CN101012203A - 氨基腙衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

提供了右式的氨基腙衍生物，其中，R2是甲基或氨基，A、B、C及D独立地是CH或N，n是整数0或1；及其制备方法，包括将肼衍生物与三氟乙脒在碱存在下进行反应。

Description

氨基腙衍生物及其制备方法
本申请是申请日为2003年6月17日，申请号为03823852.7发明名称为“1，2，4-三唑衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及1，2，4-三唑衍生物或其无毒盐、它们的制备方法以及含有该衍生物或其无毒盐作为活性成分的药物组合物。
背景技术
大多数非甾类抗炎剂的作用是对酶、环加氧酶(COX)或前列腺素G/H合酶进行封锁，以减少炎症、疼痛或发烧。此外，它们抑制由激素引起的子宫收缩，以及还抑制数种癌的生长。环加氧酶-1(COX-1)首先是在牛科动物中发现的。结构上COX-1可在多种细胞类型中表达。与COX-1不同，环加氧酶-2(COX-2)是最近发现的环加氧酶的异构形，能够容易地由促细胞分裂剂、内毒素、激素、生长因子或细胞因子诱导产生。
前列腺素是各种病理和生理过程重要的介体。COX-1起着重要的生理作用，如释放内源前列腺素、维护胃的形态和功能、及肾脏的血液循环。另一方面，由发炎因子、激素、生长因子或细胞因子诱导产生COX-2。因此与构成COX-1不同，COX-2与前列腺素的病理过程有关。这一点上，根据作用机制与常规非甾类抗炎剂比较，COX-2的选择性抑制剂较少产生或几乎不产生副作用。此外它们减轻炎症、疼痛和发烧，以及抑制由激素引起的子宫收缩和几种癌的生长。特别是它们能有效地降低副作用如胃毒性和肾毒性。更进一步，它们抑制有收缩性的前列腺素类化合物的合成，从而能抑制平滑肌的收缩。因此，它们有助于预防早产、月经不规则、哮喘、和嗜曙红细胞疾病。
最近报道非甾类抗炎剂在治疗大肠癌[European Journal of Cancer，Vol37，p2302，2001]、前列腺癌[Urology，Vol 58，p127，2001]、和痴呆[Exp.Opin.Invest.Drugs，Vol 9，p671，2000]方面是有效的。
此外，预期COX-2的选择性抑制剂对治疗骨质疏松症和青光眼是有效的。有报道详细说明了COX-2的选择性抑制剂的用途[John Vane：“Towards a Better Aspirin”in Nature，Vol.367，pp215-216，1994；BrunoBattistini、Regina Botting and Y.S.Bakhle：“COX-1 and COX-2：Toward theDevelopment of More Selective NSAIDs”in Drug News and Perspectives，Vol.7，pp501-512，1994；David B.Reitz and Karen Seibert，“SelectiveCyclooxygenase Inhibitors”，in Annual Reports in Medicinal Chemistry，James A.Bristol，Editor，Vol.30，ppl79-188，1995]。
已经了解了各种具有不同结构的选择性COX-2抑制剂。它们之中，一种具有二芳基杂环结构即三环结构的选择性COX-2抑制剂已作为有力的候选物而得到了广泛的研究。此二芳基杂环结构具有一个中心环和连接到其中一个芳环上的氨磺酰基团或甲磺酰基团。最初具有这种二芳基杂环结构的一种物质是Dup697[Bioorganic&Medicinal Chemistry LettersVol15，p2123，1995]。从那时起，发现了具有吡唑环的SC-58635(Joumalof Medicinal Chemistry，Vol 40，p1347，1997)和具有呋喃酮环的MK-966(WO 95/00501)，它们是Dup697的衍生物。
分子式58的Celecoxib是美国专利号5,466,823中公开的一种选择性COX-2抑制剂。此Celecoxib是一种取代的吡唑基苯磺酰胺衍生物。
分子式58
WO 95/00501中公开了分子式59的Rofecoxib，它是另一种选择性COX-2抑制剂。此Rofecoxib具有带中心呋喃酮环的二芳基杂环结构。
分子式59
Figure A20071000541800061
美国专利号5,633,272中公开的分子式60的Valdecoxib是又一种选择性COX-2抑制剂。此Valdecoxib具有苯磺酰胺部分和一个中心异噁唑环。
分子式60
Figure A20071000541800062
分子式58～60的选择性COX-2抑制剂是有效的炎症治疗剂，与常规非甾类抗炎剂比较它们的副作用较少或几乎没有副作用。
发明内容
本发明的一个目的是提供分子式1的1，2，4-三唑衍生物或其无毒盐。
本发明的另一个目的是提供制备1，2，4-三唑衍生物或其无毒盐的方法。
本发明的又一个目的是提供用于治疗发烧、疼痛和炎症的含有1，2，4-三唑衍生物或其无毒盐作为活性成分的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供用于治疗癌症和痴呆的含有1，2，4-三唑衍生物或其无毒盐作为活性成分的药物组合物。
实施本发明的最佳方式
根据本发明的一个方面，提供了由分子式1表示的1，2，4-三唑衍生物或其无毒盐：
分子式1
其中：
R1是C3-C6环烷基；C3-C6环烯基；苯基；被一个或多个取代基取代的苯基，这些取代基选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素基团、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、硝基、及氰基；苯乙烯基；C1-C6烷氧基苯乙烯基；或吡啶基；
R2是甲基或氨基；以及
A、B、C及D独立地是碳或氮。
分子式1的1，2，4-三唑衍生物可以无毒盐的形式存在。这里使用的术语″无毒盐″是指药学可接受的、不含毒素的盐，包括有机盐和无机盐。
分子式1的1，2，4-三唑衍生物的无机盐包括铝、铵、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠或锌的无机盐，但不限于这些。无机铵、钙、钾或钠盐是优选的。
分子式1的1，2，4-三唑衍生物的有机盐包括伯胺、仲胺、或叔胺、自然界存在的取代胺或环胺的有机胺盐，或碱性离子交换树脂的盐，但不限于这些。碱性离子交换树脂的盐的实例包括但不限于精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、  2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、N-(2-羟乙基)哌啶、N-(2-羟乙基)吡咯烷、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、三乙胺、三甲胺、及三丙胺的盐。
分子式1的1，2，4-三唑衍生物可以有机酸盐或无机酸盐的形式存在。
分子式1的1，2，4-三唑衍生物的有机酸盐或无机酸盐的实例包括但不限于乙酸、己二酸、天冬氨酸、1，5-萘二磺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、1，2-乙二磺酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、氢碘酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、2-萘二磺酸、硝酸、草酸、pentothenic acid、磷酸、新戊酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一酸、和10-十一碳烯酸的盐。优选琥珀酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、磷酸、硫酸、或酒石酸的盐。
本发明优选的1，2，4-三唑衍生物基团如下：
1-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(4-溴苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(3-溴苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(4-氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(3，4-二氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(3，4-二氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
1-(4-甲磺酰基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(3，4-二甲苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(3-氯-4-甲苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(4-氯-4-甲苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(3-氟-4-甲苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(4-氟-3-甲苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-[1，2，4]三唑；
5-(4-乙氧基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-三氟甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(4-氰基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-[4-(N-甲氨基)-苯基]-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-[4-(N，N-二甲氨基)-苯基]-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(4-氨基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(3-三氟甲苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(3-甲氧基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
1-(4-甲磺酰基苯基)-5-间甲苯基-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
1-(4-甲磺酰基苯基)-5-邻甲苯基-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(2-溴苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(2-甲氧基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(2，4-二氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(2，5-二氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(2，4，5-三氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(2，3-二氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(3，5-二氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(2-氯-4-硝基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(2，4-二氯-5-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-(3-氟-4-甲苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(三氟甲基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(4-乙氧基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(4-三氟甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(4-氨基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(4-N-甲氨基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(4-N，N-二甲氨基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(3-甲苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(2，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(2，5-二氟苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(2，4，5-三氟苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(2，3-二氯苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(2，4-二氯苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(3，5-二氟苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(2，4-二甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(3，4，5-三氟苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(2-氯-4-硝基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(2，4-二氯-5-氟苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-甲磺酰基-2-[3-三氟甲基-5-(3-氟-4-甲苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
