CN103274986A - 一种舒尼替尼中间体的合成和精制方法 - Google Patents

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莫国宁
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Abstract

本发明提供了一种舒尼替尼中间体的合成和精制方法，包括对5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯（II）进行重结晶纯化再水解反应，得到5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸（I）的盐，通过用有机溶剂体系反萃取纯化和酸化后得到（I），其通过醇类溶剂打浆再用水与醇类混合溶剂体系重结晶的方法，得到精制的5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸（I）。本发明方法操作简单，效果明显，收率高，为工业化生产舒尼替尼提供高纯度的合成中间体。

Description

一种舒尼替尼中间体的合成和精制方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种舒尼替尼中间体的合成和精制方法。
背景技术
抗肿瘤药舒尼替尼（Sunitinib，III）是由Sugen公司和辉瑞公司开发的一种口服的、高选择性的、多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，结合了中止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤两种作用机制。它代表了新一轮靶向疗法的问世，既能直接攻击肿瘤、又无常规化疗的毒副反应。研究表明，舒尼替尼具有广谱的抗肿瘤活性，对多种癌症均有很好的疗效，如转移性肾细胞癌、胃肠道间质瘤、乳腺癌、结直肠癌、肝细胞癌、非小细胞癌及神经内分泌肿瘤等。临床用于治疗标准治疗无效或不能耐受的晚期转移性肾细胞癌以及恶性胃肠道间质瘤。
Figure 2013102452795100002DEST_PATH_IMAGE001
；
5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸（I）是合成舒尼替尼的重要中间体。分子式：C8H9NO3，分子量：167.164；CAS号：253870-02-9；外观性状：浅黄色结晶粉末。
Figure 2013102452795100002DEST_PATH_IMAGE002
；
目前报道发表的（I）的合成方法主要是以2,4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯为原料，经Vilsmeier-Haack反应在5位上醛基，得到5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯（II），（II）再水解得到（I）。
Figure 2013102452795100002DEST_PATH_IMAGE003
；
由于Vilsmeier-Haack反应须用到强腐蚀性的三氯氧磷，反应过程会有一定的杂质出现，加上前面带过来的杂质，不利于（II）往下做一步水解直接得到纯的（I）。因此寻找一种简便高效的纯化方法和后处理技术通过（II）制备纯的（I），对于最终合成高纯度的舒尼替尼是非常有必要和有意义的。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种舒尼替尼中间体的合成和精制方法，以实现提高舒尼替尼合成中间体的纯度。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
    一种舒尼替尼中间体的合成和精制方法，（1）舒尼替尼的合成中间体为5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸（I），其结构如下面结构式I所示：
Figure 2013102452795100002DEST_PATH_IMAGE004
；
（2）5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸（I）的前体是5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯（II），其结构如下面结构式II所示：
Figure 2013102452795100002DEST_PATH_IMAGE005
；
（3）5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯（II）采用重结晶纯化；
（4）纯化后的5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯（II）通过碱条件下加热到50～100℃，水解反应10小时~40小时，得到5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸（I）的盐，通过用有机溶剂体系反萃取纯化和酸化后得到5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸（I）；
（5）采用醇类溶剂对5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸（I）粗品进行打浆、过滤和洗涤；
（6）将5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸（I）的滤饼用水与醇类溶剂的混合溶剂体系重结晶。
作为进一步的方案，步骤（3）中重结晶纯化所选用溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲醇和水混合溶剂、乙醇和水混合溶剂、乙酸乙酯和石油醚混合溶剂、丙酮、丙酮和石油醚混合溶剂。
作为进一步的方案，所述的甲醇和水的混合溶剂体系中甲醇和水的体积比例为95:5~1:1；
所述的乙醇和水的混合溶剂体系中乙醇和水的体积比例为95:5~1:1；所述的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂体系中乙酸乙酯和石油醚的体积比例为3:7~1:1之间；所述的丙酮和石油醚的混合溶剂体系中丙酮和石油醚的体积比例为3:7~1:1之间。
作为进一步的方案，步骤（4）中所述的碱条件所用的碱包括：氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂；所述的加热温度为60~90℃之间。
作为进一步的方案，步骤（4）中水解反应15小时~30小时。
作为进一步的方案，步骤（4）中所述的反萃取纯化所用的有机溶剂体系为二氯甲烷与醇类溶剂的混合溶剂。
作为进一步的方案，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。
作为进一步的方案，所述的二氯甲烷与醇类溶剂的体积比例为20:1~1:1。
作为进一步的方案，步骤（6）中所述的水与醇类溶剂的体积比例为3:1~1:3。
本发明提供的一种舒尼替尼中间体的合成和精制方法，与现有技术相比，其优点是：操作简单，效果明显，收率高，为工业化生产舒尼替尼提供高纯度的合成中间体。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面进一步阐述本发明。
实施例1
10克的5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯（II）溶解在75毫升甲醇，加热至60oC溶清，放置于冰箱（0oC）析晶5小时，抽滤，用少量冷的甲醇淋洗滤饼，然后溶于100毫升乙醇，加热至67oC溶清，滴加7.5克氢氧化钾的100毫升水溶液，在65oC下搅拌反应18小时，冷却至室温，旋蒸浓缩除去乙醇，用二氯甲烷与甲醇的混合溶剂（10:1，75毫升）反萃取洗两遍，分出水相，用浓盐酸中和至中性，析出大量固体，抽滤，滤饼用冰水淋洗，用75毫升甲醇对滤饼进行打浆、过滤和洗涤，然后用水与甲醇混合溶剂（1:2，50毫升）进行重结晶，得到5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸（I），6.7克，收率：78%，熔点：273oC，HPLC纯度：99.7%。
实施例2
15克的5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯（II）溶解在120毫升乙醇，加热至67oC溶清，放置于冰箱（0oC）析晶5小时，抽滤，用少量冷的乙醇淋洗滤饼，然后溶于150毫升甲醇，加热至60oC溶清，滴加8.5克氢氧化钠的120毫升水溶液，在70oC下搅拌反应16小时，冷却至室温，旋蒸浓缩除去甲醇，用二氯甲烷与乙醇的混合溶剂（8:1，100毫升）反萃取洗两遍，分出水相，用浓盐酸中和至中性，析出大量固体，抽滤，滤饼用冰水淋洗，用120毫升异丙醇对滤饼进行打浆、过滤和洗涤，然后用水与乙醇混合溶剂（1:1，60毫升）进行重结晶，得到5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸（I），11.1克，收率：86%，熔点：272oC，HPLC纯度：99.3%。
实施例3
20克的5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯（II）溶解在150毫升乙醇/水(7:1)混合溶剂，加热至70oC溶清，放置于冰箱（0oC）析晶5小时，抽滤，用少量冷的乙醇/水(7:1)混合溶剂淋洗滤饼，然后溶于200毫升甲醇，加热至60oC溶清，滴加8克氢氧化锂的100毫升水溶液，在75oC下搅拌反应18小时，冷却至室温，旋蒸浓缩除去甲醇，用二氯甲烷与异丙醇的混合溶剂（10:1，100毫升）反萃取洗两遍，分出水相，用浓盐酸中和至中性，析出大量固体，抽滤，滤饼用冰水淋洗，用80毫升乙醇对滤饼进行打浆、过滤和洗涤，然后用水与乙醇混合溶剂（1:2，65毫升）进行重结晶，得到5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸（I），13.8克，收率：81%，熔点：273oC，HPLC纯度：99.6%。
本发明的舒尼替尼中间体的合成和精制方法，优点有：操作简单，效果明显，收率高，为合成舒尼替尼提供高纯度的合成中间体。
上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明创造所作的举例，而并非对本发明创造具体实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的修改或改进。由此所引申出的显而易见的修改或改进仍处于本发明创造权利要求的保护范围之中。

