TWI259081B - Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds - Google Patents
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Description
1259081 公告本 五、發明説明(1 ) 相關申請案 本申請案係請求關於美國臨時專利申請案序號60/330,623 之優先權,其係據此以其全文併於本文供參考。 發明範圍 本發明係關於一種藉由投予啕哚啉酮化合物以治療急性 骨髓性白血病之方法。急性骨髓性白血病(AML)為一種其中 癌細胞係於血液與骨髓中發展之疾病。未經治療之AML為 具有平均存活時間為3個月之致死疾病。具有AML之病患為 FLT-3-ITD (内部協力複製)陽性,其典型上對傳統化學療法 顯示不良回應。本發明係針對藉由投予式I或II之㈣嗓4 i同 化合物,以治療AML病患,且較佳為對FLT-3-ITD為陽性之 病患,但不限於FLT-3-ITD。本發明亦針對一種抑制FLT-3之 磷醯化作用之方法。 發明背景 急性骨髓性白血病,亦稱為急性非淋巴球白血病,為一 種癌症形式,其中係於血液與骨髓中發現太多未成熟之白 血球。此等未成熟細胞,亦稱為胚細胞,未能發展成為成 熟之與感染搏鬥之細胞。 於AML治療上之進展,已造成實質上經改良之完全緩解 率。治療係強效達成完全缓解,因為部份緩解並沒有提供 實質存活利益。大約60%至70%患有AML之成人,在適當謗 發治療後,可預期會達到完全緩解狀態。超過15%患有 AML之成人(達到完全缓解者之約25% )可預期會存活3年或 更多年,且可被治癒。在成人AML中之缓解率係與年齡呈 -4- 本纸条尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081 A7
五、發明説明(2 B7 逆相關,其中對於比60歲年輕者,所預期之緩解率係大於 65%。數據指出,一旦達到時,於較年老病患中之緩解期 間可能較短。於誘發期間增加之發病率與死亡率,似乎直 接與年齡有關聯。其他不利預後因素,包括中樞神經系統 涉及白血病、於診斷下之系統性感染、高白血球計數(每立 方亳米>100,000)、治療所引致之AML及脊髓發育不良徵候簇 之病歷。對於未接受造血幹細胞移植之復發病患而言,5年 疾病自由存活者係低於5%。 受體酪胺酸激酶(RTK)之突變型,包括cKIT、PDGFR冷及 FLT-3,已在人類白血病中發現。FLT-3之突變型包括任何 FLT-3基因順序之任何改變,包括點突變、刪除、插入、内 部協力複製、多晶型現象。FLT-3中已知突變之一種實例, 為在人類FLT-3中胺基酸殘基835處之單點突變,於大約7% 病患中確認,如在Abu-Duhier等人,(Br J Haematol 2001年6月; 113(4) : 983-8,新穎FLT-3 Asp835突變在成人急性骨髓性白血病 中之確認,Abu-Duhier FM,Goodeve AC,Wilson GA, Care RS,Peak IR, Reilly JT)中所報告者。此突變係於FLT-3之活化圈環中,且 可能會對其他酪胺酸激酶受體,譬如c-kit,造成以同種性為 基礎之構成活化作用。 FLT-3基因之近細胞膜(JM)功能部位-編碼順序之内部協力 複製(ITD),係為最經常突變之一(AML病患之乃% 40% )。 ITD為内部協力複製,於近細胞膜功能部位中發現之突變, 重複範圍在大小上,但4复製順序似乎總是在架構中。FLT-3 突變型已被發現於一些患有急性骨髓性白血病(AML)之病患 -5- 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(3 ) 及3%脊髓發育不良徵候簇病例中,然而其較少出現在慢性 骨髓性白血病與淋巴樣惡性病症中。FLT-3基因突變之存在 ,係與高末梢白血球計數有關。FLT-3基因之ITD時常出現 於MDS之進展期間,或在最初診斷沒有ITD之AML復發時。 這指出FLT-3突變會促進白血病進展。參閱Zhao等人,白血病, 第 14 卷,第 374-378 頁(2000)。 FLT-3 (fins狀酪胺酸激酶3)為第III類受體酪胺酸激酶之一 員。熟諳此藝者將明瞭FLT-3於科學文獻中亦已被稱為”flk2” 。於本文中使用之"FLT-3”,係指一種多肽,其具有例如在 收受號碼gi丨4758396 | ref | ΝΡ_004110·1丨fins-相關酪胺酸激酶 3 [人類],或gi | 544320丨sp丨P36888丨FLT-3_人類FL細胞活素 受體先質(酪胺酸-蛋白質激酶受體FLT-3)(幹細胞酪胺酸激 酶 1)(STK-1)(CD135 抗原),或 gi 丨 409573 丨 gb | AAA18947.1 | (U02687)絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶[人類]中所提出之順序 。最初兩個順序之相應mRNA收受號碼為gi | 4758395丨ref丨 NM—004119.1 丨人類 fms-相關酪胺酸激酶 3 (FLT-3),mRNA gi | 406322丨611*|226652.1|1^?1^-31〇^人類?1^-3 1111^八,對 FLT-3受體酷胺酸激酶而言。關於FLT-3之回顧,可參閱 Gilliland,Current Opin· Hematol·,9 (4) 276-281,2002 年 7 月0
Zhao等人,白血病(2000),進一步揭示突變型FLT-3轉變之 老鼠白血病,以酪胺酸激酶抑制劑之活體内治療。在發展 此治療擬案時,Zhao係研究酪胺酸激酶抑制劑,用於已轉 變之32D細胞(一種IL-3依賴之老鼠細胞系)之活體外生長抑 制用途。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(4 ) 受體酪胺酸激酶FLT-3之内部協力複製(ITD)突變,已在20-30%患有急性骨髓性白血病(AML)之病患中發現,參閱,例 如Levis等人,Blood,第98卷,第885-887頁(2001)。熟諳此藝者將 明瞭診斷FLT-3-ITD陽性病患,係容易地使用得自AML病患 之基因組DNA之PCR與凝膠電泳測試法施行。參閱Abu-Duhier等人,英國血液學期刊,第11卷,第190-195頁(2000)。 FLT-3基因會使調節造血幹細胞增生與分化之酪胺酸激酶受 體編碼。Levis揭示此等突變係於構成上活化該受體,並顯 現出與對於化學療法之不良回應有關聯。証據指出此構成 活化作用係為白血病原質性,使得此受體成為特殊療法之 潛在標的。 已知帶有ITD突變型FLT-3之病患,在習用治療後,相對 於非ITD突變型之病患,具有不良預後、高復發率及降低之 整體存活率。對AML之現行療法具有不良病患回應率與不 良毒性作用形態。療法一般為非專一的,且並非只限於以 害病細胞或以驅動惡性病症之機制為標的。會媒介細胞存 活與增生訊息之FLT-3,其抑制係直接以白血病細胞為標的 ,抑制發出訊息作用,會造成消除白血病細胞個體群。 基於對罹患ITD-AML病患之經改良預後之需求,本案發明 人發展出一種藉由投予有效量之式I或Π酪胺酸激酶抑制劑 ,以治療急性骨體性白血病之方法。 發明摘述 本發明之一項具體實施例,係關於一種治療急性骨髓性 白血病(AML)之方法,其包括對需要此種治療之病患投予有 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081 A7
境氧基、環烷基 R8係選自包括-OH、烷基、芳基、雜芳基、 及雜環族; 〜與係獨立選自包括Η、垸基、芳基、胺基燒基、雜芳 ,、我基及雜環族,或R9#RlQ—起和財形成環,其中 環原子係選自包括C、N、〇及S; ’
Ru係選自包括-OH、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、烷 基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷基及雜環族; 儿 U選自包㈣基、芳基、雜芳基、燒氧基、環垸基及雜 環族; z 為-OH ; -〇烷基; NR3及4,其中R3與R4係獨互選自包括氫、淀基、芳基、雜 芳基、環烷基及雜環族,或&與&可和N合併,以形成環 ’其中環原子係選自包括CH2、N、〇及s,或
其中Y係獨立為CH2、〇、N或S, Q為C或N ; η係獨立為〇-4 ;及 m 為 0-3 ; 或其鹽。 於本發明之一項具體貫施例中,當投予有需要之病患時 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公爱) 1259081 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(9 )
化合物10 本發明之另一項具體實施例係關於一種抑制FLT-3之磷醯 化作用之方法,其包括對需要此種治療之病患投予抑制量 之式I化合物: -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081 A7
及雜環族; %與〜係獨立選自包括Η、燒基、芳基、胺基燒基 '雜芳 ,、環烷基及雜環族,或化與尺…一起和?^可形成環,其中 環原子係選自包括C、Ν、〇及s ;
Ru係選自包括-ΟΗ、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、烷 基、方基、雜芳基、烷氧基、環烷基及雜環族; R12係選自包括貌基、芳基、雜芳基、燒氧基、環燒基及雜 環族; z 為-OH ; 〇烷基; -Ni^R4,其中化與心係獨立選自包括氫、烷基、芳基、雜 方基、環烷基及雜環族,或&與&可和N合併,以形成環 ,其中環原子係選自包括CH2、N、〇及s,或
其中Y係獨立為CH2、〇、N或s, Q為C或N ; η係獨立為〇-4 ;及 m 為 0-3 ; 或其鹽。 在本發明之一項具體實施例中,FLT_3為突變型FLT_3或辱 生型FLT-3。一種特定FLT-3突變型為;pLT-3-ITD。 -14-
I纸張尺度適用中國g家鮮(CNS) A4規格(21Gx 29?^y 1259081 A7 B7 五、發明説明(12 ) 附圖簡述 圖1為卡斯蛋白酶-3沾染細胞系之FACS分佈形態。 圖2係說明關於PARP分裂之Western氏沾吸,顯示FLT-3-ITD突變型細胞比野生型更容易接受化合物1所引致之細胞 凋零。 圖3係說明在FLT-3免疫沉殿作用之後,鱗酸酷胺酸之 Western氏沾吸,顯示化合物1會抑制野生型與突變型-ITD FLT-3兩者。 圖4a係說明在FLT-3免疫沉澱作用之後,磷酸酪胺酸之 Western氏沾吸,顯示化合物1於異種移植模式中,抑制FLT-3-ITD磷醯化作用,而 圖4b係說明一個顯示在藥物治療後之腫瘤大小對時間之 圖表。 圖5係說明改變化合物1劑量後之存活百分比。 發明詳述 式I與II化合物可用於治療患有AML之病患。特定言之, 其可用於治療患有AML之病患,其係為FLT-3-ITD陽性。此 外,被診斷患有肉瘤、黑色素瘤及固態腫瘤之病患,其中 病理生理學顯示FLT-3-ITD或FLT-3係與該惡性病症有關聯, 可經由投予式I或II化合物而被治療。 本發明之一項具體實施例係關於一種治療急性骨髓性白 血病(AML)之方法,其包括對需要此種治療之病患投予有效 量之式I化合物: -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081
及雜環族;
Mr1g係獨立選自包括H、燒基、芳基、胺基燒基、雜芳 基、環烷基及雜環族,或化與心^一起和^^可形成環,其中 環原子係選自包括C、N、〇及s ;
Ri 1係選自包括-OH、胺基、單取代胺基、雙取代胺基、烷 基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷基及雜環族;
Rl2係選自包括烷基、芳基、雜芳基、燒氧基、環燒基及雜 環族; Z 為·》〇Η ; -0烷基; ,其中Rs與R4係獨立選自包括氫、烷基、芳基、雜 万基、%烷基及雜環族,或心與心可和N合併以形成環, 其中環原子係選自包括CH2、N、〇及3,或
其中Y係獨立為CH2、Ο、N或S, Q為C或N ; η係獨立為〇-4 ;及 m 為 0-3 ; 或其鹽。 。於本發明之_項替代具體實施例巾,係將式I化合物投予 需要AML治療之病|,其條件是該化合物不為3保二甲基· -17- 1259081 A7 B7 五、發明説明(15 ) 5-(2-酮基义2-二氫-亞啕哚基曱基)-1Η·吡咯各基]-丙酸。 於本發明之另一項具體實施例中,治療方法係涉及對 AML病患投予有效量之化合物,其係選自包括 5·(5·氟基-2-酮基-1,2-二氫-亞啕哚各基甲基)-2,4•二甲基·m•吡 洛-3·羧酸(2-二乙胺基-乙基)·醯胺(化合物i); 5·(5-氟基-2·酮基-1,2-二氫-亞啕哚各基甲基)-2,4_二曱基·1Η•吡 咯各羧酸(2-四氫吡咯小基·乙基>醯胺(化合物2); 5-(5-氟基·2-酮基-1,2-二氫-亞吲哚各基甲基)_2,4_二甲基·ιη·吡 哈-3·羧酸(2-嗎福啉冰基-乙基)·醯胺(化合物3); (S)-5-(5-氟基-2-酮基-1,2-二氫-亞$丨嗓各基甲基)-2,4-二甲基_ 1Η·咐嘻-3-羧酸(2-羥基各嗎福啉冰基-丙基)·醯胺(化合物4); (R)_5-(5-氟基-2-酮基-1,2-二氫-亞,引哚-3-基曱基)-2,4-二甲基· 1Η-ρ比咯各羧酸(2-羥基各嗎福啉冰基-丙基)-醯胺(化合物5); 5分氟基冬酮基-1,2-二氫-亞吲哚各基甲基)-2,4-二甲基·1Η-吡 嘻-3-羧酸(2-羥基·3-嗎福啉斗基-丙基)-醯胺(化合物6); 5-(5-氯基-2-酮基-1,2-二氫·亞啕哚各基甲基)-2,4-二甲基·1Ιϋ 洛-3邊酸(2-經基-3-嗎福4 -4-基·丙基)-酿胺(化合物7); 5-(5-氟基-2-酮基-1,2-二氫·亞吲哚各基曱基)·2,4·二甲基巧扎吡 洛各羧酸(2-乙胺基-乙基)_醯胺(化合物8); 3-[3,5-二甲基-4-(4-嗎福啉-4-基-六氫吡啶-1-羰基)-lH-吡咯-2-亞甲基]-5-氟基-1,3-二氫^引哚-2-酉同(化合物9);及 Η5-甲基-2-(2-酮基-1,2-二氫-亞吲哚各基甲基)_1Η_吡咯基]· 丙酸(化合物10)。 — 為清楚地說明可使用於本發明方法中之式I與Π化合物, -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1259081 A7 B7
五、發明説明 故提供下述定義。 ”烷基”係指飽和脂族烴基團,包括丨至2〇個碳原子之直 與分枝狀鏈基團(無論何時於本文中敘述之數字範圍,例如 ”1-20” ’係、意謂該基團,於此情況中為烷基,可含有!個功 原子、2個碳原+、3個碳原子等,至高達且包含加個碳^ 子)。含有1至4個竣原子之垸基,係被稱為低魏基。當該 低碳烷基缺乏取代基時,其係被稱為未經取代之低碳烷基 。更佳烷基為具有1至10個碳原予之中等大小烷基,例如甲 基、乙基、丙基、2-丙基、正-丁基、異丁基、第三-丁基 、戊基等。其最佳為具有1至4個碳原子之低碳烷基,例如 甲基、乙基、丙基、2-丙基、正-丁基、異丁基或第三-丁 基等。此烷基可經取代或未經取代。當經取代時,取代基 較佳為一或多個,更佳為一至三個,又更佳為一或兩個取 代基,獨乂選自包括自基、經基、未經取代之低碳燒氧基 ,芳基,視情況被一或多個基團,較佳為一、二或三個基 團取代,取代基係互相獨立為函基、羥基、未經取代之低 碳燒基或未經取代之低碳烷氧基,芳氧基,視情況被一或 多個基團,較佳為一、二或三個基團取代,取代基係互相 獨JL為#基、輕基、未經取代之低碳烷基或未經取代之低 竣燒氧基’ 6-員雜芳基,具有1至3個氮原子在環中,在環 中之竣係視情況被一或多個基團,較佳為一、二或三個基 團取代,取代基係互相獨立為鹵基、經基、未經取代之低 碳烷基或未經取代之低碳烷氧基,5-員雜芳基,具有1至3 個選自包括氮、氧及硫之雜原子,在此基團中之碳與氮原 -19- 本紙張尺度適用中国國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1259081 A7 B7 、發明説明(17) 子,係視情況被一或多個基團,較佳為—、二或三個基團 取代,取代基係互相獨立為齒基、羥基、未經取代之低碳 基或未纟k取代之低碳纪氧基’ 5-或6-員雜環族基團,具 有!至3個選自包括氮、氧及硫之雜原子,在此基團中之碳 與氮(若存在時)原子,係視情況被一或多個基團,較佳為 一、二或三個基團取代,取代基係互相獨立為函基、羥基 、未經取代之低碳烷基或未經取代之低碳烷氧基,鲩基、( 未經取代之低碳烷基)硫基,芳基硫基,視情況被一或多個 基團,較佳為一、二或三個基團取代,取代基係互相獨立 為鹵基、羥基、未經取代之低碳烷基或烷氧基、氰基、醯 基、硫醯基、0-胺甲醯基、N_胺甲醯基、〇_硫代胺平醯基 、N-硫代胺甲醯基、〇醯胺基、沭醯胺基、硝基、N•磺醯 胺基、S- % 醯胺基、RS(O)-、RS(0)2 -、-C(〇)〇R、RC(0)0-及 NRuRb,其中心纟與!^4係獨立選自包括氫、未經取代之低 碳烷基、三自甲基、環烷基、雜環族及芳基,此芳基係視 情況被一或多個基團,較佳為一、二或三個基團取代,取 代基係互相獨立為函基、羥基、未經取代之低碳烷基或未 經取代之低碳烷氧基。 