen con diclorometano . La capa orgánica se lava con cloruro de sodio acuoso, saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. La capa acuosa se ajusta a pH 6 y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. Los residuos se combinan y se purifican mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con metanol al 5% en diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran. El sólido resultante se recristaliza de acetato de etilo y hexano para proporcionar 92 mg del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (piridin-2-iletinil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color café claro, p.f. 237-239°C; RMN ¾ (DMSO-d5) d 3.86 (s, 3H) , 7.35-7.52 (m, 2H) , 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.83-7.92 (m, 2H) , 8.60-8.72 (m, 2H) , 9.89 (s, 1H) ; EM 449.1, 450.9 (M-H)-.
Ejemplo 23 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [3- (dimetilamino) prop- 1-inil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla del 7- [ (2, 4-dicloro~5-metoxifenil) -amino] -2-yodotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (300 mg, 0.63 mmol) , l-dimetilamino-2-propina (90 L, 0.84 mmol) , 7.5 mg de tetracis (trifenil osfina) aladio (0) y 3 mg de yoduro de cobre (I) en 2 itL de trietilamina y 7 mL de benceno se callenta a reflujo durante toda la noche. La mezcla se enfria a temperatura ambiente y se adicionan 2 mL de metanol. Los solventes se remueven in vacuo y el residuo se trata con 10 mL de cloroformo. El material insoluble se remueve mediante la filtración, lavando con cloroformo. El producto filtrado se lava con ácido clorhídrico acuoso al 10%, agua y cloruro de sodio acuoso, saturado. Las capas acuosas, combinadas se llevan a pH 8 mediante la adición de hidróxido de sodio 2 N . La capa acuosa se extrae con cloroformo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para proporcionar 225 mg del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [3- (dimetilamino) -prop-l-inil] tieno [3,2-b] iridin-6-carbonitrilo como cristales de color rojo, p.f. 164-166°C; RMN XH (DMSO-ck) d 2.21 (s, 6H) , 3.53 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 7.37 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H), 9.77 (s, 1H) ; EM 429.3, 431.2 (M-H) - .
Ejemplo 24 2- (l-Benzofuran-2-il) -7- [ (2 , 4-dicloro-5- metoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla del 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -amino] -2-yodotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (500 mg, 1.05 mmol), ácido 2-benzofuranborónico (340 mg, 2.10 mmol) y 65 mg de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) en 70 mL de éter dimetilico de etilenglicol y 40 mL de bicarbonato de sodio acuoso, saturado se calienta a reflujo durante 2.5 horas. Se agregan 50 mg adicionales de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) y la reacción se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con hexano : acetato de etilo 2:1. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran in vacuo. El residuo se lava con éter dietílico para proporcionar 160 mg del 2- (1-benzofuran-2-il) -7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno- [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color amarillo, p.f. 281-282°C; RMN 1H (DMSO-d6) d 3.87 (s, 3H) , 7.29-7.45 (m, 3H) , 7.61 (s, 1H) , 7.69-7.73 (m, 2H) , 7.81 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 9.82 (s, 1H) ; E 464.2, 465.9 ( -H) - . Análisis para C23H13CI2 3O2S - 0.25 ¾0: Calculado: C, 58.67; H, 2.89; N, 8.92. Encontrado: C, 58.56; H, 2.82; N, 8.69.
Ejemplo 25 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (3- formilfenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) -amino] -2-yodotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (500 mg, 1.05 mmol), ácido 3-formilfenilborónico (330 mg, 2.2 mmol) y 65 mg de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) en 70 mL de éter dimetilico de etilenglicol y 40 mL de bicarbonato de sodio acuoso, saturado se calienta a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con hexano : acetato de etilo 1:1. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran in vacuo. El residuo se recristaliza de acetato de etilo para proporcionar 62 mg de 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (3-formilfenil) -tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color amarillo, p.f. 262-263°C; RM ½ (DMSO-cfc) d 3.86 (s, 3H) , 7.39 (s, 1H) , 7.69-7.82 (m, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 8.03-8.14 (m, 2H) , 8.23 (s, 1H), 8.64 (s, 1H) , 9.80 (s, 1H) , 10.08 (s, 1H) ; EM 452.0, 453.9 (M-H) -. Análisis para C22H13CI2N3O2S : Calculado: C, 58.16; H, 2.88; N, 9.25.
Encontrado: C, 57.80; H, 2.85; N, 9.16.
Ejemplo 26 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [3- (morfolin-4- ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo La morfolina (100 µ?,, 1.15 mmol) se adiciona a una suspensión del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (3-formilfenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (400 mg, 0.88 mmol) en 8 mL de diclorometano y 2 mL de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se enfria a 0°C y se adiciona triacetoxiborohidruro de sodio (1.0 g, 4.73 mmol). Después de la agitación a 0°C durante 1 hora, se adicionan 2 gotas de ácido acético y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La reacción se enfria rápidamente por la adición de agua y entonces se divide entre bicarbonato de sodio acuoso, saturado y diclorometano. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de hexano : acetato de etilo 1:1 a metanol al 5% en acetato de etilo para proporcionar 154 mg del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [3- (morfolin-4-ilmetil) fenil] tieno [3,2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color amarillo, p.f. 205-207°C; RMN ½ (D SO-de) d 2.38 (m, 4H) , 3.51 (s, 2H), 3.59 (m, 4H) , 3.86 (s, 3H) , 7.32-7.48 (m, 3H) , 7.64-7.70 (m, 2H), 7.77 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 9.74 (s, 1H) ; E 523.1, 525.0 (M-H) - . Análisis para C26H22CI2 O2S - 0.50 H20: Calculado: C, 58.43; H, 4.34; N, 10.48. Encontrado: C, 58.49; H, 4.10; N, 10.39.
Ejemplo 27 4- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4- formilfenil) tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo Se prepara una mezcla del 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-yodotieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo (0.25 g, 0.52 mmol) , ácido 4-formilfenilborónico (0.16 mg, 1.05 mmol) y 30 mg de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) en 45 mL de éter dimetílico de etilenglicol . A la mezcla se adicionan 20 mL de una solución saturada de carbonato de sodio y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se divide entre agua y diclorometano. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se tritura con acetato de etilo y el sólido resultante se filtra y se lava con éter dietilico para proporcionar 0.16 g del 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-formilfenil) tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo como un sólido de color blanquecino, p.f. >240°C; RMN ¾ (DMS0-dff) d 3.87 (s, 3H) , 7.42 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.46 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 10.06 (s, 1H) ; EM 452.0 (M-H) - . Análisis para C22H13CI2 3O2S : Calculado: C, 58.16; H, 2.88; N, 9.25. Encontrado: C, 58.09; H, 2.53; N, 9.00.
Ejemplo 28 4- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil)' amino] -2- [4- (morfolin-4- ilmetil) fenil] tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo Se prepara una suspensión del 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- ( 4-formilfenil) tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo (0.1 g, 0.24 mmol) en 1 mL de N,N-dimetilformamida y 4 mL de diclorometano . A la mezcla de reacción se adiciona morfolina (0.03 mL, 0.32 mmol). La mezcla de reacción se enfria a 0°C y se adiciona triacetoxiborohidruro de sodio (0.26 g, 1.2 mmol). Después de la agitación a 0°C durante 30 minutos, se adiciona una gota de ácido acético y la mezcla se agita a 0°C durante 4 horas adicionales. Se agrega morfolina adicional (0.01 mL, 0.1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. La solución resultante de color café claro se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lava con cloruro de sodio acuoso, saturado y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra ín vacuo. El residuo resultante se tritura con acetona y agua para proporcionar 86 mg del 4- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo como un sólido de color blanco, p.f. 106-108°C; RMN ?? (DMSO-dff) d 2.38 (s amplio, 4H) , 3.51 (s amplio, 2H) , 3.59 (s amplio, 4H) , 3.86 (s, 3H) , 7.40 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.77 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 9.80 (s, 1H) ; EM 525.0 ( +H)+. Análisis para C26H22CI2 4O2S Calculado: C, 59.43; H, 4.22; N, 10.66. Encontrado: C, 59.34; H, 4.02; N, 10.26.
Ejemplo 29 Ester metílico del ácido 4- [5-ciano-4- (3, 4, 5- trimetoxifenilamino) -tieno [2 , 3-b] piridin-2-il] -butírico Una mezcla del éster metílico del ácido' 4-(4-cloro-5-ciano-tieno [2, 3-b]piridin-2-il) -butírico (60 mg, 0.20 mmol) , 3, , 5-trimetoxianilina (92 mg, 0.50 mmol) y clorhidrato de pirídina (10 mg, 0.09 mmol) en 10 mL de 2-etoxietanol se calienta a reflujo durante 24 horas. La solución se enfría y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con acetato de etilo :hexano 1:1 para proporcionar 62 mg del éster metílico del ácido 4- [5-ciano-4- (3,4, 5-trimetoxi-fenilamino) -tieno [2, 3-b] iridin-2-il] -butírico como un sólido de color canela, p.f. 101-103°C; RMN ½ (DMSO-dg) d 1.94 (quinteto, J - 7 Hz, 2H) , 2.41 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.88 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 3.67 (s, 3H) , 3.75 (s, 6H) , 6.60 (s, 2H) , 7.28 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 9.62 (s, 1H) ; EM 442.1 (M+H)+. Análisis para C22H23N3O5S : Calculado: C, 59.85; H, 5.25; N, 9.52. Encontrado: C, 59.72; H, 5.41; N, 9.40.
Ejemplo 30 2- ( 4-Hidroxibutil) -4- [ (3,4, 5-trimetoxifenil) amino] -tieno [2, 3- b] piridin-5-carbonitrilo A una solución del éster metílico del ácido 4- [5-ciano-4- (3,4, 5-trimetoxifenilamino) -tieno [2, 3-b] piridin-2-il] -butírico (1.10 g, 2.5 mmol) en 15 mL de tetrahidrofurano a temperatura ambiente se adiciona gota a gota borohidruro de litio en tetrahidrofurano (10 mL, 2.0 M, 20 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora y se enfría a temperatura ambiente. Se adiciona metanol (20 mL) y la agitación continua a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se divide entre cloruro de sodio acuoso, saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se seca y se concentra. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con acetato de etilo :hexano 2:1 para proporcionar 563 mg de 2- (4-hidroxibutil) -4- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) amino] -tieno [2, 3-b]piridin-5-carbonitrilo como un sólido de color blanco, p.f. 125-127 °C; RMN XH (DMSO-d6) d 1.50 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 2.91 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 3.76 (s, 6H) , 4.42 (t, J = 5 Hz, 1H) , 6.75 (s, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 10. 23 (s, 1H) ; EM 414.4 (M+H)+.
E emplo 31 2- [4- (4-Morfolinil) butil] -4- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) amino] - tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo A una solución del 2- (4-hidroxibutil) -4- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) amino] -tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo (413 mg, 1.0 mmol) y tetrabromuro de carbono (464 mg, 1.4 mmol) en 10 mL de diclorometano se adiciona a una solución de trifenilfosfina (314 mg, 1.2 mmol) en 5 mL de diclorometano con agitación. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentra. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de hexano : acetato de etilo 9:1 a hexano : acetato de etilo 1:2 para proporcionar el 2- (4-bromobutil) -4- [ (3, 4 , 5-trimetoxifenil) amino] -tieno [2,3-b] piridin-5-carbonitrilo crudo. El 2- ( 4-bromobutil) -4- [ (3,4, 5-trimetoxifenil) amino] -tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo crudo se calienta a 70 °C en 2 mL de morfolina en presencia de yoduro de sodio (100 mg, 0.67 mmol) durante 1 hora. La mezcla se concentra y el residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de acetato de etilo a metanol al 10% en acetato de etilo para proporcionar el 2- [4- (4-morfolinil)butil] -4- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) amino] tieno- [2,3-b]piridin-5-carbonitrilo como un aceite de color amarillo; RMN XH (DMSO-d6) d 1.49 (quinteto, J = 7 Hz, 2H) , 1.68 (quinteto, J = 7 Hz, 2H) , 2.31 (m, 6H) , 2.87 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3.55 (m, 4H) , 3.67 (s, 3H) , 3.74 (s, 6H) , 6.59 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 8.37 (s, 1H) , 9.46 (s, 1H) ; EM 483.5 (M+H)+.
Ejemplo 32 ¦ 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ (trimetilsilil) etinil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) -amino] -2-yodotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (500 mg, 1.05 mmol), (trimetilsilil) acetileno (237 JLÍL, 1.67 mmol), 12.5 mg de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) y 5 mg de yoduro de cobre (I) en 3.5 mL de trietilamina y 12 mL de benceno se calienta a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se adicionan 50 mL de cloroformo. La mezcla se lava con cloruro de sodio acuoso, saturado, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra a través de una almohadilla de celite y se concentra in vacuo. El sólido de resultante de color café se suspende en éter dietilico. Los sólidos se colectan mediante la filtración y se lavan con éter dietilico para producir el 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ (trimetilsilil) etinil] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo como cristales de color amarillo, p.f. 169-171°C; RMN XH (CDC13) d 0.26 (s, 9H) , 3.88 (s, 3H) , 6.79 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) ; EM 444.1, 446.1 (M-H)-. Análisis para C20H17CI2N3OSSÍ - 0.15 CHC13: Calculado: C, 52.12; H, 3.72; N, 9.05. Encontrado: C, 52.23; H, 3.41; N, 9.12.
Ejemplo 33 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-etiniltieno [3, 2- b] iridin-6-carbonitrilo A la suspensión del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) -amino] -2- [ (trimetilsilil) etinil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (97 mg, 0.22 mmol) en 10 mL de metanol se adiciona carbonato de potasio (46 mg, 0.33 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentra in vacuo y entonces se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con acetato de etilo : hexano 1:1 para proporcionar 38 mg del 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-etiniltieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color blanco, p.f. 198-200 °C; RMN ½ (DMSO-d5) d 3.85 (s, 3H), 5.01 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 9.85 (s, 1H) ; EM 372.0 (M-H) - . Análisis para C17H9Cl2N3OS - 0.60 C4H10O: Calculado: C, 55.64; H, 3.61; N, 10.03. Encontrado: C, 55.34; H, 3.45; N, 9.64.