Claims (9)

1.一种舒尼替尼中间体的合成和精制方法，其特征在于：
（1）舒尼替尼的合成中间体为5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸（I），其结构如下面结构式I所示：
；
（2）5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸（I）的前体是5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯（II），其结构如下面结构式II所示：
Figure 2013102452795100001DEST_PATH_IMAGE002
；
（3）5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯（II）采用重结晶纯化；
（4）纯化后的5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯（II）通过碱条件下加热到50～100℃，水解反应10小时~40小时，得到5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸（I）的盐，通过用有机溶剂体系反萃取纯化和酸化后得到5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸（I）；
（5）采用醇类溶剂对5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸（I）粗品进行打浆、过滤和洗涤；
（6）将5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸（I）的滤饼用水与醇类溶剂的混合溶剂体系重结晶。
2.根据权利要求1所述的舒尼替尼中间体的合成和精制方法，其特征在于：步骤（3）中重结晶纯化所选用溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲醇和水混合溶剂、乙醇和水混合溶剂、乙酸乙酯和石油醚混合溶剂、丙酮、丙酮和石油醚混合溶剂。
3.根据权利要求2所述的舒尼替尼中间体的合成和精制方法，其特征在于：所述的甲醇和水的混合溶剂体系中甲醇和水的体积比例为95:5~1:1；所述的乙醇和水的混合溶剂体系中乙醇和水的体积比例为95:5~1:1；所述的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂体系中乙酸乙酯和石油醚的体积比例为3:7~1:1之间；所述的丙酮和石油醚的混合溶剂体系中丙酮和石油醚的体积比例为3:7~1:1之间。
4.根据权利要求1所述的舒尼替尼中间体的合成和精制方法，其特征在于：步骤（4）中所述的碱条件所用的碱包括：氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂；所述的加热温度为60~90℃之间。
5.根据权利要求1所述的舒尼替尼中间体的合成和精制方法，其特征在于：步骤（4）中水解反应15小时~30小时。
6.根据权利要求1所述的舒尼替尼中间体的合成和精制方法，其特征在于：步骤（4）中所述的反萃取纯化所用的有机溶剂体系为二氯甲烷与醇类溶剂的混合溶剂。
7.根据权利要求1或6所述的舒尼替尼中间体的合成和精制方法，其特征在于：所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。
8.根据权利要求6所述的舒尼替尼中间体的合成和精制方法，其特征在于：所述的二氯甲烷与醇类溶剂的体积比例为20:1~1:1。
9.根据权利要求1所述的舒尼替尼中间体的合成和精制方法，其特征在于：步骤（6）中所述的水与醇类溶剂的体积比例为3:1~1:3。
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