MXPA05003559A - (tiazol-2-il)-amida o sulfonamida substituida como activadores de glicocinasa utiles en el tratamiento de diabetes de tipo 2. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la formula (I) proporcionan agentes farmacologicos que son activadores de glucocinasa y de esta manera pueden ser empleados para el tratamiento de condiciones mediadas por glucocinasa. Por consiguiente, los compuestos de la formula (I) pueden ser empleados para la prevencion y el tratamiento de tolerancia danada de glucosa, diabetes de Tipo 2 y obesidad, en donde Q es la formula (II) o la formula (III), R es un radical de la formula (IV) o (V) o (VI), en donde R, R1-R6, R12, y R13 son como se definen en la descripcion.

Description

(TIAZOL-2-IU-AMIDA O SULFONAMIDA SUBSTITUIDA COMO ACTIVADORES DE GLICOCINASA UTILES EN EL TRATAMIENTO DE DIABETES DE TIPO 2 DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de tiazol, composiciones farmacéuticas que los contienen, y a métodos para tratar condiciones mediadas por glucocinasa, en particular, tolerancia dañada de glucosa y diabetes de tipo 2, utilizando dichos compuestos. Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I): R-NH-Q (l) en donde: (¡) Q es un radical: en donde Ri y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; o Q es un radical en donde R es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalq uilo, arilo, alcoxi, cicloalcoxi, ariloxi, alquiltio, cicloalquiltio, ariltio, acilo, sulfonilo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, acilamino, sulfonamido o alcoxicarbonilo; Y es CH o nitrógeno; y R es un radical de la fórmula: en donde: R es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 o -S(0)2 7. en donde R7 es -(CR8R -W-R10, en donde Rs y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NRn, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, o Río y . combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 o 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (ii) Q es un radical; en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalq u ilo, arilo, alcoxi, cicloalcoxi, ariloxi, alquiltio, cicloalquiltio, ariltio, acilo, sulfonilo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, acilamino, sulfonamido o alcoxicarbonilo; y R es un radical de la fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 o -S(0)2R7 , en donde R7 es -(CR8Rc,)m-W-R10, en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NR , en donde Rn es hidrógeno o alquilo inferior; Río es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, o R-io y Rii> combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 o 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (iii) Q es un radical: en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, cicloalcoxi, ariloxi, alquiltio, cicloalquiltio, ariltio, acilo, sulfonilo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, acilamino, sulfonamido o alcoxicarbonilo; y R es un radical de la fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 o -S(0)2R7, en donde R7 es -(CR8Re)m-W-R,o, en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NRn, en donde R11 es hidrógeno o alquilo inferior; Río es hidrógeno, alquilo, cicloalq uilo, arilo o heterociclilo, o R10 y R 11 , combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 o 2; siempre que: (1) R5 y R6 no sean halógeno cuando n sea cero; o (2) R5 no sea -S(0)2R7, en donde R7 es -(CR8Rs)m-W-R,o, en donde m es cero, W sea un enlace y RUJ sea alquilo de 1 a 3 átomos de carbono cuando n sea cero; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (iv) Q es un radical: en donde R-¡ y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; y R es un radical de la fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R12 y R 13 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R14, -C(0)R14, o -S(0)2R14, en donde R 14 es -(CR8R9)m-W-Ri 5, en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NRH, en donde Rn es hidrógeno o alquilo inferior; R15 es cicloalquilo, arilo o heteroclclilo; o R 5 y Rn, combinado, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 o 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; siempre que: (1) R)2 y R 1 ¾ ambos no sean hidrógeno, halógeno, ciano o combinaciones de los mismos; (2) R-,2 no sea -S(0)2Ri¿, en donde Ri4 es -(CReR¾)m-W-R15, en donde m es cero y W es un enlace cuando n es cero; (3) Rl2 no sea -S(0)2R14, en donde R:4 es -(CR8R9)m-W-R15, en donde Rs y Rg son hidrógeno, m es 1 y W es un enlace cuando n es cero; (4) R1:. no sea Ri4, en donde R14 es -(CR8Rs)m-W-R15, en donde m es cero y W es O cuando n es cero; o (5) R12 no sea R14, en donde R14 es 5, en donde m es cero y W es un enlace cuando n es cero; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la presente invención proporcionan agentes farmacológicos que son activadores de glucocinasa y, de esta manera, pueden ser empleados para el tratamiento de condiciones mediadas por glucocinasa. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser empleados para la prevención y tratamiento de tolerancia dañada de glucosa, diabetes de tipo 2 y obesidad. A continuación se presentan definiciones de varios términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos como se utilizan a través de la especificación, a menos que quede limitado de otra manera en casos específicos ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande, por ejemplo, en donde un punto de unión de cierto grupo esté limitado a un átomo específico dentro de ese grupo, el punto de unión está definido por una flecha en el átomo específico. El término "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada sustituidos que tienen 1-20 átomos de carbono, de preferencia 1-10 átomos de carbono. Los grupos alquilo no sustituidos ilustrativos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, y similares. Los grupos alquilo sustituidos incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo sustituidos por uno o más tales como 2 o 3 de los siguientes grupos: halógeno, hidroxi, cicloalquilo, alcanoilo, alcoxi, alquiloxialcoxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo: alquenilo, alquinilo, aralcoxi, guanidinio, eterociclilo incluyendo indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo, morfolinilo, y similares. El término "alquilo inferior" se refiere a aquellos grupos alquilo opcionalmente sustituido como se describió anteriormente, teniendo 1-7, de preferencia 2-4 átomos de carbono. El término "halógeno" o "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "alquenilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores teniendo por lo menos dos átomos de carbono y además conteniendo un doble enlace de carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren grupos que tengan 2-4 átomos de carbono. El término "alquinilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores que tengan por lo menos dos átomos de carbono y además conteniendo un triple enlace de carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren grupos que tengan 2-4 átomos de carbono. El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena recta de 4-6 átomos de carbono conectados a través de enlaces individuales, por ejemplo, -(CH2)x", en donde x es 4-6, que puede ser interrumpido con uno o más átomos heterogéneos seleccionados de O, S, S(O), S(0)2 o NR, en donde R puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, acilo, carbamoilo, sulfonilo, sulfamoilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o aralcoxicarbonilo, o el alquileno puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, oxo, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos o triciclicos, opcionalmente sustituidos de 3-12 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede contener uno o más dobles enlaces de carbono a carbono, o el cicloalquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes, tales como alquilo, halógeno, oxo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, acilamino, carbamoilo, alquilamino, dialquilamino, t i o I , alquiltio, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, heterociclilo, y similares. Los grupos hidrocarburo monocíclicos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopenti lo , ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo, y similares. Grupos hidrocarburo bicíclicos ilustrativos incluyen bornilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.1.1 ]hepti lo, bic¡clo[2.2.1]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ] hepti lo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, y similares. Los grupos hidrocarburo triciclicos ilustrativos incluyen adamantilo y similares. 1 o El término "alcoxi" se refiere a alquilo-O-. El término "alcanoilo" se refiere a alquilo-C(O)-. El término "alcanoiloxi" se refiere a alquilo-C(0)-0-. Los términos "alquilamino" y "dialquilamino" se refieren a alquilo-NH y (alq u No )2 N-, respectivamente. El término "alcanoilamino" se refiere a alquilo-C(0)-NH-. El término "alquiltio" se refiere a alquilo-S-. El término "trialquilsililo" se refiere a (alquilo)3Si-. El término "trialquilsililoxi" se refiere a (alquilo)3S¡0-. El término "alquiltiono" se refiere a alquilo-S(O)-. El término "alquilsulfonilo" se refiere a alquilo-S(0)2-. El término "alcoxicarbonilo" se refiere a alquilo-O-C(O)-. El término "alcoxicarboniloxi" se refiere a alquilo-0-C(0)0-. El término "carbamoilo" se refiere a H2NC(0)-, alquilo-NHC(O)-, (alquilo)2NC(0)-, arilo-NHC(O)-. alquil(arilo)-NC(0)-, heteroarilo-NHC(O)-, alquil(heteroarilo)-NC(0)-, aralquilo-NHC(O)-, alquil(aralquilo)-NC(0)-, y similares. El término "sulfamoilo" se refiere a H2NS(0)2-, alquilo-NHS(0):-, (alquilo)2NS(0)2-, ari lo-N H S(0 )2- , alquil(arilo)-NS(0)2-, (arilo)2NS(0)2-, heteroarilo-NHS(0)2-, aralquilo-NHS(0)2-, heteroaralquilo-NHS(0)2, y similares. El término "sulfonamido" se refiere a alquilo-S(0)2-NH-, a r i I o -S(0)2-NH-, aralquilo-S(0)2-NH-, heteroarilo-S(0)2-NH- , heteroaralquilo-S(0)2-NH-, alqu¡lo-S(0)2-N(alquilo)-, arilo-S(0)2-N(alquilo)-, aralquilo-S(0)2-N(alqu¡lo)-, heteroarilo-S(0)2-N(alquilo)-, heteroaralquilo-S(0)2-N(alquMo)-, y similares. El término "sulfonilo" se refiere a alquilsulfonilo, arilsulfonilo, eteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, y similares. El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromático monocíclico o biciclico, que tienen de 6-12 átomos de carbono en la porción anillo, tales como fenilo, bifenilo, naftilo y tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes, tal como opcionalmente alquilo sustituido, trifluorometilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, acilo, alcanoiloxi, ariloxi, amino opcionalmente sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo, y similares. El término "arilo monocíclico" se refiere a fenilo opcionalmente sustituido como se describe de acuerdo con arilo. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente a través de un grupo alquilo, tal como bencilo. El término "aralcanoilo" se refiere a aralquilo-C(O)-. El término "aralquiltio" se refiere a aralquilo-S-. El término "aralcoxi" se refiere a cualquier grupo unido directamente a través de un grupo alcoxi. El término "arilsulfonilo" se refiere a arilo-S(0)2-. El término "ariltio" se refiere a arilo-S-. El término "aroílo" se refiere a arilo-C(O)-. El término "aroiloxi" se refiere a arilo-C(0)-0-.