说基較佳係被一或兩個取代基取代,取代基獨立選自包 括羥基,5-或6-員雜環族基團,具有丨至3個選自包括氮、 氧及硫之雜原子,在此基團中之碳與氮(若存在時)原子係 視情況被一或多個基團,較佳為一、二或三個基團取代, 取代基係互相獨立為虑基、羥基、未經取代之低碳烷基或 未經取代之低碳烷氧基,5-員雜芳基,具有1至3個選自包 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(18 括虱、氧及硫之雜原子,在此基團中之碳與氮 況被-或多個基團,較佳為一、二或三個基團取代= 基係互相獨互為南基、羥基、未經取代之低碳烷基或未經 取代之低碳烷氧基,員雜芳基,具有1至3個氮原子在環 中,在绾中足碳係視情況被一或多個基團,較佳為一、二 或三個基團取代,取代基係互相獨立為鹵基、㈣、未經 取代之低碳烷基或未經取代之低碳烷氧基,或视, 其中心3與心4係獨立選自包括氫與烷基。烷基又更佳係被 一或兩個取代基取代,取代基係互相獨立為羥基、二甲胺 基乙胺基一乙胺基、二丙胺基、四氫峨。各基、六氫峨 哫基、嗎福啉基、六氫吡畊基、4•低碳烷基六氫吡畊基、 苯基、咪唑基、吡呢基、嗒畊基、嘧啶基、噚唑基、三畊 基等。 一 ”環烷基”係指3至8員全碳單環狀環,全碳孓員/6_員或 6-員/6-員稠合雙環狀環或多環狀稠合環(”稠合,,統, 係意謂系統中之各環係與系統中之各其他環共有一對相鄰 碳原子)基團,其中一或多個環可含有一或多個雙键,但其 中並典一個環具有完全共輛π -電子系統。 環烷基之貫例係為但不限於環丙烷、環丁烷、環戊烷、 環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三埽 等。環烷基可經取代或未經取代。當經取代時,取代基較 佳為一或多個,更佳為一或兩個取代基,獨立選自包括未 經取代之低碳烷基、三齒烷基、齒基、羥基、未經取代之 低碳烷氧基,芳基,視情況被一或多個,較佳為一或兩個 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(19 ) 基團取代,取代基互相獨立為自基、羥基、未經取代之低 後燒基或未經取代之低碳烷氧基,芳氧基,視情況被一或 多個,較佳為一或兩個基團取代,取代基互相獨立為函基 、基、未經取代之低碳燒基或未經取代之低碳燒氧基, 6-員雜芳基,具有1至3個氮原子在環中,在環中之碳係視 情況被一或多個,較佳為一或兩個基團取代,取代基互相 獨JL為||基、經基、未經取代之低碳烷基或未經取代之低 碳烷氧基,5-員雜芳基,具有1至3個選自包括氮、氧及硫 之雜原子’此基團之碳與氮原子係視情況被一或多個,較 佳為一或兩個基團取代,取代基互相獨立為鹵基、羥基、 未經取代之低破燒基或未經取代之低碟燒氧基,5-或6_員 雜環族基團,具有1至3個選自包括氮、氧及硫之雜原子, 在此基團中之碳與氮(若存在時)原子係視情況被一或多個 ,較佳為一或兩個基團取代,取代基互相獨立為卣基、羥 基、未經取代之低碳烷基或未經取代之低碳烷氧基,巯基 、(未經取代之低後燒基)硫基,芳基硫基,視情況被一或 多個,較佳為一或兩個基團取代,取代基互相獨立為鹵基 、羥基、未經取代之低碳烷基或未經取代之低碳烷氧基、 氰基、醯基、硫醯基、0-胺甲醯基、N-胺甲醯基、〇·硫代 胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、硝基 、N-磺醯胺基、S-磺醯胺基、RS(〇)·、RS(0)2 …-C(0)〇R、 RC(0)0-及NR〗3 Ri 4 ’均如上文定義。 ”浠基π係指如本文車定義之低碳烷基,包含至少兩個碳 原子與至少一個碳-碳雙键。代表性實例包括但不限於乙缔 -22- 本纸張尺度適财g g家群(CNS) Α4規格(21GX 297公茇)" "' 1259081 A7
基、1-丙埽基、2-丙烯基,μ、2-或3- 丁缔基等。 ”炔基”係指如本文中定義之低碳烷基,包含至少兩個碳 原子與至少一個碳-碳參鍵。代表性實例包括但不限於乙^ 基、丙炔基、2-丙炔基,1-、2-或3_ 丁块基等。 ”芳基”係指1至12個碳原子之全碳單環狀或稠合環多環狀 (意即,共有相鄰碳原子對之環)基團,具有完全共軛π _電 子系統。芳基之實例係為但不限於苯基、苯基及蔥基。= 基可經取代或未經取代。當經取代時,取代基較佳為一戋 多個,更佳為一、二或三個,又更佳為一或兩個,獨立選 自包括未經取代之低碳烷基、三函烷基、鹵基、羥基、未 經取代足低碳烷氧基、巯基、(未經取代之低碳烷基)硫基 、氰基、醯基、硫醯基、〇-胺甲醯基、胺甲醯基、硫 代胺甲醯基、N-硫代胺曱醯基、c·醯胺基、醯胺基、硝 基、N-磺醯胺基、S-磺醯胺基、RS(〇)·、RS(〇)2·、_c(〇)〇r 、RC(0)0-及-NR13R14,其中Rl3與Rm如上文定義。芳基較 佳係視情況被一或兩個取代基取代,取代基獨立選自鹵基 、未經取代之低碳燒基、三卣燒基、經基、鏡基、氰基、 N-驢胺基、單或一 fe胺基、幾基或N-橫酿胺基。 π雜芳基”係指5至12個環原子之單環狀或稠合環(意即, 共有相鄰原子對之環),含有一、二或三個選自Ν、〇或s 之環雜原子,其餘環原子為C,且另外具有完全共軛之;Γ· 電子系統。未經取代雜芳基之實例,係為但不限於ρ比哈、 呋喃、嘍吩、咪唑、嘮唑、4唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹 琳、異4淋、嘌吟及咔嗤。雜芳基可經取代或未經取代。 -23-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) l259〇81
A7 B7 五、發明説明(21 ) 當經取代時,取代基較佳為一或多個,更佳為一、二或三 個,又更佳為一或兩個,獨立選自包括未經取代之低碳烷 基、三卣烷基、齒基、羥基、未經取代之低碳烷氧基、鲮 基、(未經取代之低碳烷基)硫基、氰基、醯基、硫醯基、 〇·胺甲酿基、N-胺甲醯基、〇·硫代胺甲醯基、N_硫代胺甲 醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、硝基、队磺醯胺基、s_磺醯 胺基、RS(O)-、RS(0)2-、-C(0)0R、rc(〇)〇_ 及-NR13R14,其 中Rl 3與Ri 4如上文定義。雜芳基較佳係視情況被一或兩個 取代基取代,取代基獨立選自函基、未經取代之低碳烷基 、二鹵烷基、羥基、銃基、氰基、N-醯胺、單或二烷胺基 、幾基或N-續醯胺。 雜環族”係指單環狀或稠合環基團,在環中具有5至9個 壤原子,其中一或兩個環原子為雜原子,選自N、〇或 S(0)n (其中n為〇至2之整數),其餘環原子為c。此等環亦 可具有一或多個雙键。但是,此等環未具有完全共軛冗-電 子系統。未經取代雜環族基團之實例,係為但不限於四氫 吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福 啉基、高六氫吡畊基等。此等雜環可經取代或未經取代。 當經取代時,取代基較佳為一或多個,更佳為一、二或三 個,又更佳為一或兩個,獨立選自包括未經取代之低碳烷 基、二由烷基、函基、羥基、未經取代之低碳烷氧基、銃 基(未経取代之低碳烷基)硫基、氰基、醯基、硫醯基、 〇胺甲醯基、Ν-胺曱醯基、〇-硫代胺甲醯基、Ν_硫代胺甲 醯基醯胺基、Ν-醯胺基、硝基、Ν_磺醯胺基、s•磺醯 24- 1259081 A7 B7 五、發明説明(22 ) 胺基、RS(O)-、RS(0)2-、-C(0)0R、RC(0)0-及-NR13R14,其 中R! 3與R14如上文定義。雜環族基團較佳係視情況被一或 兩個取代基取代,取代基獨立選自函基、未經取代之低碳 烷基、三鹵烷基、羥基、酸基、氰基、N-醯胺基、單或二 烷胺基、羧基或N-磺醯胺。 雜環族基團較佳係視情況被一或兩個取代基取代,取代 基獨立選自鹵基、未經取代之低碳烷基、三函烷基、羥基 、鲛基、氰基、N-醯胺基、單或二烷胺基、羧基或N-磺醯 胺。 ’’羥基’’係指-OH基團。 ’’烷氧基’’係指-〇-(未經取代之烷基)與-〇-(未經取代之環 烷基)基團兩者。代表性實例包括但不限於例如甲氧基、乙 氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基 、環己氧基等。 ’’芳氧基’’係指如本文中定義之-0-芳基與-〇·雜芳基兩者。 代表性實例包括但不限於苯氧基、吡啶基氧基、呋喃基氧 基、4吩基氧基、嘧啶基氧基、吡呼基氧基等,及其衍生 物。 ’’銃基”係指-SH基團。 ’’烷硫基π係指各(未經取代之烷基)與-S-(未經取代之環烷 基)兩者。代表性實例包括但不限於例如甲硫基、乙硫基、 丙硫基、丁硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己 硫基等。 π芳基硫基”係指如本文中定義之芳基與各雜芳基兩者 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1259081 A7 ___ B7 五、發明説明(23 ) 。代表性實例包括但不限於苯硫基、吡啶基硫基、呋喃基 繞基、p塞吩基硫基、喊咬基硫基等,及其衍生物。 醯基係指-C(0)-R"基團’其中Rn係選自包括氫、未經取 代之低碳烷基、三鹵甲基、未經取代之環烷基,芳基,視 情況被一或多個,較佳為一、二或三個取代基取代,取代 基選自包括未經取代之低碳烷基、三自甲基、未經取代之 低碳烷氧基、自基及NR! 3 R! 4基團,雜芳基(經過環碳結合) ,視情況被一或多個,較佳為一、二或三個取代基取代, 取代基選自包括未經取代之低碳烷基、三函烷基、未經取 代之低碳烷氧基、自基及NRuRm基團,及雜環族(經過環 碳結合),視情況被一或多個,較佳為一、二或三個取代基 取代’取代基選自包括未經取代之低碳烷基、三鹵烷基、 未經取代之低碳烷氧基、卣基INRuRh基團。代表性醯基 包括但不限於乙醯基、三氟乙醯基、苯曱醯基等。 Π醛••係指醯基,其中R”為氫。 π硫醯基’’係指-C(S)-R”基團,其中R”如本文中定義。 ’’酯’’係指-C(〇)〇-R”,其中R”如本文中定義,惟R,,不能為 氫。 ’、、 ’’乙醯基”係指-C(0)CH3基團。 ’’鹵基”係指氟、氯、溴或碘,較佳為氟或氯。 一鹵甲基係指_CX3基團,其中X為如本文中定義之卣基。 亞甲一氧基”係指-OCH2 0-基團,其中兩個氧原子係結合 至相鄰碳原子。 口口 ’’次乙二氧基”係指-〇CH2CH2〇-基團,其中兩個氧原予係 -26- 1259081
五、發明説明(24 結合至相鄰碳原子。 ”s-續醯胺基”係指卻)2NRi3Ri4基團,其中 文中定義。 ” N-橫61胺基”係指视i3S(〇)2R基團,其中R^R如本文 中定義。 胺甲SI基”係指-0C(0)NRi3Ri4基圈,其巾h 本文中定義。 "N-胺甲醯基"係指R〇c(〇輝14•基團,其中“如 中定義。 硫代胺甲醯基,,係指-OC⑸NRi3Rm基團,其中與 Ri4如本文中定義。 3 ” N-硫代胺甲醯基”係指R〇c(s)NRi4_基團,其中&與心如 本文中定義。 〃 14 ’’胺基’’係指-NRuh4基團,其中&3與1^4均為氫。 ”C-酿胺基,,係指((〇輝一4基團,其中r13與Rm如本文 中定義。 "N·醯胺基,,係RC(0)NRl4_基團’其中汉與尺"如本文中定 義。 ”硝基”係指-N〇2基團。 ”函烷基”係意謂未經取代之烷基,較佳為如上文定義之 未經取代低碳烷基,其係被一或多個相同或不同齒基原子 取代,例如,-CH2C1、-CF3、·〇Η2〇Ρ3、CH2Ccl3 等。 ”芳燒基”係意謂未經取代之燒基,較佳為如上文定義之 未經取代低碳燒基’其係被如上文定義之芳基取代,例如 -27- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(25 ) ,-CH2苯基、-(ch2)2 苯基、-(ch2)3 苯基、CH3CH(CH3)CH2 苯 基等,及其衍生物。 ’’雜芳烷基’’係意謂未經取代之烷基,較佳為如上文定義 之未經取代低碳烷基,其係被雜芳基取代,例如,-CH2吡 啶基、-(CH2)2嘧啶基、-(CH2)3咪唑基等,及其衍生物。 ’’單烷胺基’’係意謂基團-NHRf,其中R’為如上文定義之未 經取代烷基或未經取代環烷基,例如甲胺基、(1-甲基乙基) 胺基、環己胺基等。 ”二烷胺基”係意謂基團-NRfR’,其中各R’係獨立為如上文 定義之未經取代烷基或未經取代環烷基,例如二·甲胺基、 二乙胺基、(1-甲基乙基)-乙胺基、環己基甲胺基、環戊基甲 胺基等。 ’’氰基烷基’’係意謂未經取代之烷基,較佳為如上文定義 之未經取代低碳烷基,其係被1或2個氰基取代。 ’’選用’’或π視情況’’係意謂隨後所述之事件或狀況可以但 未必發生,且該描述係包括其中發生該事件或狀況之情況 ,及其中未發生之情況。例如,”視情況被烷基取代之雜環 基π係意謂該烷基可以但未必存在,且該描述係包括其中雜 環基被烷基取代之狀況,及其中雜環基未被烷基取代之狀 況。 ’’醫藥組合物’’係指一或多種本文中所述化合物之混合物 ,或其生理學上/藥學上可接受之鹽或前體藥物,伴隨著 其他化學成份,譬如生理學上/藥學上可接受之載劑與賦 形劑。醫藥組合物之目的係為幫助化合物對生物體之投藥。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1259081 五、發明説明(26 式/1)或(II)化合物亦可充作前體藥物。"前體藥物"係指一 種藥劑,其係於活體内轉化成母體藥物。前體藥物經常是 有用的’因為在-些狀況中,其可能比母體藥物更易於投 藥二例如,其可藉口服投藥而為生物可利用的,,然而母 體藥物則否。前體藥物亦可在醫藥組合物中具有經改良之 溶解度,優於母體藥物。前體藥物之實例係為但^限於本 發明化合物’其係以酯(”前體藥物,’)投藥,以f助傳輸越過 細胞膜,其中水溶解度係不利於移動性,但然後係被代謝 T水解成羧酸活性本體,-旦在細胞内時,其中水溶解度 疋有利的〇 ^體藥物之另—項實例可為短多肽,例如但不限於2-10胺 基故多肽’經過末端胺基結合至本發明化合物之幾基,其 中多肽料活體内經水解或代謝,以釋出活性分子 或(II)化合物之前體藥物係在本發明之範圍内。 , 如 白 此外’意欲涵蓋的是’式(1)或(11)化合物係被生物體譬 酵素代謝’以產生新陳代謝產物,其可調制蛋 貝激酶《活性。此種新陳代謝產物係在本發明之範圍内。 於本文中使用之,,生理學上/藥學上可接受之載劑,,,係 指不會對生物體造成顯著刺激,且不會廢除所投藥化合物 <生物學活性與性質之載劑或稀釋劑。 :藥—學上可接受之賦形劑”係指被添加至醫藥組合物中, 二p艮^ = ^物投藥之惰性㈣°賦形劑之實例包括 二艮於竣㈣、鱗_、各種糖類與爽粉類型、纖維素 丁生物、明膠、植物油及聚乙二醇。 “ -29· 本紙張尺反·宁g S家料(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(27 ) 於本文中使用之”藥學上可接受之鹽”一詞,係指保持 體化合物之生物有效性與性質之鹽。此種鹽包括· /)酸加成貞,其係經由母體化合物之自由'態驗與無機 酸或與有機酸之反應而獲得,該無機酸譬如鹽酸、氫臭酸 、硝酸、磷酸、硫酸及過氯酸等,該有機酸譬如醋二 酸、(D)或(L)蘋果酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸 對·甲苯磺酸、柳酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、丁2酸戈 丙二酸等,較佳為鹽酸或(L>蘋果酸,譬如5_(5_氟基^同 1,2·二氫亞吲哚-3-基甲基>2,4·二甲基-1H-吡咯各羧酸(2_二乙胺 基乙基)醯胺之L-蘋果酸鹽;或 (2)當存在於母體化合物中之酸性質子,無論是被金屬離 子例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子置換;或與有 機鹼譬如乙醇胺、=乙醇胺、三乙醇胺、丁三醇胺、N:甲 基葡萄糖胺等配位時,所形成之鹽。 、”方法”係指用以達成特定工作之方式、裝置、技術及程 序,包括但不限於無論是化學、藥學、生物學、生物化學 及醫學技藝之執行者所已知,或者易於由其從已知之方式 、裝置、技術及程序所發展之方式、裝置、技術及程序。 ”活體内”係指在有生命生物體譬如但不限於老鼠、大白 鼠或兔子内所施行之程序。 ’口療 處理及治療作業”係指減輕或消除急性骨髓 性白血病、其他白血病、FLT.3相關癌症及/或其伴隨病徵 之万法。T以式I或II化合物治療之白血病,包括急性骨髓 除白血病(AML)、急性淋巴球白血病(从乙)、慢性骨髓性白 1259081 A7 B7 五、發明説明(28 ) 血病(CLL)、慢性骨髓白血病(CML)、脊髓發育不良徵候簇 (MDS)、急性骨髓單核母細胞白血病(AMMOL)及急性單核母 細胞白血病(AMOL)。此外,與FLT-3有關聯之其他類型癌症 ,包括但不限於白血病、淋巴瘤、癌瘤、骨聽細胞瘤、神 經脊衍生之癌症、肉瘤及神經膠質瘤,可藉由式(I)或(II)化 合物之投藥治療。π治療” 一詞僅意謂患有AML或FLT-3相關 癌症之個體之預期壽限將被增加,或該疾病之一或多種徵 候將被減少。 ’’FLT-3相關癌症π包括但不限於急性骨髓性白血病(AML)、 急性淋巴球白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CLL)、慢性骨 髓白血病(CML)、脊髓發育不良徵候簇(MDS)、急性骨髓單 核母細胞白血病(AMMOL)及急性單核母細胞白血病(AMOL)。 ”病患”係指包含至少一個細胞之任何有生命實體。有生 命之生物體,可簡單如單一真核細胞,或複雜如哺乳動物 ,包括人類。 ”治療上有效量’’係指所投予化合物之量,其將預防、減 輕、改善或舒解被治療病症之一或多種病徵,達某種程度 。關於癌症之治療,治療上有效量係指具有以下作用之量: (1) 降低腫瘤大小; (2) 抑制(意即,減慢至某種程度,較佳為停止)腫瘤轉移; (3) 抑制腫瘤生長達某種程度(意即,減慢至某種程度, 較佳為停止), (4) 減少胚細胞計數,及/或 (5) 使與癌症有關聯之一或多病徵,舒解達某種程度(或 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1259081
