MXPA03011296A - Polielectrolitos auto-ensamblados estabilizados solubles en agua. - Google Patents
Polielectrolitos auto-ensamblados estabilizados solubles en agua.Info
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Abstract
La presente invencion esta dirigida hacia auto-ensamblados supramoleculares solubles en agua y a un proceso para su preparacion via micelizacion de polielectrolitos a traves del uso de unidades monomericas hidrofobicas. En esta invencion el segmento de polielectrolito finalmente forma el nucleo del ensamble supramolecular considerando que la capa consiste de polimeros u oligomeros hidrofobicos no cargados. Esto ha determinado que la inclusion de los co-monomeros hidrofobicos al segmento polielectrolito formen el nucleo de la micela que conduce a una estructura de estabilidad mejorada.
Description
POL1ELECTROLITOS AUTO-ENSAMBLADOS ESTABILIZADOS SOLUBLES EN AGUA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención generalmente se refiere a la preparación de auto-ensambles solubles en agua particularmente a la asociación de copolímeros permanentemente cargados ionizables y más particularmente a la inclusión de comonómeros hidrofóbicos para el segmento de polielectrolito formando el centro del ensamble.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Para mejorar la liberación específica de drogas con un bajo índice terapéutico, se han estudiado varios portadores tales como las liposomas, micropartículas, nano-asociados (es decir micelas, micelas del complejo poliion (PICM)) y conjugados del polímero de la droga. En años recientes, los ensambles supramolares solubles en agua tales como micelas poliméricas y las PICM han emergido como portadores coloidales nuevos prometedores para la liberación de drogas hidrofóbicas y poliiones (es decir, oligonucleótidos anti-sentido), respectivamente.
Las micelas poliméricas han sido el objeto de atención del crecimiento científico y han emergido como portadores potenciales para las drogas que tienen pobre solubilidad en agua porque pueden solubilizar estas drogas en su centro interno y ofrecen características atractivas tales como un tamaño generalmente pequeño (<300 nm) y una propensión para evadir la depuración por el sistema fagocito mononuclear.
Las micelas comúnmente se compara a los portadores de ocurrencia natural tales como los virus y las lípoproteínas. Todos los tres de estos portadores demostraron una estructura de capa de núcleo similar que permite a sus contenidos protegerse durante la transportación a la célula blanco, si es ADN para los virus o las drogas insolubles en agua para las iipoproteínas y micelas.
Las micelas poliméricas parece ser uno de los portadores más ventajosos para la liberación de las drogas pobremente solubles en agua como se reportó por Jones y Leroux, Eur. J. Pharm. Biopharm. (1999) 48, 101-111 ; Kwon y Okano, Adv. Drug Deliv. Rev. (1996) 21 , 107-116 y Alien et al. Colloids Surf. B: Biointerf. (1999) 16, 3-27. Se caracterizaron por una estructura de capa de núcleo. El núcleo interno hidrofóbico generalmente sirve como un microambiente para la solubilización de drogas pobremente solubles en agua, mientras que la capa extema hidrofílica es responsable de la estabilidad micelar, la protección en contra de la opsonización y la toma por el sistema fagocito mononuclear.