2-(5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶；
3-[2-(4-甲磺酰基苯基)-5-三氟甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶；
4-[2-(4-甲磺酰基苯基)-5-三氟甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶；
5-环己基-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
5-环己烯-1-基-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；
4-(5-苯基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)苯磺酰胺；
4-[5-(4-溴苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，4-二氯苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-(5-对甲苯基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)苯磺酰胺；
4-[5-(3，4-二甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氯-4-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯-3-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氟-4-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氟-3-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(4-乙氧基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(4-三氟甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(4-氨基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(4-N-甲氨基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(4-N，N-二甲氨基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(2-溴苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(2，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(2，5-二氟苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(2，4，5-三氟苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(2，3-二氯苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(2，4-二氯苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(2，4-二甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(3，4，5-三氟苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(2-氯-4-硝基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(2，4-二氯-5-氟苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-三氟甲基-5-(3-氟-4-甲苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺；
4-(5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-吡啶-3-基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-吡啶-4-基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-环己基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-环己烯-1-基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)苯磺酰胺；
5-甲磺酰基-2-(5-苯基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶；
2-[5-(4-溴苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基吡啶；
2-[5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基吡啶；
2-[5-(3，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基吡啶；
2-[5-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基吡啶；
2-[5-(3，4-二氯苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基吡啶；
5-甲磺酰基-2-[5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基吡啶；
5-甲磺酰基-2-(5-对甲苯基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶；
2-[5-(3，4-二甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基吡啶；
2-[5-(3-氯-4-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基吡啶；
2-[5-(4-氯-3-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基吡啶；
6-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-(3-氟-4-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(4-乙氧基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(4-三氟甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(4-氨基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(4-N-甲氨基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(4-N，N-二甲氨基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-间甲苯基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(2-溴苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(2，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(2，5-二氟苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(3，5-二氟苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(2，4，5-三氟苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(2-氟-4-三氟甲苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(2，4-二甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(2-氯-4-硝基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(2，4-二氟-5-氟苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[3-三氟甲基-5-(3-氟-4-甲苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
2-[5-(4-氟-3-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基吡啶；
2-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基吡啶；
2-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基吡啶；
5-甲磺酰基-2-((3-吡啶基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基))吡啶；
5-甲磺酰基-2-((4-吡啶基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基))吡啶；
2-(5-环己基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶；
2-(5-环己烯-1-基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶；
6-(5-苯基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-(4-溴苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-(3，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-(3，4-二氯苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-对甲苯基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-(3，4-二甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-(3-氯-4-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-(4-氯-3-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-(3-氟-4-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-(4-氟-3-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-吡啶-3-基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-吡啶-4-基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-环己基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-环己烯-1-基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶-3-磺酰胺；
2-甲磺酰基-5-(5-苯基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶；
5-[5-(4-溴苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-2-甲磺酰基吡啶；
5-[5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-2-甲磺酰基吡啶；
5-[5-(3，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-2-甲磺酰基吡啶；
5-[5-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-2-甲磺酰基吡啶；
5-[5-(3，4-二氯苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-2-甲磺酰基吡啶；
2-甲磺酰基-5-[5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶；
5-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-2-甲磺酰基吡啶；
2-甲磺酰基-5-(5-对甲苯基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶；
5-[5-(3，4-二甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-2-甲磺酰基吡啶；
5-[5-(3-氯-4-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-2-甲磺酰基吡啶；
5-[5-(4-氯-3-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-2-甲磺酰基吡啶；
5-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-2-吡啶-2-磺酰胺；
5-[5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[5-(3-氟-4-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[5-(4-氟-3-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-2-甲磺酰基吡啶；