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/、使用於根據本發明之醫藥組合物,可以習用方式調配 或夕種生理學上可接受之載劑,包括賦形劑與輔 J其有助於活性化合物加工處理成為可以藥學方式使 用之製劑。適當配方係依所選擇之投藥途徑而定。 對注射而言,可將本發明化合物調配於水溶液中,較佳 係在生理學上可相容之緩衝劑中,譬如Hank氏溶液、林格 氏溶液或生理食鹽水緩衝劑。對經黏膜投藥而言,對於欲 被滲透障壁適當之浸透劑,係被使用於此配方中。此種浸 透劑係為此項技藝中一般已知的。 對口服投藥而言,可經由將活性化合物與此項技藝中所 習知之藥學上可接受之載劑合併,調配此等化合物。此種 載劑使得本發明化合物能夠被調配成片劑、丸劑、錠劑、 糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等,以 供病患口服攝食。供口服使用之醫藥製劑,可使用固體賦 形剑,視情況將所形成之混合物研磨,及加工處理此顆粒 混合物,若需要則在添加其他適當輔助劑後,獲得片劑或 糖衣錠核芯而製成。可使用之賦形劑係為特別是填料,譬 如糖類’包括乳糖、蔗糖、甘露醇或花楸醇,纖維素製劑 ,例如玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉及馬鈐薯澱粉,及 其他物質,譬如明膠、西黃蓍樹膠、甲基纖維素、幾丙甲 基纖維素、瘦甲基纖維素鋼及/或聚乙缔基四氫p比嘻酉同 。若需要,可添加崩解劑,譬如交聯聚乙缔基四氫^哈酮 、瓊脂或海蕩酸。亦可使用鹽,譬如海藻酸鋼。 糖衣錠核芯具有適當塗層。為達此項目的,可使用濃糖 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081
落液’其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、$乙浠基四氫吡 洛鲷、聚幾乙晞凝膠、冑乙二醇’及/或二氧化鈥、漆溶 液及適當有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或色素添加至 片劑或糖衣錠塗層中,以供識別或特徵表現出活性化合物 劑量之不同組合。 可以口服方式使用之醫藥組合物,包括由明膠製成之推 送配合膠囊,以及由明膠與增塑劑(譬如甘油或花揪醇)製 成之軟性密封膠囊。推送配合膠囊可含有活性成份,並混 合填料,譬如乳糖,黏合劑,譬如殿粉,及/或潤滑劑, 譬如滑石或硬脂酸鎂,及視情況選用之安定劑。於軟性膠 囊中,可使活性化合物溶解或懸浮於適當液體中,譬如脂 防油類、液態石it或液態聚乙二醇。安定劑亦可添二在^ 等配方中。 亦可使用之醫藥組合物,包括硬明膠膠囊。以下述作為 非限制性實例,於膠囊口服藥物產物配方中之化合物丨可為 5〇與200笔克劑量強度。此兩種劑量強度係製自相同顆粒, 其方式是裝填至不同大小硬明膠膠囊中,3號為5〇毫克膠囊 ,而〇號為200毫克膠囊。 可將膠囊包裝至褐色玻璃或塑膠瓶中,以保護活性化合 物隔離光線。含有活性化合物膠囊配方之容器,必須儲存 於受控室溫(15-30。〇下。 、士於藉及入投藥’供根據本發明使用之化合物,可合宜 地以氣溶膠噴霧形式傳輸,使用加壓包裝或霧化器,及適 當推進劑,例如但不限於二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二 -34 297公釐) 1259081 A7
1259081 A7 ----B 7 五、發明説明(33 ) 除了前述配方之外 办可將化合物調配成積貯製劑。此 種長期作用配方可藉由植人(例如,皮下方式或肌内方式) 或精由肌内注射投藥。本發明化合物可經調配以供此投藥 途徑使用,其係使料當聚合性或疏水性物質(例如,在且 有藥學上可接受油之乳化液中),使用離子交換樹脂,㈣ 成節制性地可溶之衍生物,譬如但不限於節制性可溶鹽。 供本發明疏水性化合物用之醫藥載劑之非限制性實例, =為共溶劑ι统,包料醇、非極性界面活性劑、水可溶 混之有機聚合體及水相,譬如WD共溶m卿為^ *宇醇、8%W/V非極性界面活性劑聚絲酸義及65% = 聚乙二醇細’在無水乙醇中财體積之溶液。VPD业溶刊 系統(VPD: D5W)包含使用5%右旋糖水落液,以i: i稀釋i VPD。此共溶劑系統係良好地溶解疏水性化合物,且其本 身在系統投藥上係產生低毒性。當然,此種共溶劑系统之 比例’可相當大地被改變,而不會破壞其溶解度盘毒性特 徵。再者,共溶劑成份之身分可以改變:例如,可使用其 他低毒性非極性界面活性劑,以代替聚花楸酸㈣,聚/乙 二醇之分率大小可以改變,其他生物可相容聚合體可替 聚乙二醇’例如聚乙埽基四氫…,而其他 類可取代右旋糖。 /聰 或者’可對疏水性醫藥化合物,採用其他傳輸系統。微 脂粒與乳化液係為疏水性藥物之傳輪媒劑或載劑 例。此外’亦可採用某些有機溶劑,羧 、、 5如一甲亞颯,惟 吊以較大毒性為代價。 -36-
1259081 發明説明(34 、此外,此等化合物可使用持續釋出系統傳輸,譬如厶 …療劑體疏水性聚合體之半、滲透性基質。各種持 出物質已被確立,且係為熟諳此藝者所習知。持續釋出膠 囊’依其化學性質而定,可釋出化合物歷經數週,至高達 超過⑽天。依治療試劑之化學性質與生物钱性而定Ϊ可 如用其他供蛋白質安定化之策略。 此處之醫藥組合物亦可包含適當固體或凝膠相載劑或賦 形劑。此種載劑或賦形劑之實例包括但不限於碳酸鈣'磷 酸鈣、各種糖類、澱粉、纖維素衍生物、明膠,及聚合體 ,譬如聚乙二醇。 供使用於本發明之配方,其實例係在表1-3中: 表1 5-0氟基-2-酮基-i,2-二氫-亞吲哚-3·基甲基)·2,4-二甲基-1H-吡 哈-3-羧酸(2-二乙胺基-乙基)-醯胺硬明膠膠囊之組合物 成份名稱 於造粒時之 濃度 (% W/W) 於50毫克 膠囊中之量 (毫克) 於75毫克 膠囊中之量 (毫克) 於200毫克 膠囊中之量 (毫克) API 65.0 50.0 75.0 200.0 甘露醇 23.5 18.1 27.2 72.4 CR0SCARA MELL0SE 鈉E 6.0 4.6 6.9 18.4 POVIDONE (K-25) 5.0 3.8 5.7 15.2 硬脂酸鎂 0.5 0.38 0.57 1.52 膠囊 - 1號 3號 0號 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(35 ) 表2 5-(5-氟基-2-酮基-1,2-二氫-亞啕哚-3-基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙胺基-乙基)-醯胺L-蘋果酸鹽硬明膠膠囊 之組合物 成份名稱/等級 於造粒時之濃度 (% W/W) 於50毫克膠囊 中之量(毫克) API 75.0 66.800c 甘露醇 13.5 12.024 CROSCARAMELLOSE 鈉 E 6.0 5.344 POVIDONE (K-25) 5.0 4.453 硬脂酸鎂 0.5 1.445 膠囊 - 3號 表3 5-(5-氣基-2-酉同基-1,2-二氮-亞4丨嗓-3-基甲基)-2,4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸(2-二乙胺基-乙基)-醯胺L-蘋果酸鹽硬明膠膠囊 之組合物 成份名稱/ 等級 於造粒時之 濃度 (%W/W) 於25毫克 膠囊中之量 (毫克) 於50毫克 膠囊中之量 (毫克) 於100毫克 膠囊中之量 (毫克) APIa 40.0 33.400° 66.800° 200.0b 甘露醇 47.5 39.663 79.326 158.652 CROSCARA MELLOSE 鈉E 6.0 5.010 10.020 20.04 POVIDONE (K-25) 5.0 4.175 8.350 16.700 硬脂酸鎂 1.5 1.252 2.504 5.008 膠囊 - — 3號 1號 0號 -38- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(36 ) A此批料所需要之藥物量,係被調整為對膠囊具有100%經 標識強度。對甘露醇量施行適當調整,以對各強度保持相 同填充重量。 B相當於100毫克自由態鹼之量。 C相當於50毫克自由態鹼之量。 D相當於25毫克自由態鹼之量。 E半顆粒内,半顆粒外。 其可參閱2002年9月10曰提出申請之美國專利申請案序號 10/237,966,其係明確地以其全文併於本文供參考。 許多式I與II化合物可以生理學上可接受之鹽提供,其中 化合物可形成帶負或帶正電荷物種。其中化合物形成帶正 電荷部份基團之鹽,其實例包括但不限於四級銨,一些鹽 類,譬如鹽酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、 蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽,其中四級銨基團之 氮原子係為所選擇本發明化合物之氮,而其已與適當酸反 應。其中本發明化合物係形成帶負電荷物種之鹽,係包括 但不限於鈉、鉀、鈣及鎂鹽,藉由化合物中之羧酸基與適 當鹼(例如,氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鈣 (Ca(OH)2)等)之反應所形成。 適用於本發明之醫藥組合物,包括其中包含足量活性成 份以達成所意欲目的之組合物,例如治療FLT-3-ITD陽性病 患中之AML。 更明確言之,”治療上有效量”係意謂有效預防、減輕或 改善AML病徵,或延長被治療病患存活率之化合物量。 治療上有效量之測定,係良好地在熟諳此藝者之能力範 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(37 ) 圍内,尤其是在明白本文中 … --^ 中斤k供艾評細揭示内容之後。 錢用於本發明方法中之任何化合物而_治療上有效 最初自細胞培養物檢測估計。然後,可調配 中之劑量,以達成循環濃度範圍,其包 3 :::養物中測定時之1C5。(意即,達成FLT-3獅化 2= 測化合物漠度)。接著,可使用此種資訊 以更精確地測疋人類中之有用劑量。 武〜I斤述化'物〈毒性與治療功效,可^細胞培養物 二貫中,藉由標準醫藥程序測定,例如經由測定IC50 Λ 5 0其中LE>5 0為關於主題化合物達成致死率之半最高 抑制(相化合物I度。得自此等細胞培養物檢測與動物 :數據’可使㈣調配使用於人類之劑量範圍。此劑 量可依所採用之劑量形式及所使用之投藥途徑而改變。正 確配方、投藥途徑及劑量,可蓉於病患症狀,由個別醫師 作選擇。(㈣,例如Fingl《人,1975,於”治療學之藥理學基 礎",第1章,第1頁中)。 劑量與間隔可個別地調整,以提供活性物種足以保持激 f凋制作用之血漿含量。此等血漿含量係被稱為最低有效 濃度(MEC)。MEC將對各化合物改變,但可自活體外數據估 計,例如為達成激酶之50-90%抑制所必須之濃度,可使用 本文中所述之檢測確定。達成MEC所必須之劑量,係依個 別特性與投藥途徑而定。HPLC檢測或生物檢測可用以測定 血漿濃度。 > 副量間隔亦可使用MEC數值測定。化合物應使用會保持 -40-
1259081 A7 B7 五、發明説明(38 ) 血漿含量高於MEC歷經此時間之10-90%,較佳係在30-90% 之間,且最佳係在50-90%間之服用法進行投藥。 目前,式(I)或(Π)化合物之治療上有效量可涵蓋每天從大 約25毫克/平方米至1500毫克/平方米之範圍;較佳為約3 毫克/平方米/天。又更佳為50毫克/平方米每天至400毫 克/每天。 於局部投藥或選擇性吸收之情況中,藥物之有效局部濃 度可能不與血漿濃度有關聯,則可採用此項技藝中已知之 其他程序,以測定正確劑量與間隔。所投予組合物之量, 當然係依被治療病患、疾患之嚴重性、投藥方式、指定醫 師之判斷等而定。 意欲涵蓋的是,本發明方法可併用其他癌症療法,包括 放射與骨髓移植。 最後,亦意欲涵蓋的是,本發明化合物之組合,在與 ENDOSTATIN©、GLEEVEC©、CAMPTOSAR©、HERCEPTIN©、 IMCLONE C225©、絲裂黃酮、道諾紅菌素、阿糖胞:y:、胺甲 蝶呤、長春新鹼、6-硫基鳥嘌呤、6-銃基嘌呤或培克里他 索(paclitaxel)之組合上,將有效用於治療固體癌症或白血病 ,包括但不限於AML。此外,本發明方法可涉及與抗血管 生成劑之組合療法,該抗血管生成劑,譬如但不限於環氧 化酶抑制劑,譬如塞拉庫西比(celecoxib)。 < 對本文中所述之組合治療劑與醫藥組合物而言,本發明 化合物與可用於抑制異常細胞生長之化學治療劑或其他藥 劑(例如其他抗增生劑、抗血管生成劑、訊息轉導抑制劑或 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(39 ) 免疫系統增強劑)之有效量,可由_般熟諳此藝者,以本文 中所述化合物及關於化學治療劑或其他藥劑所已知或已描 述疋有效量為基準而決定。此種治療劑與組合物之配方及 投藥途徑,可以本文中關於包含本發明化合物作為單獨活 性劑之組合物與治療劑所述之資訊,及以關於與其組合之 化學治療劑及其他藥劑所提供之資訊為基礎。 一般合成程序 可採用下述一般操作法,以製備本發明化合物: 將經適當取代之2-氧化啕哚(1當量)、經適當取代之醛(1.2 f量)及鹼(0.1當量)混合於溶劑(1·2毫升/亳莫耳2_氧化吲 % )中,然後將混合物加熱約2至約12小時。於冷卻後,將 形成之沉澱物過濾,以冷乙醇或醚洗滌,且經真空乾燥, 而得固m產物。若兴、况殿物形成,則使反應混合物濃縮, 並將殘留物以二氯甲燒/醚研製,藉過滤收集所形成之固 體,然後乾燥。產物可視情況進一步藉層析純化。 驗可為有機或無機驗。若使时⑽,則其較佳為氮驗 。有機氮鹼之實例包括但不限於二異丙基胺、三甲胺、三 乙胺、苯胺、吡啶、i,8·二氮雙環并[5A1]十一丨烯、四氫吡 洛及7T氮卩比喊〇 無機鹼之實例係為但不限於氨、鹼金屬或鹼土氫氧化物 、磷酸鹽、碳酸鹽、酸性碳酸鹽、酸性硫酸鹽及胺化物。 鹼金屬包括鋰、鈉及鉀,而鹼土族包括鈣、鎂及鋇。 在本發明之一項目前較佳具體實施例中,當溶劑為質子 性溶劑譬如水或醇時,鹼係為鹼金屬或鹼土金屬無機鹼, -42-