Ejemplo 34 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (piridin-4- iletinil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) -amino] -2- [ (trimetilsilil) etinil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (365 mg, 0.82 mmol) , 4-yodopiridina (252 mg, 1.23 mmol), carbonato de potasio (565 mg, 4.09 mmol), 30 mg de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), 43 mg de trifenilfosfina y 8 mg de yoduro de cobre (I) en 10 mL de tetrahidrofurano y 2 mL de metano! se calienta a reflujo durante toda la noche. La mezcla se enfria a temperatura ambiente y se adicionan 50 mL de cloroformo. La mezcla se lava con agua y cloruro de sodio acuoso, saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante dos cromatografías en columna con evaporación instantánea, primero eluyendo con metanol al 5% en diclorometano y luego eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1 para proporcionar 174 mg del 7-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (piridin-4-iletinil) tieno [3,2-b] iridin-6-carbonitrilo como cristales de color anaranjado, p.f. 221-223°C; RMN XH (CDC13) d 3.86 (s, 3H) , 7.43 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 5 Hz, 2H) , 7.81 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 8.61-8.71 (m, 3H) , 9.89 (s, 1H) ; EM 451.2 (M-H)+. Análisis para C22H12CI2 4OS - 0.11 CHC13: Calculado: C, 57.17; H, 2.62; N, 12.06. Encontrado: C, 57.42; H, 2.65; N, 11.68.
Ejemplo 35 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (piridin-3- iletinil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) -amino] -2-yodotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (160 mg, 0.33 mmol) , 3-etinilpiridina (45 mg, 0.43 mmol) , 5 mg de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) y 20 mg de yoduro de cobre (I) en 2 mL de trietilamina y 7 mL de benceno se calienta a reflujo durante toda la noche. La mezcla se enfria a temperatura ambiente y se adicionan 5 mL de metanol. Los solventes se remueven in vacuo y el residuo se trata con 50 mL de cloroformo. El material insoluble se remueve mediante la filtración, lavando con cloroformo. El producto filtrado se lava con agua. El residuo se suspende en acetona, se combina con la fase de cloroformo y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de metanol al 5% en diclorometano a metanol al 10% e hidróxido de amonio al 1% en diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran para proporcionar 99 mg del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (piridin-3-iletinil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color café claro, p.f. 249-250°C; EM 451.0 ( +H)+. Análisis para C22H12C12 40S : Calculado: C, 58.55; H, 2.68; N, 12.41. Encontrado: C, 58.49; H, 2.65; N, 12.11.
Ejemplo 36 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) mino] -2- [5- (1, 3-dioxolan-2- il) tien-3-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla del 7- [ (2 , -dicloro-5-metoxifenil) -amino] -2-yodotieno [3, 2-b] piriddn-6-carbonitrilo (564 mg, 1.18 mmol) , tributil- (5- [1, 3] dioxolan-2-il-tiofen-3-il) -hidróxido de estaño (680 mg, 1.52 mmol) y una pizca de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) en 15 mL de dioxano se calienta a reflujo durante 5 horas. Se agrega cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II) adicional y la reacción se calienta a reflujo durante toda la noche. Se agrega cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II) adicional y 10 mL de dioxano y la reacción se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y se divide entre agua y cloroformo. La capa orgánica se seca sobre ver sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con hexano : acetato de etilo 1:1. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran in vacuo para proporcionar 447 mg del 7- [(2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [5- (1, 3-dioxolan-2-il) tien-3-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color blanco, p.f. 219-221°C; RMN ½ (DMSO-d6) d 3.85 (s, 3H) , 3.92-4.10 (m, 4H) , 6.08 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H) , 1.97 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) ; EM 502.1 (M-H)-. Análisis para C22H15CI2N3O3S2 : Calculado: C, 52.39; H, 3.00; N, 8.33. Encontrado: C, 52.58; H, 3.21; N, 7.93.
Ejemplo 37 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (5-formiltien-3- il) tieno [3 , 2-b] piridin-6-carbonitrilo A la suspensión del 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -amino] -2- [5- (1, 3-dioxolan-2-il) ien-3-il] tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo (337 mg, 0.67 mmol) en 10 mL de tetrahidrofurano se adicionan 5 mL de ácido clorhídrico 2 N. La mezcla se agita a temperatura ambiente, durante toda la noche. La mezcla se vierte lentamente en 30 mL de bicarbonato de sodio acuoso, saturado y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con cloruro de sodio acuoso, saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para proporcionar 271 mg del 7- [(2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (5-formiltien-3-il) tieno [3,2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color amarillo, p.f. 259-261°C; R N 1H (DMSO-d5) d 3.85 (s, 3H) , 7.38 (s, 1H), 7.76 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 9.76 (s, 1H) , 9.98 (s, 1H) ; EM 458.1 (M-H)-. Análisis para C20H11CI2N3O2S2 + 0.05 CH2C12 + 0.10 CHC13: Calculado: C, 50.78; H, 2.37; N, 8.82. Encontrado: C, 50.59; H, 2.21; N, 8.74.
Ejemplo 38 7- [ (2, -Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{5- [ (4-metilpiperazin- 1-il) metil] tien-3-il }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo La l-metilpiperazina (70 ¿L, 0.63 mmol) se adiciona a una suspensión de 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (5-formiltien-3-il) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (225 mg, 0.49 mmol) en 4 mL de diclorometano y 1 mL de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se enfria a 0°C y se adiciona triacetoxiborohidruro de sodio (520 mg, 2.45 mmol) . Después de la agitación a 0°C durante 10 minutos, se adicionan 2 gotas de ácido acético y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. La reacción se enfría rápidamente por la adición de agua y entonces se divide entre bicarbonato de sodio acuoso, saturado y diclorometano . La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con metanol al 5% en diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran in vacuo. El residuo se lava con éter dietílico para proporcionar 133 mg del 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2 { 5- [ (4-metilpiperazin-l-il) metil] tien-3-il }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color blanco, p.f. 224-226°C; RMN ¾ (DMSO-d5) d 2.18 (s, 3H) , 2.25-2.55 (m, 8H) , 3.68 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 7.35 (s, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) ; EM 523.1, 544.2 (M+H)+. Análisis para C25H23CI2N5OS2 - 0.50 H20: Calculado: C, 54.24; H, 4.37; N, 12.65. Encontrado: C, 54.57; H, 4.34; N, 12.30.
Ejemplo 39 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [5- (morfolin-4- ilmetil) tien-3-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo La morfolina (50 /¿L, 0.57 mmol) se adiciona a una suspensión del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (5-formiltien-3-il) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (200 mg, 0.43 mmol) en 4 mL de diclorometano y 1 mL de N,N-dimetilformamida . La mezcla de reacción se enfria a 0°C y se adiciona triacetoxiborohidruro de sodio (460 mg, 2.17 mmol). Después de la agitación a 0°C durante 10 minutos, se adicionan 2 gotas de ácido acético y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. La reacción se enfria rápidamente por la adición de agua y entonces se divide entre bicarbonato de sodio acuoso, saturado y diclorometano. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo crudo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para proporcionar 169 mg del 7- [(2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [5- (morfolin-4-ilmetil) tien-3-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color blanco, p.f. 209-212°C; EM 531.0 (M+H)+. Análisis para C24H20CI2 4O2S2 : Calculado: C, 54.24; H, 3.79; N, 10.54. Encontrado: C, 54.16; H, 3.43; N, 10.40.
Ejemplos 40 y 41 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{4- [ (4- hidroxlpiperidin-l-il)metil] fenil}tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo y 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (hidroximetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo La 4-hidroxipiperidina (100 mg, 0.99 mmol) se adiciona a una suspensión de 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-formilfenil) tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo (165 mg, 0.36 mmol) en 5 mL de diclorometano y 2 mL de N, -dimetilformamida. La mezcla de reacción se enfria a 0°C y se adiciona triacetoxiborohidruro de sodio (0.55 g, 2.60 mmol). Después de la agitación a 0°C durante 4 horas, se adicionan 3 gotas de ácido acético y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1.5 horas. La reacción se enfria rápidamente por la adición de agua y entonces se divide entre bicarbonato de sodio acuoso, saturado y diclorometano. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de acetato de etilo a metanol al 5% en acetato de etilo para proporcionar 98 mg del 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- { 4- [ (4-hidroxipiperidin-l-il) metil] fenil }tieno [3,2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color amarillo, p.f. 149-150°C; RMN ¾ (DMS0-d6) d 1.35-1.45 (m, 2H) , 1.65-1.75 (m, 2H) , 2.00-2.10 (m, 2H) , 2.62-2.70 (m, 2H) , 3.47 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.54 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.76 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 9.72 (s, 1H) ; EM 536.9 (M-H) - . Análisis para C27H24C12 402S - 2.00 ¾0 + 0.1 C4H802 + 0-15 C6Hi4: Calculado: C, 56.90; H, 5.21/ N, 9.38. Encontrado: C, 56.61; H, 4.85; N, 8.99. De la cromatografía en columna con evaporación instantánea anterior también se aislan 61 mg del 7- [(2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (hidroximetil) fenil] tieno-[3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color amarillo, p.f. 239-240°C; RMN ¾ (DMSO-<¾) d 3.86 (s, 3H) , 4.54 (d, J = 6 Hz, 2H) , 5.29 (t, J = 6 Hz, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.77 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H), 8.61 (s, 1H) , 9.72 (s, 1H) ; EM 456.1 (M+H)+. Análisis para C22H15CI2N3O2S - 0.70 H20: Calculado: C, 56.34; H, 3.52; N, 8.96. Encontrado: C, 56.73; H, 3.65; N, 8.55.
Ejemplo 42 2-Yodo-7- [ ( 4-fenoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo Una mezcla de 4-fenoxianilina (1.05 g, 5.67 mmol) , clorhidrato de piridina (100 mg, 0.76 mmol) y 4-cloro-2-yodotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (1 g, 3.12 mmol) en 50 mL de 2-etoxietanol se calienta a reflujo durante 1.5 horas. La solución se vierte en bicarbonato de sodio acuoso, saturado y el sólido resultante se colecta mediante la filtración, se lava con agua y se seca bajo presión reducida. El sólido se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con cloroformo. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran. Se adiciona éter dietílico y el material insoluble se colecta mediante la filtración para proporcionar 1.38 g del 2-yodo-7- [ ( -fenoxifenil) amino] tieno [2, 3-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color blanco, p.f. 260-262°C; RMN ½ (DMSO-<¾) d 7.09 (t, J = 8 Hz, 4H) , 7.17 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.43 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) ; EM 468.0 (M-H) - . Análisis para C20H12 I 3OS - 0.10 CHC13: Calculado: C, 50.16; H, 2.54; N, 8.73. Encontrado: C, 50.15; H, 2.31; N, 8.55.
Ejemplo 43 2- (4-Formilfenil) -7- [ (4-fenoxifenil) amino] tieno [3, 2- b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla del 2-yodo-7- [ (4-fenoxifenil) -amino] tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo (600 mg, 1.28 mmol), ácido 4-formilfenilborónico (380 mg, 2.53 mmol) y 75 mg de tetracis (trifenilfosfina) aladio (0) en 53 mL de éter dimetilico de etilenglicol y 40 mL de bicarbonato de sodio acuoso, saturado se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con hexano: acetato de etilo 2:1 para proporcionar el 2- (4-formilfenil) -7- [ (4-fenoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color amarillo, p.f. 230-232 °C; RMN ½ (DMS0-d6) d 7.06-7.20 (m, 5H) , 7.36-7.45 (m, 4H), 7.92-8.05 (m, 4H) , 8.11 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 9.67 (s, 1H) , 10.05 (s, 1H) ; EM 446.2 (M-H)-. Análisis para C27Hi7N302S - 0.40 H20: Calculado: C, 71.31; H, 3.95; N, 9.24. Encontrado: C, 70.97; H, 3.48; N, 9.16.
Ejemplo 44 2- [4- (4-Metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] -7- [ (4- fenoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo La 1-metilpiperazina (65 /¿L, 0.59 mmol) se adiciona a una suspensión de 2- (4-formilfenil) -7- [ (4-fenoxifenil) -amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (200 mg, 0.45 mmol) en 4 mL de diclorometano y 1 mL de N, -dimetilformamida . La mezcla de reacción se enfria a 0°C y se adiciona triacetoxiborohidruro de sodio (474 mg, 2.24 mmol) . Después de la agitación a 0°C durante 10 minutos, se adicionan 3 gotas de ácido acético y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas . La reacción se enfria rápidamente por la adición de agua y entonces se divide entre bicarbonato de sodio acuoso, saturado y diclorometano. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para proporcionar 138 mg del 2- [4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] -7- [ (4-fenoxifenil) amino] -tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color blanco, p.f. 199-201°C; RMN XH (DMSO-cfc) d 2.17 (s, 3H) , 2.37 (s amplio, 8H) , 3.50 (s, 2H) , 7.05-7.18 (m, 5H) , 7.35-7.44 (m, 6H) , 7.66 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) ; E 532.3 ( +H)+. Análisis para C32H29N5OS: Calculado: C, 72.29; H, 5.50; N, 13.17. Encontrado: C, 72.14; H, 5.61; N, 13.11.
Ejemplos 45 y 46 2- [4- (Morfolin-4-ilmetil) fenil] -7- [ (4- fenoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo 2- [4- (Hidroximetil) fenil] -7- [ (4-fenoxifenil) amino] tieno [3,2- b] iridin-6-carbonitrilo La morfolina (51 /¿L, 0.58 mmol) se adiciona a una suspensión de 2- (4-formilfenil) -7- [ (4-fenoxifenil) amino] -tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo (200 mg, 0.45 mmol) en 8 mL de diclorometano y 2 mL de N, N-dimetilformamida . La mezcla de reacción se enfria a 0°C y se adiciona triacetoxiborohidruro de sodio (474 mg, 2.24 mmol). Después de la agitación a 0°C durante 10 minutos, se adicionan 2 gotas de ácido acético y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas . La reacción se enfría rápidamente por la adición de agua y entonces se divide entre bicarbonato de sodio acuoso, saturado y diclorometano. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con acetato de etilo para proporcionar 79 mg del 2- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] -7- [ ( 4-fenoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color blanco, p.f. 254-256°C; RMN ½ (DMS0-d6) d 2.36 (s, 4H) , 3.51 (s, 2H) , 3.58 (s, 4H) , 7.04-7.18 (m, 5H) , 7.34-7.45 (m, 6H) , 7.67 (d, J =8 Hz, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) ; EM 519.2 (M+H)+. Análisis para C31H26 4O2S : Calculado: C, 71.79; H, 5.05; N, 10.80. Encontrado: C, 71.96; H, 4.97; N, 10.60. De la cromatografía en columna con evaporación instantánea anterior, también se aislan 37 mg del 2-[4- (hidroximetil) fenil] -7- [ ( 4-fenoxifenil) amino] tieno [3,2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color amarillo, p.f. 225-228°C; RMN ¾ (DMSO-ck) d 4.54 (d, J = 6 Hz, 2H) , 5.31 (t, J = 6 Hz, 1H) , 7.06-7.19 (m, 5H) , 7.35-7.43 (m, 6H) , 7.67 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) ; EM 450.3 (M+H) +. Análisis para C2Hi9N302S - 0.50 H20: Calculado: C, 70.71; H, 4.39; N, 9.16. Encontrado: C, 70.53; H, 4.02; N, 9.03.
