KR20050086770A - 단백질 키나제 억제제로서의티에노[3,2-ｂ]피리딘-6-카보니트릴 및티에노[2,3-ｂ]피리딘-5-카보니트릴 - Google Patents

단백질 키나제 억제제로서의티에노[3,2-ｂ]피리딘-6-카보니트릴 및티에노[2,3-ｂ]피리딘-5-카보니트릴 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암, 발작, 골다공증, 다낭성 신장 질환, 자가면역 질환, 류마티스 관절염 및 이식 거부증의 치료에 유용한 화학식 Ia 내지 화학식 If의 화합물 및 당해 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 Ia
화학식 Ib
화학식 Ic
화학식 Id
화학식 Ie
화학식 If
위의 화학식 Ia 내지 화학식 If에서,
X, R1 및 R2는 본 명세서에서 위에서 정의한 바와 같다.

Description

단백질 키나제 억제제로서의 티에노[3,2-ｂ]피리딘-6-카보니트릴 및 티에노[2,3-ｂ]피리딘-5-카보니트릴{Thieno[3,2-ｂ]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-ｂ]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors}
본 발명은 단백질 키나제의 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 단백질 키나제는 단백질 상에서 ATP로부터 티로신, 세린, 트레오닌 또는 히스티딘과 같은 아미노산 잔기로 인산염 그룹의 이동을 촉매하는 효소이다. 이러한 단백질 키나제의 조절은 증식 및 이동을 포함하는 광범위한 세포 작용들을 제어하는 데 필수적이다. 특정한 단백질 키나제는 암[참조: Blume-Jensen, P., Nature, 411, 355 (2001)) Traxler, P. M., Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998); Bridges, A. J., Emerging Drugs, 3, 279 (1998)]; 재협착증[참조: Mattsson, E., Trends Cardio혈관 Medicine 5, 200 (1995)]; 죽상경화증[참조: Raines, E. W., Bioessays, 18, 271 (1996)]; 혈관형성[참조: Shawver, L. K., Drug Discovery Today, 2, 50 (1997); Folkman, J., Nature Medicine, 1, 27 (1995)]; 발작[참조: Paul, R., Nature Medicine 7, 222 (2001)] 및 골다공증[참조: Boyce, J. Clin. Invest., 90,1622(1992)]을 포함하는 다양한 질환들과 연관된다.
티로신 키나제(TK)는 단백질 키나제 부류이다. 세포질 단백질 TK의 주요 그룹은 다양한 신호 경로에 참여하는 적어도 8개의 구성원(src, Fyn, Lyn, Yes, Lck, Fgr, Hck 및 Blk)으로 이루어진 Src 부류이다[참조: Schwartzberg, P. L., 종양 유전자, 17, 1463 (1998)]. 티로신 키나제 부류의 원형 구성원(prototypical member)은 Src로서, 이는 수많은 세포 유형의 증식 및 이동 반응과 관련된다[참조: Sawyer, T., Expert Opin. Investig. Drugs, 10, 1327 (2001)]. Src 활성은 유방, 결장( ~ 90%), 췌장( > 90%) 및 간( > 90%) 종양에서 성장되는 것으로 나타났다. 크게 증가된 Src 활성은 또한 전이( > 90%) 및 열등한 예후와도 연관된다. 안티센스 Src 메시지(antisense Src message)는 누드 마우스의 결장 종양 세포의 성장을 지연시키며[참조: Staley, C. A., Cell Growth Differentiation, 8, 269 (1997)], 이는 Src 억제제가 종양 성장을 늦출 수 있음을 암시한다. Src는 또한 저산소증 반응을 포함하는 스트레스 반응 경로에서도 작용한다. 결장 종양 세포를 사용한 누드 마우스 연구에서 안티센스 Src 메시지를 나타내는 경우 혈관신생이 저하됨을 나타내며[참조: Ellis, L. M., J. Biol. Chem., 273, 1052 (1998)], 이는 Src 억제제가 증식 억제 뿐만 아니라 혈관형성 억제를 할 수 있음을 나타낸다.
Src 파괴 E-카드헤린(cadherin)은 세포-세포 상호작용과 관련된다[참조: E. Avezienyte, Nature 세포 Bio., 4, 632 (2002)]. 저분자량 Src 억제제는 이러한 파괴를 예방하여 암세포의 전이를 감소시킨다[참조: Nam, J. S., Clinical Cancer Res., 8, 2340 (2002)].
Src 억제제는 발작 후 발견되는 바와 같이 혈관 투과성의 VEGF-매개된 증가로부터 생기는 2차 손상을 예방할 수 있다[참조: Eliceiri, B. P., Mol. 세포., 4, 915 (1999); Paul, R., Nat. Med. 7, 222 (2001)].
Src는 또한 골다공증에도 역할을 한다. Src 생산이 결핍되는 유전 처리된 마우스는 골화석증, 즉 골 재흡수 기능상실을 나타내는 것으로 밝혀졌다[참조: Soriano, P., 세포, 64, 693 (1991); Boyce, B. F., J. Clin., lnvest., 90, 1622 (1992)]. 이러한 결함은 파골세포 활성의 부족을 특징으로 한다. 이는 파골세포가 보통 높은 수준의 Src를 나타내며, Src 키나제 활성의 억제는 골다공증 치료에 유용할 수 있다[참조: Missbach, M., Bone, 24, 437 (1999)].
NMDA(N-메틸-D-asparte) 수용체 억제제는 만성 신경병증 통증 치료제를 제공할 수 있다[참조: Urban, L. Drug Dev. Res., 54, 159 (2002)]. NMDA 수용체의 활성은 Src 부류 키나제(SFK)[참조: Yu, X. M., Proc. Nat. Acad. Sci., U.S.A., 96, 7697 (1999)] 및 저분자량 SFK 억제제에 의해 조절되며, PP2는 NMDA 수용체 NR2 아단위의 포스포릴화를 감소시킨다[참조: Guo, W. J. Neuro., 22(14), 6208 (2002)]. 따라서, SFK 억제제는 신경병증 통증 치료에 가능성을 갖는다.
티로신 키나제(TK)는 비막투과 TK 및 막투과 성장 인자 수용체 TK(RTK)의 2개의 유형으로 구분된다[참조: Blume-Jensen, P., Nature, 411, 355 (2001)]. 표피 성장 인자(EGF)와 같은 성장 인자는 RTK를 활성화하는 세포 표면에서 이의 파트너 RTK의 세포외 도메인과 결합되어 증식 및 이동을 포함하는 다양한 세포 반응을 제어하는 신호 전달 캐스케이드(cascade)를 개시한다. EGF-r, erbB-2, erbB-3 및 erbB-4를 포함하는 EGF 및 표피 성장 인자 수용체(EGFr) 부류의 구성원들의 과발현은 암의 발생 및 진행과 관련된다[참조: Rusch, V., Cytokine Growth Factor Rev., 7, 133 (1996), Davies, D. E., Biochem. Pharmacol., 51, 1101 (1996) and Modjtahedi, E., Int. J Oncol., 4,277 (1994)]. 구체적으로, erbB-2 종양 유전자의 수용체 키나제 생성물의 과발현은 사람 유방암 및 난소암과 연관된다[참조: Slamon, D. J., Science, 244,707 (1989) and Slamon, D. J., Science, 235, 177 (1987)]. EGFr 키나제 활성의 조절은 표피유사 종양[참조: Reiss, M., Cancer Res., 51, 6254 (1991)]; 유방 종양[참조: Macias, A., Anticancer Res., 7, 459 (1987)] 및 기타 주요 기관과 연루된 종양[참조: Gullick, W. J., Brit. Med. Bull., 47,87(1991)]과 관련된다.
이는 또한 EGF 수용체의 조절 이탈이 다낭성 신장 질환으로서 언급된 질환에서 상피 낭의 성장 요인인 것으로 공지되어 있다[참조: Du, J., Amer. J. Physio, 269 (2 Pt 1), 487 (1995); Nauta, J., Pediatric Res., 37(6), 755 (1995); Gattone, V. H., Developmental Biology, 169(2), 504(1995); Wilson, P. D., Eur. J. 세포 Biol., 61(1), 131, (1993)]. EGF 수용체의 촉매적 기능을 억제하는 본 발명의 화합물은 결과적으로 이러한 질환들의 치료에 유용하다.
EGFr 이외에, FGFr, 즉 섬유모세포 성장 인자(FGF)의 수용체; KDR이라고도 공지된 flk-1, 및 fit-1, 즉 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 수용체; 및 PDGFr, 즉 혈소판 유도된 성장 인자(PDGF)의 수용체를 포함하는 몇몇 기타 RTK가 있다. 신규한 혈관의 형성방법, 즉 혈관형성으로서 공지된 방법은 종양 성장에 필수적이다. 두 가지 천연 혈관형성 억제제인 안지오스타틴(angiostatin)과 엔도스타틴(endostatin)은 다양한 고형 종양의 성장을 극적으로 억제한다[참조: O'Reilly, M. S., 세포, 79, 315 (1994); O'Reilly, M. S., Nature Medicine, 2, 689 (1996); O'Reilly, M. S., 세포, 88, 277 (1997)]. FGF 및 VEGF가 혈관형성을 억제하는 것으로 공지되어 있으므로, 이들의 수용체의 키나제 활성 억제는 이러한 성장 인자들의 혈관형성 효과를 억제해야 한다. 또한, 수용체 티로신 키나제 tie-1 및 tie-2는 또한 혈관형성에 중요한 역할을 한다[참조: Sato, T. N., Nature, 376, 70 (1995)]. FGFr, flk-1, fit-1, tie-1 또는 tie-2의 키나제 활성을 억제하는 본 발명의 화합물은 이들이 혈관형성에 영향을 미침으로써 종양 성장을 억제할 수 있다.
PDGF는 평활근 세포(sMCs)에 대한 잠재적인 성장 인자 및 화학 유인 물질이다. 혈관성형술 후 관상 동맥의 재협전(renarrowing)은 부분적으로는 PDGF 수준의 증가에 반응하여 SMC의 증식이 향상되었기 때문이다. 따라서, PDGFr의 키나제 활성을 억제하는 화합물은 재협착증의 치료에 유용할 수 있다. 또한, PDGF 및 PDGFr은 수 종의 사람 신경교종에 과발현되므로, PDGFr 활성을 억제할 수 있는 소형 분자들은 항암 치료제로서 잠재적으로 유용하다[참조: Nister, M., J. Biol. Chem. 266, 16755 (1991); Strawn, L. M., J. Biol. Chem. 269, 21215 (1994)].
본 발명의 화합물에 의해 잠재적으로 억제될 수 있는 기타 RTK는 결장 자극 인자 수용체, 신경 성장 인자 수용체(trka, trkB 및 trkC), 인슐린 수용체, 인슐린형 성장 인자 수용체, 간세포 성장 인자 수용체 및 적혈구 생성인자-제조된 간세포 수용체(EPH)를 포함한다.
RTK 외에도, 세포질 단백질 또는 비수용체 TK로서 불리는 TK의 또 다른 부류가 있다. 세포질 단백질 TK는 내인성 키나제 활성을 가지며, 세포질 및 핵에 존재하며, 다양한 신호 경로에 참여한다. 다수의 비수용체 TKs에는 Abl, Jak, Fak, Syk, Zap-70 및 Csk가 포함된다. Abl 키나제 억제제는 글리베크(Gleevec)가 시판하는 STI-571에 의해 입증된 바와 같이 만성 골수 백혈병의 치료에 유용하다[참조: Kantarjian, H., N. Engl. J. Med., 346 (9), 645 (2110)].
세포질 단백질 TK, Ick 및 ZAP-70의 두 가지 구성원은 T-세포 및 천연 세포 독성(NK) 세포에서 우세하게 발현된다. 이러한 키나제 억제제는 면역 체계를 억제할 수 있으며, 따라서 류마티스 관절염, 패혈증 및 이식 거부증과 같은 자가면역 질환을 치료할 수 있는 잠재적 치료제이다[참조: Kamens, J. S., Current Opin. Investig. Drugs, 2, 1213 (2001); Myers, M., Current Pharm. Design, 3, 473 (1997)]. 저분자량 Lck 억제제는 동종이식 거부를 억제하는 데 유효하다[참조: Waegell, W. Transplant. Proceed 34. 1411 (2002)].
TK 외에도, 단백질 상에서 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 포스포릴화하는 화합물을 포함하는 추가의 키나제가 포함된다. 세포 신호 전달 캐스케이드에서 주요 경로는 MAP 키나제 키나제(mAPKK), 예를 들면, 및 이의 기질, MAP 키나제(mAPK), 예를 들면, erk로 이루어진 미토겐 활성화 단백질 키나제(mAPK) 경로이다[참조: Seger, R., FASEB, 9, 726 (1995)]. mek가 raf 부류의 구성원과 같은 상류 키나제에 의해 2개의 세린 잔기에 포스포릴화에 의해 활성화되는 경우, erk 상에서 트레오닌 및 티로신 잔기의 포스포릴화를 촉매한다. 이어서, 활성화된 erk는 핵 및 기타 세포 표적의 전사 인자들을 모두 포스포릴화하고 활성화한다. mek 또는 erk의 과발현 및/또는 과활성화는 다양한 사람 암과 관련된다[참조: Sivaraman, V. S., J. Clin. Invest., 99, 1478 (1997)].
위에서 언급한 바와 같이, raf 부류의 키나제의 구성원은 mek 상에서 세린 잔기를 포스포릴화한다. a-raf, b-raf 및 c-raf로서 공지된 raf 부류의 세 가지 세린/트레오닌 키나제 구성원들이 존재한다. raf 유전자에서의 돌연변이가 사람 암에서는 희귀하지만, c-raf는 다수의 사람 종양에서 돌연변이되는 ras 종양 유전자에 의해 활성화된다. 따라서, c-raf의 키나제 활성 억제는 ras 매개된 종양 성장을 억제하는 수단을 제공할 수 있다[참조: Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)].
cdc2/사이클린 B, cdk2/사이클린 A, cdk2/사이클린 E 및 cdk4/사이클린 D 등을 포함하는 사이클린 의존성 키나제(cdks)는 포유류 세포 분열을 조절하는 세린/트레오닌 키나제이다. 이러한 키나제의 활성화 또는 활성 증가는 사람 종양의 발생과 관련된다[Garrett, M. D., Current Opin. Genetics Devel., 9, 104 (1999); Webster, K. R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 7, 865 (1998)]. 추가의 세린/트레오닌 키나제는 단백질 키나제 A, B 및 C를 포함한다. 이러한 키나제는 PKA 또는 사이클릭 AMP-의존성 단백질 키나제, PKB(Akt) 및 PKC로서 공지되어 있으며, 이러한 세 가지 모두는 종양 발생의 원인이 되는 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 한다[Glazer, R. I., Current Pharm. Design, 4(3), 277 (1998)]. mek, erk, raf, cdc2/사이클린 B, cdk2/사이클린 A, cdk2/사이클린 E, cdk4/사이클린 D, PKA, PKB(Akt) 또는 PKC의 키나제 활성을 억제할 수 있는 화합물은 암과 같은 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 유용할 수 있다.
세린/트레오닌 키나제 UL97은 사람 거대세포 바이러스의 복제에 필요한 비리온 관련 단백질 키나제이다[참조: Wolf, D. G., Arch. Virology 143(6), 1223 (1998) and He, Z., J. Virology, 71, 405 (1997)]. UL97의 키나제 활성을 억제할 수 있는 화합물은 유용한 항바이러스 치료제일 수 있다. 특정한 세균이 히스티딘 키나제의 증식 작용에 요구되므로[참조: Loomis, W. F., J. Cell Sci., 110, 1141 (1997)], 이러한 히스티딘 키나제 활성을 억제할 수 있는 화합물은 유용한 항균제일 수 있다.
티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[2,3-b]피리딘, 특정 피리딘 및 피리미딘 유도체는 키나제 억제제로서 주목도니다. 이러한 화합물은 본 발명의 화합물과 비교하는 경우 다양한 위치에서 치환체의 위치 및 특성이 모두 다르다.
발명의 요약
본 발명은 티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 및 티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴 화합물과 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
위의 화학식 Ia 및 화학식 Ib에서,
X는 -NH-, -NR4-, -O-, -S(O)m- 또는 -NHCH2-이고,
m은 0 내지 2의 정수이고,
n은 2 내지 5의 정수이고,
q는 0 내지 5의 정수이고,
R1은 -J, -N02, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4, -S(O)mR4, -NR4R4, -NR4S(O)mR4, -OR6OR4, -OR6NR4R4, -N(R4)R60R4, -N(R4)R6NR4R4, -NR4C(O)R4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R4, -OC(O)R4, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R4, NR4C(O)R4, -NR4C(O)OR4, -NR4C(O)NR4R4, -R50R4, -R5NR4R4, -R5S(O)mR4, -R5C(O)R4, -R5C(O)OR4, -R5C(O)NR4R4, -R5OC(O)R4, -R5OC(O)OR4, -R50C(O)NR4R4, -R5NR4C(O)R4, -R5NR4C(O)OR4, -R5NR4C(O)NR4R4 및 YR7로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 환이고,
R2는 -H, -R3, -J, -C(O)XR3 또는 -CHO[여기서, R3 그룹은 -C(O)XR8, -CHO, -C(O)Q, 1,3-디옥솔란, -R8, -(C(R9)2)qXR8, -(C(R9)2)qQ, -X(C(R9)2)nXR8, -X(C(R9)2)nQ 및 -X(C(R9)2)qR8로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다]이고,
R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 시스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 트랜스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R4는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 시스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 트랜스-알케닐 또는 탄소수 2 내지 6의 알키닐이고,
R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 및 탄소수 2 내지 6의 알키닐을 포함하는 2가 그룹이고,
R6은 탄소수 2 내지 6의 2가 알킬 그룹이고,
R7은 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 환, 아릴 또는 헤테로아릴 환, 1 내지 3개의 아릴 또는 헤테로아릴 환에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴 환 중의 어느 하나는 -H, -아릴, -CH2-아릴, -NH-아릴, -O-아릴, -S(O)m-아릴, -J, -N02, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4, -S(O)mR4, -NR4R4, -NR4S(O)mR4, -OR60R4, -OR6NR4R4, -N(R4)R6OR4, -N(R4)R6NR4R4, -NR4C(O)R4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R4, -OC(O)R4-, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R4, -NR4C(O)R4, -NR4C(O)OR4, -NR4C(O)NR4R4, -R50R4, R5NR4R4, -R5S(O)mR4, -R5C(O)R4, -R5C(O)OR4, -R5C(O)NR4R4, -R5C(O)R4, -R5C(O)OR4, -R5C(O)NR4R4, -R50C(O)R4, -R5OC(O)OR4, -R50C(O)NR4R4, -R5NR4C(O)R4, -R5NR4C(O)OR4 및 -R5NR4C(O)NR4R4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다]이고,
R8은 -H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 시스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 트랜스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R9는 -R4 또는 -F이고,
Y는 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHS02-, -S02NH-, -C(OH)H-, -X(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qX-, -C≡C-, 시스- 및 트랜스- -CH=CH- 또는 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬이고,
Q는 NZZ'(여기서, Z 및 Z'는 동일하거나 상이할 수 있고, H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다)이고,
Z 및 Z'는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 탄소 또는 질소가 -R4에 의해 임의로 치환되거나, 질소가 그룹 -(C(R9)2)nXR3 또는 -C(R9)2)nNZ"Z"'에 의해 임의로 치환되거나, 탄소가 그룹 -(C(R9)2)qXR3 또는 -(C(R9)2)qNZ"Z"'에 의해 임의로 치환된 모르폴린, 피페라진 또는 피페리딘을 포함할 수 있고,
Z" 및 Z"'는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고,
Z" 및 Z"'는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고,
J는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
본 발명은 또한 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie 및 화학식 If의 화합물에 관한 것이다.
위의 화학식 Ic 내지 화학식 If에서,
X는 -NH-, -NR4-, -O-, -S(O)m- 또는 -NHCH2-이고,
m는 0 내지 2의 정수이고,
n은 2 내지 5의 정수이고,
q는 0 내지 5의 정수이고,
R'는 -J, -N02, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4, -S(O)mR4, -NR4R4, -NR4S(O)mR4, -OR6OR4, -OR6NR4R4, -N(R4)R6OR4, -N(R4)R6NR4R4, -NR4C(O)R4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R4, -OC(O)R4, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R4, NR4C(O)R4, -NR4C(O)OR4, -NR4C(O)NR4R4, -R5OR4, -R5NR4R4, -R5S(O)mR4, -R5C(O)R4, -R5C(O)OR4, -R5C(O)NR4R4, -R50C(O)R4, -R50C(O)OR4, -R50C(O)NR4R4, -R5NR4C(O)R4, -R5NR4C(O)OR4, -R5NR4C(O)NR4R4 또는 YR7이고,
R2는 -H, -R3, -J, -C(O)XR3 또는 -CHO[여기서, R3 그룹은 -C(O)XR8, -CHO, -C(O)Q, 1,e-디옥솔란, -R8, -(C(R9)2)qXR8, -(C(R9)2)qQ, -X(C(R9)2)nXR8, -X(C(R9)2)nQ 또는 -X(C(R9)2)q R8이다]이고,
R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 시스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 트랜스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R4는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 시스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 트랜스-알케닐 또는 탄소수 2 내지 6의 알키닐이고,
R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 및 탄소수 2 내지 6의 알키닐을 포함하는 2가 그룹이고,
R6은 탄소수 2 내지 6의 2가 알킬 그룹이고,
R7은 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 환, 아릴 또는 헤테로아릴 환, 1 내지 3개의 헤테로아릴 환에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴 환 중의 어느 하나는 -H, -아릴, -CH2-아릴, -NH-아릴, -O-아릴, -S(O)m-아릴, -J, -N02, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4, -S(O)mR4, -NR4R4, -NR4S(O)mR4, OR6OR4, -OR6NR4R4, -N(R4)R6OR4, -N(R4)R6NR4R4, -NR4C(O)R4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R4, -OC(O)R4-, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R4, -NR4C(O)R4, -NR4C(O)OR4, -NR4C(O)NR4R4, -R5OR4, R5NR4R4, -R5S(O)mR4, -R5C(O)R4, -R5C(O)OR4, -R5C(O)NR4R4, -R5C(O)R4, -R5C(O)OR4, -R5C(O)NR4R4, -R5OC(O)R4, -R5OC(O)OR4, -R50C(O)NR4R4, -R5NR4C(O)R4, -R5NR4C(O)OR4 또는 -R5NR4C(O)NR4R4이다]이고,
R8은 -H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 시스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 트랜스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R9는 -R4 또는 -F이고,
Y는 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHS02-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -X(C(R9)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qX-, -C≡C-, 시스- 및 트랜스- -CH=CH- 또는 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬이고,
Q는 NZZ'(여기서, Z 및 Z'는 동일하거나 상이할 수 있고, H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다)이고,
Z 및 Z'는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 탄소 또는 질소가 -R4에 의해 임의로 치환되거나, 질소가 그룹 -(C(R9)2)nXR3 또는 -C(R9)2)nNZ"Z"'에 의해 임의로 치환되거나, 탄소가 그룹 -(C(R9)2)qXR3 또는 -(C(R9)2)qNZ"Z"'에 의해 임의로 치환된 모르폴린, 피페라진 또는 피페리딘을 포함할 수 있고,
Z" 및 Z"'는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, Z"' 및 Z"는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고,
J는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이다.
R1은, 예를 들면, -J, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4 및 YR7(여기서, R7은 -H, -J, -CF3, -OCF3, -R4 및 OR4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴 환이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 환일 수 있다.
특히, R1은 -Cl, -R4 및 -OR4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 환일 수 있다.
X의 예는 NH이다.
R4는, 예를 들면, 탄소수 1 내지 6의 알킬일 수 있다.
R2의 예로는 -(C(R9)2)qQ로부터 선택된 하나 이상의 그룹(여기서, q는 1 내지 3이고/이거나 R9는 H이다)에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이다. Q는, 예를 들면, NZZ'[여기서, Z 및 Z'는 동일하거나 상이할 수 있고, H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬일 수 있거나, Z 및 Z'는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고 질소 또는 탄소가 R4에 의해 치환되거나 탄소가 (CH2)2OH에 의해 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다]일 수 있다.
몇 가지 양태에 있어서, R2는, 예를 들면, R3[여기서, R3은 -R8, -(CH2)qOR8, -(CH2)qNHR8, -(CH2)qNR4R8, -(CH2)qQ, -O(CH2)nOR8, -NH(CH2)nOR8, -NR4(CH2)nOR8, -O(CH2)nNHR8, -NH(CH2)nNHR8, -NR4(CH2)nNHR8, -O(CH2)nNR4R8, -NH(CH2)nCR8, -NR4(CH2)nNR4R8, -O(CH2)nQ, -NH(CH2)nQ, -NR4(CH2)nQ, -O(CH2)qR8, -NH(CH2)qR8 및 -NR4(CH2)qR8로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다]이고,
R4는 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
R8은 -H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 시스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 트랜스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
Y는 -C(O)-, -C(0)0-, -OC(0)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -S-, -0- 또는 -NR4-이고,
Q는 NZZ'(여기서, Z 및 Z'는 동일하거나 상이할 수 있고, H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다)이고,
Z 및 Z'는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 탄소 또는 질소가 -R4에 의해 임의로 치환되거나, 질소가 그룹 -(CH2)nOR3, -(CH2)nNHR3, -(CH2)nNR4R3 또는 -(CH2)nNZ"Z"'에 의해 임의로 치환되거나, 탄소가 그룹 -(CH2)qOR3, -(CH2)qNHR3, -(CH2)qNR4R3 또는 -(CH2)qNZ"Z"'에 의해 임의로 치환된 모르폴린, 피페라진 또는 피페리딘을 포함할 수 있고,
Z"' 및 Z"는 동일하거나 상이할 수 있고, H 및 탄소수 1 내지 6의 알킬로부터 선택되고,
Z" 및 Z"'는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
바람직한 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-페닐티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
2-브로모-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
4-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노) 티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-메틸티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로페녹시)]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로페닐)티오]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로벤질)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
4-{6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일]벤조산;
4-{6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일]벤즈아미드;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(4-메톡시페닐)에티닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-2-일에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
2-(1-벤조푸란-2-일)-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(3-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-포밀페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
4-[5-시아노-4-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-부티르산 메틸 에스테르;
2-(4-하이드록시부틸)-4-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
2-[4-(4-모르폴리닐)부틸]-4-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(트리메틸실릴)에티닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-에티닐티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-4-일에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-3-일에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)티엔-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(5-포밀티엔-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(4-메틸피페라진-t-일)메틸]티엔-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(모르폴린-4-일메틸)티엔-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(하이드록시메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
2-요오도-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
2-(4-포밀페닐)-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
2-[4-(하이드록시메틸)페닐]-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
2-요오도-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
2-브로모-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(4-페녹시페닐)아미노]-2-[(E)-2-피리딘-4-일에테닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
3급-부틸(2E)-3-{6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}프로프-2-에노에이트;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-3-일에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
(2E)-3-(6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일)프로프-2-에노에이트;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(2-포밀-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
2-(4-포밀페닐)-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(1E)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로프-1-에닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{1-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-이미다졸-5-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(디메틸아미노)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}7-[(5-메톡시-2-메틸페닐)아미노]-티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(5-메톡시-2-메틸페닐)아미노]-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-2-{4 [(디메틸아미노)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(4-메틸피페라진-1-일메틸)피리딘-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)푸란-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(디메틸아미노)메틸]푸란-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-1-옥소-1H-티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-1,1-디옥소-1H-티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-1-옥소-1H-티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-1,1-디옥소-1H-티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-1-옥소-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-1H-티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴; 및
2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐l-1,1-디옥소-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-1H-티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-[4-(모르폴린-4-일부트-1-이닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-[3-(디에틸아미노)프로프-1-이닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(5-포밀-2-푸릴)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-푸릴]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-푸릴}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-피롤idin-1-일피페리딘-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[[2-(디메틸아미노) 에틸](메틸)아미노]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(디메틸아미노)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)티엔-2-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(2-포밀티엔-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(5-포밀티엔-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(디메틸아미노)메틸]티엔-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]티엔-2-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]티엔-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-({6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(디메틸아미노)메틸]티엔-2-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[(피리딘-4-일메틸)아미노]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(1H-피롤-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-({[2-(메틸티오) 에틸]아미노}메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(티오모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-모르폴린-4-일페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-(13-클로로-4-[(l-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-({5-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(1H-피라졸-4-일에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
2-{4-[(부틸아미노)메틸]페닐}-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(1-옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[(3-하이드록시프로필)아미노]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-l]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4{[(2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-I]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로르페닐)아미노]-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노]-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[(3-메틸부틸)아미노]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{1-[2-(디메틸아미노) 에틸]-1H-피롤-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-2-[4-(디메틸아미노)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에티닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{[l-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]에티닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[l-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(디에틸아미노)메틸]피리딘-2-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[2-(디메틸아미노) 에틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[l-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
4-{6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}-N,N-디메틸벤즈아미드;
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-푸릴}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴; 및
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(5-포밀-3-푸릴)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴.