El término "aroilamino" se refiere a arilo-C(0)-NH-. El término "ariloxicarbonilo" se refiere a arilo-O-C(O)-. El término "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico opcionalmente sustituido, totalmente saturado o insaturado, aromático o no aromático, por ejemplo, el cual es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, el cual tiene por lo menos un átomo heterogéneo en por lo menos un anillo que contenga un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocícl ico que contiene un átomo heterogéneo puede tener 1, 2 o 3 átomos heterogéneos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en donde los átomos heterogéneos de nitrógeno y azufre opcionalmente también pueden ser oxidados. El grupo heterocíclico puede estar unido a un átomo heterogéneo o un átomo de carbono. Los grupos heterocíclicos monocíclicos ilustrativos incluyen pírrolidinilo, pírrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imídazolinilo, imídazolídinilo, triazolilo, oxazolilo, oxazolídinilo, ¡soxazolinílo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfona, 1 ,3-dioxolano y tetra h id ro- , 1 -dioxotienilo, 1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilo, y similares.

Grupos heterocíclicos biciclicos ilustrativos incluyen i n d o I i I o , dihidroidolilo, benzotiazolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotieni lo, benzotiazinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, decahidroquinolinilo, isoq u inol i n i lo , tetrahidroisoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, fu rop i rid i n i lo (tales como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]-piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-ilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), f ta I a z i n i I o , y similares. Los grupos heterocíclicos tricíclicos ilustrativos incluyen carbazolilo, dibenzoazepinilo, ditienoazepinilo, benzindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, carbolinilo, y similares. El término "heterociclilo" incluye grupos heterocíclicos sustituidos. Los grupos heterocíclicos sustituidos se refieren a grupos heterocíclicos sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de los siguientes: (a) alquilo; (b) hidroxi (o hidroxi protegido); (c) halógeno; (d) oxo, es decir, =0; (e) amino opcionalmente sustituido, alquilamino o dialquilamino; (f) alcoxi; (g) cicloalquilo; (h) carboxi; (i) heterociclooxi ; (j) alcoxicarbonilo, tal como alcoxicarbonilo inferior no sustituido; (k) mercapto; (I) nitro; (m) ciano; (n) sulfamoilo o sulfonamido; (o) arilo; (p) alcanoiloxi; (q) aroiloxi; (r) ariltio; (s) ariloxi; (t) alquiltio; (u) formilo; (v) carbamoilo; (w) aralquilo; y (x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, acilamino, aiquiiamino, dialquilamino o halógeno. El término "heterociclooxi" denota un grupo heterocíclico unido a través de un puente de oxígeno. El término "heterocicloalquilo" se refiere a grupos heterocíclicos no aromáticos como se describió anteriormente.

El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático, por ejemplo, arilo monocíclico o bicíclico, tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzofurilo y similares, opcionalmente sustituidos por, por ejemplo, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno. El término "heteroarilsulfonilo" se refiere a heteroarilo-S(0)2-- El término "heteroarilo" se refiere a heteroarilo-C(O)-. El término "heteroaroilamino" se refiere a heteroarilo-C(0)NH-.