La búsqueda farmacéutica en las micelas poliméricas se ha enfocado principalmente en los copolímeros que tienen una estructura de blbloqueo AB con A, las porciones de capa hidrofílica y B los polímeros del núcleo hidrofóbico, respectivamente. Los copolímeros multibloque tales como (poli(óx¡do de propileno)-poli(óxido de etileno) (PEO-PPO-PEO) (A-B-A) también puede auto-organizarse en las micelas y se han descrito como portadores de drogas potenciales, es decir, Kabanov et al., FEBS Lett. (1989) 258, 343-345. El núcleo hidrofóbico que generalmente consiste de un polímero biodegradable tal como un pol -bencil-aspartato) (PBLA), poli(D,L-ácido láctico) o poli -caprolactona), sirve como un depósito para una droga pobremente soluble en agua, protegiéndola del contacto con el ambiente acuoso. El núcleo también puede consistir de un polímero soluble en agua, tal como poli(ácido aspártico) (P(Asp)), que se presenta hidrofóbico por la conjugación química de una droga hidrofóbica o se forma a través de la asociación de dos poliiones opuestamente cargados (PICM). Varios estudios también describen el uso de polímeros pobremente o no biodegradables, tales como poliestireno (PSt) o poli(metil metacrilato)(P MA), como constituyentes del núcleo interno. Ver, por ejemplo Zhao et al., Langmuir (1990) 6, 514-516; Zhang et al., Science (1995) 268, 1728-1731 ; Iroue et al., J. Controlled Reléase (1998) 51 , 221-229 y Kataoka J. acromol. Sci. Puré Appl. Chem. (1994) A31 , 1759-1769. El núcleo interno hidrofóbico también puede consistir de una cadena pequeña altamente hidrofóbica tal como una cadena de alquilo o undiacillípido (es decir. Distearoil fosfatidil etanolamina). La cadena hidrofóbica puede unirse a un extremo de un polímero o distribuirse aleatoriamente dentro de la estructura polimérica. La capa usualmente consiste de cadenas de polímeros biocompatibles, no biodegradables hidrofílicas tales como poii(óxido de etileno) (PEO) (ver Alien et al. Colloids Surf. B: Biointerf. (1999) 16, 3-27 y Kataoka et al. J. Controlled Reléase (2000) 64, 43-153), poli(N-vinil-2-pirro!idona) (PVP) (ver Benahmed A et al. Pharm Res (2001) 18, 323-328) o poli(2-etil-2-oxalina) (Ver Lee et al. Macromolecules (1999) 32, 1847-1852.
La biodistribución del portador se impone principalmente por la naturaleza de la capa hidrofílica. Otros polímeros tales como poli(N-isopropilacrilamida) y poli(ácido alquilacrílico) imparten la temperatura o la sensibilidad a las micelas y eventualmente podría usarse para conferir propiedades bioadhesivas (ver la Patente Norteamericana No. 5,770,627). Las micelas que presentan los grupos funcionales en su superficie para conjugarse con una porción blanco también se han descrito (Ver, por ejemplo, Scholz, C. et al., Macromolecules (1995) 28, 7295-7297).
En el tiempo presente, la mayoría de las micelas poliméricas descritas en la literatura se prepararon usando polímeros de bloque no ionizables o copolímeros de bloque en donde los monómeros ionizables se usan para formar la corona micela mientras que el núcleo consiste de un homopolímero neutral hidrofóbico o copolímero, copolímeros bibloque ionizables que se han mostrado que exhiben micelización pH dependiente con un núcleo polielectrolito. Estas micelas se componen de los copolímeros de bibloque de poli(vinil N-heterociclo)-bIoque-poli(óxido de alquileno). Dichos copolímeros se cargan positivamente en pH ácido debido a la protonación de los átomos de nitrógeno y además existen como unímeros en las soluciones ácidas. En pH alto, los copolímeros no protonados auto-asociados en las micelas poliméricas. Estas micelas primeramente se intentan que liberen sus contenidos en un pH bajo, dado que la disociación del montaje supramolecular bajo las condiciones ácidas permite a una droga liberarse. Dichas condiciones pueden encontrarse, por ejemplo en tumores. Si se intenta administrar mediante la ruta oral, estas micelas liberarían rápidamente sus contenidos en el estómago debido a su pH ácido. Por lo tanto, para la liberación oral, deberán formularse usando un recubrimiento entérico para prevenir la pérdida de droga prematura.
Un problema potencial con copolímeros ionizables es la posibilidad de formar en un pH ácido, un enlace intra e ¡nter-molecular de hidrógeno entre los bloques hidrofílicos no ionizables que pueden conducir a la formación de un complejo insoluble. Esto se ha descrito recientemente por Lele et al. J. Controlled Reléase (2000) 69, 237-248, entre el poli(ácido acrílico) y poli(etilenglicol). La precipitación de las micelas en el pH ácido podría comprometer potencialmente la eficacia del sistema cuando se prevee la liberación oral.