5-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-2-甲磺酰基吡啶；
5-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-2-甲磺酰基吡啶；
5-(5-环己基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2-甲磺酰基吡啶；
5-(5-环己烯-1-基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2-甲磺酰基吡啶；
5-(5-苯基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶-2-磺酰胺；
5-[5-(4-溴苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[5-(3，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[5-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[5-(3，4-二氯苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-2-磺酰胺；
5-(5-对甲苯基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶-2-磺酰胺；
5-[5-(3，4-二甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[5-(3-氯-4-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[5-(4-氯-3-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-吡啶-2-磺酰胺；
5-[5-(3-氟-4-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[5-(4-氟-3-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-2-磺酰胺；
5-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶-2-磺酰胺；
5-(5-吡啶-3-基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶-2-磺酰胺；
5-(5-吡啶-4-基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶-2-磺酰胺；
5-(5-环己基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶-2-磺酰胺；
5-(5-环己烯-1-基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)吡啶-2-磺酰胺；
3-甲磺酰基-6-(5-苯基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)哒嗪；
3-[5-(4-溴苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-6-甲磺酰基哒嗪；
3-[5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-6-甲磺酰基哒嗪；
3-[5-(3，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-6-甲磺酰基哒嗪；
3-[5-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-6-甲磺酰基哒嗪；
3-[5-(3，4-二氯苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-6-甲磺酰基哒嗪；
3-甲磺酰基-6-[5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]哒嗪；
3-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-6-甲磺酰基哒嗪；
3-甲磺酰基-6-(5-对甲苯基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)哒嗪；
3-[5-(3，4-二甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-6-甲磺酰基哒嗪；
3-[5-(3-氯-4-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-6-甲磺酰基哒嗪；
3-[5-(4-氯-3-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-6-甲磺酰基哒嗪；
3-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-6-甲磺酰基哒嗪；
3-[5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-6-甲磺酰基哒嗪；
3-[5-(3-氟-4-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-6-甲磺酰基哒嗪；
3-[5-(4-氟-3-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-6-甲磺酰基哒嗪；
3-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-6-甲磺酰基哒嗪；
3-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-6-甲磺酰基哒嗪；
3-甲磺酰基-6-(5-吡啶-3-基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)哒嗪；
3-甲磺酰基-6-(5-吡啶-4-基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)哒嗪；
3-(5-环己基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-甲磺酰基哒嗪；
3-(5-环己烯-1-基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-甲磺酰基哒嗪；
6-(5-苯基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)哒嗪-3-磺酰胺；
6-[5-(4-溴苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]哒嗪-3-磺酰胺；
6-[5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]哒嗪-3-磺酰胺；
6-[5-(3，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]哒嗪-3-磺酰胺；
6-[5-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]哒嗪-3-磺酰胺；
6-[5-(3，4-二氯苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]哒嗪-3-磺酰胺；
6-[5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]哒嗪-3-磺酰胺；
6-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]哒嗪-3-磺酰胺；
6-(5-对甲苯基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)哒嗪-3-磺酰胺；
6-[5-(3，4-二甲基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]哒嗪-3-磺酰胺；
6-[5-(3-氯-4-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]哒嗪-3-磺酰胺；
6-[5-(4-氯-3-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]哒嗪-3-磺酰胺；
6-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]哒嗪-3-磺酰胺；
6-[5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]哒嗪-3-磺酰胺；
6-[5-(3-氟-4-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]哒嗪-3-磺酰胺；
6-[5-(4-氟-3-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]哒嗪-3-磺酰胺；
6-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]哒嗪-3-磺酰胺；
6-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]哒嗪-3-磺酰胺；
6-(5-吡啶-3-基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)哒嗪-3-磺酰胺；
6-(5-吡啶-4-基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)哒嗪-3-磺酰胺；
6-(5-环己基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)哒嗪-3-磺酰胺；
6-(5-环己烯-1-基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)哒嗪-3-磺酰胺；
5-甲磺酰基-2-(5-苯基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)嘧啶；
2-[5-(4-溴苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基嘧啶；
2-[5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基嘧啶；
2-[5-(3，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基嘧啶；
2-[5-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基嘧啶；
2-[5-(3，4-二氯苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基嘧啶；
5-甲磺酰基-2-[5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]嘧啶；
2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基嘧啶；
5-甲磺酰基-2-(5-对甲苯基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)嘧啶；
2-[5-(3，4-二甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基嘧啶；
2-[5-(3-氯-4-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基嘧啶；
2-[5-(4-氯-3-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基嘧啶；
2-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基嘧啶；
2-[5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基嘧啶；
2-[5-(3-氟-4-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基嘧啶；
2-(5-苯基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)嘧啶-5-磺酰胺；
2-[5-(4-溴苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]嘧啶-5-磺酰胺；
2-[5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]嘧啶-5-磺酰胺；
2-[5-(3，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]嘧啶-5-磺酰胺；
2-[5-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]嘧啶-5-磺酰胺；
2-[5-(3，4-二氯苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]嘧啶-5-磺酰胺；
2-[5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]嘧啶-5-磺酰胺；
2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]嘧啶-5-磺酰胺；
2-(5-对甲苯基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)嘧啶-5-磺酰胺；
2-[5-(3，4-二甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]嘧啶-5-磺酰胺；
2-[5-(3-氯-4-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]嘧啶-5-磺酰胺；
2-[5-(4-氯-3-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]嘧啶-5-磺酰胺；
2-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]嘧啶-5-磺酰胺；
2-[5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]嘧啶-5-磺酰胺；