El término "heteroarilo" se refiere un grupo heteroarilo unido a través de un grupo alquilo. El término "heteroaralcanoilo" se refiere a heteroaralquilo-C(O)-. El término "heteroaralcanoilamino" se refiere a heteroaralquilo-C(0)NH-. El término "acilo" se refiere a alcanoilo, aroílo, heteroaroílo, aralcanoilo, heteroaralcanoilo y similares. El término "acilamino" se refiere a alcanoilamino, aroilamino, heteroaroilamino, aralcanoilamino, heteroaralcanoilamino, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención son sales formadas con ácidos, principalmente sales de adición de ácido, tales como de ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos y ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido metansulfónico y ácido maleico. Similarmente, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales formadas con bases, principalmente sales catiónicas, tales como sales de metal alcalino y de metal alcalinotérreo, por ejemplo, sales de sodio, litio, potasio, calcio y magnesio, así como sales de amonio, por ejemplo, sales de amonio, trimetilamonío, dietilamonío trís(hídroximet¡l)-metilamonio, y sales con aminoácidos que proporcionan el grupo ácido constituyen parte de la estructura. La presente invención proporciona derivados de tiazol de la fórmula (I), composiciones farmacéuticas que los contienen, métodos para preparar dichos compuestos, y métodos para tratar condiciones mediadas por glucocínasa a través de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I) tienen la fórmula: en donde: Ri y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; R es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquílo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 o -S(0)2R7, en donde R7 es -(CR8R9 )m-W-R10, en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, W es un enlace, O, S o -NR , en donde R es hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, o Ru, y Rn, combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 o 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se prefieren los compuestos de la fórmula (la), en donde: R4 es ciclopentilo; n es cero; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula (la), en donde: R4 ciclopentilo; n es cero; R6 es hidrógeno o halógeno; R5 es -S(0)2RT, en donde R7 es -(CReR9)m-W-R10. en donde R8 y Ra son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NRn, en donde Rn es hidrógeno o alquilo inferior, preferiblemente hidrógeno, muy preferiblemente W es un enlace; R10 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o R10 y R 11 combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; n es cero o un entero de 1 a 5; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I) tienen la fórmula: en donde: R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, cicloalcoxi, ariloxi, alquiltio, cicloalquiltio, ariltio, acilo, sulfonilo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, acilamino, sulfonamido o alcoxicarbonilo; R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y Rc son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 o -S(0)2R7, en donde R7 es -(CR6R9)rr,-W-R10, en donde R3 y Ra son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NR , en donde R es hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, o R10 y R,,, combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; Y es CH o nitrógeno; n es cero o un entero de 1 o 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ib), en donde: R4 es ciclopentilo; n es cero; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula (Ib), en donde R4 es ciclopentilo; n es cero; R6 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente hidrógeno; R5 es -S(0):.R7, en donde R7 es -(CR8Rs)ni-W-R10. en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NRn, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, muy preferiblemente W es un enlace; Río es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o R-io y R combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad más, los compuestos de la fórmula (I) tienen la fórmula: en donde: R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, cicloalcoxi, ariloxi, alquiltio, cicloalquiltio, ariltio, acilo, sulfonilo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, acilamino, sulfonamido o alcoxicarbonilo; R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y Rü son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 o -S(0)2R7, en donde R7 es -(C sR9)m-W-RKl, en donde R8 y Rs son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NRn, en donde Rn es hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, o R10 y R , combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 o 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se prefieren los compuestos de la fórmula (le), en donde: R4 es ciclopentilo; n es cero; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula (le), en donde R es ciclopentilo; n es cero; R6 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente hidrógeno; R5 es -S(0)2R7, en donde R7 es -(CR8R9)m-W-R10, en donde R8 y Rg son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NR , en donde es hidrógeno o alquilo inferior, muy preferiblemente, W es un enlace; R10 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o R10 y R11 combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos preferidos son los compuestos preferidos de la fórmula (le) como se describió anteriormente, en donde R3 es hidrógeno o alcoxi. En otra modalidad más, los compuestos de la fórmula (I) tienen la fórmula: en donde: R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, cicloalcoxi, ariloxi, alquiltio, cicloalq u iltio, ariltio, acilo, sulfonilo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, acilamino, sulfonamido o alcoxicarbonilo; R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y RR son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 o -S(0)2R7, en donde R7 es -(CR8R9)m-W-R10, en donde R8 y Rg son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NR,,, en donde ,, es hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, o R i o y , combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 o 2; siempre que: (1) R5 y R6 no sean halógeno cuando n sea cero; o (2) R5 no sea -S(0)2R7, en donde R7 es -(CRñRs)m-W-R10, en donde m es cero, W sea un enlace y Rt0 sea alquilo de 1 a 3 átomos de carbono cuando n sea cero; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se prefieren los compuestos de la fórmula (Id), en donde: R4 es ciclopentilo; n es cero; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otros compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula (Id), en donde R4 es ciclopentilo; n es cero; R6 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente hidrógeno, R5 es -S(0 en donde R7 es -(CR8R9)m-W-R10, en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NR,,, en donde R1f es hidrógeno o alquilo inferior, muy preferiblemente W es un enlace; R10 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o R10 y R 11 combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I) tienen la fórmula: en donde: Ri y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R12 y -I 3 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R14, -C(0)R14, o -S(0)2Ri4, en donde R 4 es -(CRf,R9)m-W-R 5, en donde R8 y g son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NRn. en donde R,, es hidrógeno o alquilo inferior; Ri5 es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o R,5 y Rn, combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 o 2; siempre que: (1) R12 y 13 ambos no sean hidrógeno, halógeno, ciano o combinaciones de los mismos; (2) R12 no sea -S(0)2Ri4, en donde R 14 es -(CR8R9)m-W-Ri5, en donde m es cero y W es un enlace cuando n es cero; (3) R12 no sea -S(0)2R 4, en donde R14 es -(CR8R9)m-W-R15, en donde R8 y Rg son hidrógeno, m es 1 y W es un enlace cuando n es cero; (4) R12 no sea R,4, en donde R14 es -(CR8R9)m-W-R15, en donde m es cero y W es O cuando n es cero; o (5) Ri2 no sea R14, en donde R14 es -(CRfiR9)m-W-R15, en donde m es cero y W es un enlace cuando n es cero; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Son preferidos los compuestos de la fórmula (le), en donde R4 es ciclopentilo, n es cero, o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula (le), en donde: R4 es ciclopentilo; n es cero; RB es hidrógeno o halógeno, preferiblemente hidrógeno; R5 -S(0)2R7, en donde R7 es -(CReR9)m-W-R10, en donde R8 y R son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NRn, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, muy preferiblemente W es un enlace; R10 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o hete rocicl i lo ; o R10 o R,i combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la invención que dependen de la naturaleza de los sustituyentes, pueden poseer uno o más centros asimétricos. Los diastereoisómeros resultantes, isómeros ópticos, es decir, enantiómeros e isómeros geométricos, y sus mezclas, están abarcados por la presente invención. Son preferidos los compuestos de la presente invención en donde el sustituyente en el átomo de carbono adyacente al grupo amida o sulfonamida presenta la configuración R. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados acoplando aminas de la fórmula: H2N — Q' (II) o sales de adición de ácido de los mismos, en donde Q' representa Q como se definió aquí anteriormente, o Q' es un grupo que se convierte a Q, con un compuesto de la fórmula: R' — Lg! (III) en donde R' representa R como se definió aquí anteriormente, o R" es un grupo que se convierte a R, y Lg! es un grupo saliente, por ejemplo, cloruro, en presencia de una base tal como trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA), N-metilmorfol¡na (NMM) o piridina, y un solvente orgánico, tal como diclorometano (DCM), N,N-dimetilformamida (DMF), acetonitrilo o tetrahidrofurano (THF). La reacción debe ser conducida a temperatura ambiente, preferiblemente a una temperatura que varía de aproximadamente -4°C a aproximadamente 30°C. Las aminas de la fórmula (II) y los compuestos de la fórmula (III) están ya sea comercialmente disponibles o pueden ser preparados utilizando métodos descritos aquí en los ejemplos, o sus modificaciones, o utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, como se ilustra en el Esquema 1, los cloruros de sulfonilo de la fórmula (Illa), en donde R4, R5, R6 y n tienen los significados definidos aquí pueden ser acoplados con las aminas de la fórmula (Na), en donde Rt y R2 son como se definieron aquí, en presencia de una base, por ejemplo, piridina, para dar las sulfonamidas de la fórmula (IV). Después, las sulfonamidas de la fórmula (IV) pueden ser tratadas con una base, tal como hidruro de sodio, düsopropiletilamina de litio (LDA) o bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS), preferiblemente LDS, seguido por un agente de alquilación de la fórmula (V) en donde R4 tiene el significado definido aquí, y Lg2 representa un grupo saliente, tal como cloruro, bromuro o yoduro, para dar los compuestos de la fórmula (la). El paso de alquilación de preferencia se conduce en un solvente orgánico polar, tal como PHF, DMF, N-metilpirrolidona (NMP), o 1 , 3-d imeti I-3 , 4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pir¡midinona (DMPU), o en una mezcla de sus solventes.

