MXPA05001386A - Derivado de 1,2,4-triazol, metodo para preparar el mismo, y composicion farmaceutica que contiene el mismo. - Google Patents

Derivado de 1,2,4-triazol, metodo para preparar el mismo, y composicion farmaceutica que contiene el mismo.

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MXPA05001386A
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Abstract

La presente invencion se refiere a un derivado de 1,2,4-triazol de la formula (I) o una sal no toxica del mismo, un metodo de preparacion del mismo, y una composicion farmaceutica que contiene el derivado o la sal como un ingrediente activo.

Description

DERIVADO DE 1, 2 , 4 -TRIAZOL, METODO PARA PREPARAR EL MISMO, Y COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE EL MISMO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un derivado de 1 , 2 , 4-triazol o sal no tóxica del mismo, un método para preparar el mismo, y una composición farmacéutica que contiene el mismo como un ingrediente activo.
Antecedentes de la Invención La mayoría de los agentes antiinflamatorios no esteroides son responsables del bloqueo de la enzima, ciclooxigenasa (COX) o prostaglandina G/H sintasa, reduciendo la inflamación, dolor, o fiebre. Además, inhiben la contracción de útero originada por las hormonas y también ""inhiben el crecimiento de diversos cánceres . La ciclooxigenasa-1 (COX-1) primero se descubrió en animales bovinos. La COX-1 constitutivamente se expresa en una variedad de tipos de células. Diferente de la COX-1, la ciclooxigenasa-2 (COX-2) es una isoforma recientemente descubierta de ciclooxigenasa que es fácilmente inducible por mitógeno, ' endotoxina, hormona, factor de crecimiento, o citocina . La prostaglandina es un mediador potente de varios procesos patológicos y fisiológicos. La COX-1 juega papeles Eef.161900 fisiológicos importantes tal como la liberación de prostaglandina endógena, el mantenimiento de la figura, la función del estómago, y circulación sanguínea en el riñon. Por otra parte, la COX-2 es inducida por un factor inflamatorio, hormona, factor de crecimiento, o citocina. Por lo tanto, la COX-2 es involucrada en procesos patológicos de prostaglandina diferente de la COX-1 constitutiva. A este respecto, los inhibidores selectivos de la COX-2 producen pocos y menos efectos secundarios en términos de mecanismo de acción en comparación con agentes anti-inflamatorios no esferoides convencionales. Además, reducen la inflamación, dolor, y fiebre e inhiben la contracción de útero originada por las hormonas y crecimiento de diversos cánceres. En particular, son efectivos en la disminución de efectos secundarios tales como toxicidad del estómago y toxicidad del "'riñon. Aún adicionalmente, inhiben la síntesis de prostanoide contráctil, conduciendo a la supresión de la contracción de músculos del estómago. Por lo tanto, nacimiento prematuro, irregularidad menstrual, asma, y enfermedad eosinófila se pueden prevenir . Recientemente, se reportó que los agentes antiinflamatorios no esferoides son efectivos en el tratamiento de cáncer de intestino grueso [European Journal of Cáncer, Vol . 37, p2302, 2001], cáncer de próstata [ürology, Vol. 58, pl27, 2001], y demencia [Exp. Opin.
Invest. Drugs, Vol. 9, p671, 2000]. Además, se anticipa que los inhibidores de COX-2 selectivos podrían ser efectivos en el tratamiento de osteoporosis y glaucoma. la utilidad de inhibidores de COX-2 selectivos es bien descrita en documentos [John Vane, "Towards a Better Aspirin" en Nature, Vol. 367, pp215-216, 1994; Bruno Battistini, Regina Botting and Y.S. Bakhle, "COX- 1 y COX-2: Toward the Development of More Selective NSAIDs" en Drug News and Perspectives, Vol. 7, pp501-512, 199i; David B. Reitz and aren Seibert, "Selective Cyclooxygenase Inhibitors" en Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Editor, Vol. 30, pp 179-188, 1995]. Se han conocido varios inhibidores de COX-2 selectivos que tienen diferentes estructuras. Entre los mismos, un inhibidor de COX-2 selectivo que tiene una -estructura diaril heterocíclica, es decir una estructura tricíclica se ha estudiado ampliamente como un candidato potente. La estructura diaril heterocíclica tiene un anillo central y un grupo sulfonamida o metilsulfona unido a uno de los anillos arilo. Una sustancia inicial que tiene tal estructura diaril heterocíclica es Dup697 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, p2123, 1995]. Puesto que, SC-58635 tiene un anillo pirazol {Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 40, pl347, 1997) y MK-966 tiene un anillo furanona (WO 95/00501) se descubrieron como derivados de Dup697. Un inhibidor de COX-2 selectivo, Celecoxib de fórmula 58 se describe en la Patente U.S. No. 5,466,823. El Celecoxib es un derivado de pirazolil bencensulfonamida sustituida. Fórmula 58 Otro inhibidor de COX-2 selectivo, Rofecoxib de fórmula.59 se describe en WO 95/00501. El Rofecoxib tiene una estructura diaril heterociclica con un anillo furanona central . Fórmula 59 El valdecoxib de fórmula 60 como otro inhibidor de COX-2 selectivo se describe en la Patente U.S. No. 5,633,272. El Valdecoxib tiene una porción fenilsufonamida con un anillo isoxazol central.
Fórmula 60 Los inhibidores de COX-2 selectivos de las fórmulas 58 a 60 son agentes terapéuticos inflamatorios efectivos con pocos y menos efectos secundarios en comparación con agentes antiinflamatorios no esferoides convencionales.
Descripción Detallada de la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un derivado de 1 , 2 , 4-triazol de fórmula 1 o una sal no tóxica del mismo. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para preparar un derivado de 1,2,4-triazol o una sal no tóxica del mismo. Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de 1, 2 , -triazol o una sal no tóxica del mismo como un ingrediente activo para el tratamiento de fiebre, dolor e inflamación. Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un derivado de 1, 2 , 4-triazol o una sal no tóxica del mismo como un ingrediente activo para el tratamiento de cánceres y demencia.
Mejor Modo para realizar la Invención De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporcionan derivados de 1, 2, 4-triazol representados por la fórmula 1 : Fórmula 1 en donde: Ri es un grupo cicloalquilo de C3-C6; un grupo cicloalquenilo de C3-C6; un grupo fenilo; un grupo fenilo sustituido con uno o más seleccionados del grupo que consiste cTe un grupo alquilo de Ci-Ce, un grupo haloalquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de Ci-Ce, un grupo haloalcoxi de C1-C6, un grupo halógeno, un grupo amino, un grupo monoalquilamino, un grupo dialquilamino, un grupo nitro, y un grupo ciano; un grupo estirenilo; un grupo alcoxi estirenilo de Ci-C6; o un grupo piridilo; R2 es un grupo metilo o amino; y A, B, C, y D son independientemente carbono o nitrógeno; o una sal no tóxica de los mismos .
El derivado de 1, 2, -triazol de la fórmula 1 puede estar presente en la forma de una sal no tóxica. El término, "sal no tóxica" como se usa en la presente se refiere a una sal libre de toxinas, farmacéuticamente aceptable, incluyendo una sal orgánica y una sal inorgánica. La sal inorgánica del derivado de 1, 2, 4-triazol de fórmula 1 incluye una sal inorgánica de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro, litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio, o zinc pero no se limita a estas. Una sal inorgánica de amonio, calcio, potasio, o sodio es preferible. La sal orgánica del derivado de 1 , 2, 4-triazol de fórmula 1 incluye una sal de amina orgánica de amina primaria, secundaria, o terciaria, amina sustituida que está presente en la naturaleza, o amina cíclica, o una sal de una resina de intercambio iónico básica pero no se limita a "estas. Los ejemplos de la sal de una resina de intercambio iónica básica incluyen, pero no se limitan a, una sal de arginina, betaína, cafeína, colina, N,N- dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, N-metilglucamina, glucamina, glucosamina, histidina, N- (2-hidroxietil)piperidina, N-(2- hidroxietil) pirrolidina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resina de poliamina, procaína, purina, trietilamina, trimetilamina, y tripropilamina . El derivado de 1, 2, -triazol de la fórmula 1 puede estar presente en la forma de una sal de ácido orgánico o una sal de ácido inorgánico. Los ejemplos de la sal de ácido orgánico o la sal de ácido inorgánico del derivado de 1, 2, 4-triazol de la fórmula 1 incluyen, pero no se limitan a, una sal de ácido acético, ácido adipico, ácido aspártico, ácido 1,5-naftalen disulfónico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido 1 , 2-etandisulfónico, ácido etansulfónico, ácido etilendiamintetraacético, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido yodhídrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isetionico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido "raúcico, ácido 2-naftalendisulfónico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pentoténico, ácido fosfórico, ácido pivárico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido p- toluensulfónico, ácido undecanoico, y ácido 10-undecenoico . Una sal de ácido succínico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, o ácido tartárico es preferible. Un grupo preferido del derivado de 1, 2, 4-triazol de la presente invención es como sigue: 1- (4-metansulfonilfenil) -5-fenil-3-trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol; 5- (4-bromofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol; 5- (3-bromofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol; 5- (4-fluorofenil) -1- ( 4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil 1H- [1,2, 4] triazol; 5- (3, 5-dicloro-4-metoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol; 5- (4-clorofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol; 5- (3, 4-diclorofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, ] triazol; 5- (3, 4-dimetoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-~tr'ifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol; 5- (3, 4-difluorofenil) -1- (4-metansfulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol; 1- (4-metansulfonilfen.il) -5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil 1H- [1,2, 4] triazol; 5- (3, 4-dimetoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol; 1- (4-metansulfonilfenil) -5-p-tolil-3-trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol; 5- (3, 4-dimetilfenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-??- [1,2,4] triazol; 5- (3~cloro-4-metilfenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, ] triazol; 5- (4-cloro-3-metilfenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol; 5- (3-cloro-4-metoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol; 5- (4-cloro-3-metoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol; 5- (3-fluoro-4-metilfenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluoroiaetil-lH- [1, 2, 4] triazol; 5- (4-fluoro-3-metilfenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol; 5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol; "T- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil-5- (4- trifluorometilfenil) -1H- [1, 2, 4] triazol; 5- (4-etoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol; 1- (4-metansulfonilfenil) -5- (4-trifluorometoxifenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol; 5- (4-t-butilfenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol; 5- (4-cianofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol; 5- [4- (N-metilamino) -fenil] -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-??- [1,2,4] triazol; 5- [4- (N, N-dimetilamino) -fenil] -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol; 5- (4-aminofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol; 5- (3-trifluorometilfenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-??- [1, 2, 4] triazol; 5- (3-metoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil 1H- [1,2, 4] triazol; 1- (4-metansulfonilfenil) -5-m-tolil-3-trifluorometil-??- [1,2, 4] triazol; 1- (4-metansulfonilfenil) -5-o-tolil-3-trifluorometil-??- [1,2, 4] triazol; 5- (2-bromofenil) -1- ( 4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil--1?- [1,2, 4] triazol; 5- (2-metoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil 1H- [1,2, ] triazol; 5- (2, -difluorofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol; 5- (2, 5-difluorofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol; 5- (2, 4, 5-trifluorofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol; 5- (2, 3-diclorofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1/ 2, 4] triazol; 5- (2, 4-diclorofenil) -1- (4-metansulfonilfen.il) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, ] triazol; 5- (3, 5-difluorofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol; 5- (3, 5-dimetoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol; 5- (2, 4-dimetoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol; 5- (3, 4, 5-trimetoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol; 5- (2-fluoro-4-trifluorometilfenil) -1- (4-metansulfonilfenil) 3-trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol; 5t (2-cloro-4-nitrofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol; -"5"-" (2, 4-dicloro-5-fluorofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol; 5- (3-fluoro-4-metilfenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol; 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-l- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (trifluorometilfenil) [1,2,4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (4-etoxifenil) - [1,2,4] triazol-l-il]piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (4- trifluorometoxifenil) -[1,2, 4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (4-t-butilfenil) - [1,2,4] triazol-l-il] iridina; 5-metansulfonil-2- [ 3-trifluorometil-5- ( 4-cianofenil ) - [1, 2, ] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (4-aminofenil) - [1,2,4] triazol-l-il]piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (4-N-metilaminofenil) - [1,2,4] triazol-l-il]piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (4-N,N- dimetilaminofenil) -[1,2,4] triazol-l-il] piridina; 5-metangulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (3-metilfenil ) - [1, 2, 4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (3- "trrifluorometilfenil) -[1,2, 4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (3-iaetoxifenil) - [1,2,4] triazol-l-il]piridina; 5-metansulfonil-2- [3-triflu.orometil-5- (2, -difluorofenil) - [1,2, 4] triazol-l-il]piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (2, 5-difluorofenil) - [1,2, 4] triazol-l-il]piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (2, 4, 5-trifluorofenil) - [1, 2, 4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (2, 3-diclorofenil) - [1,2,4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (2, -diclorofenil) - [1,2,4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (3, 5-difluorofenil) - [1, 2, 4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (3, 5-dimetoxifenil) - [1,2,4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (2, -dimetoxifenil) - [1,2,4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (3, 4, 5-trifluorofenil) [1,2,4] triazol-l-il]piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (2-fluoro-4- trifluorometilfenil ) - [1 , 2, 4] triazol-l-il] iridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (2-cloro-4-nitrofenil) [1,2,4] triazol-l-il] piridina; "5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (2, 4-dicloro-5- fluorofenil) -[1,2,4] triazol-l-il]piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (3-fluoro-4- metilfenil) -[1,2,4] triazol-l-il] iridina; 2- (5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1 il) -5-metansulfonil piridina; 3- [2- (4-metansulfonilfenil) -5-trifluorometil-2H- [1,2,4] triazol-3-il]piridina; 4- [2- (4-metansulfonilfenil) -5-trifluorometil-2H- [1,2,4] triazol-3-il] piridina; 5-ciclohexil-l- ( -metansulfonilfenil) -3-trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol; 5-ciclo exen-l-il-l- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil 1H- [1,2, 4] triazol; 4- (5-fenil-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1- il) bencensulfonamida; 4- [5- (4-bromofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, ] triazol-1- il] bencensulfonamida; 4- [5- (4-fluorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1- il] bencensulfonamida; 4- [5- (3, 4-difluorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1- il] bencensulfonamida; 4- [5- (4-clorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l- il] bencensulfonamida; 4- [5- (3, -diclorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, ] triazol-1--•±1] bencensulfonamida; 4- [5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-1- il] bencensulfonamida; 4- [5- (3, 4-dimetoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, ] riazol-1- il] bencensulfonamida; 4- (5-p-tolil-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1- il) bencensulfonamida; 4- [5- (3, 4-dimetilfenil) -3-trifluorometil- [1, 2, ] triazol-1- il] bencensulfonamida; 4- [5- (3-cloro-4-metilfenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol l-il]bencensulfonamida; 4- [5- (4-cloro-3-metilfenil) -3-trifluorometil- [1, 2, ] triazol- l-il] bencensulfonamida; 4- [5- (3-cloro-4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, ] triazol 1-il]bencensulfonamida; 4- [5- (4-cloro-3-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1, 2, ] triazol- l-il]bencensulfonamida; 4- [5- (3-fluoro-4-metilfenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol 1-il]bencensulfonamida; 4- [5- (4-fluoro-3-metilfenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol 1-il]bencensulfonamida; 4- [5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] bencensulfonamida; 4 [5- (3, 5-dicloro-4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] bencensulfonamida; "4- [3-trifluorometil-5- (4-trifluorometilfenil) -[1,2, 4] triazol 1-il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- ( 4-etoxifenil) -[1,2, 4] triazol-l- il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (4-trifluorometoxifenil) - [1,2,4] triazol-l-il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (4-t-butilfenil) - [1, 2, 4] triazol-l- il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (4-cianofenil) - [1,2, 4] triazol-1- il] bencensulfonamida; 4- ['3-trifluorometil-5- (4-aminofenil) - [1, 2, 4] triazol-l- il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (4-N-metilaminofenil) - [1,2,4] triazol-l- il]bencens lfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (4-N,N-dimetilaminofenil) - [1,2, 4] triazol-l-il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5-m-tolil- [1, 2, ] triazol-l- il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (3-trifluorometilfenil) - [1,2, 4] triazol- 1-il]bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (3-metoxifenil) - [1,2, 4] triazol-l- il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (2-bromofenil) -[1,2, 4] triazol-l- il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (2-metoxifenil) - [1, 2, ] triazol-1--1?] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (2 , -difluorofenil) - [1, 2, 4] triazol-l- il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (2, 5-difluorofenil) - [1, 2, 4] triazol-1- il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (2, 4, 5-trifluorofenil) - [1, 2, 4] triazol- l-il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (2 , 3-diclorofenil) - [1, 2, 4] triazol-l- il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (2 , 4-diclorofenil) - [1 , 2, 4] triazol-1- il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (3, 5-diiaetoxifenil) -[1,2, 4] triazol-1- il]bencensulfonamida 4- [3-trifluorometil-5- (2, 4-dimetoxifenil ) - [1, 2, ] triazol-1- il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (3, 4, 5-trifluorofenil) - [1, 2, 4] triazol- l-il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (2-fluoro-4-trifluorometilfenil) - [1,2, ] triazol-l-il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (2-cloro-4-nitrofenil) - [1, 2, 4] triazol- l-il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (2, 4-dicloro-5-fluorofenil) - [1,2, 4] triazol-l-il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (3-fluoro-4-metilfenil) - [1,2, 4] triazol 1-il] bencensulfonamida; "T- (5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-1 il) bencensulfonamida; 4- (5-piridin-3-il-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l- il) bencensulfonamida; 4- (5-piridin-4-il-3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l- il) bencensulfonamida; 4- (5-ciclohexil-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l- il) bencensulfonamida; 4- (5-ciclohexen-l-il-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1- il) bencensulfonamida; 5-metansulfonil-2- (5-fenil-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l- il) piridina; 2- [5- (4-bromofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] -5- metansulfonil piridina; 2- [5- (4-fluorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] -5- metansulfonil piridina; 2- [5- (3, 4-difluorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l- il] -5-metansulfonil piridina; 2- [5- (4-clorofenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] -5- metansulfonil piridina; 2- [5- (3, -diclorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l- il] -5-metansulfonil piridina; 5-metansulfonil-2- [5- (4-metoxifenil ) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] piridina; 2- [5- (3, 4-dimetoxifenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1-~"i~l] -5-metansulfonil piridina; 5-metansulfonil-2- (5-p-tolil-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol- l-il) piridina; 2- [5- (3, -dimetilfenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1- il] -5-metansulfonil piridina; 2- [5- (3-cloro-4-metilfenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol- l-il] -5-metansulfonil piridina; 2- [5- (4-cloro-3-metilfenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol- l-il] -5-metansulfonil piridina; Amida del ácido 6- [5- (3-cloro-4-metoxifenil) -3- trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- ( 4-cloro-3-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3-fluoro-4-metilfenil) -3 trifluorometil- [1, 2, ] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (4 trifluorometilfenil) -[1,2, ] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (4-etoxifenil) [1, 2, ] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (4 trifluorometoxifenil) -[1,2, 4] triazol-l-il] piridin-3- sulfónico; Amida . del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (4-t-butilfenil) [i, 2, ] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (4-cinofenil) "Tí , 2, 4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (4-aminofenil) [1, 2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (4-N-metilaminofenil) [1,2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (4-N,N dimetilaminofenil) - [1, 2, 4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónice- Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5-m-tolil- [1, 2, 4] triazol 1-il] iridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (3-metoxifenil) [1/2, 4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (3 trifluorometilfenil) - [1,2, 4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (2-bromofenil ) [1, 2, 4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (2-metoxifenil) [1/2/ 4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (2, 4-difluorofenil) [1,2,4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (2, 5-difluorofenil) [I, 2, 4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (3, 5-difluorofenil) [1,2,4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (2, 4, 5-trifluorofenil) [1,2,4] triazol-l-il] iridin-3-sulfónico; •"Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (2-fluoro-4 trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (2, 4-dimetoxifenil) [1,2,4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (3, 4, 5-trimetoxifenil) [1,2,4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (2-cloro-4-nitrofenil) [1,2,4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (2, 4-difluoro-5 fluorofenil) -[1,2,4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorom.etil-5- (3-fluoro-4- metilfenil) -[1,2,4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; 2- [5- (4-fluoro-3-metilfenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol- l-il] -5-metansulfonil piridina; 2- [5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] -5-metansülfonil piridina; 2- [5- (3, 5-dicloro-4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] -5-metansulfonil piridina; 5-metansulfonil-2- ( (3-piridinil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il) )piridina; 5-metansulfonil-2- ( (4-piridinil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il) ) piridina; 2- (5-ciclohexil-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il) -5- metansulfonil piridina; 2- (5-ciclohexen-l-il-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il) -5-'metansulfonil piridina; Amida del ácido 6- (5-fenil-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1 il) piridina-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-bromofenil) -3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-fluorofenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3, -difluorofenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-clorofenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3, 4-diclorofenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3, 4-dimetoxifenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- (5-p-tolil-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol 1-il) iridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3, 4-dimetilfenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3-cloro-4-metilfenil) -3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-cloro-3-metilfenil) -3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; "Amida del ácido 6- [5- (3-cloro-4-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-cloro-3-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3-fluoro-4-metilfenil) -3 trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del "ácido 6- [5- (4-fluoro-3-metilfenil) -3 trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1,2,4] riazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3, 5-dicloro-4-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- (5-piridin-3-il-3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- (5-piridin-4-il-3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il) piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- (5-ciclohexil-3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il) piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- (5-ciclohexen-l-il-3-trifluorometil [1, 2, 4] triazol-l-il) piridin-3-sulfónico; 2-metansulfonil-5- (5-fenil-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l- il)piridina; 5- [5- (4Tbromofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] -2- metansulfonil piridina; 5- [5- (4-fluorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] -2-"metansulfonil piridina; 5- [5- (3, 4-difluorofenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l- il] -2-metansulfonil piridina; 5- [5- (4-clorofenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il] -2- metansulfonil piridina; 5- [5- (3, 4-diclorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l- il] -2-metansulfonil piridina; 2-metansulfonil-5- [5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] piridina; 5- [5- (3, -dimetoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-1-il] -2-metansulfonil piridina; 2-metansulfonil-5- (5-p-tolil-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-1-il)piridina; 5- [5- (3, 4-dimetilfenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-1-il] -2-metansulfonil piridina; 5- [5- (3-cloro-4-metilfenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-1-il] -2-metansulfonil piridina; 5- [5- (4-cloro-3-metilfenil) -3-trifluorometil- [1,2, ] triazol-1-il] -2-metansulfonil piridina; Amida del ácido 5- [5- (3-cloro-4-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il] -2-piridin-2-sulfónice-Amida del ácido 5- [5- (4-cloro-3-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] piridin-2-sulfónico; mida del ácido 5- [5- (3-fluoro-4-metilfenil) -3 trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] piridin-2-sulfónico ; S- [5- (4-fluoro-3-metilfenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] -2-metansulfonil piridina; 5- [5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il] -2-metansulfonil piridina; 5- [5- (3, 5-dicloro-4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1, 2, ] triazol-l-il] -2-metansulfonil piridina; 5- (5-ciclo exil-3-trifluorometil- [1, 2, ] triazol-l-il) -2-metansulfonil piridina; 5- (5-ciclohexen~l-il-3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il) -2-metansulfonil piridina; Amida del ácido 5- (5-fenil-3-trifluorometil- [1, 2, ] triazol-l-il)piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (4-bromofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il]piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (4-fluorofenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il]piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (3, 4-difluorofenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (4-clorofenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (3, 4-diclorofenil) -3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il]piridin-2-sulfónico; Amida . del ácido 5- [5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil [1, 2, 4] triazol-l-il] piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (3, -dimetoxifenil) -3-trifluorometil TI, 2, 4] triazol-l-il] iridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- (5-p-tolil-3-trifluorometil- [1, 2, ] triazol 1-il) iridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (3, -dimetilfenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il] piridin-2-sulfónico; Amida del ácido. 5- [5- (3-cloro-4-metilfenil) -3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il]piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (4-cloro-3-metilfenil) -3-trifluorometil [1, 2, 4] triazol-l-il]piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (3-cloro-4-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il]piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (4-cloro-3-metoxifenil) -3- trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] -piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (3-fluoro-4-metilfenil) -3- trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il]piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (4-fluoro-3-metilfenil) -3- trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3- trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il] piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (3, 5-dicloro-4-metoxifenil) -3- trifluorometil- [1, 2, ] triazol-l-il]piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- (5-piridin-3-il-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il) piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- (5-piridin-4-il-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il) piridin-2-sulfónico; "Amida del ácido 5- (5-ciclohexil-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il) piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- (5-ciclohexen-l-il-3-trifluorometil- [1,2, ] triazol-l-il) iridin-2-sulfónico; 3-metansulfonil-6- (5-fenil-3-trifluorometil- [1,2, ] triazol-l- il)piridazina; 3- [5- (4-bromofenil) -3-trifluorometil- [1, 2 , ] triazol-l-il] -6- metansulfonil piridazina; 3- [5- (4-fluorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] -6- metansulfonil piridazina; 3- [5- (3, 4-difluorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l- il] -6-metansulfonil piridazina; 3- [5- (4-clorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] -6- metansulfonil piridazina; 3- [5- (3, 4-diclorofenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l- il] -6-metansulfonil piridazina; 3-metansulfonil-6- [5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il]piridazina; 3- [5- (3, 4-dimetoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-1- il] -6-metansulfonil piridazina; 3-metansulfonil-6- (5-p-tolil-3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol 1-il) piridazina; 3- [5- (3, 4-dimetilfenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l- il] -6-metansulfonil piridazina; 3- [5- (3-cloro-4-metilfenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-?-il] -6-metansulfonil piridazina; 3- [5- (4-cloro-3-metilfenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol- l-il ] -6-metansulfonil piridazina; 3- [5- (3-cloro-4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol 1-il] -6-metansulfonil piridazina; 3-[5- (4-cloro-3-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol 1-il] -6-metansulfonil piridazina; 3- [5- (3-fluoro-4-metilfenii) -3-trifluorometil- [1, 2, ] triazol 1-il] -6-metansulfonil piridazina; 3- [5- (4-fluoro-3-metilfenil)-3-trifluorometil-[l,2, 4] triazol 1-il] -6-metansulfonil piridazina; 3- [5- (3-fluoro-4-metoxifen.il) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il] -6-metansulfonil piridazina; 3- [5- (3, 5-dicloro-4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] -6-metansulfonil piridazina; 3-metansulfonil-6- (5-piridin-3-il-3-trifluorometil- fl , 2, 4] triazol-l-il) piridazina; 3-metansulfonil-6- (5-piridin-4-il-3-trifluorometil- [1,2, ] triazol-l-il) piridazina; 3- (5-ciclo exil-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il) -6- metansulfonil piridazina; 3- (5-ciclohexen-l-il-3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il) -6- metansulfonil piridazina; Amida del ácido 6- ( 5-fenil-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1 il) piridazin-3-sulfónico; "Amida del ácido 6- [5- (4-broiriofenil) -3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il] piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-fluorofenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il]piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3, 4-difluorofenil) -3-trifluorometil [1, 2, 4] triazol-l-il] piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-clorofenil) -3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il] piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3, 4-diclorofenil) -3-trifluorometil [1, 2, ] triazol-l-il]piridazin-3-sulfónico; Amada del ácido 6- [5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] iridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3, 4-dimetoxifenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il] iridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- (5-p-tolil-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol l-il)piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3, 4-dimetilfenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il ]piridazin-3-sulfónice- Amida del ácido 6- [5- (3-cloro-4-metilfenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il] piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-cloro-3-metilfenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il] piridazin-3-sulfónico; Amida . del ácido 6- [5- (3-cloro-4-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1, 2, ] triazol-l-il] piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-cloro-3-metoxifenil) -3 -trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3-fluoro-4-metilfenil) -3 trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il]piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-fluoro-3-metilfenil) -3 trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il]piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3, 5-dicloro-4-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il]piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- (5-piridin-3-il-3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il) iridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- (5-piridin-4-il-3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il) piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- (5-ciclohexil-3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il) piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- (5-ciclohexen-l-il-3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il) piridazin-3-sulfónico; 5-metansulfonil-2- (5-fenil-3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l- il) pirimidina; 2- [5- (4-bromofenil) -3-trifluorometil- [1,2, ] triazol-l-il] -5- metansulfonil pirimidina; 2- [5- (4-fluorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] -5- metansulfonil pirimidina; 2- [5- (3, 4-difluorofenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-1- il] -5-metansulfonil pirimidina; - ¥- [5- (4-clorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] -5- metansulfonil pirimidina; 2- [5- (3, 4-diclorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l- il] -5-metansulfonil pirimidina; 5-metansulfonil-2- [5- ( -metoxifenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] pirimidina; 2- [5- (3, -dimetoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l- il] -5-metansulfonil pirimidina; 5-metansulfonil-2- (5-p-tolil-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol- 1-il) pirimidina; 2- [5- (3, 4-dimetilfenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1- il] -5-metansulfonil pirimidina; 2- [5- (3-cloro-4-metilfenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol- l-il] -5-metansulfonil pirimidina; 2- [5- (4-cloro-3-metilfenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol- 1-il] -5-metansulfonil pirimidina; 2- [5- (3-cloro-4-iaetoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol- 1-il] -5-metansulfonil pirimidina; 2- [5- (4-cloro-3-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol- 1-il] -5-metansulfonil pirimidina; 2- [5- (3-fluoro-4-metilfenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol- 1-il] -5-metansulfonil pirimidina; Amida del ácido 2- ( 5-fenil-3-trifluorometil- [1, 2, 4 ] triazol-1 il ) pirimidina-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (4-bromofenil) -3-trifluorometil ¦""i, 2,4] triazol-l-il] pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (4-fluorofenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il] pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (3, 4-difluorofenil) -3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il] pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (4-clorofenil) -3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il]pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (3, 4-diclorofenil) -3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il]pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il] pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (3, 4-dimetoxifenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- (5-p-tolil-3-trifluorometil- [1, 2, ] triazol- l-il)pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (3, 4-dimetilfenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (3-cloro-4-metilfenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il]pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2-[5- (4-cloro-3-metilfenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (3-cloro-4-metoxifenil) -3- trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il]pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (4-cloro-3-metoxifenil) -3- trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il]pirimidin-5-sulfónico; "Amida del ácido 2- [5- (3-fluoro-4-metilfenil) -3- trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il]pirimidin-5-sulfónico; 5-estiril-l- ( 4-metansulfonilfenil ) -3-trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol; o 5- [2- (4-metoxifenil) -vinil] -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, ] triazol . De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un derivado de amidrazona como un intermediario para la síntesis de derivado de 1, 2, -triazol de la fórmula 1, como se representa por la fórmula 4: Fórmula 4 en donde, ]¾, A, B, C y D son como se definen en la fórmula 1 y n es un número entero de 0 a 2. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar un derivado de 1, 2, -triazol de la fórmula 1 o una sal no tóxica del mismo, que comprende hacer reaccionar un derivado de amidrazona de fórmula 4a con cloruro de acilo de la fórmula 5 en la presencia de base. Fórmula 4a Fórmula 5 en donde, Ri, R2, A, B, C y D son como se definen en la fórmula 1.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar un derivado de 1, 2, 4-triazol de la fórmula 1 o una sal no tóxica del mismo, que comprende hacer reaccionar un derivado de amidrazona de la fórmula 4b con cloruro de acilo de la fórmula 5 en la presencia de base y oxidar el compuesto resultante con un agente de oxidación seleccionado del grupo que consiste de hexahidrato de monoperoxiftalato de magnesio (M PP) , ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA) , y peroximonosulfato de potasio. Fórmula 4b en donde, R2, A, B, C y D son como se definen en la fórmula 1 y m es 0 ó 1. Las reacciones mencionadas anteriormente preferiblemente se realizan en un solvente polar. Los ejemplos del solvente polar incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida, 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, o m-xileno. Las reacciones preferiblemente se realizan a una temperatura de -10 a 110°C. Un tiempo de reacción se determina dependiendo de los reactantes . Generalmente, se requiere un tiempo de reacción de 10 minutos a 36 horas. Cuando las reacciones se completan, los resultantes de reacción son extraídos con agua y un solvente orgánico tal como acetato de etilo, dielorómeta o, tetrahidrofurano, y éter, para remover las sales . Los extractos crudos se purifican por cromatografía de columna de gel de sílice para producir los productos finales. Las bases a ser usadas en la presente son bases orgánicas o bases inorgánicas. Las bases orgánicas preferidas son trietil amina, trimetil amina, tripropil amina, piridina, o imidazol. Las bases inorgánicas preferidas son acetato de sodio, Jhidróxido de sodio, hidruro de sodio, idróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio. La piridina es la más preferida. La reacción oxidativa preferiblemente se realiza en diclorometano en la presencia de un agente de oxidación. El agente de oxidación preferido es MMPP, MCPBA, o peroximonosulfato de potasio. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula Ib, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula la con hidroxilamina o una sal de la misma en la presencia de una base fuerte y un ácido de Lewis.
Fórmula Ib y D son como se definen en la fórmula 1. acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar un derivado de 1, 2, 4-triazol de la fórmula Ib o una sal no tóxica del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 6a con hidroxilamina o una sal de la misma en la "presencia de una base fuerte y un ácido de Lewis y oxidar el compuesto resultante usando un agente de oxidación seleccionado del grupo que consiste de MPP, MCPBA, y peroximonosulfato de potasio. Fórmula 6a D son como se definen en la fórmula 1 y k es 1 ó 0.
La sal de hidroxilamina preferida es sulfato de hidroxilamina, clorhidrato de hidroxilamina, fosfato de hidroxilamina, nitrato de hidroxilamina, o sulfonato de hidroxilamina. Para preparar un compuesto en el cual R2 es un grupo amino en la fórmula 1, primero, un compuesto de la fórmula la o un compuesto de la fórmula 6a se deshidrogena en un solvente de tetrahidrofurano o éter de -78 a 80°C en la presencia de una base fuerte de alquil litio, aril litio, cloruro de alquil magnesio, o cloruro de aril magnesio. Luego, el compuesto resultante se hace reaccionar con un ácido de Lewis tal como alquilboro, arilboro, alquilaluminio y arilaluminio de -78 a 80°C, seguido por aminación usando sulfato de hidroxilamina. Preferiblemente, se usa sulfato de hidroxilamina debido a que cuando el sulfato de hidroxilamina -~s~e usa, las reacciones son mínimas y el sulfato de hidroxilamina residual y subproductos son fácilmente removidos en la extracción. Después de la extracción, un extracto crudo se purifica por cromatografía de columna para producir un producto que tiene un grupo sulfonamida deseado. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula 4, que comprende hacer reaccionar un derivado de hidrazina de la fórmula 2 con trifluoroacetimidina de la fórmula 3 en la presencia de base.
Fórmula 2 Fórmula 3 F3C^NH NH2 en donde, R2, A, B, C, D y n son como se definen en la fórmula 4. La reacción se realiza en un solvente. El solvente preferido es metanol o un solvente mezclado de metanol y tetrahidrofurano. La reacción preferiblemente se realiza a una temperatura de -10 a 66°C. Un tiempo de reacción se determina dependiendo de los reactantes. Preferiblemente, el tiempo de reacción es 10 minutos a 48 horas. Cuando la reacción se completa, el resultante de "reacción se extrae con agua y solvente orgánico tal como acetato de etilo, diclorómetaño, tetrahidrofurano, y éter, para remover las sales. El extracto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para producir el compuesto de la fórmula 4. La base a ser usada en la presente es una base orgánica o una base inorgánica. Preferiblemente, la base orgánica es trietil amina, trimetil amina, tripropil amina, piridina, o imidazol. Preferiblemente, la base inorgánica es acetato de sodio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, o carbonato de potasio. Más preferiblemente, se usa trietilamina. Todos los productos crudos obtenidos de las reacciones mencionadas anteriormente se purifican vía un proceso de post-tratamiento convencional, por ejemplo, cromatografía y recristalización para producir los productos finales. Un método para preparar un compuesto de la fórmula la se expresa por el siguiente esquema de reacción 1: Esquema de reacción 1 en donde, Ri, R2, A, B, C, D, y n son como se definen en lo anterior. Como un derivado de hidrazina a ser usado en el esquema de reacción el clorhidrato de 4-hidrazinobencensulfonamida se puede obtener de Maybridge (Reino Unido) . Otros derivados de hidrazina se pueden sintetizar tal como están o en la forma de sus clorhidratos de acuerdo con métodos conocidos [Tetrahedron Letters, vol 28, No. 42, p4933, 1987; Patente U.S. No. 4,204,870; The Journal of Organic Chemistry, vol 56, No. 16, p4974, 1991; EP 1104759; y Tetrahedron, vol 48, No. 21, p6791, 1989]. Los métodos de sintesis de los derivados de hidrazina representativos están presentes en los esquemas de reacción 2 .5. Esquema de reacción 2 En el esquema de reacción 2, el 2,4-bromo tioanisol se trata con magnesio para producir un compuesto de Grignard. El compuesto de grignard reacciona con un compuesto diazo y luego cloruro de hidrógeno para producir una sal de clorhidrato de derivado de hidrazina.
Es uema de reacción 3 ??,?? NHt H¡¾0 En el esquema de reacción 3, un derivado de piridina reacciona con monohidrato de hidrazina para producir un derivado de 2-hidrazinopiridina. Esquema de reacción 4 FtjAcOH En el esquema de reacción , un derivado de piridina sustituido con nitro se reduce a un derivado de piridina sustituido con amina. Luego, un grupo hidrazina se introduce al derivado de piridina sustituido con amina para producir un derivado de 3-hidrazinopiridina .
Esquema de reacción 5 NHJNHJH En el esquema de reacción 5, un derivado de 2- hidrazinopiridazina se prepara a partir de 2,5-dicloro piridazina de acuerdo con un método similar como en el esquema de reacción 3. En los métodos para preparar los compuestos de la presente invención, las condiciones de reacción tales como tipos y cantidades de solvente, base, y reactantes no se limitan a aquellas mencionadas en lo anterior. Se entiende "t[úe una persona de experiencia ordinaria en la técnica puede fácilmente preparar compuestos de la presente invención a través de cualquier combinación de métodos de síntesis como se describe en la especificación o como se describe en los documentos conocidos. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1, 2, -triazol o una sal no tóxica del mismo como un ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de fiebre, dolor e inflamación. La composición farmacéutica comprende un compuesto de la fórmula 1 o una sal no tóxica del mismo cuando es un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2. Por lo tanto, la composición farmacéutica se puede usar como un agente antipirético, analgésico, y antiinflamatorio, con mínimos efectos secundarios. Los agentes antiinflamatorios no esteroides, convencionales, inhiben no selectivamente las enzimas de síntesis de prostaglandina, ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2. Por lo tanto, pueden ocurrir varios efectos secundarios . Por otra parte, un compuesto de la fórmula 1 y una sal no tóxica del mismo inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. Por lo tanto, los efectos secundarios de -•"argentes antipiréticos, analgésicos, y antiinflamatorios no esteroides, convencionales, se pueden reducir. La composición farmacéutica de la presente invención comprende un compuesto de la fórmula 1 y/o una sal no tóxica del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, la composición farmacéutica se puede usar como un sustituto para agentes antiinflamatorios no esteroides, convencionales. En particular, debido a la reducción de los efectos secundarios de agentes antipiréticos, analgésicos, y antiinflamatorios no esteroides, convencionales, la composición farmacéutica de la presente invención es útil para tratar pacientes con úlcera péptica, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis, gastrorragia, o ipoprotroiabinemia . La composición farmacéutica de la presente invención se puede usar en todas las enfermedades inflamatorias asociadas con prostaglandina patológica y es particularmente apropiada para el tratamiento de osteoartritis y artritis reumatoide las cuales requieren alta dosificación de agentes antiinflamatorios no esteroides. La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar en la forma de una dosificación para adulto de 1 mg/dia a 1000 mg/dia del compuesto de la fórmula 1. Una dosificación adecuada se determina dependiendo del grado de severidad de la ""enfermedad. De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1, 2, -triazol de la fórmula 1 o una sal no tóxica del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de cánceres y demencia. Recientemente, se reportó que los agentes antiinflamatorios no esteroides son efectivos para el tratamiento de cáncer de intestino grueso [European Journal of Cáncer; vol. 37, p2302, 2001], cáncer de próstata {Urology, vol. 58, pl27, 2001], y demencia [Exp. Opin. Invest. Drugs, vol. 9, p671, 2000] . Por lo tanto, se entiende que la composición farmacéutica de la presente invención como un agente antiinflamatorio no esferoide también se puede usar para el tratamiento de estas enfermedades. La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar en la forma de una dosificación para adulto de 1 mg/día a 1000 mg/día del compuesto de la fórmula 1 o una sal no tóxica del mismo. Una dosificación adecuada se determina dependiendo del grado de severidad de la enfermedad. La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar en la forma de tableta, tableta espumante, cápsula, gránulo, polvo, tableta de "liberación controlada, cápsula de liberación controlada (una formulación unitaria única o una formulación unitaria múltiple) , solución inyectable intravenosa o intramuscular, solución de infusión, suspensión, o supositorio, o en otras formas de dosificación adecuadas. Las formas de dosificación farmacéutica de liberación controlada contienen ingredientes activos con o sin una dosis de carga inicial. Son formas de dosificación farmacéutica de liberación completamente o parcialmente sostenida para liberar los ingredientes activos de una manera controlada . Preferiblemente, la composición farmacéutica se administra oralmente. La composición farmacéutica adicionalmente comprende un excipiente y/o diluyente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable en cantidades farmacéuticamente efectivas . Los ejemplos del excipiente y adyuvante incluyen gelatina, un azúcar natural tal como sucrosa y lactosa, lecitina, pectina, almidón tal como almidón de maíz y amilosa, ciclodextrina y derivado de ciclodextrina, dextrano, polivinilpirrolidona, acetato de polivinilo, goma arábiga, ácido arginico, xilosa, talco, ácido salicilico, fosfato ácido de calcio, celulosa, derivado de celulosa tales como metilcelulosa, metoxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, y ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, ácido graso que tiene 12 a 22 átomos de carbono, agente emulsificante, aceite y grasa, en particular, éster de poliglicerol y éster de glicerol vegetal de ácidos grasos saturados, alcohol monohidrico, alcohol polihidrico, poliglicol tal como polietilenglicol, alcohol alifático que tiene 1 a 20 átomos de carbono, o éster de ácido graso saturado o insaturado, alifático, que tiene 2 a 22 átomos de carbono con alcoholes polihidricos tal como glicol, glicerol, dietilenglicol, 1, 2-propilenglicol, sorbitol, y manitol.
