MXPA04003853A - Tratamiento de la leucemia mieloide aguda con compuestos de indolinona. - Google Patents

Abstract

Se describe un metodo para tratar la leucemia mieloide aguda en un paciente positivo para FLT-3-ITD; el tratamiento de logra mediante la administracion de un compuesto de Formula I o II como se define aqui.

Description

TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA CON COMPUESTOS DE INDOLINONA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. No. de Serie.60/330,623, la cual se incorpora aquí en su totalidad como referencia.

CAMPO DE LA INVENCION La invención se relaciona con un método para tratar la leucemia mieloide aguda, administrando un compuesto de indolinona. La leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés), es una enfermedad en la cual se desarrollan células cancerosas en la sangre y la médula ósea. La AML no tratada en una enfermedad fatal con un tiempo medio de supervivencia de 3 meses. Los pacientes con AML que son positivos a FLT-3-ITD (duplicación interna en cascada), de manera típica exhiben una respuesta deficiente a la quimioterapia tradicional. La presente invención está dirigida al tratamiento de pacientes con AML, y de manera preferida, pacientes que son positivos a FLT-3-1TD, pero no restringidos a FLT-3-ITD, administrando compuestos de indolinona de Fórmula I ó II. La presente invención también está dirigida a un método para inhibir la fosforilación del FLT-3.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La leucemia mieloide aguda, también llamada leucemia no linfocítica aguda, es una forma de cáncer, en la cual muchas células blancas sanguíneas inmaduras se encuentran en la sangre y la médula ósea. Estas células inmaduras, también llamadas blastos, han fallado al desarrollarse en células maduras que combaten las infecciones. Los avances en el tratamiento de la AML han resultado en proporciones de remisión completa sustancialmente mejoradas. El tratamiento es agresivo para lograr la remisión completa, debido a que una remisión parcial no ofrece un beneficio sustancial de supervivencia. Puede esperarse que aproximadamente del 60% al 70% de los adultos con AML alcancen un estado de remisión completa después de la terapia de inducción apropiada. Puede esperarse que más del 15% de los adultos con AML (aproximadamente 25% de quienes alcanzan una remisión completa), sobrevivan 3 o más años y pueden curarse. Las proporciones de remisión en adultos con AML están relacionadas de manera inversa con la edad, con una proporción de remisión esperada de más del 65% para aquéllos que son más jóvenes que 60 años de edad. Los datos sugieren que una vez que se alcanza, la duración de la remisión puede ser más corta en los pacientes mayores. Una morbilidad y mortalidad incrementadas durante la inducción, parecen estar relacionadas directamente con la edad. Otros factores del pronóstico adverso incluyen la implicación del sistema nervioso central con la leucemia, una infección sistémica al momento del diagnóstico, un conteo elevado de las células blancas sanguíneas (> 100,000 por milímetro cúbico), AML inducida por el tratamiento y un historial de síndrome mielodisplásico. La supervivencia de 5 años libre de enfermedad, para los pacientes que han recaído, que no reciben un transplante de células madre hematopoyéticas, es de menos del 5%. Se han encontrado mutaciones de las tirosinas cinasas receptoras (RTK, por sus siglas en inglés), incluyendo cKIT, PDGFRp y FLT-3, en la leucemia humana. Las mutaciones del FLT-3 incluyen cualesquier cambios en cualquier secuencia genética del FLT-3, incluyendo mutaciones puntuales, supresiones, inserciones, duplicaciones internas en cascada, polimorfismos. Un ejemplo de una mutación en el FLT-3, es una mutación puntual en el residuo del aminoácido 835 en el FLT-3 humano, identificada en aproximadamente 7% de los pacientes, como se reporta en Abu-Duhier et al (Br J Haematol 2001 Jun; 1 13(4): 983-8. Identificación de las mutaciones novedosas del FLT-3 Asp835 en leucemia mieloide aguda en adultos. Abu-Duhier FM, Goodeve AC, Wilson GA, Care RS, Peake IR, Reilly JT). Esta mutación está en el ciclo de activación del FLT-3 y es probable que de como resultado una activación constitutiva basada en la homología con otros receptores de la tirosina cinasa, tales como c-kit. Una duplicación interna en cascada (ITD, por sus siglas en inglés) de la secuencia que codifica el dominio de la yuxtamembrana (JM, por sus siglas en inglés), del gen del FLT-3, es una de las mutaciones más frecuentes (25%-30% de pacientes con AML). Las ITD son duplicaciones internas en cascada, mutaciones encontradas en el dominio de la yuxtamembrana, las repeticiones varían en tamaño, pero la secuencia duplicada parece siempre estar en un bloque. El muíante de FLT-3 se encuentra en algunos pacientes con leucemia mieloide aguda (AML) y en 3% de los casos con síndrome mielodisplásico, mientras que aparece más raramente en la leucemia mieloide crónica y en las malignidades linfoides. La presencia de la mutación del gen del FLT-3 está relacionada con altos conteos periféricos de las células blancas sanguíneas. La ITD del gen del FLT-3 surge algunas veces durante las progresiones del MDS o en la recaída de la AML, la cual no tuvo una ITD en el primer diagnóstico. Esto sugiere que la mutación de FLT-3 promueve la progresión de la leucemia. Véase Zhao et al., Leukemia, vol. 14, páginas 374-378 (2000). El FLT-3 (fms similar a la tirosina cinasa 3), es un miembro de los receptores de la clase III de las tirosinas cinasas. Aquéllos con experiencia en la técnica reconocerán que el FLT-3 también se ha llamado "flk2" en la literatura científica. "FLT-3", como se utiliza aquí, se refiere a un polipéptido que tiene, por ejemplo, la secuencia expuesta en el número de acceso gi|4758396|ref|NP_0041 10.1 | tirosina cinasa 3 relacionada con fms [Homo sapiens], o gi|544320|sp|P36888| PRECURSOR DEL RECEPTOR DE LA CITOCINA FL HUMANA_FLT-3 (RECEPTOR DE TIROSINA-PROTEINA CINASA FLT-3) (CELULA MADRE DE LA TIROSINA CINASA 1 ) (STK-1) (ANTIGENO CD135), o gi|409573|gb|AAA18947.11 (U02687) serina/treonina de la proteíria cinasa [Homo sapiens]. El acceso del ARNm correspondiente , para las primeras dos secuencias es gi|4758395|ref|N _004119.1 | tirosina cinasa . 3 relacionada con fms de Homo sapiens (FLT-3), ARNm gi|406322|emb|Z26652.1 |HSFLT-3RTK ARNm de FLT-3 de H. sapiens para el receptor FLT-3 de la tirosina cinasa. Para una revisión del FLT-3, véase Gilliland, Current Opin. Hematol. 9 (4) 276-281 Julio 2002. Zhao et al., Leukemia (2000), describe además un tratamiento in vivo de la leucemia murina transformada con el mutante FLT-3, con un inhibidor de la tirosina cinasa. En el desarrollo del protocolo terapéutico, Zhao investigó el uso de los inhibidores de la tirosina cinasa para la supresión del crecimiento in vitro de las células 32D transformadas (una línea celular murina dependiente de IL-3). Las mutaciones de la duplicación interna en cascada (ITD) del receptor FLT-3 de la tirosina cinasa, se han encontrado en 20-30% de los pacientes con leucemia mieloide aguda (AML), véase, por ejemplo, Levis et al., Blood, vol. 98, páginas 885-887 (2001 ). Alguien con experiencia en la técnica reconocerá que el diagnóstico de los pacientes positivos a FLT-3-ITD, se hace fácilmente utilizando pruebas de PCR y electroforesis sobre gel del ADN genómico de un paciente con AML. Véase, Abu-Duhier et al., British J. of Heamotology, Vol. 1 1 , páginas 190-195 (2000). El gen FLT-3 codifica un receptor de la tirosina cinasa que regula la proliferación y diferenciación de las células madre hematopoyéticas. Levis describe que esas mutaciones activan de manera constitutiva el receptor y parecen estar asociadas con una respuesta deficiente a la quimioterapia. La evidencia sugiere que esta activación constitutiva es leucemiogénica, volviendo a este receptor un objetivo potencial para la terapia específica. Se sabe que los pacientes que portan la ITD del FLT-3 muíante, tienen un pronóstico deficiente, una alta proporción de recaída y una supervivencia general disminuida después del tratamiento convencional, con relación a los pacientes que no tienen la ITD muíante. Las terapias actuales para la AML, tienen proporciones deficientes de respuesta del paciente y perfiles de toxicidad deficientes. Las terapias son generalmente no específicas y no dirigidas exclusivamente a las células enfermas o a los mecanismos que accionan la malignidad. La inhibición del FLT-3, el cual media la supervivencia celular y las señales de proliferación, seleccionaría directamente las células leucémicas, inhibiendo la señalización, lo que resulta en la eliminación de la población de las células leucémicas. Basándose en la necesidad de un pronóstico mejorado para los pacientes afligidos con ITD-AML, los presentes inventores desarrollaron un método para tratar la leucemia mieloide aguda administrando una cantidad efectiva de un inhibidor de la tirosina cinasa de fórmula I o II.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Una modalidad de la invención, se relaciona con un método para tratar la leucemia mieloide aguda (AML), que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I: en donde R es de manera independiente H, OH, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, heterocíclico y amino; cada R-i se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo, halo, arilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxi, -C-(O)-Rs, -NR9Ri0, -NRgC(O)-Ri2 y -C(O)NR9R10; cada R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)-R8 y SO2R", en donde R" es alquilo, arilo, heteroarilo, NR9N10 o alcoxi; cada R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxi, -C(0)-RB y (CHR)rRn; X es O o S; j es 0-1 ; p es 0-3; q es 0-2; r es 0-3; Re se selecciona del grupo que consiste de -OH, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquilo y heterocíclico; R9 y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, aminoalquilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocíclico, o Rg y R10 junto con N, pueden formar un anillo, en donde los átomos del anillo se seleccionan del grupo que consiste de C, N, O y S; R11 se selecciona del grupo que consiste de -OH, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquilo y heterocíclico; R12 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquilo y heterocíclico; Z es -OH; -O alquilo; -NR3R4, en donde R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocíclico, o R3 y R4 pueden combinarse con N para formar un anillo, en donde los átomos del anillo se seleccionan del grupo que consiste de CH2, N, O y S o en donde Y es de manera independiente CH2, O, N o S, Q es C o N; n es de manera independiente 0-4; y m es 0-3; o una sal del mismo, a un paciente en necesidad de tal tratamiento. En una modalidad de la invención, R1 es halo (por ejemplo F y Cl), y p es 1 en la Fórmula I o II, como se administra a un paciente en necesidad del mismo. En otra modalidad, Z de la Fórmula I o II es -NR3R4, en donde R3 y R4 forman un anillo de morfolina. En otra modalidad, Z de la Fórmula I o II es: en donde cada Y es CH2, cada n es 2, m es 0 y R3 y R4 forman un anillo de morfolina. En cualquiera de las modalidades citadas previamente, R2 es metilo y q es 2, en donde los metilos están unidos en las posiciones 3 y 5 de la Fórmula I o II. En una modalidad preferida, el compuesto administrado al paciente es un compuesto de Fórmula II: en donde X es F, Cl, I o Br. En una modalidad preferida, X es F. En una modalidad de la invención, la población de pacientes comprende pacientes humanos que son positivos a FLT-3-ITD o positivos a FLT-3 del tipo silvestre u otras mutaciones de FLT-3. En una modalidad particular de la invención, el compuesto de fórmula I, se selecciona del grupo que consiste de: Compuesto 1 Compuesto 2 Compuesto 3 Compuesto 8 Compuesto 6 Compuesto 7 Compuesto 4 Compuesto 9 ComDuesto 5 ComDuesto 10 otra modalidad de la invención se relaciona con un método para inhibir la fosforilación del FLT-3, que comprende administrar una cantidad inhibidora de un compuesto de Fórmula I: (CH2)r— C-(N 5)— (CHR)p— Z ( en donde R es de manera independiente H, OH, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, heterocíclico y amino; cada Ri se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo, halo, arilo, alcoxi, . haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxi, -C-(0)-R8, -NR9R10, -NRgC(0)-Ri2 y -C(O)NR9R10; cada R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)-Rs y S02R", en donde R" es alquilo, arilo, heteroarilo, NR9N10 o alcoxi; cada R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxi, -C(0)-R8 y (CHR)rRn ; X es O o S; j es 0-1 ; p es 0-3; q es 0-2; r es 0-3; Rs se selecciona del grupo que consiste de -OH, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquilo y heterocíclico; R9 R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, aminoalquilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocíclico, o Rg y R10 junto con N, pueden formar un anillo, en donde los átomos del anillo se seleccionan del grupo que consiste de C, N, O y S; R-11 se selecciona del grupo que consiste de -OH, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxí, cicloalquilo y heterocíclico; R12 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquilo y heterocíclico; Z es -OH; -O alquilo; -NR3R4, en donde R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocíclico, o R3 y R4 pueden combinarse con N para formar un anillo, en donde los átomos del anillo se seleccionan del grupo que consiste de CH2, N, O y S o en donde Y es de manera independiente CH2, O, N o S, Q es C o N; n es de manera independiente 0-4; y m es 0-3; o una sal del mismo, a un paciente en necesidad de tal tratamiento. En una modalidad de la invención, el FLT-3 es un FLT-3 muíante o un FLT-3 del tipo silvestre, Un FLT-3 mutante particular es el FLT-3-ITD.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un perfil FACS de una línea celular teñida con caspasa 3. La Figura 2 muestra una transferencia Western para la escisión PA P que indica que las células mutantes de FLT-3-ITD son más susceptibles a la apoptosis inducida por el compuesto 1 que el tipo silvestre. La Figura 3 muestra una transferencia Western de una fosfotirosina después de la inmunoprecipitación del FLT-3, que indica que el compuesto 1 inhibe tanto al FLT-3 del tipo silvestre como al mutante ÍTD. La Figura 4a muestra una transferencia Western de la fosfotirosina después de la inmunoprecipitación del FLT-3, que muestra que el compuesto inhibe la fosforilación de FLT-3-ITD en modelos de xenoinjerto; y La Figura 4b muestra una gráfica que indica el tamaño del tumor versus el tiempo después del tratamiento con el fármaco. La Figura 5 muestra el porcentaje de supervivencia después de varias dosis del compuesto 1.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de fórmula I y II, son útiles en el tratamiento de pacientes con AML. En particular, son útiles en el tratamiento de pacientes con AML, que son positivos a FLT-3-ITD. Además, los pacientes diagnosticados con sarcomas, melanomas y tumores sólidos, en donde la patofisiología indica que el FLT-3-ITD o el FLT-3, está asociado con la malignidad, pueden tratarse mediante la administración de los compuestos de Fórmula I o II. Una modalidad de la invención se relaciona con un método para tratar la leucemia mieloide aguda (AML), que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I: en donde R es de manera independiente H, OH, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, heterocíclico y amino; cada Ri se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo, halo, arilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxi, -C-(0)-R8, -NRgR-??, -NRgC(0)-Ri2 y -C(O)NR9R10; cada R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)-R8 y S02R", en donde R" es alquilo, arilo, heteroarilo, NR9N10 o alcoxi; cada R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxi, -C(0)-R8 y (CHR)rRn; X es O o S; j es 0-1 ; p es 0-3; q es 0-2; r es 0-3; Re se selecciona del grupo que consiste de -OH, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquilo y heterocíclico; R9 y R-10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, aminoalquilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocíclico, o Rg y R-10 junto con N, pueden formar un anillo, en donde los átomos del anillo se seleccionan del grupo que consiste de C, N, O y S; R11 se selecciona del grupo que consiste de -OH, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquilo y heterocíclico; R12 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquilo y heterocíclico; Z es -OH; -O alquilo; -NR3R4, en donde R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocíclico, o R3 y R4 pueden combinarse con N para formar un anillo, en donde los átomos del anillo se seleccionan del grupo que consiste de CH2) N, O y S o en donde Y es de manera independiente CH2, O, N o S, Q es C o N; n es de manera independiente 0-4; y m es 0-3; o una sal del mismo, a un paciente en necesidad de tal tratamiento. En una modalidad alterna de la invención, un compuesto de Fórmula I se administra a un paciente en necesidad del tratamiento de la AML, con la condición de que el compuesto no sea el ácido 3-[2,4-Dimetil-5-(2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-¡lidenmetil)-1 H-pirrol-3-il]-propiónico.