Ejemplo 47 2-Yodo-7- [ (3,4, 5-trimetoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo Una mezcla de 3, 4, 5-trimetoxianilina (964 mg, 5.26 mmol) , clorhidrato de piridina (100 mg, 0.76 mmol) y 4-cloro-2-yodotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (937 mg, 2.92 mmol) en 50 mL de 2-etoxietanol se calienta a reflujo durante toda la noche. La solución se vierte en bicarbonato de sodio acuoso, saturado y el sólido resultante se colecta mediante la filtración, se lava con agua y se seca bajo presión reducida. El sólido resultante se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con metanol al 2% en diclorometano . Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran para proporcionar 1.17 g de 2-yodo-7- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) -amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como cristales de color blanco, p.f. 254-256°C; R N XH (D SO-dff) d 3.70-3.78 (m, 9H) , 6.66 (s, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) ; EM 468.1 (M+H)+. Análisis para C17H14IN3O3S : Calculado: C, 43.70; H, 3.02; N, 8.99. Encontrado: C, 43.96; H, 2.91; N, 8.98.
Ejemplo 48 2-Bromo-7- [ (4-fenoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo Una mezcla de 4-fenoxianilina (430 mg, 2.32 mmol) , clorhidrato de piridina (244 mg, 2.11 mmol) y 2-bromo-4-clorotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (578 mg, 2.11 mmol) en 10 mL de 2-etoxietanol se calienta a 125 °C durante 4 horas. La mezcla se vierte en éter dietílico y los sólidos se colectan mediante la filtración. Los sólidos se agitan con bicarbonato de sodio acuoso, saturado durante 1 hora. Los sólido se colectan mediante la filtración, se lavan con agua y éter dietílico para proporcionar 717 mg de 2-bromo-7- [ (4-fenoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color canela, p.f. 248-250°C; RMN ½ (DMSO-de) d 7.01-7.19 (m, 5H) , 7.23-7.47 (m, 4H) , 7.66 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 9.62 (s, 1H) ; EM 422.1, 424.1 (M+H)+. Análisis para C2oHi2BrN3OS - 0.2 H20: Calculado: C, 56.40; H, 2.93; N, 9.87. Encontrado: C, 56.34; H, 2.66; N, 9.91.
Ejemplo 49 7- [ (4-Fenoxifenil) amino] -2- [ (E) -2-piridin-4-iletenil] tieno- [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo Una mezcla de 2-bromo-7- [ (4-fenoxifenil) amino] -tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (200 mg, 0.47 mirto1), 4-vinilpiridina (79.7 mg, 0.75 mirto1) , acetato de paladio (21.1 mg, 0.094 mirto1) y tri-o-tolilfosfina (7.2 mg, 0.024 mmol) en 4 mL de ?,?-dimetilformamida y 2.3 iriL de trietilamina se calienta a 125 °C durante 4 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra in vacuo y el residuo se diluye con diclorometano . La fase orgánica se lava con agua y cloruro de sodio acuoso, saturado, luego se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. La reacción se repite una segunda vez con la modificación que la reacción ahora se calienta a 125°C durante 60 minutes únicamente. Los productos crudos se combinan y se purifican mediante la cromatografía preparativa de capa delgada que se desarrolla con metanol al 7% en diclorometano . Una segunda cromatografía preparativa de capa delgada que se desarrolla con metanol al 5% en diclorometano proporciona 16 mg de 7- [ (4-fenoxifenil) amino] -2- [ (E) -2-piridin-4-iletenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color amarillo, p.f. 240-241 °C RMN ½ (DMSO-ck) d 7.02-7.21 (m, 6H) , 7.32-7.47 (m, 4H) , 7.57-7.62 (m, 2H) , 7.67 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 16 Hz, 1H) , 8.56-8.62 (m, 3H) , 9.60 (s, 1H) ; EM 446.9 (M+H) +. Análisis para C27Hi8 4OS - 0.5 H20: Calculado: C, 71.19; H, 4.20; N, 12.30. Encontrado: C, 71.06; H, 3.85; N, 12.09.
E emplo 50 (2E) -3-{ 6-ciano-7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno- [3 , 2-b] piridin-2-il }prop-2-enoato de tere-butilo Una mezcla de (2E) -3- (7-cloro-6-cianotieno [3, 2-b] iridin-2-il) prop-2-enoato de tere-butilo (1.29 g, 3.74 mmol) , 2, 4-dicloro-5-metoxianilina (862 mg, 4.49 mmol) , tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (343 mg, 0.37 mmol), fosfato de potasio (1.29 g, 5.61 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2 ' - (?,?-dimetilamino) bifenilo (456 mg, 1.16 mmol) en 36 mL de éter dimetílico de etilenglicol se calienta a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se divide entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo adicional y las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de hexano a acetato de etilo al 40% en hexano para proporcionar 974 mg de (2E) -3-{ 6-ciano-7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) -amino]tieno [3, 2-b] piridin-2-il }prop-2-enoato de tere-butilo como un sólido de color canela claro, p.f. 224 °C desc RMN ½ (DMSO-d6) d 1.48 (s, 9H) , 3.85 (s, 3H) , 6.26 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H) , 9.80 (s, 1H) ; EM 476.0, 478.0 (M+H)+. Análisis para C22H19CI2 3O3S - 0.4 ¾0: Calculado: C, 54.64; H, 4.13; N, 8.69. Encontrado: C, 54.51; H, 3.96; N, 8.50.
Ejemplo 51 4- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [3- (4-metilpiperazin- 1-il) prop-l-inil] tieno [2, 3-b]piridin-5-carbonitrilo üna mezcla de 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-yodotieno [2, 3-b] iridin-5-carbonitrilo (160 mg, 0.34 mmol) , l-metil-4-prop-2-inil-piperazina (70 mg, 0.5 mmol), 15 mg de tetracis (trifenilfosfina) aladio (0) y yoduro de cobre (8 mg, 0.016 mmol) en 7 mL de benceno y 2 mi de trietilamina se calienta a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se divide entre agua y diclorometano. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se tritura con éter y hexanos para proporcionar 110 mg de 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [3- (4-metilpiperazin-l-il) prop-l-inil] tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo como un sólido blanquecino, p.f. 175°C (descomposición); RMN 1H (DMSO-cfe) d 2.17 (s, 3H) , 2.37 (s amplio, 4H) , 2.54 (s amplio, 4H) , 3.62 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 7.38 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H), 8.47 (s amplio, 1H) , 9.83 (s amplio, 1H) ; EM 486.2 (M+H) +. Análisis para C23H21CI2N5OS : Calculado: C, 56.79; H, 4.35; N, 14.40. Encontrado: C, 56.39; H, 4.33; N, 14.06.
Ejemplo 52 4- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (piridin-3- iletenil) tieno [2 , 3-b] piridin-5-carbonitrilo Una mezcla de 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] - 2-yodotieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo (220 mg, 0.50 mmol), 3-etinilpiridina (72 mg, 0.7 mmol), 20 mg de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) y yoduro de cobre (6 mg, 0.22 iratiol) en 7 mL de benceno y 2 niL de trietilamina se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y aparece un sólido. El sólido se tritura con acetato de etilo caliente, se filtra, se lava con hexanos y se seca bajo vacio para proporcionar 100 mg de 4- t (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (piridin-3-iletinil) -tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo como un sólido de color canela, p.f. 191°C (descomposición); RMN 1H (DMS0-de + TFA) d 3.88 (s, 3H), 7.37 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.85 (s amplio, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.39 (s amplio, 1H) , 8.54 (s, 1H), 10.02 (s amplio, 1H) ; EM 451.0 (M+H)+. Análisis para C22H12CI2N4OS - 0.1 H20: Calculado: C, 58.55; H, 2.68; N, 12.41. Encontrado: C, 58.31; H, 2.71; N, 12.36.
Ejemplo 53 (2E) -3- (6-Ciano-7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] - tieno [3, 2-b] piridin-2-il) prop-2-enoato Una solución de (2E) -3-{ 6-ciano-7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-2-il) prop-2-enoato de tere-butilo (910.8 mg, 1.91 mmol) , ácido trifluoroacético (2.18 g, 19.1 mmol) en 27 mL de diclorometano se agita a temperatura ambiente durante 3 dias, entonces se concentra in vacuo. El residuo se tritura con éter para proporciona 741 mg de ácido (2E) -3- ( 6-ciano-7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) -amino] tieno [3, 2-b] iridin-2-il) prop-2-enoico como un sólido de color beige, p.f. >250°C; RMN ¾ (DMSO-d6) d 3.84 (s, 3H) , 6.28 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.70-7.88 (m, 2H) , 7.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H) , 9.81 (s, 1H) , 12.50 (s, 1H) ; EM 420.1, 422.0 (M+H)+. Análisis para C18H11CI2N3O3S : Calculado: C, 51.44; H, 2.64; N, 10.00 Encontrado: C, 51.52; H, 2.81; N, 9.68.
Ejemplo 54 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (2-formil-l-metil-lH- imidazol-5-il) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla de 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-yodotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (443.2 mg, 0.93 mmol), l-metil-5- (tributilestanil) -lH-imidazol-2-carbaldehido (743.1 mg, 1.86 mmol), diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (II) (33.0 mg, 0.047 mmol) y trietilamina (103.2 mg, 1.02 mmol) en 8.0 mL de 1,4-dioxano se calienta a 110°C durante 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se trata con bicarbonato de sodio acuoso, saturado y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5% en diclorometano a acetato de etilo al 50% en diclorometano para proporcionar 222.7 mg de 7- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (2-formil-l-metil-lH-imidazol-5-il) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color amarillo, p.f. 225-227°C; RMN ¾ (DMSO-d6) d 3.86 (s, 3H), 4.08 (d, 3H), 7.41 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H), 8.67 (s, 1H) , 9.77 (s, 1H) , 9.87 (s, 1H) ; EM 458.1, 460.1 ( +H)+. Análisis para C20H13CI2N5O2S - 0.5 H20: Calculado: C, 51.40; H, 3.02; N, 14.98 Encontrado: C, 51. 43; H, 2.88; N, 14.60.
Ejemplo 55 2- (4-Formilfenil) -7- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) amino] tieno [3, 2- b] iridin-6-carbonitrilo Una mezcla de 2-yodo-7- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) -amino] tieno [3 , 2-b] piridin-6-carbonitrilo (500 mg, 1.07 mmol) , ácido 4-formilfenilborónico (240.7 mg, 1.61 mmol), tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (61.8 mg, 0.054 mmol) en 16 mL de bicarbonato de sodio acuoso, saturado y 20 mL de éter dimetilico de etilenglicol se calienta a reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se trata con agua. El producto precipitado se filtra, se lava con agua, acetato de etilo y éter, entonces se seca in vacuo para proporcionar 447.2 mg de 2- (4-formilfenil) -7- [ (3, 4 , 5-trimetoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color amarillo, p.f. 268-270°C; RMN ¾ (DMSO-dff) d 3.73 (s, 3H) , 3.75 (s, 6H) , 6.69 (s, 2H) , 7.94 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.00 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.10 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 9.64 (s, 1H), 10.00 (s, 1H) ; EMAR 446. 11691 (M+H)+.
Ej emplo 56 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ (1E) -3- (4- metilpiperazin-l-il) -3-oxoprop-l-enil] tieno [3, 2-b]piridin-6- carbonitrilo Una mezcla de ácido (2E) -3-{ 6-ciano-7- [2, 4-dicloro- 5-metoxifenil) amino]tieno [3, 2-b] iridin-2-il}prop-2-enoico (68.8 mg, 0.16 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitriplrrolidinofosfonio (109.3 mg, 0.21 mmol), diisopropiletilamina (103.4 mg, 0.80 mmol), 1-metilpiperazina (16 mg, 0.1 mmol) en 2.5 mL de diclorometano se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas y entonces se enfria rápidamente con bicarbonato de sodio acuoso, saturado. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía preparativa de capa delgada que se desarrolla con metanol al 7% en diclorometano para proporcionar 43.8 mg de 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ (1E) -3- (4-metilpiperazin-l-il) -3-oxoprop-l-enil] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo como un sólido de color blanquecino, p.f. 218-220°C; RMN ¾ (DMS0-d5) d 2.19 (s, 3H) , 2.31 (s, 4H) , 3.55 (s, 2H), 3.62 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 7.16 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 15 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H), 9.77 (s, 1H) ; EM 502.2, 504.2 ( +H) + . Análisis para C23H21CI2 5O2S : Calculado: C, 54.98; H, 4.21; N, 13.94. Encontrado: C, 54.67; H, 4.28; N, 13.55.