El PICM tiene una arquitectura de bloque o copolímero de injerto y consiste de un polielectrolito unido a un polímero soluble en agua no iónico. Ellos se unen con compuestos cargados debido a las interacciones electrostáticas con el polielectrolito (ver, por ejemplo, Kataoka et al. Macromolecules (1996) 29, 8556-8557). Los complejos auto-ensamblados en las estructuras como micelas que tienen un núcleo hldrofóbico del polielectrolito neutralizado y counterion y corona hidrofílica. El PICM mostró solubilidad mejorada comparada con otros complejos electrostáticos. Además, ellos muestran afinidad reducida para los componentes del plasma y pueden proteger a los compuestos activos tales como el ADN en contra de la degradación enzimática.
Aunque, el PICM mantiene gran promesa como portadores para una variedad de compuestos, tales como drogas cargadas y ácidos nucleicos, algunos tejidos importantes aún continúan para dirigirse. Por ejemplo, la estabilidad de las micelas poliméricas se influencia por varios factores tales como concentración, temperatura y estructura química del polímero. En particular, la presencia de sales es un parámetro clave para la disociación del PICM dado que las interacciones Culombicas entre los segmentos cargados se analizan mediante sal agregada. Para superar este problema, las micelas poliméricas pueden estabilizarse mediante reticular el núcleo o capa (ver, por ejemplo, Kakizawa et al. J. Am. Chem. Soc. (1999) 121 , 11247-11248). Sin embargo, reticular el núcleo o la capa pueden alterar potencial y químicamente el agente activo y/o disminuir excesivamente su liberación de las micelas.
DESCRIPCIÓN DEL ARTE PREVIO La Patente Norteamericana No. 5,693,751 enseña la preparación de las micelas poliméricas compuestas de un copolímero de bloque soluble en agua que tiene un segmento hidrofílico y un segmento de función farmacológica hidrofóbica para una cadena lateral a la cual una droga se une covalentemente.
La Patente Norteamericana No. 5,702,717 enseña la preparación de una solución que comprende una droga y un bloque del polímero anfifílico de poli(etilenglicol) y poli(a-hidrox¡ ácidos) o poli(etileno carbonatas). Estos copolímeros no son polieiectrolitos.
La Patente Norteamericana No. 5,939,453 enseña la preparación de micelas poliméricas y la matriz de liberación de la droga biocorroible usando copolímeros de tribloque o bibloque poli(etilenglicoI)-poli(ortoéster). La novedad principal de esta invención confía en el uso del poli(ortoéster) como el segmento biocorroible hidrofóbico. Estos copolímeros son ionizables o permanentemente cargados.
La Patente Norteamericana No. 5,786,387 enseña la preparación de los ensambles supramoleculares usando derivados de cadena doble de Iípidos que contienen poli(oxietileno) para las aplicaciones de liberación de droga. Estos copolímeros de bloque son ionizables o permanentemente cargados. Ellos son eficientemente capaces de evitar el sistema retículo-endotelial y posee un tiempo largo de circulación. La Patente Norteamericana No. 5,840,319 enseña la preparación de las micelas poliméricas usando los copolímeros de bloque de poliéter que tienen una concentración micelar crítica de no más de 0.5% (peso/peso) a 37° C en una solución acuosa isotónica. La formulación también contiene un agente quimioterapéutico.
La Patente Norteamericana No. 5,770,627 enseña la preparación de los polieiectrolitos bioadhesivos hidrofóbicamente modificados. Estos polieiectrolitos pueden formar estructuras micelares en soluciones acuosas (ejemplo 6) y cargarse con un agente activo. El polielectrolito puede ser un copolímero de bloque o de injerto. La capa exterior es ionizable dado que contiene grupos de ácido carboxílico mientras que el núcleo interno consiste de un homopolímero, copolímero, cadenas de alquilo saturadas y no saturadas u otras porciones hidrofóbicas. Los métodos para administrar dichos agentes a un animal se describen.