En otra modalidad de la invención, el método terapéutico involucra administrar a un paciente con AML, una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (2-Dietilamino-etil)-amida del ácido 5-(5-fIuoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (compuesto 1 ); (2-Pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo- ,2-dihidro-indol-3-ilidenmet¡l)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxíIico (compuesto 2); (2-Morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (compuesto 3); (2-H¡droxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido (S)-5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmet¡l)-2,4-dimetil- H-pirrol-3-carboxíl¡co (compuesto 4); (2-Hidrox¡-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido (R)-5-(5-fluoro-2-???-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (compuesto 5); (2-Hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxilico (compuesto 6); (2-Hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 5-(5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (compuesto n (2-Etilamino-etil)-amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (compuesto 8); 3-[3,5-dimetil-4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-carbonil)-1 H-pirrol-2-metilen]-5-fluoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (compuesto 9); y ácido 3-[5-metil-2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-1 H-pirrol-3-il]-propiónico (compuesto 10). Con el fin de exponer claramente los compuestos de Fórmula I y II, útiles en el método inventivo, se proporcionan las siguientes definiciones. "Alquilo", se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado, que incluye grupos de cadena lineal y cadena ramificada de 1 a 20 átomos de carbono (cada vez que un intervalo numérico; por ejemplo, "1-20" se indique aquí, significa que ese grupo, en el caso del grupo alquilo, puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbono).. Los grupos alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono se refieren como grupos alquilo inferiores. Cuando los grupos alquilo inferiores carecen de sustituyentes, se refieren como grupos alquilo inferiores no sustituidos. De manera más preferida, un grupo alquilo es un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, pentilo y lo similar. De manera más preferida, es un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, ¡so-butilo o ter-butilo y lo similar. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, los grupos sustituyentes son, de manera preferida uno o más, de manera más preferida uno a tres, aún de manera más preferida uno o dos sustituyentes, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halo, hidroxi, alcoxi inferior no sustituido, arilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos, de manera preferida uno, dos o tres grupos, los cuales son de manera independiente uno del otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, ariloxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos, de manera preferida uno, dos o tres grupos, los cuales son de manera independiente uno del otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, un heteroarilo de 6 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo, los carbonos en el anillo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos, de manera preferida uno, dos o tres grupos, los cuales son de manera independiente uno del otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, un heteroarilo de 5 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, los átomos de carbono y de nitrógeno en el grupo, están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos, de manera preferida uno, dos o tres grupos, los cuales son de manera independiente uno del otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, los átomos de carbono y nitrógeno (si está presente), en el grupo, están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos, de manera preferida uno, dos o tres grupos, los cuales son de manera independiente uno del otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, mercapto, tio(alquilo inferior no sustituido), ariltio sustituido opcionalmente con uno o más grupos, de manera preferida uno, dos o tres grupos, los cuales son de manera independiente uno del otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi no sustituidos, ciano, acilo, tioacilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, RS(O)-, RS(0)2-, -C(0)OR, RC(0)0-, y -NR13R14, en donde R13 y Ri4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior no sustituido, trihalometüo, cicloalquilo, heterocíclico y arilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos, de manera preferida uno, dos o tres grupos, los cuales son de manera independiente uno del otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido. De manera preferida, el grupo alquilo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidroxi, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, los átomos de carbono y nitrógeno (si está presente), en el grupo, están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos, de manera preferida uno, dos o tres grupos, los cuales son de manera independiente uno del otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, un heteroarilo de 5 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, los átomos de carbono y de nitrógeno en el grupo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos, de manera preferida uno, dos o tres grupos, los cuales son de manera independiente uno del otro, grupos halo, hidraxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, un heteroarilo de 6 miembros que tienen de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo, los carbonos en el anillo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos, de manera preferida uno, dos o tres grupos, los cuales son de manera independiente uno del otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, o -NR 3R-i4, en donde R13 y Ru se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. Aún de manera más preferida, el grupo alquilo está sustituido con uno o dos sustituyentes, los cuales son de manera independiente uno del otro, hidroxi, dimetilamino, etilamino, dietilamino, dipropilamino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperacino, 4-alquilpiperacino inferior, fenilo, imidazolilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, oxazolilo, triacinilo y lo similar. "Cicloalquilo", se refiere a un grupo anular monocíclico todo de carbonos, de 3 a 8 miembros, un anillo bicíclico fusionado de 5 miembros/6 miembros o de 6 miembros/6 miembros, o un anillo fusionado multicíclico, todos de carbono (un sistema anular "fusionado", significa que cada anillo en el sistema comparte un par adyacente de átomos de carbono con otro anillo en el sistema), en donde uno o más de los anillos pueden contener uno o más enlaces dobles, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones p¡ conjugado completamente.

Los ejemplos no exclusivos de los grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexadieno, adamantano, cicloheptano, cicloheptatrieno y lo similar. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el grupo sustituyeríte es de manera preferida uno o más, de manera preferida uno o dos sustituyentes, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo inferior no sustituido, trihaloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi inferior no sustituido, arilo sustituido opcionalmente con uno o más, de manera preferida uno o dos grupos, de manera independiente uno del otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, ariloxi sustituido opcionalmente con uno o más, de manera preferida uno o dos grupos de manera independiente uno del otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, un heteroarilo de 6 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno en el anillo, los carbonos en el anillo están sustituidos opcionalmente con uno o más, de manera preferida uno o dos grupos, de manera independiente uno del otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, un heteroarilo de 5 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, los átomos de carbono y nitrógeno del grupo están sustituidos opcionalmente con uno o más, de manera preferida uno o dos grupos, de manera independiente uno del otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, los átomos de carbono y nitrógeno (si está presente), en el grupo, están sustituidos opcionalmente con uno o más, de manera preferida uno o dos grupos, de manera independiente uno del otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, mercapto, tio(alquilo inferior no sustituido), ariltio sustituido opcionalmente con uno o más, de manera preferida uno o dos grupos de manera independiente uno del otro, grupos halo, hidroxi, alquilo inferior no sustituido o alcoxi inferior no sustituido, ciano, acilo, tioacilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, RS(O)-, RS(0)2-, -C(0)OR, RC(0)0-, y -NR13Ri4, como se definió anteriormente. "Alquenilo", se refiere a un grupo alquilo inferior, como se define aquí, que consiste de al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos incluyen, de manera no exclusiva, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-, 2-, o 3-butenilo y lo similar. "Alquinilo", se refiere a un grupo alquilo inferior, como se define aquí, que consiste de al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos incluyen, de manera no exclusiva, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo,1-, 2-, o 3-butinilo y lo similar. "Arilo", se refiere a grupos monocíclicos todos de carbono o policíclicos con un anillo fusionado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono), de 1 a 12 átomos de carbono, que tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos no exclusivos de los grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el grupo sustituido es, de manera preferida uno o más, de manera más preferida uno, dos o tres, aún de manera más preferida uno o dos, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo inferior no sustituido, trihaloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi inferior no sustituido, mercapto, tio(alquilo inferior no sustituido), ciano, acilo, tioacilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, RS(O)-, RS(0)2-, -C(0)OR, RC(0)0-, y -NR13R14, con R13 y Ru como se definió anteriormente. De manera preferida, el grupo arilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, seleccionados de manera independiente de halo, alquilo inferior no sustituido, trihaloalquilo, hidroxi, mercapto, ciano, N-amido, mono o dialquilamino, carboxi o N-sulfonamido. "Heteroarilo", se refiere a un grupo monocíclico o un anillo fusionado (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos), de 5 a 12 átomos en el anillo, que contienen uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, seleccionados de N, O o S, los átomos del anillo restantes son C, y, además, que tienen un sistema de electrones p¡ completamente conjugado. Los ejemplos no excluyentes de grupos heteroarilo no sustituidos son pirrólo, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinolina, ¡soquinolina, purina y carbazol. El grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el grupo sustituido es, de manera preferida uno o más, de manera preferida uno, dos o tres, aún de manera más preferida uno o dos, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo inferior no sustituido, trihaloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi inferior no sustituido, mercapto, tio(alquilo inferior no sustituido), ciano, acilo, tioacilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N- amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, RS(O)-, RS(0)2-, -C(0)OR, RC(0)0-, y -NRi3Ri , con R-i3 y R-H como se definió anteriormente. De manera preferida, el grupo heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo, alquilo inferior no sustituido, trihaloalquilo, hidroxi, mercapto, ciano, N-amido, mono o dialquilamino, carboxi o N-sulfonamido. "Heterocíclico", se refiere a un grupo monocíclico o un anillo fusionado, que tiene en el anillo de 5 a 9 átomos en el anillo, en el cual uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de N, O o S(0)n (en donde n es un entero de 0 a 2), los átomos del anillo restante son C. Los anillos pueden también tener uno o más enlaces dobles. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos no excluyentes de grupos heterocíclicos no sustituidos son pirrolidino, piperidino, piperacino, morfolino, tiomorfolino, homopiperacino y lo similar. El anillo heterocíclico puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el grupo sustituido es de manera preferida uno o más, de manera más preferida uno, dos o tres, aún de manera más preferida uno o dos, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo inferior no sustituido, trihaloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi inferior no sustituido, mercapto, tio(alquilo inferior no sustituido), ciano, acilo, tioacilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N- tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, RS(O)-, RS(0)2- - C(0)OR, RC(0)0-, y -NR13R14, con R13 y R14 como se definió anteriormente. De manera preferida, tal grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo, alquilo inferior no sustituido, trihaloalquilo, hidroxi, mercapto, ciano, N-amido, mono o dialquilamino, carboxi o N-sulfonamido. De manera preferida, el grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo, alquilo inferior no sustituido, trihaloalquilo, hidroxi, mercapto, ciano, N-amido, mono o dialquilamino, carboxi o N-sulfonamido. "Hidroxi", se refiere a un grupo -OH. "Alcoxi", se refiere a un grupo -0-(alquilo no sustituido) y un grupo -0-(cicloalquilo no sustituido). Los ejemplos representativos incluyen, de manera no exclusiva, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y lo similar. "Ariloxi", se refiere a un grupo -O-arilo y a un grupo -O-heteroarilo, como se define aquí. Los ejemplos representativos incluyen, de manera no exclusiva, fenoxi, piridiniloxi, furaniloxi, tieniloxi, pirimidiniloxi, piraciniloxi y lo similar, y derivados de los mismos. "Mercapto", se refiere a un grupo -SH.

"Alquiltio", se refiere a un grupo -S-(alquilo no sustituido) y un grupo -S-(cicloalquilo no sustituido). Los ejemplos representativos incluyen, de manera no exclusiva, por ejemplo, metiltio, etiltió, propiltlo, butiltio, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y lo similar. "Ariltio", se refiere a un grupo -S-arilo y -S-heteroarilo, como se define aquí. Los ejemplos representativos incluyen, de manera no exclusiva, feniltio, piridiniltio, furaniltio, tientiltio, pirimidiniltio y lo similar, y derivados de los mismos. "Acilo", se refiere a un grupo -C(0)-R", en donde R" se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior no sustituido, trihalometilo, cicloalquilo no sustituido, arilo sustituido opcionalmente con uno o más, de manera preferida uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo inferior no sustituido, trihalometilo, alcoxi inferior no sustituido, halo y— NR-i3Ri , heteroarllo (unido a través de un anillo de carbono) sustituido opcionalmente con uno o más, de manera preferida uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo inferior no sustituido, trihaloalquilo, alcoxi inferior no sustituido, halo y -NR13R-14 y heterocíclico (unido a través de un anillo de carbono) sustituido opcionalmente con uno o más, de manera preferida uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo inferior no sustituido, trihaloalquilo, alcoxi inferior no sustituido, halo y -NRi3Ri4. Los grupos acilo representativos incluyen, de manera no exclusiva, acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo y lo similar.

"Aldehido", se refiere a un grupo acilo en el cual R" es hidrógeno. "Tioacilo", se refiere a un grupo -C(S)-R", con R" como se define aquí. "Ester", se refiere a un grupo -C(0)0-R", en donde R" es como se define aquí, excepto que R" no puede ser hidrógeno. Un grupo "acetilo", se refiere a un grupo -C(0)CH3. Un grupo "halo", se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, de manera preferida flúor o cloro. Un grupo "trihalometilo", se refiere a un grupo -CX3, en donde X es un grupo halo como se define aquí. "Metilendioxi", se refiere a un grupo -OCH20-, en donde dos átomos de oxígeno se unen a átomos de carbono adyacentes. Un grupo "etilendioxi", se refiere a -OCH2CH2O-, en donde los dos átomos de oxígeno están unidos a átomos de carbono adyacentes. "S-sulfonamido", se refiere a un grupo -S(0)2NR13R14, con R13 y R14 como se definen aquí. "N-sulfonamido", se refiere a un grupo -NRi3S(0)2R, con R 3 y R como se definen aquí. Un grupo "O-carbamilo", se refiere a un grupo -OC(0)NRi3Ru, con R-I3 y R14 como se definen aquí. "N-carbamilo", se refiere a un grupo ROC(0)NR 4-, con R y R14 como se definen aquí. ?-tiocarbamilo", se refiere a un grupo -OC(S)NR13Ri4, con R-t3 y Ri4 como se definen aquí. "N-tiocarbamilo", se refiere a un grupo ROC(S)NR-i4-, con R y R 4 como se definen aquí. "Amino", se refiere a un grupo -NRi3R-i4, en donde R13 y Ru son ambos hidrógeno. "C-amido", se refiere a un grupo -C(0)NR13Ri4, con R13 y R 4 como se definen aquí. "N-amido", se refiere a un grupo RC(0)NR-|4-, con R y R14 como se definen aquí. "Nitro", se refiere a un grupo -NO2. "Haloalquilo", significa un alquilo no sustituido, de manera preferida un alquilo inferior no sustituido como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más átomos de halo ¡guales o diferentes, por ejemplo, -CH2CI, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3 y lo similar. "Aralquilo", significa alquilo no sustituido, de manera preferida alquilo inferior no sustituido como se define aquí, el cual está sustituido con un grupo arilo, como se definió anteriormente, por ejemplo, -CHafenilo, -(CH2)2fenilo, -(CH2)3fenilo, CH3CH(CH3)CH2fenilo y lo similar, y derivados de los mismos. Un grupo "heteroaralquilo", significa un alquilo no sustituido, de manera preferida un alquilo inferior no sustituido como se define aquí, el cual está sustituido con un grupo heteroarilo, por ejemplo, -CH2pirid¡nilo, -(CH2)2P¡rimidinilo, -(CH2)3Ím¡dazolilo y lo similar, y derivados de los mismos. " onoalquilamino", significa un radical -NHR', en donde R' es un grupo alquilo no sustituido o cicloalquilo no sustituido, como se definió anteriormente, por ejemplo, metilamino, (l-metiletil)amino, ciclohexilamino y lo similar. "Dialquilamino", significa un radical -NR'R', en donde cada R' es de manera independiente un grupo alquilo no sustituido o cicloalquilo no sustituido, como se definió anteriormente, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, ( -metiletil)-etilamino, ciclohexilmetilamino, ciclopentilmetilamino y lo similar. "Cianoalquilo", siginifica un alquilo no sustituido, de manera preferida un alquilo inferior no sustituido como se definió anteriormente, el cual está sustituido con 1 ó 2 grupos ciano. Opcional" u "opcionalmente", significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente, puede no necesitar ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no. Por ejemplo, un "grupo heterociclo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo", significa que el alquilo puede no necesitar estar presente, y la descripción incluye situaciones en donde el grupo heterociclo está sustituido con un grupo alquilo, y situaciones en donde el grupo heterociclo no está sustituido con el grupo alquilo.

Una "composición farmacéutica", se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos descritos aquí, o sales o profármacos fisiológica/farmacéuticamente aceptables de los mismos, con otros componentes químicos, tales como portadores y excipientes fisiológica/farmacéuticamente aceptables. El propósito de las composiciones farmacéuticas es facilitar la administración de un compuesto a un organismo. El compuesto de Fórmula (I) o (II), también puede actuar como un profármaco. Un "profármaco", se refiere a un agente el cual se convierte en el fármaco original ¡n vivo. Los profármacos son útiles con frecuencia, debido a que en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco original: Pueden, por ejemplo, estar biodisponibles para la administración oral, mientras que el fármaco original no. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco original. Un ejemplo no excluyente de un profármaco, sería un compuesto de la presente invención, el cual se administra como un éster (el "profármaco"), para facilitar la transmisión a través de la membrana celular, en donde la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad, pero a continuación es hidrolizado metabólicamente al ácido carboxilico, la entidad activa, una vez dentro de la célula, en donde la solubilidad en agua es benéfica. Un ejemplo adicional de un profármaco podría ser un polipéptido corto, por ejemplo, de manera no exclusiva, un polipéptido de 2-10 aminoácidos, unido a través de un grupo amino terminal a un carboxi de un compuesto de esta invención, en donde el polipéptido es hidrolizado o metabolizado in vivo para liberar la molécula activa. Los profármacos de un compuesto de Fórmula(l) o (II) están dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, se contempla que un compuesto de Fórmula (I) o (II) sea metabolizado por las enzimas en el cuerpo del organismo, tal como un ser humano, para generar un metabolito, que puede modular la actividad de las proteínas cinasas. Tales metabolitos están dentro del alcance de la presente invención. Como se utiliza aquí, un "portador fisiológica/farmacéuticamente aceptable", se refiere a un portador o diluyente que no causa irritación significativa a un organismo, y que no anula la actividad y propiedades biológicas del compuesto administrado. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", se refiere a una sustancia inerte "agregada a una composición farmacéutica, para facilitar adicionalmente la administración de un compuesto. Los ejemplos no excluyentes de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles. Como se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable", se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas del compuesto original. Tales sales incluyen: (i) sal de adición de ácido, la cual se obtiene por la reacción de una base libre del compuesto original con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico y lo similar, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido mélico (D) o (L), ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succinico o ácido malónico y lo similar, de manera preferida ácido clorhídrico o ácido (L) málico, tal como la sal de L-malato de la (2-dietilaminoetll)amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidroindol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico; o (2) las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es reemplazado por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o coordinados con una base orgánica, tales como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y lo similar. "Método", se refiere a maneras, medios, técnicas y procedimientos para lograr una tarea dada, incluyendo, de manera no exclusiva, aquellas maneras, medios, técnicas y procedimientos conocidos o desarrollados fácilmente de maneras, medios, técnicas y procedimientos conocidos por los practicantes de los campos químico, farmacéutico, biológico, bioquímico y médico. "In vivo", se refiere a los procedimientos realizados dentro de un organismo vivo, tales como, de manera no exclusiva, un ratón, rata o conejo. "Tratar", "para tratar" y "tratamiento", se refieren a un método para aliviar o anular la leucemia mieioide aguda, otras leucemias, cánceres relacionados con FLT-3 y/o sus síntomas concomitantes. Las leucemias tratables con los compuestos de Fórmula I o II, incluyen leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonoblástica aguda (AMMOL) y leucemia monoblástica aguda (AMOL). Además, otros tipos de cánceres asociados con FLT-3, incluyendo, de manera no exclusiva, leucemias, linfomas, carcinomas, mielomas, cánceres derivados de la cresta ganglionar, sarcomas y gliomas, pueden ser tratados por la administración de un compuesto de Fórmula (I) o (II). El término "tratar", significa simplemente que la esperanza de vida de un individuo afectado con AML o un cáncer relacionado con FLT-3 se incrementará o que uno o más de los síntomas de la enfermedad se reducirán. "Cáncer relacionado con FLT-3", incluye, de manera no exclusiva, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonoblástica aguda (AMMOL) y leucemia monoblástica aguda (AMOL). "Paciente", se refiere a cualquier entidad viviente que comprende al menos una célula. Un organismo vivo puede ser tan simple como por ejemplo, una sola célula eucariótica o tan complejo como un mamífero, incluyendo un ser humano.