2-[5-(3-氟-4-甲苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]嘧啶-5-磺酰胺；
5-苯乙烯基-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑；或
5-[2-(4-甲氧基苯基)-乙烯基]-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑。
根据本发明的另一个方面，这里提供了由分子式4表示的、作为合成分子式1的1，2，4-三唑衍生物的中间体的氨基腙衍生物：
分子式4
Figure A20071000541800211
其中，R2、A、B、C和D如分子式1中所定义，及n是0～2的整数。
根据本发明的另一个方面，这里提供了制备分子式1的1，2，4-三唑衍生物或其无毒盐的方法，该方法包括将分子式4a的氨基腙衍生物与分子式5的酰氯在碱存在下进行反应。
分子式4a
Figure A20071000541800221
分子式5
Figure A20071000541800222
其中，R1、R2、A、B、C和D如分子式1中所定义。
根据本发明的另一个方面，这里提供了制备分子式1的1，2，4-三唑衍生物或其无毒盐的方法，该方法包括将分子式4b的氨基腙衍生物与分子式5的酰氯在碱存在下进行反应以及用氧化剂氧化所生成的化合物，此氧化剂选自单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(MMPP)、间氯过氧苯甲酸(MCPBA)和过氧单硫酸钾。
分子式4b
Figure A20071000541800223
其中，R2、A、B、C和D如分子式1中所定义，及m为0或1。
优选上述反应在极性溶剂中完成。极性溶剂的实例包括但不限于二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮或间二甲苯。
优选完成反应的温度为-10～110℃。反应时间根据反应物来确定。通常，所需要的反应时间为10分钟～36小时。
反应完成后，用水和有机溶剂萃取反应生成物除去盐，有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷，四氢呋喃和乙醚。此粗制的萃取物通过硅胶柱色谱纯化，得到最终产物。
这里使用的碱是有机碱或无机碱。优选的有机碱为三乙胺、三甲基胺、三丙胺、吡啶或咪唑。优选的无机碱为乙酸钠、氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。最优选吡啶。
优选在氧化剂存在下在二氯甲烷中完成氧化反应。优选的氧化剂是MMPP、MCPBA、或过氧单硫酸钾。
根据本发明的另一个方面，这里提供了制备分子式1b化合物的方法，该方法包括将分子式1a化合物与羟胺或其盐在强碱和路易斯酸存在下进行反应。
分子式1a
Figure A20071000541800231
分子式1b
Figure A20071000541800232
其中，R1、A、B、C和D如分子式1中所定义。
根据本发明的另一个方面，这里提供了制备分子式1b的1，2，4-三唑衍生物或其无毒盐的方法，该方法包括将分子式6a化合物与羟胺或其盐在强碱和路易斯酸存在下进行反应，以及使用氧化剂氧化所生成的化合物，此氧化剂选自MMPP、MCPBA和过氧单硫酸钾。
分子式6a
Figure A20071000541800241
其中，R1、A、B、C和D如分子式1所定义，及k是1或0。
优选的羟胺盐是羟胺硫酸盐、羟胺盐酸盐、羟胺磷酸盐、羟胺硝酸盐、或羟胺磺酸盐。
为了制备分子式1中R2是氨基的化合物，首先将分子式1a化合物或分子式6a化合物在四氢呋喃或乙醚的溶剂中，在烷基锂、芳基锂、氯化烷基镁或氯化芳基镁的强碱存在下在-78～80℃脱氢。然后，将所生成的化合物在-78～80℃与路易斯酸反应，路易斯酸如烷基硼、芳基硼、烷基铝及芳基铝，接着使用羟胺硫酸盐氨基化。优选使用羟胺硫酸盐，因为即使使用的羟胺硫酸盐过量时，副反应是最小的，且通过萃取很容易除去剩余的羟胺硫酸盐和副产物。萃取后，此粗制萃取物用柱色谱纯化，生成具有所需氨磺酰基团的产物。
根据本发明的另一个方面，这里提供了制备分子式4化合物的方法，该方法包括将分子式2的肼衍生物与分子式3的三氟乙脒在碱存在下进行反应。
分子式2
Figure A20071000541800242
分子式3
Figure A20071000541800251
其中R2、A、B、C、D及n如分子式4中所定义。
反应是在一种溶剂中完成的。优选的溶剂是甲醇或甲醇和四氢呋喃的混合溶剂。优选在-10～66℃的温度下完成反应。反应时间的确定依赖于反应物。优选反应时间为10分钟～48小时。
反应完成后，反应生成物用水和有机溶剂萃取以除去盐，有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃和乙醚。此粗制萃取物用硅胶柱色谱纯化，得到分子式4化合物。
这里使用的碱是有机碱或无机碱。优选的有机碱为三乙胺、三甲胺、三丙胺、吡啶或咪唑。优选的无机碱为乙酸钠、氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。更优选使用三乙胺。
上述反应得到的全部粗产品通过常规的后处理方法纯化，例如通过色谱和重结晶，从而得到最终产品。
下列合成路线1表示制备分子式1化合物的方法：
合成路线1
Figure A20071000541800261
其中R1、R2、A、B、C、D和n的定义同上。
在合成路线1中使用了肼衍生物，其中4-肼基苯磺酰胺盐酸盐可从Maybridge(英国)得到。其他肼衍生物本身或以它们的盐酸盐形式可根据已知方法[Tetrahedron Letters，vol 28，No 42，p4933，1987；U.S.Patent No.4,204,870；The Journal of Organic Chemistry，vol 56，No 16，p4947，1991；EP1104759；and Tetrahedron，vol 48，No 21，p6791，1989]合成。合成路线2～5介绍了典型的肼衍生物的合成方法。
合成路线2
Figure A20071000541800271
在合成路线2中，用镁处理4-溴苯硫基甲烷生成格利雅化合物。此格利雅化合物与重氮化合物及然后与氯化氢反应，从而生成肼衍生物的盐酸盐。
合成路线3
Figure A20071000541800272
合成路线3中，吡啶衍生物与肼的单水合物反应生成2-肼基吡啶衍生物。
合成路线4
合成路线4中，将硝基取代的吡啶衍生物还原为氨基取代的吡啶衍生物。然后在氨基取代的吡啶衍生物上引入肼基生成3-肼基吡啶衍生物。
合成路线5
Figure A20071000541800282
合成路线5中，根据与合成路线3中同样的方法由2，5-二氯哒嗪制备2-肼基哒嗪衍生物。
在制备本发明化合物的方法中，反应条件如溶剂的类型和数量、碱、及反应物不限于上述的那些条件。可以理解本领域的普通技术人员可通过结合使用本说明书中叙述的或已知文献中公开的任何合成方法容易地制备本发明的化合物。
根据本发明的另一个方面，这里提供了一种治疗发烧、疼痛和炎症的药物组合物，该组合物包括作为活性成分的治疗有效量的1，2，4-三唑衍生物或其无毒盐以及药学可接受的载体。
此药物组合物含有分子式1化合物或其无毒盐，而此类化合物是环加氧酶-2的选择性抑制剂。因此该药物组合物可用作退热剂、止痛剂和抗炎剂，它具有最小限度的副作用。
常规的非甾类抗炎剂无选择性地抑制前列腺素合成酶、环加氧酶-1和环加氧酶-2。因此，会出现各种副作用。
另一方面，分子式1化合物及其无毒盐选择性地抑制环加氧酶-2。因此可降低常规非甾类退热剂、止痛剂和抗炎剂具有的副作用。
本发明的药物组合物包含分子式1化合物和/或其无毒盐以及药学可接受的载体或赋形剂。因此，此药物组合物可用作常规非甾类抗炎剂的替代品。特别是，由于常规非甾类退热剂、止痛剂和抗炎剂的副作用的降低，本发明药物组合物有益于治疗患有消化性溃疡、胃炎、局限性回肠炎、溃疡性大肠炎、憩室炎、胃出血或低凝血酶原血的患者。
本发明的药物组合物可用于与病态前列腺素相关的全部炎症，以及特别适合用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎，这些病需要高剂量的非甾类抗炎剂。
本发明药物组合物的给药形式可以是分子式1化合物的成人剂量为1mg/天～1000mg/天。并可依赖于疾病的严重程度来确定适当的剂量。
根据本发明的另一个方面，这里提供了一种用于治疗癌症和痴呆的药物组合物，它含有治疗有效量的分子式1的1，2，4-三唑衍生物或其无毒盐以及药学可接受的载体。
最近报道了非甾类抗炎剂可有效地治疗大肠癌[European Journal ofCancer，Vol 37，p2302，2001]、前列腺癌[Urology，Vol 58，p127，2001]、和痴呆[Exp.Opin.Invest.Drugs，Vol 9，p671，2000]。因此可以理解本发明的药物组合物作为一种非甾类抗炎剂，也可用于治疗这些疾病。
本发明药物组合物的给药形式可以是分子式1化合物或其无毒盐的成人剂量为1mg/天～1000mg/天。并可依赖于疾病的严重程度来确定适当的剂量。
本发明的药物组合物可以片剂、泡沫片、胶囊、颗粒、粉剂、缓释片剂、缓释胶囊(单个单位剂型或多个单位剂型)、可静脉内及肌肉内注射的溶液、灌输溶液、悬浮液或栓剂形式用药，或以其它适合的剂量形式用药。
缓释药物的剂量形式中包含的活性成分可含有初始给药剂量，也可不含初始给药剂量。它们是全部或部分地以控制的方式释放活性成分的缓释药物剂量形式。
优选此药物组合物由口服给药。
此药物组合物进一步包含药学可接受的赋形剂和/或稀释剂和/或药学有效量的辅剂。
赋形剂和辅剂的实例包括明胶；天然糖如蔗糖和乳糖；lecitin；果胶；淀粉如玉米淀粉和直链淀粉；环糊精和环糊精衍生物；葡聚糖；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙酸乙烯酯；阿拉伯树胶；arginic acid；木糖；滑石；水杨酸；磷酸氢钙；纤维素；纤维素衍生物如甲基纤维素、甲氧基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素的邻苯二甲酸酯；具有12～22个碳原子的脂肪酸；乳化剂；油和脂肪特别是饱和脂肪酸的植物性甘油酯和多甘油酯；一元醇；多元醇；聚二醇如聚乙二醇；具有1～20个碳原子的脂肪族醇；或具有2～22个碳原子的脂肪族饱和或不饱和脂肪酸与多元醇生成的酯，多元醇如乙二醇、甘油、二甘醇、1，2-丙二醇、山梨醇及甘露醇。
其它适合的辅剂包括崩解剂。崩解剂的实例包括交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠盐、羧甲基纤维素钠盐、及微晶纤维素。也可使用一种本领域常规使用的涂层剂。涂层剂的实例包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物或共聚物、玉米蛋白、乙基纤维素、乙基纤维素琥珀酸酯、及虫胶。
适合用于涂层剂的增塑剂是柠檬酸酯和酒石酸酯、甘油和甘油酯、或链长不同的聚乙二醇。
液体组合物如溶液及悬浮液是在水或生理可接受的有机溶剂如乙醇和脂肪族醇中配制的。
此液体药物组合物可进一步包含防腐剂如钾溶剂合物、4-羟基苯甲酸甲酯和4-羟基苯甲酸丙酯；抗氧化剂如抗坏血酸；及芳香剂如薄荷油。
此外，配制液体药物组合物时可以使用常规增溶剂或乳化剂，如聚乙烯吡咯烷酮和聚溶剂合物80。
其它适合的赋形剂和辅剂的实例已在H.P.Fielder博士的“Lexikon derHilfsstoffe fur Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete[Encyclopaediaof auxiliaries for pharmacy，cosmetics and related fields]”中公开。
下文将通过实施例对本发明加以更明确的说明。然而，下列提供的实施例仅仅是说明性的，因此本发明不限于这些实施例或不受这些实施例的限制。
实施例1
N-(4-甲硫基苯基)三氟乙氨基腙
分子式8
Figure A20071000541800311
将1.0g(5.24mmol)4-甲硫基苯肼盐酸盐溶于40ml的甲醇和四氢呋喃1∶1的混合溶剂中，滴加0.80ml(5.76mmol)三乙胺。反应混合物室温搅拌30分钟并滴加0.90g(6.81mmol)85％的三氟乙脒。反应混合物室温搅拌24小时。反应完成后，在反应混合物中加入水和乙酸乙酯。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗一次，用无水硫酸镁干燥并减压过滤。得到的粗产物用快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/8)纯化，得到0.88g液体状的标题化合物(产率67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.55(s，3H)，5.45(s，2H，br)，7.40(d，2H，J＝8.0Hz)，7.60(d，2H，J＝8.0Hz)，9.70(s，1H)。
实施例2
N-(5-甲磺酰基吡啶-2-基)三氟乙氨基腙
分子式9
Figure A20071000541800321
除了使用300mg(1.34mmol)5-甲磺酰基吡啶-2-基肼盐酸盐代替4-甲硫基苯基肼盐酸盐外，以与实施例1同样的方式制备了205mg(产率54％)标题化合物，该化合物为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.90(s，3H)，5.65(s，2H，br)，6.95(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.8Hz)，7.80(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.0Hz)，9.70(d，1H，J＝2.8Hz)，9.75(s，1H)。
实施例3
N-(2-甲磺酰基吡啶-5-基)三氟乙氨基腙
分子式10
Figure A20071000541800322
除了使用300mg(1.34mmol)2-甲磺酰基吡啶-5-基肼盐酸盐代替4-甲硫基苯基肼盐酸盐外，以与实施例1同样的方式制备194mg(产率51％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.35(s，3H)，5.65(s，2H，br)，6.95(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.8Hz)，7.80(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.0Hz)，9.70(d，1H，J＝2.8Hz)，9.75(s，1H)。
实施例4
N-(6-甲磺酰基哒嗪-3-基)三氟乙氨基腙
分子式11