Esquema 1 Similarmente, como se ilustra en el Esquema 2, los cloruros de ácido de la fórmula (II Ib), en donde R4, R;->, e y n tienen los significados definidos aquí, pueden ser acoplados con las aminas de la fórmula (lia), en donde R, y R son como se definieron aquí, en presencia de una base, por ejemplo, piridina para dar las amidas de la fórmula (le). Se pueden preparar cloruros de ácido de la fórmula ( 111 b ) como se ilustra en el Esquema II, o utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los ásteres de la fórmula (VI), en donde R16 es alquilo inferior, preferiblemente metilo o etilo, pueden ser tratados con una base tal como hidruro de sodio, LDA o LHMDS, preferiblemente LDA, seguido por un agente de alquilación de la fórmula (V), en donde R tiene el significado predefinido aquí, y Lg2 representa un grupo saliente, tal como cloruro, bromuro o yoduro, para dar los compuestos de la fórmula (VII). El paso de alquilación preferiblemente se conduce en un solvente orgánico polar, tal como THF, DMF, NMP o DMPU, o en una mezcla de sus solventes. Los compuestos de la fórmula (VII) después pueden ser hidrolizados, por ejemplo, en presencia de una base acuosa tal como hidróxido de sodio, de litio o de potasio y un solvente orgánico tal como THF o alcohol inferior, preferiblemente metanol o etanol. Los ácidos carboxilicos resultantes después pueden ser tratados con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo para dar los cloruros de ácido de la fórmula (lllb). acoplamiento (lllb) Además de los cloruros de ácido, se pueden utilizar otros derivados activados de ácidos carboxílicos, por ejemplo, bromuros y floruros de ácido, anhídridos mixtos, alquilésteres inferiores, y ésteres activados de los mismos, y aductos formados con agentes de acoplamiento, tales como clorhidrato de 1 -etil-3-(dimetilaminopropil)-carbodümida (EDCI), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)- ?,?,?',?'-tetrametiluronio (HATU), tetrafluoroborato de 0-(1,2-dihidro-2-oxo-1-p¡r¡dil)-N,N,N',N'-tetramet¡luronio, y similares. Preferiblemente los anhídridos mixtos son de ácido piválico o alquilemiésteres inferiores de ácidos carbónicos, tales como análogos de etilo o isobutilo. Los ésteres activados incluyen, por ejemplo, succinimido, ftalimido o 4-nitrofenilésteres. Los ácidos carboxílicos pueden ser convertidos a sus derivados activados utilizando los métodos descritos aquí, o sus modificaciones, o usando métodos bien conocidos en la técnica. Los procedimientos descritos anteriormente pueden ser conducidos bajo atmósfera inerte, preferiblemente bajo una atmósfera de nitrógeno. En los compuestos a partir de los intermediarios que son convertidos a los compuestos de la invención en la forma descrita aquí, los grupos funcionales presentes, tales como amino, tiol, carboxilo y grupos hidroxi, opcionalmente son protegidos a través de grupos protectores convencionales que son comunes en la química orgánica de preparación. Los grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo protegidos son aquellos que pueden ser convertidos bajo condiciones moderadas a los grupos libres de amino-tiol, carboxilo e hidroxilo sin que la estructura molecular sea destruida o se presenten otras reacciones laterales no deseadas. El propósito de introducir grupos protectores es con el fin de proteger a los grupos funcionales de reacciones ¡ndeseadas con componentes de reacción bajo las condiciones utilizadas para realizar una transformación química deseada. La necesidad y la elección de grupos protectores para una reacción particular son conocidos por aquellos expertos en la técnica y dependen de la naturaleza del grupo funcional que será protegido (grupo hidroxilo, grupo amino, etc.), la estructura y estabilidad de la molécula de la cual el sustituyente es una parte y las condiciones de reacción. Los grupos protectores bien conocidos que satisfacen estas condiciones y su introducción y remoción se describen en, por ejemplo, McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); y Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Síntesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999). Las acciones antes mencionadas son realizadas de acuerdo con métodos estándares, en presencia o ausencia del diluyente, preferiblemente, tal como los inertes a los reactivos y sus solventes, de catalizadores, agentes de condensación y otros agentes, respectivamente y/o atmósferas inertes, bajas temperaturas, temperatura ambiente (RT, según sus siglas en inglés), o temperaturas elevadas, preferiblemente en o cerca del punto de los solventes utilizados, y a presión atmosférica o súper-atmosférica . Los solventes, catalizadores y condiciones de reacción preferidos se establecen en los ejemplos ilustrativos anexos. La invención además proporciona cualquier variedad de procedimientos presentes, en donde un producto intermediario que se tiene en cualquier etapa del mismo se utiliza como material de partida, y los pasos restantes son realizados, o en donde los materiales de partida se forman in situ bajo condiciones de reacción, o en donde los componentes de reacción se utilizan en la forma de sus sales o antípodos ópticamente puros. Los compuestos de la invención e intermediarios también pueden ser convertidos entre sí de acuerdo con métodos generalmente conocidos per se. La invención también se refiere a cualesquiera materiales de partida novedosos, intermediaros de procedimientos para su fabricación . Dependiendo de la elección de los materiales de partida y métodos, los nuevos compuestos pueden estar en la forma de uno de los posibles isómeros o sus mezclas, por ejemplo, como isómeros geométricos sustancialmente puros (cis o trans), d iaestereómeros , isómeros ópticos (antípodos), racematos, o mezclas de los mismos. Los isómeros posibles anteriores o sus mezclas están dentro del alcance de esta invención. Cualesquiera mezclas resultantes de isómeros pueden ser separadas con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, a los isómeros geométricos u ópticos puros, diaestereómeros, racematos, por ejemplo, a través de cromatografía y/o cristalización fraccional. Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o intermediarios pueden ser resueltos en los antípodos ópticos a través de métodos conocidos, por ejemplo, a través de la separación de sus sales d iaestereoméricas, obtenidas como un ácido o base ópticamente activo, y liberando el compuesto ácido o básico opcionalmente activo, en particularmente, la porción tiazolilo puede ser empleada para resolver los compuestos de la presente invención a sus antípodos ópticos, por ejemplo, a través de cristalización fraccional de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-0,0'-p-toluolil tartárico, ácido mandélico, ácido málico, o ácido alcanfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también pueden ser resueltos a través de cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquido de alta presión (HPLC) utilizando un adsorbente quiral. Finalmente, los compuestos de la invención se pueden obtener ya sea en la forma libre, o como una sal de los mismos si están presentes grupos formadores de sal o como sus derivados de profármaco. Los compuestos de la presente invención que contienen grupos ácidos pueden ser convertidos a sales con bases farmacéuticamente aceptables. Dichas sales incluyen sales de metal alcalino, como sales de sodio, de litio y de potasio; sales de metal alcalino térreo, como sales de calcio y de magnesio; sales de amonio, con bases orgánicas, por ejemplo, sales de trimetilamina, sales de dietilamina, sales de tris(hidroximetil)metilamina, sales de diciclohexilamina y sales de N-metil-D-glucamina; sales con aminoácidos como arginina, Usina y similares. Las sales pueden ser formadas utilizando métodos convencionales, ventajosamente en presencia de un solvente etéreo o alcohólico, tal como alcohol inferior. A partir de las últimas soluciones, las sales pueden ser precipitadas con éteres, por ejemplo, éter dietílico. Las sales resultantes pueden ser convertidas a los compuestos libres a través de tratamiento con ácido. Estas y otras sales también pueden ser utilizadas para la purificación de los compuestos obtenidos. Los compuestos de la invención que tienen grupos básicos, en particular, la porción tiazolilo, pueden ser convertidos a las sales de adición de ácido, en especial sales farmacéuticamente aceptables. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o hidrohálico, o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos (C1-C4)-alcancarboxílicos que, por ejemplo, están no sustituidos o sustituidos por halógeno, por ejemplo, ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácido oxálico, succínico, maleico o fumárico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo, ácido glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, por ejemplo, ácido aspártico o glutámico, o con ácido sulfónicos orgánicos, tales como ácidos (Ci-C4), alquilsulfónicos, por ejemplo, ácido metansulfónico; o ácidos arilsulfónicos que están no sustituidos o sustituidos (por ejemplo, a través de halógeno). Se prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido maleico y ácido metan sulfónico. Los derivados de profármaco de cualquier compuesto de la invención son derivados de dichos compuestos que después de la administración liberan el compuesto de origen in vivo a través de algunos procedimientos químicos o fisiológicos, por ejemplo, un profármaco es producido al pH fisiológico o a través de la acción enzimática y es convertido al compuesto de origen. Los derivados de profármaco ilustrativos son, por ejemplo, ésteres de los ácidos carboxílicos libres y derivados de S-acilo y O-acilo de tioles, alcoholes o fenoles, en donde el acilo tiene el significado definido aquí. Se prefieren los derivados de éster farmacéuticamente aceptable que se convierten a través de solvólisis bajo condiciones fisiológicas al ácido carboxílico de origen, por ejemplo, alquil ésteres inferiores, cicloalquil ésteres, alquenil ésteres inferiores, bencil ésteres, alquil ésteres inferiores mono- o di-sustituidos, tales como los alquil ésteres oj-(amino, mono o dialquilamino inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior)-inferiores, los alquil ésteres inferiores a-(alcanoiloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior o bi-alq ui I a m i no carbonilo inferior), tal como el pivaloiloxi metil éster, y similares, convencionalmente utilizados en la técnica. En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres, los derivados de profármaco y los compuestos en la forma de sus sales, cualquier compuesto que sea referido en este contexto, un derivado de profármaco y una sal correspondiente también se pretende, siempre que sea posible o apropiado bajo las circunstancias. Los compuestos, incluyendo sus sales, también pueden ser obtenidos en la forma de sus hidratos o incluir otros solventes utilizados para su cristalización. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, transdérmica y parenteral, a mamíferos, incluyendo el ser humano, para activar glucocinasa, y para el tratamiento de condiciones asociadas con actividad de glucocinasa. Dichas condiciones incluyen tolerancia dañada a glucosa, diabetes de tipo 2 y obesidad. Las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la presente invención, solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos farmacológicamente activos de la invención son útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del mismo junto con o en mezcla con excipientes o vehículos adecuados para su aplicación enteral o parenteral. Se prefieren las tabletas y cápsulas de gelatina comprendiendo el ingrediente activo junto con diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o glicol polietilénico; para tabletas también aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio-aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona; y si se desea agentes de desintegración, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o sus sal de sodio; o mezclas efervescentes; y/o absorbentes; colorantes; saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables de preferencia son soluciones o suspensiones isotónicas, y ventajosamente también se preparan supositorios a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener auxiliares, tales como agentes de conservación, de estabilización, de humectación o de emulsificación, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores de pH. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezclado, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen alrededor de 0.1-75%, de preferencia alrededor de 1-50% del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos ventajosos incluyen solventes farmacológicamente aceptables que se pueden absorber para ayudar a pasar a través de la piel del huésped. Característicamente, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.