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較佳為驗金屬或驗土金屬氫氧化物。 以有機合成之已知-般原理及以本文揭示内容兩者為基 礎,熟諳此藝者將明瞭何種鹼最適合所意欲涵蓋之反應。 於其中進行反應之容劑,可為質子性或非質子性溶劑, 其較佳為質子性溶劑。,,質子性溶劑,,為—種溶劑,其具有 氫料,經共價結合至氧或氮原子,其會賦與該氫原子具 有少許酸性,因此能夠經過氫鍵而與溶質"共有"。質子性 a劑之貫例係包括但不限於水與醇類。 "非質予性溶劑”可為極性或非極性,但在任一情況中, 未含有酸性氫,因此不能夠與溶質形成氫鍵。非極性非質 子性溶劑之實例係為但不限於戊烷、己烷、苯、甲苯、二 氯曱燒及四氯化竣。極性非質子性溶劑之實例為氣仿、四 氫呋喃、二甲亞颯及二甲基甲醯胺。 在本發明之-項目前較佳具體實施例中,溶劑為質子性 溶劑,較佳為水或醇,譬如乙醇。 反應係在大於室溫之溫度下進行。溫度大致上為約3〇它至 約 150t,較佳為約 8(TC^100t:,^Aw5t^^5t ,其約為乙醇之沸點。所謂”約”係指溫度範圍較佳係在所 指示溫度之1G攝氏度數内,更佳係在所指示溫度之5攝氏度 數内,及最佳係在所指示溫度之2攝氏度數内。因此,例如 ,所所約75 C ’’係指75°C ± 10°C,較佳為75°c ± 5°c,而最 佳為 75°C ± 2°C。 2-氧化吲哚類與醛類可容易地使用化學技藝上習知之技 術合成。熟讀此藝者應明瞭的是,其他用於形成本發明化 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(41 ) 合物之合成途徑可以採用,且下述係提供作為實例而非限 制。 本發明化合物係根據下述操作法,及按例如在美國專利 申請案序號〇9/783,264,與 W001/60814,WO 00/08202,2001 年 8月15曰提出申請之美國臨時申請案號60/312,353,目前為 2002年8月13曰提出申請之美國專利申請案序號10/281,985, 2002年9月18曰提出申請之美國臨時申請案號60/411,732, 2001年10月10日提出申請之美國臨時申請案號60/328,226, 目前為2002年10月10日提出申請之美國專利申請案序號 __,及2002年2月15曰提出申請之美國專利申請案序號 10/076,140中所述製成,其全部均以其全文併於此處供參考。 合成操作法 方法A :吡咯類之甲醯基化作用 將ρ〇α3 (1.1當量)逐滴添加至-io°c下之二甲基甲醯胺(3當 量)中,接著添加已溶於二甲基甲醯胺中之適當吡咯内。攪 拌兩小時後,將反應混合物以H2 0稀釋,並以10 N KOH鹼化 至pH 11。藉過濾收集所形成之沉澱物,以H20洗滌,並在 真空烘箱中乾燥,而得所要之醛。 方法B:吡咯甲酸酯類之皂化作用 使吡咯甲酸酯與KOH (2-4當量)於EtOH中之混合物回流, 直到藉由薄層層析法(TLC)顯示反應完成。將已冷卻之反應 混合物以1 N HC1酸化至pH 3。藉過濾收集所形成之沉澱物 ,以H20洗滌,並在真空烘箱中乾燥,獲得所要之吡咯甲 酸。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(42 ) 方法C :醯胺化作用 在已溶於二甲基甲醯胺中之吡咯甲酸之經攪拌溶液(0.3 M) 内,添加1-乙基-3-(3-二甲胺基-丙基)碳化二亞胺(L2當量)、 1-羥基苯并三唑(1.2當量)及三乙胺(2當量)。添加適當胺(1 當量),並攪拌反應物,直到藉TLC顯示完成為止。然後, 將醋酸乙酯添加至反應混合物中,並以飽和NaHC03與鹽水( 具有額外鹽)洗條該溶液,以無水MgS〇4脫水乾燥,及濃縮 ,而得所要之醢胺。 方法D:醛類與含有羧酸取代基之氧化啕哚類之縮合 將氧化啕哚(1當量)、1當量醛及於乙醇中之1-3當量六氫 吡啶(或四氫吡咯)(0.4 M)之混合物,在9(M00°C下攪拌,直 到藉TLC顯示反應完成為止。然後,使混合物濃縮,並以 2NHC1酸化殘留物。以H20與EtOH洗滌所形成之沉澱物, 然後在真空烘箱中乾燥,而得產物。 方法E:醛類與不含有羧酸取代基之氧化吲哚類之縮合 將氧化啕哚(1當量)、1當量醛及於乙醇中之1-3當量六氫 吡啶(或四氫吡咯)(0.4 M)之混合物,在90-100°C下攪拌,直 到藉TLC顯示反應完成為止。使混合物冷卻至室溫,並藉真 空過濾收集所形成之固體,以乙醇洗滌,並乾燥,獲得產 物。若沉澱物並未在反應混合物冷卻時形成,則使混合物 濃縮,並藉管柱層析純化。 氺本氺氺 給予下述實例係為說明本發明。但應明瞭的是,本發明 並不受限於此等實例中所述之特定條件或細節。在整個本 -45- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081 A7 —— ____B7 五、發明説明(43 ) 專利說明書中,對於公開可取得文件之任何及所有引用, 均特別地併於本專利申請案中供參考。 合成實例 實例1 - (3Z)-3-{[3,5c甲基冰(嗎福淋_4_基)六氫吡啶·^基幾基】 1H-P比洛-2-基亞甲基}-5-氟基-1,3-工氫哚-2-嗣(化合物9) 之合成
步驟1 於4-胺基-1-爷基六氫p比咬(Aldrich,1.53亳升,7.5毫莫耳)、 K2C〇3(2.28克,16.5毫莫耳)及DMF(15毫升)在50°C下加熱之 經攪拌混合物中,在60分鐘内逐滴添加雙(2-溴基乙基)醚 (Aldrich工業級90%,0.962毫升,7.65毫莫耳)。於8(rc下攪 拌6小時後,TLC(90 : 10 : 1氯仿/ MeOH/濃NH4OH水溶液) 顯示新光點形成。當經由以氮氣流吹送而使溶劑蒸發時, 持續加熱’歷經2小時。粗製物質相對較純,但使其接受相 對較短矽膠管柱(9 : IMeOH/ NH4OH水溶液在氯仿中之 至6%梯度液)。蒸發純溶離份,獲得〜ι·7克二胺4-(嗎福琳_4_ 基基六氫p比淀,為蝶狀固體。 1 H NMR (400 MHz,d6 -DMSO) 5 7·31 (m5 4H),7.26 (m 1H),3.72 (t,J= 4.7 Hz,4H),3.49 (s,2H),2.94 (br d,J= 5.9 Hz,2H),2.54 (t,4.7 Hz,4H), 2·19 (tt,11 ·5, 3.9 Hz,1H),1.96 (td,11.7, 2·2 Hz,2H),1.78 (br d,J= •46- 本紙張尺度適財ϋ g家料(CNS) A4規格(21QX297公爱)~-- 1259081 A7 B7
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發明説明 毛克一 〇亳莫耳)與B0P (221毫克,〇 5〇毫莫耳)懸浮於 DMF (5¾升)中,並在室溫下充分撥拌,且添加三乙胺⑽ 微升0·96毫莫耳)。1(M5分鐘後,於均相反應混合物中, 全部上即添加七(嗎福啉冬基)六氫吡啶(85毫克,〇·5〇亳莫耳) 。將反應/昆合物授拌48小時(可能會遠較早完成),然後轉 移至έ有氟仿《•異丙醇(5/丨)與5% LiCi水溶液之漏斗中。將混 濁橘色有機相分離,以另外之5% Licl水溶液(2χ)、i M Ν/ΟΗ水溶液(3Χ)、飽和Naa水溶液(ιχ)洗滌,然後脫水乾 燥(Na2S〇4),並蒸發而產生粗產物(96.3%純;微量ΗΜΡΑ, 藉H NMR得知)。然後,藉由通過矽膠之極短管柱(3公分) (MeOH於DCM中之5至15%梯度液)排出,使此粗產物進一 步純化,於其中移除微量較快速移動之3E-異構物。使純溶 離份蒸發’並自飽和EtOAc溶液再結晶過夜,該溶液係以 Ε^Ο稀釋(〜3倍)’並在〇°C下冷卻。傾析母液,在充分真空 後,產生所要之化合物,為橘色結晶(153毫克,85%)。 1 H NMR (400 MHz,d6 -DMSO) 5 13.60 (s,1H),10.87 (s,1H),7.72 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz,1H),7.68 (s,1H),6·91 (td,J = 9·3, 2·6 Hz,1H),6·82 (dd,J =8.6, 4.7 Hz,1H),3.54 (app br t,J = 4·3 Hz,4H),3.31 (2x s,3H+3H),2·43 (br s,4H),2.36 (m,1H),2·25 (br m,6H),1·79 (br s,2H),L22 (br s,2H); LCMS m/z453 [M+l]+. 按上文實例1中所述進行,但以(3Z)-3-(3,5-二曱基-4-羧基-1H-吡咯-2-基亞甲基)·5-氟基-1,3-二氫-2H-啕哚-2-酮,取代(3Z)-3-(3,5-二甲基斗羧基-1H-吡咯-2-基亞甲基>1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮,獲得(3Z)-3-{[3,5-二甲基斗(嗎福啉-4-基)六氫吡啶小基羰 -48- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081 A7 ____B7 五、發呢兑明(47~~ 國專利申請案序號-之程序進行,以其全文併於本文 供參考。 實例2 -(网-3-{[3,5-二甲基_4·(嗎福啉冰基)一氮四圜+基羧基】· 比洛-2-基亞甲基}·5·氟基-1,3-二氫嗓-2-嗣之合成 步驟1 將根據Tetrahedron Letters 40 (1999) 3761-64中所述之已知程序 ,製自2,3-二溴基丙胺氫溴酸鹽(58.8亳莫耳)之1-氮雙環并 [1.1.0]丁燒之溶液,慢慢添加至嗎福4(157亳升;18〇亳莫耳) 與硫酸(3·3克,96%溶液)於無水非變性乙醇(250毫升)中, 在〇°C下之溶液内。將反應混合物在冰浴上攪拌3〇分鐘,然 後在室溫下歷經8小時。添加氫氧化鈣(5·5克)與1〇〇毫升水 ,並將所獲得之漿液揽摔1小時,接著經過珍蕩土塾過滤。 使遽液濃縮,並於減壓(20毫米Hg)下蒸餘,以移除水及過 量嗎福琳。將蒸館殘留物於高真空下,使用Kugelrohr裝置再 蒸餾,獲得純4-(一氮四圜-3-基)嗎福琳,33%產率(2·759克) ,為無色油性液體。 13 C-NMR (CDC13,100 MHz) : 66.71 (2C),59.37 (1C),51.46 (2C),49.95 (2C) 1 H (CDC13,400 MHz) : 3.727 (t,J = 4·4 Hz,4H),3·619 (t,J = 8 Hz, 2H),3.566 (t,J = 8 Hz,2H),3.227 (m,J = 7 Hz,1H),2.895 (br s,1H), 2.329 (br s,4H) 步驟2 使(3Z)-3-({3,5-二甲基-4-叛基]1-H-吡咯-2-基}亞甲基)_5—氟基-1,3-二氫-2H-啕哚-2-酮之1-(8-氮苯并三唑基)-酯(0.5毫莫耳, 210毫克)[使用HATU試劑(570毫克,1.5毫莫耳),於Hunig氏 -50- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1259081 A7
1259081 A7 ___ B7 五、發明説明(49 ) LC/MS: +APCI: M+l=441; -APCI: M-卜440,441 1 H (d-DMSO, 400 MHz): 13.607 (s,1H),11.006 (s,lH),7.976 (d,J=2.0Hz, 1H),7.756 (s,1H),7.136 (dd,J=8.2 Hz,J =2.0 Hz,1H),6.869 (d,J=8.2 Hz, 1H),3.964 (br s,2H),3.793 (br s,2H),3·582 (br t,J=4.3 Hz,4H),3.134 (m, 1H),2.369 (s,3H),2.347 (s,3H),2.296 (br s,4H)· 按上文實例2中所述進行,但以一氮四圜各基 >順式·3,5· 二甲基嗎福啉(以類似4-(一氮四圜各基)-嗎福啉之製備程序 製成,但使用順式-3,5-二甲基嗎福啉(2〇·7克;180亳莫耳)取 代嗎福啉),取代4-(一氮四圜各基)嗎福啉,獲得(3Ζ)-3-{[3,5-一甲基-4-(2,5-一甲基嗎福琳-4-基)一氮四圜-1-基羰基比洛 -2-基亞甲基}-5-氟基-1,3-二氫-2Η-ΘΙ哚-2-酮,為橘色固體。 LC/MS: +APCI: M+l=453; -APCL: M-l=451 1 9F-NMR (d-DMS0? 376.5 MHz): -122.94 (m3 IF) 1 H (d-DMSO, 400 MHz): 13.651 (s,1H),10.907 (s,1H),7.758 (dd,J=9.4 Hz,J-2·3 Hz,1H),7.700 (s,1H),6.935 (dt,J=8.6 Hz,J=2.7 Hz,1H),6.842 (dd3 J-8.2 Hz? J=4.3 Hz, 1H)? 3.961 (br s, 2H)3 3.790 (br s, 2H)? 3.546 (br m? 2H),3.092 (m,1H),2.690 (br s; 2H),2.364 (s,3H),2.338 (s,3H),1.492 (br m,2H),1.038 (br s,6H) 按上文實例2中所述進行,但以(3Z)各(3,5-二甲基冰幾基_ ΙΗ-说洛-2-基亞甲基)·5_氯基'3·二氫·2H-吲哚冬酮,取代(3Z)_ 3-(3,5-二曱基-4-羧基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-氟基-l,3-二氫-2H· 吲哚冬酮,並以4·(一氮四圜各基)-順式-3,5-二甲基嗎福啉, 取代4-(一氮四圜各基)嗎福啉,獲得(3Ζ)各{〇二甲基冰(3,5· 二甲基嗎福啉斗基)一氮四圜小基羰基]_1Η_吡咯·2—基亞曱基卜 •52- 本纸張尺度適财g g家碎咖)M規格----- 1259081 A7 _____B7 五、發明説明(5〇 ) 5-氯基-1,3·二氫-2H·啕哚-2-酮,為橘色固體。
LC/MS: +APCI: M+l=469? 470; -APCI: M-l-4685469 1 H (d-DMSO? 400 MHz): 13.606 (s? 1H)? ll.〇〇8 (Sj 1H)? 7.979 (d? J=2.0Hz5 1H)? 7.758 (s5 1H), 7.138 (dd, J=8.2Hz? J=2.0H25 1H)? 6.870 (d, J=8.2Hz, 1H ),3.964 (br s,2H),3.790 (br s,2H),3.547 (br m,2H),3.095 (m,1H),2.691 (br s,2H),2·366 (s,3H),2.345 (s,3H),1.494 (br m,2H),L039 (br s,6H) 按上文實例1中所述進行,但以如下文所述製成之厶(R)_四 氫吡咯小基甲基四氫吡咯,取代4-(嗎福啉斗基 > 六氫吡啶, 提供(3Z)-3-{[3,5:甲基-2R-(四氫吡咯-1-基甲基)四氫吡咯小基 談基HH·吡咯-2·基亞甲基}-5-氟基-u·二氫-2H、|哚冬酮。 2(只)-四氣n比略小基甲基四氪p比洛之合成 步騾1 於(+)-爷氧談基-D-脯胺酸(1.5克,6·0亳莫耳)、EDC (2·3克 ,12.0毫莫耳)及HOBt(800毫克,12.9毫莫耳)在DMF(20毫升) 中之溶液内’添加三乙胺(1.5毫升)與四氫P比TT各(1〇毫升, 12.0毫莫耳)。將其在室溫下攪拌is小時。添加飽和NaHC03 ’將其以CH2C12萃取(三次)。分離有機液層,並以Na2s〇4 脫水乾燥。移除溶劑,並藉矽膠層析純化(Et〇Ac)殘留物, 而得HRHN-^氧羰基)-峨咯基]四氫吡咯,為白色固體(94% )。 1 H NMR (400 MHz,CDC13,全部旋轉異構物)1.57-1.66 (111,111),1.71-2.02 (m,5H),2.04-2.19 (m,2H),3.26-3.43 (m,3H),3.44-3.78 (m,3H),4.41 (dd,J = 4.5, 7.6 Hz,0.5H),4.52 (dd,J = 3.7, 7.6 Hz,0·5Η),4.99 (d,J = 12.1 Hz,0.5H),5.05 (d,J = 12.5 Hz,0.5H),5.13 (d,J = 12.1 Hz,0·5Η),5·20 (d, 卜 12.5 Hz,0.5H),7.27-7.38 (m,5H). -53- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNTS) A4規格(210X297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(μ 步驟2 將(爷氧羰基)脯胺醯基]四氫吡咯(2 7克,8·9毫莫耳) 與5%PcK:觸媒(270毫克)在甲醇(15毫升)中之混合物,於氫 大氣下攪拌20小時。經過矽藻土過濾反應混合物,並移除 落劑,產生2(R>脯胺醯基四氫吡咯,為黏稠油(8〇% ),將其 使用於下一步驟’無需進一步純化。 1 H NMR (400 MHz, d6 -DMSO) δ 1.52-1.78 (m? 5H), 1.82-1.89 (m? 2H), 1.97-2Ό4 (m,1H),2.63-2.71 (m,1H),2.97-3.02 (m,1H),3.22-3.35 (m,3H), 3.48-3.54 (m? 1H), 3.72 (dd, J = 6.1, 8.0 Hz, 1H). 步驟3 使2-(R)-脯胺醯基四氫吡咯(12克,71亳莫耳)溶於THF (1〇 耄升)中。使反應混合物冷卻至〇°C,並於。c下逐滴添加thf 中t BH3,1M (10毫升,1〇毫莫耳)。使反應混合物回流16小 時’添加3 M HC1 (4·7毫升)。添加2 M NaOH溶液,直至達到 pH 10。將產物以CH2 C〗2中之5% MeOH萃取(三次)。將有機 層以Na] SO4脫水乾燥,並移除溶劑,提供標題化合物,為 微黃色液體(73% ),將其使用於下一步驟,無需進一步純化。 iHNMRGOOMHz^-DMSO) 5 1.22-1.30 (m,lH),1.55-1.69 (m,6H), 1.71-1.79 (m,1Η),2.26-2.30 (m,1Η),2.33-2.38 (m,1H),2.40-2.45 (m,4H), 2.65-2.71 (m,1H),2·78_2·84 (m,1H),3.02-3.09 (m,1 H)· 按上文貫例1中所述進行,但以2-(s)-四氫p比嘻小基甲基四 氫吡咯(按上述,經由以芊氧羰基小脯胺酸取代㈩-芊氧羰基 脑胺故製成)’取代4-(嗎福淋-4-基)-六氮ρ比淀,提供(32)各 {[3,5-二甲基-2S-(四氫吡咯+基曱基)四氫吡咯+基羰基HH★匕 1259081