"Cantidad terapéuticamente efectiva", se refiere a aquella cantidad del compuesto que es administrado, que evitará, aliviará, aminorará o mitigará en algún grado, uno o más de los síntomas del trastorno siendo tratado. Con referencia al tratamiento del cáncer, una cantidad terapéuticamente efectiva, se refiere a aquella cantidad que tiene el efecto de: (1 ) reducir el tamaño del tumor; (2) inhibir (esto es, disminuir en algún grado, de manera preferida detener), la metástasis del tumor; (3) inhibir en algún grado (esto es, disminuir en algún grado, de manera preferida detener), el crecimiento del tumor, (4) reducir los conteos de las células de los blastos, y/o (5) mitigar en algún grado (o, de manera preferida, eliminar), uno o más síntomas asociados con el cáncer.

Administración y composición farmacéutica Los métodos reclamados involucran la administración de un compuesto de fórmula I o II, o. de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente humano. De manera alterna, los compuestos de Fórmula I o II, pueden administrarse en composiciones farmacéuticas en las cuales los materiales anteriores se mezclan con portadores o excipientes adecuados. Las técnicas para la formulación y administración, de los fármacos pueden encontrarse en "Remington's Pharmacological Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA., última edición.

Como se utiliza aquí, "administrar", o "administración", se refiere al suministro de un compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una composición farmacéutica que contenga un compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de esta invención, a un organismo, con el propósito del tratamiento de la AML. Las rutas de administración adecuadas pueden incluir, de manera no exclusiva, administración oral, rectal, transmucosal o intestinal, inyecciones intramusculares, subcutáneas, intramedulares, intratecales, intraventriculares directas, intravenosas, intravítreas, intraperitoneales, ¡ntranasales o infraoculares. Las rutas de administración preferidas son la oral y parenteral. De manera alterna, uno puede administrar el compuesto de una manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, vía inyección del compuesto directamente en un tumor sólido, con frecuencia en una formulación de depósito o de liberación sostenida. Además, uno puede administrar el fármaco en un sistema de suministro del fármaco dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico del tumor. Los liposomas serán dirigidos y se captarán selectivamente por el tumor. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, pueden fabricarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de procedimientos convencionales de mezclado, disolución, granulación, formación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, inclusión o liofilización. Las composiciones farmacéuticas para utilizarse de acuerdo con la presente invención, pueden formularse de una manera convencional, utilizando uno o más portadores fisiológicamente aceptables, que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la ruta de administración elegida. Para la inyección, los compuestos de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, de manera preferida en amortiguadores fisiológicamente compatibles, tales como solución de Hanks, solución de Ringer, o amortiguador de suero fisiológico. Para la administración transmucosal, se utilizan penetrantes apropiados para la barrera a ser permeada en la formulación. Tales penetrantes se conocen generalmente en la técnica. Para la administración oral, los compuestos pueden formularse combinando los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables, bien conocidos en la técnica. Tales portadores permiten que los compuestos de la invención sean formulados en tabletas, pildoras, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y lo similar, para la ingestión oral por un paciente. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden hacerse utilizando un excipiente sólido, moliendo opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar otros auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes útiles son, en particular, rellenos tales como azúcares, incluyendo lactosa, sucrosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa tales como por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz y almidón de papa, y otros materiales tales como gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinil-pirrolidona (PVP). Si se desea, pueden agregarse agentes desintegrantes, tales como polivinil pirrolidona reticulada, agar o ácido algínico. También puede utilizarse una sal tal como alginato de sodio. Los núcleos de las grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden utilizarse soluciones concentradas de azúcar, las cuales pueden contener opcionalmente, goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Pueden agregarse tintes o pigmentos a las tabletas o los recubrimientos de las grageas, para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas que pueden utilizarse oralmente incluyen cápsulas de ajuste suave hechas de gelatina, así como cápsulas selladas blandas, hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste suave pueden contener los ingredientes activos en mezcla con un relleno tal como lactosa, un aglutinante tal como almidón y/o un lubricante tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilen glicoles líquidos. También pueden agregarse estabilizantes en estas formulaciones. Las composiciones farmacéuticas que también pueden utilizarse, incluyen cápsulas de gelatina dura. Como un ejemplo no excluyente, el compuesto 1 en una cápsula de la formulación oral del producto del fármaco, puede estar en concentraciones de dosis de 50 y 200 mg. Las dos concentraciones de dosis se hacen de los mismos gránulos, llenándolos en cápsulas de gelatina dura de diferentes tamaños, tamaño 3 para la cápsula de 50 mg y tamaño 0 para la cápsula de 200 mg. Las cápsulas pueden empacarse en botellas de vidrio o plástico marrón, para proteger el compuesto activo de la luz. Los recipientes que contienen a la cápsula de la formulación del compuesto activo, deben almacenarse a temperatura ambiente controlada (15-30°C). Para la administración por inhalación, los compuestos para utilizarse de acuerdo con la presente invención, se suministran de manera conveniente, en la forma de un rocío en aerosol, que utiliza un empaque presurizado o un nebulizador y un propulsor adecuado, por ejemplo, de manera no exclusiva, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano o dióxido de carbono. En el caso de un aerosol presurizado, la dosis unitaria puede controlarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y los cartuchos de por ejemplo, gelatina, para utilizarse en un inhalador o insuflador, pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. Los compuestos pueden formularse para la administración parenteral, por ejemplo, mediante una inyección de un bolo o una infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de dosis múltiples, con un preservativo agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener materiales de la formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de una forma soluble en agua, tal como, de manera no exclusiva, una sal del compuesto activo. Además, pueden prepararse suspensiones de los compuestos activos en un vehículo lipofílico. Los vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos tales como el aceite de sésamo, ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo y triglicéridos o materiales tales como liposomas. Las suspensiones acuosas pueden contener sustancias que incrementen la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil celulosa sódica, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizantes y/o agentes adecuados, que incrementan la solubilidad de los compuestos, para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. De manera alterna, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes del uso. Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales, tal como supositorios o enemas de retención, utilizando por ejemplo, bases para supositorios convencionales, tales como manteca de cacao y otros triglicéridos. Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también pueden formularse como preparaciones de depósito. Tales formulaciones que actúan a largo plazo pueden administrarse mediante implante, (por ejemplo, subcutánea o ¡ntramuscularmente) o por inyección intramuscular. Un compuesto de esta invención puede formularse para esta ruta de administración con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, en una emulsión con un aceite farmacéuticamente aceptable), con resinas de intercambio iónico o como un derivado poco soluble, tal como, de manera no exclusiva, una sal poco soluble. Un ejemplo no excluyente de un portador farmacéutico para los compuestos hidrofóbicos de la invención, es un sistema cosolvente que comprende alcohol bencílico, un surfactante no polar, un polímero orgánico miscible en agua y una fase acuosa, tal como el sistema cosolvente VPD. El VPD es una solución de alcohol bencílico al 3% peso/volumen, el surfactante no polar Polysorbate 80 al 8% peso/volumen y polietilen glicol 300 al 65% peso/volumen, aforada al volumen en etanol absoluto. El sistema cosolvente VPD (VPD:D5W) consiste de VPD diluido 1 :1 con una solución de dextrosa en agua al 5%. Este sistema cosolvente disuelve bien los compuestos hidrofóbicos, y el mismo produce baja toxicidad tras la administración sistémica. Naturalmente, las proporciones de tal sistema cosolvente pueden variar considerablemente, sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes del cosolvente puede variar: por ejemplo, pueden utilizarse otros surfactantes no polares de baja toxicidad en lugar del Polysorbate 80, el tamaño de la fracción del polietilen glicol puede variar, otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilen glicol, por ejemplo, polivinil pirrolidona y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir a la dextrosa. De manera alterna, pueden emplearse otros sistemas de suministro para los compuestos farmacéuticos hidrofóbicos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos o portadores de suministro para los fármacos hidrofóbicos. Además, pueden emplearse ciertos solventes orgánicos, tales como sulfóxido de dimetilo, aunque con frecuencia al costo de una mayor toxicidad. De manera adicional, los compuestos pueden suministrarse utilizando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido varios materiales de liberación sostenida y son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante pocas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales para la estabilización de la proteína. Las composiciones farmacéuticas de la presente, también pueden comprender portadores o excipientes adecuados en fase sólida o gel. Los ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen, de manera no exclusiva, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros, tales como polietilen glicoles. Los ejemplos de las formulaciones para utilizarse en la presente invención, están en los Cuadros 1-3: CUADRO 1 COMPOSICION DE CAPSULAS DE GELATINA DURA DE LA (2-DIETILAMINO-ETIL)-AMIDA DEL ACIDO 5-(5-FLUORO-2-OXO-1 ,2-DIHIDRO-INDOL-3-ILIDENMETIL)-2,4-DIMETIL-1 H- PIRROL-3-CARBOXILICO CUADRO 2 CUADRO 3 COMPOSICION DE CAPSULAS DE GELATINA DURA DE L-MALATO DE LA (2- DIETILAMINO-ETIL)-AMIDA DEL ACIDO 5-(5-FLUORO-2-OXO-1.2-DIHIDRO-INDOL-3- ILIDENMETIL)-2,4-DIMETIL-1 H-PIRROL-3-CARBOXILICO A LA CANTIDAD DE LA SUSTANCIA DEL FARMACO REQUERIDA PARA EL LOTE SE AJUSTARA PARA TENER UN 100% DE LA CONCENTRACION INDICADA PARA LAS CAPSULAS. EL AJUSTE APROPIADO SE HARA PARA QUE LA CANTIDAD DE MANITOL MANTENGA EL MISMO PESO DE LLENADO PARA CADA CONCENTRACION. 8 CANTIDAD EQUIVALENTE A 100 MG DE BASE LIBRE. c CANTIDAD EQUIVALENTE A 50 MG DE BASE LIBRE. D CANTIDAD EQUIVALENTE A 25 MG DE BASE LIBRE. E MITAD INTRAGRANULAR MITAS EXTRAGRANULAR. que pueden encontrarse en la Solicitud de Patente de E.U.A. No. de Serie 10/237,966, presentada en Septiembre 10, 2002, la cual se incorpora expresamente en su totalidad como referencia. Muchos de los compuestos de la Fórmula I y II pueden proporcionarse como sales fisiológicamente aceptables, en donde el compuesto puede formar las especies cargadas negativa o positivamente. Los ejemplos de sales en las cuales el compuesto forma la porción cargada positivamente incluyen, de manera no exclusiva, amonio cuaternario, sales tales como el clorhidrato, sulfato, carbonato, lactato, tartrato, malato, maleato, succinato, en donde el átomo de nitrógeno del grupo amonio cuaternario es un nitrógeno del compuesto seleccionado de esta invención, el cual ha reaccionado con el ácido apropiado. Las sales en las cuales un compuesto de esta invención forma las especies cargadas negativamente incluyen, de manera no exclusiva, las sales de sodio, potasio, calcio y magnesio formadas por la reacción de un grupo de un ácido carboxílico en el compuesto, con una base apropiada (por ejemplo, hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), hidróxido de calcio (Ca(OH)2), etc.). Las composiciones farmacéuticas adecuadas para utilizarse en la presente invención incluyen las composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad suficiente para alcanzar el propósito que se pretende, por ejemplo, el tratamiento de la AML en pacientes positivos a FLT-3-ITD. De manera más específica, una "cantidad terapéuticamente efectiva", significa una cantidad de un compuesto efectivo para prevenir, aliviar o aminorar los síntomas de la AML o prolongar la supervivencia de un sujeto que está siendo tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está dentro de la capacidad de aquellos con experiencia en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada proporcionada aquí. Para cualquier compuesto utilizado en los métodos de la invención, la cantidad o dosis terapéuticamente efectiva puede estimarse inicialmente de los ensayos de los cultivos celulares. A continuación, la dosis puede formularse para utilizarse en modelos animales, para lograr un intervalo de concentración circulante que incluya la CI5o determinada en el cultivo celular (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra la mitad de la inhibición máxima de la fosforilación del FLT-3). Tal información puede utilizarse de manera más exacta para determinar las dosis útiles en los humanos. La toxicidad y la eficacia terapéutica de los compuestos descritos aquí, pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, determinando la Cl50 y la DI_5o, en donde la DL50 es la concentración del compuesto de prueba que logra la mitad de la inhibición máxima de la letalidad, para un compuesto objeto. Los datos obtenidos de estos ensayos de los cultivos celulares y estudios animales pueden utilizarse para formular un intervalo de dosis para uso en humanos. La dosis puede variar dependiendo de la forma de dosis empleada y la ruta de administración utilizada. La formulación, ruta de administración y dosis exactas, pueden elegirse por el médico individual en vista de la condición del paciente. (Véase, por ejemplo, Fingí, et al., 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Capítulo 1 página 1 ). La cantidad y el intervalo de la dosis puede ajustarse individualmente para proporcionar niveles en plasma de las especies activas que sean suficientes para mantener los efectos que modulan la cinasa. Estos niveles en plasma son referidos como las concentraciones efectivas mínimas (MEC, por sus siglas en inglés). La MEC variará para cada compuesto, pero puede estimarse a partir de los datos in vitro, por ejemplo, la concentración necesaria para alcanzar un 50-90% de inhibición de la cinasa, puede determinarse utilizando los ensayos descritos aquí. Las dosis necesarias para lograr la MEC, dependerán de las características individuales y de la ruta de administración. Pueden utilizarse ensayos o bioensayos con HPLC para determinar las concentraciones en el plasma. Los intervalos, de dosis también pueden determinarse utilizando el valor de la MEC. Los compuestos deben administrarse utilizando un régimen que mantenga los niveles en el plasma por encima de la MEC durante 10-90% del tiempo, de manera preferida entre 30-90%, y de manera aún más preferida entre 50-90%. En la actualidad, las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de Fórmula (I) o (II), pueden variar de aproximadamente 25 mg/m2 a 1500 mg/m2 por día; de manera preferida de aproximadamente 3mg/m2/día. Aún de manera más preferida, 50mg/qm qd hasta 400 mg/qd. En casos de administración local o captación selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no estar relacionada con la concentración en el plasma y pueden utilizarse otros procedimientos conocidos en la técnica para determinar la cantidad y el intervalo correctos de la dosis.

La cantidad de la composición administrada, por supuesto, dependerá del sujeto siendo tratado, la severidad de la aflicción, la manera de administración, el juicio del médico que la prescribe, etc. Está contemplado que el método inventivo pueda utilizarse en combinación con otras terapias para el cáncer, incluyendo radiación y transplante de médula ósea. Finalmente, también está contemplado que la combinación de un compuesto de esta invención será efectiva en combinación con ENDOSTATIN©, GLEEVEC©, CAMPTOSAR©, HERCEPTIN©, IMCLONE C225©, mitoxantrona, daunorrubicina, citarabina, metotrexato, vincristina, 6-tioguanina, 6-mercaptopurina o paclitaxel, para el tratamiento de cánceres sólidos o leucemias, incluyendo de manera no exclusiva la AML. Además, el método inventivo puede involucrar la terapia de combinación con un agente antiangiogénico, tal como, de manera no exclusiva, un inhibidor de la ciclooxigenasa, tal como el celecoxib. Para las terapias de combinación y las composiciones farmacéuticas descritas aquí, las cantidades efectivas del compuesto de la invención y del agente quimioterapéutico u otro agente útil para inhibir el crecimiento celular anormal (por ejemplo, otro agente antiproliferativo, antiangiogénico, inhibidor de la transducción de la señal o promotor del sistema inmune), pueden determinarse por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, basándose en las cantidades efectivas para los compuestos descritos aquí, y aquéllos conocidos o descritos para el agente quimioterapéutico u otro agente. Las formulaciones y la ruta de administración de tales terapias y composición, pueden basarse en la información descrita aquí para las composiciones y terapias que comprenden el compuesto de la invención, como el único agente activo y con la información proporcionada para el agente quimioterapéutico u otro agente en combinación con el mismo.

Procedimiento sintético general Puede emplearse la siguiente metodología general para preparar los compuestos de esta invención: El 2-oxindol (1 equivalente), sustituido de manera apropiada, el aldehido (1.2 equivalentes) sustituido de manera apropiada y una base (0.1 equivalentes), se mezclan en un solvente (1-2 ml/mmol de 2-oxindol) y la mezcla se calienta a continuación de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas. Después del enfriamiento, el precipitado que se forma se filtra, se lava con etanol o éter frío, y se seca a vacío para dar el producto sólido. Si no se forma un precipitado, la mezcla de reacción es concentrada y el residuo se tritura con diclorometano/éter, el sólido resultante se recolecta mediante filtración y a continuación se seca. El producto puede purificarse adicionalmente de manera opcional mediante cromatografía. La base puede ser una base orgánica o inorgánica. Si se utiliza una base orgánica, de manera preferida, es una base nitrogenada. Los ejemplos de bases nitrogenadas orgánicas, incluyen, de manera no exclusiva, diisopropilamina, trimetilamina, trietilamina, anilina, piridina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.1]undec-7-eno, pirrolidina y piperidina. Los ejemplos de bases inorgánicas son, de manera no exclusiva, amoniaco, hidróxidos de un meta! alcalino o alcalinotérreo, fosfatos, carbonatos, dicarbonatos, bisulfatos y amidas. Los metales alcalinos incluyen litio, sodio y potasio, mientras que los alcalinotérreos incluyen calcio, magnesio y bario. En una modalidad actualmente preferida de esta invención, cuando el solvente es un solvente prótico, tal como agua o alcohol, la base es una base inorgánica de un metal alcalino o alcalinotérreo, de manera preferida, un hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo. Estará claro para aquellos con experiencia en la técnica, basándose en los principios generales conocidos de la síntesis orgánica y en las descripciones de la presente, cual base sería la más apropiada para la reacción contemplada. El solvente en el cual la reacción se lleva a cabo puede ser un. solvente prótico o aprótico, de manera preferida es un solvente prótico. Un "solvente prótico", es un solvente que tiene un átomo de hidrógeno unido de manera covalente a un átomo de oxígeno o nitrógeno, lo cual vuelve a los átomos de hidrógeno apreciablemente ácidos, y por lo tanto, capaces de ser "compartidos" con un soluto a través de enlaces de hidrógeno. Los ejemplos de solventes próticos incluyen, de manera no exclusiva agua y alcoholes.