La Patente Norteamericana No. 5,955,509 se refiere al uso de copolímeros poli(vinil N-heterociclo)-bloque-poli(óxido de alquileno) en micelas que contienen formulaciones farmacéuticas. Los copolímeros responden ventajosamente a las diferencias de pH en el ambiente al cual se exponen formando micelas en valores de pH mayores. Las micelas que comprenden un compuesto terapéutico y un copolímero liberan la droga en un pH de manera dependiente.
La Patente Norteamericana No. 5,929,177 proporciona un polímero de bloque que tiene grupos funcionales en ambos extremos del mismo y que comprende segmentos hidrofílicos/hidrofóbicos. Como para los grupos funcionales. Como para los grupos funcionales en sus ambos extremos, el bloque de polímero tiene un grupo amino, un grupo carboxilo o un grupo mercapto en la termina alfa y el grupo hidroxilo, el grupo carboxilo, el grupo aldehido o el grupo vinilo en la terminal omega. El segmento hidrofílico comprende óxido de polietileno, mientras el segmento hidrofóbico se deriva de lactidos, lactona o éster del ácido (met)acrílico. El bloque de polímero de esta invención forma una micela polimérica que es útil como materiales bio-compatibles.
La Patente Norteamericana No. 5,925,720 proporciona un oligómero heterotelechélicos o polímero que puede prepararse por medio de la polimerización en vivo y que puede formar micelas estables en un solvente acuoso. En esta invención, no existe referencia para la estabilización de un núcleo de micela del polielectrolito.
La Patente Norteamericana No. 5,656,61 1 se refiere a composiciones para estabilizar los ácidos polinucleicos usando complejos poliiónicos. En un aspecto, la invención proporciona un complejo polinucleótido entre un polinucleótido y un copolímero de bloque que comprende un bloque de poliéter y un bloque de policatión.
La Patente Norteamericana No. 6,217,912 proporciona una composición biodegradable apropiada para liberar un gen en una célula.
La Patente Norteamericana No. 6,221 ,959 proporciona una composición para estabilizar los ácidos poiinucieicos e incrementar la habilidad del ácido polinucleico para cruzar las membranas celulares y actuar en el interior de una célula. En un aspecto la invención proporciona un complejo polinucleótido entre un polinucleótido y cierto copolímero del bloque poliéter.
La Patente Norteamericana No. 5,510,103 se refiere a portadores de droga compuestos de un copolímero de bloque que tiene segmentos hidrofóbicos e hidrofílicos, una droga tipo polimérica que comprende drogas hidrofóbicas atrapadas por tratamientos físicos en dicho portador de droga y los métodos para atrapar drogas hidrofóbicas en el portador.
La Patente Europea EP 0963 758 A y la Publicación Internacional WO 98 19710 A relatan una composición para condensar los ácidos poiinucieicos e incrementar la habilidad de los ácidos poiinucieicos para cruzar las membranas celulares y actúan en el interior de una célula. Estas composiciones son polinucleótidos complejos con poiicationes. Estos complejos se cubren en una segunda etapa por un polímero hidrofílico. La Publicación Internacional WO 96 21036 se refiere a una composición para condensar los ácidos poiinucieicos e incrementar la habilidad de los ácidos poiinucieicos para cruzar las membranas celulares y actuar en el interior de una célula. Estas composiciones tienen una inmunogenicidad reducida. Estas referencias describen las composiciones que requieren los ácidos para su formación en los auto-ensamblados estables que puedan ocurrir.