Otros adyuvantes adecuados incluyen un agente de desintegración. Los ejemplos del agente de desintegración incluyen una polivinilpirrolidona reticulada, carboximetil almidón de sodio, carboximetil celulosa de sodio, y celulosa microcristalina. Un agente de revestimiento el cual se usa convencionalmente en este campo también se puede usar. Los ejemplos del agente de revestimiento incluyen ácido acrílico y/o ácido metacrílico y/o un polímero de éster o copolímero del mismo, ceína, etil celulosa, succinato de etil celulosa, y Shellac. Los plastificantes adecuados para el agente de revestimiento son éster cítrico y éster tartárico, glicerol y éster .de glicerol, o polietilenglicol con diferentes longitudes de cadena. Una composición líquida tal como solución y ""suspensión se formula en agua o un solvente orgánico fisiológicamente aceptable, tal como alcohol y alcohol alifático . La composición farmacéutica líquida adicionalmente puede comprender un conservador tal como solvato de potasio, 4-hidroxibenzoato de metilo, y 4-hidroxibenzoato de propilo, un antioxidante tal como ácido ascórbico, y una fragancia tal como aceite de menta. Además, cuando la composición farmacéutica líquida se formula, un emulsificante o solubilizante convencional tal como polivinilpirrolidona y polisolvato 80 se pueden usar. Otros ejemplos de excipientes y adyuvantes adecuados se describen en Dr. H.P. Fielder, "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" [Encyclopaedia of .auxiliarles for pharmacy, cosmetics and related fields] . Más adelante, la presente invención será descrita más específicamente por los ejemplos. Sin embargo, los siguientes ejemplos se proporcionan solamente para ilustraciones y por consiguiente la presente invención no se limita a o por los mismos.
Ej emplo.1 NT (4-metilsulfanilfenil) trifluoroacetamidra Fórmula 8 Se disolvieron 1.0 g (5.24 mol) de clorhidrato de 4-metilsulfanilfenilhidrazina en 40 mi de un solvente mezclado 1:1 de metanol y tetrahidrofurano y se adicionaron por goteo 0.80 mi (5.76 mmol) de trietilamina . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y se adicionaron por goteo 0.90 g (6.81 mmol) de 85% de trifluoro acetimidina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Cuando la reacción se completó, se adicionaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó una vez con solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo/n-hexano = 2/8) para producir 0.88 g del compuesto del título como un líquido (67% de rendimiento) . """H-RMN (400MHz, CDCl3) : d 2.55 (s, 3H) , 5.45 (s, 2H, br) , 7.40 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.60 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 9.70 (s, 1H) . -~üTj emplo 2 N- (5-metansulfonilpiridin-2-il) trifluoroacetamidrazona Fórmula 9 Se prepararon 205 mg (54% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de la misma manera como en el ejemplo 1 excepto usando 300 mg (1.34 mmol) de clorhidrato de 5-metansulfonilpiridin-2-il hidrazina en lugar de clorhidrato de 4-metilsulfanilfenilhidrazina. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) : d 2.90 (s, 3H) , 5.65 (s, 2H, br), 6.95 (dd, 1H, Ji = 9.0 Hz, J2 = 2.8 Hz) , 7.80 (dd, 1H, x = 9.0 Hz, J2 = 2.0 Hz), 9.70 (d, 1H, J = 2.8 Hz) , 9.75 (s, 1H) .
Ej emplo 3 N- (2-metansulfonilpíridin-5-il) trifluoroacetamidrazona Fórmula 10 Se prepararon 194 mg (51% de rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido de la misma manera como en el ejemplo 1 excepto usando 300 mg (1.34 mmol) de clorhidrato de 2-metansulfonilpiridin-5-il hidrazina en lugar de clorhidrato de 4-metilsulfanilfenilhidrazina. "??-??? (400MHz, CDC13) : d 3.35 (s, 3H) , 5.65 (s, 2H, br) , 6.95 (dd, 1H, J¡ = 9.0 Hz, J2 = 2.8 Hz) , 7.80 (dd, 1H, Ji = 9.0 Hz, J2 = 2.0 Hz), 9.70 (d, 1H, J = 2.8 Hz) , 9.75 (s, 1H) .
E emplo 4 N- (6-metansulfonilpiridazin-3-il) trifluoroacetamidrazona Fórmula 11 Se prepararon 0.8 mg (64% de rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido de la misma manera como en el ejemplo 1 excepto usando 1.0 g (4.45 mmol) de clorhidrato de 6-metansulfonilpiridazin-3-il hidrazina en lugar de clorhidrato de 4-metilsulfanilfenilhidrazina . 1H-R N (400 MHz, CDCI3) : d 3.45 (s, 3H) , 7.15 (s, 2H, br) , 7.45 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 9.5 Hz), ??.80 (s, 1H) .
Ejemplo 5 N- (4-sulfonamidofenil) trifluoroacetamidrazona Fórmula 12 Se prepararon 0.9 g (rendimiento 68%) del compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto usando 1.0 g (4.47 mmol) de clorhidrato de 4-hidrazinobencensulfonamida en lugar de clorhidrato de 4-metilsulfanilfenilhidrazina. ZH-RMN (400MHz, CDC13) : d 5.45 (s, 2H, br) , 7.31 (s, 2H), 7.40 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.60 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 9.70 (S, 1H) .
Ej emplo 6 1- (4-metilsulfanilfenil) -5-p-tolil-3-trifluoro metil [1,2, 4] triazol Fórmula.13 Se disolvieron 220 mg (0.88 mmol) de N- (4-metil sulfanilfenil) rifluoroacetamidrazona en 5 mi de 1,4-dioxano y se adicionaron por goteo 0.08 mi (0.97 mmol) de piridina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y se adicionaron por goteo 150 mg (0.97 mmol) de cloruro de p-toluoilo. La mezcla de reacción se agitó al punto de ebullición bajo reflujo por 24 horas. Cuando la mezcla de reacción se completó, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionaron agua y acetato de etilo a la misma. La capa de agua se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con solución de cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo/n- hexano = 2:8) para producir 210 mg del compuesto del título como un aceite (rendimiento 65%) . 2H-RMN (400MHz, CDC13) : d 2.35 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 7.15 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.20-7.30 (m, 4H) , 7.45 (d, 2H, J = 8.0 Hz) . É emplo 7 1- (4-metilsulfanilfenil) -5-fenil-3-trifluorometil-lH-"XL, 2, 4] triazol Fórmula 14 Se prepararon 210 mg (rendimiento 71%) del compuesto del título como un aceite, de la misma manera que en el Ejemplo 6 excepto usando 140 mg (0.97 mmol) de cloruro de benzoilo en lugar de cloruro de p-toluoilo. El compuesto del título se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 8 5- (4-clorofenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -3-trifluorometil- lH-[l,2,4]triazol Fórmula 15 Se prepararon 210 mg (rendimiento 65%) del compuesto del título como un aceite, de la misma manera que en el Ejemplo 6 excepto usando 170 mg (0.97 mmol) de cloruro de 4-clorobenzoilo en lugar de cloruro de p-toluoilo. El compuesto del título se utilizó en la siguiente etapa sin "¦purificación adicional o identificación.
Ej emplo 9 5- (4-bromofenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol Fórmula 16 Se prepararon 280 mg (rendimiento 76%) del compuesto del título como un aceite, de la misma manera que en el Ejemplo 6 excepto usando 213 mg (0.97 mmol) de cloruro de 4-clorobenzoilo en lugar de cloruro de p-toluoilo. El compuesto del titulo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional o identificación.
Ejemplo 10 1- (4-metilsulfanilfenil) -5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil- lH-[l,2,4]triazol Fórmula 17 Se prepararon 203 mg (rendimiento 69%) del compuesto del titulo como un aceite, de la misma manera que en el Ejemplo 6 excepto usando 165 mg (0.97 mmol) de cloruro de p-anisoilo en lugar de cloruro de p-toluoilo. El compuesto del título se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional o identificación.
Ejemplo 11 5- (3-bromofenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -3-trifluorometil- lH-[l,2,4]triazol Se prepararon 280 mg (rendimiento 76%) del compuesto del titulo como un aceite, de la misma manera que en el Ejemplo 6 excepto usando 213 mg (0.97 mmol) de cloruro de 3-bromobenzoilo en lugar de cloruro de p-toluoilo. El compuesto del titulo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional o identificación.
E emplo.12 5- (3-clorofenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -3-trifluoromet 1H- [1, 2, 4] triazol ""Fórmula 19 Se prepararon 182 mg (rendimiento 72%) del compuesto del titulo como un aceite, de la misma manera que en el Ejemplo 6 excepto usando 170 mg (0.97 mmol) de cloruro de 3-clorobenzoilo en lugar de cloruro de p-toluoilo. El compuesto del titulo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional o identificación.
Ejemplo 13 5- (3-trifluorometilfenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol Fórmula Se prepararon 209 mg (rendimiento 64%) del compuesto del titulo como un aceite, de la misma manera que en el Ejemplo 6 excepto usando 202 mg (0.97 mmol) de cloruro de 3-trifluorometil benzoilo en lugar de cloruro de p- toluoilo. El compuesto del titulo se utilizó en la siguiente ""etapa sin purificación adicional o identificación.
Ejemplo 14 5- (2, -dimetoxifenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol Fórmula 21 Se prepararon 188 mg (rendimiento 54%) del compuesto del titulo como un aceite, de la misma manera que en el Ejemplo 6 excepto usando 195 mg (0.97 mmol) de cloruro de 2, 4-dimetoxibenzoilo en lugar de cloruro de p-toluoilo. El compuesto del titulo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional o identificación.
Ejemplo 15 5-estiril-l- (4-metilsulfanilfenil) -3-trifluorometil-lH-[l,2,4]triazol Fórmula 22 · Se prepararon 232 mg (rendimiento 73%) del compuesto del titulo como un aceite, de la misma manera que en el Ejemplo 6 excepto usando 161 mg (0.97 mmol) de cloruro de cinamoilo en lugar de cloruro de p-toluoilo. El compuesto del titulo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional o identificación.
Ejemplo 16 5- [2- (4-metoxifenil) inil] -1- (4-metilsulfañil fenil) -3-trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol Fórmula 23 Se prepararon 189 mg (rendimiento 55%) del compuesto del titulo como un aceite, de la misma manera que en el Ejemplo 6 excepto usando 191 mg (0.97 mmol) de cloruro de 4-metoxicinamoilo en lugar de cloruro de p-toluoilo. El compuesto del titulo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional o identificación.
Ej emplo.17 ¦5- (4-etoxifenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, ] triazol -Fórmula 24 Se prepararon 243 mg (rendimiento 73%) del compuesto del titulo como un aceite, de la misma manera que en el Ejemplo 6 excepto usando 181 mg (0.97 mmol) de cloruro de 4-etoxibenzoilo en lugar de cloruro de p-toluoilo. El compuesto del titulo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional o identificación.
Ejemplo 18 5- (4-t-butilfenil) -1- (4-iaetilsulfanilfenil) -3-trifluoromet lH-[l,2,4]triazol Fórmula 25 Se prepararon 282 mg (rendimiento 82%) del compuesto del titulo como un aceite, de la misma manera que en el Ejemplo 6 excepto usando 193 mg (0.97 mmol) de cloruro de 4-t-butilbenzoilo en lugar de cloruro de p-toluoilo. El compuesto del titulo se utilizó en la siguiente etapa sin -purificación adicional o identificación.
Ejemplo 19 5- ( -cianofenil ) -1- (4-metilsulfanilfenil) -3-trifluorometil- lH-[l,2,4]triazol Fórmula 26 Se prepararon 165 mg (rendimiento 52%) del compuesto del titulo como un aceite, de la misma manera que en el Ejemplo 6 excepto usando 163 mg (0.97 mmol) de cloruro de 4-cianobenzoilo en lugar de cloruro de p-toluoilo. El compuesto del titulo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional o identificación.
Ejemplo 20 5- (4-nitro-2-clorofenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol Fórmula 27 — ' Se prepararon 248 mg (rendimiento 68%) del compuesto del titulo como un aceite/ de la misma manera que en el Ejemplo 6 excepto usando 213 mg (0.97 mmol) de cloruro de 4-nitro-2-clorobenzoilo en lugar de cloruro de p-toluoilo. El compuesto del título se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional o identificación.
Ejemplo 21 5- (3-cloro-4-metoxifenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, ] triazol Fórmula 28 Se prepararon 215 mg (rendimiento 61%) del compuesto del titulo como un aceite, de la misma manera que en el Ejemplo 6 excepto usando 200 mg (0.97 mmol) de cloruro de 3-cloro-4-metoxibenzoilo en lugar de cloruro de p-toluoilo. El compuesto del titulo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional o identificación.
Ejemplo 22 5-benzoIl, 3] dioxol-5-il-l- (4-metilsulfanilfenil) -3-trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol Fórmula 29 Se prepararon 206 mg (rendimiento 59%) del compuesto del titulo como un aceite de la misma manera que en el Ejemplo 6 excepto usando 180 mg (0.97 mmol) de cloruro de benzo [1, 3] dioxol-5-il carbonilo en lugar de cloruro de p-toluoilo. El compuesto del titulo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional o identificación.
Ejemplo 23 4- [2- (4-metilsulfanilfenil) -5-trifluorometil-2H- [1,2, 4] triazol-3-il]piridina Fórmula 30 Se prepararon 121 mg (41% rendimiento! del compuesto del titulo como un aceite, de la misma manera como en el Ejemplo 6, excepto que usando 138 mg (0.97 mmol) de cloruro de isonicotinilo en lugar de cloruro de p-toluoilo. El compuesto del titulo se usó en la siguiente etapa sin purificación o identificación adicional.