Figure A20071000541800331
除了使用1.0g(4.45mmol)6-甲磺酰基哒嗪-3-基肼盐酸盐代替4-甲硫基苯基肼盐酸盐外，以与实施例1同样的方式制备0.8g(产率64％)标题的化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.45(s，3H)，7.15(s，2H，br)，7.45(d，1H，J＝9.5Hz)，8.00(d，1H，J＝9.5Hz)，10.80(s，1H)。
实施例5
N-(4-氨磺酰苯基)三氟乙氨基腙
分子式12
除了使用1.0g(4.47mmol)4-肼基苯磺酰胺盐酸盐代替4-甲硫基苯基肼盐酸盐外，以与实施例1同样的方式制备了0.9g(产率68％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.45(s，2H，br)，7.31(s，2H)，7.40(d，2H，J＝8.0Hz)，7.60(d，2H，J＝8.0Hz)，9.70(s，1H)。
实施例6
1-(4-甲硫基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式13
Figure A20071000541800341
将220mg(0.88mmol)N-(4-甲硫基苯基)三氟乙氨基腙溶于5ml的1，4-二噁烷中，并滴加0.08ml(0.97mmol)吡啶。反应混合物室温搅拌10分钟，滴加150mg(0.97mmol)对甲苯甲酰氯。反应混合物在沸点在回流下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，并向其中加入水和乙酸乙酯。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥并在减压下过滤。得到的粗产物用快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2∶8)纯化，得到210mg油状标题化合物(产率65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.35(s，3H)，2.55(s，3H)，7.15(d，2H，J＝8.0Hz)，7.20-7.30(m，4H)，7.45(d，2H，J＝8.0Hz)。
实施例7
1-(4-甲硫基苯基)-5-苯基-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式14
Figure A20071000541800351
除了使用140mg(0.97mmol)苯甲酰氯代替对甲苯甲酰氯外，以与实施例6同样的方式制备了210mg(产率71％)油状标题化合物。此标题化合物未经进一步纯化直接在下一步骤中使用。
实施例8
5-(4-氯苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式15
Figure A20071000541800352
除了使用170mg(0.97mmol)4-氯苯甲酰氯代替对甲苯甲酰氯外，以与实施例6同样的方式制备了210mg(产率65％)油状的标题化合物。此标题化合物未经进一步纯化或鉴定而直接在下一步骤中使用。
实施例9
5-(4-溴苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式16
除了使用213mg(0.97mmol)4-溴苯甲酰氯代替对甲苯甲酰氯外，以与实施例6同样的方式制备了280mg(产率76％)油状的标题化合物。此标题化合物未经进一步纯化或鉴定而直接在下一步骤中使用。
实施例10
1-(4-甲硫基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式17
Figure A20071000541800362
除了使用165mg(0.97mmol)对甲氧基苯甲酰氯代替对甲苯甲酰氯外，以与实施例6同样的方式制备了203mg(产率69％)油状的标题化合物。此标题化合物未经进一步纯化或鉴定直接用于下一步骤。
实施例11
5-(3-溴苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式18
Figure A20071000541800371
除了使用213mg(0.97mmol)3-溴苯甲酰氯代替对甲苯甲酰氯外，以与实施例6同样的方式制备了280mg(产率76％)油状的标题化合物。此标题化合物未经进一步纯化或鉴定直接用于下一步骤。
实施例12
5-(3-氯苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式19
Figure A20071000541800372
除了使用170mg(0.97mmol)3-氯苯甲酰氯代替对甲苯甲酰氯外，以与实施例6同样的方式制备了182mg(产率72％)油状的标题化合物。此标题化合物未经进一步纯化或鉴定直接用于下一步骤。
实施例13
5-(3-三氟甲基苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式20
Figure A20071000541800381
除了使用202mg(0.97mmol)3-三氟甲基苯甲酰氯代替对甲苯甲酰氯外，以与实施例6同样的方式制备了209mg(产率64％)油状的标题化合物。此标题化合物未经进一步纯化或鉴定直接用于下一步骤。
实施例14
5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式21
Figure A20071000541800382
除了使用195mg(0.97mmol)2，4-二甲氧基苯甲酰氯代替对甲苯甲酰氯外，以与实施例6同样的方式制备了188mg(产率54％)油状的标题化合物。此标题化合物未经进一步纯化或鉴定直接用于下一步骤。
实施例15
5-苯乙烯基-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式22
Figure A20071000541800391
除了使用161mg(0.97mmol)肉桂酰氯(cynamoyl chloride)代替对甲苯甲酰氯外，以与实施例6同样的方式制备了232mg(产率73％)油状的标题化合物。此标题化合物未经进一步纯化或鉴定直接用于下一步骤。
实施例16
5-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式23
Figure A20071000541800392
除了使用191mg(0.97mmol)4-甲氧基肉桂酰氯代替对甲苯甲酰氯外，以与实施例6同样的方式制备了189mg(产率55％)油状的标题化合物。此标题化合物未经进一步纯化或鉴定直接用于下一步骤。
实施例17
5-(4-乙氧基苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式24
Figure A20071000541800401
除了使用181mg(0.97mmol)4-乙氧基苯甲酰氯代替对甲苯甲酰氯外，以与实施例6同样的方式制备了243mg(产率73％)油状的标题化合物。此标题化合物未经进一步纯化或鉴定直接用于下一步骤。
实施例18
5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式25
除了使用193mg(0.97mmol)4-叔丁基苯甲酰氯代替对甲苯甲酰氯外，以与实施例6同样的方式制备了282mg(产率82％)油状的标题化合物。此标题化合物未经进一步纯化或鉴定直接用于下一步骤。
实施例19
5-(4-氰基苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式26
Figure A20071000541800411
除了使用163mg(0.97mmol)4-氰基苯甲酰氯代替对甲苯甲酰氯外，以与实施例6同样的方式制备了165mg(产率52％)油状的标题化合物。此标题化合物未经进一步纯化或鉴定直接用于下一步骤。
实施例20
5-(4-硝基-2-氯苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式27
Figure A20071000541800412
除了使用213mg(0.97mmol)4-硝基-2-氯苯甲酰氯代替对甲苯甲酰氯外，以与实施例6同样的方式制备了248mg(产率68％)油状的标题化合物。此标题化合物未经进一步纯化或鉴定直接用于下一步骤。
实施例21
5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式28
Figure A20071000541800421
除了使用200mg(0.97mmol)3-氯-4-甲氧基苯甲酰氯代替对甲苯甲酰氯外，以与实施例6同样的方式制备了215mg(产率61％)油状的标题化合物。此标题化合物未经进一步纯化或鉴定直接用于下一步骤。
实施例22
5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式29
除了使用180mg(0.97mmol)苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基碳酰氯代替对甲苯甲酰氯外，以与实施例6同样的方式制备了206mg(产率59％)油状的标题化合物。此标题化合物未经进一步纯化或鉴定直接用于下一步骤。
实施例23
4-[2-(4-甲硫基苯基)-5-三氟甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶
分子式30
Figure A20071000541800431
除了使用138mg(0.97mmol)异烟酰氯代替对甲苯甲酰氯外，以与实施例6同样的方式制备了121mg(产率41％)油状的标题化合物。此标题化合物未经进一步纯化或鉴定直接用于下一步骤。
实施例24
1-(4-甲磺酰基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式31
Figure A20071000541800432
将310mg(0.89mmol)1-(4-甲硫基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑溶于二氯甲烷(10ml)和甲醇(2ml)的混合溶剂中，并缓慢滴加710mg(1.16mmol)的80％MMPP。反应混合物室温搅拌8小时。反应完成后，过滤反应混合物。滤液用碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤(各一次)，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得到的粗产物用快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝7∶3)纯化，得到308mg(产率91％)固体状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.45(s，3H)，3.15(s，3H)，7.23(d，2H，J＝8.2Hz)，7.38(d，2H，J＝8.2Hz)，7.63(d，2H，J＝8.7Hz)，8.03(d，2H，J＝8.7Hz)。
熔点：176-178℃。
实施例25
1-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式32
Figure A20071000541800441
除了使用300mg(0.89mmol)1-(4-甲硫基苯基)-5-苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑代替1-(4-甲硫基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑外，以与实施例24同样的方式制备了283mg(产率86％)固体状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.15(s，3H)，7.42-7.48(m，2H)，7.50-7.55(m，3H)，7.63(d，2H，J＝8.6Hz)，8.03(d，2H，J＝8.6Hz)。
熔点：153-154℃。
实施例26
5-(4-氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式33
Figure A20071000541800442
除了使用330mg(0.89mmol)5-(4-氯苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑代替1-(4-甲硫基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑外，以与实施例24同样的方式制备了294mg(产率82％)固体状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.15(s，3H)，7.40-7.50(m，4H)，7.60(d，2H，J＝6.7Hz)，8.03(d，2H，J＝6.7Hz)。
熔点：190-192℃。
实施例27
5-(4-溴苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式34
除了使用370mg(0.89mmol)5-(4-溴苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑代替1-(4-甲硫基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑外，以与实施例24同样的方式制备了365mg(产率92％)固体状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.15(s，3H)，7.35(d，2H，J＝8.5Hz)，7.50-7.60(m，4H)，8.03(d，2H，J＝6.3Hz)。
熔点：198-199℃。
实施例28
1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1 H-[1，2，4]三唑
分子式35
除了使用325mg(0.89mmol)1-(4-甲硫基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑代替1-(4-甲硫基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑外，以与实施例24同样的方式制备了300mg(产率85％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.15(s，3H)，3.90(s，3H)，6.90(d，2H，J＝6.9Hz)，7.35(d，2H，J＝6.9Hz)，7.65(d，2H，J＝8.7Hz)，8.03(d，2H，J＝8.7Hz).