Lo que falta en la técnica son ensambles supramolares solubles en agua que tienen un núcleo polielectrolito físicamente estabilizado y una capa hidrofílica no cargada y las técnicas para su preparación.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige ha auto-ensambles supramolares solubles en agua y un proceso para su preparación vía micelización de los polielectrolitos a través del uso de unidades monoméricas hidrofóbicas. En esta invención el segmento tepolielectrolito finalmente forma el núcleo del ensamble supramolecular mientras que la capa consiste de polímeros hidrofílicos no cargado u oligómeros. Se ha determinado que la inclusión de los co-monómeros hidrofóbicos para el segmento polielectrolito que forma el núcleo de la micela conduce a una estructura de estabilidad mejorada. Dichos co-monómeros mediante incrementar las fuerzas atractivas entre los segmentos del núcleo, estabilizan las micelas y/o disminuyen la interacción entre el segmento permanentemente cargado o ionizable el segmento no ionizable del co-polímero.
Por consiguiente, es un objetivo de la presente invención proporcionar un ensamble supramolecular estabilizado y un proceso para su producción.
Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar también a través del uso de monómeros hidrofóbicos, micelas poliméricas pH dependientes o complejos de poliión que exhiben interacción reducida entre el segmento permanentemente cargado o ionizable y los segmentos no ionizables de la capa externa del copolímero.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un vehículo m ¡celar pH dependiente, apropiado como un portador para los constituyentes farmacológicos que no se someten a la formación adversa de complejos insolubles.
Es aún un objetivo adicional de la invención enseñar un proceso para preparar ensambles supramoleculares estabilizados que tienen un núcleo polielectrolito a través del uso de unidades monoméricas hidrofóbicas.
Otros objetos y ventajas de esta invención llegarán a ser aparentes a partir de la siguiente descripción tomada junto con los dibujos que la acompañan en donde se presentan, por medio de ilustración y ejemplo, ciertas modalidades de esta invención. Los dibujos constituyen una parte de esta descripción e incluyen modalidades ejemplarizadoras de la presente invención e ilustran varios objetos y características de la misma.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una ruta sintética para la preparación del copolímero de bloque poseyendo un bloque del polielectrolito hidrofobizado, en donde: A' = Iniciador PEG ATRP B' = copolímeros bibloque C = ÍB M A ?-MAA H CI, dloxsno ? o DMA EMA ?~TMA MA H Cl, dioxano ?
D' = copolímeros bibloque modificados A, D = alquilo, arilo o H B = tert-butil (tBMA) y dimetilaminoetilo (DMAEMA) C = alquilo, arilo o cualquier porción hidrofóbica E = H (MAA) o (trimetilamonio)etilo (TMAEMA) F = alquilo, arilo o cualquier porción hidrofóbica.
La Figura 2 es el espectro 1H NMR de PEG-f>P(DMAEMA7o-co-EMA3o) en CDCI3;
La Figura 3 muestra la variación en la proporción en la dispersión ligera y la fluorescencia del pireno 1338/1333 de una solución acuosa PEG-ó-P(EA50-co-MAA5o) como una función del pH;
La Figura 4 muestra el espectro 1 H NMR de PEG-ó-P(EA50-co-lvlAA50) en D20 a un pH de 10 (A) y a un pH de 3 (B).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente invención, los términos "auto-ensambles solubles en agua" y las "miceias" se emplean equitativamente a través de las estructuras propuestas que pueden corresponder necesariamente a la verdadera definición de las miceias.
La formación de miceias ocurre como un resultado de dos fuerzas. Una es una fuerza atractiva que conduce a la asociación de moléculas, mientras que a otra es una fuerza repulsiva que previene el crecimiento no limitado de las miceias para una fase macroscópica distinta. Los copolímeros anfifílicos auto-asociados cuando se colocan en un solvente que es selectivo para el polímero hidrofílico o hidrofóbico.