Un "solvente aprótico", puede ser polar o no polar, pero en cualquier caso, no contiene hidrógenos ácidos y por lo tanto, no es capaz de formar enlaces de hidrógeno con los solutos. Los ejemplos, de manera no exclusiva, de solvente apróticos no polares, son pentano, hexano, benceno, tolueno, cloruro de metileno y tetracloruro de carbono. Los ejemplos de solventes apróticos polares son cloroformo, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo y dimetilformamida. En una modalidad actualmente preferida de esta invención, el solvente es un solvente prótico, de manera preferida agua o un alcohol tal como el etanol. La reacción se lleva a cabo a temperaturas mayores que la temperatura ambiente. La temperatura es generalmente, de aproximadamente 30°C a aproximadamente 50°C, de manera preferida de a Aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C, de manera más preferida de aproximadamente 75°C a aproximadamente 85°C, la cual es aproximadamente el punto de ebullición del etanol. Por "aproximadamente", se quiere decir que el intervalo de la temperatura está de manera preferida dentro de 10 grados Celsius de la temperatura indicada, de manera más preferida dentro de 5 grados Celsius de la temperatura indicada y, de manera aún más preferida, dentro de 2 grados Celsius de la temperatura indicada. Así, por ejemplo, mediante "aproximadamente 75°C", se quiere decir 75°C ± 10°C, de manera preferida 75°C ± 5°C, y de manera aún más preferida, 75°C ± 2°C.

Los 2-oxindoles y los aldehidos, pueden sintetizarse fácilmente utilizando técnicas bien conocidas en el campo químico. Se apreciará por aquellos con experiencia en la técnica que están disponibles otras trayectorias sintéticas para formar los compuestos de la invención, y que lo siguiente se ofrece a manera de ejemplo y no de limitación. Los compuestos de la presente invención se preparan de acuerdo con las siguientes metodologías, y se describen, por ejemplo, en la Solicitud de Patente de E.U.A. No. de Serie 09/783,264 y la WO 01/60814, WO 00/08202, Solicitud Provisional de E.U.A No. 60/312,353, presentada en Agosto 15, 2001 , ahora Solicitud de Patente de E.U.A. No. de Serie 10/281 ,985, presentada en Agosto 13, 2002, Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/411 ,732, presentada en Septiembre 18, 2002, Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/328,226, presentada en Octubre 10, 2001 , ahora Solicitud de Patente de E.U.A. No. de Serie , presentada en Octubre 10, 2002 y la Solicitud de Patente de E.U.A. No. de Serie 10/076,140, presentada en Febrero 15, 2002, todas las cuales se incorporan como referencia en su totalidad.

METODOLOGIAS SINTETICAS Método A: Formilación de los pirrólos Se agrega gota a gota POCI3 (1.1 equivalentes) a dimetilformamida (3 equivalentes), a -10°C, seguido por la adición de un pirrol apropiado disuelto en dimetilformamida. Después de agitar durante dos horas, la mezcla de reacción se diluye con H20 y se basifica a pH 11 con KOH 10 N. El precipitado que se forma se recolecta mediante filtración, se lava con H2O y se seca en un horno a vacío para dar el aldehido deseado.

Método B: Saponificación de los ésteres del ácido pirrolcarboxílico Una mezcla de un éster del ácido pirrolcarboxílico y KOH (2-4 equivalentes) en EtOH, se somete a reflujo hasta que la conclusión de la reacción se indica por cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés). La mezcla de reacción enfriada se acidifica a pH 3 con HCI 1 N. El precipitado que se forma se recolecta mediante filtración, se lava con H20 y se seca en un horno a vacío para dar el ácido pirrolcarboxílico deseado.

Método C: Amidación A una solución agitada de un ácido pirrolcarboxílico disuelto en dimetilformamida (0.3 M), se le agrega 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida (1.2 equivalentes), 1-hidroxibenzotriazol (1 .2 equivalentes), y trietilamina (2 equivalentes). La amina apropiada se agrega (1 equivalente), y la reacción se agita hasta que la conclusión se indica por TLC. A continuación, se agrega acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la solución se lava con NaHC03 saturado y salmuera (con sal adicional), se seca sobre MgS04 y se concentra para proporcionar la amida deseada.

Método D: Condensación de los aldehidos y los oxindoles que contienen los sustituyentes de ácido carboxílico Una mezcla del oxlndol (1 equivalente), 1 equivalente del aldehido y 1-3 equivalentes de piperidina (o pirroiidina) en etanol (0.4 M), se agita a 90-100°C hasta que la conclusión de la reacción se indica por TLC. A continuación, la mezcla se concentra y el residuo se acidifica con HCI 2N. El precipitado que se forma se lava con H20 y EtOH, y a continuación se seca en un horno a vacío para dar el producto.

Método E: Condensación de los aldehidos y los oxindoles que no contienen los sustituyentes de ácido carboxílico Una mezcla del oxindol (1 equivalente), 1 equivalente del aldehido y 1-3 equivalentes de piperidina (o pirroiidina) en etanol (0.4 M), sé agita a 90-100°C hasta que la conclusión de la reacción se indica por TLC. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el sólido que se forma se recolecta mediante filtración a vacío, se lava con etanol y se seca para dar el producto. Si no se forma un precipitado tras el enfriamiento de la mezcla de reacción, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna. Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la presente invención. Deberá entenderse, sin embargo, que la invención no está limitada las condiciones o detalles específicos descritos en estos ejemplos. A través de la especificación, cualquiera y todas las referencias a documentos disponibles de manera pública, están incorporadas específicamente en esta solicitud de patente como referencia.

EJEMPLOS SINTETICOS EJEMPLO 1 Síntesis de la (3Z)-3-(13,5-dimetil-4-(morfolin-4-il)-piperidin-1-ilcarbonil1-1 H-pirrol-2-'ilmet¡liden>-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (Compuesto 9) Paso 1 A una mezcla agitada de -4-amino-1-bencilp¡peridina (Aldrich, 1.53 mL, 7.5 mmoles), K2C03 (2.28 g, 16.5 mmoles), y DMF (15 mL), calentada a 50°C, se le agregó gota a gota durante 60 minutos éter bis(2-bromoetílico) (Aldrich, tec. 90%, 0.962 mL, 7.65 mmoles). Después de agitar 6 horas a 80°C, la TLC (90:10: de cloroformo/MeOH/NH4OH concentrado acuoso), indicó la formación de una nueva marca. El calentamiento continuó conforme el solvente se evaporó, soplando con una corriente de nitrógeno durante 2 horas. El material crudo estaba relativamente puro, pero se sometió a una columna de gel de sílice relativamente corta (gradiente del 1% al 6% de 9:1 MeOH/NH4OH acuoso en cloroformo). La evaporación de las fracciones puras dieron . -1.7 g de la diamin 4-(morfol¡n-4-il)-1-benc¡lpiperidina como un sólido ceroso. 1HRMN (400 MHz, d6-DMSO) d 7.31 (m, 4H), 7.26 (m, 1 H), 3.72 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.94 (d amplio, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.19 (tt, J = 11.5, 3.9 Hz, 1 H), 1.96 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 1.78 (d amplio, J = 12.5 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H).

Paso 2 Una mezcla agitada de Pd(OH)2 (20% sobre carbono (< 50% húmedo), 390 mg, 25% en peso), metano! (50 ml_), y HCI < 1.7 M (3 equivalentes, -10.6 ml_ - incluyendo el agua agregada posteriormente cuando se observa ppt) bajo nitrógeno se intercambió a una atmósfera de nitrógeno a 1 atmósfera inundando (-20 segundos) utilizando un balón de nitrógeno en el recipiente y a través de un burbujeador de aceite. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción bajo hidrógeno se calentó a 50°C y se agregó gota a gota, durante 30 minutos, la 4-(morfolin-4-¡l)-1-bencilp¡peridina (1.56 g, 6.0 mmoles) en metanol (8 mL). Después de 10 horas, la tic indicó que toda la amina de inicio se consumió a una marca más polar (ninhidrina activa). A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se evaporó para proporcionar el diclorhidrato de la 4-(morfolin-4-il)piperidina como un sólido blanco mate. Este material se sometió a una eliminación de la base utilizando una resina básica en exceso (> 16 g, Bio-Rad Laboratories, AG 1-X8, malla 20-50, forma de hidroxido, lavada con metanol dos veces), y una mezcla de metanol del clorhidrato de la amina. Después de agitarse con la resina durante 30 minutos, la solución de metanol se decantó y evaporó para proporcionar 932 mg de la 4-(morfolin-4-il)piperidina libre de base como un sólido cristalino ceroso. HRMN (400 MHz, d6-DMSO) d 3.53 (s amplio, 4H), 3.30 (v s amplio, 1 H(+H20)), 2.92 (d amplio, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.41 (s, 4H), 2.35 (-obscd t, J = 1 1.7 Hz, 2H), 2.12 (t amplio, 1 H), 1.65 (d amplio, J = 11.7 Hz, 2H), 1.18 (c amplio, J = 10.9 Hz, 2H); LCMS-APCI m/z 171 [M+1]+.

Paso 3 La (3Z)-3-(3,5-dimetil-4-carboxi-1 H-pirrol-2-ilmetiliden)-5-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (120 mg, 0.40 mmoles), preparada como se describe en la Publicación del PCT No. 01/60814, y BOP (221 mg, 0.50 mmoles), se suspendieron en DMF (5 ml_) con buena agitación a temperatura ambiente y se agregó trietilamina (134 µ1_, 0.96 mmoles). Después de 10-15 minutos, a la mezcla de reacción homogénea se le agregó la 4-(morfolin-4-¡ piperidina (85 mg, 0.50 mmoles) toda a la vez. La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas (puede hacerse mucho antes), a continuación se transfirió en un embudo que contiene cloroformo-isopropano! (5/1 ) y LiCI acuoso al 5%. La fase orgánica anaranjada turbia se separó, se lavó con LiCI acuoso al 5% adicional (2X), NaOH acuoso 1 M (3X), NaCI acuoso saturado (1X), y a continuación se secó (Na2SC>4) y se evaporó para proporcionar el producto crudo (96.3% puro; trazas de HMPA mediante 1HRMN). Este producto crudo se purificó a continuación adicionalmente pasándolo a través de una columna muy corta (3 cm) de gel de sílice (gradiente del 5 al 15% de eOH en DCM), en donde una traza del isómero 3E que se mueve más rápido se removió. Las fracciones puras se evaporaron y se recristalizaron durante la noche a partir de una solución saturada de EtOAc, la cual se diluyó con Et2Ü (~3 veces) y se enfrió a 0°C. El licor madre se decantó para proporcionar después de vacío total, el compuesto deseado como cristales anaranjados (153 mg, 85%). HR N (400 MHz, d6-DMSO) d 13.60 (s, 1H), 10.87 (s, 1 H), 7.72 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 6.91 (td, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1 H), 3.54 (t amplio app, J = 4.3 Hz, 4H), 3.31 (2x s, 3H+3H), 2.43 (s amplio, 4H), 2.36 (m, 1H), 2.25 (m amplio, 6H), 1.79 (s amplio, 2H), 1.22 (s amplio, 2H); LCMS m/z 453 [M+1]+. . Procediendo como se describió en el Ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo la (3Z)-3-(3,5-dimetil-4-carbox¡-1 H-pirrol-2-ilmetiliden)-5-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona por la (3Z)-3-(3,5-dimetil-4-carboxi-1 H-pirrol-2-ilmetiliden)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, proporcionó la (3Z)-3-{[3,5-dimetil-4-(morfolin-4-il)piperidin-1-ilcarbonil]-1 H-pirrol-2-ilmetiliden}-,3-dihidro-2H-indol-2-ona. 1HRMN (400 MHz, d6-DMSO) d 13.55 (s, 1 H), 10.87 (s, H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.1 1 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.54 (t amplio app, J = 4.3 Hz, 4H), 3.31 (2x s, 3H+3H), 2.43 (s amplio, 4H), 2.35 (m, 1 H), 2.28 (m amplio, 6H), 1.79 (s amplio, 2H), 1.22 (s amplio, 2H); LCMS m/z 435 [M+1]+. Procediendo como se describió en el Ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo la (3Z)-3-(3,5-dimetil-4-carboxi-1 H-pirrol-2-iImetiliden)-5-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona por la (3Z)-3-(3,5-dimetil-4-carboxi-1 H-pirrol-2-¡lmetiliden)-5-cloro-1 ,3-d¡hidro-2H-indol-2-ona, proporcionó la (3Z)-3-{[3,5-dimetil-4-(morfolin-4-il)piperidin-1 -ilcarbonil]-1 H-pirrol-2-iImetiliden}-5-cloro- ,3-dihidro-2H-indol-2-ona. 1HRMN (400 MHz, d6-DMSO) d 13.56 (s, 1 H), 10.97 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.1 1 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.54 (t amplio app, J = ~4 Hz, 4H), 3.31 (2x s, 3H+3H), 2.43 (s amplio, 4H), 2.37 (m, 1 H), 2.25 (m amplio, 6H), 1.79 (s amplio, 2H), 1.23 (s amplio, 2H); LCMS m/z 470 [M+1]+. Procediendo como se describió en el- Ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo la 4-(morfolin-4-il)-piperidina con la 4-(1-pirrol¡dinil)-piperidina comercialmente disponible, proporcionó la (3Z)-3-{[3,5-dimetil-4-[4-(pirrolidin- 1- il)piperidin-1-ilcarbonil]-1 H-pirrol-2-il)metiliden]-5-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol- 2- ona. HRMN (400 MHz, d6-DMSO) d mezcla de isómeros E/Z; LCMS m/z 437 [M+1]+. La síntesis de los ejemplos anteriores, puede proceder de acuerdo con el procedimiento de la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/328,226, presentada en Octubre 10, 2001 y la Solicitud de Patente de E.U.A. No. de Serie _, presentada en Octubre 10, 2002, incorporadas aquí como referencia en su totalidad.

EJEMPLO 2 Síntesis de la (3Z)-3-(r3,5-dimetiM-(morfolin-4-il)acetid¡n-1-ilcarbonin-1H- pírrol^-ilmetilide^-S-fluoro-l^-dihidro^H-índol- -ona Paso 1 Una solución de 1-azabiciclo[1.1.0]butano, preparado a partir del bromhidrato de 2,3-dibromopropilamina (58.8 mmoles), de acuerdo con un procedimiento conocido descrito en Tetrahedron Letters 40 (1999) 3761-64, se agregó lentamente a una solución de morfolina (15.7 mi; 180 mmoles) y ácido sulfúrico (3.3 g de una solución al 96%) en etanol anhidro no desnaturalizado (250 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos, a continuación a temperatura ambiente durante 8 horas. Se agregaron hidróxido de calcio (5.5 g) y 100 mi de agua y la solución obtenida se filtró durante 1 hora y a continuación se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró y destiló a presión reducida (20 mm Hg) para remover el agua y un exceso de morfolina. El residuo de la destilación se volvió a destilar a alto vacío utilizando un aparato Kugelrohr para obtener la 4-(acetidin-3-il)morfolina pura en un rendimiento del 33% (2.759 g), como un líquido oleoso incoloro. 1JC-RMN (CDCI3, 100 MHz): 66.71 (2C), 59.37 (1C), 51.46 (2C), 49.95 (2C) H (CDCI3, 400 MHz): 3.727 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.619 (t, J = 8Hz, 2H), 3.566 (t, J = 8Hz, 2H), 3.227 (m, J = 7Hz, 1 H), 2.895 (s amplio, 1 H), 2.329 (s amplio, 4H).

Paso 2 El éster de 1-(8-azabenztriazolilo) de la (3Z)-3-({3,5-dimetil-4-carboxi]1-H-pirrol-2-il}metilen)-5-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (0.5 mmol, 210 mg) [preparado activando la (3Z)-3-(3,3-dimet¡l-4-carbox¡-1-H-pirrol-2-ilmetilen)-5-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (480 mg; 1.6 mmoles) con el reactivo HATU (570 mg, 1.5 mmoles), en la presencia de la base de Hunig (3.0 mmoles, 0.525 mi) en DMF (5 mi), y se aisla en la forma pura mediante precipitación con cloroformo (5 mi) y se seca a alto vacío con un rendimiento del 92% (579 mg)], se suspendió en DMA anhidro (1.0 mi). Se agregó una solución de la 4-(acetidin-3-il)-morfolina; (142.5 mg, 1 mmol) en DMA anhidro (1.0 mi) en una porción y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente , durante 20 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a temperatura ambiente utilizando una bomba de aceite, el residuo espeso se diluyó con 6 mi de una mezcla de metanol más dietil amina (20:1; v/v), se inoculó mecánicamente y se colocó en un refrigerador (+3°C) durante 8 horas. Los precipitados se filtraron (con un breve lavado con metanol enfriado con hielo), y se secaron al alto vacío para proporcionar el producto deseado. 71.5% de rendimiento (152 mg de un sólido anaranjado).

