CN115093373A - 一种1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,5‑二取代‑3‑氟烷基‑1,2,4‑三氮唑化合物及其制备方法和应用，属于有机化合物制备技术领域。本发明将式（Ⅰ）所示的2‑氟烷基‑N‑取代乙酰卤代腙，与式（Ⅱ）所示的亚氨酸酯及碱性化合物在有机溶剂中混合，发生[3+2]环化反应，有效制备式（Ⅲ）所示的1,5‑二取代‑3‑氟烷基‑1,2,4‑三氮唑。本发明采用简单易得的2‑氟烷基‑N‑取代乙酰卤代腙合成砌块，避免使用易爆的氟烷基重氮类化合物，且不需要金属催化剂，操作步骤简单，反应条件温和，区域选择性好，收率高，底物谱广，所得化合物可广泛用于有机化学、材料化学和药物化学领域。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物制备技术领域，具体涉及一种1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑化合物及其制备方法和应用。
背景技术
多取代1,2,4-三唑类化合物是在医药、生物、功能材料和配体化学等领域有着广泛的应用，尤其是3-或5-氟烷基取代的1,2,4-三氮唑骨架已成为许多药物分子和抑制剂的核心结构（Lu S N, Yang H, Zhang J, et al. Oxidative Cyclization ofTrifluoroacetimidohydrazides with D‐Glucose for the Metal‐Free Synthesis of3‐Trifluoromethyl‐1, 2, 4‐Triazoles[J]. Advanced Synthesis & Catalysis, 2021,363(21): 4982-4987. Tang J, Zhang J, Zhang Y, et al. Palladium-catalyzedcarbonylative synthesis of 5-trifluoromethyl-1, 2, 4-triazoles fromtrifluoroacetimidohydrazides and aryl iodides[J]. Organic ChemistryFrontiers, 2021, 8(21): 6089-6094.）。目前越来越多的化学家、药物学家和材料学家致力于开发此类氟烷基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法。
一方面，构建氟烷基取代的五元含氮杂环化合物的传统方法：主要是采用含氟烷基重氮类化合物作为1,3-偶极子与亲偶极子发生[3+2]环加成反应，但此类重氮化合物往往活性较高不易操作，具有潜在爆炸的风险，不利于工业生产，因此需要寻找更加友好的合成砌块来替代反应。另一方面，目前针对3-氟烷基取代的1,2,4-三氮唑的方法较少，而现有的方法往往存在诸多问题：如原料合成步骤繁琐、不易操作，使用金属催化剂、成本高，反应产率低、底物谱窄、区域选择性差和异构体分离困难等（Czollner L, Szilágyi G, LangóJ, et al. 1, 2, 4-Triazoles, II Synthesis of 1, 5-diphenyl-3-trifluoromethyl-1H-1, 2, 4-triazoles[J]. Monatshefte für Chemie/Chemical Monthly, 1988, 119(3): 349-353. Buscemi S, Pace A, Pibiri I, et al. Fluorinated heterocycliccompounds. An expedient route to 5-perfluoroalkyl-1, 2, 4-triazoles via anunusual hydrazinolysis of 5-perfluoroalkyl-1, 2, 4-oxadiazoles: Firstexamples of an ANRORC-like reaction in 1, 2, 4-oxadiazole derivatives[J]. TheJournal of Organic Chemistry, 2003, 68(2): 605-608. Buscemi S, Pace A,Piccionello A P, et al. Five-to-six membered ring-rearrangements in thereaction of 5-perfluoroalkyl-1, 2, 4-oxadiazoles with hydrazine andmethylhydrazine[J]. The Journal of Organic Chemistry, 2006, 71(21): 8106-8113. Peng X, Zhang F G, Ma J A. Cu‐Catalysed Three‐Component Reaction ofAryldiazonium Salts with Fluorinated Diazo Reagents and Nitriles: Access toDifluoro‐and Trifluoromethylated N1‐Aryl‐1, 2, 4‐triazoles[J]. AdvancedSynthesis & Catalysis, 2020, 362(20): 4432-4437. Liu X, Liu H, Bian C, et al.Synthesis of 3-Trifluoromethyl-1, 2, 4-triazolines and 1, 2, 4-Triazoles viaTandem Addition/Cyclization of Trifluoromethyl N-Acylhydrazones withCyanamide[J]. The Journal of Organic Chemistry, 2022, 87(9): 5882-5892.）。
因此，以安全易得的2-氟烷基-N-取代乙酰卤代腙作为氟烷基化砌块，发展一种高效简洁的1,5-二取代3-氟烷基-1,2,4-三氮唑制备方法具有重要的理论意义和应用价值，且向3-氟烷基-1,2,4-三氮唑中引入氰基、卤素、双键等官能团为后续多样性的衍生化奠定了基础。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明所要解决的第一技术问题在于提供一种1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑化合物的制备方法；本发明所要解决的第二技术问题在于提供该方法制备得到的1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑化合物；本发明所要解决的第三技术问题在于提供1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑化合物的应用。