Las formulaciones farmacéuticas contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se definió anteriormente, ya sea solo o en una combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo, cada uno a una dosis terapéutica efectiva según soportado en la técnica. Dichos agentes terapéuticos incluyen insulina derivados de insulina y miméticos; secretagogues de insulina, tales como sulfonilureas, por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amarilo; ligandos de receptor de sulfonilurea insulinotrópicos, tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; ligandos PPARa y/o PPARv (proliferador de peroxisoma-receptor activado), tales como MCC-555, MK767, L-165041, GW7282 o tiazolidindionas tales como rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona; sensibilizadores de insulina, tales como inhibidores de proteina de tirosina-fosfatasa-1 B (PTP-1B) tales como PTP-112; inhibidores de GSK3 (cinasa-3 de sintasa-glicógeno) tales como ligandos SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, NN-57-05445 o RXR tales como GW-0791, AGN-194204; inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, tal como T-1095, inhibidores de fosforilasa A de glicógeno, tales como BAY R3401; biguanidas tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa, tales como ascarbosa; GLP-1 (péptido-1 de tipo glucagon), análogos de GLP-1, tales como Exendin-4 y miméticos de GLP-1; inhibidores de DPPIV (dipeptidil peptidasa IV) tales como LAF237; agentes hipolipidémicos, tales como la coenzima A de 3-hidroxi-3-metil-glutarilo (HMG-CoA), inhibidores de reductasa, por ejemplo, lovastatin, pitavastatin, simvastatin, pravastatin, pravastatin, cerivastatin, mevastatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, rosuvastatin, f I u indostatin y rivastatin, inhibidores de sintasa de escualeno o ligandos de FXR (receptor X farmesoide) y LXR (receptor X de hígado), colestiramina, fibratos, ácido nicotínico y aspirina, agentes contra obesidad, tales como orlistat, agentes antí-hipertensivos, agentes inotrópicos y agentes hipolipidémicos, por ejemplo, diuréticos de lazo tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopríl, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana Na-K-ATPase, tal como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACE/NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan y valsarían, en particular, valsarían; bloqueadores de receptor ß-adrenérgicos, tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos, tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipína, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipína, nisoldipina y verapamil. Otros compuestos antídiabéticos específicos se describen por Patel Mona (Expert Opin Investig Drug, abril 2003; 1 (4):623-33), en las Figuras 1 a 7, que se incorpora aquí por referencia. Un compuesto de la presente invención puede ser administrado ya sea simultáneamente, antes o después del otro ingrediente activo, ya sea en forma separada a través de la misma ruta o de una ruta diferente de administración o en conjunto en la misma formulación farmacéutica. La estructura de los agentes activos identificados por números de códigos, nombres genéricos o comerciales puede tomarse de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de bases de datos, por ejemplo, de Patents Internacional (por ejemplo, IMS World Publications). Su contenido correspondiente se incorpora aquí por referencia. De esta manera, en un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. En un aspecto más, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutica, de preferencia seleccionado de antidiabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra obesidad, agentes anti-hipertensivos o agentes inotrópicos, muy preferiblemente de antidiabéticos o agentes hipolipidémicos, como se describió anteriormente. Una composición farmacéutica como se describió anteriormente se utiliza como un medicamento. El uso de una composición farmacéutica o combinación como se describió anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones asociadas con actividad de glucocinasa, preferiblemente tolerancia dañada a glucosa, diabetes de Tipo 1 o de Tipo 2, resistencia a insulina, dislipidemia, síndrome X metabólico y obesidad, preferiblemente diabetes de Tipo 2, tolerancia dañada a glucosa y obesidad. Una composición farmacéutica como se describió anteriormente es para el tratamiento de condiciones asociadas con actividad de glucocinasa, preferiblemente tolerancia dañada a glucosa, diabetes de de Tipo 1 o de Tipo 2, resistencia a insulina, dislipidemia, síndrome X metabólico, y obesidad. Una dosis unitaria para un mamífero de aproximadamente 50-70 kg puede contener de entre aproximadamente 1 mg y 1000 mg, ventajosamente de entre aproximadamente 5-500 mg del ingrediente activo. La dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) depende de la especie del animal de sangre caliente (mamífero), el peso del cuerpo, la edad y condición individual, la forma de administración y el compuesto involucrado. Los compuestos de la presente invención son activadores de glucocinasa, y de esta manera pueden ser empleados para el tratamiento de condiciones asociadas con actividad de glucocinasa, como se describió aquí, por ejemplo, tolerancia dañada a glucosa, diabetes de Tipo 2, resistencia a insulina, dislipidemia, síndrome X metabólico, y obesidad. De esta manera, en una modalidad adicional, la presente invención se refiere a: Un compuesto de la invención para usarse como un medicamento. El uso de un compuesto de la invención para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de condiciones asociadas con actividad de glucocinasa. Una composición farmacéutica para utilizarse en condiciones asociadas con actividad de glucocinasa, que comprende un compuesto de la fórmula I en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para lo mismo. Un método para la prevención y/o tratamiento de condiciones asociadas con actividad de glucocinasa, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona en un aspecto más: - Una combinación terapéutica, por ejemplo, un equipo, un equipo de partes, por ejemplo, para utilizarse en cualquier método definido aquí, que comprenda un compuesto de la fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que será utilizada concomitantemente o en secuencia por lo menos una composición farmacéutica que comprenda por lo menos otro agente terapéutico, preferiblemente seleccionado de antidiabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra obesidad, agentes anti-hipertensivos o agentes ¡notrópicos. El equipo puede comprender instrucciones para su administración. - Un equipo de partes que comprenda: (i) una composición farmacéutica de la invención, (ii) una composición farmacéutica que comprenda un compuesto seleccionado de un antidiabético, agente contra obesidad, agente anti-hipertensivo, agente inotropico o agente hipolipidémico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la forma de dos unidades separadas de los componentes (i) a (ii). Un método como se definió anteriormente, que comprenda la co-administración, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia, una cantidad terapéuticamente de un compuesto de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y una segunda sustancia de fármaco, dicha segunda sustancia de fármaco siendo un antidiabético, agente contra obesidad, agente anti-hipertensivo, agente inotropico o agente hipolipidémico, por ejemplo, como se indicó anteriormente. Preferiblemente, el compuesto de la invención se administra a un mamífero con la necesidad del mismo. Preferiblemente, el compuesto de la invención se utiliza para el tratamiento de una enfermedad que responde a la activación de actividad de glucocinasa. De preferencia, las condiciones asociadas con la actividad de glucocinasa de seleccionan de tolerancia dañada a glucosa, diabetes de Tipo 1 o de Tipo 2, resistencia a insulina, dislipidemia, síndrome X metabólico y obesidad, muy preferiblemente diabetes de Tipo 2, tolerancia dañada a glucosa y obesidad. Un método o uso de acuerdo con la presente invención que comprende administrar dicho compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antidiabético, agente contra obesidad, agente anti-hipertensivo, agente inotrópico o agente hipolipidémico. Un método o uso de acuerdo con la invención que comprende administrar dicho compuesto en la forma de una composición farmacéutica como se describe aquí. Como se utiliza a través de la especificación en las reivindicaciones, el término "tratamiento" abarca todas las diferentes formas o modos de tratamiento conocidos por aquellos expertos en la técnica, y en particular incluye tratamiento preventivo, curativo, de retrazo de progresión y paliativo. Las propiedades antes citadas se pueden demostrar en pruebas in Vitro e in vivo utilizando mamíferos, ventajosamente, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos, tejidos y preparaciones aisladas de los mismos. Dichos compuestos pueden ser aplicados in Vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, preferiblemente soluciones acuosas, e in vivo ya sea enteral, parenteral, ventajosamente intravenosamente, por ejemplo, como una suspensión o en una solución acuosa. La dosis in Vitro puede variar entre concentraciones de aproximadamente 10"2 molares y 10"9 molares. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede variar dependiendo de la ruta de administración, entre aproximadamente 0.1 mg/kg y 1000 mg/kg, de preferencia de entre aproximadamente 1 mg/kg y 100 mg/kg. La actividad de los compuestos de acuerdo con la invención puede ser analizada a través de los siguientes métodos o métodos bien conocidos en la técnica. La activación de glucocinasa in Vitro puede ser determinada midiendo la activación de GST-GK recombinante a través de un compuesto de la presente invención en ausencia o presencia de GKRP, un inhibidor de proteína Da de 68,000 de GK. En estos ensayos, la formación de glucosa-6-fosfato se acopla directamente a la formación de tioNADH. El GST-GK cataliza la reacción de glucosa y Mg-ATP para producir glucosa-6-fosfato y ADP. La deshidrogenada de glucosa-6-fosfato (G6PDH) reduce la tionicotinamida (tioNAD) a tioNADH. El ensayo mide la formación de NADH a 405 nM. Los componentes básicos del ensayo GK son los siguientes: 25 mM HEPES (pH 7.1), 25 mM KCI, 2.5 m MgCU, 1 mM ATP (Sigma A-5394), 1 mM DTT, 1 mM DTT, 1 mM tioNAD (Sigma T.7375), 80 unidades/ml G6PDH (Sigma G-5885), 10 mM glucosa y 8.7 mg/ml GST-GK (110 nM). Para analizar la inversión de inhibición de GK a través de GKRP, se agregaron a estos componentes de ensayo 20 pm de fructosa-1 -fosfato (F-6-P) y 25 pg/ml de GKRP recombinante (370 nM). El F-1-P a 1 µ? se utilizó como un control en el ensayo de GK/GKRP. El F-1-P invierte la inhibición de GST-GK a través de GKRP. El ensayo de realizó en placas de fondo redondo de 96 cavidades, estándares, y el volumen de ensayo total fue de 25 pl. Los compuestos se diluyeron en serie en DMSO al 100% y se agregaron 0.5 µ? del compuesto diluido en DMSO al 100% a la placa de ensayo. Se agregaron reactivos de ensayo (24.5 µ?) utilizando una plataforma robótica Zymark. El regulador de pH, conteniendo HEPES, MgCI2, KCI, tioNAD, G6PDH, F-6-P, glucosa, GKRP y GST-GK, se agregaron (5 µ?) utilizando la pipeta manual de 8 canales Zymark. La reacción después se inició agregando 19.5 µ? de regulador de pH conteniendo HEPES, MgCI2, KCI, DTT y ATP, utilizando la estación de adición de reactivo Zymark/módulo de adición de reactivo. Las placas después se suministraron a través del brazo XP de Zymark a un lector de placa Thermomax y leyó cinéticamente durante 3 minutos a 405 nM a temperatura ambiente. Las unidades se expresaron como densidad mili-óptica por minuto (mOD/min). La activación de glucocinasa en hepatocitos de rata puede ser determinada como sigue: Se aislaron hepatocitos a través de perfusión de colagenasa de los hígados de ratas Harlen Sprague-Dawley machos con ayuno nocturno (Charles River Laboratorios, Raleigh, NC) como se describió previamente (ver Berry y otros, J. Cell B i o I . , Vol. 43, págs. 506-520 (1969)). Las células se lavaron 3 veces cada una con 100 mi de medio de Eagle modificado con Dulbecco libre de glucosa (DMEM, Gibco BRL) conteniendo suero de bovino fetal al 5% (FBS) y después se suspendió en DMEM libre de glucosa/FBS al 5%. Las células se colocaron en las placas de 24 cavidades cubiertas con colágeno (Becton Dickinson) a una densidad de x 105 células/cavidad en 1 mi del medio E de William (Sigma) suplementado con FBS al 5%, y se incubaron a 37°C en C02 al 5%/aire al 95%. Después de la unión de célula (aproximadamente 4 h) el medio se reemplazo con DMEM libre de suero conteniendo 5 mM de glucosa y 10 nM de dexametasona (Sigma), y las células se cultivaron adicionalmente durante 16-20 horas antes de uso. La velocidad de fosforilación de la glucosa se determinó a través de la liberación de 3H20 a partir de [2-3H]glucosa. El medio de los hepatocitos cultivados se removió, y las células se pre-incubaron en 150 pl de DMEM libre de suero fresco conteniendo 5 mM de glucosa y el compuesto (1, 10 y 30 µ?) o DMSO durante 3 horas a 37°C. La concentración final de DMSO es de 0.2%. El medio después se removió y se agregaron 150 µ? de una mezcla fresca de DMEM/5 mM de glucosa, conteniendo el compuesto o DMSO, y de 1 µ C i de [2-3H]glucosa (NEN). Como un control positivo para la estimulación de fosforilación de glucosa, las células fueron pre-incubadas en un DMEM libre de suero/medio de 5 mM de glucosa conteniendo DMSO durante 3 horas y después se incubaron durante 1 hora en un medio de glucosa etiquetada conteniendo 0.5 mM de fructosa/DMSO (precursor de F-1-P, AnalaR® de BDH). Todas las condiciones se probaron por cuadruplicado, en donde una cavidad por placa recibió 200 µ? del medio apropiado más glucosa etiquetada (en lugar de 150 µ?) de los cuales 50 µ? se removieron inmediatamente y se colocaron en un tubo de microcentrifugación de 1.2 mi (Costar) conteniendo 10 µ? de 1 N HCI. La muestra se utilizó como un punto de tiempo de 0 minutos para determinar la liberación anterior de JH20 (valores de intercambio). Después de la adición de los medios de glucosa etiquetada, los hepatocitos se incubaron a 37°C en un oscilador de movimiento lento durante 1 hora. Al término de la incubación, se recogieron 50 µ? del medio de cultivo en los tubos de microcentrifugación conteniendo 10 µ? de 1 N HCI, y la determinación de 3H20. Los tubos se dejaron sin tapar y cada uno se colocó dentro de un frasco de cintilacion de vidrio de 20 mi (Wheaton), conteniendo 1.5 mi de agua desionizada. Los frascos se taparon herméticamente y se incubaron a 37°C en un incubador seco durante 2 días (el 3H20 de la mezcla de reacción se equilibró con el agua en el frasco). Se generó una curva estándar utilizando de [3H]H20 (NEN) para corregir el intercambio. Se agregaron alícuotas de 50 µ? de diluciones en serie del agua marcada a 10 µ? de 1 N HCI y se realizó el intercambio como se describió para las muestras (típicamente alrededor de 90% de intercambio fue observado). Los tubos de microcentrfugación después se removieron de los frascos cuidadosamente para reducir al mínimo la remoción de cualquier agua del frasco y después se agregaron a cada frasco 18 mi de cóctel de cintilacion (Ready Safe, Beckman Coulter). La etiqueta 3H recuperada de de [2-3H]glucosa en el agua se determinó utilizando un contador de cintilación modelo LS500 de Beckman, y las cuentas (menos el punto de tiempo 0) se corrigieron para la recuperación de ,3H20. La cantidad de glucosa des-titulada en nanomoles/hora por 106 células, fue calculada, y los resultados se expresaron como porcentaje en incremento sobre el control de DMSO. Los compuestos de la presente exhiben alta afinidad, selectividad, potencia mejorada asi como buena biodisponibilidad oral, perfil farmacocinética y seguridad. Los compuestos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de diabetes o IGT, sin el serio riesgo de hipoglicemia, y tienen el potencial de reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares en pacientes, especialmente en individuos con diabetes de tipo 2 o con IGT. De esta manera, los compuestos de la invención podrían ser apropiados para utilizarse en tratamientos a largo plazo, particularmente para utilizarse en diabetes, en prevención de diabetes tal como en pacientes con IGT. Los compuestos exhiben un control más fuerte del nivel de glucosa en el plasma en ayuno, nivel de glucosa en el plasma postprand ial, nivel de triglicéridos en suero, nivel de A1c de hemoglobina sin el riesgo serio de hipoglicemia o incremento de masa grasa. Además, exhiben larga duración de acción, tolerabilidad a largo plazo, seguridad y menos picos glicémicos así como un mejor control diario del nivel de insulina en el plasma. Los compuestos tienen la ventaja de aumentar el metabolismo de glucosa hepática, uso de glucosa en el hígado y secreción de insulina inducida por glucosa de isletas pancreáticas con una mayor eficacia que debe proporcionar mayor eficacia como monoterapia. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no están construidos como limitantes de la misma. Sino se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se realizaron bajo presión reducida, de preferencia entre aproximadamente 50 mmHg y 100 mmHg. La estructura de los productos finales, intermediarios y materiales de partida se confirmó a través de métodos analíticos estándares, por ejemplo, microanálisis, punto de fusión (p.f.) y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR y NMR, Las abreviaciones utilizadas son aquellas convencionales en la técnica.