본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴은 1 내지 3개의 융합 환의 방향족 헤테로사이클릭 환 시스템이다. 헤테로아릴 잔기는 S, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 환이며, 예를 들면, 헤테로아릴은 5 내지 14개의 환 구성원을 가질 수 있다. 환 시스템 중의 하나의 환은 완전 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화될 수 있다. 헤테로아릴 잔기는 티오펜, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,3, 4-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3, 4-티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 1,3, 5-트리아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 아지리딘, 옥시란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 1,2-피란, 1,4-피란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로피란, 나프탈렌, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌, 인단, 인덴, 이소인덴, 인돌, 2, 3-디하이드로인돌, 2-인다졸, 이소인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 1,2-벤조피란, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 1,8-나프티리딘, 피리도[3,2-b]피리딘, 피리도[3,4-b]피리딘, 피리도[4,3-b]피리딘, 피리도[2,3-d]피리미딘, 퓨린 및 프테리딘을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 헤테로아릴은 질소 원자가 산화되어 상응하는 N-옥사이드, 예를 들면, 피리딘-N-옥사이드 또는 퀴놀린-N-옥사이드를 제공할 수 있다. 헤테로아릴은 또한 삼치환된 질소 원자가 산화되어 상응하는 N-옥사이드, 예를 들면, N-에틸피페라진-N-옥사이드를 제공할 수 있다. 또 다른 양태에 있어서, 헤테로아릴은 피롤요오드, 1,3,4-옥사디아졸-2-온 또는 2-인다논과 같은 탄소 원자 중의 하나가 카보닐 그룹을 포함할 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, "알킬"은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알킬 잔기를 모두 포함하며, 이소프로필, n-부틸 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 7의 알리사이클릭 탄화수소 그룹을 의미하며 단순한 카보사이클 뿐만 아니라 알킬 치환체를 포함하는 카보사이클, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 아다만틸 등을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 잔기로서 정의되며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 예를 들면, 탄소수를 6 내지 14개 포함할 수 있고, 1 내지 3개의 환을 가질 수 있다. 아릴은 알킬, 아실, 알콕시카보닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시 또는 니트로를 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
본 발명의 목적을 위해, "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함하며, 모든 가능한 배위 이성체, 예를 들면, 시스 및 트랜스 이성체에 탄소수 2 내지 6의 직쇄 및 측쇄 탄소 쇄를 모두 포함하며, 에테닐, 3-헥센-1-일 등을 포함하는 지방족 탄화수소 라디칼로서 정의된다.
본 발명의 목적을 위해, "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하며 프로페닐 등을 포함하는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄소 쇄를 모두 포함한다.
본 발명의 한 가지 양태에 있어서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 페닐, 치환된 페닐, 하이드록시, 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 카복시, 알콕시카보닐 및 아실과 같은 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, "알콕시"는 산소 원자에 결합되어 있는 알킬 그룹을 갖는 탄소수 1 내지 6의 탄소 원자를 포함하며, 메톡시, t-부톡시를 포함하며, 또한 폴리에테르, 예를 들면, -O-(CH2)20CH3를 포함한다. 탄소수 1 내지 6의 티오알킬 그룹은 황 원자에 결합되어 있는 알킬 그룹으로서 정의되며 메틸티오 등을 포함한다. 카복시 그룹은 -C(O)OH로서 정의되며, 알콕시카보닐 그룹은 -C(O)OR(여기서, R은 탄소수 1 내지 6의 그룹이다)으로서 정의되며, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐 등을 포함한다. 아실 그룹은 그룹 -C(O)R[여기서, R은 지방족(예: 알킬) 또는 아릴 라디칼이다]으로서 정의되며 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본원에서 결합 그룹, 예를 들면, CH2CH2로서 정의된 "2가 그룹"을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 따라서 입체이성체, 예를 들면, 거울상이성체 및 부분입체 이성체를 야기할 수 있다. 화학식 Ia 내지 화학식 If에서 입체 화학을 고려하지 않고 나타냈지만, 본 발명은 모든 가능한 개별 입체이성체 뿐만 아니라 라세미 혼합물 및 기타 R 및 S 입체이성체의 혼합물(거울상이성체의 부등량의 혼합물인 스칼렘산 혼합물) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 그럼에도 불구하고, 키랄 중심에 동일한 상대적인 배위를 갖는 본 발명의 입체이성체가 지적한 키랄 중심의 치환체에 따라 상이한 R 및 S 명칭을 가질 수 있음을 주지해야 한다. 본 발명의 몇몇 화합물 하나 이상의 이중결합을 함유할 수 있으며, 이러한 경우, 본 발명의 화합물은 각각의 가능한 배위 이성체 뿐만 아니라 이들 이성체의 혼합물을 포함한다.
산성 잔기를 갖는 화학식 Ia 내지 화학식 If의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 유기 및 무기 염으로부터 형성될 수 있다. 예를 들면, 알칼리 금속 염: 나트륨 염, 리튬 염 또는 칼륨 염 및 N-테트라알킬암모늄 염, 예를 들면, N-테트라부틸암모늄 염을 포함한다. 유사하게, 본 발명의 화합물이 염기성 잔기를 포함하는 경우, 염은 유기산 및 무기산으로부터 형성될 수 있다. 예를 들면, 염은 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 캄포르설폰산 및 유사하게 공지된 허용되는 산으로부터 형성될 수 있다.
본 발명은 또한
화학식 또는 화학식 의 화합물 또는 이의 S-옥사이드 또는 S-디옥사이드(여기서, R2는 본원에서 정의한 바와 같다)를 화학식 R1XH의 화합물(여기서, R1 및 X는 본원에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계(a),
화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 S-옥사이드 또는 S-디옥사이드(여기서, R2는 반응성 치환체 그룹이다)를 반응시켜 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물(여기서, R2는 본원에서 정의한 바와 같은 상이한 치환체 그룹이다)을 수득하는 단계(b) 또는
화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 단계(c) 중의 한 단계를 포함하는, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한
화학식 a 또는 화학식 a'의 화합물을 감온하에 불활성 용매 속에서 염기로 처리하는 단계(a),
요오드를 단계(a)의 화합물에 가하여 화학식 b 또는 화학식 b'의 화합물을 형성하는 단계(b) 또는
화학식 R1XH의 화합물을 단계(b)의 화합물에 가하여 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 형성하는 단계(c)를 포함하는, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 Ia
화학식 Ib
위의 화학식 Ia 및 화학식 Ib에서,
R2는 요오드이다.
본 발명은 화학식 b 또는 화학식 b'의 화합물을 포함한다.
화학식 b
화학식 b'
본 발명은 또한
화학식 a 또는 화학식 a'의 화합물을 감온하에 불활성 용매 속에서 염기로 처리하는 단계(a),
브롬 또는 1,1-디브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에탄을 단계(a)의 화합물에 가하여 화학식 z 또는 화학식 z'의 화합물을 형성하는 단계(b) 또는
화학식 R1XH의 화합물을 단계(b)의 화합물에 가하여 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 형성하는 단계(c)를 포함하는, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 Ia
화학식 Ib
화학식 a
화학식 a'
위의 화학식 Ia 및 화학식 Ib에서,
R2는 요오드이다.
본 발명은 화학식 z 또는 화학식 z'의 화합물을 포함한다.
화학식 z
화학식 z'
위에서 언급한 방법은 "발명의 상세한 설명"에서 보다 상세하게 설명하고자 한다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 불활성 용매는 본 발명의 화합물과 화학적으로 반응하지 않는 화합물이다. 바람직한 불활성 용매는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란(THF)을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 감소된 온도는 78℃ 이하의 온도이다. 바람직한 양태에서, 이 온도는 -78℃이다.
본 발명의 목적을 위해, 승온은 약 50 내지 약 150℃이다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 포유동물의 병리학적 질환 또는 장애의 치료 또는 억제방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 포유동물에게 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 배합 또는 조합한 상태로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 포유동물의 병리학적 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위해 단독으로 제공되거나 기타의 치료학적으로 유효한 화합물 또는 치료제와 배합된 상태로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 경구 투여 또는 피하 투여될 수 있다. 당해 화합물은 환부내 주사, 복막내 주사, 근육내 주사 또는 정맥내 주사; 주입; 리포솜-매개된 전달; 국소 전달; 비강 전달; 항문 전달; 질 전달; 설하 전달; 요도 전달; 경피 전달; 경막 전달; 안내 전달 또는 이내 전달에 의해 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물을 일관성 있게 제공하기 위해, 본 발명의 화합물은 단위 용량 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 이러한 단위 용량 형태는 샤셰(sachet) 또는 바이알 속에 정제, 캡슐제 및 산제를 포함한다. 이러한 단위 용량 형태는 본 발명의 화합물을 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 2 내지 50mg 포함할 수 있다. 보다 더 바람직한 단위 용량 형태는 본 발명의 화합물을 5 내지 25mg 포함한다. 본 발명의 화합물은 약 0.01 내지 100mg/kg 또는 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg의 용량 범위로 경구 투여될 수 있다. 이러한 화합물은 1일당 1 내지6회, 보다 일반적으로 1일당 1 내지 4회 투여될 수 있다. 유효량은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며; 이는 또한 화합물의 형태에 의존한다. 당해 분야의 숙련가는 실험 활동 시험을 일상적으로 수행하여 생물학적 검정으로 화합물의 생체활성을 측정하며, 이렇게 하여 투여하고자 하는 유효량이 어느 용량인지를 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 종래의 부형제, 예를 들면, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 향미제, 착색 부가제 또는 담체로 제형화될 수 있다. 담체는, 예를 들면, 희석제, 에어로졸제, 국소 담체, 수성 용액, 비수성 용액 또는 고형 담체일 수 있다. 담체는 중합체 또는 치약일 수 있다. 본 발명의 담체는 표준의 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 인산염 완충 식염수, 아세트산염 완충 식염수, 물, 에멀젼, 예를 들면, 오일/물 에멀젠 또는 트리글리세라이드 에멀젼, 다양한 형태의 습윤제, 정제, 피복 정제 및 캡슐제 중의 어느 하나를 포위한다.
경구 또는 국소 투여되는 경우, 이러한 화합물은 상이한 약제학적 담체 형태로 전달함으로써 환자에게 제공된다. 전형적으로, 이러한 담체는 부형제, 예를 들면, 전분, 우유, 당, 특정 유형의 점토, 젤라틴, 스테아르산, 활석, 식물성 지방 또는 오일, 검 또는 글리콜을 포함한다. 특정한 담체는 바람직한 전달방법을 기준으로 하여 선택되는 것이 필요하며, 예를 들면, 인산염 완충 식염수(PBS)는 정맥내 또는 전신성 전달에 사용될 수 있으며 식물성 지방, 크림제, 고약제, 연고제 또는 겔제는 국소 전달에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 희석제, 보존제, 가용화제, 유화제, 보조제 및/또는 담체와 함께 전달될 수 있다. 이러한 조성물은 액체 또는 동결건조되거나 기타 건조 제형이며, 다양한 완충제 내용물(예: 트리스-HCl, 아세트산염 또는 인산염), pH 및 이온 강도의 희석제, 표면에 대한 흡수를 방지하기 위한 첨가제(예: 알부민 또는 젤라틴), 세제(예: TWEEN 20, TWEEN 80, PLURONIC F68 또는 담즙산염), 가용화제(예: 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글리콜), 산화방지제(예: 아스코르브산 또는 나트륨 메타비설페이트), 보존제(예: 티메로살, 벤질 알콜 또는 파라벤), 벌크 물질 또는 긴장 개선제(예: 락토즈 또는 만니톨), 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체의 공유 부착제, 금속 이온과의 착화제, 또는 하이드로겔 또는 리포솜의 미립 제제 속으로 또는 위로의 혼입제, 마이크로에멀젼제, 마이셀, 단층 또는 다층 소포제 적혈구 허깨비 또는 세포벽불완전제거균을 포함한다. 이러한 조성물은 당해 화합물 또는 조성물의 물리적 상태, 용해도, 안정도, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거 속도에 영향을 준다. 조성물의 선택은 병리학적 질환 또는 장애를 치료 또는 억제할 수 있는 화합물의 물리적 및 화학적 특성에 의존한다.
본 발명의 화합물은 일정한 시간에 걸쳐서 화합물을 지속적으로 방출시키는 캡슐을 통해 국소 전달될 수 있다. 조절되거나 지속되는 방출 조성물은 동결건조 저장소(예: 지방산, 왁스 또는 오일) 속에 제형을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 병리학적 질환 또는 장애는 키나제 분자들 및 이들 분자에 의해 생성되는 신호의 억제와 관련된다. 생성되는 신호는 세포 성장, 분화 및 세포사(cell death)와 같은 수많은 세포 기능을 조절한다. 이들 분자에 의해 생성되는 신호는 조직 수준 반응의 개시와 관련되며, "발명의 배경"에서 상세하게 논의된다. 조직 수준 반응은 세포 손상 또는 조절 이탈된 세포 성장을 유발한다. 조절 이탈된 세포 성장은 세포 거동 또는 기능을 조절하거나 변경하는 신호의 교란에 의해 발생한다. 병리학적 질환 또는 장애의 한 가지 치료방법은 발생한 신호가 조직에 도달하기 전에 이러한 신호를 차단하는 것이다. 위에서 상세하게 언급한 바와 같이, 특정한 키나제는 암, 발작, 골다공증, 다낭성 신장 질환, 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 신경병성 통증 및 이식 거부증을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는 병리학적 질환 또는 장애와 연관되어 있는 세포 작용과 관련된다.
병리학적 질환 또는 장애는 위에서 언급한 바와 같은 키나제 분자와 연관되어 있는 경우 포유동물에 매개된다. 본 발명의 목적을 위해, 포유동물에 매개된 질환 또는 장애는 포유동물의 정상 상태를 변경하는 데 영향을 미치거나 변경하도록 작용하는 질환이다.
본 발명의 목적을 위해, 암은 세포 종양이다. 암의 자연의 추세는 치사이다. 전이는 혈관 내피에 종양 세포가 부착됨으로써 발현된다. 종양이 성장함에 따라, 세포는 순환에 영향을 미치고 전이와 같은 공지된 의존성 종양 결절을 야기한다.
본원에서 구조는 화학명으로 기재한다. 명명법에 관한 어떤 질문이 제기되는 경우, 구조가 우선한다.
다음 실험 세부 사항은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것이며, 이후에 기재되는 청구의 범위에 제시된 발명을 임의의 방식으로 제한하려는 것으로 이해되지 않으며 이렇게 해석되어서도 않된다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물은 통상 시판되는 출발 물질로부터 제조하는 방법(1), 문헌에 기재된 바와 같이 제조할 수 있는 공지된 출발 물질로부터 제조하는 방법(2) 또는 반응식 및 실험 과정에 기재된 신규한 중간체로부터 제조하는 방법(3)에 따라 편리하게 제조된다. 광학 활성 이성체는, 예를 들면, 라세미 유도체를 분해시키거나 비대칭 합성에 의해 제조할 수 있다. 이러한 분해는 크로마토그라피 또는 이의 조합에 의해 분해제의 존재하에서와 같이, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 수행할 수 있다.
반응은 사용되는 반응물 및 물질에 적합한 용매 속에서 수행되며 전환되기에 적합하다. 이는 유기 합성 분야의 숙련가에게는 분자상에 존재하는 다양한 작용기가 제안된 화학 전환과 일치해야 하는 것으로 이해된다. 이는 합성 단계의 순서, 보호 그룹, 필요한 경우, 및 보호 이탈 조건에 대한 판단을 필요로 할 수 있다. 출발 물질에의 치환체는 몇몇 반응 조건과 일치하지 않을 수 있다. 반응 조건과 일치하는 치환체로의 이러한 제한은 당해 분야의 숙련가에게는 명백할 것이다. 반응은, 경우에 따라, 불활성 대기하기 수행된다.
본 발명의 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 및 중간체의 제조방법은 다음과 같이 기재된다.
반응식 1에서 도시한 바와 같이, 화학식 1의 3-아미노-2-티오펜카복실레이트를 N-메틸피롤요오드 속에서 N-메틸피페라진으로 탈카복실화하여 화학식 2의 3-아미노티오펜을 수득한다. 이러한 탈카복실화는 또한 승온에서 수성 나트륨 하이드록사이드와 같은 염기 속에서 수행될 수 있다. 에틸(에톡시메틸렌) 시아노아세테이트를 톨루엔과 같은 용매 속에서 화학식 2의 화합물에 첨가하여 중간체 프로페노에이트를 수득한다. 이러한 중간체 프로피오네이트를 비페닐 및 디페닐 에테르와 같은 용매 시스템 속에서 열폐환시키면 화학식 3의 7-옥소-4,7-디하이드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴이 생성된다. 화학식 3의 화합물은 또한 반응식 1에서 도시한 또 다른 경로로 제조할 수 있다. 화학식 1의 3-아미노-2-티오펜카복실레이트를 디메틸포름아미드의 디메틸아세탈로 처리하여 화학식 4의 아미딘이 생성된다. 이러한 아미딘을 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 아세토니트릴상의 n-부틸 리튬의 작용에 의해 저온에서, 바람직하게는 -78℃에서 생성된 아세토니트릴 음이온에 가하여 화학식 3의 7-옥소-4,7-디하이드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴이 생성된다.
화학식 3의 화합물을 착화제, 바람직하게는 옥시염화인으로 처리하여 화학식 5의 화합물을 수득한다. 화학식 R1XH의 화합물을 피리딘 하이드로클로라이드의 존재하에 2-에톡시에탄올과 같은 용매 속에서 110 내지 130℃의 승온에서 또는 수소화나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 60 내지 70℃의 승온에서 화학식 5의 화합물에 가하여 본 발명의 화학식 Ia의 화합물을 수득한다. 대안으로, 6의 에틸 그룹, 즉 에틸 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실레이트[참조: Thompson, M.; Forbes, I. F. 유럽 특허원 제126 970호]는 승온에서 에탄올과 같은 공용매 속에서 수성 수산화나트륨에 의해 상응하는 6-카복실산 7로 가수분해된다. 상응하는 6-카복스아미드 동족체 8은 7의 화합물을 티오닐 클로라이드 또는 대안으로 N,N-카보닐디이미다졸 등과 같은 반응물로 처리한 후, 수성 수산화암모늄 또는 대안으로 암모니아 가스를 첨가하여 제조한다. 8의 화합물을 시아누르산 클로라이드와 같은 반응물로 탈수시켜 R2가 H인 주요 중간체 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 5를 수득한다.
본 발명의 화학식 Ia의 화합물은 또한 반응식 2에서 도시한 경로에 따라 제조할 수 있다. 에틸 2-브로모-7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실레이트 9[참조: Elliott, R.; O'Hanlon, P. J.; Rodgers, N. B. 테트라hedron, 43(14), 3295 (1987)]는 60 내지 70℃의 승온에서 에탄올과 같은 공용매 속에서 수성 수산화나트륨으로 처리하여 상응하는 산 10으로 전환시킨다. 상응하는 6-카복스아미드 동족체 11은 10의 화합물을 티오닐 클로라이드 또는 대안으로 N,N-카보닐디이미다졸 등과 같은 반응물로 처리한 후, 수성 수산화암모늄 또는 대안으로 암모니아 가스로 처리함으로써 제조한다. 11의 화합물은 옥시염화인과 같은 반응물로 처리하여 주요 중간체인 2-브로모-7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 12를 수득한다. 화학식 R1XH의 화합물을 12의 화합물에, 임의로 피리딘 하이드로클로라이드의 존재하에 2-에톡시에탄올과 같은 용매 속에서 110 내지 130℃의 승온에서 또는 수소화나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 60 내지 70℃의 승온에서 가하여 R2가 Br인 면 본 발명의 화학식 Ia의 화합물을 수득한다.
반응식 2는 또한 주요 중간체 12를 제조하기 위한 또 다른 경로를 도시한다.
화학식 R1XH의 화합물을 화합물 13에, 임의로 피리딘 하이드로클로라이드의 존재하에 2-에톡시에탄올과 같은 용매 속에서 110 내지 130℃의 승온에서 또는 수소화나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 60 내지 70℃의 승온에서 가하여 R2가 1인 화학식 Ia의 화합물을 수득한다.
화학식 5의 티오펜을, 감온하에, 바람직하게는 약 -78℃에서 불활성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 속에서 n-부틸 리튬, t-부틸 리튬 또는 수소화나트륨을 포함하며, 임의로 TMEDA(N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민)의 존재하에 디에틸 에테르를 포함하는 염기, 우선적으로 리튬 디이소프로필아민(LDA)으로 처리한 후, 1,2-디브로모-1,1,2,2,-테트라플루오로에탄 또는 브롬을 가한 후, 실온으로 가온하여 화합물 12를 수득한다.
티오펜 5를, 감온하에, 바람직하게는 약 -78℃에서 불활성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 속에서 n-부틸 리튬, t-부틸 리튬 또는 수소화나트륨을 포함하며, 임의로 TMEDA(N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민)의 존재하에 디에틸 에테르를 포함하는 염기, 우선적으로 리튬 디이소프로필아민(LDA)으로 처리한 후, 요오드를 가한 후, 실온으로 가온하여 화합물 13을 수득한다.
반응식 3은 추가의 R2 그룹을 갖는 본 발명의 화학식 Ia의 화합물의 제조방법을 도시한다. 티오펜 5를 감온하에, 바람직하게는 -78℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 속에서 염기, 우선적으로 리튬 디이소프로필아민(LDA)으로 처리한 후, 화학식 R2LG의 화합물(여기서, LG는 이탈 그룹, 바람직하게는 요오도이고, R2는 바람직하게는 알킬 그룹이다)을 가하여 R2가 알킬 그룹인 화학식 5의 화합물을 수득한다. 화학식 R1XH의 화합물을 화학식 5의 화합물에, 임의로 피리딘 하이드로클로라이드를 첨가하여 2-에톡시에탄올과 같은 용매 속에서 110 내지 130℃의 승온에서 가하거나 수소화나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 60 내지 70℃의 승온에서 가하여 R2가 알킬 그룹인 본 발명의 화학식 Ia의 화합물을 수득한다. 대안으로, 티오펜 5를 감온하에, 바람직하게는 -78℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 속에서 염기, 우선적으로 리튬 디이소프로필아민(LDA)으로 처리한 후, 포밀화제, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)를 가하여 R2가 포밀인 화학식 5의 화합물을 수득한다. 화학식 5의 포밀 그룹을 불활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 속에서 위티히(Wittig) 시약, 예를 들면, (3급 부톡시카보닐메틸렌)-트리페닐포스포란과 반응시키면 화학식 14의 α,β-불포화 에스테르를 수득한다. 화학식 R1XH의 화합물을 우선적으로 팔라듐 촉매화 커플링 조건하에 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) 및 (2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐을 사용하여, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 용매 속에서 90℃와 같은 승온에서 화학식 14의 화합물에 가하여 R2가 불포화 에스테르인 본 발명의 화학식 Ia의 화합물을 수득한다. R2가 불포화 에스테르인 화학식 Ia의 화합물은 에탄올 또는 메탄올과 같은 임의의 공용매의 존재하에 수성 염기로 처리하여 R2가 불포화산인 본 발명의 화학식 Ia의 화합물로 전환시킬 수 있다. R2가 α,β-불포화 아미드인 본 발명의 화학식 Ia의 화합물은 R2가 α,β-불포화산인 본 발명의 화학식 Ia의 화합물을 N,N-카보닐디이미다졸과 같은 제제로 처리한 후, 화학식 R3R3'NH의 아민(여기서,R3R3'N 또는 NR3R3'는 Q이다)을 가함으로써 수득한다.
R2가 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴 또는 아릴 그룹인 본 발명의 화학식 Ia의 추가의 화합물은 R2가 I 또는 Br인 화학식 Ia의 화합물로부터 반응식 4에서 도시한 바와 같이 제조할 수 있다. R2가 I 또는 Br인 화학식 Ia의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R9-H의 알케닐 또는 알키닐로 처리하여 R2가 알케닐 또는 알키닐 그룹인 화학식 Ia의 화합물을 수득한다. 알케닐 또는 알키닐 그룹은 아릴 및 헤테로아릴과 또한 그 밖의 화합물 중에서 알킬 및 알킬아미노를 포함하는 그룹을 포함하는 그룹에 의해 치환될 수 있다.
화학식 R9-H알케닐을 첨가하기 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 트리에틸아민 또는 바람직하게는 트리에틸아민과 N,N-디메틸포름아미드와의 혼합물을 포함하는 용매 시스템 속에서 리간드, 바람직하게는 트리-o-톨릴포스핀의 존재하에 팔라듐 아세테이트이다. 화학식 R9-H 알키닐을 첨가하기 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 트리에틸아민과 벤젠을 포함하는 용매 혼합물 중의 촉매량의 요오드화구리(I)를 갖는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
R2가 I 또는 Br인 화학식 Ia의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R9-BL1L2의 아릴 또는 헤테로아릴 유기붕소 화합물로 처리하여 R2가 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 화학식 Ia의 화합물을 수득한다. 화학식 R9-BL1L2의 화합물에서, L1L2 그룹은 리간드를 나타내며 저급 알콕시 또는 바람직하게는 하이드록시와 같은 그룹을 포함한다. 화학식 R9-BL1L2의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 아릴 및 헤테로아릴과 또한 그 밖의 화합물 중에서 포밀, 카복실레이트, 알킬 및 알킬아미노를 포함하는 그룹에 의해 치환될 수 있다. 화학식 R9-BL1L2의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 또한 2급 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있다. 화학식 R9-BL1L2의 화합물을 첨가하기 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 포함하는 용매 혼합물 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 Ia의 화합물은 또한 R2가 I 또는 Br인 화학식 Ia의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R9-SnR3의 아릴 또는 헤테로아릴 스타난 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 R9-SnR3의 화합물에서, R 그룹은 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 부틸 또는 메틸이다. 화학식 R9-SnR3의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 아릴 및 헤테로아릴과 또한 그 밖의 화합물 중에서 포밀, 카복실레이트, 아세탈, 알킬 및 알킬아미노를 포함하는 그룹에 의해 치환될 수 있다. 화학식 R9-SnR3의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 또한 2급 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있다. 화학식 R9-SnR3의 화합물을 첨가하기 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 디옥산과 같은 용매 중의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드이다.
R2가 알키닐 그룹인 화학식 Ia의 화합물은 반응식 4에서 도시한 또 다른 경로로 제조할 수 있다. R2가 Br 또는 I인 화학식 Ia의 화합물을 트리에틸아민과 벤젠과 같은 용매 시스템 중의 촉매량의 요오드화구리(I)를 갖는 팔라듐 촉매, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 (트리메틸실릴)아세틸렌으로 처리하여 R2가 2-(트리메틸실릴)에티닐 그룹인 화학식 Ia의 화합물을 수득한다. R2가 2-(트리메틸실릴)에티닐 그룹인 화학식 Ia의 화합물을 팔라듐 촉매, 바람직하게는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드의 존재하에, 트리페닐포스핀, 탄산칼륨 및 요오드화구리(I)의 존재하에, 테트라하이드로푸란과 메탄올과의 용매 혼합물 속에서 아릴요오드 또는 헤테로아릴요오드와 반응시켜 R2가 2-(아릴)에티닐 또는 2-(헤테로아릴)에티닐 그룹인 화학식 Ia의 화합물을 수득한다. 또한, 2-(트리메틸실릴)에티닐 그룹은 메탄올 중의 탄산칼륨으로 처리함으로써 개열하여 R2가 에티닐 그룹인 화학식 Ia의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식 Ia의 화합물에 대한 몇 가지 추가의 경로는 반응식 5에 도시한 것이다. 그룹 R2가 R9-CHO인 화학식 Ia의 화합물은 환원적 아미노화를 통해 그룹 R2가 R9-CH2NR3R3인 화학식 Ia의 화합물로 전환될 수 있다. 그룹 R2가 R9-CHO인 화학식 Ia의 화합물은 환원제, 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함하는 용매 시스템 속에서, 임의로 아세트산의 존재하에 화학식 HNR3R3'의 아민으로 처리하여 그룹 R2가 R9-CH2NR3R3'인 화학식 Ia의 화합물을 수득한다. 그룹 R2가 R9-CH2OH인 화학식 Ia의 화합물은 그룹 R2가 R9-CHO인 화학식 Ia의 화합물의 포밀 그룹을 환원을 통해 당해 반응의 부산물로서 수득할 수 있다.