为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，包括以下步骤：将式（Ⅰ）所示的2-氟烷基-N-取代乙酰卤代腙、式（Ⅱ）所示的取代亚氨酸酯、碱性化合物在有机溶剂中混合、反应，得到式（Ⅲ）所示的1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑；
其中，R1为取代或未取代的C6~C20的芳香基、取代或未取代的C5~C20的杂环基；所述取代或未取代的C6~C20的芳香基、取代或未取代的C5~C20的杂环基中的取代基选自C1~C5的烷基、C1~C5的烷氧基、C6~C14的芳基、C2~C24的不饱和烷基、含硫基团、氟烷基、卤素、氰基、硝基与酯基中的一种或多种；
Rf选自二氟甲基、三氟甲基或五氟乙基中的一种；
X选自氯、溴或碘中的一种；
R2为取代或未取代的C1~C6的直链烷基、取代或未取代的C3~C8的环烷基、取代或未取代的C6~C20的芳香基、取代或未取代的C5~C20的杂环基；所述取代或未取代的C1~C6的直链烷基、取代或未取代的C3~C8的环烷基、取代或未取代的C6~C20的芳香基、取代或未取代的C5~C20的杂环基中的取代基选自C1~C5的烷基、C1~C5的烷氧基、C6~C14的芳基、C2~C24的不饱和烷基、含硫基团、氟烷基、卤素、氰基、硝基与酯基中的一种或多种。
进一步的，所述碱性化合物选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、磷酸钾、叔丁醇钾、三乙胺中的一种或多种。
进一步的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、甲苯、乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
进一步的，反应的温度为0~120℃。
进一步的，反应的时间为1~24h。
进一步的，2-氟烷基-N-取代乙酰卤代腙、取代亚氨酸酯和碱性化合物的摩尔比为1：（1~5）：（1~10）。
进一步的，2-氟烷基-N-取代乙酰卤代腙与有机溶剂的用量比为0.4 mmol：2-4mL。
进一步的，将式（Ⅰ）所示的2-氟烷基-N-取代乙酰卤代腙、式（Ⅱ）所示的取代亚氨酸酯、碱性化合物在有机溶剂中混合、反应后，过滤除去反应体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，获得的有机相合并后减压蒸馏除去溶剂，采用以硅胶填充物的柱层析方法进行纯化，得到式（Ⅲ）所示的1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑。
进一步的，1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑化合物具有如下结构式中的一种：
所述的1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑化合物在制备含3-氟烷基-1,2,4-三氮唑骨架的药物中的应用。
所述的1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑化合物在作为配体参与有机反应中的应用。
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
1）本发明首次采用式（Ⅰ）所示的2-氟烷基-N-取代乙酰卤代腙，与式（Ⅱ）所示的亚氨酸酯及碱性化合物在有机溶剂中混合，发生[3+2]环化反应，有效制备1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑，一方面，利用本发明所提供的方法可以制备含3-氟烷基-1,2,4-三氮唑骨架的药物类似物，具有可观的应用价值；另一方面，利用本发明提供的方法合成杂环、羰基取代的1,2,4-三氮唑可用作配体参与有机反应，在有机化学和材料化学领域具有应用价值。
2）与传统的含氟烷基重氮类化合物的[3+2]环加成反应相比，本发明提供的方法具有以下优点：原料合成步骤更加简单、易于操作，减少了潜在爆炸的风险，且不需要金属催化剂，反应条件温和、区域选择性好、收率高、底物谱广等。
附图说明
图1为实施例1所制备得到的1-苯基-5-苯基-3-二氟甲基-1,2,4-三氮唑的核磁氢谱图；
图2为实施例1所制备得到的1-苯基-5-苯基-3-二氟甲基-1,2,4-三氮唑的氟谱图；
图3为实施例6所制备得到的1,5-二苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑的核磁氢谱图；
图4为实施例6所制备得到的1,5-二苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑的氟谱图；
图5为实施例7所制备得到的5-苯基-1-（4-甲基）苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑的核磁氢谱图；
图6为实施例7所制备得到的5-苯基-1-（4-甲基）苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑的氟谱图；
图7为实施例20所制备得到的5-环戊基-1-苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑的核磁氢谱图；