'Ejemplo 24 1- (4-metansulfonilfenil) -5-p-tolil-3-trifluorometil-lH- [l,2,4]triazol Fórmula 31 Se disolvieron 310 mg (0.89 mmol) de l-(4- (metilsulfanilfenil) -5-p-tolil-3-trifluoro-lH- [1, 2, 4] triazol en un solvente mezclado de diclorometano (10 mi) y se agregó lentamente por goteo, metanol (2 mi) y 710 mg (1.16 mmol) de MMPP al 80%. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 8 horas. Cuando la reacción se completó, la mezcla de reacción se filtró. Lo filtrado se lavó con bicarbonato de sodio y -solución saturada de cloruro de sodio (lx cada una) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido fue purificado por cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/n-hexano = 7:3) para dar 308 mg (rendimiento 91%) del compuesto del título como un sólido. 1H- MN (400 MHz, CDCI3) : d 2.45 (s, 3H) , 3.15 (s, 3H) , 7.23 (d, 2H,- J = 8.2 Hz) , 7.38 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.63 (d, 2H, J =•8.7 Hz), 8. 03 (d, 2H, J = 8.7 Hz) . p.f: 176-178°C Ejemplo 25 1- (4-metansulfonilfenil) -5-fenil-3-trifluorometil-lH- [l,2,4]triazol Fórmula 32 Se prepararon 283 mg (86% rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 24 excepto que usando 300 mg (0.89 mmol) de 1-(4-metilsulfanilfenil) -5-fenil-3-trifluoro-lH- [1, 2, 4] triazol en lugar de 1- (4-metilsulfanilfenil) -5-p-tolil-3-trifluoro-1H- [1,2, 4] triazol. """H-R N (400 MHz, CDCI3) : d 3.15 (s, 3H) , 7.42-7.48 (m, 2H) , 7.50-7.55 (m, 3H) , 7.63 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 8.03 (d, 2H, J = 8. 6 Hz) . p.f.: 153-154 °C.
Ejemplo 26 5- (4-clorofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil 1H- [1,2, 4] triazol Fórmula 33 Se prepararon 294 mg (82% rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 24, excepto que usando 330 mg (0.89 mmol) de 5- (4-clorofenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -3-trifluoro-lH-[1, 2, 4] triazol en lugar de 1- (4-metilsulfanilfenil) -5-p-tolil-3-trifluoro-lH- [1, 2, 4] triazol. ^?-??? (400 ???, CDC13) : d 3.15 (s, 3?) , 7.40-7.50 (m, 4?) , 7.60 (d, 2?, J = 6.7 ??) , 8.03 (d, 2?, J = 6.7 ??) . ?. f.: 190-192 °C.
Ejemplo 27 5- (4-bromofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluoromet.il- 1H- [1,2, 4] triazol Fórmula 34 Se prepararon 365 mg (92% de rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 24, excepto que usando 370 mg (0.89 mmol) de 5-"T4-bromofenil) -1- ( 4-metilsulfanilfenil) -3-trifIuoro-1H- [1, 2, ] triazol en lugar de 1- (4-metilsulfanilfenil) -5-p- tolil-3-trifluoro-lH- [1,2,4] triazol . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : 3.15 (s, 3H) , 7.35 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.50-7.60 (m, 4H) , 8.03 (d, 2H, J = 6.3 Hz) . p. f.: 198-199°C.
Ejemplo 28 1- (4-metansulfonilfenil) -5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil 1H- [1,2, 4] triazol Fórmula 35 Se prepararon 300 mg (85% de rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 24, excepto que usando 325 mg (0.89 miaol) de 1- (4-metilsulfanilfenil) -5- (4-metoxifenil) -3-trifluoro-lH- [1, 2, 4] triazol en lugar de 1- (4-metilsulfanilfenil) -5-p- tolil-3-trifluoro-lH- [1, 2, ] triazol . 1H-RMN 4400 MHz, CDCI3) : d 3.15 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 6.90 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 6.9 Hz) , 7.65 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.03 (d, 2H, J = 8.7 Hz) . "pV f . : 155-156 °C.
Ejemplo 29 5- (3-bromofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol Fórmula 36 Se prepararon 365 mg (92% de rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 24, excepto que usando 370 mg (0.89 mmol) de 5-(3-bromofenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -3-trifluoro-lH-[1, 2 , 4] triazol en lugar de 1- (4-metilsulfanilfenil) -5-p-tolil-3-trifluoro-??- [1, 2, 4] triazol . XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d 3.15 (s, 3H) , 7.35-7.72 (m, 6H) , 7.92 (d, 2H, J = 8.7 Hz) . p. f . : 195-196 °C.
E emplo 30 5- (3-clorofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil-1H- [1,2·, 4] triazol Fórmula 37 Se prepararon 326 mg (91% de rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 24, excepto que usando 330 mg (0.89 mmol) de 5-(3-clorofenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -3-trifluoro-1H-[1, 2, ] triazol en lugar de 1- (4-metilsulfanilfenil) -5-p-tolil-3-trifluoro-??- [1,2,4] triazol . """H-EMN (400 MHZ, CDC13) :d" 3.11 (s, 3H) , 7.00 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.28 (m, 1H) , 7.35 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.62 (s, 1H) , 7.64 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 8. 09 (d, 2H, J - 9.2 Hz) . p. f.: 188-190°C.
Ejemplo 31 5- (3-trifluorometilfenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol Fórmula 38 Se prepararon 340 mg (88% de rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 24, excepto que usando 360 mg (0.89 mmol) de 5-(3-trifluorometilfenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -3-trifluoro-1H- [1, 2, ] triazol en lugar de 1- (4-metilsulfanilfenil) -5-p-tolil-3-trifluoro-lH- [1 , 2, ] triazol . ^-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 3.10 (s, 3H) , 7.56 (m, 1H) , 7.61-7.64 (m, 3H), 7.79 (d, 1H, J = 4.0 Hz) , 7.86 (s, 1H) , 8.09 (d, 2H, J = 8.8 Hz). p. f.: 135-137°C.
Ej emplo 32 5- (2, 4-dimetoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol Fórmula 39 Se prepararon 357 mg (94% de rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 24, excepto que usando 350 mg (0.89 mmol) de 5- (2, 4-dimetoxifenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -3-trifluoro-lH- [1, 2, ] triazol en lugar de 1- (4-metilsulfanilfenil) -5-p-- tOlil-3-trifluoro-lH- [1,2,4] triazol . ^-RM (400 MHz, CDCl3) : d 3.11 (s, 3H) , 3.26 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 6.34 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.66 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 8.4 Hz) , 7.69 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz) . p. f.: 110-112°C.
Ejemplo 33 5-estiril-l- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil-lH- [1,2, 4]triazol Fórmula 40 Se prepararon 287 mg (82% de rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 24, excepto que usando 320 mg (0.89 mmol) de 5-estiril-1- (4-metilsulfanilfenil) -3-trifluoro-lH-[1, 2, ] triazol en lugar de 1- (4-metilsulfanilfenil) -5-p-tolil-3-trifluoro-??- [1, 2, 4] triazol . ½-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 3.15 (s, 3H) , 6.83 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.-39-7. 1 (m, 3H) , 7.52-7.54 (m, 2H) , 7.82 (d, 2H, J = 8;6 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 8.21 (d, 2H, J = 8.6 Hz) . p. f. : 168-170°C.
E emplo 34 5- [2- (4-metoxifenil) inil] -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol Fórmula 41 Se prepararon 340 mg (91% de rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 24, excepto que usando 378 mg (0.89 mmol) de 5- [2- (4-metoxifenil) vinil] -1- (4-metilsulfanilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol en lugar de l-(4- metilsulfanilfenil) -5-p-tolil-3-trifluoro-??- [1, 2, 4] triazol. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 3.17 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 6.75 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.50 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.82 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 7.95 (d, 1H, J = 15.9 Hz) , 8.21 (d, 2H, J = 8.6 Hz) .
Ejemplo 35 5- (4-etoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol Se prepararon 300 mg (82% de rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 24, excepto que usando 337 mg (0.89 mmol) de 5- (4-etoxifenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -3-trifluorometil-lH- [1, 2, ] triazol en lugar de 1- (4-metilsulfanilfenil) -5-p- tolil-3-trifluoro-lH- [1, 2, 4] triazol .
Hl-KMN (400 ???, CDC13) : d 1.45 (t, 3?, J = 7.0 ??) , 3.15 (s, 3?) , 4.10 (q, 2?, J = 7.0 Hz) , 6.91 (d, 2?, J = 8.9 ??) , 7.45 (d, 2?, J = 8.9 Hz), 7.65 (d, 2?, J = 8.7 Hz) , 8.05 (d, 2H, J = 8.7 Hz) . p.f.: 152-154°C.
Ejemplo 36 5- (4-t-butilfenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil-lH-[l,2,4]triazol Fórmula 43 Se prepararon 343 mg (91% de rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 24, excepto que usando 348 mg (0.89 mmol) de 5- (4-t-butilfenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -3-trifluorometil-1H- [1, 2, 4] triazol en lugar de 1- (4-metilsulfanilfenil) -5-p-tolil-3-trifluoro-??- [1, 2, 4] triazol . XH-RM (400 MHz, CDCl3) : d 1.30 (s, 9H) , 3.15 (s, 3H) , 7.40-7.50 (m, 4H) , 7.68 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 8.08 (d, 2H, J = 9.0 Hz) . p. f.: 81-82 °C.
Ejemplo 37 5- ( 4-cianofenil) -1- ( 4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- lH-[l,2,4]triazol Fórmula 44 prepararon 320 mg (92% de rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 24, excepto que usando 320 mg (0.89 mmol) de 5- (4-cianofenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -3-trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol en lugar de 1- (4-metilsulfanilfenil) -5-p- tolil-3-trifluoro-lH- [1, 2, 4] triazol . XH-RM (400 MHz, CDCl3) : d 3.15 (s, 3H) , 7.64 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.68 (d, "¾ J= 8.8 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 8.13 (d, 2H, J = 8.7 Hz) . p.f . : 109 - 111°C. Ejemplo 38 5- (4-nitro-2-clorofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol Fórmula 45 Se prepararon 314 mg (79% de rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 24, excepto que usando 369 mg (0.89 mmol) de 5-(4-nitro-2-clorofenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -3-trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol en lugar de l-(4-metilsulfanilfenil) -5-p-tolil-3-trifluoro-lH- [1,2,4] triazol .
^•H-RM (400 MHz, CDC13) : d 3.15 (s, 3H) , 7.51 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.97 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 8.29 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.32 (s, 1H) . p.f. : 110 - 111°C.
Ejemplo 39 5- (3-cloro-4-metoxifenil9-l- (4-metansulfonilfenil) trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol Fórmula 46 Se prepararon 319 mg (83% de rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 24, excepto que usando 356 mg (0.89 mmol) de 5- (3-cloro-4-metoxifenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -3-trifluoroinetil-lH- [1, 2, ] triazol en lugar de l-(4-metilsulfanilfenil) -5~p-tolil-3-trifluoro-??- [1, 2, 4] triazol . ""¦H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 3.15 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 6.90 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.25 (dd, 1 H, ¾ = 6.6 Hz, J2 = 2.5 Hz), 7.75 (dd, 2H, Ji = 6.8 Hz, J2 = 2.0 Hz) , 7.76 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8. 08 (dd, 2H, Ji= 8.6 Hz, J2 = 2.0 Hz) .
Ejemplo 40 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-l- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol Fórmula 47 prepararon 322 mg (88% de rendimiento) compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 24, excepto que usando 337 mg (0.89 mmol) de 5-benzo [1,3] dioxol-5-il-l- (4-metils lfanilfenil) -3-trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol en lugar de l-(4-metilsulfanilfenil) -5-p-tolil-3-trifluoro-lH- [1,2,4] triazol . ??-??? (400 MHz, CDCI3) : d 3.15 (s, 3H) , 6.05 (.s, 2H) , 6.82 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.97-7.02 (m, 2H) , 7.65 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 8.05 (d, '2H, J = 8.6 Hz) .
Ejemplo 41 4- [2- (4-iaetansulfonilfenil) -5-trifluorometil-2H- [1,2, 4] triazol-3-il]piridina Fórmula 48 Se prepararon 244 mg (72% de rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 24, excepto que usando 299 mg (0.89 mmol) de 4- [2- ( -metilsulfanilfenil) -5-trifluorometil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-il] iridina en lugar de 1- (4-metilsulfanilfenil) -5-p-tolil- 3-trifluoro-lH- [1,2,4] triazol. "?-??? (400 MHz, CDC13) : d 3.15 (s, 3H) , 7.45 (d, 2H, J = 6.0 Hz) , 7.65 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.75 (d, 2H, J = 6.0 Hz) . p. f. : 180-182 °C. Ejemplo 42 4- (5-p-tolil-3-trifluorometil~ [1, 2, 4] triazol-1-il) bencensulfonamida Fórmula 49 Se disolvieron 120 mg (0.32 nimol) de l-(4- metansulfonilfenil) -5-p-tolil-3-trifluoro-lH- [1,2, 4] triazol, en 2 mi de tetrahidrofurano anhidro y la temperatura de reacción se ajustó a 0°C. Se agregó por goteo 0.18 mi (0.54 mmol) de solución 3M de cloruro de metil magnesio en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se elevó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a tal temperatura por 3 horas. Se agregó por goteo 0.9 mi (0.90 mmol) de solución 1M de tributilborato en tetrahidrofurano y se sometió a reflujo por 18 horas. La temperatura de reacción se enfrió a 0°C. Después, una solución en la cual 150 mg (1.34 mmol) de ácido hidroxilamina-O-sulfónico y 2.56 mg (3.20 mmol) de ácido acético sódico fueron disueltos en 2 mi de agua, fue lentamente agregada y la mezcla de reacción se '"agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Cuando la reacción se completó, se agregó agua y acetato de etilo y se agitó. Después, la solución resultante fue tres veces extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue lavada una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró bajo presión reducida y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo/n-hexano =7/3) para dar 63 mg (52% rendimiento) del compuesto del título como un sólido.
^-H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 2.45 (s, 3H) , 7.20 (d, 2H, J = 8.2 Hz) , 7.35 (d, 2H, J = 8.2 Hz) , 7.52 (s, 2H) , 7.70 (d, 2H, J = 6.6 Hz) , 7.98 (d, 2H, J = 6.6 Hz) . p.f.: 245-247°C.
Ejemplo 43 4- [5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1- il] bencensulfonamida Fórmula 50 Se prepararon 68 mg (53% de rendimiento) del "compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 42, excepto que usando 127 mg (0.32 mmol) de 1- (4-metilsulfanilfenil) -5- (4-metoxifenil) -3-trifluoro-lH- [1, 2, 4] triazol en lugar de 1- (4-metilsulfanilfenil) -5-p- tolil-3-trifluoro-lH- [1, 2, 4] triazol. ¦""H-RMN (400 MHz, CDCI3) ' d 3.85 (s, 3H) , 6.96 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 6.9 Hz) , 7.55 (s, 2H) , 7.75 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 7.95 (d, 2H, J = 8.6 Hz) . p. f.: 251-253°C.