咯基亞甲基}_5·氟基-1,3-二氫·2Η-啕哚-2-酮。 實例3 - 5-[5-氟基-2-嗣基-1,2_二氫-亞丨嗓-(3Ζ)-基-甲基】-2,4-二 甲基-1Η-吡咯-3-叛酸之合成 使二甲基甲醯胺(25毫升,3當量)在冰浴中冷卻,並搅摔 。於其中添加POCI3 (1.1當里’ 10.8毫升)。30分鐘後,將3,5· 二甲基-4-乙酯吡咯(17.7克,105.8毫莫耳)於DMF中之溶液 (2M,40毫升)添加至反應中,並持續攪拌。2小時後,將反 應物以水(250耄升)稀釋’並以1 n NaOH水溶液驗化至pH=l 1 。藉過濾移除白色固體,以水,然後以己燒沖洗,並乾燥 而得5-甲醯基-2,4-二曱基-1H-吡咯各羧酸乙酯(19.75克,95% ) ’為黃褐色固體。 1 H NMR (360 MHz,DMSO-d6) 5 12.11 (br s,1H,NH),9.59 (s,1H, CHO),4·17 (q,J = 6·7Ηζ,2H,OCH2 CH3 ),2.44 (s,3H,CH3 ),2.40 (s,3H, CH3 ),1.26 (d,J = 6.7Hz,3H,〇CH2 CH3 )· 步驟2 將5-甲酿基-2,4-«一曱基]H-p比p各-3-複酸乙g旨(2克,i〇毫莫耳) 添加至已溶於甲醇(3毫升)與水(1〇毫升)中之氫氧化鉀(3克 ’ 53毫莫耳)落液内。使混合物回流3小時,冷卻至室溫, 並以6 N鹽故故化至pH 3。藉過滤收集固體,以水洗務,並 在真空烘箱中乾燥過夜,而得5-甲醯基-2,4-二甲基-1H-吡洛各 羧酸(1.6 克,93%)。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s5 br? 2H? NH & COOH), 9.59 (s5 1H,CHO),2.44 (s,3H,CH3 ),2·40 (s,3H,CH3). -55- 本纸狀度適财S g家辟(CNS) A4規格(21G x 297公复)" ----- 1259081 A7 B7 五、發明説明(S3 使5-氟基啕哚醌(8·2克,49.7毫莫耳)溶於50亳升胼水人物 中’並回流1小時。然後,將反應混合物傾倒在冰水中。接 著’過濾沉澱物,以水洗滌,並在真空烘箱中乾燥,獲得5 氟基•氧化吲哚(7.5克)。 將5-氟基氧化啕哚(100毫克,〇·66毫莫耳)、孓甲酿基々斗 二甲基-1H-吡咯各羧酸(133毫克,0J9毫莫耳)及10滴六氣峨 淀於乙醇(3亳升)中之反應混合物,在6〇°C下攪拌過夜,並 過濾。將固體以1 Μ鹽酸鹽水溶液及水洗滌,並乾燥而得5 (5-氟基-2-酮基·ι,2-二氫-亞啕哚-3-基曱基)-2,4·二甲基_1Η·ρ比洛 3-幾酸(201毫克,定量),為黃色固體。MSm/ζ(相對強度, %) 299([M-l]+,i〇〇)。 實例4- 5-(5-氟基-2-嗣基-1,2-二氫-亞吲嗓-3-基-甲基)_2,4_二甲基 -1H-吡咯各羧酸(3-二乙胺基-2·經基-丙基醯胺之合成 步驟1 在2-氯基甲基環氧乙貌(95克’ 1.03莫耳)中添加水(3〇8克 ,0.17莫耳)與二乙胺(106.2毫升,1.03莫耳)於3(rc下之混合 物。然後,將反應混合物於28-35。(:下攪拌6小時,並冷卻1 20-25 C,獲得1-氯基-3-二乙胺基-丙-2-醇。 步驟2 於氫氧化鈉(47.9克,1.2莫耳)在78亳升水中之溶液内,添 加1-氯基-3-二乙胺基-¾冬醇。將所形成物於2〇-25^下攪拌工 小時,以178毫升水稀釋,並以醚萃取兩次。以固體氫氧化 -56- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) 1259081 A7 發明説明 鉀,使合併之醚溶液脫水乾燥,並蒸發,而得135克粗產物 ,將其藉部份蒸餾而純化,獲得純縮水甘油基二乙胺(98克 ,76% ),為油狀物。 ±ΜΛ 在25%(wAv)氫氧化銨(25亳升,I%毫莫耳)之冰冷溶液中 ,於10分鐘内逐滴添加縮水甘油基二乙胺(3·2克,24 8毫莫 耳)。將反應混合物在0-5°C下攪捽}小時,然後在室溫下14 小時。使所形成之反應混合物蒸發,並蒸餾(84_9〇。〇,於5〇〇_ 600mT下)’而得1-胺基各二乙胺基·丙·2·醇(33克,92%)。 MSm/z 147([Μ+1]+)· 步驟4 於5-甲醯基-2,4-二甲基吡咯各羧酸(1〇〇毫克,〇·43毫莫 耳)、EDC (122.7毫克,0.64 亳莫耳)&HOBt(86 5 毫克,〇.64毫 莫耳)在1.0毫升DMF中之溶液内,添加丨_胺基各二乙胺基·丙 -2-醇(93.2毫克,0.64耄莫耳)。將所形成之反應溶液於室溫 下攪拌過夜,並蒸發。使殘留物懸浮於1〇毫升水中,並過 濾。將固體以飽和碳酸氫鈉與水洗滌,並在高真空烘箱中 乾燥過夜,獲得粗產物,使其在管柱層析上純化,以含有 三乙胺(2滴/ 100毫升6%甲醇-二氯甲烷)之6%甲醇·二氯甲 烷溶離,獲得5-(5-氟基-2-酮基-1,2-二氫-亞吲哚各基甲基>2,4· 二甲基-1如比哈-3邊酸(3-二乙胺基-2-¾基-丙基)_醯胺(62毫克 ,34%),為黃色固體。 1 H NMR (400 MHz,DMSO-d6) 5 13.70 (s,1H,NH],),10.90 (s,1H, NH-1),7.76 (dd,J = 2.38, 9·33 Hz,1H,H-4),7.72 (s5 1H,乙缔基-η),7·60 -57- 本纸泵尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐)
裝 η
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(m,br,1H,CONHCH2 CH(OH)-CH2 N(C2 H5 )2 -4’),6.93 (dt,J = 2·38, 8.99 Hz,1H,H-5),6.85 (dd,J = 4.55, 8.99 Hz,1H,H-6),3.83 (m,br,1H,OH), 333 (m,4H),2.67 (m,br,5H),2.46 (s,3H,CH3 ),2.44 (s,3H,CH3 ),1.04 (m,br,6H,CH3 x2)· MS m/z (相對強度,% ) 427 ([M+l]+,100)· 實例5- 5-[5-氟基-2-嗣基-1,2-二氫-亞4丨嗓-ρζ)-基-甲基]-2,4-二甲 基洛-3-羧酸(2-經基-3-嗎福淋-4-基-丙基)-酿胺(R),(s)與 (R/S)(化合物4, 5及6)之合成 步驟1 將嗎福啉(2.6毫升,30毫莫耳)與環氧氣丙烷(2.35毫升, 30毫莫耳)於乙醇(50毫升)中之混合物,在70°C下攪拌過夜 。移除溶劑後,以二氯甲烷(50毫升)稀釋殘留物。藉真空 過濾、收集已沉殿之透明固體,而得1-氯基-3-嗎福淋-4-基-丙· 2-醇(2·0 克,37%)。 1 H NMR (DMSO-d6) δ 3.49 (t5 J=4.8 Hz5 2H)? 3.60 (t5 J=4.6Hz? 2H)? 3.75 (m,4H,2xCH2 ),4.20 (dd,J=5.2, 12 Hz,2H),4.54 (m,2H),4.62 (m, 1H,CH),6.64 (d,J=6.4 Hz,1H,OH). MS (m/z) 180.2 (M+l)· 步驟2 將1-乳基-3-嗎福淋-4-基-丙-2-醇(2.0克,Π亳莫耳),在室 溫下’以NH3在甲醇(25%重量比,20毫升)中之溶液處理。 使氮起泡進入反應混合物中,以移除氨。蒸發溶劑,獲得 胺基-3-嗎福啉-4-基-丙-2-醇之氯化氫鹽(2·〇克,91 % )。 1 H NMR (DMSO-d6) 5 2.30 (d5 J=6.0Hz? 2H)? 236 (m? 4H? NCH2 )5 2.65 (dd,J二8.4, 12.8Hz,1H),2.91 (dd,J=3.6, 12.8Hz,1H),3.52 (m,4H,〇CH2), 3.87 (m,1H,CH),5.32 (s,1H,〇H),8.02 (brs,3H,NH3 + ). MS (m/z) 161.1 -58- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(56 (M+1)· 步驟3 使5-(5-默基-2-酮基-1,2-二氫-亞p引嗓-3-基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯各羧酸(120毫克,0.4毫莫耳)與1-胺基-3-嗎福啉斗基-丙-2-醇(74毫克,0.48毫莫耳)縮合,以沉澱5-〇氟基-2-酮基-1,2-二氫-亞吲哚-(3Z)-基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯各羧酸(2-羥基-3-嗎福淋-4·基-丙基)-醯胺(65毫克,36% )。蒸發母液至乾滴, 並藉急驟式層析使殘留物純化,獲得另外之2N (70毫克,39 % )。1 H NMR (DMSO-d6) (5 2·28 (m,1H),2.32 (m,1H),2.40 (m5 4H), 2.40, 2·42 (2xs,6H,2xCH3 ),3.15 (s,1H),3.31 (m,1H),3.55 (m,4H),3.78 (m,1H),4.73 (brs,1H,OH),6.82 (dd,J=4.5, 8.4Hz,1H),6.90 (td,2 j=2.8, 3 >10·0Ηζ,1H),7.53 (m,1H),7.70 (s,1H),7.74 (dd,J=2.0, 9.6Hz,1H)(芳 族與乙晞基),1〇·87 (s,1H,CONH),13.66 (s,1H,NH)· LC-MS (m/z) 441.4 (M-l). 墓化2-幾基氧偶氛尼亞螺丨3·5]壬燒之合成
HN
1)乙醇 2)丙酮 於裝有熱電偶、氮氣入口管及250毫升添液漏斗之1升3· 頸圓底燒瓶中,添加嗎福啉(915克,915毫升,1〇5莫耳, i·0田量)與1〇〇耄升乙醇。將此溶液迅速地攪拌,同時自添 液漏斗添加環氧氯丙烷(100克,84.5毫升,1·〇8莫耳,1·〇3當 量)’歷經約30分鐘。一監控溫度,且當锅溫達到27。〇時,以 冰水洛使反應物冷卻。將透明溶液攪拌18小時。藉GC檢測 -59- Η 張尺度 297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(57 ) 反應物(將5滴反應混合物稀釋於1毫升乙醇中,並注入 15m DB-5毛細管GC管柱中,使用下列操作參數,注射器250 °C,偵測器250°C,起始烘箱溫度28°C,在每分鐘l〇°C下預 熱至250°C )。反應完成,並留下少於3%之嗎福啉。使反應 物於50°C與全罩框真空下,在旋轉蒸發器上濃縮,直到不 再有餾出物可被凝結為止。將所形成之油在室溫下儲存24-48小時,或直至觀察到顯著量之結晶為止(加入晶種將會加 速此過程)。將此漿液以250毫升丙酮稀釋,並過濾。使固 體在60°C下,於真空烘箱中乾燥18-24小時。這提供84克結 晶性產物。可濃縮母液,並重複此結晶程序,以增加回收 率。1 H NMR (400 MHz,DMSO-d6) 5 6.55 (d,1H),4.64 (m,1H),4.53 (m,2H),4.18 (m,2H),3.74 (m,4H),3.60 (m,2H),3.48 (m,2H)· 1 3 C NMR (100 MHz,DMSO-d6) (5 70·9, 61.39, 61.04, 60.25, 58.54, 57.80. 1-胺基-3-(4-嗎福啉基)-2-丙醇(外消旋)之合成 cr 〇0+^〇H NH3<Me〇H >
於具有磁攪拌棒之3升1-頸圓底燒瓶中,添加氯化2-羥基-7-氧-4-偶氮尼亞螺[3.5]壬烷(150克,835毫莫耳),接著為在 甲醇中之23重量%無水氨(2120毫升)。以塞子塞住燒瓶,並 將所形成之透明溶液於20-23°C下攪拌18小時。在上文條件 下,GC顯示沒有殘留起始物質。將塞子移除,並使氨起泡 離開溶液,歷經30分廣。然後,將燒瓶轉移至旋轉蒸發器 ,並以45°C浴液及全罩框真空,濃縮成白色固體。1 H NMR -60- 本纸張·尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐) 1259081 A7 _____ B7 五、發明説明(58 ) (400 MHz,DMSO-d6) δ 3.57 (dd5 2H),3.3-3.5 (m,6 H),2.59 (m,2 H), 2·2-2·4 (m,6 H); 13 C NMR (loo MHz DMSO-d6) 6 70.8, 67.1,60山 53.8, 48.1. 按照上文實例3中所述之程序,但以按下文所述製成之2-(S)-l-胺基-3-嗎福啉冰基-丙冬醇,取代2-(RS)-l-胺基-3·嗎福啉· 4·基-丙-2-醇,獲得所要之化合物5-[5·氟基·2.基-丨,2_二氫-亞 +朵-(3Ζ)-基甲基]_2,4-二甲基-1Η-Ρ比咯-3-羧酸(2-(S)-羥基各嗎福 淋-4-基-丙基)-酿胺。 碰基_3_(4_嗎福啉基V24薛(非外消旋)之合盅
(〇Η 一敝.♦ OH d THF 〇 MeOH^ 於裝有機械攪:拌、熱電偶及添液漏斗之1升3_頸圓底燒瓶 中’添加嗎福啉(91.5克,91.5毫升,1.05莫耳,1.0當量)與 45毫升第三-丁醇。將此溶液迅速地攪摔,同時自添液漏斗 添加R-環氧氯丙烷(1〇〇克,845毫升,;^莫耳,1〇3當量) ,歷經約30分鐘。監控溫度,且當鍋溫達到2Γ(:時,以冰 水浴使反應物冷卻。將透明溶液攪拌18小時。藉〇(:檢測反 應物(使5满反應混合物稀釋於1毫升乙醇中,並注射至 15mDB-5毛細管GC管柱中,使用下列操作參數,注射器25〇 °C,偵測器250°C,起始烘箱溫度28°C,在每分鐘1〇艺下預 熱至250°C)。反應完成,並留下少於3%之嗎福啉。使溶液 冷卻至io°c,並逐滴憂加第三·丁醇鉀在THF中之2〇重量% 溶液(576克),保持溫度低於15^。將所形成之白色漿液於 -61 - 1259081 A7 B7 五、發明説明(59 10-15°C下攪拌2小時,並藉GC使用上述條件進行檢查。未 能發現氯醇。使混合物於旋轉蒸發器上,使用50艺浴液及 全罩框真空進行濃縮。以水(5〇〇亳升)與二氯τ烷稀釋所形 成之混合物。分離液相,並以二氯甲烷(5〇〇亳升)洗滌水相 。將合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥,並濃縮成透明無色 油。這提供145克,97%產率之環氧化物。iHNMR(4〇〇MHz, DMSO-d6) 53·3 (dd,4 Η),3·1 (m,1 Η),2·6 (dd,1 H),2.5 (dd,1 Η),2·4 (m, 4 H),2.2 (dd,2 H); 1 3 C NMR (100 MHz,DMSO-d6) 5 65.4, 60.1,53.1, 48.9, 43.4. 將上述粗製環氧化物添加至具有磁授拌棒之3升頸圓底 燒瓶中。添加在甲醇中之無水氨(24% w/w 2.5升),以塞子塞 住燒瓶,並將混合物於室溫下攪拌24小時。在上文條件下 ,GC顯示沒有殘留起始物質。將塞子移除,並使氨起泡離 開溶液,歷經30分鐘。然後,將燒瓶轉移至旋轉蒸發器, 並以45°C浴液及全罩框真空,濃縮成透明無色油。這提供 124 克產物。1 H NMR (400 MHz,DMSO-d6) (5 3.57 (dd,2H),3 3-3.5 (m,6 H),2·59 (m,2 H),2.2-2.4 (m,6 H); 1 3 C NMR (100 MHz,DMSO-d6) 5 70.8, 67.1,60.1,53.8, 48·1· 1-胺基_3·(4_嗎福啉基丙酶乏合成 於裝有機械攪摔、熱電偶及添液漏斗之1升3-頸圓底燒瓶 中,添加嗎福淋(91·5克,91.5毫升,L05莫耳,1.〇當量)與 200毫升甲醇。將此溶液迅速地授拌,同時自添液漏斗添加 R-環氧氯丙烷(100克,_ 84·5毫升,1.08莫耳,丨仍當量),歷 經約30分鐘·。監控溫度,且當鍋溫達到27°C時,以冰水浴 -62- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081
使反應物冷卻。將透明溶液攪拌18小時。藉GC檢測反應物 (使5滴反應混合物稀釋至丨毫升乙醇中,注射至15^ db_5毛 細管GC管柱中,使用下列操作參數,注射器25(rc,偵測器 250C,起始烘箱溫度28°C,在每分鐘l〇°c下預熱至250°C)。 反應完成,並留下少於3%之嗎福啉。使溶液冷卻至1〇。〇, 並逐滴添加在甲醇中之甲醇鈉之25重量%溶液(233克,1〇8 莫耳,247耄升),保持溫度低於15^。將所形成之白色漿液 於1(M5°C下攪拌2小時,並藉GC使用上文條件進行檢查。 未能觀察到氯醇。使混合物於旋轉式蒸發器上,使用5〇t 浴液及全罩框真空進行濃縮。以水(5〇〇亳升)及二氯甲烷稀 釋所形成之混合物。分離液相,並以二氯甲烷(5〇〇毫升)洗 滌水相。將合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥,並濃縮成透 明無色油。這提供145克,97%產率之環氧基冰嗎福啉| 基丙烷。1HNMR(400MHz,DMSO-d6) 53.3(dd,4H),3.1(m,1H), 2.6 (dd,1 H),2.5 (dd,1 H),2.4’(m,4 H),2.2 (dd,2 H); 1 3 C NMR (100 MHz,DMSO-d6) (5 65.4, 60.1,53.1,48·9, 43·4· 將上述粗製1,2-環氧基-3-嗎福啉斗基丙烷添加至具有磁攪 拌棒之3升^頸圓底燒瓶中。添加在甲醇中之無水氨(24% w/w 2.5升),以墓子基住燒瓶,並將混合物於室溫下授拌μ 小時。在上文條件下,GC顯示沒有殘留起始物質。將塞子 移除,並使氨起泡離開溶液,歷經30分鐘。然後,將燒瓶 轉移至旋轉蒸發器,並以45t浴液及全罩框真空,濃縮成 透明無色油。這提供:124克:U胺基各(4·嗎福啉基)·2•⑸·丙醇。 1 H NMR (400 MHz? DMSO-d6) ^ 3.57 (dd?2H)? 3.3-3.5 (m? 6 H)? 2.59 (m? -63 - 1259081 A7 B7 五、發明説明(61 2 Η),2·2·2·4 (m,6 H); 1 3 C NMR (1〇〇 MHz,DMSOd6) d 70.8, 67.1,60:1, 53·8,48·1·