EJEMPLO 1 3-cicloDentil-2-r4-(2-fenil-etansulfonil)-fenill-N-tiazol-2-il- oropionamida A. Ester metílico de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metansulfon¡l-fenil)-propiónico A una solución de diisopropilamina (25 mmoles, 3.6 mi) en 24 mi de THF y 7.5 mi de metidantiona (DMTP) a -78°C se agregó n-BuLi (25 mmoles, 10 mi, 2.5 M en hexano) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después se agregó gota a gota durante 30 minutos éster metílico de ácido 4-metilsulfonilfenil acético (24 mmoles, 5.47 g) en 24 mi de THF y 7.5 mi de DMTP, y la mezcla se agitó durante 90 minutos más. Después se agregó gota a gota yoduro de ciclopentilmetilo (28.9 mmoles, 6.08 g) en 10 mi de THF y la reacción se agitó durante 1 hora a -78°C antes de empezar a calentar a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la reacción se extinguió con agua, se evaporó y después se dividió entre acetato de etilo (EtOAc) y salmuera, y la solución orgánica se secó y se evaporó para dar un aceite. El material crudo se cromatografió sobre sílice (eluyente: 5%?25% EtOAc en hexanos) para dar éster metílico de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-pro pión ico.

B. Acido 3-ciclopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propiónico El compuesto del título A, éster metílico de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propiónico (17.4 mmoles, 5.4 g) se saponificó bajo condiciones estándares utilizando 1 N de NaOH acuoso en metanol (MeOH) con calentamiento a 60°C en un baño de aceite. El solvente se removió a través de evaporación y el residuo acuoso se acidificó con 6 n de HCI acuoso. El sólido resultante se recogió a través de filtración y se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar ácido 3-ciclopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propiónico como un sólido blanco.

C. 3-Ciclopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida El compuesto del título B, ácido 3-ciclopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propiónico (3.44 mmoles, 1.02 g) se suspendió en 5 mi de cloruro de tionilo con una cantidad catalítica de DMF y se agitó durante 12 horas. La mezcla se evaporó y después se diluyó con tolueno y se volvió a evaporar para dar un aceite que se diluyó con 4 mi de DCM y se agregó a 2-aminotiazol (3.8 mmoles, 0.4 g) en 10 mi de piridina a 0°C y después se agitó durante 12 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó, se diluyó con EtOAc y 0.1 N de HCI y la solución orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a un aceite. La cromatografía sobre sílice (eluyente: 5%->25% EtOAc en hexanos) proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida: 1H NMR 6 11.7 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8, 2H), 7.55 (d, J = 3.5, 1H), 7.53 (d, J = 8, 2H), 7.10 (d, J = 3.5, 1H), 3.81 (t, J = 7.5, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.1-2.2 (m, 11H).

D. 3-Ciclopentil-2-[4-(2-fenil-etansulfonil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida El compuesto del título C, 3-ciclopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionam¡da (0.58 mmoles, 220 mg) se disolvió en 15 mi de THF y se enfrió a -78°C. Se agregó LHMDS (1.2 mmoles, 1.2 mi de una solución de 1.0 M) y la mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C. Se agregó bromuro de bencilo (0.6 mmoles, 103 mg, y la mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas más. la mezcla de reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado acuoso, el solvente se evaporó y el residuo se dividió entre EtOAc y salmuera. La solución orgánica se secó y se evaporó a un aceite. La cromatografía sobre sílice (eluyente: 35% EtOAc en hexanos) proporcionó 3-ciclopentil-2-[4-(2-fenil-etansulfonil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida: 1H NMR d 11.8 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.05-7.32 (m, 6H) 3.8 (t, J = 7.5, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.0-1.9 (m, 8H); e/z (ES) 469 (M+1, 100%).

EJEMPLO 2 Tiazol-2-ilamida de 2-ciclooentil-1 -(4-metansulfonil-fenil)- etansulfónico A. Acido (4-metansulfonil-fenil)-metansulfónico, sal de sodio A una solución de 1 -clorometil-4-metansulfonil-benceno (48.8 mmoles, 10 g) en 180 mi de agua y 20 mi de DMF se agregó Na2S03 (0.116 mmoles, 14.6 g) y la mezcla se agitó a 40°C durante 12 horas. La reacción se evaporó y el sólido resultante se tituló con etanol para dar ácido (4-metansulfonil-fenil)-metansulfónico crudo, sal de sodio, que se utilizó como tal en el siguiente paso.

B. Cloruro de (4-metansulfonil-fenil)-metansulfonilo Al compuesto del título A, ácido (4-metansulfonil-fenil)-metansulfónico, sal de sodio, se agregó PCI5 (10 g) en 200 mi de cloroformo y la mezcla se agitó durante 48 horas. Los sólidos se filtraron, el cloroformo se removió mediante evaporación, y el residuo se tituló con hexanos, y los sólidos se recogieron a través de filtración para dar cloruro de (4-metansulfonil-fenil)-metansulfonilo.

C. C-(4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-metansulfonamida A la solución del compuesto del titulo B, cloruro de (4-metansulfon¡l-fen¡l)-metansulfonilo (1.86 mmoles, 0.5 g) en 5 mi de piridina se agregó 2-aminotiazol (2.5 mmoles, 0.25 g) y la mezcla se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se extinguió con 1 N HCI acuoso y el producto se recogió en EtOAc, se secó y se concentró para dar C-(4-metan-sulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-metansulfonamida.

D. Tiazol-2-ilamida de ácido 2-ciclopentil-1 -(4-metansulfonil-fenil)-etansulfónico A una solución de diisopropilamina (1.0 mmoles, 0.10 g) en 7 mi de THF y 3 mi de DMPU a 0°C se agregó n-BuLi (0.61 mi, 2.5 en hexano) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, después se enfrió a -78°C. El compuesto del título C, C-(4-metan- sulfonil-fen¡l)-N-tiadiazol-2-il-metansulfonamida (0.693 mmoles, 0.23 g) se agregó, y la mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C. Después de 1 hora, la reacción se volvió a enfriar a -78°C, se agregó cloruro de ciclopentilmetilo (0.72 mmoles, 0.15 g) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vació en 1 N HCI acuoso, y el producto se recogió en EtOAc, se secó y se evaporó para dar un aceite naranja. La cromatografía sobre sílice proporcionó tiazol-2-ilamida de ácido 2-ciclopentíl-1-(4-metansulfon¡l-fen¡l)-etansulfóníco: H NMR d 11.6 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 8, 2H), 7.58 (d, J = 8, 2H), 6.67 (d, J = 4.5, 1H), 6.39 (d, J = 4.5, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.04-2.2 (m, 1H), 1.12-1.61 (m, 10H); e/z (ES) 415 (M + 1, 100%).

EJEMPLO 3 3-ciclopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-(5-metoxi-tiazolor5,4- blDÍridin-2-il)-propionamida A. 5-metoxi-tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilamina Una solución de 6-metoxi-píridin-3-ilamina (40.3 mmoles, 5.0 g) en 10 mi de ácido acético se agregó lentamente a una solución de tiocianato de potasio (205 mmoles, 20 g) en 100 mi de ácido acético a 0°C, seguido por una solución de bromuro (48.8 mmoles, 2.5 mi) en 5 mi de ácido acético. La reacción se agitó durante 2 horas a 0°C y después se dejó calentar a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió mediante filtración y se lavó con ácido acético, después se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. El material insoluble se removió a través de filtración y la capa orgánica se secó y se evaporó para dar 5-metoxi-tiazolo[5 ,4-b]piridin-2-ilamina como un sólido color canela.

B. 3-Ciclopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-(5-metoxi-tiazolo [5,4-b]piridin-2-il)- ropionamida A una solución del compuesto del titulo A, 5-metoxi-tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilam¡na (1.22 mmoles, 222 mg) en 3 mi de piridina a 0°C se agregó cloruro de 3-ciclopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-propionilo (1.02 mmoles, preparado como se describió para la preparación del compuesto del título C en el Ejemplo 1). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 12 horas, después se evaporó y el residuo se dividió entre MTBE y 0.1 N HCI acuoso. La solución orgánica se lavó con agua, NaHC0 acuoso saturado y salmuera, se secó y se evaporó a un aceite. La cromatografía sobre sílice proporcionó 3-cíclopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-(5-metox¡-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-propionamida: ? N MR o 9.7 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8, 2H), 6.83 (d, J = 8. 1H), 4.05 (s, 3H), 3.63 (t, J = 7.5, 1H), 3.09 (s; 3H), 2.2 (m, 1H), 1.1-1.9 (m, 10H); e/z (ES) 460 (M + 1 , 100%).