图8为实施例20所制备得到的5-环戊基-1-苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑的氟谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。以下实施例中如无特殊说明，实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1：1-苯基-5-苯基-3-二氟甲基-1,2,4-三氮唑的制备（化合物1）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入碳酸钾（110.6 mg, 0.8mmol），2-二氟甲基-N-苯基乙酰氯代腙（81.8 mg, 0.4 mmol），苯基亚氨酸酯（89.5 mg,0.6 mmol），随后向体系中加入1,4-二氧六环溶液（3 mL），80 ℃下搅拌5小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5 mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯 = 200:1~80:1）可得到目标产物1-苯基-5苯基-3-二氟甲基-1,2,4-三氮唑，浅黄色固体82.9 mg，产率95%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 – 7.50 (m, 2H), 7.48 – 7.41 (m, 4H),7.40 – 7.32 (m, 4H), 6.81 (t, J = 53.6 Hz, 1H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.87 (d, J = 53.6 Hz)。
实施例2：1-（2-甲氧基）苯基-5-苄基-3-二氟甲基-1,2,4-三氮唑的制备（化合物2）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入磷酸钾（679.3 mg, 3.2mmol），2-二氟甲基-N-（2-甲氧基）苯基乙酰氯代腙（93.8 mg, 0.4 mmol），苄基亚氨酸酯（326.5 mg, 2.0 mmol），随后向体系中加入无水乙醇溶液（4 mL），25 ℃下搅拌18小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5 mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯 = 200:1~90:1）可得到目标产物1-（2-甲氧基）苯基-5-苄基-3-二氟甲基-1,2,4-三氮唑，浅黄色油状物117.3 mg，产率93%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61–7.59 (m, 1H), 7.39–7.36 (m, 1H), 7.28–7.20 (m, 6H), 7.00–6.99 (m, 1H), 6.44 (t, J = 53.9 Hz, 1H)，4.01 (s, 1H), 3.95(s, 1H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.8 (d, J = 53.9 Hz)。
实施例3：1-（1-吡啶基）-5-环丙基-3-二氟甲基-1,2,4-三氮唑的制备（化合物3）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入碳酸氢钠（504.6 mg,2.4 mmol），2-二氟甲基-N-（2-吡啶基）乙酰氯代腙（89.4 mg, 0.4 mmol），环丙基亚氨酸酯（135.8 mg, 1.2 mmol），随后向体系中加入N,N-二甲基甲酰胺溶液（3 mL），120 ℃下搅拌1小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5 mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯 = 100:1~50:1）可得到目标产物1-（1-吡啶基）-5-环丙基-3-二氟甲基-1,2,4-三氮唑，浅黄色液体85.0 mg，产率90%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52–8.51 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.73–7.70(m, 1H), 7.35–7.31 (m, 1H), 6.41 (t, J = 53.8 Hz, 1H)，2.25 (m, 1H), 1.24 (m,4H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.2 (d, J = 53.7 Hz)。
实施例4：3-二氟甲基-5-己烷基-1,2,4-三氮唑的制备（化合物4）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入碳酸铯（260.7 mg, 0.8mmol），2-二氟甲基-N-苯基乙酰氯代腙（81.8 mg, 0.4 mmol），己基亚氨酸酯（191.1 mg,1.2 mmol），随后向体系中加入乙酸乙酯溶液（2.5 mL），0 ℃下搅拌24小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5 mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯 = 200:1~150:1）可得到目标产物3-二氟甲基-5-己烷基-1,2,4-三氮唑，黄色液体108.0mg，产率96%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67–7.52 (m, 2H), 7.50–7.47 (m, 3H), 6.35(t, J = 54.1 Hz, 1H)，2.85–2.83 (m, 4H), 2.76–2.74 (m, 6H), 2.64 (m, 3H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -115.3 (d, J = 53.8 Hz)。
实施例5：5-(2-氯苯基)-3-二氟甲基-1-苯基-1,2,4-三氮唑的制备（化合物5）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入碳酸氢钾（360.3 mg,3.6 mmol），2-二氟甲基-N-苯基乙酰氯代腙（81.8 mg, 0.4 mmol），2-氯苯基亚氨酸酯（293.8 mg, 1.6 mmol），随后向体系中加入乙腈溶液（2 mL），60 ℃下搅拌2小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5 mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯 = 100:1~50:1）可得到目标产物5-(2-氯苯基)-3-二氟甲基-1-苯基-1,2,4-三氮唑，浅黄色固体116.1 mg，产率95%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24–8.21 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.63–7.50(m, 4H), 7.38–7.35 (m, 2H), 6.37 (t, J = 53.7 Hz, 1H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -115.7 (d, J = 53.9 Hz)。