그룹 R2가 R9-CHO인 화학식 Ia의 화합물은 테트라하이드로푸란과 같은 공용매의 존재하에 그룹 R2가 R9-아세탈인 화학식 Ia의 화합물의 아세탈 그룹을, 바람직하게는 수성 염산으로 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 5는 또한 그룹 R2가 (C(R8)2)q-CO2R4인 화학식 Ia의 화합물로부터 그룹 R2가 (C(R8)2)q-CO2H 및 (C(R8)2)q-CONR3R3'인 화학식 Ia의 화합물의 제조방법을 도시한다. 그룹 R2가 (C(R8)2)q-CO2R4인 화학식 Ia의 화합물은 승온에서 에탄올과 같은 공용매 속에서 수성 수산화나트륨으로 처리하여 그룹 R2가 (C(R8)2)q-CO2H인 화학식 Ia의 상응하는 산으로 전환될 수 있다. 그룹 R2가 (C(R8)2)q-CHONR3R3'인 화학식 Ia의 상응하는 아미드는 산을 N,N-카보닐디이미다졸 또는 대안으로 티오닐 클로라이드 등으로 처리한 후, 화학식 HNR3R3'의 아민을 가함으로써 제조한다.
반응식 6은 본 발명의 화학식 Ib의 화합물의 제조방법을 도시한 것이다. 화학식 R1XH의 화합물을 화학식 15의 화합물[참조: Khan, M. A.; Guarconi, A. E., J. Heterocyclic Chem., 14, 807 (1977)]에 임의로 피리딘 하이드로클로라이드의 존재하에 2-에톡시에탄올과 같은 용매 속에서 110 내지 130℃의 승온에서 가하거나, 수소화나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 60 내지 70℃의 승온에서 가하여 R2가 H인 본 발명의 화학식 Ib의 화합물을 수득한다. 대안으로, 화학식 R1XH의 화합물을 우선적으로 90℃의 승온에서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 용매 중의 인산칼륨과, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐과 같은 리간드 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 15의 화합물에 가하여 R2가 H인 화학식 Ib의 화합물을 수득한다.
반응식 6은 또한 화학식 16의 주요 중간체의 제조 경로를 도시한 것이다. 화학식 15의 티오펜을 감온하에, 바람직하게는 약 -78℃에서 불활성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 속에서 n-부틸 리튬, t-부틸 리튬 또는 수소화나트륨을 포함하며, 임의로 TMEDA(N,N,N', N'-테트라메틸에틸렌디아민)의 존재하에 디에틸 에테르를 포함하는 염기, 우선적으로 리튬 디이소프로필아민(LDA)으로 처리한 후, 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에탄 또는 브롬을 가한 다음, 실온으로 가온하여 화학식 12의 화합물을 수득한다.
티오펜 5를 감온하에, 바람직하게는 약 -78℃에서 불활성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 속에서 n-부틸 리튬, t-부틸 리튬 또는 수소화나트륨을 포함하며, 임의로 TMEDA(N,N,N', N'-테트라메틸에틸렌디아민)의 존재하에 디에틸 에테르를 포함하는 염기, 우선적으로 리튬 디이소프로필아민(LDA)으로 처리한 후, 요오드를 가한 다음, 실온으로 가온하여 화학식 1b의 화합물을 수득한다.
화학식 R1XH의 화합물을 화학식 16의 화합물에, 임의로 피리딘 하이드로클로라이드의 존재하에 2-에톡시에탄올과 같은 용매 속에서 110 내지 130℃의 승온에서 가하거나 수소화나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 60 내지 70℃의 승온에서 가하여 R2가 Br 또는 I인 화학식 Ib의 화합물을 수득한다. 반응식 6은 또한 화학식 17의 화합물로부터 출발하여 주요 중간체 15의 또 다른 제조 경로를 도시한 것이다[참조: Khan, M. A.; Guarconi, A. E., J. Heterocyclic Chem., 14, 807 (1977)]. 에틸 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카복실레이트 17의 에틸 그룹은 승온에서 에탄올과 같은 공용매 속에서 수성 수산화나트륨을 사용하여 상응하는 5-카복실산 18을 수소화한다. 상응하는 5-카복스아미드 동족체 19는 티오닐 클로라이드 또는 대안으로 N,N-카보닐디이미다졸 등과 같은 반응물로 처리한 후, 수성 수산화암모늄 또는 대안으로 암모니아 가스를 가함으로써 제조한다. 19의 화합물을 시아누르산 클로라이드와 같은 반응물로 탈수시켜 주요 중간체인 4-클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴 15를 수득한다.
반응식 6은 또한 R2가 알킬은 본 발명의 화학식 Ib의 화합물의 제조방법을 도시한 것이다. 15의 화합물을 감온하에, 바람직하게는 -78℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 속에서 염기, 우선적으로 리튬 디이소프로필아민(LDA)로 처리한 후, 화학식 R2LG의 화합물(여기서, LG는 이탈 그룹, 바람직하게는 요오도이다)을 가하여 R2가 알킬인 주요 중간체 20을 수득한다. 화학식 R1XH의 화합물을 화합물 20에, 임의로 피리딘 하이드로클로라이드의 존재하에 2-에톡시에탄올과 같은 용매 속에서 110 내지 130℃의 승온에서 가하거나, 수소화나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 60 내지 70℃의 승온에서 가하여 R2가 알킬인 화학식 Ib의 화합물을 수득한다. 대안으로, 화학식 R1XH의 화합물을 승온에서, 우선적으로 90℃에서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 용매 중의 인산칼륨과, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐과 같은 리간드 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 20의 화합물에 가하여 R2가 알킬인 본 발명의 화학식 Ib의 화합물을 수득한다.
반응식 7은 본 발명의 화학식 Ib의 화합물의 또 다른 제조 경로를 도시한 것이다. 화학식 21의 적합하게 치환된 티오펜은 감온하에 아세트산 무수물 속에서 바람직하게는 질산으로 니트로화하여 화학식 22의 2-니트로티오펜을 수득한다. 화학식 22의 화합물의 니트로 그룹을 메탄올을 포함하는 용매 속에서 촉매, 바람직하게는 수산화팔라듐의 존재하에 환원제, 바람직하게는 수소 가스로 환원시켜 화학식 23의 화합물을 수득한다. 톨루엔과 같은 용매 속에서 에틸 (에톡시메틸렌)시아노아세테이트를 가한 후, 고온에서, 바람직하게는 비페닐 및 디페닐 에테르의 용매 시스템 속에서 환류하에 폐환시키고, 후속적으로 옥시염화인, 바람직하게는 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드로 염소화하여 화학식 24의 화합물을 수득한다. 화학식 R1XH의 화합물을 화학식 24의 화합물에, 임의로 피리딘 하이드로클로라이드의 존재하에 2-에톡시에탄올과 같은 용매 속에서 110 내지 130℃의 승온에서 가하거나, 수소화나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 60 내지 70℃의 승온에서 가하여 본 발명의 화학식 Ib의 화합물을 수득한다. 대안으로, 화학식 R1XH의 화합물을 승온에서, 우선적으로 90℃에서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 용매 중의 인산칼륨과, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐과 같은 리간드 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 24의 화합물에 가하여 본 발명의 화학식 Ib의 화합물을 수득한다.
R2가 I 또는 Br인 화학식 Ib의 화합물로부터 R2가 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴 또는 아릴 그룹인 본 발명의 화학식 Ib의 추가의 화합물을 반응식 8에서 도시한 바와 같이 제조할 수 있다. R2가 I 또는 Br인 화학식 Ib의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R9-H의 알케닐 또는 알키닐 그룹으로 처리하여 R2가 알케닐 또는 알키닐 그룹인 화학식 Ib의 화합물을 수득한다. 알케닐 또는 알키닐 그룹은 아릴 및 헤테로아릴과 또한 그 밖의 화합물 중에서 알킬 및 알킬 아미노를 포함하는 그룹에 의해 치환될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 또한 알콕시, 알킬아미노 등과 같은 그룹에 의해 치환될 수 있다. 화학식 R9-H의 화합물을 첨가하기 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 트리에틸아민 또는 바람직하게는 트리에틸아민과 N,N'-디메틸포름아미드과의 혼합물을 포함하는 용매 시스템 속에서 리간드, 바람직하게는 트리-o-톨릴포스핀의 존재하에 팔라듐 아세테이트이다. 화학식 R9-H의 알키닐을 첨가하기 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 트리에틸아민과 벤젠을 포함하는 용매 혼합물 중의 촉매량의 요오드화구리(I)를 갖는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
R2가 I 또는 Br인 화학식 Ib의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R9-BL1L2의 아릴 또는 헤테로아릴 유기붕소 화합물로 처리하여 R2가 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 화학식 Ib의 화합물을 수득한다. 화학식 R9-BL1L2의 화합물에서, L1L2 그룹은 리간드를 나타내며 저급 알콕시 또는 바람직하게는 하이드록시와 같은 그룹을 포함한다. 화학식 R9-BL1L2의 화합물의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 아릴 및 헤테로아릴과 또한 그 밖의 화합물 중에서 포밀, 카복실레이트, 알킬 및 알킬아미노를 포함하는 그룹에 의해 치환될 수 있다. 화학식 R9-BL1L2의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 또한 2급 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있다. R9-BL1L2의 화합물을 첨가하기 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 포함하는 용매 혼합물 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 Ib의 화합물은 또한 R2가 I 또는 Br인 화학식 Ib의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R9-SnR3의 아릴 또는 헤테로아릴 스타난 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 R9-SnR3의 화합물에서, R 그룹은 부틸 또는 메틸과 같은 저급 알킬 그룹이다. 화학식 R9-SnR3의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 아릴 및 헤테로아릴과 또한 그 밖의 화합물 중에서 포밀, 카복실레이트, 아세탈, 알킬 및 알킬아미노를 포함하는 그룹에 의해 치환될 수 있다. 화학식 R9-SnR3의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 또한 2급 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있다. 화학식 R9-SnR3의 화합물을 첨가하기 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 디옥산과 같은 용매 중의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드이다.
R2가 알키닐 그룹인 화학식 Ib의 화합물은 반응식 8에서 도시한 또 다른 경로로 제조할 수 있다. R2가 Br 또는 I인 화학식 1b의 화합물을 트리에틸아민 및 벤젠과 같은 용매 시스템 중의 촉매량의 요오드화구리(I)를 갖는 팔라듐 촉매, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 (트리메틸실릴)아세틸렌으로 처리하여 R2가 2-(트리메틸실릴)에티닐 그룹인 화학식 Ib의 화합물을 수득한다. R2가 2-(트리메틸실릴)에티닐 그룹인 화학식 Ib의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에, 바람직하게는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드, 트리페닐포스핀, 탄산칼륨 및 요오드화구리(I)의 존재하에 테트라하이드로푸란과 메탄올과의 용매 혼합물 속에서 아릴요오드 또는 헤테로아릴요오드와 반응시켜 R2가 2-(아릴)에티닐 또는 2-(헤테로아릴)에티닐 그룹인 화학식 Ib의 화합물을 수득한다. 또한, 2-(트리메틸실릴)에티닐 그룹은 메탄올 중의 탄산칼륨으로 처리함으로써 개열시켜 R2가 에티닐 그룹인 화학식 Ib의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식 Ib의 화합물에 대한 몇 가지 추가의 경로는 반응식 9에 도시한다. 그룹 R2가 R9-CHO인 화학식 Ib의 화합물은 환원적 아미노화를 통해 R2가 R9-CH2NR3R3인 화학식 Ib의 화합물로 전환될 수 있다. 그룹 R2가 R9-CHO인 화학식 Ib의 화합물을 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함하는 용매 시스템 속에서 환원제, 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 화학식 HNR3R3'의 아민으로 처리하여 그룹 R2가 R9-CH2NR3R3인 화학식 Ib의 화합물을 수득한다. 그룹 R2가 R9-CH2OH인 화학식 Ib의 화합물은 그룹 R2가 R9-CHO인 화학식 Ib의 화합물의 포밀 그룹을 환원시켜 당해 반응의 부산물로서 수득할 수 있다.
그룹 R2가 R9-CHO인 화학식 Ib의 화합물은 테트라하이드로푸란과 같은 공용매의 존재하에 그룹 R2가 R9-아세탈, 바람직하게는 수성 염산인 화학식 Ib의 화합물의 아세탈 그룹을 가수분해하여 제조할 수 있다.
반응식 9는 또한 그룹 R2가 (C(R8)2)q-CO2R4인 화학식 Ib의 화합물로부터 R2가 (C(R8)2)q-CO2H 및 (C(R8)2)q-CONR3R3'인 화학식 Ib의 화합물의 제조방법을 도시한다. 그룹 R2가 (C(R8)2)q-CO2R4인 화학식 Ib의 화합물은 승온에서 에탄올과 같은 공용매 속에서 수성 수산화나트륨으로 처리하여 그룹 R2가 (C(R8)2)q-CO2H인 화학식 Ib의 화합물로 전환될 수 있다. 그룹 R2가 (C(R8)2)q-CONR3R3'인 상응하는 화학식 Ib의 화합물은 산을 N,N-카보닐디이미다졸 또는 대안으로 티오닐 클로라이드 등으로 처리한 후, 화학식 HNR3R3'의 아민을 가함으로써 제조된다.
반응식 10의 주요한 설폭사이드 중간체 25의 제조방법을 도시한다. 12 또는 13의 화합물을 m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산 또는 옥사지리딘과 같은 산화제로 산화시켜 설폭사이드 유도체 25를 수득한다. 반응 조건을 조절하여 설폰으로 과산화되는 것을 방지한다. 당해 반응에서 설폭사이드와 설폰 둘 다가 수득되는 경우, 이들은 표준 실험실용 기술에 의해 분리될 수 있다. 화학식 R1XH의 화합물을 화합물 25에, 임의로 피리딘 하이드로클로라이드의 존재하에 2-에톡시에탄올과 같은 용매 속에서 110 내지 130℃의 승온에서 가하거나, 수소화나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 60 내지 70℃의 승온에서 가하여 R2가 Br 또는 I인 화학식 Ic의 화합물을 수득한다.
R2가 알켄, 알킨, 헤테로아릴 또는 아릴 그룹인 화학식 Ic의 화합물은 R2가 I 또는 Br인 화학식 Ic의 화합물로부터 반응식 10에서 도시한 바와 같이 제조할 수 있다. R2가 I 또는 Br인 화학식 Ic의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R9-H의 알켄 또는 알킨으로 처리하여 R2가 알켄 또는 알킨 그룹인 화학식 Ic의 화합물을 수득한다. 이러한 알켄 또는 알킨 그룹은 아릴 및 헤테로아릴과 또한 그 밖의 화합물 중에서 알킬 및 알킬아미노를 포함하는 그룹에 의해 치환될 수 있다.
화학식 R9-H의 알켄을 첨가하기 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 트리에틸아민 또는 바람직하게는 트리에틸아민과 N,N-디메틸포름아미드와의 의 혼합물을 포함하는 용매 시스템 중의 리간드, 바람직하게는 트리-o-톨릴포스핀의 존재하에 팔라듐 아세테이트이다. 화학식 R9-H의 알킨을 첨가하기 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 트리에틸아민과 벤젠을 포함하는 용매 혼합물 중의 촉매량의 요오드화구리(I)를 갖는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
R2가 I 또는 Br인 화학식 Ic의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R9-BL1L2의 아릴 또는 헤테로아릴 유기붕소 화합물로 처리하여 R2가 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 화학식 Ic의 화합물을 수득한다. 화학식 R9-BL1L2의 화합물에서, L1L2 그룹은 리간드를 나타내며 저급 알콕시 또는 바람직하게는 하이드록시와 같은 그룹을 포함한다. 화학식 R9-BL1L2의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 아릴 및 헤테로아릴과 또한 그 밖의 화합물 중에서 포밀, 카복실레이트, 알킬 및 알킬아미노를 포함하는그룹에 의해 치환될 수 있다. 화학식 R9-BL1L2의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 또한 2급 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있다. 화학식 R9-BL1L2의 화합물을 첨가하기 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 포함하는 용매 혼합물 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 Ic의 화합물은 또한 R2가 I 또는 Br인 화학식 Ic의 화합물을 팔라듐의 촉매의 존재하에 화학식 R9-SnR3의 아릴 또는 헤테로아릴 스타난 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 R9-SnR3의 화합물에서, R 그룹은 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 부틸 또는 메틸이다. 화학식 R9-SnR3의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 아릴 및 헤테로아릴과 또한 그 밖의 화합물 중에서 포밀, 카복실레이트, 아세탈, 알킬 및 알킬아미노를 포함하는 그룹에 의해 치환될 수 있다. 화학식 R9-SnR3의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 또한 2급 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있다. 화학식 R9-SnR3의 화합물을 첨가하기 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 디옥산과 같은 용매 중의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드이다.
R2가 알킨 그룹인 화학식 Ic의 화합물은 또한 반응식 10에서 도시한 경로로 제조할 수 있다. R2가 Br 또는 I인 화학식 Ic을 트리에틸아민 및 벤젠과 같은 용매 시스템 중의 촉매량의 요오드화구리(I)를 갖는 팔라듐 촉매, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 (트리메틸실릴)아세틸렌으로 처리하여 R2가 2-(트리메틸실릴)에티닐 그룹인 화학식 Ic의 화합물을 수득한다. R2가 2-(트리메틸실릴)에티닐 그룹인 화학식 Ic의 화합물을 테트라하이드로푸란과 메탄올과의 용매 혼합물 속에서 팔라듐 촉매, 바람직하게는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드, 트리페닐포스핀, 탄산칼륨 및 요오드화구리(I)의 존재하에 아릴요오드 또는 헤테로아릴요오드와 반응시켜 R2가 2-(아릴)에티닐 또는 2-(헤테로아릴)에티닐 그룹인 화학식 Ic의 화합물을 수득한다. 또한, 2-(트리메틸실릴)에티닐 그룹은 메탄올 중의 탄산칼륨으로 처리하여 개열시켜 R2가 에티닐 그룹인 화학식 Ic의 화합물을 수득한다.
반응식 11은 주요한 설폰 중간체 26의 제조방법을 도시한다. 12 또는 13의 화합물을 m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산 또는 옥시지리딘과 같은 과량의 산화제로 산화시켜 설폰 유도체 26를 수득한다. 당해 반응에서 설폭사이드와 설폰 둘 다가 수득되는 경우, 이들은 표준 실험실용 기술에 의해 분리될 수 있다. 화학식 R1XH의 화합물을 화합물 26에, 임의로 피리딘 하이드로클로라이드의 존재하에 2-에톡시에탄올과 같은 용매 속에서 110 내지 130℃의 승온에서 가하거나, 수소화나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 60 내지 70℃의 승온에서 가하여 R2가 Br 또는 I인 화학식 Id의 화합물을 수득한다.
R2가 알켄, 알킨, 헤테로아릴 또는 아릴 그룹인 본 발명의 화학식 Id의 화합물은 R2가 I 또는 Br인 화학식 Id의 화합물로부터 반응식 11에서 도시한 바와 같이 제조할 수 있다. R2가 I 또는 Br인 화학식 Id의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R9-H의 알켄 또는 알킨으로 처리하여 R2가 알켄 또는 알킨 그룹인 화학식 Id의 화합물을 수득한다. 알켄 또는 알킨 그룹은 아릴 및 헤테로아릴과 또한 그 밖의 화합물 중에서 알킬 및 알킬아미노를 포함하는 그룹에 의해 치환될 수 있다.
화학식 R9-H의 알켄을 첨가하기 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 트리에틸아민 또는 바람직하게는 트리에틸아민과 N,N-디메틸포름아미드와의 혼합물을 포함하는 용매 시스템 중의 리간드, 바람직하게는 트리-o-톨릴포스핀의 존재하에 팔라듐 아세테이트이다. 화학식 R9-H의 알킨을 제조하기 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 트리에틸아민과 벤젠을 포함하는 용매 혼합물 중의 촉매량의 요오드화구리(I)를 갖는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
R2가 I 또는 Br인 화학식 Id의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R9-BL1L2의 아릴 또는 헤테로아릴 유기붕소 화합물로 처리하여 R2가 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 화학식 Id의 화합물을 수득한다. R9-BL1L2의 화합물에서, L1L2 그룹은 리간드를 나타내며 저급 알콕시 또는 바람직하게는 하이드록시와 같은 그룹을 포함한다. 화학식 R9-BL1L2의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 아릴 및 헤테로아릴과 또한 그 밖의 화합물 중에서 포밀, 카복실레이트, 알킬 및 알킬아미노를 포함하는 그룹에 의해 치환될 수 있다. 화학식 R9-BL1L2의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 또한 2급 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있다. 화학식 R9-BL1L2의 화합물을 첨가하기 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 포함하는 용매 혼합물 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 Id의 화합물은 또한 R2가 I 또는 Br인 화학식 Id의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R9-SnR3의 아릴 또는 헤테로아릴 스타난 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 R9-SnR3의 화합물에서, R 그룹은 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 부틸 또는 메틸이다. 화학식 R9-SnR3의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 아릴 및 헤테로아릴과 또한 그 밖의 화합물 중에서 포밀, 카복실레이트, 아세탈, 알킬 및 알킬아미노를 포함하는 그룹에 의해 치환될 수 있다. 화학식 R9-SnR3의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 또한 2급 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있다. 화학식 R9-SnR3의 화합물을 첨가히기 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 디옥산과 같은 용매 중의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드이다.
R2가 알킨 그룹인 화학식 Id의 화합물은 또한 반응식 11에 도시한 경로로 제조할 수 있다. R2가 Br 또는 I인 화학식 Id의 화합물을 트리에틸아민과 벤젠과 같은 용매 시스템 중의 촉매량의 요오드화구리(I)를 갖는 팔라듐 촉매, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 (트리메틸실릴)아세틸렌으로 처리하여 R2가 2-(트리메틸실릴)에티닐 그룹인 화학식 Id의 화합물을 수득한다. R2가 2-(트리메틸실릴)에티닐 그룹인 화학식 Id의 화합물을 테트라하이드로푸란과 메탄올과의 용매 혼합물 중의 팔라듐 촉매, 바람직하게는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드, 트리페닐포스핀, 탄산칼륨 및 요오드화구리(I)의 존재하에 아릴요오드 또는 헤테로아릴요오드와 반으잇켜 R2가 2-(아릴)에티닐 또는 2-(헤테로아릴)에티닐 그룹인 화학식 Id의 화합물을 수득한다. 또한, 2-(트리메틸실릴)에티닐 그룹은 메탄올 중의 탄산칼륨으로 처리함으로써 개열시켜 R2가 에티닐 그룹인 화학식 Id의 화합물을 수득한다.
주요한 중간체 25 및 26의 또 다른 제조 경로는 반응식 12에 도시한다. 5의 화합물을 산화제로 산화시켜 설폭사이드 27 또는 설폰 28을 수득한다. 과량의 산화제는 중간체 설폭사이드를 통해 설폰을 제조하는 것으로 기대된다. 설폭사이드 27를 감온하에, 바람직하게는 -78℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 속에서 염기, 우선적으로 리튬 디이소프로필아민(LDA)으로 처리한 후, 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에탄 또는 브롬을 가하여 LG가 Br인 화합물 25를 수득한다. 유사하게, 27의 화합물을 감온하에, 바람직하게는 -78℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 속에서 염기, 우선적으로 리튬 디이소프로필아민(LDA)으로 처리한 후, 요오드를 가하여 LG가 I인 화합물 25를 수득한다. 유사한 방식으로, 설폰 28를 감온하에, 바람직하게는 -78℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 속에서 염기, 우선적으로 리튬 디이소프로필아민(LDA)으로 처리한 후, 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에탄 또는 브롬을 가하여 LG가 Br인 화합물 26을 수득한다. 유사하게, 화합물 28을 감온하에, 바람직하게는 -78℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 속에서 염기, 우선적으로 리튬 디이소프로필아민(LDA)으로 처리한 후, 요오드를 가하여 LG가 I인 화합물 26을 수득한다.
반응식 13은 주요한 설폭사이드 중간체 29의 제조방법을 도시한다. 화합물 16를 m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산 또는 옥시지리딘과 같은 산화제로 산화시켜 설폭사이드 유도체 29를 수득한다. 반응 조건을 조절하여 설폰으로 산화되는 것을 방지한다. 당해 반응에서 설폭사이드와 설폰 둘 다가 수득되는 경우, 이들은 표준 실험실용 기술에 의해 분리될 수 있다. 화학식 R1XH의 화합물을 화합물 29에, 임의로 피리딘 하이드로클로라이드의 존재하에 2-에톡시에탄올과 같은 용매 속에서 110 내지 130℃의 승온에서 가하거나, 수소화나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 60 내지 70℃의 승온에서 가하여 R2가 Br 또는 I인 본 발명의 화학식 Ie의 화합물을 수득한다.
R2가 알켄, 알킨, 헤테로아릴 또는 아릴 그룹인 본 발명의 화학식 le의 화합물은 R2가 I 또는 Br인 화학식 le의 화합물로부터 반응식 13에서 도시한 바와 같이 제조할 수 있다. R2가 l 또는 Br인 화학식 le의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R9-H의 알켄 또는 알킨으로 처리하여 R2가 알켄 또는 알킨 그룹인 화학식 le의 화합물을 수득한다. 알켄 또는 알킨 그룹은 아릴 및 헤테로아릴과 또한 그 밖의 화합물 중에서 알킬 및 알킬아미노를 포함하는 그룹에 의해 치환될 수 있다.
화학식 R9-H의 알켄을 첨가하기 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 트리에틸아민 또는 바람직하게는 트리에틸아민과 N,N-디메틸포름아미드와의 혼합물을 포함하는 용매 시스템 중의 리간드, 바람직하게는 트리-o-톨릴포스핀의 존재하에 팔라듐 아세테이트이다. 화학식 R9-H의 알킨을 첨가하기 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 트리에틸아민과 벤젠을 포함하는 용매 혼합물 중의 촉매량의 요오드화구리(I)를 갖는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
R2가 I 또는 Br인 화학식 le의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R9-BL1L2의 아릴 또는 헤테로아릴 유기붕소 화합물로 처리하여 R2가 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 화학식 le의 화합물을 수득한다. 화학식 R9-BL1L2의 화합물에서, L1L2 그룹은 리간드를 나타내며 저급 알콕시 또는 바람직하게는 하이드록시와 같은 그룹을 포함한다. 화학식 R9-BL1L2의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 아릴 및 헤테로아릴과 또한 그 밖의 화합물 중에서 포밀, 카복실레이트, 알킬 및 알킬아미노를 포함하는 그룹에 의해 치환될 수 있다. 화학식 R9-BL1L2의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 또한 2급 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있다. 화학식 R9-BL1L2의 화합물을 첨가하기 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 포함하는 용매 혼합물 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 le의 화합물은 또한 R2가 l 또는 Br인 화학식 le의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R9-SnR의 아릴 또는 헤테로아릴 스타난 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 R9-SnR3의 화합물에서, R 그룹은 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 부틸 또는 메틸이다. 화학식 R9-SnR3의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 아릴 및 헤테로아릴과 또한 그 밖의 화합물 중에서 포밀, 카복실레이트, 아세탈, 알킬 및 알킬아미노를 포함하는 그룹에 의해 치환될 수 있다. 화학식 R9-SnR3의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 또한 2급 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 융합될 수 있다. 화학식 R9-SnR3의 화합물을 첨가하기 위해, 바람직한 팔라듐 촉매는 디옥산과 같은 용매 중의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드이다.
R2가 알킨 그룹인 화학식 le의 화합물은 또한 반응식 13에서 도시한 경로로 제조할 수 있다. R2가 Br 또는 I인 화학식 le의 화합물을 트리에틸아민 및 벤젠과 같은 용매 시스템 중의 촉매량의 요오드화구리(I)를 갖는 팔라듐 촉매, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 (트리메틸실릴)아세틸렌으로 처리하여 R2가 2-(트리메틸실릴)에티닐 그룹인 화학식 le의 화합물을 수득한다. R2가 2-(트리메틸실릴)에티닐 그룹인 화학식 le의 화합물을 테트라하이드로푸란과 메탄올과의 용매 혼합물 중의 팔라듐 촉매, 바람직하게는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드, 트리페닐포스핀, 탄산칼륨 및 요오드화구리(I)의 존재하에 아릴요오드 또는 헤테로아릴요오드와 반응시켜 R2가 2-(아릴)에티닐 또는 2-(헤테로아릴)에티닐 그룹인 화학식 le의 화합물을 수득한다. 또한, 2-(트리메틸실릴)에티닐 그룹은 메탄올 중의 탄산칼륨으로 처리함으로써 개열시켜 R2가 에티닐 그룹인 화학식 le의 화합물을 수득한다.