LC/MS: +APCI: M+1 = 425 ; -APCI: M-1 = 423. 19F-RMN (d-DMSO, 376.5 MHz): -122.94 (m, 1 F) 1H (d-DMSO, 400 MHz): 13.651 (s, 1 H), 10.907 (s, 1 H), 7.754 (dd, J = 9.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.700 (s, 1 H), 6.935 (dt, J = 8.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.841. (dd, J = 8.6 Hz, J = 3.9Hz; 1 H), 3.963 (s amplio, 2H), 3.793 (s amplio, 2H), 3.581 (t amplio, J = 4.3 Hz, 4H), 3.133 (m, 1 H), 2.367 (s, 3H), 2.340 (s, 3H), 2.295 (s amplio, 4H). Procediendo como se describió en el Ejemplo 2 anterior, pero sustituyendo la (3Z)-3-(3,5-dimetil-4-carbox¡-1 H-pirrol-2-ilmetiliden)-5-fiuoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona con la (3Z)-3-(3,5-dimetil-4-carboxi-1 H-pirrol-2-ilmetiliden)-5-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, proporcionó la (3Z)-3-{[3,5-dimetil-4-(morfolin-4-il)acetid¡n-1 -ilcarbonil]-1 H-pirrol-2-ilmetil¡den}-5-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido anaranjado. LC/MS: +APCI: M+1 = 441 ; -APCI: M-1 = 440, 441. 1H (d-DMSO, 400 MHz): 13.607 (s, 1 H), 1 1.006 (s, 1 H), 7.976 (d, J = 2.0Hz, H), 7.756 (s, 1 H), 7.136 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.869 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.964 (s amplio, 2H), 3793 (s amplio, 2H), 3.582 (t amplio, J = 4.3 Hz, 4H), 3.134 (m, 1 H), 2.369 (s, 3H), 2.347 (s, 3H), 2.296 (s amplio, 4H). Procediendo como se describió en el Ejemplo 2 anterior, pero sustituyendo la 4-(acetidin-3-il)morfolina con la 4-(acetidin-3-il)-cis-3,5-dimetilmorfolina (preparada en un procedimiento análogo a la preparación de la 4-(acetid¡n-3-¡l)-morfolina, pero utilizando la cis-3,5-dimetilmorfolina (20.7 g; 180 mmoles) en lugar de morfolina), proporcionó la (3Z)-3-{[3,5-dimetil-4-(2,5- d¡metilmorfolin-4-iI)acetidin-1-ílcarbon¡l3-1 H-pirrol-2-iímetiliden}-5-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido anaranjado. LC/MS: +APCI: M+1 = 453; -APCI: M-1 = 451. 19F-RMN (d-DMSO, 376.5 MHz): -122.94 (m, 1 F). 1H (d-DMSO, 400 MHz): 13.651 (s, 1 H), 10.907 (s; 1 H), 7.758 (dd, J = 9.4 Hz, J = 2.3 Hz; 1 H), 7.700 (s, 1 H), 6.935 (dt, J = 8.6 Hz, J = 2.7 Hz, H), 6.842 (dd, J = 8.2 Hz, J = 4.3 Hz, 1 H), 3.961 (s amplio, 2H), 3.790 (s amplio, 2H), 3.546 (m amplio, 2H), 3.092 (m, 1 H), 2.690 (s amplio; 2H), 2.364 (s, 3H), 2.338 (s, 3H), 1.492 (m amplio, 2H), 1.038 (s amplio, 6H). Procediendo como se describió en el Ejemplo 2 anterior, pero sustituyendo la (3Z)-3-(3,5-dimetil-4-carboxi-1 H-pirrol-2-ilmetiliden)-5-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona con la (3Z)-3-(3,5-dimetil-4-carboxi-1 H-pirrol-2-!lmetil!den)-5-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona y la 4-(acetidin-3-il)morfolina con la 4-(acetid¡n-3-il)-cis-3,5-dimetilmorfolina, proporcionó la (3Z)-3-{[3,5-dimetil-4-(3,5-dimetilmorfol¡n-4-il)acetidin-1 -ilcarbonil]-1 H-pirrol-2-ilmetiliden}-5-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido anaranjado. LC/MS: +APCI :M+1 = 469, 470; -APCI: M-1 = 468, 469. H (d-DMSO, 400 MHz): 13.606 (s, 1 H), 1 1.008 (s, 1 H), 7.979 (d, J = 2.0Hz, 1 H), 7.758 (s, 1 H), 7.138 (dd, J = 8.2Hz, J = 2.0Hz, H), 6.870 (d, J = 8.2Hz, 1 H), 3.964 (s amplio, 2H), 3.790 (s amplio, 2H), 3.547 (m amplio, 2H), 3.095 (m, 1 H), 2.691 (s amplio, 2H), 2.366 (s, 3H), 2.345 (s, 3H), 1.494 (m amplio, 2H), 1.039 (s amplio, 6H).

Procediendo como se describió en el Ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo la 4-(morfolin-4-il)-piperidina con la 2-(R)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidina, preparada como se describe a continuación, proporcionó la (3Z)-3-{[3,5-dimetil-2R-(pirrolidin-1-ilmetiI)pirrolidin-1-ilcarbonil]-1 H-p¡TO ilmetiliden}-5-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona.

Síntesis de la 2(R)-pirrolidin-1-¡lmet¡lpirrol¡dina Paso 1 A una solución de (+)-Carbobenciloxi-D-prolina (1.5 g, 6.0 mmoles), EDC (2.3 g, 12.0 mmoles) y HOBt (800 mg, 12.9 mmoles) en DMF (20 mi), se le agregó trietilamina (1.5 mi) y pirrolidina (1.0 mi, 12.0 mmoles). Se agitó durante 18 horas a ta. Se agregó NaHCC>3 saturado, se extrajo con CH2CI2 (tres veces). Las capas orgánicas se separaron y secaron sobre Na2S04. El solvente se removió y el residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (EtOAc), para proporcionar la 1-(R)-[N-(benciloxicarbonil)-p¡rol¡l]pirrol¡dina como un sólido blanco (94%). H RMN (400 MHz, CDCI3, todos rotámeros) 1.57-1.66 (m, 1 H), 1.71-2.02 (m, 5H), 2.04-2.19 (m, 2H), 3.26-3.43 (m, 3H), 3.44-3.78 (m, 3H), 4.41 (dd, J = 4.5, 7.6 Hz, 0.5H), 4.52 (dd, J = 3.7, 7.6Hz, 0.5H), 4.99 (d, J = 12.1 Hz, 0.5H), 5.05 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 5.13 (d, J = 12.1 Hz, 0.5H), 5.20 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 7.27-7.38 (m, 5H).

Paso 2 Una mezcla de 1-(R)-[N-(benc¡loxicarbonil)prolil]pirrol¡dina (2.7 g, 8.9 mmoles) y catalizador de Pd-C al 5% (270 mg) en metanol (15 mi), se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y el solvente se removió proporcionando la 2(R)-prolilpirrolidina como un aceite viscoso (80%), el cual se utiliza sin purificación adicional para el siguiente paso. H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 1.52-1.78 (m, 5H), 1.82- .89 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.63-2.71 (m, 1 H), 2.97-3.02 (m, 1 H), 3.22-3.35 (m, 3H), 3.48-3.54 (m, 1 H), 3.72 (dd, = 6.1 , 8.0 Hz, 1 H).

Paso 3 La 2-(R)-Prolilpirrolidina (1.2 g, 7.1 mmoles), se disolvió en THF (10 mi). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota BH3 1 M en THF (10 mi, 10 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 horas, HCI 3 M (4.7 mi). Se le agregó una solución de NaOH 2 hasta que se alcanzó un pH de 10. El producto se extrajo con MeOH en CH2CI2 al 5% (tres veces). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04 y el solvente se removió para proporcionar el compuesto del título como un líquido ligeramente amarillo (73%), el cual se utiliza sin purificación adicional para el siguiente paso.

. H RMN (400 MHz, d5-DMSO) d 1.22-1.30 (m, 1 H), 1.55-1.69 (m, 6H), 1.71-1.79 (m, 1 H), 2.26-2.30 (m, 1 H), 2.33-2.38 (m, 1 H), 2.40-2.45 (m, 4H), 2.65-2.71 (m, H), 2.78-2.84 (m, 1 H), 3.02-3.09 (m, H). Procediendo como se describió en el Ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo la 4-(morfolin-4-il)-piperidina con la 2-(S)-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidina (preparada como se describió anteriormente, sustituyendo la (+)-carbobenciíoxi-D-prolina con carbobenciloxi-L-prolina), proporcionó la (3Z)-3-{[3,5-dimetil-2S-(pirrolidin-1 -ilmetil)pirrolid¡n-1 -ilcarbonil]-1 H-pirrol-2-ilmetiliden}-5.-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona.

EJEMPLO 3 Síntesis del ácido 5-r5-fluoro-2-oxo-1,2-dih¡dro-indol-(3Z)-iliden-metin- 2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico Paso 1 La dimetilformamida (25 mL, 3 equivalentes), se enfrió con agitación en un baño de hielo. A ésta se le agregó POCI3 (1.1 equivalentes, 10.8 mL). Después de 30 minutos, se agregó una solución del éster 3,5-dimetiI-4-etíIico de pirrol (17.7g, 105.8 mmoles) en DMF (2M, 40 mL) a la reacción y se continúa agitando. Después de 2 horas, la reacción se diluyó con agua (250 mL), y se basificó a pH = 11 con NaOH 1 acuoso. El sólido blanco se removió mediante filtración, enjuagando con agua, y a continuación con hexanos y se secó para proporcionar el éster etílico del ácido 5-formil-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (19.75 g, 95%) como un sólido tostado. 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d 12.11 (s amplio, 1 H, NH), 9.59 (s, 1 H, CHO), 4.17 (c, J = 6.7Hz, 2H, OCH2CH3), 2.44 (s, 3H, CH3), 2.40 (s, 3H, CH3), 1.26 (d, J = 6.7Hz, 3H, OCH2CH3).

Paso 2 El éster etílico del ácido 5-formil-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (2 g, 10 mmoles), se agregó a una solución de hidróxido de potasio (3 g, 53 mmol) disuelto en metanol (3 ml_) y agua (10 ml_). La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico 6N a pH 3. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó en un horno a vacío durante la noche, para proporcionar el ácido 5-formil-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (1.6 g, 93%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12.09 (s, amplio, 2H, NH & COOH), 9.59 (s, 1 H, CHO), 2.44 (s, 3H, CH3), 2.40 (s, 3H, CH3).

Paso 3 La 5-fluoroisatina (8.2 g, 49.7 mmol) se disolvió en 50 mL de hidrato de hidracina y se sometió a reflujo durante 1 hora. Las mezclas de reacción se vertieron a continuación en agua con hielo. El precipitado se filtró a continuación, se lavó con agua y se secó bajo un horno a vacío para dar el 5-fluoro-2-oxindol (7.5 g).

Paso 4 La mezcla de reacción del 5-fluorooxindol (100 mg, 0.66 mmoles), ácido 5-form¡l-2,4-dimetil- H-pirrol-3-carboxílico (133 mg, 0.79 mmoles), y 10 gotas de piperidina en etanol (3 mL), se agitó a 60°C durante la noche y se filtró. El sólido se lavó con una solución de clorhidrato acuosa 1 M, agua, y se secó para proporcionar el ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (201 mg, cuantitativo), como un sólido amarillo. MS m/z (intensidad relativa, %) 299 ([ -1]+, 00).

EJEMPLO 4 Síntesis de la (3-dietilamino-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 5-(5-fluoro- 2-OXO-1.2-dihidro-indol-3-iliden-metil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxilico Paso 1 Al 2-clorometiloxirano (95 g, 1.03 moles), se le agregó una mezcla de agua (3.08 g, 0.17 moles) y dietilamina (106.2 mL, 1.03 moles) a 30°C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 28-35°C durante 6 horas y se enfrió a 20-25°C para proporcionar el 1-cIoro-3-dietilamino-propan-2-ol.

Paso 2 A una solución de hidróxido de sodio (47.9 g, 1.2 moles) en 78 mL de agua, se le agregó el 1-cloro-3-dietilamino-propan-2-ol. Lo resultante se agitó a 20-25°C durante 1 hora, se diluyó con 178 mL de agua y se extrajo con éter dos veces. La solución etérea combinada se secó con hidróxido de sodio sólido y se evaporó para proporcionar 135 g del producto crudo, el cual se purificó mediante destilación fraccionada para dar la glicidildietilamina pura (98 g, 76%), como un aceite.

Paso 3 A una solución enfriada con hielo de hidróxido de amonio (25 mL, 159 mmoles), del 25% (peso/peso), se le agregó gota a gota la glicidildietilamina (3.2 g, 24.8 mmoles) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0-5°C durante 1 hora y a continuación a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción resultante se evaporó y destiló (84-90°C a 500-600 mT), para proporcionar el 1-am¡no-3-dietiIamino-propan-2-ol (3.3 g, 92%). MS m/z 147 ([M+1]+).

Paso 4 A la solución del ácido 5-formil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico (100 mg, 0.43 mmoles), EDC (122.7 mg, 0.64 mmoles) y HOBt (86.5 mg, 0.64 mmoles) en 1.0 mL de DMF, se le agregó el 1-amino-3-dietilamino-propan-2-ol (93.2 mg, 0.64 mmol). La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó. El residuo se suspendió en 10 mL de agua y se filtró. El sólido se lavó con bicarbonato de sodio saturado y agua y se secó en un horno al alto vacío para dar el producto crudo, el cual se purificó sobre una columna cromatográfica eluyendo con metanol-diclorometano al 6% que contiene trietilamina (2 gotas/100 mL de metanol-diclorometano al 6%), para proporcionar la (3-dietilamino-2-hidrox¡-propil)-amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetiI)-2,4-dimetil- H-pirrol-3-carboxílico (62 mg, 34%) como un sólido amarillo. H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 13.70 (s, 1 H, NH-1'), 10.90 (s, 1 H, NH-1 ), 7.76 (dd, J = 2.38, 9.33 Hz, 1 H, H-4), 7.72 (s, 1 H, vinilo-H), 7.60 (m, amplio, 1 H, CONHCH2CH(OH)-CH2N (C2H5)2-4'), 6.93 (dt, J = 2.38, 8.99 Hz, 1 H, H-5), 6.85 (dd, J = 4.55, 8.99 Hz, 1 H, H-6), 3.83 (m, amplio, 1 H, OH), 3.33 (m, 4H), 2.67 (m, amplio, 5H), 2.46 (s, 3H, CH3), 2.44 (s, 3H, CH3), 1.04 (m, amplio, 6H, CH3x2). MS m/z (intensidad relativa, %) 427 ([M+1]+, 100).

EJEMPLO 5 Síntesis de la (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propin-amida (R), (S) y IRIS) del ácido 5- r5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-iliden-metin-2,4-dimetil-1 H- pirrol-3-carboxílico (Compuestos 4, 5 y 6) Paso 1 Una mezcla de morfoliria (2.6 mL, 30 mmoles) y epiclorohidrina (2.35 mi, 30 mmoles) en etanol (50 mL), se agitó a 70°C durante la noche. Después de remover el solvente, el residuo se diluyó con cloruro de metileno (50 mL). El sólido claro precipitado se recolectó mediante filtración al vacío para proporcionar el 1 -cloro-3-morfolin-4-il-propan-2-ol (2.0g, 37%). 1H RMN (DMSO-de) d 3.49 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.75 (m, 4H, 2xCH2), 4.20 (dd, J = 5.2, 12 Hz, 2H), 4.54 (m, 2H), 4.62 (m, 1 H, CH), 6.64 (d, J = 6.4 Hz, 1 H, OH). MS (m/z) 180.2 (M+1 ).

Paso 2 El 1 -cloro-3-morfolin-4-il-propan-2-ol (2.0 g,1 1 mmoles), se trató con la solución de NH3 en metanol (25% en peso, 20 mL) a temperatura ambiente. Se burbujeó nitrógeno en la mezcla de reacción para remover el amoniaco. La evaporación del solvente proporcionó la sal del cloruro de hidrógeno del 1-amino-3-morfolin-4-il-propan-2-ol (2.0 g, 91 %). 1H RMN (DMSO-d6) d 2.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (m, 4H, NCH2), 2.65 (dd, J = 8.4, 12.8 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J = 3.6, 12.8 Hz, 1 H), 3.52 (m, 4H, OCH2), 3.87 (m, 1 H, CH), 5,32 (s, 1 H, OH), 8.02 (s amplio, 3H, NH3+). MS (m/z) 161.1 (M+1 ).

Paso 3 El ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil- H-pirrol-3-carboxílico (120 mg, 0.4 mmoles), sé condensó con A-am¡no-3-morfolin-4-il-propan-2-ol (74 mg, 0.48 mmoles), para precipitar la (2- hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-am¡da del ácido 5-[5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimet¡l-1 H-p¡rrol-3-carboxíl¡co (65 mg, 36%). El licor madre se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar 2N adicional (70 mg, 39%). 1H RMN (DMSO-ds) d 2.28 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 2.40 (m, 4H), 2.40, 2.42 (2xs, 6H, 2xCH3), 3.15 (s, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 3.55 (m, 4H), 3.78 (m, H), 4.73 (s amplio, 1 H, OH), 6.82 (dd, J = 4.5, 8.4Hz, 1 H), 6.90 (td, 2J = 2.8, 3J = 10.0Hz, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7-74 (dd, J = 2.0, 9.6Hz, 1 H) (aromático y vinilo), 10.87 (s, 1 H, CONH), 13.66 (s, 1 H, NH). LC-MS (m/z) 441.4 (M-1 ).