实施例6：1,5-二苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑的制备（化合物6）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入碳酸钾（110.6 mg, 0.8mmol），2-三氟甲基-N-苯基乙酰氯代腙（89.0 mg, 0.4 mmol），苯基亚氨酸酯（89.5 mg,0.6mmol），随后向体系中加入1,2-二氯乙烷溶液（3 mL），80 ℃下搅拌3小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=200:1~100:1）可得到目标产物1,5-二苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑，黄色固体83.6mg，产率96%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 – 7.47 (m, 4H), 7.47 – 7.42 (m, 2H),7.40 – 7.33 (m, 4H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65.29 (s)。
实施例7：5-苯基-1-（4-甲基）苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑的制备（化合物7）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入碳酸钾（110.6 mg, 0.8mmol），2-三氟甲基-N-（4-甲基）苯基乙酰氯代腙（94.6 mg, 0.4 mmol），苯基亚氨酸酯（89.5 mg, 0.6mmol），随后向体系中加入1,2-二氯乙烷溶液（3 mL），80 ℃下搅拌3小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=200:1~100:1）可得到目标产物5-苯基-1-（4-甲基）苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑，黄色固体116.4 mg，产率95%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 – 7.51 (m, 2H), 7.46 – 7.42 (m, 1H),7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 (s, 4H), 2.42 (s, 3H).；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65.28 (s)。
实施例8：5-苯基-1-（4-甲氧基）苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑的制备（化合物8）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入碳酸钾（165.9 mg, 1.2mmol），2-三氟甲基-N-（4-甲氧基）苯基乙酰氯代腙（101.0 mg, 0.4 mmol），苯基亚氨酸酯（89.5 mg, 0.6mmol），随后向体系中加入1,2-二氯乙烷溶液（3 mL），25 ℃下搅拌20小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=200:1~100:1）可得到目标产物5-苯基-1-（4-甲氧基）苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑，深褐色固体112.4mg，产率88%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 – 7.49 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz,1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32 – 7.27 (m, 2H), 6.97 – 6.94 (m, 2H), 3.86(s, 3H)；
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -65.26 (s)。
实施例9：5-苯基-1-（4-氯）苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑的制备（化合物9）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入碳酸铯（260.7 mg, 0.8mmol），2-三氟甲基-N-（4-氯）苯基乙酰氯代腙（102.8 mg, 0.4 mmol），苯基亚氨酸酯（179.0 mg, 1.2 mmol），随后向体系中加入1,4-二氧六环溶液（3 mL），100 ℃下搅拌2小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=100:1~80:1）可得到目标产物5-苯基-1-（4-氯）苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑，黄色固体121.1mg，产率94%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 – 7.50 (m, 2H), 7.48 – 7.43 (m, 3H),7.41 – 7.37 (m, 2H), 7.35 – 7.33 (m, 2H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65.38 (s)。