Ejemplo 57 2- [3- (4-Metilpiperazin-l-il) rop-l-inil] -7- [(3,4,5- trimetoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla de 2-yodo-7- [ (3, , 5-metoxifenil) amino] -tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (200 mg, 0.43 mol) , 1-metil-4-prop-2-inil-piperazina (89.1 mg, 0.65 mmol), 9.9 mg de tetracis (trifenilfosfina) aladio (0) y 2.1 mg de yoduro de cobre (I) en 2 mL de trietilamina y 7 mL de benceno se calienta a reflujo durante 7 horas. La mezcla se enfria a temperatura ambiente y se adicionan 2 mL de metanol. Los solventes se remueven in vacuo y el residuo se trata con 10 mL de cloroformo. El material insoluble se remueve mediante la filtración, lavando con cloroformo. El producto filtrado se concentra in vacuo y el residuo se purifica mediante la cromatografía preparativa de cada delgada que se desarrolla con metanol al 10% en diclorometano para proporcionar 112.1 mg de 2- [3- (4-metilpiperazin-l-il) prop-l-inil] -7- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo como un sólido de color beige, p.f. 180-182°C; RMN ½ (DMSO-d6) d 2.35 (s, 3H), 2.50 (s, 2H) , 2.56 (s, 6H) , 3.62 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.74 (s, 6H) , 6.68 (s, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 9.62 (s, 1H) ; EM 478.2, (M+H)+. Análisis para C25H27 5O3S - 0.5 H20: Calculado: C, 61.71; H, 5.80; N, 14.39. Encontrado: C, 61.84; H, 5.58; N, 14.53.
Ejemplo 58 2-{4- [ (4-Metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-7- [ (3, 4, 5- trimetoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo La 1-metilpiperazina (135.2 mg, 1.35 mmol) se adiciona a una suspensión de 2- (4-formilfenil) -7- [3, 4, 5-trimetoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (200 mg, 0.45 mmol) en 8 mL de diclorometano y 1.1 mL de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se enfria a 0°C y se adiciona triacetoxiborohidruro de sodio (572.2 mg, 2.70 mmol) . Después de la agitación a 0°C durante 10 minutes, se adicionan 0.13 mL de ácido acético y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La reacción se enfria rápidamente por la adición de agua y entonces se divide entre bicarbonato de sodio acuoso, saturado y diclorometano. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía preparativa de capa delgada que se desarrolla con metanol al 12% en diclorometano para proporcionar un sólido, el cual se tritura con éter y acetato de etilo (1:1), para proporcionar 125.2 mg de 2-{4- [ ( 4-metilpiperazin-l-il)metil] fenil] -7- [ (3,4, 5-trimetoxifenil) amino] tieno [3,2-b]piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color beige, p.f. 189-191°C; RMN ½ (DMSO-d6) d 2.15 (s, 3H) , 2.35 (s, 8H) , 3.47 (s, 2H), 3.72 (s, 3H) , 3.75 (s, 6H) , 6.67 (s, 2H) , 7.39 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) ; EM 530.2 (M+H) +. Análisis para C29H31N5O3S - 1.0 ¾0: Calculado: C, 63.60; H, 6.07; N, 12.79.
Ejemplo 59 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{l-metil-2- [ (4- metilpiperazin-l-il)metil] -lH-imidazol-5-il}tieno [3, 2- b] piridin-6-carbonitrilo A una solución de 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) -amino] -2- (2-formil-l-metil-lH-imidazol-5-il) tieno [3,2-b]piridin-6-carbonitrilo (200.6 mg, 0.44 mmol) , 1-metilpiperazina (132.2 mg, 1.32 mmol) en 4.3 mL de diclorometano y 1.1 mL de ?,?-dimetilformamida se adiciona triacetoxiborohidruro de sodio (559.5 mg, 2.64 mmol) en porciones a 0-5°C seguido por 0.13 mL de ácido acético. La mezcla de reacción resultante se agita durante 30 minutos, se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 5 horas. La reacción se enfría rápidamente por la adición de agua y entonces se divide entre bicarbonato de sodio acuoso, saturado y diclorometano. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de metanol al 5% en diclorometano a metanol al 20% en diclorometano para proporcionar 145.2 mg de 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{l-metil-2- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] -lH-imidazol-5-il}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color blanquecino, p.f. 234-235°C; R ¾ (DMSO-d6) d 2.18 (s, 3H) , 2.41 (s, 8H) , 3.59 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 7.14 (s, 1H), 7.37 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.74 (s, 1H) ; EM 542.2, 544.1 (M+H)+. Análisis para C25H25CI2N7OS - 0.9 H20: Calculado: C, 53.74; H, 4.83; N, 17.55. Encontrado: C, 53.39; H, 4.61; N, 17.45.
Ejemplo 60 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [3- ( 4-metilpiperazin- 1-il) prop-l-inil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla de 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-yodotieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo (200 mg, 0.42 ramol) , 1-metil-4-prop-2-inil-piperazina (87.0 mg, 0.65 mmol) , 9.7 mg de tetracis (trifenilfosfina)paladio (0) y 2.0 mg de yoduro de cobre (I) en 2 mL de trietilamina y 7 mL de benceno se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se adicionan 2 mL de metanol. Los solventes se remueven in vacuo y el residuo se purifica mediante la cromatografía preparativa de capa delgada que se desarrolla con metanol al 12% en diclorometano para proporcionar un sólido, el cual se tritura con éter que contiene varias gotas de diclorometano, para proporcionar 89.6 mg de 7-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [3- (4-metilpiperazin-l-il) prop-1-inil] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo como un sólido de color amarillo, p.f. 172-173°C; RMN ¾ (DMS0-d6) d 2.18 (s, 3H) , 2.37 (s, 4H), 2.49 (s, 4H), 3.59 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 7.37 (s, 1H), 7.62 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 9.82 (s 1H) ; EM 486.1, 488.1 (M+H)+. Análisis para C23H21CI2N5OS : Calculado: C, 56.79; H, 4.35; N, 14.40. Encontrado: C, 56.39; H, 4.28; N, 14.19.
Ejemplo 61 2- { 4- [ (Dimetilamino) metil] fenil } -7- [ (3, 4 , 5-trimetoxifenil) - amino] ieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una suspensión de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano (1.13 mL, 2.25 mmol) y 2- (4-formilfenil) -7-[3,4, 5-trimetoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (200 mg, 0.45 mmol) en 4.5 mL de diclorometano y 1.1 mL de ?,?-dimetilformamida se enfria a 0°C y se adiciona triacetoxiborohidruro de sodio (572.2 mg, 2.70 mmol). Después de la agitación a 0°C durante 5 minutes, se adicionan 0.13 mL de ácido acético y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 17 horas. La reacción se enfria rápidamente por la adición de agua y entonces se divide entre bicarbonato de sodio acuoso, saturado y diclorometano. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de metanol al 1% en diclorometano a metanol al 10% en diclorometano para proporcionar 147.2 mg de 2~{ 4- [ (dimetilamino)metil] fenil}-7- [ (3,4, 5-trimetoxifenil ) amino] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo como un sólido de color amarillo, p.f. 199-201°C; RMN 1H (DMS0-d6) d 2.15 (s, 6H) , 3.41 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.75 (s, 6H) , 6.67 (s, 2H) , 7.39 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.87 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 9.54 (s, 1H) ; EM 475.2 (M+H) +. Análisis para C26H26N4O3S - 0.6 H20: Calculado: C, 64.34; H, 5.65; N, 11.54. Encontrado: C, 64.19; H, 5.68; N, 11.49.
Ejemplo 62 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] ~2-{4- [ (dimetilamino) - metil] fenil }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo A una suspensión de 2- (4-formilfenil) -7- [2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (312 mg, 0.69 mmol) y 1.73 mL de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano (3.45 mmol) en 6.9 mL de diclorometano y 1.7 mL de ?,?-dimetilformamida a 0°C se adiciona triacetoxiborohidruro de sodio (877 mg, 4.14 mmol). Después de la agitación a 0°C durante 5 minutos, se adicionan 0.20 mL de ácido acético y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 17 horas. La reacción se enfria rápidamente por la adición de agua y entonces se divide entre bicarbonato de sodio acuoso, saturado y diclorometano. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea que se desarrolla con un gradiente de metanol al 1% a 10% en diclorometano para proporcionar un sólido, el cual se lava con hexano para proporcionar 222 mg de 7- [(2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{4- [ (dimetilamino) metil] -feniljtieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color canela, p.f. 224-225°C; RMN 1H (DMSO-de) d 2.17 (s, 6H) , 3.44 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 7.37 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.76 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H), 9.73 (s, 1H) ; EM 483.1, 485.1 (M+H)+. Análisis para C24H20CI2 4OS - 0.5 H20: Calculado: C, 58.54; H, 4.30; N, 11.38. Encontrado: C, 58.45; H, 4.20; N, 11.27.
La evaluación de los compuestos representativos de esta invención en diversos procedimientos de pruebas farmacológicas, estándar indicó que los compuestos de esta invención poseen una actividad antiproliferativa significante y son inhibidores de las proteina tirosina cinasas. Por lo tanto, en base a la actividad mostrada en los procedimientos de pruebas farmacológicas estándar, los compuestos de esta invención son útiles como agentes antineoplásicos . En particular, estos compuestos son útiles en el tratamiento, inhibición del crecimiento o erradicación de neoplasmas, tales como aquellos de mama, riñón, vejiga, boca, laringe, esófago, estómago, colon, ovario, pulmón, páncreas, hígado, próstata y piel. Además de tener propiedades antineoplásicas, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos asociados con las proteína tirosina cinasas que incluyen, pero no se limitan a, la osteoartritis, restenosis, aterosclerosis, fibroplasia, angiofibromas, hemangionmas, diabetes, nefropatías agudas y crónicas, sarcoma de Kaposi, ateroma, glaucoma neovascular, neovascularción asociada con la degeneración macular, artritis reumatoide, artritis psoriática, rechazo de transplantes, enfermedades de hipersensibilidad mediadas por células T, que incluyen enteropatia sensible al gluten (enfermedad celiaca) , hipersensibilidad de contacto y de tipo retardada, psoriasis, dermatitis de contacto, protección de lesión isquémica o de reperfusión, tal como aquella contraída durante el transplante de órganos, apoplejía o infarto de miocardio, inducción de tolerancia al transplante, lupus, enfermedad de injerto contra hospedante, glomerulonefritis, enfermedad del suero, alergias respiratorias y de la piel, alopecia autoinmune, anemia perniciosa, tiroiditis de Hashimoto, hipertiroidismo autoinmune, enfermedad de Addsoin, esclerosis múltiple, enfermedad del intestino inflamatorio, respuestas inflamatorias, agudas (por ejemplo síndrome de angustia respiratoria, aguda), enfermedad de Behcet's, dermatitis atópica, esclerosis sistémica y eczema.
Ejemplo 63 N- (6-Cianotieno [3, 2-b] piridin-7-il) -N- (2, 4-dicloro-5- metoxifenil) acetamida üna mezcla de 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (332 mg, 0.95 mmol) , anhídrido acético (976 mg, 9.5 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (140 mg, 1.14 mmol) en 3 mL de piridina se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfria a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. Se adicionan diclorometano y agua y la capa orgánica se extrae, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El producto filtrado se concentra in vacuo y el residuo se purifica mediante la cromatografía eluyendo con metanol al 2% en diclorometano para proporcionar 280 mg de N-(6-cianotieno [3, 2-b] piridin-7-il) -N- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) -acetamida como un sólido de color blanco, p.f. 202-204 °C; RMN ¾ (DMS0-d5) d 2.23 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 7.69 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H) , 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H) , 9.11 (s, 1H) ; EM 392.0 (M+H)+. Análisis para Ci7HuCl2 302S : Calculado: C, 52.05; H, 2.83; N, 10.71. Encontrado: C, 52.44; H, 2.93; N, 10.45.
Ejemplo 64 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ (E) -2-fenilvinil] - tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Una mezcla de 4- [ (2 , -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-yodotieno [3, 2-b]piridin-5-carbonitrilo (250 mg, 0.53 mmol) , ácido E-estirilborónico (90 mg, 0.60 mmol), 20 mg de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0), 390 mg de fosfato de potasio y 0.1 mL de agua en 3 mL de tolueno se calienta a 110 °C durante toda la noche. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se adicionan acetato de etilo y agua. El sólido se colecta mediante la filtración, se disuelve en una mezcla caliente de metanol y diclorometano y se pasa a través de celite. El producto filtrado se concentra in vacuo y se seca para proporcionar 48 mg de 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ (E) -2-fenilvinil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color amarillo claro. La capa de acetato de etilo se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El producto filtrado se concentra in vacuo y el residuo se purifica mediante la cromatografía eluyendo con un gradiente de metanol de 0 a 5% en diclorometano. Las fracciones se concentran y el sólido se tritura con éter caliente, se filtra y se seca para proporcionar 49 mg adicionales del producto, p.f. 236-238°C; RMN XH (DMSO-ds) d 3.85 (s, 3H) , 7.15 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7.31-7.42 (m, 4H) , 7.54 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7.56-7.65 (m, 3H) , 7.77 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 9.66 (s, 1H) ; EMAR 452.0. 3872 (?+?)+.' Ej emplo 65 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ [1- (2-morfolin-4- iletil) -lH-pirazol-4-il] etinil}tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo Una mezcla de 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -amino] -2- (lH-pirazol-4-iletinil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (57 mg, 0.13 mmol) , clorhidrato de 4- (2-cloroetil)morfolina (24 mg, 0.13 mmol) y carbonato de cesio (42 mg, 0.13 mmol) en 1 mL de dimetilformamida se calienta a 50 °C durante toda la noche. La mezcla se enfria a temperatura ambiente y entonces luego se adiciona a agua. El producto precipitado resultante se colecta mediante la filtración. El sólido colectado se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea, eluyendo con metanol : acetato de etilo 1:7 para proporcionar 50 mg de 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil ) amino] -2-{ [1- (2-morfolin-4-iletil) -lH-pirazol-4-il] etinil Jtieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color amarillo, p.f. mayor que 200 °C; RMN ¾ (DMSO-d6) d 2.44 (s amplio, 4H) , 2.62 (t, 2H) , 3.53 (s amplio, 4H) , 3.81 (s, 3H) , 4.23 (s amplio, 2H) , 6.77 (s, 1H), 7.57 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.80 (amplio, 1H) , 8.24 (amplio, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 13.36 (s amplio, 1H) ; E 553.1 (M+H) +.