Síntesis del cloruro de 2-hidroxi-7-oxa-4-azoniaspiroí3.51nonano En un matraz de fondo redondo con 3 cuellos de 1L, equipado 1 ) etanol f °H con un(f½ nop2ir, entrada de nptrógeno y un embüdo de adicióh^de 250 mi, se \ \ 2) acetona cargó morfolina (91.5 g, 91.5 mi, 1.05 moles, 1.0 equivalentes) y 100 mi de etanol. La solución se agitó rápidamente mientras se agrega epiclorohidrina (100 g, 84.5 mi, 1.08 moles, 1.03 equivalentes) desde el embudo de adición durante aproximadamente 30 minutos. La temperatura se verificó cuando ia temperatura del recipiente alcanzó 27°C, la reacción se enfrió con un baño de agua con hielo. La solución clara se agitó durante 18 horas. La reacción se ensayó mediante GC (diluir 5 gotas de la mezcla de reacción en 1 mi de etanol e inyectar en una columna GC capilar DB-5 15m con los siguientes parámetros de la corrida, Inyector 250°C, detector 250°C, temperatura inicial del horno 28°C calentando a 250°C a 10°C por minuto). La reacción fue completa con . menos del 3% de la morfolina restante. La reacción se concentró en un rotoevaporador a 50°C con vacío completo, hasta que no pudo condensarse más destilado. El aceite resultante se almacenó a temperatura ambiente durante 24-48 horas o hasta que una masa significativa de cristales se observó (el sembrado acelerará el proceso). La suspensión se diluyó. con 250 mi de acetona y se filtró. Los sólidos se secaron en el horno a vacío a 60°C durante 18-24 horas. Esto proporcionó 84 g del producto cristalino. Los licores madre pudieron concentrarse y el proceso de cristalización repetido incrementó la recuperación. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6.55 (d, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 4.53 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 3.48 (m, 2H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) d 70.9, 61.39, 61.04, 60.25, 58.54, 57.80.

Síntesis del 1-amino-3-(4-morfolinil)-2-propanol (Racémico) cr HCI En un matraz de fondo redondo con 1 cuello de 3L, con una barra del agitador magnético, se cargaron fluoruro de 2-hidroxi-7-oxa-4-azoniaspiro[3.5]nonano (150 g, 835 mmoies), seguido por amoniaco anhidro en metanol al 23% en peso (2120 mi). El matraz se tapó, y la solución clara resultante se agitó a 20-23°C durante 18 horas. La GC bajo las condiciones anteriores, mostró que no había materia prima restante. Se removió el tapón, y se dejó que el amoniaco burbujeara fuera de la solución durante 30 minutos. El matraz se transfirió a continuación a un rotoevaporador y se concentró hasta un sólido blanco con un baño a 45°C y vacío completo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.57 (dd, 2H), 3.3-3.5 (m, 6H), 2.59 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 6H); 13C RMN (100 MHz DMSO-d6) d 70.8, 67.1 , 60.1 , 53.8, 48.1. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 anterior, pero sustituyendo el 2-(RS)-1-amino-3-morfolin-4-il-propan-2-ol con 2-(S)-1-amino-3-morfolin-4-il-propan-2-ol, preparado como se describe a continuación, se obtuvo el compuesto deseado de la (2-(S)-hidrox¡-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 5-[5-fíuoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmet¡l]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico.

Síntesis del 1-amino-3-(4-morfoliniD-2-propanol (No Racémico) matraz de fondo redondo con 3 cuellos de 1 L, equipado con un agitador mecánico, un termopar y un embudo de adición, se cargaron morfolina (91.5 g, 91.5 mi, 1.05 moles, 1.0 equivalente) y 45 mi de t- butanol. La solución se agitó rápidamente mientras que se agrega R-epiclorohidrina (100 g, 84.5 mi, 1.08 moles, 1.03 equivalentes) desde el embudo de adición durante aproximadamente 30 minutos. La temperatura se verificó y cuando la temperatura del recipiente alcanzó 27°C, la reacción se enfrió con un baño de agua con hielo. La solución clara se agitó durante 18 horas. La reacción se ensayó mediante GC (diluir 5 gotas de la mezcla de reacción en 1 mi de etanol e inyectarlo en una columna GC capilar DB-5 15m con los siguientes parámetros de la corrida, Inyector 250°C, detector 250°C, temperatura inicial del horno 28°C calentando a 250°C a 10°C por minuto). La reacción fue completa con menos de 3% de morfolina restante. La solución se enfrió a 10°C y se agregó gota a gota una solución de t-butóxido de potasio en THF al 20% en peso (576 g), manteniendo la temperatura a menos de 15°C. La suspensión blanca resultante se agitó a 10-15°C durante 2 horas y se verificó mediante GC utilizando las condiciones anteriores. No pudo observarse ninguna clorhidrina. La mezcla se concentró en el rotoevaporador utilizando un baño a 50°C y vacío completo. La mezcla resultante se diluyó con agua (500 mi) y cloruro de metileno. Las fases se separaron, y la fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (500 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta un aceite claro, incoloro. Esto proporcionó 145 g, un rendimiento del 97% del epóxido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.3 (dd, 4 H), 3.1 (m, 1 H), 2.6 (dd, 1 H), 2.5 (dd, 1 H), 2.4 (m, 4H), 2.2 (dd, 2 H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) d 65.4, 60.1 , 53.1 , 48.9, 43.4. El epóxido anterior se cargó en un matraz de fondo' redondo con 1 cuello de 3L, con una barra del agitador magnético. Se agregó amoniaco anhidro en metanol (24% peso/peso, 2.5L), el matraz se tapó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La GC bajo las condiciones anteriores no mostró materia prima restante. El tapón se removió y se dejó que el amoniaco burbujeara fuera de la solución durante 30 minutos. A continuación, el matraz se transfirió a un rotoevaporador y se concentró hasta un aceite claro incoloro, con un baño a 45°C y vacío completo. Esto proporcionó 124 g del producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.57 (dd, 2H), 3.3-3.5 (m, 6H), 2.59 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 6H); 13C RMN (100 MHz, .DMSO-d6) d 70.8, 67.1 , 60.1 , 53.8, 48.1.

Síntesis del 1-amino-3-(4-morfolinil)-2-(S)-propanol Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 1 L, equipado con agitación mecánica, un termopar y un embudo de adición, se cargó con morfolina (91.5 g, 91.5 ml, 1.05 moles, 1.0 equivalentes) y 200 mi de metano!. La solución, se agitó rápidamente mientras que se agrega R-epiclorohidrina (100 g, 84.5 ml, 1.08 moles, 1.03 equivalentes) desde el embudo de adición durante aproximadamente 30 minutos. La temperatura se verificó, y cuando la temperatura del recipiente alcanzó 27°C, la reacción se enfrió con un baño de agua con hielo. La solución clara se agitó durante 18 horas. La reacción se ensayó mediante GC (diluir 5 gotas de la mezcla de reacción en 1 ml de etanol e inyectarlo en una columna GC capilar DB-5 15m, con los siguientes parámetros de la corrida, Inyector 250°C, detector 250°C, temperatura inicial del horno 28°C calentando a 250°C a 10°C por minuto).. La reacción fue completa con menos de 3% de morfolina restante. La solución se enfrió a 10°C y se agregó gota a gota una solución de metóxido de sodio en metanol al 25% en peso (233 g, 1 .08 moles, 247 ml), manteniendo la temperatura a menos de 15°C. La suspensión blanca resultante se agitó a 10-15°C durante 2 horas y se verificó mediante GC utilizando las condiciones anteriores. No pudo observarse ninguna clorhidrina. La mezcla se evaporó en un rotoevaporador utilizando un baño a 50°C y vacío completo. La mezcla resultante se diluyó con agua (500 ml) y cloruro de metileno. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (500 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta un aceite claro, incoloro. Esto proporcionó 145 g, rendimiento del 97% del 1 ,2-epoxi-3-morfolin-4-ilpropano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.3 (dd, 4H), 3.1 (m, 1 H), 2.6 (dd, 1 H), 2.5 (dd, 1 H), 2.4 (m, 4H), 2.2 (dd, 2H); 13C RMN (100 MHz, DMSO- d6) 5 65.4, 60.1 , 53.1 , 48.9, 43.4. El 1 ,2-epoxi-3-morfolin-4-ilpropano anterior se cargó en un matraz de fondo redondo con 1 cuello de 3L, con una barra del agitador magnético. Se agregó amoniaco anhidro en metanol (24% peso/peso, 2.5L), el matraz se tapó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La GC bajo las condiciones anteriores no mostró materia prima restante. El tapón se removió y se dejó que el amoniaco burbujeara fuera de la solución durante 30 minutos. El matraz se transfirió a continuación a un rotoevaporador y se concentró hasta un aceite claro incoloro, con un baño a 45°C y vacío completo. Esto proporcionó 124 g del 1-amino-3-(4-morfoIinil)-2- (S)-propanól. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.57 (dd, 2H), 3.3-3.5 (m, 6H), 2.59 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 6H); 3C RMN (100 MHz, DMSO-d6) d 70.8, 67.1 , 60.1 , 53.8, 48.1.

Se mezcló imidazol amida (7.0 g, 32.3 mmoles), amina (15.0 g, 64.6 mmoles), 5-fluorooxindol (4.93 g, 32.6 mmoles), trietilamina (9.79 g, 96.9 mmoles), y THF (88 mi) y se calentaron a 60°C. Se formó una solución marrón. Después de agitar durante 24 horas a 60°G, la suspensión amarilla se enfrió a ta (temperatura ambiente) y se filtró. La torta se lavó con 80 mi de THF y se secó durante la noche a 50°C bajo vacío. Se obtuvo un sólido marrón (23.2 g). El sólido se suspendió en 350 mi de agua durante 5 horas a ta y se filtró. La torta se lavó con 100 mi de agua y se secó a 50°C bajo vacío durante la noche. Se obtuvieron 8.31 g con un rendimiento químico del 56%.

Un matraz de 0.25L equipado con un termómetro, condensador, agitador magnético y entrada de nitrógeno se cargó con 4.92 g de 5-fluorooxindol, 7.0 g de imidazol amida, 15.5 g de (R)-1-amino-3-(4-morfolinil)-2-propanol, 9.78 g de trietilamina y 88 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a 60°C durante 16.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Los sólidos obtenidos se suspendieron (3) tres veces sucesivas en acetonitrilo a 11 ml/g, se secaron a vacío para obtener 3.6 g (25.25%). [HPLC, Hypersil BDS, C-18, 5µ , (6:4), Acetonitrilo:Cloruro de Amonio 0.1 M, PHA-57 437 = 4.05 minutos].

H1 RMN (DMSO): d 0.86 (1 H, s amplio); 7.75 (1 H, d); 7.70 (1H, s); 7.50 (1H, m); 6.88 (2H, m); 4.72 (1 H, s amplio); 3.78 (1H, s amplio); 3.56 (4H, m); 3.32 (6H, m); 3.15 (1 H, m); 2.43 (8H, m amplio).

EJEMPLO 6 Síntesis de la (2-hidroxi-3-morfol¡n-4-il-propil)-amida del ácido 2,4- dimetil-5-f2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetin-1H-pirrol-3-carboxílico El ácido 5-(2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (1 13 mg, 0.4 mmoles) se condensó con 1-amino-3-morfolin-4-il-propan-2-ol (74 mg, 0.48 mmoles), para precipitar la (2-hidroxi-3-morfoliñ-4-il-propil)-amida del ácido 2,4-dimetil-5-[2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-¡lidenmetil]-1 H- pirrol-3-carboxílico (77 mg, 45.3%). 1H RMN (DMSO-d6) d 2.27 (m, H), 2.32 (m, 1 H), 2.40 (m, 4H), 2.40, 2.42 (2xs, 6H, 2xCH3), 3.15 (s, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.55 (m, 4H), 3.77 (m, 1 H), 4.74 (d, J = 4.8HZ.1 H, OH), 6.86 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 7.6Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 5.6 Hz, ?), 7.61 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, H) (aromático y vinilo), 10.88 (s, 1 H, CONH), 13.62 (s, 1H, NH). LC-MS (m/z) 425.4 (M+1 ).

EJEMPLO 7 Síntesis de la (2-hidrox¡-3-morfol¡n-4-ií-propiD-amida del ácido 5-f5-cloro- 2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-iliden-met¡n-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3- carboxílico (Compuesto 7) El ácido 5-(5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-¡ndol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (126.6 mg, 0.4 mmoles) se condensó con 1-amino-3-morfolin-4-il-propan-2-ol (74 mg, 0.48 mmoles) para precipitar la (2-hidroxi-3-morfolin-4-ÍI-propil)-amida del ácido 5-[5-Cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-¡lidenmetil]-2,4-dimetíl-1 H-pirroI-3-carboxílico (107 mg, 58%). H RMN (DMSO-de) d 2.29 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.39 (m, 4H), 2.40, 2.42 (2xs, 6H, 2xCH3), 3.15 (s, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.55 (m, 4H), 3.77 (m, H), 4.74 (d, J = 4.8 Hz, 1 H, OH), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 5.6Hz, 1H), 7.75 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) (aromático y vinilo), Í0.99 (s, 1 H, CONH), 13.62 (s, 1 H, NH). LC-MS (m/z) 457.4 (M-1 ).

EJEMPLO 8 Síntesis de la (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-prop¡D-amida del ácido 5-G5- bromo-2-oxo-112-dihidro-indol-(3Z)-¡liden-metin-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3- carboxílico El ácido 5-(5-bromo-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetiI)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (72.2 mg, 0.2 mmoles) se condensó con 1-am¡no-3-morfoIin-4-il-propan-2-ol (38 mg, 0.24 mmoles) para precipitar la (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 5-[5-bromo-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (55 mg, 55%). 1H RMN (DMSO-de) d 2.27 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 2.39 (m, 4H), 2.41 , 2.42 (2xs, 6H, 2xCH3), 3.13 (s, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.55 (m, 4H), 3.77 (m, 1 H), 4.74 (d, J = 4.4Hz, 1 H, OH), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 2.0, 8.0Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 5.6Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 2.0Hz, 1 H) (aromático y vinilo), 10.99 (s, 1 H, CONH), 13.62 (s, 1 H, NH). LC-MS (m/z) 503.4 (M-1 ).

EJEMPLO 9 Síntesis de la (2-h¡droxi-3-ri,2,31triazol-1-il-propil)-amida del ácido 2,4- dimetil-5-f2-oxo-1 ,2-d¡hidro-indol-(3Z)-iliden-met¡n-1H-pirrol-3-carboxílico Paso 1 Una mezcla de 3-[1 ,2,3]triazol (2.0 g, 29 mmoles), epiclorhidrina (3.4 mi, 43.5 mmoles) y N,N-di¡soprop¡l-et¡lam¡na (2.6 mL, 15 mmoles) en etanol (50 mL), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de remover los solventes, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea -100/2-100/4), para proporcionar el 1-cloro-3-(1 ,2,3)-triazol-2-iIpropan-2-ol (2.1 g, 45%). 1H RMN (CDCI3) d 3.52 (m, 2H, OH y CH2), 3.60 (dd, J = 5.2, 1 1.2 Hz, 1 H), 4.36 (m, 1 H, CH), 4.68 (m, 2H), 7.67 (s, 2H). S (m/z) 162.1 (M+1) y 1-cloro-3-(1 ,2,3)triazol-1-ilpropan-2-ol (2.3 g, 49%). 1H RMN (CDCI3) d 3.56 (s, 1 H), 3.57 (s, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.53 (dd, J = 7.2, 14 Hz, H), 4.67 (dd, J = 3.8, 4Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H). MS (m/z) 162.1 (M+1 ).

Paso 2 El 1-Cloro-3(1 ,2,3)triazoI-1-¡lpropan-2-ol (2.3 g, 13 mmoles), se trató con la solución de NH3 en metanol (25% en peso, 20 mL) a 60°C durante la noche, en un recipiente sellado a presión. Después de enfriar a temperatura ambiente, se burbujeo nitrógeno en la mezcla de reacción para remover el amoniaco. La evaporación del solvente proporcionó la sal de cloruro de hidrógeno del 1-am¡no-3-(1,2,3)triazol-1-¡lpropan-2-ol (2.57 g, 100%). 1H RMN (DMSO-de) d 2.68 (dd, J = 8.8, 12.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 3.6, 12.8Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 6.4, 14Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 4.6, 14Hz, 1H), 5.95 (d, J = 5.2Hz, 1H, OH), 7.77 (s, 1H), 8.01 (s amplio, 3H, NH3+), 8.12 (s, 1H). MS (m/z) 143.1 (M+1).

Paso 3 El ácido 5-(2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico (113 mg, 0.4 mmol), se condensó con el 1-amino-3(1,2,3)triazol-1-il-propan-2-ol (85 mg, 0.48 mmoles), para precipitar la (2-hidroxi-3-[1,2,3]triazol-1-il-propil)-amida del ácido 2,4-dimetil-5-[2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-1H-pirrol-3-carboxílico (70 mg, 41%). 1H RMN (DMSO-d6) d 2.45, 2.48 (2xs, 6H, 2xCH3), 3.35 (m, 2H), 4.02 (m, 1 H), 4.32 (dd, J=7.6,14 Hz, 1 H), 4.53 (dd, J = 3.4, 14 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 5.6Hz, 1H, OH), 6.91 (d, J = 7.6Hz, 1H),7.01 (t, J=7.6 Hz, 1H),7.15(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 10.93 (s, 1H, CONH), 13.68 (s, 1H, NH). LC-MS (m/z) 405.4 (M-1).

EJEMPLO 10 Síntesis de la (2-hidroxi-3-f1,2,31triazol-1-il-propil)-am¡da del ácido 5-G5- fluoro-2-oxo-1,2-dihidro ndo 3Z)-iliden-metin-2,4-dimetil- H-pirrol-3- carboxílico El ácido 5-(5-Fluoro-2-oxo- ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (120 mg, 0.4 mmoles) se condensó con el 1-amino-3(1 ,2,3)tr¡azol-1-il-propan-2-ol (85 mg, 0.48 mmoles) para precipitar la (2-hidroxi-3-[1 ,2,3]triazol-1-il-propil)-amida del ácido 5-[5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (100 mg, 62%). 1H RMN (DMSO-d6) d 2.42, 2.44 (2xs, 6H, 2xCH3), 3.27 (m, 2H), 3.98 (m, 1 H), 4.27 (dd, J = 7.6, 14 Hz, 1 H), 4. 50 (dd, J = 3.4, 13.6 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 5.6Hz, 1 H, OH), 6.82 (dd, J = 4.4, 8.4Hz, 1 H), 6.91 (td, 2J = 2.4, 3J = 9.0Hz, 1 H), 7.70 (m, 3H), 7.75 (dd, J = 2.4, 9.2Hz, H), 8.11 (s. 1 H), 10.93 (s, 1 H, CONH), 13.73 (s, 1 H, NH). LC-MS (m/z) 423.4 (M-1 ).