实施例10：5-苯基-1-（4-氰基）苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑的制备（化合物10）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入醋酸钾（196.3 mg, 2.0mmol），2-三氟甲基-N-（4-氰基）苯基乙酰氯代腙（99.0 mg, 0.4 mmol），苯基亚氨酸酯（89.5 mg, 0.6 mmol），随后向体系中加入乙腈溶液（2 mL），40 ℃下搅拌12小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=150:1~100:1）可得到目标产物5-苯基-1-（4-氰基）苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑，浅黄色液体119.2mg，产率95%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 – 7.74 (m, 2H), 7.55 – 7.52 (m, 3H),7.50 – 7.48 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65.47 (s)。
实施例11：1-（2-萘基）-5-苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑的制备（化合物11）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入碳酸钠（169.6 mg, 1.6mmol），2-三氟甲基-N-（2-萘基）乙酰氯代腙（109.1 mg, 0.4 mmol），苯基亚氨酸酯（89.5mg, 0.6mmol），随后向体系中加入四氢呋喃溶液（3 mL），50 ℃下搅拌10小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=150:1~100:1）可得到目标产物1-（2-萘基）-5-苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑，黄色固体123.2mg，产率91%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.86 – 7.82 (m, 1H), 7.63 – 7.57 (m, 2H), 7.57 – 7.52 (m, 2H), 7.46– 7.38 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65.23 (s)。
实施例12：1-（1-噻吩基）-5-苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑的制备（化合物12）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入磷酸钾（509.4 mg, 2.4mmol），2-三氟甲基-N-（1-噻吩基）乙酰氯代腙（91.4 mg, 0.4 mmol），苯基亚氨酸酯（119.3mg, 0.8 mmol），随后向体系中加入二氯甲烷溶液（4 mL），0 ℃下搅拌15小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=150:1~100:1）可得到目标产物1-（1-噻吩基）-5-苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑，棕色固体117.6mg，产率99%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 – 7.56 (m, 3H), 7.52 – 7.44 (m, 3H),7.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 4.9, 4.0 Hz, 1H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65.30 (s)。
实施例13：1-（苯并[d][1,3]二恶英-5-基）-5-苯基-3-（三氟甲基）-1,2,4-三氮唑的制备（化合物13）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入碳酸铯（260.6 mg, 0.8mmol），2-三氟甲基-N-（苯并[d][1,3]二恶英-5-基）乙酰溴代腙（124.4 mg, 0.4 mmol），苯基亚氨酸酯（89.5 mg, 0.6mmol），随后向体系中加入1,2-二氯乙烷溶液（3 mL），60 ℃下搅拌5小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=150:1~100:1）可得到目标产物1-（苯并[d][1,3]二恶英-5-基）-5-苯基-3-（三氟甲基）-1,2,4-三氮唑，棕色固体130.6mg，产率98%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 – 7.46 (m, 3H), 7.40 (dt, J = 7.8, 4.1Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65.37 (s)。
实施例14：1-（1-呋喃基）-5-苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑的制备（化合物14）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入碳酸钾（221.2 mg, 1.6mmol），2-三氟甲基-N-（1-呋喃基）乙酰氯代腙（85.0 mg, 0.4 mmol），苯基亚氨酸酯（89.5g, 0.6mmol），随后向体系中加入无水乙醇溶液（3 mL），70 ℃下搅拌2小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=100:1~80:1）可得到目标产物1-（1-呋喃基）-5-苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑，黄色固体107.1mg，产率96%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 – 7.52 (m, 3H), 7.48 – 7.46 (m, 3H),6.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65.33 (s)。