반응식 14는 중요한 설폰 중간체 30의 제조에 관한 것이다. 16을 과량의 산화제, 예를 들면, m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산 또는 옥사지리딘으로 산화시켜, 설폰 유도체 30을 제조한다. 당해 반응에서 설폭사이드와 설폰 둘 다가 수득되는 경우, 이들은 표준 실험실용 기술에 의해 분리될 수 있다. 임의로 피리딘 하이드로클로라이드의 존재하에 2-에톡시에탄올과 같은 용매 속에서 110 내지 130℃의 승온에서, 또는 수소화나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 60 내지 70℃의 승온에서, 화학식 R1XH의 화합물을 화합물 30에 가하여, R2가 Br 또는 I인 본 발명의 화학식 If의 화합물을 수득한다.
R2가 알켄, 알킨, 헤테로아릴 또는 아릴 그룹인 본 발명의 화학식 If의 화합물은 반응식 14에서 기술한 바와 같이 R2가 I 또는 Br인 화학식 If의 화합물로부터 제조할 수 있다. R2가 I 또는 Br인 화학식 If의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R9-H의 알켄 또는 알킨으로 처리하여, R2가 알켄 또는 알킨 그룹인 화학식 If의 화합물을 수득한다. 이러한 알켄 또는 알킨 그룹은 아릴과 헤테로아릴, 이 중 알킬과 알킬아미노를 포함하는 그룹에 의해 치환될 수 있다.
화학식 R9-H의 알켄을 가하기 위한 바람직한 팔라듐 촉매는 리간드, 바람직하게는 트리-o-톨릴포스핀의 존재하의, 트리에틸아민 또는 바람직하게는 트리에틸아민과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 포함하는 용매 사스템 중의 팔라듐 아세테이트이다. 화학식 R9-H의 알킨을 가하기 위한 바람직한 팔라듐 촉매는 촉매량의 요오드화구리(I)가 포함된 트리에틸아민과 벤젠이 포함된 용매 혼합물 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
팔라듐 촉매의 존재하에 R2가 I 또는 Br인 화학식 If의 화합물을 화학식 R9-BL1L2의 아릴 또는 헤테로아릴 유기붕소 화합물로 처리하여 R2가 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 화학식 If의 화합물을 수득한다. 화학식 R9-BL1L2의 화합물에서, L1L2 그룹은 리간드이며 저급 알콕시 또는 바람직하게는 하이드록시와 같은 그룹이 포함된다. 화학식 R9-BL1L2의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 아릴과 헤테로아릴 및 이 속에서 포밀, 카복실레이트, 알킬 및 알킬아미노를 포함하는 그룹에 의해 치환될 수 있다. 또한, 화학식 R9-BL1L2의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 2급 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로 융합될 수 있다. 화학식 R9-BL1L2의 화합물을 가하기 위한 바람직한 팔라듐 촉매는 포화 수성 중탄산나트륨과 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 포함하는 용매 혼합물 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
또한, R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 If의 화합물은 R2가 I 또는 Br인 화학식 If의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R9-SnR3의 아릴 또는 헤테로아릴 스타난 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 R9-SnR3의 화합물에서, R 그룹은 부틸 또는 메틸과 같은 저급 알킬 그룹이다. 화합물 R9-SnR3의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 아릴과 헤테로아릴 및 이 속에서 포밀, 카복실레이트, 아세탈, 알킬 및 알킬아미노를 포함하는 그룹에 의해 치환될 수 있다. 또한, 화학식 R9-SnR3의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 2급 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로 융합될 수 있다. 화학식 R9-SnR3의 화합물을 가하기 위한 바람직한 팔라듐 촉매는 디옥산과 같은 용매 중의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드이다.
또한, R2가 알킨 그룹인 화학식 If의 화합물은 반응식 14에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. R2가 Br 또는 I인 화학식 If의 화합물을, 트리에틸아민과 벤젠과 같은 용매 시스템 중의 촉매량의 요오드화구리(I)를 갖는 팔라듐 촉매, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 (트리메틸실릴)아세틸렌으로 처리하여, R2가 2-(트리메틸실릴)에티닐 그룹인 화학식 If의 화합물을 수득한다. R2가 2-(트리메틸실릴)에티닐 그룹인 화학식 If의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에, 바람직하게는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드, 트리페닐포스핀, 탄산칼륨 및 요오드화구리(I)의 존재하에, 테트라하이드로푸란과 메탄올의 용매 혼합물 속에서 아릴요오드 또는 헤테로아릴요오드과 반응시켜, R2가 2-(아릴)에티닐 또는 2-(헤테로아릴)에티닐 그룹인 화학식 If의 화합물을 수득한다. 2-(트리메틸실릴)에티닐 그룹 이외에도, 메탄올 중의 탄산칼륨으로 처리함으로써 개열시켜, R2가 에티닐 그룹인 화학식 If의 화합물을 수득할 수 있다.
중요한 중간체 29와 중간체 30을 제조하는 또 다른 방법이 반응식 15에 제시되어 있다. 15를 산화제로 산화시켜 설폭사이드 31 또는 설폰 32를 제조한다. 과량의 산화제에 의해, 중간체 설폭사이드를 통하여 설폰이 수득되는 것으로 예상된다. 설폭사이드 31을 감온하에, 바람직하게는 -78℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 속에서 염기, 우선적으로 리튬 디이소프로필아민(LDA)으로 처리한 후에 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에탄을 가하여 LG가 Br인 29를 수득한다. 유사하게, 31을 감온하에, 바람직하게는 -78℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 속에서 염기, 우선적으로 리튬 디이소프로필아민(LDA)으로 처리한 후에 요오드를 가하여 LG가 I인 29를 수득한다. 유사한 방식으로, 설폰 32를 감온하에, 바람직하게는 -78℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 속에서 염기, 우선적으로 리튬 디이소프로필아민(LDA)으로 처리한 후에 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에탄을 가하여 LG가 Br인 30을 수득한다. 유사하게, 32를 감온하에, 바람직하게는 -78℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 속에서 염기, 우선적으로 리튬 디이소프로필아민(LDA)으로 처리한 후에 요오드를 가하여 LG가 I인 30을 수득한다.
R2가 알케닐 또는 알키닐 그룹인 본 발명의 화학식 Ia의 추가의 화합물을 반응식 16에 제시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다. 중간체 12 또는 중간체 13을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R3-H의 알케닐 또는 알키닐 시약으로 처리하여 R3이 알케닐 또는 알키닐 그룹인 중간체 33을 수득한다. 당해 알케닐 또는 알키닐 그룹은 아릴과 헤테로아릴 및 이 속에서 알킬 및 알킬 아미노를 포함하는 그룹에 의해 치환될 수 있다. 또한, 당해 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 알콕시, 알킬아미노 등과 같은 그룹에 의해 치환 될 수 있다. 화학식 R3-H의 알케닐을 가하기 위한 바람직한 팔라듐 촉매는 리간드, 바람직하게는 트리-o-톨릴포스핀이 존재하는 트리에틸아민 또는 바람직하게는 트리에틸아민과 N,N'-디메틸포름아미드의 혼합물을 포함하는 용매 시스템 중의 팔라듐 아세테이트이다. 화학식 R3-H의 알키닐을 가하기 위한 바람직한 팔라듐 촉매는 트리에틸아민과 벤젠이 포함된 용매 혼합물 중의 촉매량의 요오드화구리(I)를 갖는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 화학식 R1NH2의 화합물을 화학식 33의 화합물에 가하고, 2-에톡시에탄올과 같은 용매 속에서 110 내지 130℃의 승온에서, 또는 수소화나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 60 내지 70℃의 승온에서, 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)과 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐의 사용을 포함하는, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 용매 중의 90℃와 같은 승온에서의 팔라듐 촉매된 커플링 조건하에서 임의로 피리딘 하이드로클로라이드를 가하여, 화학식 Ia의 화합물을 수득한다.
화학식 12 또는 13의 중간체를 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R3-BL1L2의 아릴 또는 헤테로아릴 유기붕소 화합물로 처리하여 R3이 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 화학식 33의 중간체를 수득한다. 화학식 R3-BL1L2의 화합물에서, L1L2 그룹은 리간드이며 저급 알콕시 또는 바람직하게는 하이드록시와 같은 그룹이 포함된다. 화학식 R3-BL1L2의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 아릴과 헤테로아릴 및 이 속에서 포밀, 카복실레이트, 알킬 및 알킬아미노를 포함하는 그룹에 의해 치환될 수 있다. 또한, 화학식 R3-BL1L2의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 2급 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로 융합될 수 있다. 화학식 R3-BL1L2의 화합물을 가하기 위한 바람직한 팔라듐 촉매는 포화 수성 중탄산나트륨과 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 포함하는 용매 혼합물 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 화학식 R1NH2의 화합물을 화학식 33의 화합물에 가하고, 2-에톡시에탄올과 같은 용매 속에서 110 내지 130℃의 승온에서, 또는 수소화나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 60 내지 70℃의 승온에서, 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)과 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐의 사용을 포함하는, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 용매 중의 90℃와 같은 승온에서의 팔라듐 촉매된 커플링 조건하에서 임의로 피리딘 하이드로클로라이드를 가하여, 화학식 Ia의 화합물을 수득한다.
또한, R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 Ia의 화합물을, 화학식 12 또는 13의 중간체를 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R3-SnR3의 아릴 또는 헤테로아릴 스타난 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 R3-SnR3의 화합물에서, R 그룹은 부틸 또는 메틸과 같은 저급 알킬 그룹이다. 화학식 R3-SnR3의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 아릴과 헤테로아릴 및 이 속에서 포밀, 카복실레이트, 아세탈, 알킬 및 알킬아미노를 포함하는 그룹에 의해 치환될 수 있다. 또한, 화학식 R3-SnR3의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 2급 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로 융합될 수 있다. 화학식 R3-SnR3의 화합물을 가하기 위한 바람직한 팔라듐 촉매는 디옥산과 같은 용매 중의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드이다. 화학식 R1NH2의 화합물을 화학식 33의 화합물에 가하고, 2-에톡시에탄올과 같은 용매 속에서 110 내지 130℃의 승온에서, 또는 수소화나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 60 내지 70℃의 승온에서, 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)과 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐의 사용을 포함하는, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 용매 중의 90℃와 같은 승온에서의 팔라듐 촉매된 커플링 조건하에서 임의로 피리딘 하이드로클로라이드를 가하여, 화학식 Ia의 화합물을 수득한다.
본 발명의 화학식 Ia의 화합물에 대한 몇몇 추가의 방법이 반응식 17에 제시되어 있다. 디클로로메탄과 N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤요오드를 포함하는 용매 시스템 속에서 임의로 아세트산의 존재하에서의 화학식 HNR8R8'의 아민 및 환원제, 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와의 환원성 아미노화 반응을 통해, 화학식 34의 중간체가 화학식 35의 중간체로 전환될 수 있다. 화학식 R1NH2의 화합물을 화학식 35의 화합물에 가하고, 2-에톡시에탄올과 같은 용매 속에서 110 내지 130℃의 승온에서, 또는 수소화나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 60 내지 70℃의 승온에서, 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)과 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐의 사용을 포함하는, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 용매 중의 90℃와 같은 승온에서의 팔라듐 촉매된 커플링 조건하에서 임의로 피리딘 하이드로클로라이드를 가하여, 화학식 Ia의 화합물을 수득한다.
R2가 알케닐 그룹인 추가의 본 발명의 화학식 Ia의 화합물을 반응식 18에 제시되어 있는 바와 같이, R2가 알키닐 그룹인 화학식 Ia의 화합물을 환 내에 NH 그룹이 함유된 헤테로아릴 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 헤테로아릴 화합물에는 1,2,3-트리아졸, 이미다졸, 피롤 등이 포함된다. 당해 반응은 수산화세륨의 존재하에 1-메틸-2-피롤요오드와 같은 용매 속에서 수행된다.
R2가 치환된 헤테로아릴 그룹인 추가의 본 발명의 화학식 Ia의 화합물은 반응식 19에 제시되어 있는 바와 같이, R3이 NH 그룹이 함유된 헤테로아릴 그룹인 화학식 Ia의 화합물을 화학식 LG-(C(R9)2)q-X-R8 또는 LG-(C(R9)2)q-Q의 시약(여기서, LG는 이탈 그룹, 예를 들면, Cl, Br, I, 메실레이트 또는 토실레이트이다)과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 시약에는 4-(2-클로로에틸)모르폴린, 2-클로로에탄올, 2-(디메틸아미노) 에틸 클로라이드 등이 포함된다. NH 그룹이 함유된 헤테로아릴 그룹에는 피라졸, 피롤 등이 포함된다. 당해 반응은 탄산세륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 용매 속에서 50℃와 같은 약간으 승온에서 수행된다.
참조 실시예 1
7-옥소-4,7-디하이드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
메틸 3-아미노-2-티오펜카복실레이트(18.3g, 116.5mmol)와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(80mL)의 혼합물을 환류하에 90분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 암갈색 오일을 수득한다. 당해 물질을 디에틸 에테르와 교반한다. 헥산을 가하여 갈색 고형물을 소량 제조하고, 이는 여과하여 제거한다. 여액을 농축시켜, 담황색 오일인 중간체 아미딘 10.65g을 수득한다.
-78℃에서, 테트라하이드로푸란 중의 2.5M n-부틸 리튬 40mL에 아세토니트릴(6.3mL)을 가한다. 10분 동안 교반한 후에, 테트라하이드로푸란 100mL 중의 아미딘 용액을 40분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 아세트산 6.3mL를 가한다. 당해 혼합물의 온도를 실온으로 하고 교반을 밤새 지속한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 아세트산 60mL 속에서 환류하에 3시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을, 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올에 대한 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 분량의 생성물을 메탄올과 교반하고, 여과하여 오랜지색 고형물인 7-옥소-4,7-디하이드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴을 수득한다.
융점 265 내지 275℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ7.32(d, J=6Hz, 1H), 8.16(d, J=6Hz, 1H), 8.67(s,1H);
MS 177.0 (M+H)+
C8H4N2OS - 0.10 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 53.98; H, 2.38; N, 15.74.
실측값: C, 54.04; H, 2.38; N, 15.85.
참조 실시예 2
7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
7-옥소-4,7-디하이드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(3.00g,17.0mmol)과 옥시염화인 25mL의 혼합물을 환류하에 10분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 짙은 색 고형물을 여과하여 제거한다. 여액을 헥산 속에 붓고 실온에 정치시킨다. 용매를 경사여과하고 잔여 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 당해 용액을 물로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 실리카겔을 통과시킨다. 여액을 진공하에 농축시켜 암오랜지색 고형물인 목적하는 생성물 770mg을 수득한다. 당해 물질의 분량을 에틸 아세테이트:헥산(1:1)으로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황갈색 결정인 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴을 수득한다.
융점 110-111℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ7.81(d, J=5Hz, 1H), 8.59(d, J=5Hz, 1H), 9.12(s,1H);
MS 194.9 (M+H)+
C8H3ClN2S에 대한 분석:
계산값: C, 49.37; H, 1.55; N, 14.39
실측값: C, 49.57; H, 1.44; N, 14.48.
참조 실시예 2의 또 다른 제조방법
7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 80.0mL 중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카복스아미드(10.8g, 51mmol) 용액에 염화시아누르(5.72g, 31mmol)를 가한다. 30분 후에 당해 현탁액을 빙수 속에 붓는다. 고형물을 여과하고, 빙수로 세척하고, 진공하에 건조시켜 오프-화이트색 고형물인 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 9.0g을 수득한다.
융점 105 내지 107℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ7.83(s,1H), 8.61(s,1H), 9.12(s,1H);
MS 195.0, 197.0 (M+H)+
C8H3ClN2S에 대한 분석:
계산값: C, 49.37; H, 1.55; N, 14.39.
참조 실시예 3
5-페닐-3-티에닐아민
메틸 3-아미노-5-페닐티오펜-2-카복실레이트(2.50g, 10.7mmol), N-메틸피페라진 3.5mL 및 N-메틸피롤요오드 12mL의 혼합물을 160℃에서 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 100mL에 붓는다. 고형물을 여과하여 수집하고, 물 50mL로 세척한다. 에틸 아세테이트와 헥산을 가하고, 여액은 점성의 흑색 잔류물로부터 경사여과한다. 여액을 농축시켜 황색 고형물인 5-페닐-3-티에닐아민 850mg을 수득한다.
융점 76 내지 78℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ4.87(s,2H), 5.98(d, J=1.5Hz, 1H), 6.95(d, J=1.5Hz, 1H), 7.28(m,1H), 7.37(t, J=7Hz, 2H), 7.53(d, J=7Hz,2H);
MS 176.2 (M+H)+
C8H3ClN2S에 대한 분석:
계산값: C, 68.53; H, 5.18; N, 7.99
실측값: C, 68.73; H, 4.79; N, 7.86.
참조 실시예 4
에틸-2-시아노-3-[(5-페닐-3-티에닐)아미노]-2-프로페노에이트
톨루엔 20mL 중의 5-페닐-3-티에닐아민(1.00g, 5.7mmol)과 에틸(에톡시메틸렌)시아노아세테이트(950mg, 5.7mmol)를 환류하에 45분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 가온시키면서 여과하고, 수집한 고형물을 디에틸 에테르로 세척하여 백색 결정인 에틸 2-시아노-3-[(5-페닐-3-티에닐)아미노]-2-프로페노에이트 198mg을 수득한다.
융점 190 내지 193℃; MS 296.9 (M-H)-
C16H14N2O2S에 대한 분석:
계산값: C, 64.41; H, 4.73; N, 9.39
실측값: C, 64.32; H, 4.67; N, 9.21.
냉각시키면서, 추가의 에틸 2-시아노-3-[(5-페닐-3-티에닐)아미노]-2-프로페노에이트 705mg을 여과하여 수집한다.
참조 실시예 5
7-옥소-2-페닐-4,7-디하이드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
다우텀-A(Dowtherm-A) 15mL 중의 에틸 2-시아노-3-[(5-페닐-3-티에닐)아미노]-2-프로페노에이트(696mg, 2.33mmol)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과하여 수집하고, 헥산으로 세척하여 담갈색 고형물 170mg을 수득한다. 당해 고형물을 뜨거운 메탄올과 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 당해 혼합물을 가온시키면서 여과하여 갈색 고형물인 7-옥소-2-페닐-4,7-디하이드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴을 수득한다.
융점 300℃ 미만;
1H NMR(DMSO-d6) δ7.43-7.55(m,3H), 7.63(s,1H), 7.83(d, J=7Hz, 2H), 8.67(s,1H), 13.3(s,1H);
MS 253.1 (M+H)+
C14H8N2OS - 0.1 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 66.17; H, 3.23; N, 11.02
실측값: C, 66.14; H, 3.42; N, 11.00.
참조 실시예 6
2-브로모-7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
에탄올 20mL와 2.5N 수산화나트륨 6mL 중의 에틸 2-브로모-7-하이드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실레이트(1.3g, 4.3mmol)의 혼합물[참조: Elliott, R.; O'Hanlon, P.J.; Rodgers, N.B. Tetrahedron, 43(14), 3295(1987)]을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 당해 혼합물을 빙수 속에 붓고, 아세트산을 가하여 pH를 5 내지 6으로 조절한다. 당해 혼합물을 실온에서 교반하고, 생성된 침전을 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 2-브로모-7-하이드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산 840mg을 수득한다. N,N'-디메틸포름아미드 15mL 중의 2-브로모-7-하이드록시티에노[2,3-b]피리딘-6-카복실산(810mg, 2.95mmol)과 N,N-카보닐디이미다졸(1.0g, 6.17mmol)의 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열한다. 당해 혼합물을 차가운 수성 수산화암모늄 50mL에 붓고 14시간 동안 교반한다. 생성된 고형물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 2-브로모-7-하이드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카복스아미드 800mg을 수득한다. 2-브로모-7-하이드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카복스아미드(273mg, 1.0mmol)와 옥시염화인 3mL의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 빙수 속에 붓고, 중탄산나트륨으로 처리한다. 생성된 고형물을 여과하여 수집하고, 물로 세척한다. 고형물을, 클로로포름으로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 결정인 2-브로모-7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 240mg을 수득한다.
융점 198 내지 199℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ8.12(s,1H), 9.11(s,1H);
MS 273.1, 275.1, 277.1 (M+H)+
C8H2BrClN2S에 대한 분석:
계산값: C, 35.13; H, 0.74; N, 10.24
실측값: C, 34.98; H, 0.80; N, 10.24.
참조 실시예 6의 또 다른 제조방법
2-브로모-7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
-78℃에서 리튬 디이소프로필아민(0.7mL, 1.40mmol, 테트라하이드로푸란 중의 2M 용액)을 테트라하이드로푸란(5.0mL) 중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(200mg, 1.03mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 서서히 가한다. 30분 후에, 1,2-디브로모-1,1,2,2,-테트라플루오로에탄(0.16mL, 1.3mmol)을 당해 음이온 용액에 서서히 가한다. 4시간 동안 온도를 -78℃로 유지시키고, 1시간 동안 실온으로 가온한다. 반응 혼합물을 빙수 속에 붓고, 디클로로메탄으로 추출시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 짙은 고형 잔류물을 수득한다. 잔류물을, 헥산 중의 8% 에틸 아세테이트에 대한 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오프-화이트색 고형물인 2-브로모-7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 103mg을 수득한다.
융점 190 내지 191℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ8.13(s,1H), 9.12(s,1H);
MS 272.8, 274.8, 276.9 (M+H)+
C8H2BrClN2S-0.3 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 34.45; H, 0.94; N, 10.04
실측값: C, 34.51; H, 1.01; N, 10.04.
참조 실시예 6의 제2의 또 다른 제조방법
2-브로모-7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
-78℃에서 리튬 디이소프로필아민(0.62mL, 1.24mmol, 테트라하이드로푸란 중의 2M 용액)을 테트라하이드로푸란(9.0mL) 중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(200mg, 1.03mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 서서히 가한다. 40분 후에, 테트라하이드로푸란 1.5mL 중의 브롬(198mg, 1.24mmol)의 용액을 당해 음이온 용액에 서서히 가한다. 5시간 동안 온도를 -78℃로 유지시키고, 1시간 동안 실온으로 가온한다. 반응 혼합물을 빙수 속에 붓고, 디클로로메탄으로 추출시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 헥산 중의 90% 디클로로메탄으로 전개시키는 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여, 분홍색 고형물인 2-브로모-7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 48mg을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ8.13(s,1H), 9.12(s,1H);
MS 272.8, 274.8, 276.8 (M+H)+
참조 실시예 7
7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산
에탄올 40mL와 2.5N 수산화나트륨 15mL 중의 에틸 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실레이트(2.98g, 12.3mmol)의 혼합물[참조: Thompson, M.; Forbes, l. F. EP 126970]을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4N 염산을 가하여 pH를 4로 조절한다. 당해 혼합물을 실온에서 교반하고, 생성된 침전을 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 백색 고형물인 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산 2.47g을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ7.73(d, J=6Hz, 1H), 8.44(d, J=6Hz, 1H), 9.07(s,1H).
참조 실시예 8
7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카복스아미드
7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산(13.8g, 65mmol)과 티오닐 클로라이드(234mL)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 과량의 티오닐 클로라이드를 회전 증발기로 제거한다. 잔류물을 아세톤(350mL)에 현탁시키고, 생성된 현탁액을 빙욕에서 냉각시킨다. 수성 암모니아(S.G. 0.880, 62mL)를 천천히 가하고, 온도를 10℃ 미만으로 유지시킨다. 혼합물을 농축시킨 후에, 생성된 현탁액을 여과하여 제거하고, 물로 세척하고, 공기중에 건조시켜 베이지색 고형물인 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카복스아미드 10.9g을 수득한다.
융점 180 내지 182℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 7.71(s,1H), 7.89(s,1H), 8.14(s,1H), 8.35(s,1H), 8.73(s,1H);
MS 213.0, 215.0 (M+H)+
C8H5ClN2OS에 대한 분석:
계산값: C, 45.18; H, 2.37; N, 13.17.
실측값: C, 45.38; H, 2.26; N, 13.11.
실측값: C, 49.32; H, 1.50; N, 14.41.
참조 실시예 9
7-클로로-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
-78℃에서 헵탄/테트라하이드로푸란/에틸벤젠(2.2mL, 4.40mmol) 중의 2.0M 리튬 디이소프로필아미드를 테트라하이드로푸란 20mL 중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(735mg, 3.78mmol)의 용액에 적가한다. 20분 동안 교반한 후에, 테트라하이드로푸란 4mL 중의 요오드(1.15g, 4.53mmol) 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5시간 동안 교반하고, 클로로포름 20mL와 물 10mL를 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물과 클로로포름 사이에 분배시킨다. 유기층을 티오황산나트륨 용액으로 세척한 다음에 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 결정인 6-클로로-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-7-카보니트릴 750mg을 수득한다.
융점 209 내지 211℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ8.17(s,1H), 9.05(s,1H).
C8H2ClIN2S에 대한 분석:
계산값: C, 29.98; H, 0.63; N, 8.74
실측값: C, 29.61; H, 0.87; N, 8.68.
참조 실시예 10
4-클로로-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴
-78℃에서 헵탄/테트라하이드로푸란/에틸벤젠(3.7mL, 7.40mmol) 중의 2.0M 리튬 디이소프로필아미드를 테트라하이드로푸란 72mL 중의 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴(1.2g, 6.16mmol)의 용액[참조: Khan, M.A.; Guarconi, A.E., J. Heterocyclic Chem., 14, 807(1977)]에 적가한다. 35분 동안 교반한 후에, 테트라하이드로푸란 8mL 중의 요오드(1.9g, 7.40mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 85mL와 물 20mL를 가한다. 당해 혼합물을 실온으로 가온한다. 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 티오황산나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 결정인 4-클로로-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴 1.0g을 수득한다.
융점 181 내지 182℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.00(s,1H), 8.88(s,1H); MS 320.8 (M+H)+
C8H2ClIN2S에 대한 분석:
계산값: C, 29.98; H, 0.63; N, 8.74
실측값: C, 30.12; H, 0.83; N, 8.35.
참조 실시예 11
4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카복실산
에탄올 15mL와 2.5N 수산화나트륨 5mL 중의 에틸 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카복실레이트(800mg, 3.31mmol)의 혼합물[참조: Khan, M. A.; Guarconi, A. E., J. Heterocyclic Chem., 14, 807(1977)]을 환류하에 90분 동안 가열한다. 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2N 염산을 가하여 pH를 4로 조절한다. 당해 혼합물을 실온에서 교반하고, 생성된 침전을 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 백색 고형물인 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카복실산 250mg을 수득한다.
융점 172 내지 174℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ7.62(d, J=6Hz, 1H), 8.14(d, J=6Hz, 1H), 8.94(s,1H);
MS 212.0 (M-H)-
C8H4ClNO2S에 다한 분석:
계산값: C, 44.98; H, 1.89; N, 6.56
실측값: C, 44.99; H, 2.14; N, 6.43.
추가의 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카복실산 230mg을 여과에 의해 수득한다.
참조 실시예 12
4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카복스아미드
4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카복실산(250mg, 1.16mmol)과 티오닐 클로라이드 5mL의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 당해 혼합물을 진공하에 농축시키고, 건조시킨다. 아세톤을 당해 잔류물에 가하고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 수성 수산화암모늄(15mL)을 서서히 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 당해 잔류물에 물을 가한다. 생성된 고형물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 백색 고형물인 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카복스아미드 175mg을 수득한다.
융점 159 내지 160℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ7.57(d, J=6Hz, 1H), 7.84(s,1H), 8.11(s,1H), 8.12(d, J=6Hz, 1H), 8.61(s,1H);
MS 213.0, 214.9 (M+H)+
C8H5ClN2OS에 대한 분석:
계산값: C, 45.18; H, 2,37; N, 13.17
실측값: C, 44.88; H, 2.35; N, 12.77.
참조 실시예 13
4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 5mL 중의 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카복스아미드(145mg, 0.68mmol)와 염화시아누르(200mg, 1.08mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 얼음을 가하고, 생성된 고형물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 백색 고형물인 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴 84mg을 수득한다.
융점 100 내지 103℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ7.66(d, J=6Hz, 1H), 8.26(d, J=6Hz, 1H), 9.03(s,1H);
MS 195.0 (M+H)+
C8H3ClN2S-0.4 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 47.60; H, 1.90; N, 13.88
실측값: C, 47.65; H, 1.55; N, 13.90.
참조 실시예 14
4-클로로-2-메틸티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴
-78℃에서 헵탄/테트라하이드로푸란/에틸벤젠(0.93mL, 1.85mmol) 중의 2.0M 리튬 디이소프로필아미드을 테트라하이드로푸란 15mL 중의 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴(0.3g, 1.54mmol) 용액에 적가한다. 45분 동안 교반한 후에, 테트라하이드로푸란 1mL 중의 요오도메탄(0.115mL, 1.85mmol) 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하고, 디클로로메탄과 물을 가한다. 당해 혼합물을 실온으로 가온하고, 물과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 티오황산나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 에틸 아세테이트:헥산(1:9)으로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 결정인 4-클로로-2-메틸티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴 0.1g을 수득한다.