El proceso de micelización de los copolímeros anfifílicos es similar a aquel para los surfactantes de bajo peso molecular. En concentraciones muy bajas, los polímeros salen solamente como cadenas simples. A medida que la concentración Incrementa alcanza un valor crítico llamado concentración de asociación crítica ("CAC"), las cadenas de polímero inician la asociación para formar las miceias en dicha manera que la parte hidrofóbica del copolímero evitará el contacto con el medio acuoso en el cual el polímero se diluyó. Los copolímeros anfifílicos usuaimente exhiben un CAC que es mucho menor que aquel de los surfactantes de bajo peso molecular. Por ejemplo, el CAC del PEO-PBLA y el ?????-PSt están entre 0.0005-0.002%. Algunos copolímeros anfifílicos, sin embargo, exhiben mucho mayor CAC, alcanzando más de 0.01-10% en el caso de los poloxámeros. Los copolímeros anfifílicos con el CAC alto pueden ser no apropiados como dispositivos objetivos de la droga dado que son inestables en un ambiente acuoso y se disocian fácilmente en la dilución.
Las micelas pueden señalarse para células o tejidos específicos vía la inclusión de los ligandos blanco, es decir, los anticuerpos monoclonales, lectinas, azúcares, vitaminas, péptidos o fragmentos inmunológicamente distintos de los mismos o las porciones similares que proporcionan las micelas con una habilidad para concentrar preferencialmente en un área blanco en particular.
La micelización de los copolímeros anfifílicos pueden resultar en dos tipos diferentes de micelas dependiendo si la cadena hidrofóbica se une aleatoriamente al polímero hidrofílico o injertado para un extremo de la cadena hidrofílica. Las micelas formadas de polímeros aleatoriamente modificados son generalmente más pequeños que los polímeros finales modificados. El tamaño micelar principalmente se determina por las fuerzas hidrofóbicas que secuestran las cadenas hidrofóbicas en el núcleo y mediante la repulsión de volumen entre las cadenas que limitan su tamaño. La diferencia en el balance de estas dos fuerzas en los copolímeros modificados en el extremo y aleatorios pueden contar por su diferente tamaño.
La dispersión ligera se usó ampliamente para la determinación del peso molecular y el número de agregación de las micelas. El inicio de la micelización puede, sin embargo, detectarse solamente si el CAC cae dentro de la sensibilidad del método de dispersión. Esto es raramente el caso para los polímeros en agua. La cromatografía de permeación en gel (GPC) bajo condiciones acuosas pueden emplearse dado que las cadenas simples y las fracciones micelares de los copolímeros exhiben diferentes volúmenes de elución diferentes. También es posible determinarlo simultáneamente mediante el peso molecular del GPC de las micelas y el número de agregación.
Un método preferido para determinar el CAC involucra el uso de sondas fluorescentes, entre las cuales el pireno se usa ampliamente. El pireno es un hidrocarburo aromático condensado que es altamente hidrofóbico y sensible a la polaridad del ambiente circundante. Bajo el CAC, el pirene- se solubiliza en agua, un medio de alta polaridad. Cuando las micelas se forman, las divisiones de pireno se fracciona de preferencia hacia el dominio hidrofóbico producido por el núcleo micelar y además experimenta un ambiente no polar. Consecuentemente, se observaron numerosos cambios tales como un incremento en la intensidad de fluorescencia, un cambio en la estructura fina vibratoria del espectro de emisión y un cambio de red de la banda (0,0) en el espectro de excitación. El CAC aparente puede obtenerse del trazo de fluorescencia del pireno, la proporción 11/13 del espectro de emisión o la proporción 1338/1333 del espectro de excitación en contra la concentración. Un cambio principal en el alcance indica el inicio de la micelización. Los cambios en la anisotropia de las sondas fluorescentes también se ha asociado con el inicio de la micelización. Es decir, ver a Jones y Leroux Eur. J. Pharm. Biopharm. (1999) 48, 101-111.
Las micelas poliméricas tales como aquellas de las composiciones de la invención se caracterizan por su tamaño pequeño. Además de ser necesario para la extravasación de los materiales portadores, este tamaño pequeño permite la esterilización de la composición para efectuarse simplemente mediante filtración y minimiza los riesgos de embolia en los capilares después de la inyección intravenosa. El tamaño micelar depende de varios factores incluyendo el peso molecular dei copolímero, la proporción relativa de las cadenas hidrofóbicas e hidrofílicas y el número de agregación.