实施例15：4-（5-苯基-3-（三氟甲基）-1H-1,2,4-三唑-1-基）吡啶的制备（化合物15）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入醋酸钠（196.8 mg, 2.4mmol），2-三氟甲基-N-（4-吡啶基）乙酰氯代腙（89.4 mg, 0.4 mmol），苯基亚氨酸酯（119.3mg, 0.8mmol），随后向体系中加入N,N-二甲基甲酰胺溶液（3 mL），100 ℃下搅拌8小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=100:1~80:1）可得到目标产物1-（1-呋喃基）-5-苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑，黄色固体104.5mg，产率90%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.6 – 7.51(m, 3H), 7.48 7.41(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.37– 7.33(m, 3H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65.31 (s)。
实施例16：5-（2-萘基）-1-苯基-3-（三氟甲基）-1,2,4-三氮唑的制备（化合物16）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入碳酸钾（110.6 mg, 0.8mmol），2-三氟甲基-N-苯基乙酰氯代腙（89.0 mg, 0.4 mmol），2-萘基亚氨酸酯（119.6 mg,0.6mmol），随后向体系中加入1,2-二氯乙烷溶液（3 mL），80 ℃下搅拌4小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=150:1~100:1）可得到目标产物5-（2-萘基）-1-苯基-3-（三氟甲基）-1,2,4-三氮唑，黄色固体130.3mg，产率96%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 6.8, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 3.6, 1.4Hz, 1H), 7.51 – 7.46 (m, 4H), 7.45 – 7.41 (m, 2H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65.20 (s)。
实施例17：5-丁基-1-苯基-3-（三氟甲基）-1H-1,2,4-三氮唑的制备（化合物17）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入碳酸钾（276.5 mg, 2.0mmol），2-三氟甲基-N-苯基乙酰氯代腙（89.0 mg, 0.4 mmol），戊酰亚胺乙酯（259.2 mg,2.0 mmol），随后向体系中加入1,4-二氧六环溶液（3 mL），100 ℃下搅拌1小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=200:1~100:1）可得到目标产物5-丁基-1-苯基-3-（三氟甲基）-1H-1,2,4-三氮唑，棕色液体94.5mg，产率88%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 – 7.49 (m, 3H), 7.46 – 7.39 (m, 2H),2.83 – 2.77 (m, 2H), 1.74 (dt, J = 15.4, 7.6 Hz, 2H), 1.39 – 1.27 (m, 2H),0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65.33 (s)。
实施例18：5-（4-溴苯基）-1-苯基-3-（三氟甲基）-1,2,4-三氮唑的制备（化合物18）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入三乙胺（323.8 mg, 3.2mmol），2-三氟甲基-N-苯基乙酰氯代腙（89.0 mg, 0.4 mmol），4-溴苯基亚胺酸酯（136.9mg, 0.6 mmol），随后向体系中加入1,2-二氯乙烷溶液（3 mL），80 ℃下搅拌3小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=200:1~100:1）可得到目标产物5-（4-溴苯基）-1-苯基-3-（三氟甲基）-1,2,4-三氮唑，棕色液体143.5mg，产率97%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 – 7.50 (m, 3H), 7.49 – 7.44 (m, 2H),7.40 (s, 1H), 7.39 – 7.35 (m, 3H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65.31 (s)。
实施例19：1-苯基-5-（2-噻吩基）-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑的制备（化合物19）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入碳酸钾（110.6 mg, 0.8mmol），2-三氟甲基-N-苯基乙酰氯代腙（89.0 mg, 0.4 mmol），2-噻吩基亚胺酸酯（93.2mg, 0.6 mmol），随后向体系中加入1,2-二氯乙烷溶液（3 mL），60 ℃下搅拌8小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=200:1~100:1）可得到目标产物1-苯基-5-（2-噻吩基）-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑，棕色液体116.0 mg，产率98%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 – 7.54 (m, 3H), 7.50 – 7.42 (m, 3H),7.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 4.9, 4.0 Hz, 1H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65.30 (s)。