융점 101 내지 102℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.68(s,3H), 7.39(s,1H), 8.92(s,1H);
MS 209.0 (M+H)+
C9H5ClN2S에 대한 분석:
계산값: C, 51.80; H, 2.42; N, 13.42
실측값: C, 52.11; H, 2.14; N, 13.08.
참조 실시예 15
7-클로로-2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
-78℃에서 헵탄/테트라하이드로푸란/에틸벤젠(1.6mL, 3.21mmol) 중의 2.0M 리튬 디이소프로필아미드를 테트라하이드로푸란 15mL 중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(500mg, 2.57mmol) 용액에 적가한다. 40분 동안 교반한 후에, 요오도메탄(616mg, 0.27mL, 4.34mmol)을 7분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5시간 동안 교반하고, 당해 혼합물을 디클로로메탄 20mL와 물 10mL 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세척한 다음 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트에 대한 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물인 7-클로로-2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 274mg을 수득한다.
융점 163 내지 164℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ2.73(s,3H), 7.55(s,1H), 9.03(s,1H);
MS 209.0, 211.1 (M+H)+
C9H5ClN2S에 대한 분석:
계산값: C, 51.80; H, 2.42; N, 13.42
실측값: C, 51.56; H, 2.25; N, 13.43.
참조 실시예 16
4-티오펜-2-일-부티르산 메틸 에스테르
메탄올 25mL 중의 혼합물 4-(2-티에닐)부티르산(4.25g, 25.0mmol)와 농축 황산 3mL를 환류하에 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 포화 탄산나트륨 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 단리시키고, 길리가 짧은 실리카겔 패드를 통과시킨다. 여액을 농축시키고, 에틸 아세테이트:헥산(1:5)으로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일인 4-티오펜-2-일-부티르산 메틸 에스테르 4.02g을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.85(quintet, J=7Hz, 2H), 2.35(t, J=7Hz, 2H), 2.81(t, J=7Hz, 2H), 3.59(s,3H), 6.84(m,1H), 6.95(m,1H), 7.32(dd, J=5,1Hz, 1H);
MS 185.0 (M+H)+
C9H2O2S에 대한 분석:
계산값: C, 58.67; H, 6.56; N, 0.00
실측값: C, 58.87; H, 6.57; N, 0.02.
참조 실시예 17
4-(5-니트로-티오펜-2-일)-부티르산 메틸 에스테르
-20℃에서 아세트산 무수물 8mL에 질산(d = 1.5) 1.2mL를 가한다. 당해 혼합물을 -20℃로 유지시키고, 아세트산 무수물 12mL 중의 4-티오펜-2-일-부티르산 메틸 에스테르(1.84g, 10.0mmol)의 용액을 적가한다. 적가 후에 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 빙수 혼합물 속에 붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 10N 수성 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을, 에틸 아세테이트:헥산(1:4)로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일인 4-(5-니트로-티오펜-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 1.32g을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ1.93(quintet, J=7Hz, 2H), 2.41(t, J=7Hz, 2H), 2.88(t, J=7Hz, 2H), 3.59(s,3H), 7.04(d, J=5Hz, 1H), 8.01(d, J=5Hz, 1H);
MS 229.0 (M)+
C9H11NO4S에 대한 분석:
계산값: C, 47.15; H, 4.84; N, 6.11
실측값: C, 47.17; H, 4.91; N, 6.36.
참조 실시예 18
4-(5-아미노-티오펜-2-일)-부티르산 메틸 에스테르
에틸 아세테이트 30mL와 메탄올 30mL 중의 4-(5-니트로-티오펜-2-일)-부티르산 메틸 에스테르(2.29g, 10.0mmol)와 수산화팔라듐(500mg, 탄소상의 20%)의 혼합물을 50psi에서 48시간 동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을, 에틸 아세테이트:헥산(1:3)으로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 짙은 오일인 4-(5-아미노-티오펜-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 1.32g을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ1.74(m,2H), 2.38(m,2H), 2.54(m,2H), 3.59(s,3H), 5.66(d, J=3Hz, 1H), 6.24(d, J=3Hz, 1H);
MS 200.2 (M+H)+
참조 실시예 19
4-(4-클로로-5-시아노-티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-부티르산 메틸 에스테르
톨루엔 50mL 중의 4-(5-아미노-티오펜-2-일)-부티르산 메틸 에스테르(1.00g, 5.0 mmol)와 에틸(에톡시메틸렌)시아노아세테이트(930mg, 5.5mmol)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 다우텀-A 50mL를 가한다. 당해 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 조 반응 혼합물을 길리가 짧은 실리카겔 패드를 통과시켜, 디클로로메탄으로 용리시킨 다음에 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리시킨다. 조 생성물을, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피와 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올로 용리시키는 또 다른 섬광 컬럼 크로마토그래피 추가로 정제하여, 황갈색 고형물인 메틸 4-(5-시아노-4-옥소-4,7-디하이드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)부타노에이트 136mg을 수득한다.
옥시염화인 5mL 중의 메틸 4-(5-시아노-4-옥소-4,7-디하이드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)부타노에이트(136mg)와 N,N-디메틸포름아미드(2액적)의 혼합물을 환류하에 10분 동안 가열하고, 농축시킨다. 당해 잔류물에 디클로로메탄을 가하고, 용액을 1% 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황갈색 고형물인 4-(4-클로로-5-시아노-티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 126mg을 수득한다.
융점 55 내지 57℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ1.98(quintet, J=7Hz, 2H), 2.42(t, J=7Hz, 2H), 3.04(t, J=7Hz, 2H), 3.59(s,3H), 7.42(s,1H), 8.94(s,1H);
MS 295.1 (M+H)+
C13H11ClN2O2S에 대한 분석:
계산값: C, 52.97; H, 3.76; N, 9.50
실측값: C, 52.80; H, 3.90; N, 9.25.
참조 실시예 20
7-클로로-2-포밀티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
-78℃에서 헵탄/테트라하이드로푸란/에틸벤젠(0.645mL, 1.29mmol) 중의 2.0M 리튬 디이소프로필아미드를 테트라하이드로푸란 6mL 중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(200mg, 1.03mmol)의 용액에 적가한다. 40분 동안 교반한 후에, N,N-디메틸포름아미드(99mg, 1.35mmol)를 5분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하고, 디클로로메탄을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 물을 가하고, 유기상을 단리시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기상을 합하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 전개시키는 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물인 7-클로로-2-포밀티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 62mg을 수득한다.
융점 188 내지 189℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.72(s,1H), 9.26(s,1H), 10.28(s,1H);
MS 221.9, 223.9 (M-H)-
C9H3ClN2OS에 대한 분석:
계산값: C, 48.55; H, 1.36; N, 12.58
실측값: C, 48.69; H, 1. 48; N, 12.30.
참조 실시예 21
3급-부틸(2E)-3-(7-클로로-6-시아노티에노[3,2-b]피리딘-2-일)프로프-2-에노에이트
디클로로메탄 5mL 중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(100mg, 0.45mmol)의 용액에 (3급-부톡시카보닐메틸렌)트리페닐포스포란(0.645mL, 1.29mmol)을 가한다. 2.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 밤새 실온에 정치시킨다. 당해 혼합물을 용적이 본래 용적의 1/2로 되도록 농축시키고 디클로로메탄으로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피 로 정제하여, 백색 고형물인 3급-부틸(2E)-3-(7-클로로-6-시아노티에노[3,2-b]피리딘-2-일)프로프-2-에노에이트 126mg을 수득한다.
융점 193 내지 194℃;
1H NMR(CDCl3) δ 1.55(s, 9H), 6.46(d, J=16Hz, 1H), 7.26(s,1H), 7.70(s,1H), 7.77(d, J=16Hz, 1H), 8.84(s,1H);
MS 321.1, 323.2 (M+H)+
C15H13ClN2O2S에 대한 분석:
계산값: C, 56.16; H, 4.08; N, 8.73
실측값: C, 55.76; H, 3.76; N, 8.50.
참조 실시예 22
7-클로로-2-[4-(디메틸아미노)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 13mL와 수성 포화 중탄산나트륨 11mL 중의 7-클로로-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(321mg, 1.0mmol), 4-(디메틸아미노)페닐붕소산(248mg, 1.5mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(58mg)의 혼합물 환류하에 6시간 동안 가열한다. 4-(디메틸아미노)페닐붕소산(105mg)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(29mg)을 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 당해 혼합물을 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 2% 에틸 아세테이트에 대한 디클로로메탄의 구배를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오랜지색 고형물인 7-클로로-2-[4-(디메틸아미노)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 187mg(60%)을 수득한다.
융점 270 내지 272℃;
1H NMR(CDCl3) δ 3.07(s,6H), 6.73(d, J=5Hz, 2H), 7.58(s,1H), 7.63(d, J=5Hz, 2H), 8.74(s,1H);
HRMS 실측값: 314.05127.
참조 실시예 23
7-클로로-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 30mL와 수성 포화 중탄산나트륨 25mL 중의 7-클로로-2-요오도-티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(1.00g, 3.12mmol), 4-포밀페닐붕소산(936mg, 6.24mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(108mg)의 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 당해 혼합물을 냉각시키고, 침전을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르로 세척하여 황색 고형물인 7-클로로-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 818mg을 수득한다.
융점 300 내지 305℃;
1H NMR(CDCl3) δ7.93(d, J=8Hz, 2H), 7.96(s,1H), 8.03(d, J=8Hz, 2H), 8.87(s,1H), 10.1(s,1H),
MS 298.0, 300.0 (M-H)-H.
참조 실시예 24
7-클로로-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
디클로로메탄 30mL와 디메틸포름아미드 5mL 중의 7-클로로-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(700mg, 2.34mmol)과 테트라하이드로푸란 중의 2.0M 디메틸아민(6.0mL)의 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.5g, 11.7mmol)를 분획씩 가하고, 5분 후에 아세트산 0.10mL를 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 빙수를 가하여 반응을 정지시키고, 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올에 대한 디클로로메탄의 구배를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고형물인 7-클로로-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 496mg(65%)을 수득한다.
융점 166 내지 168℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ2.21(s,6H), 3.52(s,2H), 7.48(d, J=8Hz, 2H), 7.95(d, J=8Hz, 2H), 8.28(s,1H), 9.11(s,1H);
MS 328.1, 330.1 (M+H)+;
HRMS 실측값: 328.06622
C17H14ClN3S-0.3 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 61.27; H, 4.42; N, 12.61
실측값: C, 61.22; H, 4.13; N, 12.50.
실시예 1
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
테트라하이드로푸란 10mL 중의 2,4-디클로로-5-메톡시아닐린(336mg, 1.75mmol)과 60% 수소화나트륨(70mg, 1.75mmol)의 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(200mg, 1.02mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 3.5시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 흑색 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 에틸 아세테이트:헥산(1:1)으로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시킨다. 디에틸 에테르를 가하고, 불용성 재료를 여과하여 수집하여 황갈색 고형물인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 131mg을 수득한다.
융점 216 내지 220℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ3.85(s,3H), 7.40(3, 1H), 7.46(d, J=5Hz, 1H), 7.76(s,1H), 8.11(d, J=5Hz, 1H), 8.61(s,1H), 9.71(s,1H);
MS 350.2 (M+H)+
C15H9Cl2N3OS - 0.25 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 50.79; H, 2.70; N, 11.85.
실측값: C, 50.79; H, 2.48; N, 11.56.
실시예 2
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-페닐티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
7-옥소-2-페닐-4,7-디하이드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(878mg,3.48mmol)과 옥시염화인(10mL)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산을 가한다. 고형물을 여과하여 수집하고, 포화 수성 중탄산나트륨과 함께 교반한다. 고형물을 여과하여 수집하고, 물, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세척하여 7-클로로-2-페닐티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 751mg을 수득하며, 당해 생성물은 정제하지 않는다.
테트라하이드로푸란 10mL 중의 2,4-디클로로-5-메톡시아닐린(336mg, 1.75mmol)과 60% 수소화나트륨(69mg, 1.73mmol)의 혼합물을 환류하에 40분 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 7-클로로-2-페닐티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(270mg, 1.0mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 5.5시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 흑색 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 수성층을 1N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산으로 처리하고, 불용성 재료를 여과하여 수집한다. 당해 고형물을 뜨거운 메탄올과 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 혼합물을 가온시키면서 여과하여 담갈색 고형물인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-페닐티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 50mg을 수득한다.
융점 274 내지 276℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ3.86(s,3H), 7.40(s,1H), 7.44-7.53(m,3H), 7.73(d, J=7Hz, 2H), 7.78(s,1H), 7.94(s,1H), 8.63(s,1H), 9.78(s,1H);
MS 426.1 (M+H)+
C21H13Cl2N3OS - 0.25 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 58.54; H, 3.16; N, 9.75.
실측값: C, 58.50; H, 3.07; N, 9.49.
실시예 3
2-브로모-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
테트라하이드로푸란 6mL 중의 2,4-디클로로-5-메톡시아닐린(221.8mg, 1.16mmol)과 60% 수소화나트륨(46.2mg, 1.16mmol)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 2-브로모-7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(150mg, 0.55mmol)을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄과 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트로 전개시키는 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물인 2-브로모-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 114.6mg을 수득한다.
융점 228 내지 229℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 3.86(s,3H), 7.40(s,1H), 7.71(s,1H), 7.80(s,1H), 8.61(s,1H), 9.80(s,1H);
MS 426.0, 428.0 (M-H)-
C15H8BrCl2N3OS에 대한 분석:
계산값: C, 41.98; H, 1.88; N, 9.79.
실측값: C, 42.08; H, 2.09; N, 9.62.
실시예 4
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
테트라하이드로푸란 20mL 중의 2,4-디클로로-5-메톡시아닐린(380mg, 2.0mmol)과 60% 수소화나트륨(80mg, 2.0mmol)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 7-클로로-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(320mg, 1. 0mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 클로로포름 중의 2% 메탄올로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 결정인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 240mg을 수득한다.
융점 233 내지 234℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 3.85(s,3H), 7.38(s,1H), 7.77(s,1H), 7.79(s,1H), 8.56(s,1H), 9.74(s,1H);
MS 475.9 (M+H)+
Analysis for C15H8Cl2N3OS:
계산값: C, 37.84; H, 1.69; N, 8.83.
실측값: C, 37.44; H, 1.75; N, 8.80.
실시예 5
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴
테트라하이드로푸란 10mL 중의 2,4-디클로로-5-메톡시아닐린(300mg, 1.57mmol)과 60% 수소화나트륨(70mg, 1.75mmol)의 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴(150mg, 0.8mmol)[참조: Khan, M. A.; Guarconi, A. E., J. Heterocyclic Chem., 14,807; 1977)]을 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 3.5시간 동안 가열한다. 생성된 흑색 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 에틸 아세테이트:헥산(2:3)으로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시킨다. 디에틸 에테르를 가하고, 불용성 재료를 여과하여 수집하여 60mg 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴 황갈색 고형물인을 수득한다.
융점 197 내지 199℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 3.85(s,3H), 7.38(s,1H), 7.68(d, J=5.7Hz, 1H), 7.76(s,1H), 7.81(d, J=5.7Hz, 1H), 8.43(s,1H), 9.80(s,1H);
MS 348.2 (M-H)-
C15H9Cl2IN3OS:
계산값: C, 51.44; H, 2.59; N, 12.00.
실측값: C, 51.57; H, 2.99; N, 11.60.
실시예 6
4-[(3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴
2-에톡시에탄올 4mL 중의 (3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설파닐]아닐린(135mg, 0.57mmol), 피리딘 하이드로클로라이드(66mg, 0.57mmol) 및 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴(0.1g, 0.52mmol)의 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔류물을 최소량의 메탄올로 처리하고, 생성물을 디클로로메탄 중의 3% 메탄올로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시킨다. 에틸 아세테이트을 가하고, 불용성 재료를 여과하여 수집하여 황갈색 고형물인 4-[(3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴 55mg을 수득한다.
융점 240℃를 초과한다;
1H NMR(DMSO-d6) δ3.61(s,3H), 6.53(d, J=9Hz, 1H), 7.15(m,1H), 7.17(s,1H), 7.44(m,1H), 7.52(s,1H), 7.54(s,1H), 7.81(d, J=6Hz, 1H), 8.53(s,1H), 9.76(s,1H);
MS 396.2 (M-H)-
C18H12ClN5S2 - 0.05 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 54.33; H, 3.04; N, 17.60.
실측값: C, 54.21; H, 3.06; N, 17.56.
실시예 7
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴
테트라하이드로푸란 30mL 중의 2,4-디클로로-5-메톡시아닐린(1.1g, 5.7mmol)과 60% 수소화나트륨(285mg, 9.9mmol)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 4-클로로-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴(1.0g, 3.12mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 짙은 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 메탄올:디클로로메탄(0.5:9.5)으로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오프-화이트색 고형물인 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴 0.28g을 수득한다. 융점 231 내지 233℃. 미반응 출발 물질과 생성물의 혼합물을, 헥산:에틸 아세테이트(1:1)에 대한 헥산:에틸 아세테이트(9:1)의 구배를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여, 0.09g을 추가로 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 3.87(s,3H), 7.36(s,1H), 7.76(s,1H), 8.11(s,1H), 8.39(s,1H), 9.76(s,1H);
MS 473.8 (M-H)-
C15H8Cl2IN3OS - 0.05 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 37.84; H, 1.69; N, 8.83.
실측값: C, 37.77; H, 1.71; N, 8.81.
실시예 8
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-메틸티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴
테트라하이드로푸란 15mL 중의 2,4-디클로로-5-메톡시아닐린(0.15g, 0.73mmol)과 60% 수소화나트륨(50mg, 1.25mmol)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 4-클로로-2-메틸티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴(0.06g, 0.29mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 흑색 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산(3:7)로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시킨다. 디에틸 에테르를 가하고, 불용성 재료를 여과하여 수집하여 황갈색 고형물인 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-메틸티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴 79mg을 수득한다.
융점 179 내지 181℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.57(s,3H), 3.85(s,3H), 7.32(s,1H), 7.39(s,1H), 7.74(s,1H), 8.35(s,1H), 9.61(s,1H);
MS 362.1 (M-H)-
C16H11Cl2N3OS에 대한 분석:
계산값: C, 52.76; H, 3.04; N, 11.54.
실측값: C, 52.46; H, 3.22; N, 11.14.
실시예 9
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
테트라하이드로푸란 15mL 중의 2,4-디클로로-5-메톡시아닐린(507mg, 2.64mmol)과 60% 수소화나트륨(105.6mg, 2.64mmol)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 7-클로로-2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(275.3mg, 1.32mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄과 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트에 대한 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 중의 20% 에틸 아세테이트로 전개시키는 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여, 오프-화이트색 고형물인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 108mg을 수득한다.
융점 213 내지 214℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ2.51(s,3H), 3.85(s,3H), 7.20(s,1H), 7.35(s,1H), 7.75(s,1H), 8.55(s,1H), 9.56(s,1H); MS 362.1, 364.3 (M+H)+
C16H11Cl2N3OS에 대한 분석:
계산값: C, 52.76; H, 3.04; N, 11.54.
실측값: C, 52.86; H, 2.95; N, 11.56.
실시예 10
7-[(2,4-디클로로페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
테트라하이드로푸란 10mL 중의 2,4-디클로로아닐린(333.8mg, 2.06mmol)과 60% 수소화나트륨(82.4mg, 2.06mmol)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 7-클로로티에노[3.2-b]피리딘-6-카보니트릴(200mg, 1.03mmol)을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 환류하에 7시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 1시간 동안 물로 처리한다. 침전을 여과시키고, 물로 세척하고, 공기중에 건조시킨다. 생성된 고형물을 헥산 중의 8% 에틸 아세테이트에 대한 헥산 중의 1% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물인 7-[(2,4-디클로로페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 173.1mg을 수득한다.
융점 198 내지 200℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ7.47(d, J=4Hz, 1H), 7.54(dd, J=6,2Hz, 1H), 7.59(d, J=6Hz, 1H), 7.81(d, J=2Hz, 1H), 8.12(d, J=4Hz, 1H), 8.61(s,1H), 9.67(s,1H);
MS 318.1,320.2 (M+H)+
C14H7Cl2N3S - 0.3 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 51.64; H, 2.35; N, 12.91.
실측값: C, 51.64; H, 2.08; N, 12.86.
실시예 11
7-[(2,4-디클로로페녹시)]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 3mL 중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(200mg, 1.03mmol), 탄산칼륨(194.9mg, 1.41mmol) 및 2,4-디클로로페놀(218.3mg, 1.34mmol)의 혼합물 110℃에서 4시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반한다. 조 고형물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트에 대한 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물인 7-[(2,4-디클로로페녹시)]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 244mg을 수득한다.
융점 158 내지 160℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ7.63(dd, J=6,2Hz, 1H), 7.68(d, J=4Hz, 1H), 7.74(d, J=6Hz, 1H), 7.80(d, J=2Hz, 1H), 8.33(d, J=4Hz, 1H), 9.03(s,1H);
MS 320.9, 322.9 (M+H)+
C14H6Cl2N2OS에 대한 분석:
계산값: C, 52.35; H, 1.88; N, 8.72.
실측값: C, 52.28; H, 1.69; N, 8.49.
실시예 12
7-[(2,4-디클로로페닐)티오]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 5mL 중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(200mg, 1.03mmol)과 2,4-디클로로티오페놀(202.9mg, 1.13mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔류물을 물로 처리하고, 1시간 동안 교반한다. 침전을 여과시키고, 물로 세척하고, 공기중에 건조시키고, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트에 대한 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물인 7-[(2,4-디클로로페닐)티오]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 249.0mg을 수득한다.
융점 126-128℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ7.47(dd, J=6.2Hz, 1H), 7.54(d, J=6Hz, 1H), 7.73(d, J=4Hz, 1H), 7.88(d, J=2Hz, 1H), 8.43(d, J=4Hz, 1H), 9.09(s,1H);
MS 336.9, 339.0 (M+H)+
C14H6Cl2N2S2에 대한 분석:
계산값: C, 49.86; H, 1.79; N, 8.31.
실측값: C, 49.87; H, 1.67; N, 8.18.
실시예 13
7-[(2,4-디클로로벤질)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
2-에톡시에탄올 5mL 중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(200mg, 1.03mmol), 2,4-디클로로벤질아민(217.6mg, 0.17mL, 1.24mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 당해 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 1시간 동안 포화 중탄산나트륨 수용액으로 처리한다. 침전을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 디클로로메탄 중의 4% 메탄올에 대한 디클로로메탄 중의 2% 메탄올의 구배를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물인 7-[(2,4-디클로로벤질)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 261.2mg을 수득한다.
융점 215 내지 216℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ4.95(d, J=5Hz, 2H), 7.28(d, J=6Hz, 1H), 7.40(dd, J=6.2Hz, 1H), 7.46(dd, J=4.2Hz, 1H), 7.69(d, J=2Hz, 1H), 8.12(d, J=5Hz, 1H), 8.16(m,1H) 8.47(d, J=6Hz, 1H);
MS 334.0, 335.8 (M+H)+
C15H9Cl2N3S에 대한 분석:
계산값: C, 53.90; H, 2.71; N, 12.57.
실측값: C, 53.58; H, 2.43; N, 12.49.
실시예 14
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 20mL와 포화 수성 중탄산나트륨 16mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(240mg, 0.50mmol), 4-포밀페닐붕소산(150mg, 1.0mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(4mg)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름으로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 결정인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 160mg을 수득한다.
융점 261 내지 262℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ3.87(s,3H), 7.41(s,1H), 7.63(s,1H), 7.90-8.03(m,4H), 8.15(s,1H), 8.65(s,1H), 9.83(s,1H), 10.05(s,1H);
MS 454.0 (M+H)+
C22H13Cl2N3O2S - 1.0 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 55. 94; H, 3. 20; N, 8.90.
실측값: C, 56.24; H, 2.87; N, 9.02.
실시예 15
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
디클로로메탄 5mL와 N,N-디메틸포름아미드 0.5mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(66mg, 0.15mmol)의 현탁액에 모르폴린(16mg, 0.18mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(85mg, 0.40mmol)를 가한다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 아세트산(0.02mL)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 물을 가하여 당해 반응을 정지시키고, 물과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 결정인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 48mg을 수득한다.
융점 244 내지 245℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ2.36(m,4H), 3.50(s,2H), 3.57(m,4H), 3.85(s,3H), 7.31(s,1H), 7.42(d, J=8Hz, 2H), 7.68(d, J=8Hz, 2H), 7.76(s,1H), 7.89(s,1H), 8.60(s,1H), 9.73(s,1H);
MS 525.2 (M+H)+
실시예 16
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
디클로로메탄 12mL와 N,N-디메틸포름아미드 3mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(560mg, 1.23mmol)의 현탁액에 N-메틸피페라진(177㎕, 1.6mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.3g, 6.13mmol)를 가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 아세트산(3액적)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 5.5시간 동안 교반한다. 물을 가하여 당해 반응을 정지시키고, 포화 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 백색 결정인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 215mg을 수득한다.
융점 226 내지 228℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ2.17(s,3H), 2.37(br s,8H), 3.49(s,2H), 3.85(s,3H), 7.37(s,1H), 7.40(d, J=8Hz, 2H), 7.67(d, J=8Hz, 2H), 7.76(s,1H), 7.89(s,1H), 8.60(s,1H), 9.73(s,1H);
MS 538.2 (M+H)+
C27H25Cl2N5OS - 0.25 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 59.72; H, 4.73; N, 12.90.
실측값: C, 59.60; H, 4.51; N, 12.88.
실시예 17
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
디클로로메탄 15mL와 N,N-디메틸포름아미드 1mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(227mg,0.50mmol)의 현탁액에 4-(2-하이드록시에틸)피페라진(104mg, 0.80mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(800mg, 3.8mmol)를 가한다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 아세트산(2액적)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 물을 가하여 당해 반응을 정지시키고, 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 결정인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 100mg을 수득한다.
융점 189 내지 190℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.27-2.44(m,10H), 3.41-3.50(m,4H), 3.85(s,3H), 4.36(s,1H), 7.37(s,1H), 7.40(d, J=8Hz, 2H), 7.67(d, J=8Hz, 2H), 7.76(s,1H), 7.89(s,1H), 8.60(s,1H), 9.74(s,1H);
MS 566.3 (M-H)-
실시예 18
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
디클로로메탄 4mL와 N,N-디메틸포름아미드 1mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(200mg, 0.44mmol)의 현탁액에 피페리딘(50mg, 0.59mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(500mg, 2.4mmol)를 가한다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 아세트산(수 액적)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 물을 가하여 당해 반응을 정지시키고, 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올에 대한 헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 구배를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 결정인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 41mg을 수득한다.
융점 218 내지 220℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ1.38(m,2H), 1.50(m,4H), 2.33(m,4H), 3.46(m,2H), 3.85(s,3H), 7. 38(s,1H), 7.40(d, J=8Hz, 2H), 7.67(d, J=8Hz, 2H), 7.76(s,1H), 7.89(s,1H), 8.60(s,1H), 9.72(s,1H);
MS 521.3 (M-H)-
실시예 19
4-{6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일]벤조산
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 50mL와 포화 수성 중탄산나트륨 35mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노3-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(500mg, 1.05mmol), 4-카복실페닐붕소산(350mg, 2.12mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(100mg)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름 중의 10% 메탄올에 대한 클로로포름의 구배를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 결정인 4-{6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일]벤조산을 수득한다.
융점 300℃를 초과함;
1H NMR(DMSO-d6) δ3.86(s,3H), 7.40(s,1H), 7.78(s,1H), 7.86(d, J=8Hz, 2H), 8.03(d, J=8Hz, 2H), 8.03(s,1H), 8.08(s,1H), 8.64(s,1H), 9.80(s,1H), 13.14(s,1H);
MS 470.2 (M+H)+
실시예 20
4-{6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드 10mL 중의 4-{6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일]벤조산(130mg, 0.28mmol)의 현탁액에 1,1'-카보닐디이미다졸(100mg, 0.61mmol)을 가한다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 15분 동안 당해 혼합물 전체에 걸쳐 암모니아 기체를 버블링시킨다. 당해 혼합물을 실온에서 60분 동안 추가로 교반하고, 빙수 50g에 붓고, 30분 동안 교반한다. 농축 염산을 사용하여 당해 혼합물의 pH를 4로 조정하고, 60분 동안 교반한다. 생성된 침전을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 감압하에서 건조시킨다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트 중의 20% 메탄올에 대한 에틸 아세테이트의 구베를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 회색 고형물인 4-{6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}벤즈아미드 12.3mg을 수득한다.