EJEMPLO 11 Síntesis de la (2-h¡droxi-3-F1,2,31triazol-1-il-propil)-amida del ácido 5-[5- cloro-2-oxo-1,2-dihidro-índol-(3Z)-il¡den-met¡n-2,4-dimetil-1H-pirrol-3- carboxílico El ácido 5-(5-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico (126.6 mg, 0.4 mmoies) se condensó con el 1-am¡no-3(1,2,3)triazol-1-il-propan-2-ol (85 mg, 0.48mmoles), para precipitar la (2-hidroxi-3-[1,2,3]triazol-1-il-propil)-amida del ácido 5-[5-cloro-2-oxo- ,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (48 mg, 27%). 1H RMN (DMSO-d6) d 2.42, 2.44 (2xs, 6H, 2xCH3), 3.27 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 7.8, 14 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 3.2,14 Hz, 1H), 5.39 (d, J= 6.0Hz, 1H, OH), 6.85 (d, J= 8.4Hz,1H), 7.12 (dd, J = 2.0, 8.2Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 10.99 (s, 1H, CONH), 13.65 (s, 1H, NH). LC-MS (m/z) 439.4 (M-1).

EJEMPLO 12 Síntesis de la (2-hídroxi-3HTI,2,31tr¡azol-1-¡l^rop¡0-amida del ácido 5-G5- bromo-2-oxo-1,2-dihidro-indol-f3Z)-¡l¡den-met¡n-214-dimetil-1 H-pirrol-3- carboxílico El ácido 5-(5-bromo-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílicó (144.4 mg, 0.4 mmol) se condensó con el 1-amino-3(1 ,2,3)triazol-1-il-propan-2-ol (85 mg, 0.48 mmoles), para precipitar la (2-h¡droxi-3-[1 ,2,3]triazol-1-il-propil)-amida del ácido 5-[5-bromo-2-oxo- ,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (130 mg, 67%). 1H RMN (DMSO-d6) d 2.41 , 2.44 (2xs, 6H, 2xCH3), 3.27 (m, 2H), 3.99 (m, 1 H), 4.28 (dd, J = 7.6, 14 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J = 3.6, 14 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 5.6Hz, 1 H, OH), 6.81 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 2.0, 8.0Hz, 1 H), 7.70 (m, 2H), 7.77 (s, 1 H), 8.07 (s. 1 H), 8.10 (d, J = 1.6Hz, 1 H), 11.0 (s, 1 H, CONH), 13.64 (s, 1 H, NH). LC- S (m/z) 485.4 (M-1 ).

EJEMPLO 13 (2-Dietilamino-etiQamida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroindol-3- ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (Compuesto 1) La 5-fluoro- ,3-dihidroindol-2-ona (0.54 g, 3.8 mmoles) se condensó con la (2-dietilaminoetil)amida del ácido 5-formil-2,4-dimetiI-1 H- pirrol-3-carboxílico para proporcionar 0.83 g (55%) del compuesto del título como un sólido verde amarillento. 1HRMN (360 MHz, DMSO-d6) d 13.66 (s, 1 H, NH), 10.83 (s, amplio, 1 H, NH), 7.73 (dd, J = 2.5 y 9.4 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H, H-vinilo), 7.37 (t, 1 H, CONHCH2CH2), 6.91 (m, 1 H), 6.81-6.85 (m, 1 H), 3.27 (m, 2H, CH2), 2.51 (m, 6H, 3xCH2), 2.43 (s, 3H, CH3), 2.41 (s, 3H,CH3), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 6H, N(CH2CH3)2). MS-EI m/z 398 [M+].

Síntesis alterna de la (2-dietilamino-etiQ amida del ácido 5- 5- Fluoro-2-oxo-1.2-dihidroindol-3-ilidenmetil)-2.4-d¡metil-1 H-pirrol-3-carboxílico El hidrato de hidracina (55%, 3000 mL) y la 5-fluoroisatina (300 g) se calentaron a 100°C. Se agregó 5-fluoro-isatina (500 g) adicional en porciones (100 g) durante 120 minutos con agitación. La mezcla se calentó a 1 10°C y se agitó durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambienté y los sólidos se recolectaron mediante filtración a vacío para dar la hidracida del ácido (2-am¡no-5-fluoro-fenil)-acético cruda (748 g). La hidracida se suspendió en agua (700 mL) y el pH de la mezcla se ajustó a < pH 3 con ácido clorhídrico 12 N. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Los sólidos se recolectaron mediante filtración a vacío y se lavaron dos veces con agua. El producto se secó bajo vacío para dar la 5-fluoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (600 g, 73% de rendimiento) como un polvo marrón. . 1H-RMN (sulfóxido de d¡metilo-d6) d 3.46 (s, 2?, CH2), 6.75, 6.95, 7.05 (3 x m, 3H, aromático), 10.35 (s, 1 H, NH). MS m/z 152 [M+1]. El éster 4-etílico del éster 2-ter-butílico del ácido 3,5-dimetil-1 H-pirrol-2,4-dicarboxílico (2600 g) y etanol (7800 ml_) se agitaron vigorosamente mientras se agrega lentamente ácido clorhídrico 10 N (3650 mL). La temperatura se incrementa de 25°C a 35°C y empezó el desprendimiento del gas. La mezcla se calentó a 54°C y se agitó con calentamiento adicional durante una hora, tiempo en el cual la temperatura fue de 67°C. La mezcla se enfrió a 5°C y se agregaron lentamente 32 L de hielo y agua, con agitación. El sólido se recolectó mediante filtración a vacío y se lavó tres veces con agua. El sólido se secó con aire hasta peso constante para dar el éster etílico del ácido 2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (1418 g, 87% de rendimiento), como un sólido rosado. 1H-R N (sulfóxido de dimetilo-d6) d 2.10, 2.35 (2xs, 2x3H, 2xCH3), 4.13(c, 2H, CH2), 6.37 (s, 1 H, CH), 10.85 (s, 1 H, NH). MS m/z 167 [M+1]. La dimetilformamida (322 g) y el diclorometano (3700 mL) se enfriaron en un baño de hielo hasta 4°C y se agregó oxicloruro de fósforo (684 g) con agitación. Se agregó lentamente el éster etílico del ácido 2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico sólido (670 g), en alícuotas durante 15 minutos. La temperatura máxima alcanzada fue de 18°C. La mezcla se calentó a reflujo durante una hora, se enfrió a 10°C en un baño de hielo y se agregaron rápidamente 1.6 L de agua con hielo, con agitación vigorosa. La temperatura se incrementó a 15°C. Se agregó ácido clorhídrico 10 N (1.6 L) con agitación vigorosa. La temperatura se incrementó a 22°C. La mezcla se dejó reposar durante 30 minutos y se dejó que se separaran las capas. La temperatura alcanzó un máximo de 40°C. La capa acuosa se ajustó a un pH de 12-13 con hidróxido de potasio 10 N (3.8 L), a una velocidad que permita que la temperatura alcance y permanezca a 55°C durante la adición. Después de que concluyó la adición, la mezcla se enfrió a 10°C y se agitó durante 1 hora. El sólido se recolectó mediante filtración a vacío y se lavó cuatro veces con agua para dar el éster etílico del ácido 5-formil-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (778 g, 100% de rendimiento), como un sólido amarillo. H-RMN (DMSO-ds) d 1.25 (t, 3H, CH3), 2.44, 2.48 (2xs, 2x3H, 2xCH3), 4.16 (c, 2.H, CH2), 9.59 (s, 1 H, CHO), 12.15 (s amplio, 1 H, NH). MS m/z 195 [M+1]. . El éster etílico del ácido 5-formil-2,4-dimet¡l-1 H-pirrol-3-carboxílico (806 g), hidróxido de potasio (548 g), agua (2400 mL) y metanol (300 mL), se sometieron a reflujo durante dos horas con agitación y a continuación se enfriaron a 8°C. La mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. La capa acuosa se ajustó a pH 4 con 1000 mL de ácido clorhídrico 10 N, manteniendo la temperatura por debajo de 15°C. Se agregó agua para facilitar la agitación. El sólido se recolectó mediante filtración a vacío, se lavó tres veces con agua y se secó bajo vacío a 50°C para dar el ácido 5-formil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico (645 g, 93.5% de rendimiento), como un sólido amarillo.

H-RMN (DMSO-de) d 2.40, 2.43 (2xs, 2x3H, 2xCH3), 9.57 (s, 1 H, CHO), 12.07 (s amplio, 2H, NH+COOH). MS m/z 168 [M+1]. El ácido 5-formil-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (1204 g) y 6020 mL de dimetilformamida, se agitaron a temperatura ambiente, mientras que se agregan clorhidrato de 1-(3-dimetil-aminopropil-3-etilcarbodiimida (2071 g), hidroxibenzotriazol (1460 g), trietilamina (2016 mL) y dietiletilendiamina (1215 mL). La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 3000 mL de agua, 2000 mL de salmuera y 3000 mL se una solución de bicarbonato de sodio saturada y el pH se ajustó a más de 10 con hidróxido de sodio 10 N. La mezcla se extrajo dos veces con 5000 mL cada vez de metanol en diclorometano al 10% y los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se rotoevaporaron hasta sequedad. La mezcla se diluyó con 950 mL de tolueno y se rotoevaporó nuevamente hasta sequedad. El residuo se trituró con 3:1 de hexano:éter dietílico (4000 mL). Los sólidos se recolectaron mediante filtración a vacío, se lavaron dos veces con 400 mL de acetato de etilo y se secaron bajo vació a 34°C durante 21 horas, para dar la (2-dietilamino-etil)-amida del ácido 5-formil-2,4-dimetiI-1 H-pirrol-3-carboxílico (819 g, 43% de rendimiento), como un sólido marrón claro. 1H-RMN (sulfóxido de dimetilo-d6) d 0.96 (t, 6H, 2xCH3), 2.31 , 2.38 (2xs, 2 xCH3), 2.51 (m, 6H 3xCH2), 3.28 (m, 2H,CH2), 7.34 (m, 1 H, amida NH), 9.56 (s, 1 H, CHO), 11.86 (s,1 H, pirrol NH). MS m/z 266 [M+1].

La (2-djetilaminoetil)-amida del ácido 5-formil-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (809 g), la 5-fluoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (438 g), etanol (8000 ml_) y pirrolidina (13 mL), se calentaron a 78°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se recolectaron mediante filtración a vacío y se lavaron con etanol. Los sólidos se agitaron con etanol (5900 mL) a 72°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se recolectaron mediante filtración a vacío, se lavaron con etanol y se secaron bajo vacío a 54°C durante 130 horas, para dar la (2-dietilamino-etil)-amida del ácido 5-[5-fIuoro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimet¡l-1 H-pirrol-3-carboxílico (1013 g, 88% de rendimiento), como un sólido anaranjado. ^H-RMN (sulfóxido de dimetilo-d6) d 0.98 (t, 6H, 2xCH3), 2.43, 2.44 (2xs, 6H, 2xCH3), 2.50 (m, 6H, 3xCH2), 3.28 (c, 2H, CH2), 6.84, 6.92, 7.42, 7.71 , 7.50 (5xm, 5H, aromático, vinilo, CONH), 10.88 (s, 1 H, CONH), 13.68 (s, 1 H, pirrol NH). MS m/z 397 [ - 1]. La sal málica de la (2-dietilamino-etil) amida del ácido 5-(5-fluoro-2-???-1 ,2-dihidroindol-3-ilidenmet¡l)-2,4-dimet¡l-1 H-pirrol-3-carboxílico puede prepararse de acuerdo con la descripción de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. de Serie 10/281 ,985, presentada en Agosto 13, 2002, la cual reclama la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. No. de Serie 60/312,353, presentada en Agosto 15, 2001 , la cual se incorpora como referencia en su totalidad.

La síntesis del ácido 5-(5-bromo-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-il¡denmetil)-2,4-dimetil-1 H-p¡rrol-3-carboxílico, del ácido 5-(5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-indol-3-ilidenmet¡l)-2,4-dimet¡l-1H-pirroI-3-carboxíl¡co, del ácido 5-(2-oxo-1 ,-2-dihidro-indol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico, . se describen en la No. de Serie 09/783,264, presentada en Febrero 14, 2001 , titulada "INDOLINONA SUSTITUIDA CON PIRROL - INHIBIDORES DE LA PROTEINA CINASA", la descripción de la cual se incorpora aquí en su totalidad.

EJEMPL0 14 (2-pirrolidin-1-il-etil)-am8da del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidrO'indol-3- ilidenmetin-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (Compuesto 2) La 5-fIuoro-1 ,3-dihidro-indolin-2-ona se condensó con la (2-pirrolidin-1 -il-etil)-amida del ácido 5-formil-2,4-dimetil- H-p¡rrol-3-carboxílico, para proporcionar el compuesto del título. MS + ve APCI 397 [ +1].

EJEMPLO 15 (2-etilamino-etil)-amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-(3Z)- ilidenmet¡n-2,4-d¡metil-1 H-pirrol-3-carboxílico (Compuesto 8) La-(2-etilamino-etil)-amida del ácido 5-formiI-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (99g), etanol (400 mi), 5-fluoro-2-oxindol (32 g) y pirrolidina (1.5 g), se sometieron a reflujo durante 3 horas con agitación. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se recolectaron mediante filtración a vacío. Los sólidos se agitaron en etanol a 60°C, se enfriaron a temperatura ambiente y se recolectaron mediante filtración a vacío. El producto se secó bajo vacío para dar la (2-etilamino-etil)-amida del ácido 5-(5-fIuoro-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-indol-(3Z)-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (75g, 95% de rendimiento). 1H-RMN (sulfóxido de dimetilo-d6) d 1 .03 (t, 3H, CH3), 2.42, 2.44 (2xs, 6H, 2xCH-), 2.56 (c, 2H, CH2), 2.70, 3.30 (2xt, 4H, 2xCH2), 6.85, 6.92, 7.58, 7.72, 7.76 (5xm, 5H, aromático, vinilo y CONH), 10.90 (s amplio, 1 H, CONH, 13. 65 (s amplio, 1 H, pirrol NH). MS m/z 369 [M-1].

EJEMPLO 16 Acido 3-r5rmetil-2-(2-oxo-1 ,2-dih¡droindol-3-ilidenmetil)-1 H-pirrol-3-iH propiónico (Compuesto 10) La 1 ,3-d¡hidro¡ndol-2-ona se condensó con el ácido 3-(2-formil-5-metil-1 H-pirrol-3-il)-propiónico, para dar el compuesto del título.

EJEMPLO 17 (2-morfoHn-4-il-etil)-amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3- tlidenmetil)-2.4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico (Compuesto 3) La 5-fluoro-1 ,3-dihidro-indolin-2-ona se condensó con la (2-morfolin-1 -iI-etil)-amida del ácido 5-formil-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico para dar el compuesto del título.

EJEMPLOS BIOLÓGICOS La primera línea celular utilizada fue ía línea celular OC1-AML5, conocida por expresar el FLT-3 de la tirosina cinasa. Esta línea celular fue mantenida en medio convencional que contiene citocinas para mantener el crecimiento en cultivo líquido. Esta línea celular proporciona un modelo para valorar la activación e inhibición de la señalización del FLT-3 por el ligando FLT-3 y los compuestos que pueden inhibir el FLT-3. Las consecuencias biológicas del FLT-3 se pueden valorar en esta línea celular.

EJEMPLO 1 Valoración de la señalización del FLT-3 Las células se estimularon con ligando FLT-3 y se lisaron. El FLT-3 se inmunoprecipitó de los lisados con un anticuerpo comercialmente disponible. Las proteínas se separaron mediante SDS-electroforesis sobre gel de poliacrilamida, se transfirieron a membranas y se analizaron mediante transferencias Western para la fosfotirosina y posteriormente para la proteína FLT-3 total, como control. La línea celular OC1-AML5 que expresa el FLT-3 del tipo silvestre, se obtuvo de (Pharmacia). Primero, se valoró la capacidad del ligando FLT-3 para estimular y del compuesto 1 para inhibir las respuestas biológicas mediadas vía FLT-3, mediante análisis de viabilidad celular (ensayos con azul de tripan), y la proliferación celular (ensayo con azul de alamar). Los datos sugieren que el ligandos FLT-3 incrementa el número de células en donde algo de inhibición fue evidente, en respuesta al compuesto 1 , sugiriendo por lo tanto que el compuesto 1 inhibe el FLT-3.

EJEMPLO 2 Expresión y fosforilación del FLT-3 medíante Análisis de Inmunoprecipitación/Western (i) Células OC1-AML5 Utilizando células OC1-AML5, se observó que el ligando FLT-3 estimula la fosforilación del FLT-3. La fosforilación disminuyó por el compuesto , confirmando que el compuesto 1 inhibe el receptor FLT-3. También se investigó la activación de las trayectorias corriente abajo por el ligando FLT-3, especialmente para Stat5 y erk. Stat5 y Erk son mediadores corriente abajo de la señalización RTK, y pueden proporcionar lecturas para la señalización del FLT-3. Stat 5 es un factor de transcripción que regula muchos genes involucrados en la supervivencia y proliferación celular. Las Erk1/2 son cinasas sobre la trayectoria de señalización Raf. La activación de Stat5 se observó en respuesta al ligando FLT-3 mediante 3 procedimientos; IP/Western, Western directo utilizando anticuerpos fosfoespecíficos y análisis de cambio del gel. La actividad del Stat5 se inhibió por el compuesto 1. La fosforilación de la erk1/2 también se activa por el ligando FLT-3 y se inhibe por el compuesto 1 , mientras que la activación de la erk dependiente de IL-3 no se inhibió, sugiriendo que el efecto del compuesto 1 es específico. (ii) PBMC normales Para investigar la señalización del FLT-3 en las células sanguíneas normales, se aislaron células sanguíneas mononucleares periféricas (PBMC) de un donador de sangre normal, y se utilizaron para el análisis de la señalización del FLT-3. El ligando FLT-3 estimula la fosforilación de Stat5 en las PBMC y el FLT-3 activado se detectó débilmente.