熔点：155-156℃。
实施例29
5-(3-溴苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式36
除了使用370mg(0.89mmol)5-(3-溴苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑代替1-(4-甲硫基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑外，以与实施例24同样的方式制备了365mg(产率92％)标题的化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.15(s，3H)，7.35-7.72(m，6H)，7.92(d，2H，J＝8.7Hz)。熔点：195-196℃。
实施例30
5-(3-氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式37
Figure A20071000541800471
除了使用330mg(0.89mmol)5-(3-氯苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑代替1-(4-甲硫基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑外，以与实施例24同样的方式制备了326mg(产率91％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.11(s，3H)，7.00(d，1H，J＝9.0Hz)，7.28(m，1H)，7.35(d，1H，J＝9.0Hz)，7.62(s，1H)，7.64(d，2H，J＝9.2Hz)，8.09(d，2H，J＝9.2Hz)。
熔点：188-190℃。
实施例31
5-(3-三氟甲基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式38
Figure A20071000541800481
除了使用360mg(0.89mmol)5-(3-三氟甲基苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑代替1-(4-甲硫基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑外，以与实施例24同样的方式制备了340mg(产率88％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.10(s，3H)，7.56(m，1H)，7.61-7.64(m，3H)，7.79(d，1H，J＝4.0Hz)，7.86(s，1H)，8.09(d，2H，J＝8.8Hz)。
熔点：135-137℃。
实施例32
5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式39
Figure A20071000541800482
除了使用350mg(0.89mmol)5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑代替1-(4-甲硫基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑外，以与实施例24同样的方式制备了357mg(产率94％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.11(s，3H)，3.26(s，3H)，3.84(s，3H)，6.34(d，1H，J＝2.4Hz)，6.66(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz)，7.58(d，1H，J＝8.4Hz)，7.69(d，2H，J＝8.8Hz)，7.98(d，2H，J＝8.8Hz)。
熔点：110-112℃。
实施例33
5-苯乙烯基-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式40
Figure A20071000541800491
除了使用320mg(0.89mmol)5-苯乙烯基-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑代替1-(4-甲硫基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑外，以与实施例24同样的方式制备了287mg(产率82％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.15(s，3H)，6.83(d，1H，J＝15.9Hz)，7.39-7.41(m，3H)，7.52-7.54(m，2H)，7.82(d，2H，J＝8.6Hz)，8.01(d，1H，J＝15.9Hz)，8.21(d，2H，J＝8.6Hz)。
熔点：168-170℃。
实施例34
5-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式41
Figure A20071000541800501
除了使用378mg(0.89mmol)5-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑代替1-(4-甲硫基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑外，以与实施例24同样的方式制备了340mg(产率91％)标题化合物，为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.17(s，3H)，3.85(s，3H)，6.75(d，1H，J＝15.9Hz)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz)，7.50(d，2H，J＝8.7Hz)，7.82(d，2H，J＝8.6Hz)，7.95(d，1H，J＝15.9Hz)，8.21(d，2H，J＝8.6Hz)。
实施例35
5-(4-乙氧基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式42
Figure A20071000541800502
除了使用337mg(0.89mmol)5-(4-乙氧基苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑代替1-(4-甲硫基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑外，以与实施例24同样的方式制备了300mg(产率82％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.45(t，3H，J＝7.0Hz)，3.15(s，3H)，4.10(q，2H，J＝7.0Hz)，6.91(d，2H，J＝8.9Hz)，7.45(d，2H，J＝8.9Hz)，7.65(d，2H，J＝8.7Hz)，8.05(d，2H，J＝8.7Hz)。
熔点：152-154℃。
实施例36
5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式43
除了使用348mg(0.89mmol)5-(4-叔丁基苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑代替1-(4-甲硫基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑外，以与实施例24同样的方式制备了343mg(产率91％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30(s，9H)，3.15(s，3H)，7.40-7.50(m，4H)，7.68(d，2H，J＝9.0Hz)，8.08(d，2H，J＝9.0Hz)。
熔点：81-82℃。
实施例37
5-(4-氰基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式44
Figure A20071000541800521
除了使用320mg(0.89mmol)5-(4-氰基苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑代替1-(4-甲硫基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑外，以与实施例24同样的方式制备了320mg(产率92％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.15(s，3H)，7.64(d，2H，J＝8.8Hz)，7.68(d，2H，J＝8.8Hz)，7.75(d，2H，J＝8.7Hz)，8.13(d，2H，J＝8.7Hz)。
熔点：109-111℃。
实施例38
5-(4-硝基-2-氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式45
Figure A20071000541800522
除了使用369mg(0.89mmol)5-(4-硝基-2-氯苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑代替1-(4-甲硫基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑外，以与实施例24同样的方式制备了314mg(产率79％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.15(s，3H)，7.51(d，2H，J＝8.6Hz)，7.83(d，1H，J＝9.0Hz)，7.97(d，2H，J＝8.6Hz)，8.29(d，1H，J＝9.0Hz)，8.32(s，1H)。
熔点：110-111℃。
实施例39
5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式46
Figure A20071000541800531
除了使用356mg(0.89mmol)5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑代替1-(4-甲硫基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑外，以与实施例24同样的方式制备了319mg(产率83％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.15(s，3H)，3.95(s，3H)，6.90(d，1H，J＝8.6Hz)，7.25(dd，1H，J1＝8.6Hz，J2＝2.5Hz)，7.75(dd，2H，J1＝6.8Hz，J2＝2.0Hz)，7.76(d，1H，J＝2.5Hz)，8.08(dd，2H，J1＝8.6Hz，J2＝2.0Hz)。