Ejemplo 66 7- [ (2, 4-Dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ (E) -2- (2H-1, 2, 3- triazol-2-il) inil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo A una mezcla de 1, 2 , 3-triazol (50 DL, 0.81 mmol) y monohidrato de hidróxido de cesio (18 mg, 0.11 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (5 mL) se adiciona lentamente 7- [(2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-etiniltieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo (200 mg, 0.54 mmol) . La mezcla se calienta a 120°C durante 12 horas, se enfria a temperatura ambiente y se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano (0-2%) para proporcionar 90 mg (38%) de 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ (E) -2- (2H-1,2, 3-triazol-2-il) inil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo como un sólido de color amarillo, p.f. 315-316°C; RMN 1H (DMSO-ck-TFA) d 3.88 (s, 3H) , 7.50 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 14 Hz, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.15 (s, 2H) , 8.32 (d, J = 14 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H) ; EM 443.0 (M+H)+. Análisis para C19Hi2Cl2 6OS - 0.1 CH2C12: Calculado: C, 50.77; H, 2.72; N, 18.60 Encontrado: C, 50.54; H, 2.32; N, 18.25.
Ejemplo 67 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (5-formil-2- furil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 37, EM 441.1, 446.1 (M+H)+, p.f. >250.
Ejemplo 68 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [5- (1, 3-dioxolan-2- il) -2-furil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 36, EM 488.1, 490.1, p.f. 187-189.
Ejemplo 69 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 5- [ (4-metilpiperazin- 1-il) metil] -2-furil}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 527.9, 529.9 (M+H)+, p.f. 215-217.
Ejemplo 70 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{4- [ (4-etilpiperazin- l-il) metil] fenil}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 552.0 (M+H)+, p.f. 198-200.
Ejemplo 71 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (4-pirrolidin-l- ilpiperidin-l-il) metil] fenil }tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EMAR 452.0387, p.f. 230 descomposición.
Ejemplo 72 7-[ (2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-2-(4-{ [ [2- (dimetilamino) etil] (metil) amino] metil }fenil) tieno [3, 2- b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 540 (M+H)+, . >245.
Ejemplo 73 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (dimetilamino) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 14, EM 469.0, 47 (M+H)+, p.f. 255-258.
Ejemplo 74 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 3- [ (4-metilpiperazin- 1-il)metil] fenil}tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 538.0, 540.0 (M+H)+, p.f. 178-180.
Ejemplo 75 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 3- [ (dimetilamino) -metil] fenil}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 483.0, 485.0 (M+H)+, p.f. 204-206.
E emplo 76 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{5- [ (dimetilamino) - metil] -2-furil}tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, E 473.0, 475.0 (M+H)+, p.f. 200-202.
Ejemplo 77 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino) -2- [5- (1, 3-dioxolan-2- il) tien-2-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 36, EM 503.8, 505.8 (M+H)+, p.f. 213-217.
Ejemplo 78 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (2-formiltien-3- il) tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 14, EM 459.9 (M+H)+, p.f. 128-130.
Ejemplo 79 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (5-formiltien-2- il) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 37, EM 459.9, 461.8 (M+H)+, p.f. >245.
Ejemplo 80 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 5- [ (dimetilamino) - metil] tien-3-il}tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 488.9, 490.9 (M+H)+, p.f. 184-186.
Ejemplo 81 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{5- [ (4-metilpiperazin- 1-il) metil] tien-2-il }tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 544,0, 546.0 (M+H)+, se ablanda a 182, p.f. 200-202.
Ejemplo 82 7- ( {3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil}amino) -2- yodotieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 47. EM 523.8 (M+H)+, p.f. 290-291.
Ejemplo 83 7- ( {3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil}amino) -2- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 14, EM 573.3 (M+H)+, p.f. 150-152.
Ejemplo 84 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{2- [ (4-metilpiperazin- 1-il) metil] tien-3-il }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 544.2 (M+H)+, p.f. 218-219.
Ejemplo 85 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [ [3- (dimetilamino) propil] (metil) amino] metil }fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 554.3 (M+H)+, p.f. 205 descomp.
Ej emplo 86 7- ( {3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil}amino) -2- [4- (morfolin-4-ilbut-l-inil) tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 21, EM 535.3, 537.2 (M+H)+, p.f. 195-200.
Ejemplo 87 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- ( { 6- [ (dimetilamino) metil] piridin-2-il}etinil) tieno [3, 2-b] piridin- 6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 21, EM 508.2, 510.2 (M+H)+, p.f. 190-191.
Ejemplo 88 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{5- [ (dimetilamino)metil] tien-2-il}tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 486.8, 488.8 (M+H)+, p.f. 210-212.
Ejemplo 89 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [ (piridin-4- ilmetil) amino]metil}fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 546.1 (M+H)+, p.f. 128-130.
Ejemplo 90 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (lH-pirrol-3- il) tieno [3, 2-b] piridin- ? 6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 14,^ EM 415.0 (M+H)+, p.f. >245.
Ejemplo 91 7- ( {3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil}amino) -2- [3- (dimetilamino) prop-l-inil] tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo Preparado como en el ejemplo (M+H)+, p.f. 204-207.
Ejemplo 92 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [ (2-metoxletil) - amino]metil } fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 513.0 (M+H)+, p.f. 162-164.
Ejemplo 93 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- ( { [2- (metiltio) etil] amino }metil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 527.0 (M-H)-, p.f. 154-156.
Ejemplo 94 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (tiomorfolin-4- ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 541.0 (M+H)+, p.f. 198-201.
Ejemplo 95 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (piperazin-1- ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 524.1 (M+H)+, p.f. 218-220.
Ejemplo 96 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-morfolin-4- ilfenil) tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 36, EM 511.0, 513.0 (M+H)+, p.f. >250.
Ejemplo 97 7- ( {3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] feniljamino) -2- (4-formllfenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 14, EM 502.0 (M+H)+, p.f. 279-281.
Ejemplo 98 7- ( { 3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil}amino) -2- {4- [ (dietilamino) metil] fenil}tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 559.0 (M+H)+, p.f. 200-203.
Ejemplo 99 7- ( { 3-cloro-4- [ ( l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil}amino) -2- { - [ (4- metilpiperazin-l-il) metil] fenil}tieno [3, 2-b] piridin- 6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 585.0 (M+H)+, p.f. 221-224.
Ejemplo 100 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- ( { 5- [ (dimetilamino) - metil] piridin-2-il }etinil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 21, EM 508.0 (M+H)+, p.f. 215-217.
Ejemplo 101 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (lH-pirazol-4- iletinil) tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 34, EM 440.0 (M+H)+, p.f. +200 descomposición.
Ejemplo 102 7- [ (2, -diclorofenil) amino] -2-yodotieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 1, EM 445.8, 447.8 (M+H)+, p.f. 230-233.
Ejemplo 103 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 5- [ (4-metilpiperazin- 1-il) metil] piridin-2-il }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 36, EM 539.0 (M+H)+, p.f. 229-232.
Ejemplo 104 2- { 4- [ (butilamino) metil] fenil } -7- [ (2 , 4-dicloro-5- metoxifenil) amino] tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 511.0 (M+H) +, p.f. 167-169.
Ejemplo 105 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{4- [ (1- oxidotiomorfolin-4-il) metil] fenil} tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 557.0 (M+H)+, p.f. 242-245.
Ejemplo 106 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (dietilamino) - metil] fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 511.0 (M+H)+, p.f. 160-162.
Ejemplo 107 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [ (3- hidroxipropil) amino] metil} fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 513.1 (M+H)+, p.f. 141-143.
Ejemplo 108 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [5- (morfolin-4- ilmetil) iridin-2-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 36, EM 526.0, 528.0 (M+H)+, p.f. 227-229.
Ejemplo 109 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- ( 6-morfolin-4- ilpiridin-3-il) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 36, EM 512.1, 514.1 (M+H)+, p.f. 225-227.
Ejemplo 110 7- [ (2, 4-dicloro-5-etoxifenil) amino] -2-yodotieno [3, 2- b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 1, EM 489.9, 491.9 (M+H)+, p.f. 232-233.
Ejemplo 111 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (1,1- dioxidotiomorfolin-4-il) metil] feniljtieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 573.1 (M+H)+, p.f. >245.
Ejemplo 112 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxífenil) amino] -2-{4- [ (4-piridin-2- ilpiperazin-l-il) metil] fenil }tieno [ 3 , 2-b] piridin-6- carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 601.2 (M+H)+, p.f. 245-247.
Ejemplo 113 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (4-fenilpiperazin- 1-il) metil] fenil}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 600.2 (M+H)+, p.f. 238-240.
Ejemplo 114 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4 { [ (2R, 5S) -2, 5- dimetilpiperazin-l-il] metil }fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 552.2 (M+H)+, p.f. 165-168.
Ejemplo 115 7- [ (2, 4-diclorofenil) amino] -2- (4-formilfenil) tieno [3,2- b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 14, EM 424.0, 425.1 (M+H)+, p.f. 170-171.
Ejemplo 116 7- [ (2, 4-dicloro-5-etoxifenil) amino] -2- (4-formilfenil) tieno- [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 14, EM 468.1, 470.1 (M+H)+, p.f. >245.
Ejemplo 117 - [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (4-metilpiperazin- l-il) carbonil] feniljtieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 20, EM 552.1, 554.1 (M+H)+, p.f. 240-243 desc.
Ejemplo 118 7- ({3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil}amino) -2- [3- (dietilamino) prop-l-inil] tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 21, EM 507.1, 509.2 (M+H)+, p.f. 190-194.
Ejemplo 119 7- [ (2, 4-diclorofenil) amino] -2-{ 4- [ (4-metilpiperazin-l-il) - metil] fenil }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 508.1, 510.1 (M+H)+, p.f. 245-247.
Ejemplo 120 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [4- (2-metoxifenil) -piperazin-l-il]metil } fenil) tieno [3, 2-b] piridin- 6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 630.1 (M+H)+, p.f. 176-179.
Ejemplo 121 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [ (3-metilbutil) - amino]metil } fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 525.1 (M+H)+, p.f. 195-197.
Ejemplo 122 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [4- (metilsulfonil) piperazin-l-il]metil }fenil) tieno [3,2- b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 602.1 (M+H)+, p.f. 211-213.
Ejemplo 123 7- [ (2, 4-dicloro-5-etoxifenil) amino] -2-{4-[ ( 4-metilpiperazin- 1-il) metil] fenil }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 552.2, 554.2 (M+H)+, p.f. 227-229.
Ejemplo 124 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [4- (piridin-2- ilmetil) piperazin-l-il]metil } fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 615.1 (M+H)+, p.f. 105-107.
Ejemplo 125 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{l- [2- (dimetilamino) - etil] -lH-pirrol-3-il }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 65, EM 486.2 (M+H)+, p.f. 230 descomposición.
Ejemplo 126 7- [ (2, 4-diclorofenil) amino] -2- [4- (dimetilamino) fenil] tieno- [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 50, EM 439.2, 441.1 ( +H)+, p.f. 239-241.
Ejemplo 127 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ (1-metil-lH-imidazol- 5-il) etinil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 21, EM 454.1 (M+H)+, Ejemplo 128 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 6- [ (dimetilamino) - metil] piridin-2-il}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 36, EM 484.1, 486.1 (M+H)+, p.f. 221-223.
Ejemplo 129 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (lH-pirazol-4- il) tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 14, EM 416.0 (M+H)+, p.f. +250 descomposición.
Ejemplo 130 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ [1- (2-hidroxietil) - lH-pirazol-4-il] etinil }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 65, EM 484.0 (M+H)+, p.f. 172.5.
Ejemplo 131 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [1- (2-morfolin-4- iletil) -lH-pirazol-4-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 65, EM 529.1 (M+H)+, p.f. 155.2.
Ejemplo 132 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{5- [ (dimetilamino) - metil] piridin-2-.il }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 36, EM 484.0, 486.0 (M+H)+, p.f. 229-231.
Ejemplo 133 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- {5- [ (dietilamino) - metil] piridin-2-il }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 36, EM 512.0, 514.0 (M+H)+, p.f. 192-193.
Ejemplo 134 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{4- [2- (dimetilamino) - etil] fenil}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 14, EM 497.0, 499.0 (M+H)+, p.f. 196-197.
Ejemplo 135 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [1- (2-hidroxietil) -1H- pirazol-4-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 60, EM 460.0 (M+H)+, p.f. +250 descomposición.
Ejemplo 136 4-{ 6-ciano-7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] - piridin-2-il}-N,N-dimetilbenzamida Preparado como en el ejemplo 14, EM 497.1, 499.0 (M+H)+, p.f. 246-249.
Ejemplo 137 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 5- [ (4-metilpiperazin- l-il)metil] -3-furil }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 15, EM 528.1, 530.1 (M+H)+, p.f. 189-192.
Ejemplo 138 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (5-formil-3- furil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo Preparado como en el ejemplo 14, EM 444.0, 446.0 (M+H)+, p.f. 223-224.
Los procedimientos de prueba utilizados y los resultados obtenidos se muestran a continuación.
Ensayo de Proliferación de Fibroblastos Transformados con Src Independiente de la Adherencia Los fibroblastos Rat2 transformados de manera estable con un plásmido que contiene un gen de fusión de v-Src/c-Src de Hu controlado por el promotor de CMV, en el cual el domino catalítico del gen c-Src de humano se insertó en lugar del dominio catalítico del gen v-Src en el gen v-Src se utilizan para la medición del crecimiento en suspensión dependiente de src. Las placas Ultra-low cluster (Costar #3474) se siembran con 10,000 células por pocilio en el día 1. El compuesto se adiciona en diluciones dobles en serie de 10 micromolar a 0.009 micromolar en el día 2 y se adiciona reactivo MTS (Promega) en el día 5 (100 microlitros de mezcla de MTS/medio + 100 microlitros de medio ya en las células y la absorbancia se mide a 490 nm. Los resultados se analizan como sigue para producir un valor IC50 para la proliferación (unidades micromolares) como sigue: % de inhibición = (muestra en Abs a 490 nm - modelo) / (control sin compuesto en Abs a 490 nm - modelo) X 100%. Los resultados obtenidos para los compuestos representativos de esta invención se listan en la tabla 1. Las múltiples entradas para un compuesto dado indican que se sometió a prueba múltiples veces.