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula R-NH-Q en donde: (i) Q es un radical: en donde y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; o Q es un radical en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, cicloalcoxi, ariloxi, alquiltio, cicloalquiltio, ariltio, acilo, sulfonilo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, acilamino, sulfonamido o alcoxicarbonilo; Y es CH o nitrógeno; y R es un radical de la fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y Re son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 o -S(0)2R7, en donde R7 es -(CR¾R&)m-W-Rio, en donde Rs y Rs son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NR,,, en donde R,i es hidrógeno o alquilo inferior; R1(, es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, o R i o y R 1 1 , combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 o 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (ii) Q es un radical: en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, cicloalcoxi, ariloxi, alquiltio, cicloalquiltio, ariltio, acilo, sulfonilo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, acilamino, sulfonamido o alcoxicarbonilo; y R es un radical de la fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalqullo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 o -S(0)2R7, en donde R7 es -(CR8R9)m-W-R,0, en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NR, i , en donde Rn es hidrógeno o alquilo inferior; Río es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, o R10 y R11 , combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 o 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (iii) Q es un radical: en donde R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, ari alcoxi, cicloalcoxi, ariloxi, alquiltio, cicloalquiltio, ariltio, acilo, sulfonilo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, acilamino, sulfonamido o alcoxicarbonilo; y R es un radical de la fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y e son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 o -S(0)2R7, en donde R7 es -(CR8R9)m-W-R10, en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NR,,, en donde R-n es hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, o R10 y ii, combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 o 2; siempre que: (1) R5 y R6 no sean halógeno cuando n sea cero; o (2) R5 no sea -S(0)2R7, en donde R7 es -(CReRa)m-W-R10, en donde m es cero, W sea un enlace y R10 sea alquilo de 1 a 3 átomos de carbono cuando n sea cero; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (iv) Q es un radical: en donde y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; y R es un radical de la fórmula: en donde: R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; i2 y 13 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, Ri4, -C(0)Ri4, o -S(0)2Ri4, en donde R i 4 es -(CRs R9)m-W-R15, en donde R8 y Rg son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -N R-n , en donde R es hidrógeno o alquilo inferior; R 15 es cicloalquilo, arilo o heterocicl i lo; o R 1 5 y R n , combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 o 2; siempre que: (1) R 1 2 y R 13 ambos no sean hidrógeno, halógeno, ciano o combinaciones de los mismos; (2) R 1 2 no sea -S(0)2Ru, en donde R ] es -(C Rí R9)r„-W- i 5, en donde m es cero y W es un enlace cuando n es cero; (3) R 12 no sea -S(0)2R i 4 , en donde R , ., es -(CR8Rs)m-W-R1 5, en donde R8 y Re, son hidrógeno, m es 1 y W es un enlace cuando n es cero; (4) R , 2 no sea R , 4 , en donde R14 es -(C R6 R9)m-W-R 1 5, en donde m es cero y W es O cuando n es cero; o (5) R , 2 no sea R , 4, en donde R 14 es - ( C R 8 R 9 ) m - W - R : 5 , en donde m es cero y W es un enlace cuando n es cero; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula: en donde: R 1 y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y (j son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, - C(0)R7 o -S(0)2R7, en donde R7 es -(CR8R9)m-W-R 1 o en donde R8 y Rñ son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NR en donde R es hidrógeno o alquilo inferior; R-io es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, o R 0 y R 11 , combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 o 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2. en donde : R4 es ciclopentilo; n es cero; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula: en donde: R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, cicloalcoxi, ariloxi, alquiltio, cicloalquiltio, ariltio, acilo, sulfonilo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, acilamino, sulfonamido o alcoxicarbonilo; R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 o -S(0)2R7, en donde R7 es -(CReR9)m-W-R10, en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NR , en donde R es hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, o R 0 y R 1 1 , combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; Y es CH o nitrógeno; n es cero o un entero de 1 o 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R4 es ciclopentilo; n es cero; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula: en donde: R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, cicloalcoxi, ariloxi, alquiltio, cicloalquiltio, ariltio, acilo, sulfonilo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, acilamino, sulfonamido o alcoxicarbonilo; R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 o -S(0)2R?, en donde R7 es -(CR8R9)m-W-R10, en donde R8 y Rg son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NRn, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, o Río y 11 , combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 o 2; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde: R4 es ciclopentilo; n es cero; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula: en donde: R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, cicloalcoxi, a r i I o x i , alquiltio, cicloalquiltio, ariltio, acilo, sulfonilo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, acilamino, sulfonamido o alcoxicarbonilo; R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R7, -C(0)R7 o -S(0)2R , en donde R7 es -(CR8R9)m-W-R10, en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NRn, en donde R11 es hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, o Río y Rn, combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 o 2; siempre que: (1) R5 y R6 no sean halógeno cuando n sea cero: o (2) R5 no sea -S(0)2R7, en donde R7 es -(CRSR5 )m-W-R10, en donde m es cero, W sea un enlace y R10 sea alquilo de 1 a 3 átomos de carbono cuando n sea cero; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde: R es ciclopentilo; n es cero; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula : en donde: Ri y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; R es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R12 y Ri3 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, R,4, -C(0)R14, o -S(0)2Ri4, en donde R14 es -(CR8R9)m-W-R15, en donde R8 y Rg son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; W es un enlace, O, S o -NRn, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior; R15 es cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o RiS y Rn, combinados, son alquileno que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros; m es cero o un entero de 1 a 5; n es cero o un entero de 1 o 2; siempre que: (1) R,2 y R 13 ambos no sean hidrógeno, halógeno, ciano o combinaciones de los mismos; (2) R1 no sea -S(0)2R14, en donde R14 es -(CRsR9)m-W-R15, en donde m es cero y W es un enlace cuando n es cero; (3) R12 no sea -S(0)2Ri4, en donde R14 es -(CReRgJm-W- is, en donde R8 y Rg son hidrógeno, m es 1 y W es un enlace cuando n es cero; (4) R12 no sea R14, en donde R,_ es -(CR8R<j)m-W-Ri 5, en donde m es cero y W es O cuando n es cero; o (5) R12 no sea R14, en donde R14 es -(CR8R9) i-W-R15, en donde m es cero y W es un enlace cuando n es cero; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde: R4 es ciclopentilo; n es cero; o un isómero óptico del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. - Un método para la activación de la actividad de glucocinasa en mamíferos, el método comprende administrar a un mamífero con la necesidad de esto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 13. - Un método para la prevención y/o tratamiento de condiciones asociadas con actividad de glucocinasa en mamíferos, el método comprende administrar a un mamífero con la necesidad de esto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 14. - El método de acuerdo con la reivindicación 13, el cual comprende administrar dicho compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de insulina, derivado de insulina o mimético; secretagogue de insulina, ligando de receptor de sulfonilurea insulinotrópico, ligando PPAR; sensibilizador de insulina; biguanida; inhibidores de alfa-glucosidasa, GLP-1, análogo o mimético de GLP-1; inhibidor de DPPIV; inhibidor de PTP-1B, inhibidor de reductasa HMG-CoA; inhibidor de sintasa de escualeno; ligando de FXR o LXR; colestiramina; fibratos; ácido nicotínico o aspirina. 15. - Un método para el tratamiento de tolerancia dañada de glucosa, diabetes de tipo 2 y obesidad, dicho método comprende administrar a un mamífero con la necesidad de esto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 16. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. 17.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de insulina, derivado de insulina o mimético; secretagogue de insulina, ligando de receptor de sulfonilurea insulinotrópico, ligando PPAR; sensibilizador de insulina; biguanida; inhibidores de alfa-glucosidasa, GLP-1, análogo o mimético de GLP-1; inhibidor de DPPIV; inhibidor de reductasa HMG-CoA; inhibidor de sintasa de escualeno; ligando de FXR o LXR; colestiramina; fibratos; ácido nicotínico o aspirina. 18.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16 o 17, para el tratamiento de tolerancia dañada de glucosa, diabetes de tipo 2 y obesidad. 19.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, para usarse como un medicamento. 20.- El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de condiciones asociadas con actividad de glucocinasa. 21. - Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16 o 17, para usarse como medicamento. 22. - El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16 o 17, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones asociadas con la actividad de glucocinasa. 23.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 o 22, en donde las condiciones asociadas con actividad de glucocinasa se seleccionan de tolerancia dañada de glucosa, diabetes de tipo 2, resistencia a insulina, dislipidemia, síndrome X metabólico y obesidad.