융점 300℃를 초괴함;
1H NMR(DMSO-d6) δ3.86(s,3H), 7.40(s,1H), 7.48(s,1H), 7.78(s,1H), 7.82(d, J=8Hz, 2H), 7. 97(d, J=8Hz, 2H), 8.06(s,2H), 8.08(s,1H), 8.63(s,1H), 9.78(s,1H);
MS 468.9, 471.1 (M+H)+
실시예 21
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(4-메톡시페닐)에티닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
트리에틸아민 2mL와 벤젠 7mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(134mg, 0.28mmol), 1-에티닐-4-메톡시벤젠(50㎕, 0.39mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(3mg) 및 요오드화구리(I)(5mg)의 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열한다. 트리에틸아민 1mL와 벤젠 4mL를 추가로 가하고, 반응물을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 2mL를 가한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 10mL로 치리한다. 불용성 재료를 여과시켜 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 10% 수성 염산, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트(4:1)로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 결정인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(4-메톡시페닐)에티닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 92mg을 수득한다.
융점 249 내지 250℃;
1H NMR(DMSO-d6) 53. 81(s,3H), 3.86(s,3H), 7.01(d, J=7Hz, 2H), 7.40(s,1H), 7.55(d, J=7Hz, 2H), 7.70(s,1H), 7.79(s,1H), 8.65(s,1H), 9.81(s,1H);
MS 477.9, 479.9 (M-H)-
C24H15Cl2N3O2S - 0.1 (C2H4)2O - 0.2 C6H14에 대한 분석:
계산값: C, 60.71; H, 3.70; N, 8.30.
실측값: C, 60.60; H, 3.45; N, 8.08.
실시예 22
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-2-일에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
트리에틸아민 2mL와 벤젠 7mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(300mg, 0.63mmol), 2-에티닐피리딘(90㎕, 0.82mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(7.3mg) 및 요오드화구리(I)(3mg)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 5mL를 가한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 10mL로 치리한다. 불용성 재료를 여과시켜 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 10% 수성 염산, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 합한 수성층을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 수성층을 pH 6으로 조정하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 합하고, 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시킨다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트와 헥산으로부터 재결정시켜 담갈색 결정인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-2-일에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 92mg을 수득한다.
융점 237 내지 239℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ3.86(s,3H), 7.35-7.52(m,2H), 7.73(d, J=8Hz, 1H), 7.80(s,1H), 7.83-7.92(m,2H), 8.60-8.72(m,2H), 9.89(s,1H);
MS 449.1, 450.9 (M-H)-
실시예 23
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
트리에틸아민 2mL와 벤젠 7mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(300mg, 0.63mmol), 1-디메틸아미노-2-프로핀(90㎕, 0.84mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(7.5mg) 및 요오드화구리(I)(3mg)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 2mL를 가한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름 10mL로 처리한다. 불용성 재료를 여과시켜 제거하고, 클로로포름으로 세척한다. 여액을 10% 수성 염산, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 2N 수산화나트륨을 가하여 합한 수성층의 pH를 8로 조정한다. 수성층을 클로로포름으로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 적색 결정인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 225mg을 수득한다.
융점 164 내지 166℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ2.21(s,6H), 3.53(s,2H), 3.85(s,3H), 7.37(s,1H), 7.62(s, 1H), 7.78(s,1H), 8.62(s,1H), 9.77(s,1H);
MS 429.3, 431.2 (M-H)-
실시예 24
2-(1-벤조푸란-2-일)-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 70mL와 포화 수성 중탄산나트륨 40mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(500mg, 1.05mmol), 2-벤조푸란붕소산(340mg, 2.10mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(65mg)의 혼합물을 환류하에 2.5시간 동안 가열한다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 50mg을 추가로 가하고, 반응물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트(2:1)로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여, 황색 결정인 2-(1-벤조푸란-2-일)-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 160mg을 수득한다.
융점 281 내지 282℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ3.87(s,3H), 7.29-7.45(m,3H), 7.61(s,1H), 7.69-7.73(m, 2H), 7.81(s,1H), 8.02(s,1H), 8.65(s,1H), 9.82(s,1H);
MS 464.2, 465.9 (M-H)-
C23H13Cl2N3O2S-0.25 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 58.67; H, 2.89; N, 8.92.
실측값: C, 58.56; H, 2.82; N, 8.69.
실시예 25
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(3-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 70mL와 포화 수성 중탄산나트륨 40mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(500mg, 1.05mmol), 3-포밀페닐붕소산(330mg, 2.2mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(65mg)의 혼합물 환류하에 1.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트(1:1)로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜, 황색 결정인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(3-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 62mg을 수득한다.
융점 262 내지 263℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ3.86(s,3H), 7.39(s,1H), 7.69-7.82(m,2H), 7.98(s,1H), 8.03-8.14(m,2H), 8.23(s,1H), 8.64(s,1H), 9.80(s,1H), 10.08(s,1H);
MS 452.0, 453.9 (M-H)-
C22H13Cl2N3O2S에 대한 분석:
계산값: C, 58.16; H, 2.88; N, 9.25.
실측값: C, 57. 80; H, 2.85; N, 9.16.
실시예 26
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노l-2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
디클로로메탄 8mL와 N,N-디메틸포름아미드 2mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(3-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(400mg, 0.88mmol)의 현탁액에 모르폴린(100㎕, 1.15mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.0g, 4.73mmol)를 가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 하우, 아세트산(2액적)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한다. 물을 가하여 당해 반응을 정지시키고, 포화 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올에 대한 헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 구배를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 결정인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 154mg을 수득한다.
융점 205-207℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ2.38(m,4H), 3.51(s,2H), 3.59(m,4H), 3.86(s,3H), 7.32-7.48(m,3H), 7.64-7.70(m,2H), 7.77(s,1H), 7.91(s,1H), 8.61(s,1H), 9.74(s,1H);
MS 523.1, 525.0 (M-H)-
C26H22Cl2N4O2S - 0.50 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 58.43; H, 4.34; N, 10.48.
실측값: C, 58.49; H, 4.10; N, 10.39.
실시예 27
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-포밀페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 45mL 중의 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴(0.25g, 0.52mmol), 4-포밀페닐붕소산(0.16mg, 1.05mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(30mg)의 혼합물을 제조한다. 당해 혼합물에 포화 탄산나트륨 용액 20mL를 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 당해 혼합물을 실온으로 가온하고, 물과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄시키고, 생성된 고형물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여, 오프-화이트색 고형물인 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-포밀페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴 0.16g을 수득한다.
융점 240℃를 초과함;
1H NMR(DMSO-d6) δ3.87(s,3H), 7.42(s,1H), 7.79(s,1H), 7.94(d, J=8.3Hz, 2H), 8.07(d, J=8.3Hz, 2H), 8.46(s,1H), 8.47(s,1H), 9.92(s,1H), 10.06(s,1H);
MS 452.0 (M-H)-
C22HCl2N3O2S에 대한 분석:
계산값: C, 58.16; H, 2.88; N, 9.25.
실측값: C, 58.09; H, 2.53; N, 9.00.
실시예 28
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐) 아미노j-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 1mL와 디클로로메탄 4mL 중의 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-포밀페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴(0.1g, 0.24mmol)의 현탁액을 제조한다. 당해 혼합물에 모르폴린(0.03mL, 0.32mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.26g, 1.2mmol)를 가한다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 아세트산(1액적)을 가하고, 당해 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 추가로 교반한다. 모르폴린(0.01mL, 0.1mmol)과 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드을 추가로 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 생성된 담갈색 용액을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨과 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔류물을 아세톤과 물로 분쇄시켜, 백색 고형물인 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴 86mg을 수득한다.
융점 106 내지 108℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ2.38(br s,4H), 3.51(br s, 2H), 3.59(br s,4H), 3.86(s,3H), 7.40(s,1H), 7.46(d, J=8.0Hz, 2H), 7.67(d, J=8.0Hz, 2H), 7.77(s,1H), 8.19(s,1H), 8.42(s,1H), 9.80(s,1H);
MS 525.0 (M+H)+
C26H22Cl2N4O2S에 대란 분석:
계산값: C, 59.43; H, 4.22; N, 10.66.
실측값: C, 59.34; H, 4.02; N, 10.26.
실시예 29
4-[5-시아노-4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)-티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-부티르산 메틸 에스테르
2-에톡시에탄올 10mL 중의 4-(4-클로로-5-시아노-티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-부티르산 메틸 에스테르(60mg, 0.20mmol), 3,4,5-트리메톡시아닐린(92mg, 0.50mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드(10mg, 0.09mmol)의 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을, 에틸 아세테이트:헥산(1:1)으로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황갈색 고형물인 4-[5-시아노-4-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 62mg을 수득한다.
융점 101 내지 103℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ1.94(quintet, J=7Hz, 2H), 2.41(t, J=7Hz, 2H), 2.88(t, J=7Hz, 2H), 3.60(s,3H), 3.67(s,3H), 3.75(s,6H), 6.60(s,2H), 7.28(s,1H), 8.40(s,1H), 9.62(s,1H);
MS 442.1 (M+H)+
C22H23N3O5S에 대한 분석:
계산값: C, 59.85; H, 5.25; N, 9.52.
실측값: C, 59.72; H, 5.41; N, 9.40.
실시예 30
2-(4-하이드록시부틸)-4-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴
실온에서 테트라하이드로푸란 15mL 중의 4-[5-시아노-4-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)-티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-부티르산 메틸 에스테르(1.10g, 2.5mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 중의 리튬 보로하이드라이드(10mL, 2.0M, 20mmol)를 적가한다. 당해 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 메탄올(20mL)을 가하고, 실온에서 밤새 지속적으로 교반한다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산(2:1)로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물인 2-(4-하이드록시부틸)-4-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴 563mg을 수득한다.
융점 125 내지 127℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ1.50(m,2H), 1.72(m,2H), 2.91(t, J=7Hz, 2H), 3.42(m,2H), 3.68(s,3H), 3.76(s,6H), 4.42(t, J=5Hz, 1H), 6.75(s,2H), 7.44(s,1H), 8.45(s,1H), 10.23(s,1H);
MS 414.4 (M+H)+
실시예 31
2-[4-(4-모르폴리닐)부틸]-4-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴
디클로로메탄 10mL 중의 2-(4-하이드록시부틸)-4-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴(413mg, 1.0mmol)과 4브롬화탄소(464mg, 1.4mmol)의 용액을 교반하면서, 여기서 디클로로메탄 5mL 중의 트리페닐포스핀(314mg, 1.2mmol)의 용액을 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시킨다. 잔류물을, 헥산:에틸 아세테이트(1:2)에 대한 헥산:에틸 아세테이트(9:1)의 구배를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 조악한 2-(4-브로모부틸)-4-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴을 수득한다. 요오드화나트륨(100mg, 0.67mmol)의 존재하에, 조악한 2-(4-브로모부틸)-4-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴을 모르폴린 2mL 속에서 70℃에서 1시간 동안 가열한다. 당해 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올에 대한 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일인 2-[4-(4-모르폴리닐)부틸]-4-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ1.49(quintet, J=7Hz, 2H), 1.68(quintet, J=7Hz, 2H), 2.31(m,6H), 2.87(t, J=7Hz, 2H), 3.55(m,4H), 3.67(s,3H), 3.74(s,6H), 6.59(s,2H), 7.23(s,1H), 8.37(s,1H), 9.46(s,1H);
MS 483.5 (M+H)+
실시예 32
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(트리메틸실릴)에티닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
트리에틸아민 3.5mL와 벤젠 12mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(500mg, 1.05mmol), (트리메틸실릴)아세틸렌(237㎕, 1.67mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12.5mg) 및 요오드화구리(I)(5mg)의 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열한다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 클로로포름 50mL를 가한다. 당해 혼합물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 생성된 갈색 고형물을 디에틸 에테르에 현탁시킨다. 고형물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 황색 결정인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(트리메틸실릴)에티닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴을 수득한다.
융점 16 내지 171℃;
1H NMR(CDCl3) δ 0.26(s, 9H), 3.88(s,3H), 6.79(s,1H), 6.89(s,1H), 7.51(s,1H), 7.56(s,1H), 8.65(s,1H);
MS 444.1, 446.1 (M-H)-
C20H17Cl2N3OSSi-0.15 CHCl3에 대한 분석:
계산값: C, 52.12; H, 3.72; N, 9.05.
실측값: C, 52.23; H, 3.41; N, 9.12.
실시예 33
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-에티닐티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
메탄올 10mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(트리메틸실릴)에티닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(97mg, 0.22mmol)의 현탁액에 탄산칼륨(46mg, 0.33mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공하에 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 에틸 아세테이트:헥산(1:1)으로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 결정인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-에티닐티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 38mg을 수득한다.
융점 198 내지 200℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ3.85(s,3H), 5.01(s,1H), 7.38(s,1H), 7.72(s,1H), 7.79(s,1H), 8.63(s,1H), 9.85(s,1H);
MS 372.0 (M-H)-
C17H9Cl2N3OS - 0.60 C4H10O에 대한 분석:
계산값: C, 55.64; H, 3.61; N, 10.03.
실측값: C, 55.34; H, 3.45; N, 9.64.
실시예 34
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-4-일에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
테트라하이드로푸란 10mL와 메탄올 2mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(트리메틸실릴)에티닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(365mg,0.82mmol), 4-요오도피리딘(252mg, 1.23mmol), 탄산칼륨(565mg, 4.09mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(30mg), 트리페닐포스핀(43mg) 및 요오드화구리(I)(8mg)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 클로로포름 50mL를 가한다. 당해 혼합물을 물과 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리시키킨 다음에 에틸 아세테이트:헥산(1:1)으로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오렌지색 결정인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-4-일에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 174mg을 수득한다.
융점 221 내지 223℃;
1H NMR(CDCl3) δ3.86(s,3H), 7.43(s,1H), 7.59(d, J=5Hz, 2H), 7.81(s,1H), 7.89(s,1H), 8.61-8.71(m,3H), 9.89(s,1H);
MS 451.2 (M-H)+.
C22H12Cl2N4OS - 0.11 CHCl3에 대한 분석:
계산값: C, 57.17; H, 2.62; N, 12.06.
실측값: C, 57.42; H, 2.65; N, 11.68.
실시예 35
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-3-일에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
트리에틸아민 2mL와 벤젠 7mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(160mg, 0.33mmol), 3-에티닐피리딘(45mg, 0.43mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5mg) 및 요오드화구리(I)(20mg) 의 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 5mL를 가한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름 50mL로 처리한다. 불용성 재료를 여과시켜 제거하고, 클로로포름으로 세척한다. 여액을 물로 세척한다. 잔류물을 아세톤에 현탁시키고, 클로로포름 상과 합하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올과 1% 수산화암모늄에 대한 디클로로메탄 중의 5% 메탄올의 구배를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜, 담갈색 결정인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-3-일에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 99mg을 수득한다.
융점 249 내지 250℃;
MS 451.0 (M+H)+
C22H12Cl2N4OS에 대한 분석:
계산값: C, 58.55; H, 2.68; N, 12.41.
실측값: C, 58.49; H, 2.65; N, 12.11.
실시예 36
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)티엔-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
디옥산 15mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(564mg, 1.18mmol), 트리부틸-(5-[1,3]디옥솔란-2-일-티오펜-3-일)-스타난(680mg, 1.52mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(1핀치)의 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 추가의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드을 가하고, 반응물을 환류하에 밤새 가열한다. 추가의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드와 디옥산 10mL를 가하고, 반응물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물과 클로로포름 사이에 분배시킨다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트(1:1)로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공하에 농축시켜, 백색 결정인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)티엔-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 447mg을 수득한다.
융점 219 내지 221℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ3.85(s,3H), 3.92-4. 10(m,4H), 6.08(s,1H), 7.36(s,1H), 7.63(s,1H), 7.75(s,1H), 7.80(s,1H), 7.97(s,1H), 8.60(s,1H), 9.69(s,1H);
MS 502.1 (M-H)-
C22H15C12N3O3S2에 대한 분석:
계산값: C, 52.39; H, 3.00; N, 8.33.
실측값: C, 52.58; H, 3.21; N, 7.93.
실시예 37
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(5-포밀티엔-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
테트라하이드로푸란 10mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)티엔-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(337mg, 0.67mmol)의 현택엑에 2N 염산 5mL를 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 당해 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 30mL에 서서히 붓고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 결정인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(5-포밀티엔-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 271mg을 수득한다.
융점 259 내지 261℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 3.85(s,3H), 7.38(s,1H), 7.76(s,1H), 7.93(s,1H), 8.42(s,1H), 8.50(s,1H), 8.63(s,1H), 9.76(s,1H), 9.98(s,1H);
MS 458.1 (M-H)-
C20H11Cl2N3O2S2 + 0.05 CH2Cl2 + 0.10 CHCl3에 대한 분석:
계산값: C, 50.78; H, 2.37; N, 8.82.
실측값: C, 50.59; H, 2.21; N, 8.74.
실시예 38
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐) 아미노]-2-15-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]티엔-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
디클로로메탄 4mL와 N,N-디메틸포름아미드 1mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(5-포밀티엔-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(225mg, 0.49mmol)의 현탁액에 1-메틸피페라진(70㎕, 0.63mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(520mg, 2.45mmol)를 가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 아세트산(2액적)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반한다. 물을 가하여 당해 반응을 정지시키고, 포화 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여, 백색 결정인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2 {5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]티엔-3-y}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 133mg을 수득한다.
융점 224 내지 226℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ2.18(s,3H), 2.25-2.55(m,8H), 3.68(s,2H), 3.85(s,3H), 7.35(s,1H), 7.37(s,1H), 7.74(s,1H), 7.75(s,1H), 7.82(s,1H), 8.58(s,1H), 9.68(s,1H);
MS 523.1, 544.2 (M+H)+
C25H23Cl2N5OS2 - 0.50 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 54.24; H, 4.37; N, 12.65.
실측값: C, 54.57; H, 4.34; N, 12.30.
실시예 39
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(모르폴린-4-일메틸)티엔-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
디클로로메탄 4mL와 N,N-디메틸포름아미드 1mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(5-포밀티엔-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(200mg,0.43mmol)의 현탁액에 모르폴린(50㎕, 0.57mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(460mg, 2.17mmol)를 가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 아세트산(2액적)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반한다. 물을 가하여 당해 반응을 정지시키고, 포화 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 조 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(모르폴린-4-일메틸)티엔-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 169mg을 수득한다.
융점 209 내지 212℃;
MS 531.0 (M+H)+
C24H20Cl2N4O2S2에 대한 분석:
계산값: C, 54.24; H, 3.79; N, 10.54.
실측값: C, 54.16; H, 3.43; N, 10.40.
실시예 40 및 실시예 41
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 및 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(하이드록시메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
디클로로메탄 5mL와 N,N-디메틸포름아미드 2mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(165mg, 0.36mmol)의 현탁액에 4-하이드록시피페리딘(100mg, 0.99mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.55g, 2.60mmol)를 가한다. 0℃에서 4시간 동안 교반한 후에, 아세트산(3액적)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반한다. 물을 가하여 당해 반응을 정지시키고, 포화 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올에 대한 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 결정인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 98mg을 수득한다.
융점 149 내지 150℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ1.35-1.45(m,2H), 1.65-1.75(m,2H), 2.00-2.10(m,2H), 2.62-2.70(m,2H), 3.47(s,3H), 3.85(s,3H), 4.54(d, J=4Hz, 1H), 7.37(s,1H), 7.40(d, J=8Hz, 2H), 7.67(d, J=8Hz, 2H), 7.76(s,1H), 7.89(s,1H), 8.59(s,1H), 9.72(s,1H);
MS 536.9 (M-H)-
C27H24Cl2N4O2S - 2.00 H2O + 0.1 C4H8O2 + 0-15 C6H14에 대한 분석:
계산값: C, 56.90; H, 5.21; N, 9.38.
실측값: C, 56.61; H, 4.85; N, 8.99.
또한, 위에서 기술한 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여, 황색 결정인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(하이드록시메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 61mg을 단리시킨다.
융점 239 내지 240℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ3.86(s,3H), 4.54(d, J=6Hz, 2H), 5.29(t, J=6Hz, 1H), 7.38(s,1H), 7.43(d, J=8Hz, 2H), 7.69(d, J=8Hz, 2H), 7.77(s,1H), 7.90(s,1H), 8.61(s,1H), 9.72(s,1H);
MS 456.1 (M+H)+
C22H15Cl2N3O2S - 0.70 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 56.34; H, 3.52; N, 8.96.
실측값: C, 56.73; H, 3.65; N, 8.55.
실시예 42
2-요오도-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
2-에톡시에탄올 50mL 중의 4-페녹시아닐린(1.05g, 5.67mmol), 피리딘 하이드로클로라이드(100mg, 0.76mmol) 및 4-클로로-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(1g, 3.12mmol)의 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 가열한다. 용액을 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 생성된 고형물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 감압하에서 건조시킨다. 당해 고형물을 클로로포름으로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시킨다. 디에틸 에테르를 가하고, 불용성 재료를 여과하여 수집하여 백색 결정인 2-요오도-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-6-카보니트릴 1.38g을 수득한다.
융점 260 내지 262℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ7.09(t, J=8Hz, 4H), 7.17(t, J=8Hz, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 2H), 7.43(t, J=8Hz, 2H), 7.73(s,1H), 8.53(s,1H), 9.56(s,1H);
MS 468.0 (M-H)-
C20H12IN3OS - 0.10 CHCl3에 대한 분석:
계산값: C, 50.16; H, 2.54; N, 8.73.
실측값: C, 50.15; H, 2.31; N, 8.55.
실시예 43
2-(4-포밀페닐)-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 53mL와 포화 수성 중탄산나트륨 40mL 중의 2-요오도-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴(600mg, 1.28mmol), 4-포밀페닐붕소산(380mg, 2.53mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(75mg)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트(2:1)로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 결정인 2-(4-포밀페닐)-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴을 수득한다.
융점 230 내지 232℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ7.06-7.20(m,5H), 7.36-7.45(m,4H), 7.92-8.05(m,4H), 8.11(s,1H), 8.63(s,1H), 9.67(s,1H), 10.05(s,1H);
MS 446.2 (M-H)-
C27H17N3O2S-0.40 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 71.31; H, 3.95; N, 9.24.
실측값: C, 70.97; H, 3.48; N, 9.16.
실시예 44
2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
디클로로메탄 4mL와 N,N-디메틸포름아미드 1mL 중의2-(4-포밀페닐)-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(200mg, 0.45mmol)의 현탁액에 1-메틸피페라진(65㎕, 0.59mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(474mg, 2.24mmol)를 가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 아세트산(3액적)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반한다. 물을 가하여 당해 반응을 정지시키고, 포화 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 결정인 2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 138mg을 수득한다.
융점 199 내지 201℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.17(s,3H), 2.37(br s,8H), 3.50(s,2H), 7.05-7.18(m,5H), 7.35-7.44(m,6H), 7.66(d, J=8Hz, 2H), 7. 86(s,1H), 8.59(s,1H), 9.58(s,1H);
MS 532. 3 (M+H)+
C32H29N5OS에 대한 분석:
계산값: C, 72.29; H, 5.50; N, 13.17.
실측값: C, 72.14; H, 5.61; N, 13.11.
실시예 45와 실시예 46
2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 및 2-[4-(하이드록시메틸)페닐]-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
디클로로메탄 8mL와 N,N-디메틸포름아미드 2mL 중의 2-(4-포밀페닐)-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(200mg, 0.45mmol)의 현탁액에 모르폴린(51㎕, 0.58mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(474mg, 2.24mmol)를 가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 아세트산(2액적)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반한다. 물을 가하여 당해 반응을 정지시키고, 포화 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 결정인 2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 79mg을 수득한다.
융점 254 내지 256℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ2.36(s,4H), 3.51(s,2H), 3.58(s,4H), 7.04-7.18(m,5H), 7.34-7.45(m,6H), 7.67(d, J=8Hz, 2H), 7.86(s,1H), 8.59(s,1H), 9.58(s,1H);
MS 519.2 (M+H)+
C31H26N4O2S에 대한 분석:
계산값: C, 71.79; H, 5.05; N, 10.80.
실측값: C, 71.96; H, 4.97; N, 10.60.
또한, 위에서 기술한 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여, 황색 결정인 2-[4-(하이드록시메틸)페닐]-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 37mg을 단리시킨다.
융점 225 내지 228℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ4.54(d,J=6Hz, 2H), 5.31(t,J=6Hz, 1H), 7.06-7.19(m,5H), 7.35-7.43(m,6H), 7.67(d, J=8Hz, 2H), 7.86(s,1H), 8.59(s,1H), 9.58(s,1H);
MS 450.3 (M+H)+
C27H19N3O2S-0.50 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 70.71; H, 4.39; N, 9.16.
실측값: C, 70.53; H, 4.02; N, 9.03.
실시예 47
2-요오도-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
2-에톡시에탄올 50mL 중의 3,4,5-트리메톡시아닐린(964mg, 5.26mmol), 피리딘 하이드로클로라이드(100mg, 0.76mmol) 및 4-클로로-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(937mg, 2.92mmol)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 용액을 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 생성된 고형물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 감압하에서 건조시킨다. 생성된 고형물을 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜, 백색 결정인 2-요오도-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 1.17g을 수득한다.
융점 254 내지 256℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ3.70-3.78(m,9H), 6.66(s,2H), 7.72(s,1H), 8.53(s,1H), 9.56(s,1H);
MS 468.1 (M+H)+
C17H14IN3O3S에 대한 분석:
계산값: C, 43.70; H, 3.02; N, 8.99.
실측값: C, 43.96; H, 2.91; N, 8.98.
실시예 48
2-브로모-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
2-에톡시에탄올 10mL 중의 4-페녹시아닐린(430mg, 2.32mmol), 피리딘 하이드로클로라이드(244mg, 2.11mmol) 및 2-브로모-4-클로로티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(578mg, 2.11mmol)의 혼합물 125℃에서 4시간 동안 가열한다. 당해 혼합물을 디에틸 에테르에 붓고, 고형물을 여과하여 수집한다. 고형물을 포화 수성 중탄산나트륨과 함께 1시간 동안 교반한다. 고형물을 여과하여 수집하고, 물과 디에틸 에테르로 세척하여, 황갈색 고형물인 2-브로모-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 717mg을 수득한다.
융점 248 내지 250℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ7.01-7.19(m,5H), 7.23-7.47(m,4H), 7.66(s,1H), 8.57(s,1H), 9.62(s,1H);
MS 422.1, 424.1 (M+H)+
C20H12BrN3OS - 0.2 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 56.40; H, 2.93; N, 9.87.
실측값: C, 56.34; H, 2.66; N, 9.91.
실시예 49
7-[(4-페녹시페닐)아미노]-2-[(E)-2-피리딘-4-일에테닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 4mL와 트리에틸아민 2.3mL 중의 2-브로모-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(200mg, 0.47mmol), 4-비닐피리딘(79.7mg, 0.75mmol), 팔라듐 아세테이트(21.1mg, 0.094mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀(7.2mg, 0.024mmol)의 혼합물을 125℃에서 4시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석시킨다. 유기상을 물과 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 반응 혼합물을 125℃에서 60분 동안만 가열하도록 변형시켜, 당해 반응을 2회 반복한다. 조 생성물을 합하고, 디클로로메탄 중의 7% 메탄올로 전개시키는 박층 제조용 크로마토그래피로 정제한다. 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 전개시키는 제2 박층 제조용 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고형물인 7-[(4-페녹시페닐)아미노]-2-[(E)-2-피리딘-4-일에테닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 16mg을 수득한다.
융점 240 내지 241℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ7.02-7.21(m,6H), 7.32-7.47(m,4H), 7.57-7.62(m,2H), 7.67(s,1H), 7.83(d, J=16Hz, 1H), 8.56-8.62(m,3H), 9.60(s,1H);
MS 446.9 (M+H)+
C27H18N40S - 0.5 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 71.19; H, 4.20; N, 12.30.
실측값: C, 71.06; H, 3.85; N, 12.09.
실시예 50
3급-부틸(2E)-3-{6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}프로프-2-에노에이트
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 36mL 중의 3급-부틸(2E)-3-(7-클로로-6-시아노티에노[3,2-b]피리딘-2-일)프로프-2-에노에이트(1.29g, 3.74mmol), 2,4-디클로로-5-메톡시아닐린(862mg, 4.49mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(343mg, 0.37mmol), 인산칼륨(1.29g, 5.61mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐(456mg, 1.16mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트에 대한 헥산의 구배를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 옅은 황갈색 고형물인 3급-부틸(2E)-3-{6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}프로프-2-에노에이트 974mg을 수득한다.
융점 224℃ (분홰됨);
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.48(s, 9H), 3.85(s,3H), 6.26(d, J=16Hz, 1H), 7.37(s,1H), 7.75(d, J=16Hz, 1H), 7.78(s,1H), 7.91(s,1H), 8.62(s,1H), 9.80(s,1H);
MS 476.0, 478.0 (M+H)+
C22H19Cl2N3O3S-0.4 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 54.64; H, 4.13; N, 8.69.