H2NXO 5·氟基氧化4哚>
Et3 N, THF 將咪唑醯胺(7.0克,32.3毫莫耳)、胺(15.0克,64.6毫莫耳) 、5-氟基氧化啕嗓(4.93克,32·6亳莫耳)、三乙胺(9·79克, 96.9毫莫耳)及THF (88毫升)混合並加熱至6〇。(:。形成褐色溶 液。於60°C下攪拌24小時後’使黃色漿液冷卻至室溫並過 滤。將滤餅以80毫升THF洗滌,並於5〇艺與罩框真空下,乾 燥過夜。獲得褐色固體(23·2克)。將固體於室溫下,在35〇 毫升水中配成漿液,歷經5小時並過濾。將濾餅以1〇〇毫升 水洗滌,並於50°C與罩框真空下,乾燥過夜。獲得8·31克, 具有56%化學產率。
於裝有溫度計、冷凝器、磁攪拌及氮氣入口管之〇25升燒 瓶中,添加4_92克5-氟基氧化㈣、7〇克味㈣胺、⑴克 (RH-胺基_3_(4·嗎福淋基㈣醇、A%克三乙胺㈣毫升四 -64- 1259081
氫呋喃。將混合物加熱至60t:,歷經16·5小時。使反應物冷 卻至環境溫度並過濾。將所獲得之固體於U亳升/克下, 在乙腈中配成漿液連續三次,在真空中乾燥而得3·6克(25.25 %)。[HPLC,HypersilBDS,C_18,5/z,(6: 4),乙腈:〇.1Μ 氯化銨 ,ΡΗΑ-571437 = 4·05 分鐘。]i^NMRpMSO): 5 10.86(lH,bs);7.75 (lH,d); 7.70 (lH,s); 7·50 (lH,m); 6·88 (2Η,πι); 4·72 (lH,bs); 3·78 (lH,bs); 3.56 (4H,m); 3·32 (6H,m); 3.15 (lH,m); 2.43 (8H,bm). 實例6 - 2,4_二甲基-6-丨嗣基_1,2_二氫·亞吲嗓_(3Z)_基甲基】 吡咯-3-叛酸(2-義基-3_嗎福淋冰基-丙基)-醯胺之合成 使5-(2-酮基-1,2-二氫-亞啕哚各基甲基)·2,4·二甲基·1H-吡咯各 羧酸(113毫克,0.4亳莫耳:)與1-胺基各,嗎福啉冰基·丙么醇(74 亳克,0·48毫莫耳)縮合,以沉澱2,4-二甲基-5-[2-酮基-1,2-二 氫-亞W哚-(3Ζ)-基甲基;μΐΗ-吡咯-3-羧酸(2-羥基各嗎福啉-4-基-丙基)-醯胺(77毫克,45.3%)。 1 H NMR (DMSO-d6) 5 2·27 (m,1Η),2·32 (m,1Η),2.40 (m,4Η),2.40, 2.42 (2xs,6H,2xCH3 ),3.15 (s,1H),3.32 (m,1H),3·55 (m,4H),3·77 (m, 1H),4.74 (d,J=4.8Hz,1H,OH),6.86 (d,J=7.6Hz,1 H),6.96 (t,J=7.2 Hz, 1 H),7.10 (t,J=7.6Hz,1 H),7.49 (t,J=5.6 Hz,1 H),7.61 (s,1H),7.77 (d, J =8·0 Hz,1H)(芳族與乙烯基),10.88 (s,1H,CONH),13.62 (s,1H, NH). LC-MS (m/z) 425.4 (M+l). 實例7 - 5-[5-氯基-2-酮基-1,2-二氫-亞啕哚-(3Z)-基-甲基卜2,4-二 甲基-lH-p比洛-3-叛酸(2-幾基-3-嗎福淋-4-基-丙基)-酿胺(化合 物7)之合成 使5-(5-氯基-2-酮基-1,2-二氫-亞啕哚各基甲基)-2,4-二甲基-1H- -65· 本纸泵尺度適用中國國家標準(C2\TS) A4規格(210X 297公釐) 1259081 A7 --------Β7 五、發明説明(63 ) 叶匕咯各羧酸(126.6毫克,0·4毫莫耳)與1-胺基各嗎福啉冰基-丙-2-醇(74毫克,0.48毫莫耳)縮合,以沉澱5-[5-氯基-2-酮基-1,2-二氫-亞啕哚-(3Ζ)-基甲基]-2,4-二甲基-1Η·吡咯各羧酸(2-羥 基-3-嗎福琳-4-基-丙基)-酿胺(107毫克,58% )。 1 H NMR (DMSO-d6) δ 2·29 (m,1Η),2·33 (m,1Η),2.39 (m,4Η),2.40, 2.42 (2xs,6H,2xCH3 ),3.15 (s,1H),3.37 (m,1H),3.55 (m,4H),3.77 (m; 出),4.74 (d,J=4.8Hz,1H,OH), 6.85 (d,J=8.4Hz,1H),7.11 (dd,J=2.0, 8.0 Hz,1H),7.53 (t,J=5.6Hz,1H),7.75 (s5 1H),7.97 (d,J =2·0Ηζ,1H)(芳族 與乙烯基),10.99 (s,1H,CONH),13.62 (s,1H,NH). LC-MS (m/z) 457·4 (M-l). 實例8 - 5-[5-溴基-2-酮基-1,2-二氫-亞吲哚_(3Z)_基-甲基卜2,4-二 甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-幾基:嗎福啉冰基-丙基)-醯胺之合成 使5-(5-溴基-2·酮基-1,2-二氫-亞啕哚-3-基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(72·2毫克,0.2毫莫耳)與1-胺基各嗎福啉-4-基-丙 -2-醇(38毫克,0.24毫莫耳)縮合,以沉澱5-[5-溴基-2-酮基-1,2-二氫-亞吲哚-(3Ζ)-基甲基]-2,4-二甲基-1Η-吡咯各羧酸(2-羥基-3-嗎福^林-4-基-丙基)-酿胺(55¾克’ 55%)。 1 H NMR (DMSO-d6) 5 2.27 (m,1H),2.32 (m,1H),2.39 (m,4H),2.41, 2·42 (2xs,6H,2xCH3 ),3·13 (s,1H),3·35 (m,1H),3·55 (m,4H),3.77 (m, 1H),4·74 (d,J=4.4Hz,1H5 OH),6.80 (d,J=8.4Hz,1H),7.24 (dd,J=2.0, 8.0 Hz,1H),7·51 (t,J=5.6Hz,1H),7·76 (s,1H),8·09 (d,>2·0Ηζ,1H)(芳族 與乙烯基),10.99 (s,1H,CONH),13.62 (s,1H,NH)· LC-MS (m/z) 503.4 (M-l). 實例9 - 2,4-二甲基-5-[2-酮基-1,2-二氫-亞吲哚-(3Z)-基-甲基】-1H- -66- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081 A7 ____Β7 五、發明説明(64 ) 咐洛各叛酸(2邊基各[ι,2,3]三唑小基-丙基)_醯胺之合成 步驟1 將3-[1,2,3]三唑(2·〇克,29毫莫耳)、環氧氯丙烷(3.4毫升, 43.5¾莫耳)與ν,Ν-二異丙基-乙胺(2.6亳升,15毫莫耳)於乙 醇(50毫升)中之混合物,在室溫下攪拌過夜。移除溶劑後 ’將殘留物藉急驟式層析純化(α^Ονα^ΟΗ^ΙΟΟ/Ι-ΙΟΟΟ-ΐΟΟΜ) , 而得μ氯基-3-(1,2,3)-三唑-2-基丙-2-醇 (2·1 克, 45%) , 1 H NMR (CDC13) 5 3.52 (m,2Η,ΟΗ 及 CH2 ),3.60 (dd,J=5.2, 11 ·2 Ηζ, 1H),4·36 (m,1H,CH),4·68 (m,2H),7·67 (s,2H)· MS (m/z) 162.1 (M+l); 與1-氯基-3-(l,2,3)三唑小基丙-2-醇(2.3克,49%),iHNMR (CDC13) 5 3.56 (s,1H),3.57 (s,1H),4·35 (m,1H),4.53 (dd,J=7.2, 14 Hz, 1H)5 4.67 (dd? J=3.8? 14Hz? 1H), 7.67 (s? 1H)? 7.71 (s? 1H). MS (m/z) 162.1 (M+l)· 步驟2 將1-氯基-3(1,2,3)三唑-1-基丙-2-醇(2.3克,13毫莫耳)以NH3 在甲醇中之溶液(25%重量比,20毫升)處理,於密封壓力容 器中,在60 °C下過夜。冷卻至室溫後,使氮起泡進入反應 混合物中,以移除氨。蒸發溶劑,獲得1-胺基-3(1,2,3)三唑小 基丙-2-醇之氯化氫鹽(2·57克,100%)。 1 H NMR (DMSO-d6) 5 2.68 (dd,J=8.8, 12.8Hz,1H),2.97 (dd,J=3.6, 12.8Hz,1H),4.15 (m,1 H),4.44 (dd,J=6.4, 14Hz,1 H),4.57 (dd5J=4.6, 14 Hz,1 H),5.95 (d,J=5.2Hz,1 H,OH),7.77 (s,1H),8.01 (brs,3H,NH3 + ), 8.12 (s5 1H). MS (m/z) 143.1 (M+l). 步驟3 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(65 ) 使5-(2-酮基-1,2-二氫-亞吲哚各基甲基)·2,4·二甲基-1H-吡咯各 羧酸(113毫克’ 0.4毫莫耳)與μ胺基-3(1,2,3)三唑-1-基-丙-2-醇 (85毫克,〇·48毫莫耳)縮合,以沉澱2,4-二甲基-5·[2-酮基-l,2-二氫-亞啕哚-(3Z)-基甲基]-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥基各[1,2,3]三唑-1**基-丙基)-醯胺(70毫克,41%)。 1 H NMR (DMSO-d6) 5 2.45, 2.48 (2xs,6H,2xCH3 ),3·35 (m,2H), 4.02 (m,1H),4·32 (dd,J=7.6, 14 Hz,1H),4·53 (dd,J=3.4, 14 Hz,1H),5.43 (d,J=5.6Hz,1 H,OH),6.91 (d,J=7.6Hz,1 H),7.01 (t,J=7.6 Hz,1 H),7.15 (t,J=8.0Hz,1 H),7.66 (s,1 H),7.12 (t,J=5.6 Hz,1H),7.74 (s,1H),7.77 (d, J=7.6 Hz, 1H)? 8.11 (s? 1H)5 10.93 (s? 1H? CONH), 13.68 (s, 1H, NH). LC-MS (m/z) 405.4 (M-l). 實例10 - 5-[5-氟基-2-嗣基-1,2·二氫-亞4丨嗓-(3Z)·基·甲基】_2,4-二 甲基-1H-吡咯冬羧酸(2邊基-3-[1,2,3】三唑-1-基-丙基)-醯胺之合成 使5-(5-默基-2-酮基-1,2-二氫-亞Θ丨嗓-3-基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯各羧酸(120毫克,0.4毫莫耳)與1-胺基-3(1,2,3)三唑-1-基-丙-2-醇(85毫克,0.48毫莫耳)縮合,以沉澱5-[5-氟基-2-酮基-1,2-— 鼠"亞,嗓-(3Z)-基甲基]-2,4-二甲基哈-3-複酸(2-¾ 基各[1,2,3]三唑小基-丙基)·醯胺(1〇〇毫克,62%)。 1 H NMR (DMSO-d6) 5 2·42, 2·44 (2xs,6H,2xCH3 ),3.27 (m,2H), 3.98 (m,1H),4.27 (dd,J=7.6, 14 Hz,1 H),4.50 (dd,J=3.4, 13.6 Hz,1 H), 5.38 (d,>5·6Ηζ,1H,OH),6.82 (dd,>4·4, 8·4Ηζ,1H),6.91 (td,2 J=2.4, 3 J=9.0Hz,1H),7·70 (m,3H),7.75 (dd,J =2·4, 9.2Hz,1H),8·11 (s. 1H), 10.93 (s,1H,CONH),13.73—(s,1H,NH)· LC-MS (m/z) 423.4 (M-l). 實例11 - 5-[5_氣基:酮基-l,2-二氫-亞吲哚-(3Z)-基-甲基】-2,4-二 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1259081
甲基-1H-吡咯-3-叛酸(2居基-3-[1,2,3】三唑小基-丙基)_酿胺之合成 使5-(5-氯基-2-酮基-1,2-二氫-亞吲噪-3-基甲基)-2,4-二甲基-1H-叶匕哈-3-羧酸(126.6毫克,0·4毫莫耳)與1·胺基-3(1,2,3)三唑小基 -丙-2-醇(85毫克,0.48毫莫耳)縮合,以沉澱5·[5-氯基酮基_ 1,2-二氫-亞啕嗓-(3Ζ)-基甲基]-2,4-二甲基-lH-p比洛各複酸(2-¾ 基Hl,2,3]三也小基-丙基)-酿胺(48毫克,27%)。 1 H NMR (DMSO-d6) (5 2.42, 2·44 (2xs,6H,2xCH3 ),3.27 (m,2H),3.99 (m,1H),4.28 (dd,J=7.8, 14 Hz,1H),4·51 (dd,J=3.2, 14 Hz,1H),5.39 (d,J= 6·0Ηζ,1H,OH),6·85 (d,J=8.4Hz,1 H),7.12 (dd,J=2.0, 8.2Hz,1 H),7.70 (m,2H),7·74 (s5 1 H),7.97 (d,J=2.0Hz,1 H),8·07 (s,1H),10.99 (s,1H,CO NH),13.65 (s,1H,NH)· LC-MS (m/z) 439.4 (M-l)· 實例Π- 5_[5_溴基嗣基-1,2_二氫-亞,嗓_(3Z)_基-甲基】_2,4-二 甲基-ΙΗ-ρ比洛-3-羧酸(2名基各[1,2,3】三唆-1-基-丙基)-酿胺之合成 使5-(5-溴基-2-酮基-1,2-二氫-亞吲嗓各基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯·3-羧酸(144.4毫克,0.4亳莫耳)與1-胺基_3(1,2,3)三唑-1-基 -丙-2·醇(85毫克,0.48毫莫耳)縮合,·以沉澱5-[5-溴基-2-酮基-1,2-二氫-亞啕哚-(3Z)-基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-羥 基-3-[1,2,3]三也小基-丙基)-醯胺(130亳克,67%)。 1 H NMR (DMS〇-d6) 5 2.41,2.44 (2xs,6H,2xCH3 ),3.27 (m,2H),3.99 (m,1H),4.28 (dd,J=7.6, 14 Hz,1 H),4.50 (dd,J=3.6, 14 Hz,1 H),5.40 (d, J=5.6Hz,1 H,OH),6·81 (d,J=8.4Hz,1H),7.24 (dd,J =2.0, 8.0Hz,1H), 7.70 (m,2H),7.77 (s,1H),8·07 (s. 1H),8.10 (d,J=1.6Hz,1H),11.0 (s,1H, CONH)? 13.64 (s? 1H, NH). LC-MS (m/z) 485.4 (M-l). 實例I3- 5-(5-氟基-2-嗣基-1,2-二氫亞吲哚-3-基甲基)-2,4-二甲基- -69- 本紙杀尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(67 ) 1H-吡咯-3-幾酸(2-二乙胺基-乙基)醯胺(化合物1} 使5-氟基-1,3-二氫啕哚-2-酮(0.54克,3.8毫莫耳)與5-甲醯基-2,4-二甲基-1H-吡咯各羧酸(2-二乙胺基乙基)酿胺縮合,獲得 〇·83克(55% )標題化合物,為黃綠色固體。 1 H NMR (360 MHz,DMSO-d6) (5 13.66 (s,1Η,ΝΗ),10.83 (s,br,1Η, NH),7.73 (dd,J = 2·5 & 9·4 Hz,1H),7·69 (s,1H,H-乙晞基),7·37 (t,1H, CONHCH2 CH2 ),6.91 (m,1H),6.816.85 (m,1H),3.27 (m,2H,CH2 ),2.51 (m,6H,3xCH2 ),2.43 (s,3H,CH3 ),2·41 (s,3H,CH3 ),0.96 (t,J = 6.9 Hz, 6H,N(CH2CH3)2)· MS-EI m/z 398 [M+]. 5-(5-氟基-2-酮基-1,2-二氫亞吲哚-3-基甲基)_2,4_二甲基_m_吡咯 -3-叛酸(2-二乙胺基-乙基)酿胺之替代合成 將月井水合物(55%,3000毫升)與5-氟啕哚目昆(3〇〇克)加熱至 100°C。於120分鐘内,分次添加(100克)另外之孓氟4丨哚醌 (500克),並揽拌。將混合物加熱至1 i〇°c,並攪拌*小時。 使混合物冷卻至室溫,並藉真空過濾收集固體,獲得粗製 (2-胺基-5-氟表基酿I井(748克)。使此醯耕懸浮於水(7〇〇 毫升)中,並將混合物之pH值以12 N鹽酸調整至< pH 3。將 混合物在室溫下攪拌12小時。藉真空過濾收集固體,並以 水洗滌兩次。使產物在真空下乾燥,而得孓氟基二氫_吲 哚冬酮(600克,73%產率),為褐色粉末。m-NMR(二甲亞 石風) 5 3.46 (s, 2H, CH]), 6·75, 6.95, 7·05 (3 X m,3H,芳族)1〇 35 (s,1H,NH)· MS m/z 152 [M士 1]· 將3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸2·第三-丁酯4_乙酯(26〇〇克) -70· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)一 ------- 1259081 A7