Ejemplo 44 4- [5- (4-bromofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1- il]bencensulfonamida Fórmula 51 Se disolvieron 250 mg (0.88 mmol) de N-(4- sulfonamidofenil) trifluoroacetamidrazona en 5 mi de 1,4- dioxano y se agregó por goteo 0.08 mi (0.97 mmol) de piridina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y se agregó por goteo 212 mg (0.97 mmol) de cloruro de 4-bromobenzoilo . La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 24 horas. Cuando la reacción fue "completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó en esta agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue una vez lavada con solución saturada de cloruro de sodio sobre sulfato de magnesio anhidro, y filtrada bajo presión reducida. · El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/n-hexano = 1/1) para dar 208 mg (rendimiento 53%) del compuesto del titulo como un aceite. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 4.95 (br, s, 2H) , 7.39 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.58-7.62 (m, 4H) , 8.05 (d, 2H, J= 8.7 Hz) .
Ejemplo 45 2- [5- (4-bromofenil) -3-trifluorometil-1- [1,2,4] triazol-l-il] - 5-metansulfonilpiridina Fórmula 52 Se disolvieron 130 mg (0.46 mmol) de N-(5- metansulfonilpiridin-2-il) trifluoroacetamidrazona en 5 mi de 1,4-dioxano y se agregó por goteo 0.04 mi (0.51 mmol) de piridina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y se agregó por goteo 115 mg (0.51 "nim l) de cloruro de 4-bromobenzoilo . La mezcla de reacción se agitó a 110°C bajo reflujo por 24 horas. Cuando la reacción se completó, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó a esta agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La . capa orgánica combinada se lavó una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y filtró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo/n-hexano =3:7) para dar 107 mg (rendimiento 52%) del compuesto del titulo como un sólido. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 3.42 (s, 3H) , 7.55 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 6.7 Hz) , 8.15 (d, 1H, J = 8.5 Hz) , 8.65 (dd, 1H, Ji = 8.5 Hz, J2 = 2.1 Hz) , 8.95 (d, 1H, J = 2.1 Hz) . p. f.: 143-145°C.
Ej emplo 46 2- [5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] -5-metansulfonilpiridina Fórmula 53 Se prepararon 108 mg (59% rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 45, excepto que se usó 87 mg (0.51 mmol) de cloruro de p-anisoilo en lugar de cloruro de 4-bromobenzoilo . """H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 3.25 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 6.90 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 6.7 Hz) , 7.95 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.45 (dd, 1H, Ja =8.5 Hz, J2= 2.1 Hz),.8.95 (d, 1H, J = 2.1 Hz) . p. f . : 138 - 139°C.
Ejemplo 47 2-metansulfonil-5- [5- (4-bromofenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il]piridina Fórmula 54 Se disolvieron 130 mg (0.46 mmol) de N- (2-metansulfonilpiridin-5-il) trifluoroacetamidrazona en 5 mi de 1,4-dioxano y se agregó por goteo 0.04 mi (0.51 mmol) de piridina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y se agregó por goteo 115 mg (0.51 mmol) de cloruro de 4-bromobenzoilo. La mezcla de reacción se agitó a 110°C bajo reflujo por 24 horas. Cuando la reacción se completó, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó a esta agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo/hexano = 3:7) para dar 107 mg (52% rendimiento) del compuesto del título como un sólido. """H-R (400 MHz, CDCI3) : d 3.42 (s, 3H) , 7.55 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 6.7 Hz) , 8.22 (d, 1H, J = 8.5 Hz) , 8.55 (dd, 1H, Ji = 8.5 Hz, J2 = 2.1 Hz) , 8.95 (d, 1H, J = 2.1 Hz) . p. f.: 141-143°C Ejemplo 48 2-metansulfonil-5- [5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il]piridina Se prepararon 108 mg (59% rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 47, excepto que se usó 87 mg (0.51 mmol) de -cloruro de p-anisoilo en lugar de cloruro de 4-bromobenzoilo. "??-??? (400 MHz, CDCI3) : d 3.25 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 6.90 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 6.7 Hz) , 7.85 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.35 (dd, 1H, x = 8.5 Hz, J2= 2.1 Hz) , 8.90 (d, 1H, J = 2.1 Hz) . p.f.: 136-137°C.
Ejemplo 49 3- [5- ( 4-bromofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] -6- metansulfonilpiperazina Fórmula 56 Se disolvieron 310 mg (1.09 mmol) de N-(6- metansulfonilpiridazin-3-il) trifluoroacetamidrazona en 10 mi de 1,4-dioxano y se agregó por goteo 0.10 mi (1.20 mmol) de piridina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y se agregó por goteo 264 mg (1.20 mmol) de cloruro de 4-bromobenzoilo . La mezcla de reacción se agitó a 110°C bajo reflujo por 24 horas. Cuando la reacción fue completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó en esta agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa "orgánica combinada fue una vez lavada con solución saturada de cloruro de sodio sobre sulfato de magnesio anhidro, y filtrada bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/n-hexano = 3/7) para dar 220 mg (rendimiento 45%) del compuesto del título como un sólido. ¦"¦H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 3.42 (s, 3H) , 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 8.38 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 8.45 (d, 1H, J = 9.0 Hz). p. f.: 174-181°C.
Ejemplo 50 3- [5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1/ 2, 4] triazol-l-il] -6-metansulfonilpiperazina Fórmula 57 compuesto del titulo como un sólido, de la misma manera como en el Ejemplo 49, excepto que usando 205 mg (0.51 mmol) de cloruro de p-anisoilo en lugar de cloruro de 4-bromobenzoilo . 1H-RMN (.400 MHz, CDCl3) : 3.42 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 6.85 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 6.8 Hz) , 8.20 (d, 1H, J = 9.1 Hz) , 8.35 (d, 1 H, J = 9.1 Hz) . -pl f.: 185-186°C.
Experimentos 1. Evaluación de actividad inhibitoria selectiva de COX-2 1) Método Para determinar farmacológicamente la actividad inhibitoria selectiva de COX-2, los porcentajes de inhibición de COX-1 y COX-2 de los compuestos de la presente invención ilustrados en los Ejemplos, fueron medidos por los siguientes métodos. a. Ensayo para la actividad inhibitoria de COX-1 usando U-937 Fueron cultivadas y centrifugadas, células de linfoma humano U-937 (Korean Cell Line Bank, Seoul, Korea, Número de Acceso: 21593) . Las células colectadas fueron diluidas con HBSS (xl, solución de sal balanceada Hank) a una concentración de 1 x 10° células/ml. 1 mi de la solución de célula dilutas fue colocado en cada cavidad' de una placa de 12 cavidades. 5 µ? de 1 M de solución de un compuesto de prueba en DMSO y 5 µ? de D SO como un control, fueron agregados a las cavidades . Las cavidades fueron incubadas en un incubador de C02 a 37°C por 15 minutos. De manera separada, 10 mM de solución base de ácido araquidónico en etanol, fue diluida diez veces en etanol para preparar 1 mM de solución de ácido araquidónico. El ácido araquidónico actúa como un ""sustrato. Se agregaron 10 µ? de 1 mM de solución de ácido araquidónico a cada cavidad y se incubó en un incubador de C02 a 37 °C por 30 minutos. La solución celular de cada cavidad se colocó en tubo de prueba centrifugo y se centrifugó a 10,000 rpm a 4°C por 5 minutos. La concentración de PGE2 en las células colectadas y el sobrenadante, se cuantificó por medio de un kit monoclonal (Cayman Chemicals) . Fueron calculados los porcentajes de inhibición de PEG2 en un grupo de las células tratadas con el compuesto de prueba en relación a un grupo de las células tratadas con DMSO. Basados en los valores calculados, fueron evaluadas las actividades inhibitorias de COX-1. b. Ensayo para la actividad inhibitoria de COX-2 usando linea de células RAW 264.7 Fueron inoculadas en cada cavidad de la placa de 12 cavidades, 2 x 106 células de la linea de células RAW 264.7 (Korean Cell Line Bank, Seoul, Korea, Número de Acceso: 40071) . Cada cavidad fue tratada con 250 µ M de aspirina e incubada a 37°C por 2 horas. Después que el medio de cultivo fue reemplazado con medio de cultivo nuevo, el medio de cultivo nuevo fue tratado con al menos un compuesto de prueba (10 nM). e incubado por 30 minutos. Después, cada cavidad fue tratada con interferona y (100 unidades/mi) y lipopolisacáridos (LPS, 100 ng/ml) e incubada por 18 horas. Los medios de cultivo fueron transferidos a otros tubos de prueba. La concentración de PEG2 fue cuantificada por medio del equipo EIA (Cayman Chemicals) . 2) Resultados de Prueba Los resultados de prueba están presentados en la Tabla 1 abajo. Los porcentajes de la inhibición de COX fueron calculados de conformidad con la siguiente ecuación: % de inhibición = (concentración de PGE2 en la muestra no tratada-compuesto de prueba - concentración de PGE2 en la muestra tratada con el compuesto de prueba) / (concentración de PGE2 en la muestra no tratada-compuesto de prueba) x 100 (%) inhibición de ciclooxigenasa (COX) Muestras COX-1 (1 y ) COX-2 (10 nM) Referencia (Valdecoxib) 28.8 5.47 Ejemplo 25 29.2 7.62 Ejemplo 26 38.8 10.53 Ejemplo 27 13.8 16.04 Ejemplo 28 10.1 28.62 Ejemplo 29 16.7 6.23 Ejemplo 30 18.6 7.32 Ejemplo 31 16.5 5.66 Ejemplo 32 19.9 12.6 Ejemplo 33 19.2 19.23 Ejemplo 34 23.5 26.82 Ejemplo 35 11.8 38.65 Ejemplo 36 21.6 6.23 Ejemplo 37 23.7 8.92 Ejemplo 38 19.5 5.95 Ejemplo 39 12.5 32.62 Ejemplo 40 18.7 33.73 Ejemplo 41 16.7 8.88 Ejemplo 42 38.0 12.08 Ejemplo 43 34.6 32.32 Ejemplo 44 23.1 29.86 Ejemplo 45 14.6 33.63 Ejemplo 46 12.6 42.32 Ejemplo 47 21.9 4.26 Ejemplo 48 28.8 5.63 Ejemplo 49 14.6 3.21 Ejemplo 50 10.6 4.32 3 ) Evaluación Los resultados de la prueba in vi tro, acerca de los porcentajes de la inhibición COX-1 y COX-2, están listados en la Tabla 1. Como se muestra en la Tabla 1, las relaciones (%) de inhibición de COX-2 a COX-1 en los Ejemplos 24 y 50, fueron iguales a o superiores que aquellas en la referencia, Valdecoxib. Esto indica que la inhibición selectiva de COX-2 a COX-1 del presente compuesto, es la misma a o superior que aquella de la referencia. En particular, en el caso de l-(4- metansulfonilfenil) -5- (4-metoxifenil) -3-trifluoro-lH- [1, 2, 4] triazol del Ejemplo 28, 1- (metansulfonilfenil) -5- ( 4- etoxifenil) -3-trifluoro-lH- [1, 2, 4] triazol del Ejemplo 35, 5- "(3-cloro-4-metoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, ] triazol del Ejemplo 39, 5--trenzo [1,3] dioxol-5-il-l- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol del Ejemplo 40, 4- [5- (4- bromofenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-1- il] bencensulfonamida del Ejemplo 44, 2- [5- (4-bromofenil) -3- trifluorometil- [1,2, 4 ] triazol-l-il] -5-metansulfonilpiridina del Ejemplo 45, y 2- [5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] -5-metansulfonilpiridina del Ejemplo 46, las actividades inhibitorias de COX-2 fueron remarcablemente mejoradas en comparación con la referencia. Al mismo tiempo, las actividades inhibitorias de COX-1, fueron las mismas como, o inferiores que aquellas de la referencia. Por lo tanto, se puede decir que estos compuestos tienen selectividades excelentes. Todos los compuestos de los Ejemplos, excepto los Ejemplos 47, 49 y 50, presentaron actividades inhibitorias de COX-2 superiores que la referencia. Basados en estos resultados, se puede ver que los presentes compuestos tienen efectos colaterales reducidos debido a la selectividad mejorada y efectos de alivio mejorados de fiebre, dolor e inflamación, comparados con la referencia. 2) Prueba de edema de pata inducido por Carragenina en ratas 1 ) Método El día antes de la fecha de prueba, las ratas fueron · seleccionadas en cada grupo, de manera que el peso -corporal promedio fue tan cercano como fue posible, y las ratas fueron ayunadas por retiro de alimento previo a la prueba. En la fecha de la prueba, las ratas fueron administradas oralmente con los compuestos de prueba y un material de control. Después de 1 hora, el volumen (Voh) de una porción predeterminada del pie trasero izquierdo fue medido con un pletismómetro. 100 µ? de solución de carragenina al 1%, fue subcutáneamente inyectada en el pie trasero izquierdo de las ratas usando una jeringa con capacidad de 1 mi. Tres horas después de la inyección de carragenina, el volumen (V3h) de la porción predeterminada del pie fue nuevamente medido. La variación de hinchazón del pie (T3h-T0h) en un grupo de las ratas tratadas con el compuesto, se comparó con aquel de un grupo de las ratas tratadas con el material de control. Con la suposición de 0% de inhibición por el control (ratas tratadas con el material de control) , fue determinado el porcentaje de inhibición del edema de cada compuesto de prueba. 2) Resultados de prueba Los resultados de prueba están presentados en 1 Tabla 2 abajo Tabla 2 Efecto inhibitorio (% de inhibición) de la ciclooxigenasa (COK) Muestras Efecto inhibitorio (% inhibición) Referencia 1 (indometacina) 40.1 Referencia 2 (Celecoxib) 23.9 E emplo 27 21.7 Ejemplo 28 23.3 Ejemplo 34 19.3 E emplo 35 32.3 Ejemplo 43 39.1 Ejemplo 44 28.8 Ejemplo 45 21.6 Ejemplo 46 33.4 3) Evaluación Los resultados de la prueba in vivo del porcentaje de inhibición de COX, están listados en la Tabla 2. Como se muestra en la Tabla 2, el % de inhibición de los compuestos en los Ejemplos 27 a 46 contra COX, fue casi el mismo a o mucho mayor que aquel del Celecoxib. Esto indica que los compuestos de la presente invención tienen casi los mismos o superiores efectos inhibitorios de COX, comparado con Celecoxib. En particular, en el caso de 1- (metansulfonilfenil) -5- (4-etoxifenil) -3-trifluoro-lH- [1, 2, ] triazol del Ejemplo 35, 4- [5- (4-metoxifenil) -3- trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il]bencensulfonamida del Ejemplo 43, 4- [5- (4-bromofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il]bencensulfonamida del Ejemplo 44, y 2-[5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1/2,4] triazol-l-il] -5- metansulfonilpiridina del Ejemplo 46, los efectos inhibitorios de COX fueron remarcablemente mejorados en —comparación con el Celecoxib. Además, todos los compuestos de los Ejemplos, excepto el Ejemplo 34, presentaron los mismos o superiores efectos inhibitorios de COX, en comparación con el Celecoxib. Por lo tanto, se puede ver que los compuestos de la presente invención, tienen efectos de alivio mejorados de fiebre, dolor e inflamación.