실측값: C, 54.51; H, 3. 96; N, 8.50.
실시예 51
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴
벤젠 7mL와 트리에틸아민 2mL 중의 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴(160mg, 0.34mmol), 1-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진(70mg, 0.5mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(15mg) 및 요오드화구리(8mg, 0.016mmol)의 혼합물을 환류하에 7시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 에테르와 핵산으로 분쇄시켜, 오프-화이트색 고형물인 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴 110mg을 수득한다.
융점 175℃ (분해됨);
1H NMR(DMSO-d6) 52. 17(s,3H), 2.37(bs,4H), 2.54(bs,4H), 3.62(s,2H), 3.85(s,3H), 7.38(s,1H), 7.76(s,1H), 7.91(s,1H), 8.47(bs, 1H), 9.83(bs, 1H);
MS 486.2 (M+H)+
C23H21Cl2N5OS에 대한 분석:
계산값: C, 56.79; H, 4.35; N, 14.40.
실측값: C, 56.39; H, 4.33; N, 14.06.
실시예 52
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-3-일에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴
벤젠 7mL와 트리에틸아민 2mL 중의 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴(220mg, 0.50mmol), 3-에티닐피리딘(72mg, 0.7mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20mg) 및 요오드화구리(6mg, 0.22mmol)의 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 고형물을 수득한다. 당해 고형물을 뜨거운 에틸 아세테이트로 분쇄시키고, 여과시키고, 헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 황갈색 고형물인 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-3-일에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴 100mg을 수득한다.
융점 191℃ (분해됨);
1H NMR(DMSO-d6 + TFA) δ3. 88(s,3H), 7.37(s,1H), 7.43(s,1H), 7.78(s,1H), 7.85(bs, 1H), 8.16(s,1H), 8.39(bs, 1H), 8.54(s,1H), 10.02(bs, 1H);
MS 451.0 (M+H)+
C22H12Cl2N4OS - 0.1 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 58.55; H, 2.68; N, 12.41.
실측값: C, 58.31; H, 2.71; N, 12.36.
실시예 53
(2E)-3-(6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일)프로프-2-에노에이트
디클로로메탄 27mL 중의 3급-부틸(2E)-3-{6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-닐)프로프-2-에노에이트(910.8mg, 1.91mmol), 트리플루오로아세트산(2.18g, 19.1mmol)의 용액을 실온에서 교반하고, 잔공하에 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 분쇄시켜, 베이지색 고형물인 (2E)-3-(6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일)프로프-2-에노산 741mg을 수득한다.
융점 250℃를 초과함;
1H NMR(DMSO-d6) δ3.84(s,3H), 6.28(d, J=16Hz, 1H), 7.38(s,1H), 7.70-7.88(m,2H), 7.90(s,1H), 8.62(s,1H), 9.81(s,1H), 12.50(s,1H);
MS 420.1, 422.0 (M+H)+
C18H11Cl2N3O3S에 대한 분석:
계산값: C, 51.44; H, 2.64; N, 10.00
실측값: C, 51.52; H, 2. 81; N, 9,68.
실시예 54
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(2-포밀-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
1,4-디옥산 8.0mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-D]피리딘-6-카보니트릴(443.2mg, 0.93mmol), 1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸-2-카바알데히드(743.1mg, 1.86mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(33.0mg, 0.047mmol) 및 트리에틸아민(103, 2mg, 1.02mmol)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열한다. 냉각 후에, 당해 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 50% 에틸 아세테이트에 대한 디클로로메탄 중의 5% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고형물인 7-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(2-포밀-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 222.7mg을 수득한다.
융점 225 내지 227℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ3.86(s,3H), 4.08(d,3H), 7.41(s,1H), 7.63(s,1H), 7.77(s,1H), 7.90(s,1H), 8.67(s,1H), 9.77(s,1H), 9.87(s,1H);
MS 458.1, 460.1 (M+H)+
C20H13Cl2N5O2S - 0.5 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 51.40; H, 3.02; N, 14.98
실측값: C, 51. 43; H, 2.88; N, 14.60.
실시예 55
2-(4-포밀페닐)-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
포화 수성 중탄산나트륨 16mL와 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 20mL 중의 2-요오도-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(500mg, 1.07mmol), 4-포밀페닐붕소산(240.7mg, 1.61mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(61.8mg, 0.054mmol)를 환류하에 3시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 당해 혼합물을 물로 처리한다. 침전을 여과시키고, 물, 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 황색 고형물인 2-(4-포밀페닐)-7-[(3,4,5-ri메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 447.2mg을 수득한다.
융점 268 내지 270℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ3.73(s,3H), 3.75(s,6H), 6.69(s,2H), 7.94(d, J=8Hz, 2H), 8.00(d, J=8Hz, 2H), 8.10(s,1H), 8.64(s,1H), 9.64(s,1H), 10.00(s,1H);
HRMS 446.11691 (M+H)+
실시예 56
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(1E)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로프-1-에닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
디클로로메탄 2.5mL 중의 (2E)-3-{6-시아노-7-[2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}프로프-2-에노산(68.8mg, 0.16mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(109.3mg, 0.21mmol), 디이소프로필에틸아민(103.4mg, 0.80mmol) 및 1-메틸피페라진(16mg, 0.1mmol)의 혼합물을 실온에서 질소하에 18시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 반응을 중지시킨다. 유기상을 단리시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 7% 메탄올로 전개시키는 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여, 오프-화이트색 고형물인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[ E)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로프-1-에닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 43.8mg을 수득한다.
융점 218 내지 220℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ2.19(s,3H), 2.31(s,4H), 3.55(s,2H), 3.62(s,2H), 3.84(s,3H), 7.16(d, J=15Hz, 1H), 7.31(s,1H), 7.62(d, J=15Hz, 1H), 7.73(s,1H), 7.92(s,1H), 8.58(s,1H), 9.77(s,1H);
MS 502.2, 504.2 (M+H)+
C23H21Cl2N5O2S에 대한 분석:
계산값: C, 54.98; H, 4.21; N, 13.94.
실측값: C, 54.67; H, 4.28; N, 13.55.
실시예 57
2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
트리에틸아민 2mL와 벤젠 7mL 중의 2-요오도-7-[(3,4,5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(200mg, 0.43mmol), 1-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진(89.1mg, 0.65mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(9.9mg) 및 요오드화구리(I)(2.1mg)의 혼합물을 환류하에 7시간 동안 가열한다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 2mL를 가한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름 10mL로 처리한다. 불용성 재료를 여과시켜 제거하고, 클로로포름으로 세척한다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 전개시키는 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여, 베이지색 고형물인 2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 112.1mg을 수득한다.
융점 180 내지 182℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ2.35(s,3H), 2.50(s,2H), 2.56(s,6H), 3.62(s,2H), 3.71(s,3H), 3.74(s,6H), 6.68(s,2H), 7.59(s,1H), 8.61(s,1H), 9.62(s,1H);
MS 478.2 (M+H)+
C25H27N5O3S-0.5 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 61.71; H, 5.80; N, 14.39.
실측값: C, 61.84; H, 5.58; N, 14.53.
실시예 58
2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
디클로로메탄 8mL와 N,N-디메틸포름아미드 1.1mL 중의 2-(4-포밀페닐)-7-[3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(200mg, 0.45mmol)의 현탁액에 1-메틸피페라진(135.2mg, 1.35mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(572.2mg, 2.70mmol)를 가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 아세트산 0.13mL를 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한다. 물을 가하여 당해 반응을 정지시키고, 포화 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 12% 메탄올로 전개시키는 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 수득한 고형물을 에테르:에틸 아세테이트(1:1)로 분쇄시켜, 베이지색 고형물인 2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 125.2mg을 수득한다.
융점 189 내지 191℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ2.15(s,3H), 2.35(s,8H), 3.47(s,2H), 3.72(s,3H), 3.75(s,6H), 6.67(s,2H), 7.39(d, J=8Hz, 2H), 7.66(d, J=8Hz, 2H), 7.86(s,1H), 8.60(s,1H), 9.55(s,1H);
MS 530.2 (M+H)+
C29H31N5O3S - 1.0 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 63.60; H, 6.07; N, 12.79.
실시예 59
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{1-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-이미다졸-5-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
0 내지 5℃에서, 디클로로메탄 4.3mL와 N,N-디메틸포름아미드 1.1mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(2-포밀-1-메틸-1H-이미다졸e-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(200.6mg, 0.44mmol)과 1-메틸피페라진(132.2mg, 1.32mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(559.5mg, 2.64mmol)를 분획씩 가하고, 아세트산 0.13mL를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반한다. 물을 가하여 당해 반응을 정지시키고, 포화 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 20% 메탄올에 대한 디클로로메탄 중의 5% 메탄올의 구배를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오프-화이트색 고형물인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{1-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-이미다졸e-5-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 145.2mg을 수득한다.
융점 234 내지 235℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ2.18(s,3H), 2.41(s,8H), 3.59(s,2H), 3.77(s,3H), 3.85(s,3H), 7.14(s,1H), 7.37(s,1H), 7.63(s,1H), 7.75(s,1H), 8.60(s,1H), 9.74(s,1H);
MS 542.2, 544.1 (M+H)+
C25H25Cl2N7OS - 0.9 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 53.74; H, 4.83; N, 17. 55.
실측값: C, 53.39; H, 4.61; N, 17.45.
실시예 60
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
트리에틸아민 2mL와 벤젠 7mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(200mg, 0.42mmol), 1-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진(87.0mg, 0.65mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(9.7mg) 및 요오드화구리(I)(2.0mg)의 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 2mL를 가한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을, 디클로로메탄 중의 12% 메탄올로 전개시키는 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 수득한 고형물을 디클로로메탄을 수 액적 함유하는 에테르로 분쇄시켜, 황색 고형물인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 89.6mg을 수득한다.
융점 172 내지 173℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ2.18(s,3H), 2.37(s,4H), 2.49(s,4H), 3.59(s,2H), 3.85(s,3H), 7.37(s,1H), 7.62(s,1H), 7.78(s,1H), 8.62(s,1H), 9.82(s 1H);
MS 486.1, 488.1 (M+H)+
C23H21Cl2N5OS에 대한 분석:
계산값: C, 56.79; H, 4.35; N, 14.40.
실측값: C, 56.39; H, 4.28; N, 14.19.
실시예 61
2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
테트라하이드로푸란(1.13mL, 2.25mmol) 중의 2M 디메틸아민 및 디클로로메탄 4.5mL와 N,N-디메틸포름아미드 1.1mL 중의 2-(4-포밀페닐)-7-[3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(200mg, 0.45mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(572.2mg, 2.70mmol)를 가한다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후에, 아세트산 0.13mL를 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 17시간 동안 교반한다. 물을 가하여 당해 반응을 정지시키고, 포화 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올에 대한 디클로로메탄 중의 1% 메탄올의 구배를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고형물인 2-{4-디메틸아미노)메틸]페닐}-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-]피리딘-6-카보니트릴 147.2mg을 수득한다.
융점 199 내지 201℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.15(s,6H), 3.41(s,2H), 3.72(s,3H), 3.75(s,6H), 6.67(s,2H), 7.39(d,J=8Hz,2H), 0.66(d, J=8Hz, 2H), 7.87(s,1H), 8.60(s,1H), 9.54(s,1H);
MS 475.2 (M+H)+
C26H26N4O3S - 0.6 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 64.34; H, 5.65; N, 11.54.
실측값: C, 64.19; H, 5.68; N, 11.49.
실시예 62
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
0℃에서, 나트륨 디아세톡시보로하이드라이드(877mg, 4.14mmol)를, 디클로로메탄 6.9mL와 N,N-디메틸포름아미드 1.7mL 중의, 2-(4-포밀페닐)-7-[2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(312mg, 0.69mmol)과 테트라하이드로푸란(3.45mmol) 중의 2M 디메틸아민 273mL의 현탁액에 가한다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후에, 아세트산 0.20mL를 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 17시간 동안 교반한다. 물을 가하여 당해 반응을 정지시키고, 포화 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 메탄올 1 내지 10%의 구배를 사용하여 전개시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 수득한 고형물을 헥산으로 세척하여, 황갈색 고형물인 7-[(2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노]-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6카보니트릴 222mg을 수득한다.
융점 224 내지 225℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ2.17(s,6H), 3. 44(s,H), 3.86(s,3H), 7.37(s,1H), 7.40(d, J=8Hz, 2H), 7.68(d, J=8Hz, 2H), 7.76(s,H), 7.90(s,1H), 8.60(s,1H), 9.73(s,1H);
MS 483.1, 485.1 (M+H)+
C24H20Cl2N4OS - 0.5 H2O에 대한 분석:
계산값: C, 58.54; H, 4.30; N, 11.38.
실측값: C, 58.45; H, 4.20; N, 11.27.
여러 가지 표준 약제학적 시험방법을 사용하여 본 발명의 화합물에 대한 평가 결과는, 본 발명의 화합물이 상당한 항증식 활성을 갖고 단백질 키나제의 억제제임을 보여준다. 따라서, 표준 약제학적 시험방법에서 나타나는 활성에 근거하여, 본 발명의 화합물은 항신생물제로 유용하다. 특히, 이들 화합물은 신생물, 예를 들면, 유방, 신장, 방광, 구강, 후두, 식도, 위, 결장, 난소, 폐, 췌장, 간, 전립선 및 피부의 신생물의 치료, 성장 억제 또는 박멸에 유용하다.
항신생물 특성을 갖는 것 이외에도, 본 발명의 화합물은 골관절염, 재협착, 죽상동맥경화, 섬유증식, 혈관섬유종, 혈관종, 당뇨병, 급성 신장병, 만성 신장병, 카포시육종, 죽상종, 신생혈관성녹내장, 신혈관 형성, 류머티즘 관절염, 황반 변성과 연관된 건선 관절염, 이식 거부증, 글루텐 과민성 장질환(셀리악병)을 포함하는 T-세포 매개된 과민증, 접촉성 및 지연형 과민증, 건선, 주부습진, 장기 이식 동안에 초래될 수 있는 허혈성 재관류 손상으로부터의 보호, 뇌졸증 또는 심근 경색, 이식 내성 유발, 루프스, 이식편 대 숙주 질환, 사구체신염, 혈청병, 호흡기 알레르기, 피부 알레르기, 자가면역성 탈모증, 악성 빈혈, 하시모토 갑상선염, 자가면역성 갑상선기능항진증, 에디슨병, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 급성 염증 반응(예: 급성 호흡 곤란 증후군), 베세트병, 아토피 피부염, 전신성 경화증 및 습진을 비제한적으로 포함하는, 단백질 사이토킨 키나제와 연관된 각종 질환의 치료에 유용한 것으로 예상된다.
실시예 63
N-(6-시아노티에노[3,2-bl피리딘-7-일)-N-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아세트아미드
피리딘 3mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노) 아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(332mg, 0.95mmol), 아세트산 무수물(976mg, 9.5mmol) 및 4-(디메틸아미노) 피리딘(140mg, 1.14mmol)의 혼합물 are heated 환류하에 2시간 동안. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 잔공하에 농축시킨다. 디클로로메탄과 물을 가하고, 유기층을 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하여 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물인 N-(6-시아노티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-N-(2,4-li클로로-5-메톡시페닐)아세트아미드 280mg을 수득한다.
융점 202 내지 204℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ2.23(s,3H), 3.95(s,3H), 7.69(d, J=6Hz, 1H), 7.84(s,2H), 8.35(d, J=6Hz, 1H), 9.11(s,1H);
MS 392.0 (M+H)+
C17H11Cl2N3O2S에 대한 분석:
계산값: C, 52.05; H, 2.83; N, 10.71.
실측값: C, 52.44; H, 2.93; N, 10.45.
실시예 64
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(E)-2-페닐비닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
톨루엔 3mL 중의 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-)]피리딘-5-카보니트릴(250mg, 0.53mmol), E-스티릴붕소산(90mg, 0.60 nmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20mg), 인산칼륨(390mg) 및 물(0.1mL)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열한다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물을 가한다. 당해 고형물을 여과하여 수집하고, 메탄올과 클로로메탄의 뜨거운 혼합물에 용해시키고, 셀라이트를 통과시킨다. 여액을 진공하에 농축시키고 건조시켜, 담황색 고형물인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(E)-2-ohenyl비닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 48mg을 수득한다. 당해 에틸 아세테이트층을 단리시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올로 용리시키는 크로마토그래피로 정제한다. 당해 분획을 농축시키고, 당해 고형물을 뜨거운 에테르로 분쇄시키고, 여과하고 건조시켜, 생성물 49mg을 추가로 수득한다.
융점 236 내지 238℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ3.85(s,3H), 7.15(d, J=16Hz, 1H), 7.31-7.42(m,4H), 7.54(d, J=16Hz, 1H), 7.56-7.65(m,3H), 7.77(s,1H), 8.58(s,1H), 9.66(s,1H);
HRMS 452.0.3872 (M+H)+
실시예 65
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-피라졸-4-일]에티닐}티에노[3,2-bl피리딘-6-카보니트릴
디메틸포름아미드 1mL 중의 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(1H-피라졸-4-일에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(57mg, 0.13mmol), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(24mg, 0.13mmol) 및 탄산세륨(42mg, 0.13mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열한다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 가한다. 생성된 침전을 여과하여 수집한다. 수집한 고형물을 메탄올:에틸 아세테이트(1:7)로 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고형물인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노l-2-{[l-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-피라졸-4-일]에티닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 50mg을 수득한다.
융점 200℃를 초과한다;
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.44(br s,4H), 2.62(t, 2H), 3.53(br s,4H), 3.81(s,3H), 4.23(br s, 2H), 6.77(s,1H), 7.57(s,1H), 7.71(s,1H), 7.80(br, 1H), 8.24(br, 1H), 8.37(s,1H), 13.36(br s, 1H);
MS 553.1 (M+H)+
실시예 66
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(E)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)비닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
1-메틸-2-피롤요오드(5mL) 중의 1,2,3-트리아졸(50㎕, 0.81mmol)과 1수소화 수산화세륨(18mg, 0.11mmol)의 혼합물에 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-에티닐티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(200mg, 0.54mmol)을 천천히 가한다. 당해 혼합물을 12시간 동안 120℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 메탄올 0 내지 2%의 구배를 사용하여 용리시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고형물인 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(E)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)비닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 90mg(38%)을 수득한다.
융점 315 내지 316℃;
1H NMR(DMSO-d6-TFA) δ3.88(s,3H), 7.50(s,1H), 7.65(d, J=14Hz, 1H), 7.85(s,1H), 7.88(s,1H), 8.15(s,2H), 8.32(d, J=14Hz, 1H), 9.01(s,1H);
MS 443.0 (M+H)+
C19H12Cl2N6OS -0.1 CH2Cl2에 대한 분석:
계산값: C, 50.77; H, 2.72; N, 18.60
실측값: C, 50.54; H, 2.32; N, 18.25.
실시예 67
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(5-포밀-2-푸릴)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 37과 같은 방법으로 제조한다. MS 441.1, 446.1 (M+H)+. 융점 > 250℃
실시예 68
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-푸릴]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 36과 같은 방법으로 제조한다. MS 488.1, 490.1. 융점 187 내지 189℃
실시예 69
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-푸릴}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 527.9, 529.9 (M+H)+. 융점 215 내지 217℃
실시예 70
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 552.0 (M+H)+. 융점 198 내지 200℃
실시예 71
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. HRMS 452.0387. 융점 230℃(분해됨)
실시예 72
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[[2-(디메틸아미노) 에틸](메틸)아미노]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 540 (M+H)+. 융점 > 245℃
실시예 73
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(디메틸아미노)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 14와 같은 방법으로 제조한다. MS 469.0, 471.1 (M+H)+. 융점 255 내지 258℃
실시예 74
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 538.0, 540.0 (M+H)+. 융점 178 내지 180℃
실시예 75
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 483.0, 485.0 (M+H)+. 융점 204 내지 206℃
실시예 76
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 473.0, 475.0 (M+H)+. 융점 200 내지 202℃
실시예 77
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-2-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)티엔-2-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 36과 같은 방법으로 제조한다. MS 503.8, 505.8 (M+H)+. 융점 213 내지 217℃
실시예 78
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(2-포밀티엔-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 14와 같은 방법으로 제조한다. MS 459. 9 (M+H)+. 융점 128 내지 130℃
실시예 79
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(5-포밀티엔-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 37과 같은 방법으로 제조한다. MS 459.9, 461.8 (M+H)+. 융점 > 245℃
실시예 80
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(디메틸아미노)메틸]티엔-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 488.9, 490.9 (M+H)+. 융점 184 내지 186℃
실시예 81
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]티엔-2-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 544.0, 546.0 (M+H)+, 연화점182℃, 융점 200 내지 202℃
실시예 82
7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 47과 같은 방법으로 제조한다. MS 523.8 (M+H)+. 융점 290 내지 291℃
실시예 83
7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 14와 같은 방법으로 제조한다. MS 573.3 (M+H)+. 융점 150 내지 152℃
실시예 84
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]티엔-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 544.2 (M+H)+. 융점 218 내지 219℃
실시예 85
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 554.3 (M+H)+. 융점 205℃ (분해됨)
실시예 86
7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-[4-(모르폴린-4-일부트-1-이닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 21과 같은 방법으로 제조한다. MS 535.3, 537.2 (M+H)+. 융점 195 내지 200℃
실시예 87
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-({6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 21과 같은 방법으로 제조한다. MS 508.2, 510.2 (M+H)+. 융점 190 내지 191℃
실시예 88
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-5-[(디메틸아미노)메틸]티엔-2-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 486.8, 488.8 (M+H)+. 융점 210 내지 212℃
실시예 89
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[(피리딘-4-일메틸)아미노]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 546.1 (M+H)+. 융점 128 내지 130℃
실시예 90
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(1H-피롤-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 14와 같은 방법으로 제조한다. MS 415.0 (M+H)+. 융점 > 245℃
실시예 91
7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 21과 같은 방법으로 제조한다. MS 479.0, 481.1 (M+H)+. 융점 204 내지 207℃
실시예 92
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 513.0 (M+H)+. 융점 162 내지 164℃
실시예 93
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-( {[2-(메틸티오) 에틸]아미노}메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트
릴실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 527.0 (M-H)-. 융점 154 내지 156℃
실시예 94
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(티오모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 541.0 (M+H)+. 융점 198 내지 201℃
실시예 95
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 524.1 (M+H)+. 융점 218 내지 220℃
실시예 96
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-모르폴린-4-일페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 36과 같은 방법으로 제조한다. MS 511.0, 513.0 (M+H)+. 융점 > 250℃
실시예 97
7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 14와 같은 방법으로 제조한다. MS 502.0 (M+H)+. 융점 279 내지 281℃
실시예 98
7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 559.0 (M+H)+. 융점 200 내지 203℃
실시예 99
7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 585.0 (M+H)+. 융점 221 내지 224℃
실시예 100
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-({5-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 21과 같은 방법으로 제조한다. MS 508.0 (M+H)+. 융점 215 내지 217℃
실시예 101
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(1H-피라졸-4-일에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 34와 같은 방법으로 제조한다. MS 440.0 (M+H)+. 융점 200℃ (분해됨)
실시예 102
7-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 1과 같은 방법으로 제조한다. MS 445.8, 447.8 (M+H)+. 융점 230 내지 233℃
실시예 103
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 36과 같은 방법으로 제조한다. MS 539.0 (M+H)+. 융점 229 내지 232℃
실시예 104
2-{4-[(부틸아미노)메틸]페닐}-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 511.0 (M+H)+. 융점 167 내지 169℃
실시예 105
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(1-옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 557.0 (M+H)+. 융점 242 내지 245℃
실시예 106
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 511.0 (M+H)+. 융점 160 내지 162℃
실시예 107
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[(3-하이드록시프로필)아미노]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 513.1 (M+H)+. 융점 141 내지 143℃
실시예 108
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-I]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 36과 같은 방법으로 제조한다. MS 526.0, 528.0 (M+H)+. 융점 227 내지 229℃
실시예 109
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 36과 같은 방법으로 제조한다. MS 512.1, 514.1 (M+H)+. 융점 225 내지 227℃
실시예 110
7-[(2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 1과 같은 방법으로 제조한다. MS 489.9, 491.9 (M+H)+. 융점 232 내지 233℃
실시예 111
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 573.1 (M+H)+. 융점 > 245℃
실시예 112
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 601.2 (M+H)+. 융점 245 내지 247℃
실시예 113
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 600.2 (M+H)+. 융점 238 내지 240℃
실시예 114 7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4{[(2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-I]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 552.2 (M+H)+. 융점 165 내지 168℃
실시예 115
7-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 14와 같은 방법으로 제조한다. MS 424.0, 426.1 (M+H)+. 융점 170 내지 171℃
실시예 116
7-[(2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노]-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 14와 같은 방법으로 제조한다. MS 468.1, 470.1 (M+H)+. 융점 > 245℃
실시예 117
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 20과 같은 방법으로 제조한다. MS 552.1, 554.1 (M+H)+. 융점 240 내지 243℃
실시예 118
7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-[3-(디에틸아미노)프로프-1-이닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 21과 같은 방법으로 제조한다. MS 507.1, 509.2 (M+H)+. 융점 190 내지 194℃
실시예 119
7-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 508.1, 510.1 (M+H)+. 융점 245 내지 247℃
실시예 120
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노l-2-(4-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 630.1 (M+H)+. 융점 176 내지 179℃
실시예 121
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[(3-메틸부틸)아미노]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 525.1 (M+H)+. 융점 195 내지 197℃
실시예 122
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 602.1 (M+H)+. 융점 211 내지 213℃
실시예 123
7-[(2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 552.2, 554.2 (M+H)+. 융점 227 내지 229℃
실시예 124
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 615.1 (M+H)+. 융점 105 내지 107℃
실시예 125
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{1-[2-(디메틸아미노) 에틸]-1H-피롤-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 65와 같은 방법으로 제조한다. MS 486.2 (M+H)+. 융점 230℃(분해됨)
실시예 126
7-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-2-[4-(디메틸아미노)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 50과 같은 방법으로 제조한다. MS 439.2, 441.1 (M+H)+. 융점 239 내지 241℃
실시예 127
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에티닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 21과 같은 방법으로 제조한다. MS 454.1 (M+H)+. 융점 > 260℃
실시예 128
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 36과 같은 방법으로 제조한다. MS 484.1, 486.1 (M+H)+. 융점 221 내지 223℃
실시예 129
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 14와 같은 방법으로 제조한다. MS 416.0 (M+H)+. 융점 250℃(분해됨)
실시예 130
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]에티닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 65와 같은 방법으로 제조한다. MS 484.0 (M+H)+. 융점 172.5℃
실시예 131
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[l-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 65와 같은 방법으로 제조한다. MS 529.1 (M+H)+. 융점 155.2℃
실시예 132
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 36과 같은 방법으로 제조한다. MS 484.0, 486.0 (M+H)+. 융점 229 내지 231℃
실시예 133
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(디에틸아미노)메틸]피리딘-2-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 36과 같은 방법으로 제조한다. MS 512.0, 514.0 (M+H)+. 융점 192 내지 193℃
실시예 134
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[2-(디메틸아미노) 에틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 14와 같은 방법으로 제조한다. MS 497.0, 499.0 (M+H)+. 융점 196 내지 197℃
실시예 135
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 60과 같은 방법으로 제조한다. MS 460.0 (M+H)+. 융점 250℃ (분해됨)
실시예 136
4-{6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}-N,N-디메틸벤즈아미드
실시예 14와 같은 방법으로 제조한다. MS 497.1, 499.0 (M+H)+. 융점 246 내지 249℃
실시예 137
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-푸릴}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴
실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. MS 528.1, 530.1 (M+H)+. 융점 189 내지 192℃
실시예 138
7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(5-포밀-3-푸릴)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴실시예 14와 같은 방법으로 제조한다.
MS 444.0, 446.0 (M+H)+. 융점 223 내지 224℃
사용한 시험 방법과 수득한 결과를 아래에 기재한다.
비부착 Src-전환된 섬유아세포 증식 검정
v-Src 유전자 중에, 인간 c-Src의 촉매 도메인이 v-Src 촉매 도메인 대신에 삽입된 v-Src/Hu c-Src 융합 유전자가 조절된 CMV 촉진제를 함유하는 플라스미드를 사용하여 안정적으로 전환된 Rat2 섬유아세포를 Src 의존성 현탁 성장의 측정에 사용한다. 1일째에, 초저 클러스터 플레이트(Costar # 3474)를 세포 10,000개/웰에 접종시킨다. 2일째에, 화합물을 10 내지 0.009 μM의 일련의 2배 희석액에 가하고, 5일째에 MTS 시약[제조원: 프로메가(Promega)](MTS/배지 혼합물 100㎕ + 배지 100㎕)을 세포에 가한 후에 490nm에서 흡광도를 측정한다. 결과를 분석하여, 다음의 식과 같이 증식에 대한 IC50값(μM)을 수득한다.