1259081 A7 B7 五、發明説明(69 ) 使5-甲醯基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(806克)、氫氧化 鉀(548克)、水(2400毫升)及甲醇(300毫升)回流兩小時,並 攪拌,然後冷卻至8°C。以二氯甲烷萃取混合物兩次。將水 層以1000毫升10N鹽酸調整至pH4,保持溫度於15°C下。添 加水以幫助攪摔。藉真空過濾收集固體,以水洗滌三次, 並於50°C與真空下乾燥,獲得5-甲醯基-2,4-二甲基-1H-吡咯各 羧酸(645克,93.5%產率),為黃色固體。iH-NMRCDMSO^) (5 2.40, 2·43 (2xs,2x3H,2xCH3 ),9·57 (s,1H,CHO),12.07 (br s,2H,NH+ COOH). MS m/z 168 [M+l]. 將5-甲醯基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(1204克)與6020毫升 二甲基甲醯胺於室溫下攪拌,同時添加1-(3-二甲基-胺基丙 基各乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2071克)、羥基苯并三唑(1460克) 、三乙胺(2016毫升)及二乙基乙二胺(1215毫升)。將混合物 在室溫下攪拌20小時。以3000毫升水、2000毫升鹽水及3000 毫升飽和破酸氫納溶液稀釋該混合物,並以10 N氫氧化#3 將pH值調整至大於10。以在二氯甲烷中之10%甲醇萃取混 合物兩次,每次5000毫升,並將萃液合併,以無水硫酸鎂 脫水乾燥,及旋轉蒸發至乾涸。將混合物以1950毫升甲苯 稀釋,並再一次旋轉蒸發至乾涸。將殘留物以3 : 1己烷: 乙醚(4000毫升)研製。藉真空過濾收集固體,以400毫升醋 酸乙酯洗滌兩次,並在真空與34°C下乾燥21小時,而得5-甲 醯基-2,4-二甲基-1H-吡咯各羧酸(2-二乙胺基-乙基)-醯胺(819克 ,43%產率),為淡褐色固體。1H-NMR(二甲亞颯-d6) 5 0.96 (t,6H,2xCH3 ),2·31,2.38 (2xs,2x CH3 ),2·51 (m5 6H 3xCH2 ),3.28 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1259081 A7 B7 五 發明説明(7〇 (m,2H,CH2),7.34 (m,1H,醯胺丽),9.56 (s,1H,CHO),11.86 (s,1H,吡 嘻 NH). MS m/z 266 [M+1]· 將5-甲醯基-2,4·二甲基-1H-吡咯各羧酸(2-二乙胺基乙基)屬 胺(809克)、5-氟基-1,3-二氫…丨哚-2-酮(438克)、乙醇(80〇〇亳 升)及四氫批咯(13毫升)於78°C下加熱3小時。使混合物冷卻 至1:溫,並藉真空過濾收集固體,且以乙醇洗滌。將此固 體與乙醇(5900毫升)於72°C下一起攪拌30分鐘。使混合物冷 卻至至/JDL。藉真空過滤收集固體,以乙醇洗滌,並在真空 與54°C下乾燥130小時,獲得5·[5-氟基-2-酮基-1,2-二氫-亞吲哚 -(3Z)·基甲基]-2,4-二甲基·1Η·吡咯-3-羧酸(2-二乙胺基-乙基)·醯 胺(1013克,88%產率),為橘色固體。1 H-NMR (二甲亞砜·必) ά 0.98 (t,6H,2xCH3),2·41,2·44 (2xs,6H,2xCH3),2.50 (m,6H,3xCH2), 3.28 (q,2H,CH2),6.84, 6.92, 7.42, 7.71,7.50 (5xm,5H,芳族,乙烯基 ,(:ONH),10.88 (s,1H,CONH),13.68 (s,1H,吡咯 NH). MS m/z 397 [M-l]. 5-(5-氟基-2-酮基·1,2-二氫亞吲哚-3_基甲基)44-二甲基·1Η•吡 咯各羧酸(2-二乙胺基-乙基)醯胺之蘋果酸鹽,可根據2〇〇2年 8月13曰提出申請之美國專利申請案序號1〇/281,985之揭示内 谷製備,其係請求對2001年8月15曰提出申請之美國專利臨 時申印案號60/312,353之優先權’其係以其全文併於本文供 參考。 5-(5-溴基-2-酮基-1,2-二氫-亞吲嗓-3-基甲基)-2,4-二甲基-lH-p比 咯各瘦酸、5-(5-氯基-2-酮基-1,2-二氫-亞吲哚基甲基)-2,4-二 甲基-lH-p比哈-3·幾酸、5-(2-酮基-1,2-二氫-亞嗓-3-基甲基)· 2,4-二甲基-1Η-吡咯各羧酸之合成,係描述於2〇〇1年2月14曰 -73- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公复) 1259081 A7 B7 五、發明説明 提出申請之序號09/783,264中,標題為,,吡咯取代之2-u引哚,林 酮-蛋白質激酶抑制劑’’,其揭示内容係以其全文併於本文。 實例14_ 5·(5_氟基-2-嗣基-I,2-二氣-亞嗓-3-基甲基)-2,4_二甲基 -1Η-吡咯各羧酸(2-四氫吡咯小基-乙基)-醯胺(化合物2) 使5·氟基-1,3-二氫-二氫啕哚-2-酮與5-甲醯基-2,4-二甲基心Η-吡咯-3-羧酸(2-四氫吡咯小基-乙基)-醯胺縮合,獲得標題化合 物。 MS + ve APCI397 [Μ+1]· 實例15- 5-(5-氟基-2-酮基-1,2·二氫-亞弓丨哚-(3Z)-基甲基)-2,4-二 甲基-1H-〃比洛_3_叛酸(2·乙胺基-乙基)-酿胺(化合物8) 使5-甲醯基-2,4·二甲基-1H-吡咯各羧酸(2-乙胺基-乙基)_醯胺 (99克)、乙醇(400毫升)、5-氟基-2-氧化啕哚(32克)及四氫吡 咯(1·5克)回流3小時,並攪拌。使混合物冷卻至室溫,並藉 真空過濾收集固體。將固體在60 °C下,於乙醇中攪拌,冷 卻至室溫,並藉真空過滤收集。使產物於真空下乾燥,而 得5-(5-氟基-2-酮基-1,2-二氫-亞吲嗓-(3Z)-基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯各羧酸(2-乙胺基-乙基)-醯胺(75克,95%產率)。1h-NMR (二甲亞砜-d6) (5 1.03 (t,3H,CH3 ),2,42, 2·44 (2xs,6H,2xCH3 ), 2.56 (q,2H,CH2),2.70, 3.30 (2xt,4H,2xCH2),6.85, 6.92, 7.58, 7·72, 7.76 (5xm,5H,芳族,乙晞基及 CONH),10.90 (br s,1H,CONH),13·65 (br s, 1H,p比 p各 NH). MS m/z 369 [M-l]. 實例16- 3-[5[曱基-2-(2-嗣基-1,2-二氫亞吲哚-3-基f基)·1Η-吡咯-3-基】丙酸(化合物1〇) 使1,3-二氫啕哚冬酮與3·(2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯各基)丙酸 -74- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(72 ) 縮合,而得標題化合物。 實例17- 5-(5-氟基-2-酮基-1,2·二氫-亞吲哚-3-基甲基)-2,4-二甲基 -1Η-吡咯-3-叛酸(2-嗎福啉冰基-乙基)-醯胺(化合物3) 使5-氟基-1,3-二氫-二氫啕哚-2-酮與5-甲醯基-2,4-二甲基-1Η-吡咯各羧酸(2-嗎福啉小基-乙基)-醯胺縮合,獲得標題化合物。 生物學實例 所使用之第一種細胞系為OC1-AML5細胞系,已知其會表 現FLT-3酪胺酸激酶。將此細胞系保持在含有細胞活素之習 用培養基中,以保持在液體培養物中生長。此細胞系係提 供一種模式,以評估FLT-3發出訊息作用被FLT-3配位體及可 抑制FLT-3之化合物之活化與抑制。FLT-3之生物學重要性可 以此細胞系進行評估。 實例1-FLT-3發出訊息之評估 將細胞以FLT-3配位體刺激及溶解。FLT-3係自溶胞產物, 以市購可得之抗體進行免疫沉澱。將蛋白質藉由SDS-聚丙 烯醯胺凝膠電泳分離,轉移至薄膜,並藉Western氏沾吸分 析磷酸酪胺酸,接著對全部FLT-3蛋白質進行分析,作為對 照組。 獲得會表現FLT-3-野生型之OC1-AML5細胞系(Phannacia)。首 先,FLT-3配位體刺激及化合物1抑制經由FLT-3所媒介生物 回應之能力,係藉由細胞存活力(錐藍檢測)與細胞增生 (Alamar藍檢測)之分析進行評估。數據指出FLT-3配位體會 增加細胞數目,其中一些抑制係顯著地回應化合物1,於是 指出化合物1會抑制FLT-3。 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(73 ) 實例2 -藉由免疫沉澱作用/ Western氏分析FLT-3表現與磷 醯化作用 (i) OC1-AML5 細胞 使用OC卜AML5細胞,已發現FLT-3配位體會刺激FLT-3之 磷醯化作用。磷醯化作用係被化合物1降低,因此証實化合 物1會抑制FLT-3受體。 亦研究下游途徑被FLT-3配位體之活化作用,特別是對 Stat5與erk。Stat5與Erk係為RTK發出訊息之下游介體,且可 提供關於FLT-3發出訊息之示值讀數。Stat5為一種轉錄因子 ,其會調節許多涉及細胞存活與增生之基因。Erkl/2為在 Raf發出訊息途徑上之激酶。Stat5之活化作用係藉由3種研 究途徑,觀察對FLT-3配位體之回應:/ Western,使用磷 驢基專一抗體之直接Western,及凝膠移轉分析。Stat5活性 係被化合物1抑制。erkl/2之磷醯化作用亦被FLT-3配位體活 化,且被化合物1抑制,然而IL-3依賴之eric活化作用並未被 抑制,這指出化合物1之作用是專一的。
⑼正常PBMC 為研究正常血球中之FLT-3發出訊息作用,自正常供應者 之血液中單離出末梢血液單核細胞(PBMC),並將其用於 FLT-3發出訊息之分析。刺激PBMC中之Stat5磷醯化作用與 活化FLT-3之FLT-3配位體,係被微弱地檢出。 實例3 -使用其他細胞系MV411 (ITD突變型FLT-3)與RS411 ( 野生型FLT-3),以研究化合物1對於活體外增生之作用 進行此實例係為測定出在OC1-AML5細胞系中所發現之 -76- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(74 ) FLT-3發出訊息作用被化合物1之抑制,是否亦會在野生型 (RS411)或突變型FLT-3 (MV411)中觀察到。 細胞系係得自ATCC。細胞增生之分析顯示化合物1會抑 制RS411 (野生型FLT-3)與W411兩者之擴張。這顯示化合物1 除了以野生型FLT-3為標的之外,可有效地以白血病中之 ITD突變型FLT-3為標的。 為尋求解答ITD-突變型細胞是否顯示對化合物1增加之敏 感性,故進行其他實驗。細胞凋零係藉PARP分裂分析及卡 斯蛋白酶3染色進行度量。兩種方法均顯示化合物1會造成 細胞凋零,且ITD-突變型細胞顯得比野生型細胞更敏感。 參閱圖1與2。 實例4-化合物1對於MV411(ITD突變型FLT-3)與RS411(野生 型FLT-3)中之FLT-3磷醯化作用之影嚮 FLT-3係自溶胞產物,以市購可得之抗體進行免疫沉澱。 蛋白質係藉由SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳分離,轉移至薄膜 ,並藉Western氏沾吸分析磷酸酷胺酸,及接著分析全部FLT-3蛋白質,作為對照組。 IP/W分析顯示化合物1會抑制MV411 (ITD突變型FLT-3)與 RS411 (野生型FLT-3)兩細胞系中之FLT-3磷醯化作用。化合 物1對於WT與ITD突變型FLT-3之約略IC5 〇,係個別為250nM 與50nM,這支持ITD突變型已增加對化合物1之敏感性之可 能性。參閱圖3。此比較實例係為一種已知蛋白質激酶抑制 劑,其具有下式: -77- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 玎
1259081 A7 B7 五、發明説明(75 )
此比較化合物未顯示無論是野生型FLT-3或突變型FLT-3之 抑制。 化合物 野生型FLT-3 突變型FLT-3 1 ++ +++ 2 ++ ++ 3 +/- + 4 ++ nd 5 ++ nd 6 ++ ++ 7 ++ nd 8 ++ nd 9 ++ nd 10 +/_ 比較例 - - +++極強抑制 ++ :抑制 +/- ·弱抑制 -:無抑制 nd :未測得 實例5 -使用MV411 (ITD突變型卩1^-3)與118411(野生型卩1^-3) -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081 五、發明説明(76 ) 建立血液加料模式,以研究化合物以活體外之作用 此血液加料模式為一種在活.體外之模式,其開發係為幫 助將使用活體外模式之臨註前觀察,轉化成臨床狀況。在 患«中標的係被表現於血球上之白血病之病患中,一般 期主藉由刀析血球或全血液上之標的(譬如FIT』)鱗醯化作 用,監測藥物之作用。於血液加料模式中,係將表現吾人 :趣又缸之細胞加入正常人類血液供應者之血液(正常血 液不會表現高含量之標的蛋白質)中。按需要添加化合物與 配位體,並使細胞溶解,並藉由免疫沉殿作用與Western氏 占吸刀析法,刀析蛋白質磷醯化與表現。此係模擬臨床狀 況,並使得能夠預測為抑制標的所需要之時間與化合物之 劑量依存性。 為預測化合物1抑制白血病中之FLT_3磷醯化作用之能力 ,將表現FLT-3〈細胞系添加至i常人類供應者之血液中, 並度量抑制磷醯化作用之動力學與劑量依存性。此方法對 於抑制標的磷醯化作用所需要之化合物曝露,應會比在合 成培養基中施行之習用生物化學或細胞檢測,提供更精確 之測定。 實例6-使用MV411與RS411細胞建立活體内模式,及化合物 1對於腫瘤發生之作用 將在所示實例中之腫瘤細胞MV411,以皮下方式植入無胸 腺老鼠之後腰窩中。當腫瘤已達到特定大小時,開始以化 口物或媒劑對照物進行治療。關於功效之度量,係於不同 後%時間點上,使用游標尺測徑器度量腫瘤生長。關於磷 -79- IX 297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(77 ) 醯化作用之分析,係將腫瘤在服藥後(此處為4小時)切除, 於液態氮中粉碎,並於溶胞緩衝劑中均化。FLT-3與Stat5之 磷醯化作用係藉免疫沉澱作用與Western氏沾吸分析進行度 量。 將無胸腺老鼠以皮下方式注射MV411與RS411細胞,以造 成腫瘤成形。MV411會導致快速腫瘤形成,同時RS411細胞 亦會形成腫瘤,惟較慢。以化合物1治療,會在治療之4天 内,急驟地降低腫瘤大小至幾乎不可測得。此外,經活化 之FLT-3可在未經治療之腫瘤中測得,並以化合物1藉由4小 時治療,而完全被抑制。參閱圖4a與4b。此數據係提供化 合物具有於活體内抵抗FLT-3所驅動腫瘤之功效之証據,與 FLT-3磷醯化作用之抑制一致。 實例7-用於VEGF生產之活體内骨髓模式 將 NOD-SCID 老鼠以環磷醯胺(Neosar,Pharmacia,Kalamazoo, MI) ,藉由腹膜腔内注射150毫克/公斤/天,歷經2天(46), 進行預處理,接著在經由尾靜脈進行靜脈内(i.v·)注射5 X 106 個細胞之前,休息24小時。於實驗終點時,使老鼠麻醉, 接著經由心内穿刺,進行末端血液收集。骨髓細胞懸浮液 係經由以冷無菌PBS沖洗老鼠股骨而製成。將一範圍之化合 物1劑量或其媒劑,以經口方式投藥,每日一次,如圖與表 說明文字中所示。對於所有研究,係使用成對Student氏t試 驗,以評估經治療組與對照組間之差異(Ρ<〇·〇5被認為是有 意義的)。 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐) 裝
線