El diámetro micelar y el tamaño de la polidispersibildiad pueden obtenerse directamente en el agua o en un estabilizador isotónico mediante la dispersión ligera dinámica (DLS). El tamaño de la micela también puede estimarse mediante los métodos tales como el microscopio de fuerza atómica (AF ), el microscopio de transmisión de electrones (TE ) y el microscopio de análisis de electrones (SEM). Estos métodos permiten la caracterización de la forma de micela y la dispersión del tamaño. Los estudios de la ultracentrifugación de la velocidad algunas veces se realizan para determinar la polidispersión de las micelas poliméricas.
La carga de uno o más constituyentes farmacológicos, es decir, varios agentes terapéuticos, drogas, péptidos, proteínas, material genético (es decir, oligonucleótidos), los constituyentes genéticamente alterados, los constituyentes poliiónicos y los similares, en las micelas pueden realizarse de conformidad con las técnicas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, las drogas pueden incorporarse en las composiciones de micela polimérica de la invención por medio de la conjugación química o mediante la adquisición física a través de la diálisis, las técnicas de emulsificación, el equilibrio simple de la droga y las micelas en un medio acuoso o solubilización de una dispersión del polímero sólido/droga en agua.
Los agentes terapéuticos que pueden usarse son cualquier compuesto incluyendo los listados posteriormente, que pueden atraparse en una manera estable en micelas poliméricas y administradas en una dosis terapéuticamente estable. De preferencia, los agentes terapéuticos usados de conformidad con la invención son hidrofóbicos o poliiónicos (es decir ADN). Las drogas apropiadas incluyen compuestos antitumorales tales como ftaiocianinas (es decir, ftalocianina de cloruro de aluminio), antraciclinas (es decir, doxorubicina), antimetabolitos pobremente solubles (es decir metotrexato, mitomicina, 5-fluorouracil) y agentes de alquilación (es decir, carmustina). Las micelas también pueden contener taxanos tales como el paclitaxel.
Las drogas adicionales que pueden estar contenidas en micelas son antibióticos hidrofóbicos convencionales y agentes antifúngicos tales como anfotericina B e itraconazol, los inmunomoduladores pobremente solubles en agua tales como el ciclosporin, las drogas antivirales pobremente solubles en agua tales como los inhibidores de proteasa VIH y drogas antiinflamatorias esferoidales pobremente solubles en agua (es decir, dexametasona) y no esferoidales (es decir, indometacin).
Los compuestos hidrofílicos tales como las proteínas también pueden incorporarse en las composiciones de micelas poliméricas de la invención. La incorporación de dichas especies hidrofílicas, sin embargo pueden requerir la hidrofobización química de la molécula o de una afinidad particular para la capa hidrofílica. Los compuestos poliiónicos (es decir, oligonucleótidos anti-sentido, los fragmentos del genoma, los péptidos) pueden incorporarse en m ícelas a través de la formación de PIC vía la interacción electrostática con un polielectrolito de bloque opuestamente cargado.
Las composiciones de micelas poliméricas de la invención son apropiadas para usarse en una variedad de campos farmacéuticos, tales como liberación oral, liberación prolongada y señalización de la droga en sitio específico. De preferencia, las micelas de la invención se usan como un transporte para los compuestos poliiónicos e insolubles en agua. Incluidos dentro del alcance de la invención están las composiciones de montaje supramolar que comprenden un ligando de blanco apropiado.