实施例40
5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑
分子式47
Figure A20071000541800541
除了使用337mg(0.89mmol)5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑代替1-(4-甲硫基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑外，以与实施例24同样的方式制备了322mg(产率88％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.15(s，3H)，6.05(s，2H)，6.82(d，1H，J＝7.5Hz)，6.97-7.02(m，2H)，7.65(d，2H，J＝8.6Hz)，8.05(d，2H，J＝8.6Hz)。
实施例41
4-[2-(4-甲磺酰基苯基)-5-三氟甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶
分子式48
Figure A20071000541800542
除了使用299mg(0.89mmol)4-[2-(4-甲硫基苯基)-5-三氟甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶代替1-(4-甲硫基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑外，以与实施例24同样的方式制备了244mg(产率72％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.15(s，3H)，7.45(d，2H，J＝6.0Hz)，7.65(d，2H，J＝8.0Hz)，8.10(d，2H，J＝8.0Hz)，8.75(d，2H，J＝6.0Hz)。
熔点：180-182℃。
实施例42
4-(5-对甲苯基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)苯磺酰胺
分子式49
Figure A20071000541800551
将120mg(0.32mmol)1-(4-甲磺酰基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑溶于2ml无水四氢呋喃中，且将反应温度调整到0℃。滴加0.18ml(0.54mmol)甲基氯化镁在四氢呋喃中的3M溶液，并将反应温度升到室温。反应混合物在此温度下搅拌3小时。滴加0.9ml(0.90mmol)三丁基硼烷在四氢呋喃中的1M溶液并回流18小时。将反应温度冷却到0℃。然后，缓慢加入150mg(1.34mmol)羟胺-O-磺酸和2.56mg(3.20mmol)乙酸钠溶于2ml水的溶液，反应混合物室温搅拌3小时。反应完成后加入水和乙酸乙酯并搅拌。然后生成的溶液用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥、减压过滤并减压浓缩。得到的粗产物用快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝7/3)纯化，得到63mg(产率52％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.45(s，3H)，7.20(d，2H，J＝8.2Hz)，7.35(d，2H，J＝8.2Hz)，7.52(s，2H)，7.70(d，2H，J＝6.6Hz)，7.98(d，2H，J＝6.6Hz)。
熔点：245-247℃。
实施例43
4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺
分子式50
Figure A20071000541800561
除了使用127mg(0.32mmol)1-(4-甲硫基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑代替1-(4-甲磺酰基苯基)-5-对甲苯基-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑外，以与实施例42同样的方式制备了68mg(产率53％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.85(s，3H)，6.96(d，2H，J＝6.9Hz)，7.45(d，2H，J＝6.9Hz)，7.55(s，2H)，7.75(d，2H，J＝8.6Hz)，7.95(d，2H，J＝8.6Hz)。
熔点：251-253℃。
实施例44
4-[5-(4-溴苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺
分子式51
Figure A20071000541800571
将250mg(0.88mmol)N-(4-氨磺酰苯基)三氟乙氨基腙溶于5ml的1，4-二噁烷中，并滴加0.08ml(0.97mmol)吡啶。反应混合物在室温搅拌10分钟，滴加212mg(0.97mmol)4-溴苯甲酰氯。此反应混合物回流24小时。反应完成后将反应混合物冷却到室温，并向其中加入水和乙酸乙酯。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥以及减压过滤。得到的粗产物用快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)纯化，得到208mg(产率53％)油状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.95(br，s，2H)，7.39(d，2H，J＝8.7Hz)，7.58-7.62(m，4H)，8.05(d，2H，J＝8.7Hz)。
实施例45
2-[5-(4-溴苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基吡啶
分子式52
Figure A20071000541800572
将130mg(0.46mmol)N-(5-甲磺酰基吡啶-2-基)三氟乙氨基腙溶于5ml的1，4-二噁烷中，及滴加0.04ml(0.51mmol)吡啶。反应混合物在室温搅拌10分钟，滴加115mg(0.51mmol)4-溴苯甲酰氯。反应混合物在110℃回流下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，并向其中加入水和乙酸乙酯。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥并减压过滤。得到的粗产物用快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3∶7)纯化，得到107mg(产率52％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.42(s，3H)，7.55(d，2H，J＝6.7Hz)，7.70(d，2H，J＝6.7Hz)，8.15(d，1H，J＝8.5Hz)，8.65(dd，1H，J1＝8.5Hz，J2＝2.1Hz)，8.95(d，1H，J＝2.1Hz)。
熔点：143-145℃。
实施例46
2-[5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基吡啶
分子式53
Figure A20071000541800581
除了使用87mg(0.51mmol)对甲氧基苯甲酰氯代替4-溴苯甲酰氯外，以与实施例45同样的方式制备了108mg(产率59％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.25(s，3H)，3.85(s，3H)，6.90(d，2H，J＝6.8Hz)，7.50(d，2H，J＝6.7Hz)，7.95(d，1H，J＝8.5Hz)，8.45(dd，1H，J1＝8.5Hz，J2＝2.1Hz)，8.95(d，1H，J＝2.1Hz)。
熔点：138-139℃。
实施例47
2-甲磺酰基-5-[5-(4-溴苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶
分子式54
Figure A20071000541800591
将130mg(0.46mmol)N-(2-甲磺酰基吡啶-5-基)三氟乙氨基腙溶于5ml的1，4-二噁烷中，并滴加0.04ml(0.51mmol)吡啶。反应混合物室温搅拌10分钟，及滴加115mg(0.51mmol)4-溴苯甲酰氯。反应混合物在110℃回流下搅拌24小时。反应完成后将反应混合物冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥并减压过滤。得到的粗产物用快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3∶7)纯化，得到107mg(产率2％)标题化合物，为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.42(s，3H)，7.55(d，2H，J＝6.7Hz)，7.70(d，2H，J＝6.7Hz)，8.22(d，1H，J＝8.5Hz)，8.55(dd，1H，J1＝8.5Hz，J2＝2.1Hz)，8.95(d，1H，J＝2.1Hz)。
熔点：141-143℃。
实施例48
2-甲磺酰基-5-[5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]吡啶
分子式55
Figure A20071000541800601
除了使用87mg(0.51mmol)对甲氧基苯甲酰氯代替4-溴苯甲酰氯外，以与实施例47同样的方式制备了108mg(产率59％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.25(s，3H)，3.85(s，3H)，6.90(d，2H，J＝6.8Hz)，7.50(d，2H，J＝6.7Hz)，7.85(d，1H，J＝8.5Hz)，8.35(dd，1H，J1＝8.5Hz，J2＝2.1Hz)，8.90(d，1H，J＝2.1Hz)。
熔点：136-137℃。
实施例49