1259081 A7 -—______B7 五、發明説明(^ " " ' ----- 3磷醯化作用。發展之方法顯示,使得能夠分析孔丁_3磷醯 化作用(最適宜方法,係為一旦自胤病患中抽出全血液 争於乾4上冷’東之如,直接將其添加至溶胞緩衝劑中。 接著,使試樣解凍,並藉由免疫抑制,使用珠粒共軛之抗_ FUT-3抗體,分析FLT_3磷醯化作用,接著為對磷醯基-酪胺 酸與FLT-3之Western氏沾吸,如同對於血液加料模式(實例5) 。初期終點,FLT-3磷醯化作用在3/6個點中〉5〇%抑制,係 在各劑量程度>200毫克下,於3個點中達到,包括WT與突 變型FLT-3病患。顯示出兩個病患。在此研究中產生之數據 ’係與臨註前活體外與活體内腫瘤模式數據一致,並証實 化合物1會抑制人類中之FLT-3 ^此種使用全末梢血液分析 之新穎單一劑量研究,証實化合物1會調制FLT-3與下游發 出訊息途徑,此途徑會媒介AML胚細胞於活體内之存活與 增生。 览集受體標的調制研究用血淦之淼銮 A·由Sugen提供之溶胞緩衝劑(20亳升冷凍液份,1·5χ儲 備液,係按下文詳述製成): i· 使溶胞緩衝劑(1·5Χ儲備液,含有蛋白酶/磷酸酶 抑制劑)於室溫下解凍。每10毫升血液需要20毫升溶胞 緩衝劑。 ϋ· 將已解柬之溶胞緩衝劑儲存於冰上。 iii·抽出血液,並添加10愛升血液至20毫升落胞緩衝 劑中。 _ iv.藉由翻轉數次使其混合,並立即放置於乾冰上或 -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(8〇 ) 於-70°C下。 v. 儲存於-7(TC下,並於乾冰上輸送。 ⑴溶胞緩衝劑組合物-組合物產生500毫升1·5χ儲備液 體積 儲備液 最後濃度 10毫升 lMTris? pH 7.5 20 mM 13.7毫升 5M NaCl 137 mM 50毫升 甘油 10% 5毫升 NP-40 1% 5毫升 10% SDS 0.1% 2毫升 0.5 EDTA 2mM 添加去離子水至等於500毫升。然後 ,使混合物經過0.2微 米濾器過濾。將混合物儲存於41下, 或若添加蛋白酶抑制 劑,則在-20°C下, 以數液份儲存。 (ii)添加蛋白酶抑制劑 於9毫升1.5χ溶胞緩衝劑中添加: 體積 儲備液 最後濃度 0.5毫升 lMNaF 50 mM 100微升 100 mM Na3 V04 1 mM 200微升 蛋白酶抑制劑藥液 200微升 100 mM (PefaBloc* 或 PMSF) 2 mM 蛋白酶抑制劑藥液=100 /zM亮肽素、 200 胃蛋白酶抑制 素、60 //M抑肽酶 、2μΜ貝特制菌素。 *PefaBloc為PMSF之一種較安定水溶性形式,可得自
Boehringer Mannheim ° -83- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(81 ) 用於分析血液中FLT-3磷醯化作用之方法··將已冷凍之試 樣儲存於-70°C下,直到使用為止。血液溶胞產物係迅速地 在37°C下解凍,並溶解於2x體積之溶胞緩衝劑(20mM Tris, pH 7.5, 137mM NaCl,10 % 甘油,1 % NP-40, 0.1 % SDS,2mM EDTA, 50mM NaF,ImM Na3 VO4,2mM Pefabloc,2 微克 / 毫升抑肽酶,3.5 微克/毫升貝特制菌素,0.5微克/毫升E-64, 0.5微克/毫升 亮肽素及0.7微克/毫升胃蛋白酶抑制素A)中。於各溶胞產 物中之蛋白質量,係使用BCA蛋白質檢測(Pierce,Rockford,II) 測定。將得自每一試樣之大約35毫克溶胞產物,對FLT-3、 c-kit或Stat5進行免疫沉澱。 免疫沉澱作用與Western氏沾吸(IP/W)分析··使細胞溶解 於溶胞緩衝劑(20mMTris,pH7·5;137mMNaCl;10%甘油;l % NP-40 ; 0.1% SDS ; 2 mM EDTA)中,其含有蛋白酶與磷酸酶 抑制劑(50 mM氟化納,1 mM正訊酸納,2 mM Pefabloc,1.2 mM抑 肽酶,40 mM貝特制菌素,5.6 mM E-64, 4mM亮肽素及4mM胃 蛋白酶抑制素A)。藉SDS-PAGE分離等量蛋白質,然後轉移 至硝基纖維素薄膜。關於FLT3磷醯化作用之分析,係將得 自每一試樣之等量蛋白質,以瓊脂糖-共軛之抗-FLT3.抗體 (Santa Cruz生物技術,Santa Cruz,CA)於4°C下免疫沉澱過夜。將 免疫複合物洗滌(150mMNaCl,1.5mMMgCl2,50mMHEPES, pH 7·5, 10% 甘油,% TritonX-100 及 1 mM EGTA),並在 SDS-PAGE之後,使蛋白質轉移至硝基纖維素薄膜。使用抗-磷 酸酷胺酸抗體(Upstate,_Lake Placid,NY 或 Transduction Laboratories, Lexington,KY)探測薄膜,然後以復原Western氏沾吸剥除緩衝 -84· 本紙杀尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1259081 A7 B7 五、發明説明(82 ) 劑(Pierce,Rockford,IL)剝離。將薄膜以抗-FLT3 抗體(Santa Cruz 生物技術)再探測。供免疫沉澱作用與Western氏沾吸分析之 Stat5抗體,係個另,J得自Upstate生物技術與Transduction labs 。 氺木氺木 熟諳此藝者將明瞭的是,各種修正與變異可在未偏離本 發明之精神或範圍下,於本發明之方法與組合物中施行。 因此,本發明係意欲涵蓋本發明之修正與變異,其條件是 其係在隨文所附申請專利範圍及其等效事物之範疇内。 -85- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
Claims (1)
- 申請專利範圍 圜基、或4 _(四氫吡咯 氮四 基、4 -(嗎福啉-4 _基) 1基)六氫P比σ定基; 或其鹽。 2.根據申請專利範圍第丨 3 ^ <用延,其中p!為1〇 •根據申請專利範圍第2項之 4·根據申过袁刹# w斤、延,,、中R1係選自F與C1。 甲w專利軏圍弟2項之用途,苴 5.根據申請專利範_項中:一項:用T=。 基,且廿丄 貝之用逆’其中R2為甲 6 #於由”、^曱基係結合在3與5位置。 根據申請專利範圍第丨項之 物: ’其令化合物為式II化合0D, ,其中甲基係結合在3與5位置。 土,q :,,、 9.根據申請專利範圍第〗 括 1中化合物係選自包 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS7A4規格 -2 - 1259081 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍Ηλ根據申請專利範圍第7項之用途,其中病患係為FLT-3-ITD陽性。 11.根據申請專利範圍第8項之用途,其中病患係為FLT-3野 生型陽性。 12·根據申請專利範圍第1項之用途,其中式I化合物係選自 包括: -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1259081 申請專利範圍及13. 根據申請專利範圍第1項之用途,其中病患為人類。 14. 一種使用式I化合物製備偵測抑制FLT-3磷醯化作用及 分析末稍血液溶胞產物中磷醯化作用之藥物的用途, -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1259081 申請專利範圍(㈣一(CHR)p- (I) 其中 R!為 Η、F、C1 或 Br ; p i為0至1 ; R2 為 CH3 ; q為1至2 ; r為0或2 ; X為Ο ; R5 為 Η ; j為0至1 ; R為Η或OH ; ρ為0、2或3 ; Ζ 為 ΟΗ、-N(CH2CH3)2、-NH(CH2CH3)、三唑基、 嗎福ρ林基、四氫P比洛基、4 -(嗎福7林-4 -基)六氫P比口定 基、4 -(嗎福淋-4 -基)一氮四圜基、或4 -(四氫卩比洛-1 -基)六氮?比σ定基。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐) 1259081其中FLT-3為突變型 其中FLT-3為野生型 其中 FLT-3 為 FLT-3- 11根據申請專利範圍第1 4項之用途 FLT-3。 16‘根據申請專利範圍第"項之用途 FLT-3。 17.根據申請專利範圍第15項之用途 ITD。 18.根f申請專利範圍第1項之用途,其中在該化合物投藥 之則,急性骨髓性白血病為FLT-3-ITD AML。 19·根據申請專利範圍第1 4項之用it,其中FLT-3之伽化 作用係藉由度量VEGF蛋白質增加之表現而被檢出。 讥一種使用式I化合物製備抑制FLT_3磷醯化作用之藥 物的用途,-6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1259081 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍 R2 為 CH3 ; q為1至2 ; r為0或2 ; X為Ο ; R5 為 Η ; j為0至1 ; R為Η或OH ; ρ為0、2或3 ; Ζ 為 ΟΗ、-N(CH2CH3)2、-NH(CH2CH3)、三唑基、 嗎福琳基、四氫P比洛基、4 -(嗎福4 - 4 -基)六氫ρ比口定 基、4 -(嗎福琳-4 -基)一氮四圜基、或4 -(四氫?比口各- 1 -基)六氣p比σ定基。 21. 根據申請專利範圍第2 0項之用途,其中FLT-3為突變型 FLT-3。 22. 根據申請專利範圍第2 0項之用途,其中FLT-3為野生型 FLT-3。 23. 根據申請專利範圍第2 1項之用途,其中FLT-3為FLT-3-ITD。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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US20060009510A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-12 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method of synthesizing indolinone compounds |
MX2007014087A (es) * | 2005-05-12 | 2008-02-07 | Pfizer | Combinaciones y procedimientos para usar un compuesto de indolinona. |
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EP1973910B1 (en) * | 2006-01-27 | 2013-06-26 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. | Pyrrolo[3,2-c]pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors |
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EP2090306A1 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-19 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical compositions comprising N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide |
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WO2009157011A1 (en) | 2008-06-23 | 2009-12-30 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of high purity sunitinib and its pharmaceutically acceptable salt |
EP2138167A1 (en) * | 2008-06-24 | 2009-12-30 | ratiopharm GmbH | Pharmaceutical composition comprising N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide |
EP2181991A1 (en) * | 2008-10-28 | 2010-05-05 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Novel salts of sunitinib |
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EP2255792A1 (en) | 2009-05-20 | 2010-12-01 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical compositions for N-[2-(Diethylamino)ethyl]5-[(fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl]-2,4-dimenthyl-1H-pyrrole-3-carboxamide |
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WO2011083124A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-07-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Flt3 receptor antagonists for the treatment or the prevention of pain disorders |
MX2012008083A (es) | 2010-01-12 | 2012-08-15 | Ab Science | Inhibidores de triazol y oxazol quinaza. |
WO2012042421A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Pfizer Inc. | Method of treating abnormal cell growth |
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EP2882757B1 (en) | 2012-08-07 | 2016-10-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives |
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US10118918B2 (en) | 2012-12-21 | 2018-11-06 | Epizyme, Inc. | PRMT5 inhibitors and uses thereof |
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WO2014100695A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
PT2935222T (pt) | 2012-12-21 | 2018-12-10 | Epizyme Inc | Inibidores de prmt5 e seus usos |
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BR112015016282A2 (pt) | 2013-01-07 | 2017-07-11 | Arog Pharmaceuticals Inc | crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado |
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Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU759226B2 (en) * | 1998-05-29 | 2003-04-10 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
NZ519697A (en) * | 1999-12-22 | 2004-08-27 | Sugen Inc | Methods of modulating c-kit tyrosine protein kinase function with indolinone compounds |
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US6677368B2 (en) * | 2000-12-20 | 2004-01-13 | Sugen, Inc. | 4-aryl substituted indolinones |
AR042586A1 (es) * | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
CA2462950A1 (en) * | 2001-10-10 | 2003-04-17 | Sugen, Inc. | 3-[4-(substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
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