본 발명의 화합물에 대해 수득한 결과를 표 1에 열거하였다. 주어진 화합물에 대한 여러 개의 결과치는, 시험을 여러 번 수행하였음을 의미한다.
비부착 Lck-전환된 섬유아세포 증식 검정
v-Src 유전자 중에, 인간 Lck의 촉매 도메인이 v-Src 촉매 도메인 대신에 삽입된 v-Src/Hu Lck 융합 유전자가 조절된 CMV 촉진제를 함유하는 플라스미드를 사용하여 안정적으로 전환된 Rat2 섬유아세포를 Src 의존성 현탁 성장의 측정에 사용한다. 1일째에, 초저 클러스터 플레이트(Costar # 3474)를 세포 10,000개/웰에 접종시킨다. 2일째에, 화합물을 10 내지 0.009 μM의 일련의 2배 희석액에 가하고, 5일째에 MTS 시약(제조원: 프로메가)(MTS/배지 혼합물 100㎕ + 배지 100㎕)을 세포에 가한 후에 490nm에서 흡광도를 측정한다. 결과를 분석하여, 다음의 식과 같이 증식에 대한 IC50값(μM)을 수득한다.
본 발명의 화합물에 대해 수득한 결과를 표 2에 열거하였다. 주어진 화합물에 대한 여러 개의 결과치는, 시험을 여러 번 수행하였음을 의미한다.
Src 키나제 검정
재조합형 인간 Src 효소를 PanVera(P3044)로부터 수득한다. Cdk1의 잔류물 6 내지 20에 상응하는 이차항체(biotinylated) 펩티드를 기질(Biotin-KVEKIGEGTYGVVYK-COOH)로 사용한다. 유로퓸/APC 검출 포멧(LANCE)(제조원: 퍼킨 엘머(Perkin Eimer))을 사용하여 균질한 형광 공명 에너지 전달 키나제 검정을 수행한다. Src 효소(10ng)를 이차항체 펩티드(최종 농도: 2μM), Hepes(pH 7.5) 50mM, MgCl2 10mM, BSA 20㎍/㎖, 0.001% Brij-35(제조원: 시그마(sigma)), 100μM ATP 및 1% DMSO와 혼합한다. 키나제 반응물을 70분 동안 37℃에서 항온처리한다. EDTA를 사용하여, 최종 농도가 EDTA 30mM/Hepes 25mM(pH 7.5)/BSA 10㎍/㎖일 때 반응을 정지시켰다. 혼합물을 Hepes(pH 7.5)50mM/BSA 20㎍/㎖ 중의 Eu 라벨링된 항포스포티로신 항체 PT66(제조원: 퍼킨 엘머, AD0068)과 스트렙트아비딘 슈어라이트-APC(Streptavidin Surelight-APC)(제조원: 퍼킨 엘머, CR130-100)와 합하고, 제조업자의 지시사항에 따하 30분 동안 항온처리한다. 665nm에서의 형광 강도를 사용하여 키나제 반응의 정도를 모니터링한다. 주어진 화합물에 대한 여러 개의 결과치는, 시험을 여러 번 수행하였음을 의미한다. 본 발명의 화합물에 대해 수득한 결과를 표 3에 열거하였다.
Raf/Mek 키나제 캐스케이드 검정
Raf-1(c-Raf)를 사용하여 비활성 GST-MEK1을 인산화시키고 활성화시킨 후에, 비활성 p42 GST-MAPK를 인산화시키고 활성화시키고, 후속적으로, 인산-특이 항체(제조원: 시그마)(cat.no. 77439219041)에 의해 TEY 서열(aa's 202-204)의 인산화를 측정한다. 시약: 총 길이 6his-tagged의 재조합형 인간 c-Raf를 함유한 Sf9 insect cell lysate(비(比)활성: -20OU/㎖). 인간 비활성 Mek-1-GST 및 인간 GST-MAP 키나제(E. coli에서 제조한 재조합형 단백질).
모액 Raf/Mek 캐스케이드 검정:
1. 검정 희석 완충액(ADB: Assay Dilution Buffer): 20mM MOPS, pH 7.2, 25mM B-글리세롤 포스페이트, 5mM EGTA, 1mM 나트륨 오르토바나데이트, 1mM 디티오트레이톨.
2. 마그네슘/ATP 칵테일: ADB 중의 500μM 냉 ATP 및 75mM 염화마그네슘
4. 활성 키나제: 인간 활성 c-Raf: 0.4U/검정 지점에서 사용함.
5. 비활성 GST-MEK1: 0.1㎍/검정 지점에서 사용함.
6. 비활성 GST-p42 MAP 키나제: 1.0㎍/검정 지점에서 사용함.
모액 ELISA:
1. TBST-트리스(50mM, pH 7.5), NaCl(150mM), 트윈-20(0.05%)
2. 슈퍼블럭(Superblock)(제조원: 피어스(Pierce))
3. 안티-GST Ab(Anti-GST Ab)(제조원: 파마시아(Pharmacia))
4. 안티-포스포 MAPK(Anti-Phospho MAPK)(제조원: 시그마)
5. 안티-마우스 Ab/유로퓸 접합체(제조원: 왈락(Wallac))
검정 방법:
1단계: GST-MEK 및 GST-MAPK의 c-Raf 의존성 활성
1. 검정 1회당(즉 96웰 플레이트의 웰 1개당) ADB 20mL를 가한다.
2. ADB 중에 0.5mM 냉 ATP와 75mM 염화마그네슘을 10mL 가한다.
3. 비활성 MEK1(0.4mg/검정) 1.6mL와 결합된 c-Raf(0.4U/검정)를 2mL 가한다.
4. 비활성 GST-p42 MAP 키나제(1.0mg/검정)를 4mL 가한다.
5. 진탕 배양기 속에서 60분 동안 30℃에서 항온처리한다.
6. 이들 혼합물을 안티-GST Ab 피복된 96웰 플레이트(a-GST로 피복된 Nunc Immunosorb plate, 피어스 슈퍼블럭으로 치단됨)로 이동시킨다.
7. 진탕 배양기 속에서 60분 동안 30℃에서 항온처리한다.
8. TBST(×3)로 세척하고, 안티-포스포 MAPK(제조원: 시그마)(1:3000)를 가한다.
9. 진탕 배양기 속에서 60분 동안 30℃에서 항온처리한다.
10. TBST(×3)로 세척하고, 안티-마우스 Ab/유로퓸 접합체(제조원: 왈락)(1:500)을 가한다
11. 진탕 배양기 속에서 60분 동안 30℃에서 항온처리한다.
12. TBST(×3)로 세척하고, 왈락 빅터 모델 플레이트 리더(Wallac Victor model Plate Reader)에서 플레이트를 읽는다.
13. 1개 지점 및 IC50 측정에 대한 검정 데이터를 엑셀에서 수집한다.
1개 지점 검정 - 10mg/㎖에서의 억제율(%)( = 1 - cpd. 처리된 시료/미처리된 대조군 시료) // IC50 측정 - 화합물에 대해, 1개 지점 검정으로부터 수행함(억제율 80% 미만). 통상적으로, Raf/Mek 검정은 절반 로그 희석법(half log dilution)(각각의 화합물 농도에 대해 억제율을 측정함)으로 화합물 농도 10μM 내지 1nM에서 수행한다. 주어진 화합물에 대한 여러 개의 결과치는, 시험을 여러 번 수행하였음을 의미한다. Raf 및/또는 Mek 키나제 억제를 측정한 결과 및 본 발명의 화합물에 대해 수득한 결과를 표 4에 열거하였다.
Raf 및/또는 Mek 키나제의 억제제에 대한 세포를 근거로한 스크리닝(Cell Based Screen)
재료
세포주: 저농도(nM)의 표준 억제제 대조군 및 인간 에 의해 성장이 억제되는 것으로 알려진 인간 종양 세포주 LoVo, 및 동일한 화합물 대조군에 대해 내성을 갖고 성장하는 것으로 알려진 인간 선암(adenocarcinoma) 세포주 CaCo-2
세포 배지: L-글루타민과 페니실린/스트렙토마이신으로 지지된 10% 태아 보빈 혈청(fetal bovine serum)이 함유된 RPMI 1640
화합물: 일반적으로 100% DMSO 중의 모액 10mM로서 공급됨
통상의 식염수: NaCl + V 150mM
트리클로로아세트산(TCA): 물 중의 50%(w/v) 용액
설포로다민 B(SRB: Sulforhodamine B): 1% 아세트산 중의 0.4%(w/v) 용액
트리스 염기: 물 중에 10mM 존재함
방법
96웰 플레이트에서, 세포주 LoVo에 대해 세포 2,000개/웰, 세포주 BXPC3에 대해 세포 1,750개/웰, 세포주 WM266-4에 대해 세포 1,000개/웰 및 세포주 CaCo-2에 대해 세포 1,500개/웰을 플레이팅한다. 세포를 배지(200㎕)에 플레이팅하고, 37℃에서 밤새 부착시킨다. 플레이팅 후 24시간이 지나서, 화합물 0.5㎕를 직접 가한다. 정성 스크리닝을 위해(화합물을 25μM에서 스크리닝함), 화합물을 세포에 직접 가한다. 정량 스크리닝을 위해, 화합물을 우선 DMSO에 희석시켜, 화합물 또는 표준 대조군의 농도를 1μM, 5μM, 10μM 및 25μM로 한다. 다체널 미세 피펫토(0.5㎕로 설정함)를 사용하여 화합물을 가할 수 있도록, 동일한 96웰 플레이트에서 희석액을 제조하는 것이 명백하다. 이어서, 세포를 4일 동안 배양한 후에, 플레이트를 45˚로 기울인 다음에 매니폴드(manifold)를 수직 방향으로 삽입하여 플레이트의 바닥에서 매니폴드의 끝이 세포를 방해하는 것을 방지함으로써, 12웰 매니폴드를 사용하여 배지를 제거한다. 통상의 식염수 200㎕를 8웰 다체널 피펫토를 사용하여 각각의 세포에 가하고, 50% TCA 50㎕를 주의깊게 가한다. 플레이트를 4℃에서 2시간 동안 배양한 후에, 위에서 기술한 바와 같은 방법으로 상청액을 제거하고 플레이트를 물 200㎕로 2회 세척한다. 플레이트를 공기중에 건조시키고, SRB 모액 50㎕를 주의깊게 가하여 각각의 웰의 바닥을 모두 채운다. 8웰 다체널 피펫토를 사용하여 이러한 과정을 다시 수행할 수 있다. 고정된 세포를 사용하여 SRB를 실온에서 15분 동안 배양시킨 후에, 위에서 기술한 바와 같은 매니폴드를 사용하여 SRB를 제거하고, 플레이트를 1회당 1% 아세트산 350㎕/웰을 사용하여 2회 세척한다. 플레이트를 공기중에 건조시키고, 트리스 염기 200㎕를 가하여 결합된 SRB를 단백질로부터 이형시킨다. 플레이트를 회전기(rotator)에 15 내지 30분 동안 두어, SRB의 재용해를 돕는다. 미세역가 플레이트 리더(microtiter plate reader)를 사용하여, 각각의 웰의 흡광도를 550nm 또는 562nm에서 측정한다.
각각의 화합물 또는 이들의 희석액을 3배로 한다. 데이터를 육안 검사하여 이상값(outlier)을 동일하게 한다. 각각의 플레이트는 대조값 "0"(비히클만)로 해야 한다.
정성 스크리닝: 25μM에서의 화합물의 억제율(%)을 다음의 식을 사용하여 계산한다. 25μM에서 억제율이 50%를 초과하는 화합물은 정량 검정을 실시한다.
정량 검정: 화합물의 농도를 해당 농도에서 계산한 평균 흡광도에 대해 도시하여 표준 곡선을 설정한다. 곡선을 도시하고, 곡선이 대조값 "0"로 표시한 흡광도 50%를 통과하는 지점에서의 농도를, 해당 화합물에 대해 계산한 IC50으로 한다. 주어진 화합물에 대한 여러 개의 결과치는, 시험을 여러 번 수행하였음을 의미한다. 본 발명의 화합물에 대해 수득한 결과를 표 4에 열거하였다.

Claims (32)

  1. 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 이의 S-옥사이드 또는 S-디옥사이드, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    위의 화학식 Ia 및 화학식 Ib에서,
    X는 -NH-, -NR4-, -O-, -S(O)m- 또는 -NHCH2-이고,
    m은 0 내지 2의 정수이고,
    n은 2 내지 5의 정수이고,
    q는 0 내지 5의 정수이고,
    R1은 -J, -N02, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4, -S(O)mR4, -NR4R4, -NR4S(O)mR4, -OR6OR4, -OR6NR4R4, -N(R4)R60R4, -N(R4)R6NR4R4, -NR4C(O)R4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R4, -OC(O)R4, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R4, NR4C(O)R4, -NR4C(O)OR4, -NR4C(O)NR4R4, -R50R4, -R5NR4R4, -R5S(O)mR4, -R5C(O)R4, -R5C(O)OR4, -R5C(O)NR4R4, -R5OC(O)R4, -R5OC(O)OR4, -R50C(O)NR4R4, -R5NR4C(O)R4, -R5NR4C(O)OR4, -R5NR4C(O)NR4R4 및 YR7로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 환이고,
    R2는 -H, -R3, -J, -C(O)XR3 또는 -CHO[여기서, R3 그룹은 -C(O)XR8, -CHO, -C(O)Q, 1,3-디옥솔란, -R8, -(C(R9)2)qXR8, -(C(R9)2)qQ, -X(C(R9)2)nXR8, -X(C(R9)2)nQ 및 -X(C(R9)2)qR8로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다]이고,
    R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 시스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 트랜스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R4는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 시스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 트랜스-알케닐 또는 탄소수 2 내지 6의 알키닐이고,
    R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 및 탄소수 2 내지 6의 알키닐을 포함하는 2가 그룹이고,
    R6은 탄소수 2 내지 6의 2가 알킬 그룹이고,
    R7은 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 환, 아릴 또는 헤테로아릴 환, 1 내지 3개의 아릴 또는 헤테로아릴 환에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로아릴 환 중의 어느 하나는 -H, -아릴, -CH2-아릴, -NH-아릴, -O-아릴, -S(O)m-아릴, -J, -N02, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4, -S(O)mR4, -NR4R4, -NR4S(O)mR4, -OR60R4, -OR6NR4R4, -N(R4)R6OR4, -N(R4)R6NR4R4, -NR4C(O)R4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R4, -OC(O)R4-, -OC(O)OR4, -OC(O)NR4R4, -NR4C(O)R4, -NR4C(O)OR4, -NR4C(O)NR4R4, -R50R4, R5NR4R4, -R5S(O)mR4, -R5C(O)R4, -R5C(O)OR4, -R5C(O)NR4R4, -R5C(O)R4, -R5C(O)OR4, -R5C(O)NR4R4, -R50C(O)R4, -R5OC(O)OR4, -R50C(O)NR4R4, -R5NR4C(O)R4, -R5NR4C(O)OR4 및 -R5NR4C(O)NR4R4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다]이고,
    R8은 -H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 시스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 트랜스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R9는 -R4 또는 -F이고,
    Y는 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHS02-, -S02NH-, -C(OH)H-, -X(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qX-, -C≡C-, 시스- 및 트랜스- -CH=CH- 또는 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬이고,
    Q는 NZZ'(여기서, Z 및 Z'는 동일하거나 상이할 수 있고, H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다)이고,
    Z 및 Z'는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있으며 탄소 또는 질소가 -R4에 의해 임의로 치환되거나, 질소가 그룹 -(C(R9)2)nXR3 또는 -C(R9)2)nNZ"Z"'에 의해 임의로 치환되거나, 탄소가 그룹 -(C(R9)2)qXR3 또는 -(C(R9)2)qNZ"Z"'에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고,
    Z" 및 Z"'는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고,
    Z" 및 Z"'는 각각 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택될 수 있고,
    J는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 NH인, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 -J, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4 및 YR7(여기서, R7은 -H, -J, -CF3, -OCF3, -R4 및 OR4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 환이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 환인, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 -Cl, -R4 및 -OR4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 환인, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R4가 탄소수 1 내지 6의 알킬인, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 -(C(R9)2)qQ로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴인, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물.
  7. 제6항에 있어서, q가 1 내지 3인, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, R9가 H인, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물.
  9. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 NZZ'[여기서, Z 및 Z'는 동일하거나 상이할 수 있고, H, 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있으며 탄소 또는 질소가 R4에 의해 치환되거나, 탄소가 (CH2)2OH에 의해 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다]인, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 R3[여기서, R3은 -R8, -(CH2)qOR8, -(CH2)qNHR8, -(CH2)qNR4R8, -(CH2)qQ, -O(CH2)nOR8, -NH(CH2)nOR8, -NR4(CH2)nOR8, -O(CH2)nNHR8, -NH(CH2)nNHR8, -NR4(CH2)nNHR8, -O(CH2)nNR4R8, -NH(CH2)nCR8, -NR4(CH2)nNR4R8, -O(CH2)nQ, -NH(CH2)nQ, -NR4(CH2)nQ, -O(CH2)qR8, -NH(CH2)qR8 및 -NR4(CH2)qR8로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다]이고,
    R4가 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    R8이 -H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 시스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 트랜스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    Y가 -C(O)-, -C(0)0-, -OC(0)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -S-, -0- 또는 -NR4-이고,
    Q가 NZZ'(여기서, Z 및 Z'는 동일하거나 상이할 수 있고, H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다)이고,
    Z 및 Z'가, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 탄소 또는 질소가 -R4에 의해 임의로 치환되거나, 질소가 그룹 -(CH2)nOR3, -(CH2)nNHR3, -(CH2)nNR4R3 또는 -(CH2)nNZ"Z"'에 의해 임의로 치환되거나, 탄소가 그룹 -(CH2)qOR3, -(CH2)qNHR3, -(CH2)qNR4R3 또는 -(CH2)qNZ"Z"'에 의해 임의로 치환된 모르폴린, 피페라진 또는 피페리딘을 포함할 수 있고,
    Z"' 및 Z"가 동일하거나 상이할 수 있고, H 및 탄소수 1 내지 6의 알킬로부터 선택되고,
    Z" 및 Z"'가, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있는, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-페닐티에노[3,2-b]피리딘-6 카보니트릴;
    2-브로모-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴; 4-[(3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐)아미노]티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
    4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
    4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-메틸티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로페녹시)]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로페닐)티오]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로벤질)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    4-{6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}벤조산;
    4-{6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}벤즈아미드;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(4-메톡시페닐)에티닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-2-일에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노l-2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-(1-벤조푸란-2-일)-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(3-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-포밀페닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
    4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
    4-[5-시아노-4-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-티에노[2,3-b]피리딘-2-일]-부티르산 메틸 에스테르;
    2-(4-하이드록시부틸)-4-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
    2-[4-(4-모르폴리닐)부틸]-4-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(트리메틸실릴)에티닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-에티닐티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-4-일에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-3-일에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)티엔-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(5-포밀티엔-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]티엔-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(모르폴린-4-일메틸)티엔-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(하이드록시메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-요오도-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-(4-포밀페닐)-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-[4-(하이드록시메틸)페닐]-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-요오도-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-브로모-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(4-페녹시페닐)아미노]-2-[(E)-2-피리딘-4-일에테닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    3급-부틸(2E)-3-{6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}프로프-2-에노에이트;
    4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
    4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-3-일에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
    (2E)-3-(6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일)프로프-2-에노에이트;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(2-포밀-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-(4-포밀페닐)-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(1E)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로프-1-에닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘]-6-카보니트릴;
    2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘]-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{1-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-이미다졸-5-일}티에노[3,2-b]피리딘]-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]티에노[3,2-b]피리딘]-6-카보니트릴;
    2-{4-[(디메틸아미노)메틸l페닐l-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}7-[(5-메톡시-2-메틸페닐)아미노]-티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(5-메톡시-2-메틸페닐)아미노]-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐l티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로페닐)아미노l-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[6-(4-메틸피페라진-1-일메틸)피리딘-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)푸란-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 및
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-f5-[(디메틸아미노)메틸]푸란-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 중의 하나인, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디o클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]티엔-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(모르폴린-4-일메틸)티엔-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 및
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 중의 하나인, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 1a 또는 화학식 1b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    위의 화학식 Ia 및 화학식 Ib에서,
    X는 -NH-이고,
    n은 2 내지 5의 정수이고,
    q는 1 내지 3의 정수이고,
    R1은 -Cl, -R4 및 -OR4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 환이고,
    R2는 -C(R9)2)qQ로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    R9는 H이고,
    Q는 NZZ'(여기서, Z 및 Z'는 동일하거나 상이할 수 있고, H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬일 수 있다)이고,
    Z 및 Z'는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있으며 탄소 또는 질소가 R4에 의해 치환되거나, 탄소가 (CH2)2OH에 의해 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
  14. 제13항에 있어서,
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸) 페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노l-2-(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]티엔-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(모르폴린-4-일메틸)티엔-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 및
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 중의 하나인, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물.
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    위의 화학식 Ia 및 화학식 Ib에서,
    X는 -NH-이고,
    n은 2 내지 5의 정수이고,
    q는 0 내지 5의 정수이고,
    R1은 -J, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4 및 YR7로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 환이고,
    R2는 -R8, -(CH2)qOR8, -(CH2)qNHR8, -(CH2)qNR4R8, -(CH2)qQ, -O(CH2)nOR8, -NH(CH2)nOR8, -NR4(CH2)nOR8, -O(CH2)nNHR8, -NH(CH2)nNHR8, -NR4(CH2)nNHR8, -O(CH2)nNR4R8, -NH(CH2)nCR8, -NR4(CH2)nNR4R8, -O(CH2)nQ, -NH(CH2)nQ, -NR4(CH2)nQ, -O(CH2)qR8, -NH(CH2)qR8 및 -NR4(CH2)qR8로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    R4는 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    R7은 -H, -J, -CF3, -OCF3, -R4 및 -OR4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 환이고,
    R8은 -H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 시스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 트랜스-알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    Y는 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHS02-, -S-, -O- 또는 -NR4이고,
    Q는 NZZ'(여기서, Z 및 Z'는 동일하거나 상이할 수 있고, H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다)이고,
    Z 및 Z'는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 탄소 또는 질소가 -R4에 의해 임의로 치환되거나, 질소가 그룹 -(CH2)nOR3, -(CH2)nNHR3, -(CH2)nNR4R3 또는 -(CH2)nNZ"Z"'에 의해 임의로 치환되거나, 탄소가 그룹 -(CH2)qOR3, -(CH2)qNHR3, -(CH2)qNR4R3 또는 -(CH2)qNZ"Z"'에 의해 임의로 치환된 모르폴린, 피페라진 또는 피페리딘을 포함할 수 있고,
    Z"' 및 Z"는 동일하거나 상이할 수 있고, H 및 탄소수 1 내지 6의 알킬로부터 선택되고,
    Z" 및 Z"는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고,
    J는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
  16. 제15항에 있어서,
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-페닐티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{14-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(4-메톡시페닐)에티닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-2-일에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-에티닐티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-4-일에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-3-일에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]티엔-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(모르폴린-4-일메틸)티엔-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(하이드록시메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-[4-(하이드록시메틸)페닐]-7-[(4-페녹시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(4-페녹시페닐)아미노]-2-[(E)-2-피리딘-4-일에테닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
    4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(피리딘-3-일에티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(2-포밀-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)-아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)-아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{l-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-이미다졸-5-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐l-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴; 또는
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]-페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 중의 하나인, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie 또는 화학식 If의 S-옥사이드 또는 S-디옥사이드의 화합물.
    화학식 Ic
    화학식 Id
    화학식 Ie
    화학식 If
    위의 화학식 Ic 내지 화학식 If에서,
    X, R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  18. 제17항에 있어서,
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-1-옥소-1H-티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-1,1-디옥소-1H-티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-1-옥소-1H-티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-1,1-디옥소-1H-티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-1-옥소-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-1H-티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 및
    2-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-1,1-디옥소-7-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-1H-티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 중의 하나인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에서 청구한 바와 같은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물, 이의 S-옥사이드 또는 S-디옥사이드, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 유효량을 포유동물에게 제공함을 포함하는, 포유동물의 병리학적 질환 또는 장애의 치료 또는 억제방법.
  20. 제19항에 있어서, 병리학적 질환 또는 장애가 암인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 병리학적 질환 또는 장애가 발작인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 병리학적 질환 또는 장애가 골다공증인 방법.
  23. 제19항에 있어서, 병리학적 질환 또는 장애가 다낭성 신장 질환인 방법.
  24. 제19항에 있어서, 병리학적 질환 또는 장애가 자가면역 질환, 류마티스 관절염 또는 이식 거부증을 포함하는 방법.
  25. 제19항에 있어서, 병리학적 질환 또는 장애가 신경병성 통증인 방법.
  26. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에서 청구한 바와 같은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물, 이의 S-옥사이드 또는 S-디옥사이드, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 화학식 또는 화학식 의 화합물, 이의 S-옥사이드 또는 S-디옥사이드(여기서, R2는 제1항에서 정의한 바와 같다)를 화학식 R1XH의 화합물(여기서, R1 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계(a),
    화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 이의 S-옥사이드 또는 S-디옥사이드(여기서, R2는 반응성 치환체 그룹이다)를 반응시켜 제1항에서 청구한 바와 같은 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물(여기서, R2는 상이한 치환체 그룹이다)을 수득하는 단계(b) 및
    화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 단계(c) 중의 한 단계를 포함하는, 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
  28. 화학식 a 또는 화학식 a'의 화합물을 감온하에 불활성 용매 속에서 염기로 처리하는 단계(a),
    요오드를 단계(a)의 화합물에 가하여 화학식 b 또는 화학식 b'의 화합물을 형성하는 단계(b) 및
    화학식 R1XH의 화합물을 단계(b)의 화합물에 가하여 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 형성하는 단계(c)를 포함하는, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 제조방법.
    화학식 a
    화학식 a'
    화학식 b
    화학식 b'
    위의 화학식 a, 화학식 a', 화학식 b 및 화학식 b'에서,
    R2는 요오드이다.
  29. 화학식 b 또는 화학식 b'의 화합물.
    화학식 b
    화학식 b'
  30. 화학식 a 또는 화학식 a'의 화합물을 감온하에 불활성 용매 속에서 염기로 처리하는 단계(a),
    1,1-디브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에탄을 단계(a)의 화합물에 가하여 화학식 z 또는 화학식 z'의 화합물을 형성하는 단계(b) 및
    화학식 R1XH의 화합물을 단계(b)의 화합물에 가하여 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 형성하는 단계(c)를 포함하는, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 제조방법.
    화학식 a
    화학식 a'
    화학식 z
    화학식 z'
    위의 화학식 a, 화학식 a', 화학식 z 및 화학식 z'에서,
    R2는 브롬이다.
  31. 화학식 z 또는 화학식 z'의 화합물.
    화학식 z
    화학식 z'
  32. 제1항에 있어서,
    7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-[4-(모르폴린-4-일부트-1-이닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-[3-(디에틸아미노)프로프-1-이닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(5-포밀-2-푸릴)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-푸릴]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-푸릴}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[[2-(디메틸아미노) 에틸](메틸)아미노]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(디메틸아미노)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)티엔-2-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(2-포밀티엔-3-일)티에노l3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(5-포밀티엔-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(디메틸아미노)메틸]티엔-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]티엔-2-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]티엔-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-({6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(디메틸아미노)메틸]티엔-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[(피리딘-4-일메틸)아미노]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(1H-피롤-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-({[2-(메틸티오) 에틸]아미노}메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(티오모르폴린-4-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-모르폴린-4-일페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-({3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]페닐}아미노)-2-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-({5-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(1H-피라졸-4-일에티닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    2-{4-[(부틸아미노)메틸]페닐}-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(1-옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[(3-하이드록시프로필)아미노]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-I]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노]-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4{[(2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-l]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노]-2-(4-포밀페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[(3-메틸부틸)아미노]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[4-(메틸설포닐 피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노]-2-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(4-{[4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피롤-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-2-[4-(디메틸아미노)페닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에티닐]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{[l-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]에티닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[l-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(디에틸아미노)메틸]피리딘-2-일}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{4-[2-(디메틸아미노) 에틸]페닐}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴;
    4-{6-시아노-7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]티에노[3,2-b]피리딘-2-일}-N,N-디메틸벤즈아미드;
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-{5-[(4-메틸피라진-1-일)메틸]-3-푸릴}티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 및
    7-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-2-(5-포밀-3-푸릴)티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴 중의 하나인 화합물.
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