Tabla 1 células células células Src Src Src Ejemplo CI50 /£& % de inh. a 10 fM % de inh. a 100 ß? 1 nt 2 >10 3 37 4 3.1 5 5.6 6 3 7 31 8 33 9 20 10 39 11 23, 23 12 23 13 34 14 0.66 15 0.56, 0.26 16 0.67 17 0.37 18 1.0 19 >10 20 1.0 21 32, 32 células células células Src Src Src Ejemplo CI50 ¿tM % de inh. a 10 fl/i % de inh. a 100 fM 22 1.0 23 5.6 24 3.8 25 1.1 26 1.0 27 19, 28 28 5.9 29 17, 50 30 23, 25 31 35, 35 32 1.5 33 0.88 34 8.6 35 0.98 36 1.6 37 1.1 38 0.36, 0.49 0.45 39 0.85 40 0.71, 0.43 41 0.56 42 5 células células células Src Src Src Ejemplo CI50 flí % de inh. a 10 /M % de inh. a 100 M 43 4 44 2.4 45 2 46 26 47 74 48 30 49 14 50 7.4 51 9.9 52 61 53 45 54 1.51, 1.01 55 97 56 3.93, 2.20 57 70 58 0.165, 0.245 59 1.21, 2.29 60 10.1 61 0.217, 0.279 62 0.183, 0.402 Ensayo de Proliferación de Fibroblastos Transformados con Lck Independiente de la Adherencia Los fibroblastos Rat2 transformados de manera estable con un plásmido que contiene un gen de fusión de v-Src/Lck de Hu controlado por el promotor de CMV, en el cual el domino catalítico del gen Lck de humano se insertó en lugar del dominio catalítico del gen v-Src en el gen v-Src se utilizan para la medición del crecimiento en suspensión dependiente de src. Las placas Ultra-low cluster (Costar #3474) se siembran con 10,000 células por pocilio en el día 1. El compuesto se adiciona en diluciones dobles en serie de 10 micromolar a 0.009 micromolar en el día 2 y se adiciona reactivo MTS (Promega) en el día 5 (100 microlitros de mezcla de MTS/medio + 100 microlitros de medio ya en las células y la absorbancia se mide a 490 nm. Los resultados se analizan como sigue para producir un valor IC50 para la proliferación (unidades micromolares ) como sigue: % de inhibición = (muestra en Abs a 490 nm - modelo) / (control sin compuesto en Abs a 490 nm - modelo) X 100%. Los resultados obtenidos para los compuestos representativos de esta invención se listan en la tabla 2. Las múltiples entradas para un compuesto dado indican que se sometió a prueba múltiples veces.
Tabla 2 células Lck Ejemplo IC5o 3 32 15 0.35 16 0.22, 0.089, 0.048 17 0.14 38 0.17, 0.18, 0.13 39 0.68 58 0.048 59 0.27, 0.32 61 0.017, 0.015, 0.014 62 0.079 Ensayo de Cinasa Src La enzima Ser de humano, recombinante se obtuvo de PanVera (P3044) . El péptido biotinilado que corresponde a los residuos 6 - 20 de Cdkl se utilizó como un substrato (Biotina-KVEKIGEGTYGWYK-COOH) . Los ensayos en cinasas de transferencia homogénea de energía de resonancia de fluorescencia se realizaron utilizando el formato de detección de europio/APC (LANCE, Perkin Elmer) . La enzima Src (10 ng) se mezcló con el péptido biotinilado (concentración final de 2 µ?) , Hepes 50 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, 20 ug/ml de BSA, Brij-35 al 0.001% (Sigma) , ATP 100 µ?, DMSO al 1%. La reacción de la cinasa se incubó durante 70 minutos a 37 °C. La reacción se detuvo con EDTA a una concentración final de EDTA 30 mM/Hepes 25 niM (pH 7.5) /10 µg p?l de BSA. La mezcla se combinó con el anticuerpo anti-fosfotirosina etiquetado con EU, PT66 (Perkin Elmer, AD0068) y Streptavidin Surelight-APCm (Perkin Elmer, CR130-100) en Hepes 50 mM (pH 7.5) /20 µg/ml de BSA y se incubó durante 30 minutos de acuerdo con las especificaciones del fabricante. La intensidad de fluorescencia a 665 nm se utilizó para supervisar el grado de la reacción de cinasa. Las múltiples entradas para un compuesto dado indican que se sometió a prueba múltiples veces. Los resultados obtenidos para los compuestos representativos de esta invención se listan en la tabla 3.
Tabla 3 Enzima Células Células Src Src Lck EJ. IC50 nM IC50 JLM o % de inh. a 10uM IC50 /M 64 no sometido 6.4, 5.6 7.4, 7.9 a prueba 65 no sometido 0.7 >10 a prueba 66 no sometido 26%, 26% >10 (n=2) a prueba Enzima Células Células Src Src Lck EJ. IC50 nM IC50 ß& o % de inh. IC50 fl& 67 no sometido 3.7, 3.7 1.5, 1.7 a prueba 68 no sometido 6.1, 6.0 2.8, 3.0 a prueba 69 54, 50 2.8, 3.4 1.9, 2.2 70 7.3, 9.2 0.68, 0.58 0.12, 0.11 71 no sometido 1.6, 0.90 0.20, 0.11 a prueba 72 9.4, 15 1.3, 0.70 0.12, 0.077 73 120, 94 1-4, 1.1 1.2, 1.1 74 26, 16 1.5, 0.98 0.6, 0.51 75 26.3, 34.7 1.5, 0.97 0.32, 0.27 76 no sometido 4.9, 2.6 0.91, 0.99 a prueba 77 no sometido 2.4, 1.5 1.9, 1.7 a prueba 79 no sometido 2.4, 2.8 1.5, 1.6 a prueba 80 13, 14 0.79, 0.58 0.074, 0.073 81 23, 26 2.3, 2.4 0.18, 0.22 84 320, 580, 347 3. 3 3.4 Enzima Células Células Src Src Lck EJ. IC50 nM IC50 /M o % de inh. a 10uM IC50 /M 85 no sometido 3.3, 3.16 0.5 a prueba 87 no sometido 4.95, 2.35 1, 1.85 a prueba 88 no sometido 2.4, 2.3 0.16, 0.25 a prueba 89 no sometido 1.5, 1.21 1, 1.0, 1.06 a prueba 90 no sometido 2.6, 3.1 2.7, 2.4 a prueba 92 8.8, 11 0.829, 0.486 0.145, 0.103 93 15, 16 1.22, 0.638 0.341, 0.276 94 58, 46 5.52, 2.92, 3.17 0.932, 0.907, 1.17 95 8.4, 8.3, 6.9, 5.3 0.164, 0.185, 0.221 0.193, 0.133, 0.168 96 no sometido >10 (n=2) 5.88, 1.8 a prueba 100 no sometido >10 (n=2) 3.34, 1.93 a prueba 101 no sometido 0.804, 0.810 0.938, 0.804 a prueba 103 11, 9.6 0.401, 0.445 0.058, 0.071 104 10, 12 0.837, 0.939 0.252, 0.235 Enzima Células Células Src Src Lck EJ. IC50 nM IC50 µ? o % de inh. a 10µ? IC50 ß? 105 8.5, 7.0 0.473, 0.550 0.222, 0.235 106 10, 6.6 0.495, 0.561, 0.313, 0.210 0.103, 0.095, 0.058, 0.071 107 9, 11 0.531, 0.543 0.063, 0.065 108 13, 12 0.474, 0.319 0.201, 0.240 109 no sometido >10 4.5 a prueba 111 16, 16 0.572, 0.411 0.283, 0.428 112 no sometido >10, 5.78 >10 (n=2) a prueba 113 no sometido 62, 18% >10, >10 a prueba 114 no sometido 0.598, 0.245 0.156, 0.174 a prueba 117 15, 11 0.388, 0.274 0.129, 0.171 119 51, 48 3.51, 1.75 1.22, 1.34 120 no sometido 5.6, 2.24 8.9, >10 a prueba 121 no sometido 1, 2.19, 2.16 0.525, 0.576, 0.951 a prueba 122 18, 23 0.733, 1.68, 2.01 0.897, 1.08, 1.56 123 943, 1020 >10 (n=2) 3.23, 4.69 Enzima Células Células Src Src Lck EJ. IC50 nM IC50 /M o % de inh. a ??µ? IC50 ? 124 no sometido 0.914, 0.576 0.803, 1.88 a prueba 125 no sometido >10 (n=2) >10, 5.8 a prueba 127 no sometido 0%, 9% >10 a prueba 128 66, 69 2.1, 0.79 0.539, 0.557 129 no sometido 3.23, 2.19 1.46, 1.40 a prueba 130 no sometido 5.59, 3.20 3.64, 4.07 a prueba 131 no sometido 16%, 17% >10 (n=2) a prueba 132 11, 15 0.777, 0.515 0.112, 0.096 133 no sometido 0.436, 0.289 0.082, 0.097 a prueba 134 7.6, 10 0.505, 0.337 0.13, 0.17 136 no sometido 5.53, 1.51, 1.69 0.463, .331, 0.341 a prueba 137 no sometido 0.303, 0.211 0.067, 0.053 a prueba Ensayo de Cascada de Cinasa Raf/Mek Raf-1 (c-Raf) se utiliza para fosforilar y activar la GST-MEKl inactiva que entonces puede fosforilar y activar la p42 GST-MAPK inactiva, lo cual se mide subsecuentemente por la fosforilación de la secuencia TEY (aa's 202-204) por un anticuerpo fosfo-específico de Sigma Reagents (número de catálogo 77439219041) : lisado de células de insecto Sf9 que contiene c-Raf de humano recombinante etiquetado con 6his de longitud completa. (Actividad Especifica: ~200 U/ml) . Mek-1-GST no activa de humano y cinasa GST-MAP de humano (proteínas recombinantes producidas en E. coli) .
Soluciones Madre del Ensayo de Cascada de Raf/Mek: 1. Amortiguador de Dilución de Ensayo (ADB) : MOPS 20 mM, pH 7.2, fosfato de ß-glicerol 25 mM, EGTA 5 mM, ortovanadato de sodio 1 mM, ditiotreitol 1 mM. 2. Cóctel de magnesio/ATP: ATP frío 500 µ? y cloruro de magnesio 75 mM en ADB. 4. Cinasa Activa: c-Raf activa de humano: Uso a 0.4U por punto de ensayo. 5. GST-MEKl no activa: Uso a 0.1 µg por punto de ensayo. 6. Cinasa GST-p42 MAP no activa: Uso a 1.0 jug por punto de ensayo .
Soluciones Madre de ELISA: 1. TBST - Tris (50 mM, pH 7.5), NaCl (150 itiM) , Tween-20 (0.05%) 2. Superblock1 (Pierce) 3. Anticuerpo Anti-GST (Pharmacia) 4. MAPK Anti-Fosfo (Sigma) 5. Conjugado de Anticuerpo Anti-Ratón/Europio (Wallac) Procedimiento de ensayo: Primera Etapa: Activación dependiente de c-Raf de GST-MEK y GST-MAPK 1. Adicionar 20 mi de ADB por ensayo (es decir por pocilio de una placa de 96 pocilios) 2. Adicionar 10 mi de ATP frió 0.5 mM y cloruro de magnesio 75 mM en ADB. 3. Adicionar 2 mi de c-Raf ( 0.4U/ensayo) , en conjunto con 1.6 mi de MEK1 no activa (0.4 mg/ensayo) . 4. Adicionar 4 mi de la cinasa GST-p42 MAP no activa (1.0 mg/ensayo) . 5. Incubar durante 60 minutos a 30 °C en una incubadora de agitación. 6. Transferir esta mezcla a una placa de 96 pocilios revestida con anticuerpo anti-GST (placas Nunc Immunosorb revestidas con a-GST, luego bloqueadas con Pierce Superblock) . 7. Incubar durante 60 minutos a 30 °C en una incubadora de agitación Lavar 3X con TBST, adicionar APK Anti-Fosfo MAPK (Sigma) (1:3000) 6. Incubar durante 60 minutos a 30 °C en una incubadora de agitación 7. Lavar 3X con TBST, adicionar conjugado de anticuerpo Anti-Ratón/Europio (Wallac) (1:500) 8. Incubar durante 60 minutos a 30 °C en una incubadora de agitación 9. Lavar 3X con TBST, leer las placas en un lector de placas modelo Wallac Víctor. 10. Colectar los datos, analizar en Excel por un punto individual y determinaciones de IC5o.
Ensayo de punto individual - % de inhibición a 10 mg/ml (% de inhibición = 1 - muestra tratada con compuesto/control no tratado) . Determinaciones de IC50 - hechas en compuestos de ensayos de punto individual con >80% de inhibición. Típicamente, el ensayo de Raf/Mek se conduce en concentraciones de compuesto de 10 D a 1 nM en diluciones semilogarítmicas . (El % de inhibición se determina para cada concentración de compuesto) . Múltiples entradas para un compuesto dado indican que se sometió a prueba múltiples veces . Los resultados obtenidos miden la inhibición de Raf y/o Mek cinasa y para los compuestos representativos de esta invención se listan en la tabla 4.