实施例20：5-环戊基-1-苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑的制备（化合物20）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入碳酸钾（110.6 mg, 0.8mmol），2-三氟甲基-N-苯基乙酰氯代腙（89.0 mg, 0.4 mmol），环戊基亚胺酸酯（84.7 mg,0.6 mmol），随后向体系中加入1,2-二氯乙烷溶液（3 mL），80 ℃下搅拌4小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=150:1~100:1）可得到目标产物5-环戊基-1-苯基-3-三氟甲基-1,2,4-三氮唑，黄色液体106.9 mg，产率96%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 – 7.53 (m, 3H), 7.45 – 7.40 (m, 2H),3.18 – 3.09 (m, 1H), 2.00 – 1.92 (m, 4H), 1.91 – 1.83 (m, 2H), 1.65 – 1.59(m, 2H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65.24 (s)。
实施例21：5-苯基-1-苯基-3-五氟乙基-1,2,4-三氮唑的制备（化合物21）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入碳酸铯（260.6 mg, 0.8mmol），2-五氟乙基-N-（苯基乙酰氯代腙（110.0 mg, 0.4 mmol），苯基亚氨酸酯（89.5 mg,0.6 mmol），随后向体系中加入1,4-二氧六环溶液（4 mL），60 ℃下搅拌12小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5 mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯 = 200:1~100:1）可得到目标产物5-苯基-1-苯基-3-五氟乙基-1,2,4-三氮唑，黄色固体122.5 mg，产率89%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48–8.39 (m, 2H), 7.92–7.86 (m, 3H), 7.54–7.50 (m, 5H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -85.31 (t, J = 2.7 Hz)，-115.91(s)。
实施例22：（E）-2-（3-（五氟乙基）-5-苯乙烯基-1,2,4-三唑-1-基）吡啶的制备（化合物22）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入碳酸钾（221.2 mg, 1.6mmol），2-三氟甲基-N-4-吡啶基乙酰氯代腙（109.4 mg, 0.4 mmol），肉桂酸乙酯（140.2mg, 0.8 mmol），随后向体系中加入1,2-二氯乙烷溶液（3 mL），80 ℃下搅拌3小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5 mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯 = 150:1~100:1）可得到目标产物（E）-2-（3-（五氟乙基）-5-苯乙烯基-1,2,4-三唑-1-基）吡啶，黄色固体133.2 mg，产率91%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48–8.42 (m, 2H), 7.66–7.61 (m, 2H), 7.40–7.33 (m, 5H)，6.99 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -84.91 (t, J = 2.4 Hz), -113.99 (s)。
实施例23：1-苯基-3-五氟乙基-5-苯乙炔基-1,2,4-三氮唑的制备（化合物23）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入碳酸氢钾（80.1 mg, 0.8mmol），（Z）-N-苯基-2-五氟乙基乙酰氯代腙（120.2 mg, 0.4 mmol），3-苯基丙烯酰胺乙酯（103.9 mg, 0.6 mmol），随后向体系中加入N,N-二甲基甲酰胺溶液（3 mL），120 ℃下搅拌1小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5 mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯 = 200:1~100:1）可得到目标产物1-苯基-3-五氟乙基-5-苯乙炔基-1,2,4-三氮唑，棕色液体130.8 mg，产率90%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80–7.74 (m，2H), 7.72–7.62 (m，2H), 7.58–7.54 (m, 3H), 7.46–7.44 (m, 3H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -84.31 (t, J = 2.6 Hz)，-113.94 (s)。
实施例24：1-（呋喃-2-基）-3-（五氟乙基）-1,2,4-三氮唑-5-羧酸乙酯的制备（化合物24）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入醋酸钠（163.3 mg, 1.2mmol），（Z）-2-五氟乙基-N-（呋喃-2-基）丙酮腙酰氯（105.0 mg, 0.4 mmol），2-乙氧基-2-亚氨基乙酸乙酯（174.2 mg, 1.2 mmol），随后向体系中加入甲苯溶液（3 mL），90 ℃下搅拌15小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5 mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯 = 200:1~150:1）可得到目标产物1-（呋喃-2-基）-3-（五氟乙基）-1,2,4-三氮唑-5-羧酸乙酯，黄色液体115.8 mg，产率89%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88–7.84 (m, 1H), 6.51–6.49 (m, 2H), 4.55(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -85.52 (t, J = 2.6 Hz),-114.68 (s)。