Aplicabilidad Industrial Como es aparente de la descripción anterior, la presente invención proporciona un derivado 1, 2 , -triazol o una sal del mismo no tóxica, un método de preparación del mismo, y - una composición farmacéutica que contiene el derivado o la sal como un ingrediente activo. La composición farmacéutica es efectiva en reducir fiebre, dolor e inflamación. En particular, como un resultado de reducción de los efectos colaterales de los agentes anti-inflamatorios no esteroidales convencionales, la composición farmacéutica es empleada para tratar pacientes con enfermedades de úlcera péptica, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, di erticulitis, gastrorragia o hipoprotrombinemia. Mientras la presente invención ha sido particularmente mostrada y descrita con referencia a modalidades ejemplares de la misma, se entenderá por aquellos de habilidades ordinarias en la técnica, que pueden hacerse -"aquí varios cambios en forma y detalles, sin apartarse del espíritu y ámbito de la presente invención, como se define por las siguientes reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Derivado de 1, 2, -triazol representado por la fórmula 1 : Fórmula 1 caracterizado porque: Ri es un grupo cicloalquilo de C3-C6; un grupo cicloalquenilo de C3-C6 un grupo fenilo; un grupo fenilo sustituido con uno o más seleccionados del grupo que consiste -'de un grupo alquilo de Ci-C6/ un grupo haloalquilo de Ci-Cs, un grupo alcoxi de Ci-Ce, un grupo haloalcoxi de Ci-C6, un grupo halógeno, un grupo amino, un grupo monoalquilamino, un grupo dialguilaiuino, un grupo nitro, y un grupo ciano; un grupo estirenilo; un grupo alcoxi estirenilo de Ci~C6; o un grupo piridilo; R2 es un grupo metilo o amino; y A, B, C, y D son independientemente carbono o nitrógeno; o una sal no tóxica del mismo.
2. Derivado de 1, 2, 4-triazol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 1- (4-metansulfonilfenil) -5-fenil-3-trifluorometil-lH- [l,2,4]triazol; 5- ( 4-bromofenil) -1- ( 4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- 1H-[1,2, 4] triazol; 5- (3-bromofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol; 5- (4-fluorofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol; 5- (3, 5-dicloro-4-metoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol; 5- ( -clorofenil ) -1- ( -metansulfonilfenil ) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol; -5-- (3, 4-diclorofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol ; 5- (3, 4-dimetoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol; 5- (3, -difluorofenil) -1- (4-metansfulfónilfenil) -3- trifluoroiaetil-lH- [1, 2, 4] triazol; 1- (4-metansulfonilfenil) -5- (4-metoxifenil] -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol; 5- (3, -dimetoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol; 1- (4-metansulfonilfenil) -5-p-tolil-3-trifluorometil-lH- [1, 2, ] triazol; 5- (3, 4-dimetilfenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol; 5- (3-cloro-4-metilfenil) -1- { 4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, ] triazol; 5- (4-cloro-3-metilfenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol; 5- (3-cloro-4-metoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol; 5- (4-cloro-3-metoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol; 5- (3-fluoro-4-metilfenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, ] triazol; 5- (4-flüoro-3-metilfenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-"trifluorometil-lH- [1,2, 4] riazol; 5- (3-fluoro-4-iaetoxifenil) -1- ( 4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol; 1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil-5- (4- trifluorometilfenil) -1H- [1,2, ] triazol; 5- (4-etoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol; 1- (4-metansulfonilfenil) -5- (4-trifluorometoxifenil ) -3- trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol; 5- (4-t-butilfenil) -1- ( -metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol; 5- (4-cianofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol; 5- [4- (N-metilamino) fenil]-l- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol; 5- [4- (N, N-dimetilamino) fenil] -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol; 5- (4-aminofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol; 5- (3-trifluorometilfenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorome il-lH- [1,2, 4] triazol; 5- (3-metoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol; Ir (4-metansulfonilfenil) -5-m-tolil-3-trifluorometil-lH- [1, 2, ] triazol; -l"- (4-metansulfonilfenil) -5-o-tolil-3-trifluorometil-lH- [1, 2, 4]-triazol; 5- (2-bromofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol; 5- (2-metoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, 4] triazol; 5- (2, -difluorofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2,4] triazol; 5- (2, 5-difluorofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, ] triazol; 5- (2, 4, 5-trifluorofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol; 5- (2, 3-diclorofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, ] triazol; 5- (2, 4-diclorofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol; 5- (3, 5-difluorofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, ] triazol; 5- (3, 5-dimetoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, ] triazol; 5- (2, 4-dimetoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, ] triazol; 5- (3, 4, 5-trimetoxifenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol; 5- (2-fluoro-4-trifluorometilfenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol; 5- (2-cloro-4-nitrofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol; 5- (2, 4-dicloro-5-fluorofenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol; 5- (3-fluoro-4-metilfenil) -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol; 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-l- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2, 4] triazol; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (4- trifluorometilfen.il) -[1,2, 4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (4-etoxifenil) - [1,2,4] triazol-l-il]piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (4- trifluorometoxifenil) -[1,2,4] triazol-l-il]piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (4-t-butilfenil) - [1,2, 4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (4-cianofenil) - [1, 2, 4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (4-aminofenil) - [1,2,4] triazol-l-il]piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (4-N-metilaminofenil) [1, 2, 4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (4-N,N- dimetilaminofenil) -[1,2,4] triazol-l-il] piridina; -•5"-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (3-metilfenil) - [1,2, 4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (3- trifluorometilfenil) - [1,2, 4] triazol-l-il]piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- ( 3-metoxifenil ) - [1, 2, 4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (2, 4-difluorofenil) - [1, 2, 4] triazol-l-il]piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (2, 5-difluorofenil) - [1, 2, 4] triazol-l-il]piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (2, , 5-trifluorofenil) [1,2,4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (2, 3-diclorofenil) - [1, 2, ] triazol-l-il]piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (2, -diclorofenil) - [1,2, 4] triazol-l-iljpiridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (3, 5-difluorofenil) - [1,2, 4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (3, 5-dimetoxifenil) - [1, 2, 4]triazol-l-il]piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (2, 4-dimetoxifenil) - [1, 2, ] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (3,4, 5-trifluorofenil) [1, 2, 4] triazol-l-il] iridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (2-fluoro-4-"tr'ifluorometilfenil) - [1, 2, 4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (2-cloro-4-nitrofenil) [1,2, 4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (2, 4-dicloro-5- fluorofenil) -[1,2,4] triazol-l-il] piridina; 5-metansulfonil-2- [3-trifluorometil-5- (3-fluoro-4- metilfenil) -[1,2, 4] triazol-l-il] piridina; 2- (5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-1 il) -5-metansulfonil piridina; 3- [2- (4-metansulfonilfenil) -5-trifluorometil-2H- [1,2,4] triazol-3-il] iridina; 4- [2- (4-metansulfonilfenil) -5-trifluorometil-2H- [1,2,4] triazol-3-il] piridina; 5-ciclohexil-l- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil-lH- [l,2,4]triazol; 5-ciclohexen-l-il-l- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil- 1H- [1,2, ] triazol; 4- (5-fenil-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1- il) bencensulfonamida; 4- [5- (4-bromofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1- il] bencensulfonamida; 4- [5- (4-fluorofenil) -3-trifluorometil- [1,2, ] triazol-1- il]bencensulfonamida; 4- [5- (3, 4-difluorofenil) -3-trifluorometil- [1/2, ] triazol-1- il]bencensulfonamida; - 4-"[5- (4-clorofenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-1- il]bencensulfonamida; 4- [5- (3, 4-diclorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1- il] encensulfonamida; 4- [5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1- il]bencensulfonamida; 4- [5- (3, -dimetoxifenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1- il] bencensulfonamida; 4- (5-p-tolil-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-1- il) bencensulfonamida; 4- [5- (3, 4-dimetilfenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l- il]bencensulfonamid ; 4- [5- (3-cloro-4-metilfenil) -3-trifluorometil- [1, 2, ] triazol- l-il]bencensulfonamida; 4- [5- (4-cloro-3-metilfenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol- l-il]bencensulfonamida; 4- [5- (3-cloro-4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1, 2, ] triazol 1-il]bencensulfonamida; 4- [5- (4-cloro-3-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol l-il]bencensulfonamida; 4- [5- (3-fluoro-4-metilfenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol 1-il]bencensulfonamida; 4- [5- (4-fluoro-3-metilfenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol 1-il] bencensulfonamida; 4- [5- (.3-fluoro-4-metoxifenil) -3-trifluorometil-—fT, 2, 4] triazol-l-il] bencensulfonamida; 4- [5- (3, 5-dicloro-4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- ( 4-trifluorometilfenil) -[1,2,4] riazol l-il]bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- ( 4-etoxifenil) - [1, 2, ] triazol-l- il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (4-trifluorometoxifenil) - [1,2, 4] triazol-l-il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (4-t-butilfenil) -[1,2,4] triazol-1- il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (4-cianofenil) -[1/2,4] triazol-1- il] encensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (4-aminofenil) - [1, 2, 4] triazol-1- il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (4-N-metilaminofenil) - [1, 2, 4] triazol-1 il]bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (4-N,N-dimetilaminofenil) - [1, 2, 4] triazol-l-il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5-m-tolil- [1,2, 4] triazol-l- il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (3-trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazol l-il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (3-metoxifenil) - [1, 2, 4] triazol-1- il]bencensulfonamida; -4- [3-trifluorometil-5- (2-bromofenil) -[1,2, ] triazol-l- il]bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (2-metoxifenil) -[1,2,4] triazol-l- il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (2, 4-difluorofenil) - [1, 2, 4] triazol-l- il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (2, 5-difluorofenil) - [1, 2, 4] triazol-l- il]bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (2, 4, 5-trifluorofenil) - [1, 2, ] triazol- l-il] encensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (2, 3-diclorofenil) - [1,2, 4] triazol-1- il] encensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (2, 4-diclorofenil) - [1, 2, ] triazol-1- il]bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (3, 5-dimetoxifenil) - [1,2,4] triazol-1- i1]bencensulfonamida/ 4- [3-trifluorometil-5- (2, 4-dimetoxifenil) - [1,2, 4] triazol-l- il]bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (3, 4, 5-trifluorofenil) -[1,2, 4] triazol- 1-il]bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (2-fluoro-4-trifluorometilfenil) - [1,2, 4] triazol-l-il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (2-cloro-4-nitrofenil) - [1, 2, 4] triazol- 1-11]bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- (2, 4-dicloro-5-fluorofenil) -"ti, 2, 4] triazol-l-il] bencensulfonamida; 4- [3-trifluorometil-5- ( 3-fluoro-4-metilfenil) -[1,2, 4] triazol 1-il]bencensulfonamida; 4- (5-benzo [1,3] dioxol-5-il-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-1 il) bencensulfonamida; 4- (5-piridin-3-il-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l- il ) bencensulfonamida; 4- (5-piridin-4-il-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l- il) bencensulfonamida; 4- (5-ciclohexil-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-1- il) bencensulfonamida; 4- (5-ciclohexen-l-il-'3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l- il)bencensulfonamida; 5-metansulfonil-2- (5-fenil-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-1 il) piridina; 2- [5- (4-bromofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] -5- metansulfonil piridina; 2- [5- (4-fluorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] -5 metansulfonil piridina; 2- [5- (3, 4-difluorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l- il] -5-metansulfonil piridina; 2- [5- (4-clorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] -5- metansulfonil piridina; 2- [5- (3, 4-dicloro enil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1- il] -5-metansulfonil piridina; - '5"-metansulfonil-2- [5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il] piridina; 2- [5- (3, 4-dimetoxifenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l- il] -5-metansulfonil piridina; 5-metansulfonil-2- (5-p-tolil-3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol 1-il) piridina; 2- [5- (3, -dimetilfenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l- il] -5-metansulfonil piridina; 2- [5- (3-cloro-4-metilfenil) -3-trifluorometil- [1,2, ] triazol- 1-il] -5-metansulfonil piridina; 2- [5- (4-cloro-3-metilfenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol- l-il] -5-metansulfonil piridina; Amida del ácido 6- [5- (3-cloro-4-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-cloro-3-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3-fluoro-4-metilfenil) -3 trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (4 trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazol-l-il] iridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (4-etoxifenil) [1,2, 4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico Amida . del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (4 trifluorometoxifenil) - [1, 2, ] triazol-l-il] iridin-3- sulfónico; -Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (4-t-butilfenil) [1,2, 4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (4-cinofenil) [1,2,4] triazol-l-il] iridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (4-aminofenil) [1, 2, ] triazol-l-ilJpiridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- ( 4-N-metilaminofenil) [1,2, ] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (4-N,N dimetilaminofenil) -[1,2, 4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5-m-tolil- [1, 2, 4] triazol l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (3-metoxifenil) [1,2,4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (3 trifluorometilfenil) -[1,2, 4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónice- Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (2-bromofenil) [1,2,4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (2-metoxifenil) [1, 2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (2, -difluorofenil) [1,2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (2, 5-difluorofenil) [1, 2, 4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida, del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (3, 5-difluorofenil) - [?', 2, 4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [ 3-trifluorometil-5- (2, 4, 5-trifluorofenil) [1, 2, 4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (2-fluoro-4 trifluorometilfenil) -[1,2,4] triazol-l-il] iridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (2, -dimetoxifenil) [1, 2, 4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (3, 4, 5-trimetoxifenil) [1, 2, 4]triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (2-cloro-4-nitrofenil) [1,2, 4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (2, 4-difluoro-5 fluorofenil) -[1,2,4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [3-trifluorometil-5- (3-fluoro-4 metilfenil) -[1,2, 4] triazol-l-il] iridin-3-sulfónico; 2- [5- (4-fluoro-3-metilfenil) -3-trifluorometil- [1, 2, ] triazol- l-il] -5-metansulfonil piridina; 2- [5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il] -5-metansulfonil piridina; 2- [5- (3, 5-dicloro-4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] -5-metansulfonil piridina; 5-metansulfonil-2- ( (3-piridinil) -3-trifluorometil- [1, 2, ]triazol-l-il) ) piridina; 5-metansulfonil-2- ( (4-piridinil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il) ) iridina; """2- (5-ciclo exil-3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il) -5- metansulfonil piridina; 2- (5-ciclohexen-l-il-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il) -5- metansulfonil piridina; Amida del ácido 6- (5-fenil-3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-1 il) piridina-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-bromofenil) -3-trifluorometil [1, 2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-fluorofenil) -3-trifluorometil [1/2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3, 4-difluorofenil) -3-trifluorometil [1,2, ] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-clorofenil) -3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3, 4-diclorofenil) -3-trifluorometil [1, 2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil [1, 2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3, 4-dimetoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- (5-p-tolil-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol 1-il) piridin-3-sulfónico; Amida .del ácido 6- [5- (3, 4-dimetilfenil) -3-trifluorometil [.1, 2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3-cloro-4-metilfenil) -3-trifluorometil ""ti, 2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónice- Amida del ácido 6- [5- (4-cloro-3-metilfenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3-cloro-4-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-cloro-3-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3-fluoro-4-metilfenil) -3 trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il] piridin-3-sulfónico; Amida del ¦ ácido 6- [5- (4-fluoro-3-metilfenil) -3 trifluorometil- [1,2, ] triazol-l-il]piridin-3-sulfónice- Amida del ácido 6- [5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3, 5-dicloro-4-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il]piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- (5-piridin-3-il-3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il) piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- (5-piridin-4-il-3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il) piridin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- (5-ciclohexil-3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il) piridin-3-sulfónice- Amida del ácido 6- (5-ciclohexen-l-il-3-trifluorometil [1, 2, 4],triazol-l-il) iridin-3-sulfónico; 2-metansulfonil-5- (5-fenil-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-1- il) piridina; -"5- [5- (4-bromofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4 ] triazol-l-il] -2- metansulfonil piridina; 5- [5- (4-fluorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, ] triazol-l-il] -2- metansulfonil piridina; 5- [5- (3, -difluorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l- il] -2-metansulfonil piridina; 5- [5- (4-clorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] -2- metansulfonil piridina; 5- [5- (3, 4-diclorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l- il] -2-metansulfonil piridina; 2-metansulfonil-5- [5- (4-metoxifenil) -3-trifl orometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] piridina; 5- [5- (3, -dimetoxifenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l- il] -2-metansulfonil piridina; 2-metansulfonil-5- (5-p-tolil-3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol- l-il) piridina; 5- [5- (3, 4-dimetilfenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l- il] -2-metansulfonil piridina; 5- [5- (3-cloro-4-metilfenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol- 1-il] -2-metansulfonil piridina; 5- [5- (4-cloro-3-metilfenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol- l-il] -2-metansulfonil piridina; Amida . del ácido 5- [5- (3-cloro-4-metoxifenil) -3- trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il] -2-piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (4-cloro-3-metoxifenil) -3- ""trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il] piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (3-fluoro-4-metilfenil) -3- trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il] piridin-2-sulfónico; 5- [5- (4-fluoro-3-metilfenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol- 1-il] -2-metansulfonil piridina; 5- [5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] -2-metansulfonil piridina; 5- [5- (3, 5-dicloro-4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il] -2-metansulfonil piridina; 5- (5-ciclohexil-3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il) -2- metansulfonil piridina; 5- (5-ciclohexen-l-il-3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il) -2- metansulfonil piridina; Amida del ácido 5- (5-fenil-3-trifluorometil- [1, 2, ] triazol-G il) iridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (4-bromofenil) -3-trifluorometil' [1,2, 4] triazol-l-il]piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (4-fluorofenil) -3-trifluorometil [1, 2, 4] triazol-l-il]piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (3, 4-difluorofenil) -3-trifluorometil [1, 2, 4] triazol-l-il]piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (4-clorofenil) -3-trifluorometil [1, 2, 4].triazol-l-il]piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (3, 4-diclorofenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il] iridin-2-sulfónico; ""Amida del ácido 5- [5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil [1, 2, 4] triazol-l-il]piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (3, -dimetoxifenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il]piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- (5-p-tolil-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol 1-il) piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (3, -dimetilfenil) -3-trifluorometil [1, 2, ] triazol-l-il]piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (3-cloro-4-metilfenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il]piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (4-cloro-3-metilfenil) -3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il]piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (3-cloro-4-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (4-cloro-3-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1,2, ] triazol-l-il] -piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (3-fluoro-4-metilfenil) -3 trifluorometil- [1, 2, 4 ] triazol-l-il] piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (4-fluoro-3-metilfenil) -3 trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- [5- (3, 5-dicloro-4-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il]piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- (5-piridin-3-il-3-trifluorometil 11,2, 4] triazol-l-il) piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- (5-piridin-4-il-3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il) piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- (5-ciclohexil-3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il)piridin-2-sulfónico; Amida del ácido 5- (5-ciclohexen-l-il-3-trifluorometil [1,2, ] triazol-l-il)piridin-2-sulfónico; 3-metansulfonil-6- (5-fenil-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il) piridazina; 3- [5- (4-bromofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] -6- metansulfonil piridazina; 3- [5- (4-fluorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il] -6 metansulfonil piridazina; 3- [5- (3, 4-difluorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1- il] -6-metansulfonil piridazina; 3- [5- (4-clorofenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] -6~ metansulfonil piridazina; 3- [5- (3, 4-diclorofenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l- il] -6-metansulfonil piridazina; 3-metansulfonil-6- [5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il]piridazina; 3- [5- (3, -dimetoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l- il] -6-metansulfonil piridazina; 3-metansulfonil-6- (5-p-tolil-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol 1-il) iridazina; ~~3- [5- (3, 4-dimetilfenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l- il] -6-metansulfonil piridazina; 3- [5- (3-cloro-4-metilfenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol- l-il] -6-metansulfonil piridazina; 3- [5- (4-cloro-3-metilfenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol- l-il] -6-metansulfonil piridazina; 3- [5- (3-cloro-4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol 1-il] -6-metansulfonil piridazina; 3- [5- (4-cloro-3-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol 1-il] -6-metansulfonil piridazina; 3- [5- (3-fluoro-4-metilfei_.il) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol- l-il] -6-metansulfonil piridazina; 3- [5- (4-fluoro-3-metilfenil) -3-trifluorometil- [1,2, ] triazol- l-il] -6-metansulfonil piridazina; 3- [5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] -6-metansulfonil piridazina; 3- [5- (3, 5-dicloro-4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,*2, 4] triazol-l-il] -6-metansulfonil piridazina; 3-metansulfonil-6- (5-piridin-3-il-3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il) piridazina; 3-metansulfonil-6- (5-piridin-4-il-3-trifluorometil- [1,2, ] triazol-l-il) piridazina; 3- (5-ciclohexil-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il) -6- metansulfonil piridazina; 3- (5-ciclohexen-l-il-3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il) -6-~ metansulfonil piridazina; Amida del ácido 6- (5-fenil-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1 il) piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-bromofenil) -3-trifluorometil [1, 2, 4] triazol-l-il] piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-fluorofenil) -3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il]piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3, 4-difluorofenil) -3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il] piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-clorofenil) -3-trifluorometil [1, 2, 4] triazol-l-il] piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3, 4-diclorofenil) -3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il]piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il]piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3, -dimetoxifenil) -3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il] piridazin-3-su.lfónico; Amida del ácido 6- (5-p-tolil-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol 1-il) iridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3, 4-dimetilfenil) -3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il]piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3-cloro-4-metilfenil) -3-trifluorometil [1, 2, 4].triazol-l-il]piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-cloro-3-metilfenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il]piridazin-3-sulfónico; ""Amida del ácido 6- [5- (3-cloro-4-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il] piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-cloro-3-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il]piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3-fluoro-4-metilfenil) -3 trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il]piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (4-fluoro-3-metilfenil) -3 trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il] iridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3-fluoro- -metoxifenil) -3 trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il]piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- [5- (3, 5-dicloro-4-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il] piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- (5-piridin-3-il-3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il) piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- (5-piridin-4-il-3-trifluorometil [1, 2, 4] triazol-l-il) piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- (5-ciclohexil-3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il)piridazin-3-sulfónico; Amida del ácido 6- (5-ciclohexen-l-il-3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il)piridazin-3-sulfónico; 5-metansulfonil-2- (5-fenil-3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l- il) pirimidina; 2- [5- (4-bromofenil)-3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] -5- metansulfonil pirimidina; 2- [5- (4-fluorofenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol-l-il] -5-""metansulfonil pirimidina; 2- [5- (3, 4-difluorofenil) -3-trifluorometil- [1 , 2 , ] triazol-l- il] -5-metansulfonil pirimidina; 2- [5- (4-clorofenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4 ] triazol-l-il] -5- metansulfonil pirimidina; 2- [5- (3, -diclorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l- il] -5-metansulfonil pirimidina; 5-metansulfonil-2- [5- (4-metoxifenil ) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il]pirimidina; 2- [5- (3, 4-dimetoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, ] triazol-1- il] -5-metansulfonil pirimidina; 5-metansulfonil-2- (5-p-tolil-3-trifluorometil- [1, 2,4] triazol- 1-il)pirimidina; 2- [5- (3, 4-dimetilfenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-1- il] -5-metansulfonil pirimidina; 2- [5- (3-cloro-4-metilfenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol- 1-il] -5-metansulfonil pirimidina; 2- [5- (4-cloro-3-metilfenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol- 1-il] -5-metansulfonil pirimidina; 2- [5- (3-cloro-4-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2, 4] triazol- 1-il] -5-metansulfonil pirimidina; 2- [5- (4-cloro-3-metoxifenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol- 1-il] -5-metansulfonil pirimidina; 2- [5- (3-fluoro-4-metilfenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol- 1-il] -5-metansulfonil pirimidina; "Amida del ácido 2- (5-fenil-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-1- il) pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (4-bromofenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il]pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (4-fluorofenil) -3-trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il]pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (3, -difluorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il]pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (4-clorofenil) -3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol-l-il]pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (3, 4-diclorofenil) -3-trifluorometil [1, 2, 4] triazol-l-il] pirimidin-5-sulfónice- Amida del ácido 2- [5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil [1,2, 4] triazol-l-il]pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (3, 4-dimetoxifenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il] pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- (5-p-tolil-3-trifluorometil- [1, 2, 4] triazol 1-il) pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (3, -dimetilfenil) -3-trifluorometil [1,2,4] triazol-l-il] irimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (3-cloro-4-metilfenil) -3-trifluorometil [1, 2, 4] triazol-l-il] pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (4-cloro-3-metilfenil) -3-trifluorometil [1, 2, 4] triazol-l-il]pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (3-cloro-4-metoxifenil) -3 -"trifluorometil- [1,2, ] triazol-l-il] pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (4-cloro-3-metoxifenil) -3 trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il] pirimidin-5-sulfónico; Amida del ácido 2- [5- (3-fluoro-4-metilfenil) -3 trifluorometil- [1,2,4] triazol-l-il] irimidin-5-sulfónico; 5-estiril-l- (4-metansulfonilfenil) -3-trifluorometil-lH- [1, 2, ] triazol; y 5- [2- (4-metoxi enil) -vinil] -1- (4-metansulfonilfenil) -3- trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol; o una sal no tóxica del mismo.
3. Derivado de amidrazona representado por la fórmula 4 : Fórmula 4 caracterizado porque, R2/ A, B, C y D son de conformidad con la reivindicación 1 y n es un número entero de 0 a 2.
4. Método para preparar un derivado de 1,2,4-triazol de la fórmula 1 o una sal no tóxica del mismo, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un derivado de amidrazona de fórmula 4a con cloruro de acilo de la fórmula 5 en la presencia de base: Fórmula 1 Fórmula 4a Fórmula 5 en donde, Ri, R2, A, B, C y D son de conformidad con la reivindicación 1.
5. Método para preparar un derivado de 1,2,4-triazol de la fórmula 1 o una sal no tóxica del mismo, caracterizado porgue comprende hacer reaccionar un derivado de amidrazona de la fórmula 4b con cloruro de acilo de la fórmula 5 en la presencia de base y oxidar el compuesto resultante con un agente de oxidación seleccionado del grupo que consiste de hexahidrato de monoperoxiftalato de magnesio (MMPP) , . ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA) , y peroximonosulfató de potasio: Fórmula 1 Fórmula 4b Fórmula 5 en donde, ¾, R2, ¾, B, C y D son de conformidad con la reivindicación 1 y m es 0 ó 1.
6. Método para preparar un compuesto de la fórmula Ib, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula la con hidroxilamina o una sal de la misma en la presencia de una base fuerte y un ácido de Lewis: Fórmula la Fórmula Ib en donde, Ri, A, B, C, y D son de conformidad con la reivindicación 1.
7. Método para preparar un derivado de 1,2,4-triazol de la fórmula Ib o una sal no tóxica del mismo, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 6a con hidroxilamina o una sal de la misma en la presencia de una base fuerte y un ácido de Lewis y oxidar el compuesto resultante con un agente de oxidación seleccionado - del grupo que consiste de MPP, MCPBA, y peroximonosulfato de potasio: Fórmula Fórmula 6a en donde, A, B, C y D son de conformidad con la reivindicación 1 y k es 0 ó 1.
8. Método para preparar un compuesto de la fórmula 4, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un "derivado de hidrazina de la fórmula 2 con trifluoroacetimidina de la fórmula 3 en la presencia de base: Fórmula 2 Fórmula 3 Fórmula 4 B, C y D son de conformidad con la reivindicación 1 y n es un número entero de 0 a 2.
9. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1, 2, -triazol o una sal no tóxica del mismo de conformidad con la reivindicación 1 como un ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de fiebre, dolor, e inflamación. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un "derivado de 1 , 2, 4-triazol o una sal no tóxica del mismo de conformidad con la reivindicación 1 como un ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de cánceres . 11. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1, 2, 4-triazol o una sal no tóxica del mismo de conformidad con la reivindicación 1 como un ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de demencia.
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