Examen a Base de Células de los Inhibidores de la Raf y/o Mek Cinasa. Materiales Linea de células : Lineas de células de tumor humano LoVo que se sabe que son inhibidas en su crecimiento por bajas concentraciones nM de un inhibidor estándar de referencia de Ras y linea de células de adenocarcinoma humano CaCo-2, la cual se sabe que es resistente en cuanto al crecimiento al mismo compuesto de referencia. Medios de células: RPMI 1640 con Suero Bovino Fetal al 10% complementado con L-glutaminay Penicilina/Estreptomicina. Compuestos : Suministrados usualmente como una solución madre 10 mM en DMSO al 100%. Solución Salina Normal: NaCI+V 150 mM Acido tricloroacético (TCA) : 50% (p/v) en agua Sulforodamina B (SRB) : 0.4% (p/v) en 1% de ácido acético Base Tris: 10 mM en agua Métodos Las células se colocan en placas en 2000 células por pocilio para la linea de células LoVo, 1,750 células para la linea de células BXPC3, 1,000 células para linea de células M266-4 y 1500 células para linea de células CaCo-2 en placas de 96 pocilios. Las células se colocan en placas en medios (200 µ?) y se dejan adherirse durante toda la noche a 37°C. 24 horas después de la colocación en placas, los compuestos se adicionan directamente en un volumen de 0.5 µ? . Para el examen cualitativo (compuestos examinados a 25 µ?) , el compuesto se adiciona directamente a las células . Para el examen cuantitativo, el compuesto se diluye primero en DMSO para generar concentraciones de compuesto o estándar de referencia de: 1, 5, 10 y 25 µ?. Es recomendable hacer diluciones en una placa de 96 pocilios idéntica de manera que los compuestos se puedan adicionar utilizando una micropipeta de vías múltiples ajustada a 0.5 µ?. Las células entonces se incuban durante cuatro días después de los cuales los medios se remueven utilizando un distribuidor de 12 pocilios al inclinar primero la placa hacia un ángulo de 45 grados y luego insertar el colector en una orientación vertical para impedir que las puntas del colector perturben las células en el fondo de la placa. Entonces se adicionan 200 µ? de solución salina, normal a cada pocilio utilizando un pipeteador de vías múltiples de 8 pocilios, seguido por la adición cuidadosa de 50 µ? de TCA al 50%. Las placas entonces se incuban durante 2 horas a 4°C, después de lo cual el sobrenadante se remueve utilizando la misma técnica anterior y la placa se lava dos veces con 200 µ? de agua. Las placas entonces se secan al aire y se adicionan cuidadosamente 50 µ? de solución madre SRB de manera que el fondo completo de cada pocilio sea cubierto. Esto se puede utilizar nuevamente utilizando un pipeteador de vías múltiples de 8 pocilios. La SRB se incuba con células fijas durante 15 minutos a temperatura ambiente después de lo cual la SRB se remueve con el colector como se describiera anteriormente y las placas se lavan dos veces con 350 µ? de ácido acético al 1% por pocilio cada vez. Las placas entonces se secan al aire después de lo cual la SRB unida se libera de la proteina por la adición de 200 µ? de base Tris. La resolución de SRB es ayudada al colocar las placas en una centrifuga durante 15-30 minutos. La absorbancia de cada pocilio se determina a 550 o 562 nm utilizando un lector de placas de microtitulo. Cada compuesto o dilución del mismo se realiza por triplicado. Los valores extremos se identifican mediante la inspección visual de los datos. Cada placa debe tener un control "0" (vehículo únicamente) . Examen cualitativo: Para calcular el % de inhibición de un compuesto a 25 ß?, se utiliza la siguiente fórmula: 1- (absorbancia experimental @ compuesto 25 ß?/absorbancia de control "0") x 100 = % de inhibición a 25 M. Los compuestos que tienen >50% de inhibición a 25 µ? se colocan en el ensayo cuantitativo . Ensayo cuantitativo: Una curva estándar se construye al colocar en diagrama la concentración del compuesto contra la absorbancia promedio calculada a esa concentración. Una curva se coloca en un diagrama y la concentración a la cual la curva pasa a través de 50% de la marca de absorbancia observada en el pocilio de control "0" es el valor IC50 calculado para ese compuesto. Múltiples entradas para un compuesto dado indican que se sometió a prueba múltiples veces. Los resultados obtenidos para los compuestos representativos de esta invención se listan en la tabla 4.
Tabla 4 Enzima Células Células Células Raf/MEK Lovo BXPC3 WM266-4 EJ. IC50 nM IC50 µ? IC50 µ? IC50 µ? 83 41 0.036, 0.038 >1 >1 86 221, 332 0.094, 0.160 0.35 0.35 91 475 0.064 0.092 0.095, 0.085 98 5.6 0.033 0.038 0.04 99 4.5 0.039 0.041 >1 118 no sometido 0.073 0.071 no sometido a prueba a prueba Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

241 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, s reclama como propiedad lo contenido en las siguiente reivindicaciones : 1. ün compuesto de la fórmula (la) o la fórmul (Ib) o un S-óxido o S-dióxido del mismo caracterizado porque: X es -NH-, -NR4-, -0-, -S(0)m-, -NHCH2-; m es un número entero de 0-2; n es un número entero de 2-5; q es un número entero de 0-5; R1 es un anillo de fenilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -J, -N02, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -0CF3, -R4, -0R4, -S(0)mR4, -NR4R4, -NR4S(0)mR4, -OR6OR4, -OR6NR4R4, -N(R4)R6OR4, -N (R4) R¾R4R4, -NR4C(0)R4, -C(0)R4, -C(0)OR4, -C(0)NR4R4, -0C(0)R4, -OC(0)OR4, -OC(0)NR4R4, -NR4C(0)R4, -NR4C(0)OR4, -NR4C (O) NR4R4, -R50R4, -RNR4R4, -R5S(0)mR4, -R5C(0)R4, -R5C(0)OR4, -R5C (O) NR4R4, -ROC(0)R4, -R5OC(0)OR4, -R5OC(0)NR4R4, -R5NR4C (O) R4, -R5NR4C (0) OR4, -R5NR4C(0)NR4R4 o YR7; 242 R2 es -H, -R3, -J, -C(0)XR3, -CHO, en donde el grupo R3 puede ser sustituido por uno o más grupos seleccionados de -C(0)XR8, -CHO, -C(0)Q, 1,3-dioxolano, -R8, - (C (R9) 2) qXR8, -(C(R9)2)gQ, -X(C(R9)2)nXR8, -X(C(R9)2)nQ o -X (C (R9) 2) qR8; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cis-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, trans-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; R4 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cis-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, trans-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R5 es un grupo divalente que comprende alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R6 es un grupo alquilo divalente de 2 a 6 átomos de carbono; R7 es un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un anillo de arilo o heteroarilo, arilo o heteroarilo fusionado de uno a tres anillos de arilo o heteroarilo, en donde cualquiera de los anillos de arilo, cicloalquilo o heteroarilo pueden ser sustituidos opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -H, -arilo, -CH2-arilo, -NH-arilo, -O-arilo, -S (O)m-arilo, -J, -N02, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4, -S(0)mR4, -NR4R4, -NR4S(0)mR4, OR6OR4, -OR6NRR4, -N(R4)R6OR4, -N (R4) R6NR4R4, -NR4C(0)R4, -C(0)R4, -C(0)OR4, -C(0)NR4R4, -OC(0)R4-, -OC(0)OR4, -OC(0)NR4R4, 243 -NR4C(0)R4, -NR4C(0)OR4, -NRC (0) NR4R4, -R5OR4, R5NRR4, -R5S(0)mR4, -R5C(0)R4, -R5C(0)OR4, -R5C(0)NRR4, -R5C(0)R4, -R5C(0)OR4, -R5C(0)NRR4, -R5OC(0)R4, -R5OC(0)OR4, -R50C (0) NR4R4, -R¾R4C (0) R4, -R5NRC(0)OR4 o -R¾R4C(0)NR4R4; R8 es -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cis-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tra.ns-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; R9 es -R4 o -F; Y es -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -NHS02-, -S02NH-, -C(0H)H-, -X(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, - (C (R9) 2) qX- , -C=C-r cis- y trans- -CH=CH- y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; Q es NZZ' en donde Z y Z' pueden ser los mismos o diferentes y pueden ser H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; Z y Z' , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterociclico, el cual puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, sustituido opcionalmente por -R4 en un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, o en un átomo de nitrógeno por un grupo - (C (R9) 2) nXR3, -C (R9) 2) nNZ"Z"' o en un átomo de carbono por un grupo - (C (R9) 2) qXR3, - (C (R9) 2) qNZ"Z"' , Z" y ?'" , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual 244 están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico, el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre; Z" y Z"' se pueden seleccionar cada uno de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; y J es flúor, cloro, bromo y yodo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de la fórmula la o Ib de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es NH. 3. Un compuesto de la fórmula la o Ib de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es un anillo de fenilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -J, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4 e YR7; y R7 es un anillo de arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -H, -J, -CF3, -OCF3, -R4 y -OR4. 4. Un compuesto de la fórmula la o Ib de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2r caracterizado porque R1 es un anillo de fenilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -Cl, -R4 y -OR4. 5. Un compuesto de la fórmula la o Ib de 245 conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 6. ün compuesto de la fórmula la o Ib de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es arilo o heteroarilo sustituido, en donde el sustituyente puede ser uno o más grupos seleccionados de -(C(R9)2)qQ. 7. Un compuesto de la fórmula la o Ib de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque q es de 1 a 3. 8. Un compuesto de la fórmula la o Ib de conformidad con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, caracterizado porque R9 es H. 9. Un compuesto de la fórmula la o Ib de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque Q es NZZ' en donde Z y Z' pueden ser los mismos o diferentes y pueden ser H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o Z y Z' , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterociclico, el cual puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxigeno, el anillo puede ser sustituido en un átomo de nitrógeno o carbono por R4 o en un átomo de carbono por -(CH2)2OH. 10. Un compuesto de la fórmula la o Ib de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es R3 donde R3 es alquinilo de 2 a 6 246 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; grupos que pueden ser sustituidos por uno o más grupos seleccionados de -R8, -(CH2)qOR8, - (CH2) qNHR8, - (CH2) qNR4R8, -(CH2)qQ, -0(CH2)nOR8, -NH(CH2)nOR8, -NR4 (CH2) n0R8, -0(CH2)nNHR8, -NH(CH2)„NHR8, -NR4 (CH2) nNHR8, -0 (CH2)nNR4R8, -NH(CH2)nCR8, -NR4 (CH2) nNR4R8, -0(CH2)nQ, -NH (CH2) nQ, -NR4(CH2)nQ, -0(CH2)qR8, -NH (CH2) qR8; o -NR4 (CH2) qR8; R4 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cis-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, trans-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; Y es -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -NHS02-, -S-, -0-, -NR4-; Q es NZZ' , en donde Z y Z' pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, y Z y ?' , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterociclico, el cual puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre y pueden comprender morfolina, piperazina, piperidina, sustituido opcionalmente por -R4 en un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, o en un átomo de nitrógeno 247 por un grupo -(CH2)nOR3, - (CH2) nNHR3, - (CH2) nNR4R3, - (CH2) nNZ"Z"' o en un átomo de carbono por un grupo -(CH2)qOR3, -(CH2)qNHR3, - (CH2) qNRR3, - (CH2) qNZ"Z"' , Z'" y Z" pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono Z" y ?'" , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterociclico, el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de los siguientes : 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-feniltieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2-bromo-7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-yodotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- ( {3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil } amino) tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-yodotieno [2, 3- 248 b] piridin-5-carbonitrilo; 4- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-metiltieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifer.il} amino] -2-metiltieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, -diclorofenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-diclorofenoxi) ] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-diclorofenil) tio] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-diclorobencil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-formilfenil) -tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (4-morfolinilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il]metil }fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (piperidin-1-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; ácido 4-{ 6-ciano-7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno- [3, 2-b] piridin-2-il}benzoico; 4- { 6-ciano-7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [3,2- 249 b] iridin-2-il] benzamida; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ (4-metoxifenil) -etinil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (piridin-2-iletinil) -tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [3- (dimetilamino) prop 1-inil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2- (l-benzofuran-2-il) -7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (3-formilfenil) tieno- [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [3- (morfolin-4-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-formilfenil) tieno- [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] tieno [2 , 3-b] piridin-5-carbonitrilo; éster metílico del ácido 4- [5-ciano-4- (3, 4, 5-trimetoxi fenilamino) -tieno [2 , 3-b] piridin-2-il] -butírico; 2- (4-hidroxibutil) -4- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) amino] -tieno [2, 3 b] piridin-5-carbonitrilo; 2- [4- (4-morfolinil) butil] -4- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) amino] -tieno [2, 3-b] iridin-5-carbonitrilo; 7- [ ( 2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ (trimetilsilil) -etinil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 250 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-etiniltieno [3,2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (piridin-4-iletinil) -tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (piridin-3-iletinil) -tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [5- (1, 3-dioxolan-2-il) tien-3-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (5-formiltien-3-íl) tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 5- [ ( 4-metilpiperazin- 1-il)metil] tien-3-il }tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [5- (morfolin-4-ilmetil) tien-3-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7-[ (2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-2-{4-[ (4-hidroxipiperidin-l-il)metil] fenil}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (hidroximetil) -fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2-yodo-7- [ (4-fenoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2- (4-formilfenil) -7- [ (4-fenoxifenil) amino] tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; 2- [4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] -7- [ ( 4-fenoxifenil) -amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 251 2- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] -7- [ (4-fenoxifenil) amino] -tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; 2- [4- (hidroximetil) fenil] -7- [ (4-fenoxifenil) amino] tieno [3,2-b]piridin-6-carbonitrilo; 2-yodo-7- [ (3,4, 5-trimetoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2-bromo-7- [ (4-fenoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (4-fenoxifenil) amino] -2- [ (E) -2-piridin-4-iletenil] tieno-[3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; (2E) -3-{ 6-ciano-7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno- [3, 2-b]piridin-2-il}prop-2-enoato de tere-butilo; 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [3- (4-metilpiperazin 1-il)prop-l-inil] tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (piridin-3-iletinil) tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; (2E) -3- (6-ciano-7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -tieno [3, 2-b] piridin-2-il) rop-2-enoato; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (2-formil-l-metil-lH imidazol-5-il) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2- ( 4-formilfenil) -7- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ (1E) -3- (4-metilpiperazin-l-il) -3-oxoprop-l-enil] tieno [3, 2-b] piridin-6 carbonitrilo; 252 2- [3- (4-metilpiperazin-l-il) prop-l-inil] -7- [(3,4,5-trimetoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 2-{4- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] fenil}-7- [ (3, 4,5-trimetoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ l-metil-2- [ (4-metilpiperazin-l-il) metil] -lH-imidazol-5-il }tieno [3,2-b] iridin-6-carbonitrilo; y 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [3- (4-metilpiperazin-l-il) prop-l-inil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2-{ 4- [ (dimetilamino) metil] fenil} -7- [ (3, 4 , 5-trimetoxifenil) -amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (dimetilamino) -metil] feniljtieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (dietilamino) -metil] fenil }tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) fenil] tieno [3 , 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2-cloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (dimetilamino) -metil] fenil}tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2-cloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 2-{ 4- [ (dimetilamino) metil] fenil } 7- [ (5-metoxi-2-metilfenil) -amino] -tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (5-metoxi-2-metilfenil) amino] -2- [4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo 253 7- [ (2, 4-diclorofenil) amino] -2-{ [ (dimetilamino) metil] fenil} -tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-diclorofenil) amino] -2- [4- (4-metilpiperazin-l~ ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [6- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) iridin-3-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 6- [ (dimetilamino) -metil] piridin-3-il}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [5- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) furan-3-il] tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; o 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 5- [ (dimetilamino) -metil] furan-3-il}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo . 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de los siguientes: 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (4-metilpiperazin- 1-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2- {4- [ (dimetilamino) metil] fenil}-7- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) -amino] ieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (dimetilamino) metil] fenil }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (4-morfolinilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [4- (2- 254 hidroxietil) piperazin-l-il] metil }fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (piperidin-1-ilmetil) fenil] tieno [3 , 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{5- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] tien-3-il }tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [5- (morfolin-4-ilmetil) tien-3-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; o 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{4- [ (4-hidroxipiperidin-l-il) metil] feniljtieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula (la) o la fórmula (Ib) la Ib caracterizado porque X es -NH-n = 2-5 q = 1-3 R1 es un anillo de fenilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -Cl, -R4, -OR4; R2 es arilo o heteroarilo sustituido, en donde el 255 sustituyente puede ser uno o más grupos seleccionados de -(C(R9)2)qQ; R4 es alquilo de 1 e 6 átomos de carbono; R9 es H; Q es NZZ' en donde Z y Z' pueden ser los mismos o diferentes y pueden ser H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z y Z', tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterociclico, el cual puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxigeno, el anillo puede ser sustituido en un átomo de nitrógeno o carbono por R4 o en un átomo de carbono por -(CH)2)2OH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. ün compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque es uno de los siguientes : 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (4-metilpiperazin- 1-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 2-{4- [ (dimetilamino) metil] fenil} -7- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) -amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (dimetilamino) -metil] fenil }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (4-morfolinilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [4- (2- 256 hidroxietil) piperazin-l-il]metil}fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (piperidin-1- ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 5- [ (4-metilpiperazin- l-il)metil] tien-3-il}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ ( 2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [5- (morfolin-4- ilmetil) tien-3-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; o 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{4- [ (4- hidroxipiperidin-l-il)metil] fenil}tieno [3, 2-b] piridin-6- carbonitrilo . 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula (la) o la fórmula (Ib) la Ib caracterizado porque X es -NH-; n es un número entero de 2-5; q es un número entero de 0-5; R1 es un anillo de fenilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -J, -CF3, -0CF3, -R4, -OR4 o YR7; 257 R2 es alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; y puede ser sustituido por uno o más grupos seleccionados de -R8, -(CH2)qOR8, -(CH2)qNHR8, - (CH2) qNRR8, -(CH2)qQ, -0(CH2)nOR8, -NH (CH2)nOR8, -NR4 (CH2) n0R8, ~0(CH2)nNHR8, -NH (CH2) nNHR8, -NR4 (C¾) nNHR8, -0 (CH2) nNR4R8, -NH(CH2)nCR8, -NR4 (CH2) nNRR8, -0(CH2)nQ, -NH (CH2) nQ, -NR4(CH2)nQ, -0(CH2)qR8, -NH (CH2) qR8; o -NR4 (CH2) qR8; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es un anillo de arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -H, -J, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4; R8 es -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cis-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, traüs-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; Y es -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -NHS02-, -S-, -O-, -NR4-; Q es ???' , en donde Z y Z' pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, y Z y Z' , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están 258 unidos, pueden formar un anillo heterociclico, el cual puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre y pueden comprender morfolina, piperazina, piperidina, sustituido opcionalmente por -R4 en un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, o en un átomo de nitrógeno por un grupo -(C¾)nOR3, -(CH2)nNHR3, - (CH2) nNRR3, - (C¾) nNZ"Z"' o en un átomo de carbono por un grupo -(CH2)qOR3, -(CH2)qNHR3, -(CH2)qNR4R3, -(CH2)qNZ"Z"' , Z'" y Z" pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono Z" y ?'" , tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo heterociclico, el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre; J es fluoro, cloro, bromo y yodo. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque es uno de los siguientes : 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-feniltieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (4-morfolinilmetil) fenil] tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [4- (2- 259 hidroxietil) iperazin-l-il] metil } fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (piperidin-1-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ (4-metoxifenil) -etinil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (piridin-2-iletinil) -tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [3- (dimetilamino) rop1-inil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [3- (morfolin-4-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-etiniltieno [3,2-b]piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (piridin-4-iletinil) -tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; 7- [ ( 2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (piridin-3-iletinil) -tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloxo-5-metoxifenil) amino] -2-{ 5- [ (4-metilpiperazin-1-il) metil] tien-3-il } tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [5- (morfolin-4-ilmetil) tien-3-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7-[ (2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-2-{4-[ (4- 260 hidroxipiperidin-l-il)metil] fenil }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (hidroximetil) -fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2- [4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] -7- [ (4-fenoxifenil) -amino] tieno [3 , 2-b] piridin-6-carbonitrilo 2- [4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] -7- [ (4-fenoxifenil) amino] -tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2- [4- (hidroximetil) fenil] -7- [ ( 4-fenoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (4-fenoxifenil) amino] -2- [(E) -2-piridin-4-iletenil] tieno-[3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [3- (4-metilpiperazin- 1-il) prop-l-inil] tieno [2 , 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (piridin-3-iletinil) -tieno [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (2-formil-l-metil-lH-imidazol-5-il) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2- [3- (4-metilpiperazin-l-il) prop-l-inil] -7- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2-{4- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] fenil}-7- [ (3,4,5-trimetoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- { l-metil-2- [ (4-metilpiperazin-l-il) metil] -lH-imidazol-5-il }tieno [3,2-b] piridin-6-carbonitrilo; 261 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [3- (4-metilpiperazin- 1-il)prop-l-inil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2- {4- [ (dimetilamino) metil] fenil}-7- [ (3, , 5-trimetoxifenil) -amino] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; o 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (dimetilamino) -metil] feniljtieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo . 17. Un compuesto de conformidad con 1 reivindicación 1, caracterizado porque es un S-óxido o S dióxido de la fórmula (le), fórmula (Id), (le) o (If) : en donde: X, R1 y R2 son como se definiera en la reivindicación 1. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque es uno de los siguientes : 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (4-metilpiperazin- 262
1-ilmetil) fenil] -1-oxo-lH-tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (4-metilpiperazin- 1-ilmetil) fenil] -1, 1-dioxo-lH-tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- {4- [ (dimetilamino) -metil] fenil}-l-oxo-lH-tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (dimetilamino) -metil] fenil}-l, 1-dioxo-lH-tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo;
2- {4- [ (dimetilamino) metil] fenil}-l-oxo-7- [ (3,4,5-trimetoxifenil) amino] -IH-tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; o 2-{ 4- [ (dimetilamino) metil] fenil }-l, l-dioxo-7- [ (3,4,5-trimetoxifenil) amino] -lH-tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo . 19. Un método para tratar o inhibir una condición patológica o trastorno en un mamífero, caracterizado porque comprende proporcionar, al mamífero, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (la) y (Ib) o un S-óxido o S-dióxido del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20. Un método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la condición patológica o trastorno es el cáncer. 21. ün método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la condición patológica o trastorno 263 es la apoplejía. 22. Un método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la condición patológica o trastorno es la osteoporosis . 23. Un método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la condición patológica o trastorno es la enfermedad de riñon poliquistico. 24. Un método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la condición patológica o trastorno comprende una enfermedad autoinmune, artritis reumatoide y/o rechazo de transplantes. 25. Un método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la condición patológica o trastorno es el dolor neuropático. 26. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (la) y (Ib) o un S-óxido o S-dióxido del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. 27. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende uno de los siguientes pasos: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: 264 o un S-óxido o S-dióxido del mismo; en donde R2 es como se definiera en la reivindicación 1 con un compuesto de la fórmula R^XEí, donde R1 y X son como se definiera en la reivindicación 1 para proporcionar un compuesto de la fórmula (la) o (Ib); o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula la o Ib o un S-óxido o S-dióxido del mismo, en la cual R2 es un grupo sustituyente, reactivo para proporcionar un compuesto de la fórmula la o Ib, en la cual R2 es un grupo sustituyente, diferente como se definiera en la reivindicación 1; o c) convertir un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 28. Un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula (la) y la fórmula (Ib) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 es yodo, caracterizado porque comprende a) tratar con una base, en un solvente inerte a temperatura reducida, un compuesto de la fórmula (a) o (a' ) ; 265 b) adicionar yodo al compuesto del paso (a) para formar un compuesto de la fórmula (b) o (b' ) ; y a c) adicionar un compuesto de la fórmula R^H al compuesto del paso (b) para formar un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) , en donde R2 es yodo. 29. ün compuesto, caracterizado porque es de la fórmula (b) o (b' ) 266
30. Un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 es bromo, caracterizado porque comprende: a) tratar con una base, en un solvente inerte a temperatura reducida, un compuesto de la fórmula (a) o (a' ) ; a b) adicionar 1, 1-dibromo-l, 1, 2 , 2-tetrafluoroet al compuesto del paso (a) para formar un compuesto de fórmula (z) o (z'); y c) adicionar un compuesto de la fórmula F^XH al compuesto del paso (b) para formar un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) , en donde R2 es bromo. 267
31. Un compuesto, caracterizado porque es de la fórmula (z) o (z' )
32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de los siguientes : 7- ( {3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil lamino) -2-yodotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- ( {3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil Jamino) -2-[4- (morfolin-4-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- ({3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil } amino) -2-[4- (morfolin-4-ilbut-l-inil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- ( {3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] feniljamino) -2-[3- (dimetilamino) prop-l-inil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- ( {3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil}amino) -2-( 4-formilfenil) ieno [3, 2-b] piridin-
6-carbonitrilo; 268
7- ( { 3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil } amino) -2-{ 4- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] fenil}tieno [3, 2-b] piridin-6 carbonitrilo; 7- ( {3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil}amino) -2-[3- (dietilamino) prop-l-inil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (5-formil-2-furil) -tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [5- (1, 3-dioxolan-2-il) -2-furil] tieno [3r 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 5- [ (4-metilpiperazin l-il)metil] -2-furil}tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (4-etilpiperazin-l-il)metil] fenil}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) metil] fenil}tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [ [2-(dimetilamino) etil] (metil) amino] metil} fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (dimetilamino) -fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{3- [ (4-metilpiperazin 1-il) metil] fenil }tieno [3 , 2-b] piridin-6-carbonitrilo 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- {3- [ (dimetilamino) - 269 metil] feniljtieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- {5- [ (dimetilamino) -metil] -2-furil }tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [5- (1, 3-dioxolan-2-il) tien-2-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (2-formiltien-3-il) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (5-formiltien-2-il) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- {5- [ (dimetilamino) -metil] tien-3-il}tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- {5- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] tien-2-il }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- {2- [ (4-metilpiperazin-1-il)metil] tien-3-il}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [ [3- (dimetilamino) ropil] (metil) amino]metil } fenil) tieno [3,2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- ( { 6- [ (dimetilamino) -metil] piridin-2-il } etinil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 5- [ (dimetilamino) -metil] tien-2-il}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [ (piridin-4-ilmetil) amino]metil} fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (lH-pirrol-3- 270 il) tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [ (2-metoxietil) -amino] metil} fenil) tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- ( { [2- (metiltio) -etil] aminojmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (tiomorfolin-4-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [4- (piperazin-1-ilmetil) fenil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; l-[{2r 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- ( 4-morfolin-4-ilfenil) tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; 7- ( { 3-cloro-4- [ ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) tio] fenil } amino) -2-(4-formilfenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- ( {3-cloro-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] fenil lamino) -2-{ - [ (dietilamino) metil] fenil }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- ( {5- [ (dimetilamino) -metil] piridin-2-il} etinil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (lH-pirazol-4-iletinil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2 , -diclorofenil) amino] -2-yodotieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 5- [ (4-metilpiperazin 1-il ) metil] piridin-2-il } tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 2-{4- [ (butilamino) metil] fenil}-7- [ (2, 4-dicloro-5- 271 metoxifenil) amino] tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (1-oxidotiomorfolin-4-il) metil] feniljtieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (dietilamino) -metil] fenil}tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [ (3-hidroxipropil) amino] metil } fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [5- (morfolin-4-ilmetil) piridin-2-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- ( ß-morfolin-4-ilpiridin-3-il) tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-etoxifenil) amino] -2-yodotieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il) metil] fenil}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il) metil] fenil}tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [ ( 4-fenilpiperazin-l-il)metil] feniljtieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4{ [ (2R, 5S) -2, 5-dimetilpiperazin-l-il]metil}fenil) tieno [3, 2-b] iridin-6- 272 carbonitrilo; 7- [ (2, 4-diclorofenil) amino] -2- ( -formilfenil) tieno [3,2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-etoxifenil) amino] -2- ( 4-formilfenil) tieno-[3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{4- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil] fenil}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, -diclorofenil) amino] -2- { - [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] fenil}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [4- (2-metoxifenil) piperazin-l-il]metil}fenil) tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [ (3-metilbutil) -amino] metil }fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [4- (metilsulfonil) iperazin-l-il]metil}fenil) tieno [3,2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-etoxifenil) amino] -2-{ 4- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] fenil }tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (4-{ [4- (piridin-2-ilmetil) iperazin-l-il]metil } fenil) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 1- [2- (dimetilamino) etil] -lH-pirrol-3-il }tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-diclorofenil) amino] -2- [4- (dimetilamino) fenil] tieno- 273 [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [ (1-metil-lH-imidazol-5-il) etinil] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- { 6- [ (dimetilamino) -metil] piridin-2-il}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (lH-pirazol-4-il) tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ [1- (2-hidroxietil) -lH-pirazol-4-il] etinil Jtieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [1- (2-morfolin-4-iletil) -lH-pirazol-4-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{5- [ (dimetilamino) -metil] piridin-2-il}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- {5- [ (dietilamino) -metil] piridin-2-il}tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 4- [2- (dimetilamino) -etil] fenil}tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- [1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il] tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilo; 4- { 6-ciano-7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [3,2-b] piridin-2-il }-N, -dimetilbenzamida; 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2-{ 5- [ (4-metilpiperazin-1-il) metil] -3-furil}tieno [3, 2-b] iridin-6-carboni rilo; y 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -2- (5-formil-3-furil) -tieno [3, 2-b] iridin-6-carbonitrilo .
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