3-[5-(4-溴苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-6-甲磺酰基哒嗪
分子式56
Figure A20071000541800602
将310mg(1.09mmol)N-(6-甲磺酰基哒嗪-3-基)三氟乙氨基腙溶于10ml的1，4-二噁烷中并滴加0.10ml(1.20mmol)吡啶。反应混合物在室温搅拌10分钟，及滴加264mg(1.20mmol)4-溴苯甲酰氯。反应混合物在110℃回流下搅拌24小时。反应完成后将反应混合物冷却到室温并向其中加入水和乙酸乙酯。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥并减压过滤。得到的粗产物通过快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝3∶7)纯化，得到220mg(产率45％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.42(s，3H)，7.55(d，2H，J＝8.5Hz)，7.62(d，2H，J＝8.5Hz)，8.38(d，1H，J＝9.0Hz)，8.45(d，1H，J＝9.0Hz)。
熔点：174-181℃。
实施例50
3-[5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-6-甲磺酰基哒嗪
分子式57
除了使用205mg(0.51mmol)对甲氧基苯甲酰氯代替4-溴苯甲酰氯外，以与实施例49同样的方式制备了183mg(产率42％)标题化合物，其为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.42(s，3H)，3.85(s，3H)，6.85(d，2H，J＝6.8Hz)，7.55(d，2H，J＝6.8Hz)，8.20(d，1H，J＝9.1Hz)，8.35(d，1H，J＝9.1Hz)。
熔点：185-186℃。
试验
1.选择性COX-2抑制活性的评价
1) 方法
为了药理学测定选择性COX-2抑制活性，用下列方法测量本发明实施例中说明的化合物对COX-1和COX-2的抑制百分数。
a.使用U-937试验COX-1抑制活性
培养并离心分离U-937人淋巴瘤细胞(韩国细胞库，韩国汉城，登记编号：21593)。收集的细胞用HBSS稀释(×1，Hank平衡盐溶液)到浓度为1×106细胞/毫升。在12-孔板的各孔中放入1ml这种稀释的细胞溶液。在孔中加入5μl被测试化合物在DMSO中的1μM溶液或5μl作为对照的DMSO。将此孔板在CO2培养器中37℃培养15分钟。单独将花生四烯酸在乙醇中的10mM储备液用乙醇稀释十倍来制备1mM的花生四烯酸溶液。花生四烯酸起底物的作用。各孔中加入10μl的1mM花生四烯酸溶液，在CO2培养器中37℃培养30分钟。将各孔中的细胞溶液放入离心分离机的试管中，在4℃以10,000rpm的转速离心分离5分钟。用单克隆成套试剂盒(Cayman Chemicals)定量测定收集的细胞中和上清液中的PGE2浓度。计算被测试化合物处理的细胞组相对于DMSO处理的细胞组的PGE2抑制百分数。以此计算值为基础评价COX-1的抑制活性。
b.使用RAW 264.7细胞系试验COX-2的抑制活性
将2×106个RAW 264.7细胞系(韩国细胞库，韩国汉城，登记编号：40071)的细胞接种到12-孔板的各孔中。各孔用250μM阿斯匹林处理并在37℃培养2小时。此培养介质用新的培养介质替换后，此新的培养介质用测试化合物(10nM)处理并培养30分钟。然后各孔用干扰素γ(100单位/毫升)和脂多糖(LPS，100ng/ml)处理并培养18小时。将此培养介质转移到另外的试管中，用EIA试剂盒(Cayman Chemicals)定量测定PGE2的浓度。
2) 测试结果
测试结果在下文表1中出示。根据下列等式计算COX抑制百分数：
％抑制＝(未被测试化合物处理的样品中PGE2的浓度-被测试化合物处理的样品中PGE2的浓度)/(未被测试化合物处理的样品中PGE2的浓度)×100
表1
对环加氧酶(COX)的抑制(％)
    样品     COX-1(1μM)     COX-2(10nM)
    参照物(Valdecoxib)实施例25实施例26实施例27实施例28实施例29实施例30实施例31实施例32实施例33实施例34实施例35实施例36实施例37实施例38实施例39实施例40实施例41实施例42实施例43实施例44实施例45实施例46实施例47实施例48实施例49实施例50     28.829.238.813.810.116.718.616.519.919.223.511.821.623.719.512.518.716.738.034.623.114.612.621.928.814.610.6     5.477.6210.5316.0428.626.237.325.6612.619.2326.8238.656.238.925.9532.6233.738.8812.0832.3229.8633.6342.324.265.633.214.32
3)评价
关于COX-1和COX-2抑制百分数的体外测试结果列于表1。
如表1所示，实施例24和实施例50中COX-2对于COX-1的抑制(％)比率等于或高于参照物Valdecoxib的值。这表明这些化合物的COX-2相对于COX-1的选择性抑制与参照物的相同或高于参照物。特别是，在实施例28的1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑、实施例35的1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑、实施例39的5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑、实施例40的5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-[1，2，4]三唑、实施例44的4-[5-(4-溴苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺、实施例45的2-[5-(4-溴苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基吡啶、及实施例46的2-[5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基吡啶的情况，与参照物比较对COX-2的抑制活性明显地提高了。同时对COX-1的抑制活性与参照物的相同或低于参照物。因此可以说这些化合物具有出色的选择性。
除了实施例47、49和50以外，全部实施例的化合物显示的对COX-2的抑制活性都高于参照物。基于这种结果，可以看到由于选择性的提高，现在这些化合物具有的副作用降低了，与参照物比较改进了减轻发烧、疼痛和炎症的效果。
2.角叉菜聚糖诱导的鼠爪水肿试验
1) 方法
在试验日期的前一天，将小鼠选择分组，使得各组平均体重尽可能地接近，且在试验前撤出饲料使小鼠禁食。在试验日，让小鼠口服测试化合物和对照物。1小时后，用体积描记器测量小鼠左后足预定部位的体积(Voh)。使用1ml容量的注射器在小鼠左后足皮下注入100μl的1％角叉菜聚糖溶液。角叉菜聚糖注入后三小时再测量鼠足预定部位的体积(V3h)。将被测试化合物处理的小鼠组的鼠足肿胀变化(T3h-Toh)与被对照物处理的小鼠组的进行比较。假定对照(被对照物处理的小鼠)的抑制为0％，则可确定各测试化合物水肿的抑制百分数。
2) 试验结果
试验结果由下列表2出示。
表2
对环加氧酶(COX)的抑制作用(％抑制)
    样品     抑制作用(％抑制)
    参照物1(Indomethacine)     40.1
    参照物2(Celecoxib)     23.9
    实施例27     21.7
    实施例28     23.3
    实施例34     19.3
    实施例35     32.3
    实施例43     39.1
    实施例44     28.8
    实施例45     21.6
    实施例46     33.4
3) 评价
体内试验COX抑制百分数的结果列于表2。
如表2所示，实施例27～46的化合物对于COX的％抑制与Celecoxib的几乎相同或高很多。这表明本发明化合物与Celecoxib比较，具有几乎相同或更高的COX抑制作用。特别是在实施例35的1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-3-三氟-1H-[1，2，4]三唑、实施例43的4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺、实施例44的4-[5-(4-溴苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]苯磺酰胺、及实施例46的2-[5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基]-5-甲磺酰基吡啶的情况，与Celecoxib比较其COX抑制作用明显地改善了。
另外，除了实施例34外，其余实施例的全部化合物与Celecoxib比较，都显示了相同的或更高的COX抑制作用。因此可以看到本发明化合物具有改进减轻发烧、疼痛和炎症的效果。
工业适用性
由上述显而易见，本发明提供了1，2，4-三唑衍生物或其无毒盐、其制备方法、以及包含该衍生物或盐作为活性成分的药物组合物。此药物组合物能有效地减轻发烧、疼痛和炎症。特别是因为降低了常规非甾类抗炎剂副作用的结果，此药物组合物有益于治疗患有消化器官溃疡疾病、胃炎、局限性回肠炎、溃疡性大肠炎、憩室炎、胃出血或低凝血酶原血的患者。
虽然参考本发明的实施方案对本发明进行了特别的展示和说明，本领域的普通技术人员将理解这里可以在不背离下列权利要求中定义的本发明的精神和范围的前提下，对形式和内容作各种改变。

Claims (2)

1.由分子式4表示的氨基腙衍生物：
分子式4
其中，R2是甲基或氨基，A、B、C及D独立地是CH或N，n是整数0或1。
2.一种制备分子式4化合物的方法，该方法包括将分子式2的肼衍生物与分子式3的三氟乙脒在碱存在下进行反应：
分子式2
Figure A2007100054180002C2
分子式3
Figure A2007100054180002C3
分子式4
Figure A2007100054180003C1
其中，R2是甲基或氨基，A、B、C及D独立地是CH或N，n是整数0或1。
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