实施例25：（1-（4-溴吡啶-2-基）-3-（五氟乙基）-1,2,4-三唑-5-基）（苯基）甲酮的制备（化合物25）
制备方法：在干燥的25 mL史莱克（Schlenk）装置中，称入碳酸钾（110.6 mg, 0.8mmol），2-五氟乙基-N-3-溴-5吡啶基乙酰氯代腙（140.9 mg, 0.4 mmol），2-氧代-2-苯基乙酰亚胺乙酯（106.3 mg, 0.6 mmol），随后向体系中加入乙酸乙酯溶液（3 mL），25 ℃下搅拌20小时。薄层色谱法（TLC）检测反应完全后，硅藻土过滤除去体系中的无机盐，二氯甲烷洗涤滤渣，有机相合并，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶于0.5 mL二氯甲烷后上样，柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯 = 150:1~80:1）可得到目标产物（1-（4-溴吡啶-3-基）-2-（五氟乙基）-1,2,4-三唑-5-基）（苯基）甲酮，黄色固体169.9 mg，产率95%。
核磁共振检测产物结构，数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.54–8.51 (m, 2H), 8.29–8.25(m, 2H), 7.70–7.66 (m, 1H), 7.58–7.54 (m, 2H)；
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -85.87 (t, J = 2.7 Hz), -115.28 (s)。
由上述实施实例可知，本发明所提供的1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑的制备方法，具有原料易得、反应条件温和、产率高、底物谱广等优点。一方面，利用本发明所提供的方法可以制备含3-氟烷基-1,2,4-三氮唑骨架的药物类似物，具有可观的应用价值；另一方面，利用本发明提供的方法合成杂环取代的1,2,4-三氮唑可用作配体参与有机反应，在有机化学和材料化学领域具有应用价值。
本发明制备的1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑，其中杂环、羰基取代的1,2,4-三氮唑可作为配体应用于各种有机反应或材料合成中；此外，本发明所提供的方法还可以用于含3-氟烷基-1,2,4-三氮唑骨架的药物类似物的制备，如下所示式（Ⅵ）和式（Ⅸ）是Celexcoxib和Deferasirox的衍生物。
Claims (10)
1.一种1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将式（Ⅰ）所示的2-氟烷基-N-取代乙酰卤代腙、式（Ⅱ）所示的取代亚氨酸酯、碱性化合物在有机溶剂中混合、反应，得到式（Ⅲ）所示的1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑；
其中，R1为取代或未取代的C6~C20的芳香基、取代或未取代的C5~C20的杂环基；所述取代或未取代的C6~C20的芳香基、取代或未取代的C5~C20的杂环基中的取代基选自C1~C5的烷基、C1~C5的烷氧基、C6~C14的芳基、C2~C24的不饱和烷基、含硫基团、氟烷基、卤素、氰基、硝基与酯基中的一种或多种；
Rf选自二氟甲基、三氟甲基或五氟乙基中的一种；
X选自氯、溴或碘中的一种；
R2为取代或未取代的C1~C6的直链烷基、取代或未取代的C3~C8的环烷基、取代或未取代的C6~C20的芳香基、取代或未取代的C5~C20的杂环基；所述取代或未取代的C1~C6的直链烷基、取代或未取代的C3~C8的环烷基、取代或未取代的C6~C20的芳香基、取代或未取代的C5~C20的杂环基中的取代基选自C1~C5的烷基、C1~C5的烷氧基、C6~C14的芳基、C2~C24的不饱和烷基、含硫基团、氟烷基、卤素、氰基、硝基与酯基中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，所述碱性化合物选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、磷酸钾、叔丁醇钾、三乙胺中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、甲苯、乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，反应的温度为0~120℃。
5.根据权利要求1所述的1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，反应的时间为1~24h。
6.根据权利要求1所述的1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，2-氟烷基-N-取代乙酰卤代腙、取代亚氨酸酯和碱性化合物的摩尔比为1：（1~5）：（1~10）。
7.根据权利要求1所述的1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，2-氟烷基-N-取代乙酰卤代腙与有机溶剂的用量比为0.4 mmol：2-4 mL。
8.权利要求1至7任一项方法制备得到的1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑化合物，其特征在于，1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑化合物具有如下结构式中的一种：
9.权利要求8所述的1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑化合物在制备含3-氟烷基-1,2,4-三氮唑骨架的药物中的应用。
10.权利要求8所述的1,5-二取代-3-氟烷基-1,2,4-三氮唑化合物在作为配体参与有机反应中的应用。
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