EJEMPLO 3 Utilización de líneas celulares adicionales; MV411 (FLT-3 mutante ITD) y RS411 (FLT-3 del tipo silvestre), para investigar los efectos del compuesto 1 en la proliferación in vitro.

Estos ejemplos se realizaron para determinar si la inhibición de la señalización del FLT-3 por el compuesto 1 , observada en las líneas celulares OC1-AML5, también se observa en la (RS411 ) del tipo silvestre o la (MV41 1 ) FLT-3 mutante. Las líneas celulares de obtuvieron de la ATCC. Los análisis de la proliferación celular mostraron que el compuesto 1 inhibe la expansión de la RS411 (FLT-3 del tipo silvestre) y la MV411. Esto indica que el compuesto 1 podría potencialmente, seleccionar el FLT-3 mutante ITD en las leucemias, además de seleccionar el FLT-3 del tipo silvestre. Para determinar si las células mutantes ITD muestran una sensibilidad incrementada al compuesto 1 , se realizaron experimentos adicionales. La apoptosis se midió mediante análisis de la escisión PARP y mediante tinción con caspasa 3. Ambos métodos indican que el compuesto 1 causa apoptosis, y que las células mutantes ITD parecen más sensibles que las células del tipo silvestre. Véase las figuras 1 y 2.

EJEMPLO 4 Efecto del compuesto 1 en la fosforilación del FLT-3 en la V411 (FLT-3 mutante ITD) y la RS411 (FLT-3 del tipo silvestre) El FLT-3 se inmunoprecipitó a partir de lisados con un anticuerpo comercialmente disponible. Las proteínas se separaron mediante SDS-electroforesis sobre gel del poliacrilamida, se transfirieron a membranes y se analizaron mediante transferencias Western para la fosfotirosina y posteriormente para la proteína FLT-3 total como control. Los análisis IP/W mostraron que el compuesto 1 inhibe la fosforilación del FLT-3 en las líneas celulares MV41 (FLT-3 mutante ITD) y RS411 (FLT-3 del tipo silvestre). Las Cl50 aproximadas para el compuesto 1 en el FLT-3 WT (del tipo silvestre) y el FLT-3 mutante ITD son 250nM y 50nM respectivamente, apoyando la posibilidad de que los mutantes ITD tengan una sensibilidad incrementada al compuesto 1. Véase la figura 3. El ejemplo comparativo es un inhibidor de la proteína cinasa conocido, que tiene la siguiente fórmula: el compuesto comparativo no exhibió inhibición del FLT-3 del tipo silvestre o del FLT- 3 muíante. + + + inhibición muy fuerte + +: inhibición +/-: inhibición débil -: sin inhibición nd: no determinada EJEMPLO 5 Establecimiento del modelo de sangre sembrada utilizando la MV411 (FLT-3 mutante ITD) y la RS411 (FLT-3 del tipo silvestre) para investigar los efectos del compuesto 1 in vitro El modelo de sangre sembrada es un modelo ex-vivo, desarrollado para ayudar a trasladar las observaciones preclínicas con modelos in vitro a la situación clínica. En pacientes con leucemia en donde los objetivos se expresan en las células sanguíneas, es deseable verificar los efectos del fármaco mediante análisis de la fosforilación del objetivo (tal como FLT-3) en las células sanguíneas o en la sangre completa. En el modelo de sangre sembrada, las células que expresan el receptor de interés son sembradas en sangre de un donador de sangre humana normal (la sangre normal no expresa altos niveles de la proteína objetivo). El compuesto y el ligando se agregan conforme sea necesario y Jas células son lisadas y analizadas para la fosforilación y expresión de la proteína, mediante inmunoprecipitación y análisis de transferencia Western. Esto ¡mita la situación clínica y permite la predicción de la dependencia con el tiempo y la dosis del compuesto necesario para inhibir el objetivo. Para predecir la capacidad del compuesto 1 para inhibir la fosforilación del FLT-3 en la leucemia, se agregaron las líneas celulares que expresan el FLT-3 a la sangre de un donador humano normal, y se midió la cinética y la dependencia de la dosis de la inhibición de la fosforilación. Este método debe proporcionar una determinación más exacta de la exposición del compuesto requerida para la inhibición de la fosforilación del objetivo, que los ensayos bioquímicos o celulares convencionales realizados en un medio sintético.

EJEMPLO 6 Establecimiento de modelos in vivo utilizando las células MV411 y RS411 y el efecto del Compuesto 1 en la tumorigénesis Las células del tumor MV411 en el ejemplo mostrado, se implantaron subcutáneamente en el flanco trasero de ratones atímicos. El tratamiento con el vehículo control inició cuando los tumores han alcanzado un tamaño específico. Para la" medición de la eficacia, el crecimiento del tumor se midió en varios puntos en el tiempo posteriores utilizando un calibrador vernier. . Para los análisis de la fosforilación, los tumores de resecaron después de la dosificación (4 horas aquí), se pulverizaron en nitrógeno líquido y se homogeneizaron en amortiguador de lisis buffer. La fosforilación del FLT-3 y el Stat5 se midió mediante inmunoprecipitación y análisis de transferencia Western. Los ratones atímicos se inyectaron subcutáneamente con las células MV411 y RS41 1 para causar la formación del tumor. Las MV411 condujeron a una rápida formación del tumor, mientras que las células RS411 también formaron tumores, aunque más lentamente. El tratamiento con el compuesto 1 redujo dramáticamente el tamaño del tumor a casi no detectable en 4 días de tratamiento. Además, el FLT-3 activado fue detectable en los tumores no tratados, y se inhibió completamente mediante un tratamiento de 4 horas con el compuesto . Véase la figura 4a y 4b. Estos datos proporcionan evidencia de que el compuesto tiene una eficacia contra los tumores accionados por FLT-3 in vivo, consistente con la inhibición de la fosforilación del FLT-3.

EJEMPLO 7 Modelo In vivo de Médula Osea para la producción de VEGF Ratones NOD-SCID se pretrataron con ciclofosfamida (Neosar, Pharmacia, Kalamazoo, MI) mediante inyección intraperitoneal de 150 mg/kg/day durante 2 días (46), seguido por un descanso de 24 horas antes de la inyección intravenosa (i.v.) de 5 X 106 células vía la vena de la cola. En los puntos finales del experimento, los ratones se anestesiaron, seguido por la recolección de la sangre terminal vía punción intracardiaca. Las suspensiones de las células de medula ósea se prepararon lavando abundantemente los fémures de ratón con PBS estéril, frío. Se administró oralmente un intervalo de dosis del compuesto 1 o su vehículo una vez al día, como se indica en la Figura 1 y las leyendas del Cuadro. Para todos los estudios, se utilizó una prueba de t de Student apareada para valorar las diferencias entre los grupos tratados y de control (P < 0.05 se consideró significativo).

V4;11 OC1 -AML5 RS4 l;11 CMPD 1 media % media % media % µ? estándar estándar estándar 0 346.7 ± 100. 100.8 ± 100. 31.03 ± 100. 0.00 287.8 ± 83.0 92.5 ± 91.8 32.82 ± 105. 0.01 65.4 ± 18.9 35.6 ± 35.3 9.62 ± 31.0 0.1 31.2 + 9.0 33.6 + 33.3 1.24 + 4.0 1 30.5 + 8.8 28.3 + 28.0 2.3 + 7.4 10 23.3 ± 6.7 15.6 + 15.5 2.94 ± 9.5 Los datos anteriores indican que el tratamiento con el compuesto 1 prolongó la supervivencia de una manera dependiente de la dosis con la más alta eficiencia a 20 mg/kg/día del compuesto 1.

EJEMPLO 8 Detección de VEGF en ratones NOD-SCID El plasma de los ratones NOD-SCID descritos anteriormente, se analizó mediante ELISA para los niveles de proteína VEGF, utilizando un equipo comercialmente disponible. De manera consistente con los datos in vitro que muestran que la activación del FLT-3 (del tipo silvestre o ITD) se correlaciona con la secreción de VEGF (como se observa en el cuadro anterior), que es inhibida por el compuesto 1 , se determinó que el VEGF fue detectable en el plasma de ratones enfermos (media 49 pg/ml) en los ratones tratados con el compuesto 1. Estos datos sugieren que el VEGF es un objetivo de la señalización del FLT-3 y puede ser un biomarcador de la actividad del FLT-3.

EJEMPLO 9 Estudio in vivo en humanos de la inhibición de la fosforilación deí FLT-3 Se realizó un estudio clínico de una sola dosis de fase I en pacientes con AML. El objetivo primario fue valorar la modulación (inhibición) de la fosforilación del FLT-3. Todos los pacientes también tuvieron farmacocinéticas correlativas y se les realizó una genotipificación del FLT-3. La fosforilación del FLT-3 se analizó a predosis a 4, 6, 8,10, 12, 24, 48 horas después de la administración del compuesto 1. Los métodos de desarrollo muestran que el método óptimo para permitir los análisis de la fosforilación del FLT-3 fue la adición directa de la sangre completa, una vez extraída del paciente con AML, al amortiguador de lisis, antes de congelar en hielo seco. Las muestras posteriores se descongelaron y analizaron para la fosforilación del FLT-3, mediante inmunosupresion, utilizando anticuerpos anti-FLT-3 conjugados con perlas, seguido por la transferencia Western para la fosfo-tirosina y el FLT-3, como para el modelo de sangre sembrada (ejemplo 5). El punto final primario, >50% de inhibición de la fosforilación del FLT-3 en 3/6 pacientes, se alcanzó en 3 pacientes en cada nivel de dosis > 200mg, incluyendo ambos pacientes con FLT-3 WT y muíante. Se muestran dos pacientes. Los datos generados en este estudio fueron consistentes con los datos predínicos del modelo del tumor in vitro e in vivo, y verifican que el compuesto 1 inhibe el FLT-3 en humanos. Este estudio novedoso de una sola dosis que utiliza el análisis de la sangre completa periférica, demuestra que el compuesto 1 modula el FLT-3 y las trayectorias de señalización corriente abajo, que median la supervivencia y la proliferación de los blastos de la AML ¡n vivo.

Protocolo para la recolección de sangre para los estudios de modulación del objetivo del receptor A. Amortiguador de lisis suministrado por Sugen (alícuotas congeladas de 20 mi, patrón 1.5x, se prepara como se detalla a continuación): i. Descongelar el amortiguador de lisis (patrón 1.5X, contiene inhibidores de la proteasa/fosfatasa) a temperatura ambiente. Se requieren 20 mi de amortiguador de lisis por cada 10 mi de sangre. ¡i. Almacenar el amortiguador de lisis en hielo. iii. Extraer la sangre y agregar 10 mi de sangre a 20 mi de amortiguador de lisis. iv. Mezclar invirtiendo varias veces y colocar inmediatamente sobre hielo seco o a -70°C. v. Almacenar a -70°C y transportar sobre hielo seco. (i) Composición del amortiguador de lisis - La composición proporciona 500 mi de patrón 1.5x Volumen Patrón Concentración Final 10 mi Tris 1M, pH 7.5 20 mM 13.7 mi NaCI 5 M 137 mM 50 mi Glicérol 10% 5 mi NP-40 1% 5 mi SDS al 10% 0.1 % 2 mi 0.5 EDTA 2 mM Se agregó agua desionizada para llegar a 500 mi. A continuación, la mezcla se filtra a través de un filtro de 0.2µ?. La mezcla se almacena a 4°C o en alícuotas a -20°C si se agregan inhibidores de la proteasa. flO Adición de los inhibidores de la proteasa Para 9 mi de amortiguador de lisis 1.5x se agregan: Volumen Patrón Concentración Final 0.5 mi NaF 1 M 50 mM 100 µ? Na3V04 100 mM 1 mM 200 µ? Cóctel inhibidor de proteasa 200 µ? 100 mM (PefaBloc* o 2 mM PMSF) Cóctel inhibidor de la proteasa = 100 µ? de leupeptlna, 200 µ? de pepstatina, 60 µ? de aprotonina, 2 mM de bestatina.

*EI PefaBloc es una forma soluble en agua más estable de PMSF, disponible de Boehringer Mannheim.

Método para los análisis de la fosforilación del FLT-3. en la sangre: Las muestras congeladas se almacenan a -70°C hasta su uso. El lisado de sangre completa se descongeló rápidamente a 37°C y se lisó en un volumen 2x de amortiguador de lisis (Tris 20mM, pH 7.5, NaCI 137 mM, glicerol al 10%, NP-40, al 1 %, SDS al 0.1 %, EDTA 2mM, NaF 50mM, Na3V04 1 mM, Pefabloc 2mM, 2 ^g mL de aprotonina, 3.5 µg/mL de bestatina, 0.5 µQlp\\ de E-64, 0.5 µg/ml de leupeptina y 0.7 µg ml de pepstatina A). La cantidad de proteína en cada lisado se determinó utilizando el Ensayo de Proteína BCA (Pierce, Rockford, II). Aproximadamente 35 mg del lisado de cada muestra se inmunoprecipitó para el FLT-3, c-kit o Stat5.

Análisis de Inmunoprecipitación y de Transferencia Western (IP/W): Las células se lisaron en amortiguador de lisis (Tris 20 mM, pH 7.5; NaCI 137 mM; glicerol al 10%; NP-40 al 1 %; SDS al 0.1 %; EDTA 2 mM), que contiene inhibidores de proteasa y fosfatasa (fluoruro de sodio 50 mM, ortovanadato de sodio 1 mM, Pefabloc 2mM, aprotinina 1.2 mM, bestatina 40 mM, E-64 5.6 mM, leupeptina 4 mM y pepstatina A 4 mM). Se separaron cantidades equivalentes de proteína mediante SDS-PAGE, a continuación se transfirieron a membranas de nitrocelulosa. Para los análisis de la fosforilación del FLT3, se inmunoprecipltaron cantidades equivalentes de proteína de cada muestra durante la noche, a 4°C con un anticuerpo anti- FLT3 conjugado con agarosa (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Los complejos inmunes se lavaron (NaCI 150 mM, MgCb 1.5 mM, HEPES 50 mM, pH 7.5, glicerol al 10%, Tritón X-100 al 0.1 % y EGTA 1 mM) y después del SDS-PAGE, las proteínas se transfirieron a membranas de nitrocelulosa. Las membranes se sondearon con un anticuerpo anti-fosfotirosina (Upstate, Lake Placid, NY o Transduction Laboratories, Lexington, KY) y a continuación se depuraron con Amortiguador de Depuración que Restablece la Transferencia Western (Pierce, Rockford, IL). Las membranes se volvieron a sondear con un anticuerpo ant¡-FLT3 (Santa Cruz Biotechnology). Los anticuerpos para el Stat5 para los análisis de inmunoprecipitación y de transferencia Western fueron de Upstate Biotechnology y de Transduction labs, respectivamente. Será evidente para aquellos con experiencia en la técnica, que pueden hacerse varias modificaciones y variaciones en los métodos y composiciones de la presente invención, sin apartarse del espíritu o alcance de la invención. Así, se pretende que la presente invención cubra las modificaciones y variaciones de esta invención, con la condición de que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Claims (2)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1- El uso de un compuesto de Fórmula I: en donde R es de manera independiente H, OH, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, heterocíclico y amino; cada Ri se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo, halo, arilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxi, -C-(O)-Rs, -NR9R10, -NR9C(O)-Ri2 y -C(O)NR9R 0; cada R2 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)-Rs y SO2R", en donde R" es alquilo, arilo, heteroarilo, NR9N 0 o alcoxi; cada R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxi, -C(O)-R8 y (CHR)rR-n; X es O o S; j es 0-1 ; p es 0-3; q es 0-2; r es 0-3; R8 se selecciona del grupo que consiste de -OH, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquilo y heterocíclico; Rg y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, aminoalquilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocíclico, o Rg y R10 junto con N, pueden formar un anillo, en donde los átomos del anillo se seleccionan del grupo que consiste de C, N, O y S; R-n se selecciona del grupo que consiste de -OH, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquilo y heterocíclico; R12 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquilo y heterocíclico; Z es -OH; -O alquilo; -NR3R4, en donde R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocíclico, o R3 y R4 pueden combinarse con N para formar un anillo, en donde los átomos del anillo se seleccionan del grupo que consiste de CH2, N, O y S o en donde Y es de manera independiente CH2, O, N o S, Q es C o N; n es de manera independiente 0-4; y m es 0-3; o una sal del mismo, en la elaboración de un medicamento para tratar la leucemia mieloide aguda (A L) en un paciente en necesidad de tal tratamiento. 2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde R1 es halo y p es 1. 3.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde halo se selecciona de F y Cl. 4 - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde Z es -NR3R4, en donde R3 y R4 forman un anillo de morfolina. 5.- El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde Z es: en donde cada Y es CH2, cada uno de n es 2, m es 0 y R3 y R4 forman un anillo de morfolina. 6. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R2 es metilo y q es 2, en donde los metilos están unidos a las posiciones 3 y 5. 7. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto administrado es un compuesto de Fórmula II: 8.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde R5 es H. 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde R2 es metilo, q es 2, en donde los metilos están unidos a las posiciones 3 y 5. 10. - El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde el compuesto administrado se selecciona del grupo que consiste de

1. - El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde el paciente es positivo al FLT-3-1TD. 1

2. - El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde el paciente es positivo al FLT-3 de tipo silvestre. 13.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste de: 14.- El uso. como se reclama en la reivindicación 1, en donde el paciente es un humano.