Sin intentar limitarse a un procedimiento de síntesis particular, los polielectrolitos de bloque útiles en la presente invención son de preferencia preparados por la polimerización radical controlada/"viva" (LCRP), tal como la polimerización radical de transferencia de átomos (ATRP) (ver Coessens et al., Prog. Polym. Sci. (2001) 26, 337-377) o la polimerización radical mediada con nitróxído (NMP) (ver Benoit et al., J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 3904-3920). Sin embargo, cualquier procedimiento alternativo tal como otras polimerizaciones radicales vivas o la condensación de los polímeros funcionaiizados preformados también podrían usarse. Por otro lado, (i) copolímeros multibloque permanentemente cargados e ionizables, (ii) copolímeros aleatorios anfifílicos permanentemente cargados con oligómeros hidrofílicos Injertados (o polímeros) podrían usarse en lugar de los copolímeros de bloque para las diversas aplicaciones dentro del alcance de la invención actualmente descrita.
El inhibidor radical para la síntesis del polímero mediante ATRP puede ser cualquier molécula apropiadamente funcionalizada (es decir, poli(etilenglicol) (PEG), PVP). El iniciador lleva una funcionalidad de halógeno que puede activarse por ATRP (ver Coessens et al., Prog. Polym. Sci. (2001 ) 26, 337-377). Sin intentar limitar cualquier sustituyente particular, esta funcionalidad puede ser un derivado 2-halogenoisobutirilato, derivado 2-ha!ogenopropionato, derivado 2-halogenoacetato o derivado 1-(halogenometil)benceno. Para otro tipo de polimerizaciones (es decir, NMP), esta funcionalidad se selecciona apropiadamente seleccionada de conformidad para los monómeros usados.
El catalizador para el ATRP usualmente incluye una sal metálica y un ligando. El ligando se usa para la soiubilización de la sal en el solvente orgánico y/o para activar la reacción de óxido reducción del metal presente en la sal. La sal activa el iniciador radical para el ATRP. Sin intentar limitarse a cualquier sal particular, la última puede ser bromuro de cobre (I), cloruro de cobre (I) o tiocianato de cobre (I), hierro (II) y compuestos de níquel (0 ó I). El ligando puede incluir los derivados de 2,2'bipiridina o los compuestos bis(dimetilamino) (es decir N, N, ?', ', N", N"-pentametildietiieno-triamina (P DETA).
Los compuestos polielectrolitos apropiados útiles en la preparación de los auto-ensambles supramoleculares pueden seleccionarse del grupo que consiste de copolímeros bibloque incluyendo unidades ionizables, las unidades o mezclas permanentemente cargadas de unidades permanentemente cargadas e ionizables, los copolímeros multibloque incluyendo las unidas ionizables, las unidas o mezclas permanentemente cargadas y los copolímeros aleatorios con oligómeros esencialmente no iónicos e hidrofílicos injertados o polímeros, dichos copolímeros aleatorios incluyen las unidas ionizables, las unidades o mezclas permanentemente cargadas de las unidades permanentemente cargadas e ionizables.
Los copolímeros bibloque generalmente consisten de dos bloques, uno de los cuales es hidrofílico y generalmente no se carga y el otro conteniendo al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de unidades de repetición permanentemente cargadas e ionizables (o combinaciones de los mismos) en combinación con esencialmente hidrofóbicos, es decir los monómeros no iónicos hidrofóbicos o relativamente hidrofóbicos. Las unidades ionizables se refieren a unidades de repetición que pueden transformarse de un estado no iónico a un estado cargado vía un estímulo externo (es decir, la reacción química o pH). Las unidades permanentemente cargadas se refieren a unidades de repetición que están de hecho electrostáticamente cargadas sin importar las condiciones externas.
El bloque permanentemente cargado y/o ionizable, soportando las unidades pueden sintetizarse de los monómeros de vinilo, los oligómeros de vinilo o eventualmente polímeros de vinilo. Estos monómeros/oligómeros/polímeros pueden ser acrilato, acrilamida, alquilacrilato, alquilacrilamida, arilacrilato y derivados arilacrilamida para los cuales el término alquilo y arilo pueden permanecer para las porciones aromáticas o alifáticas respectivamente (es decir, metacrilato, derivados de metacrilato). El compuesto hidrofóbico también puede ser un poüéster biodegradable tal como poll(latido) terminado en vinilo y poli( -caprolactona) terminado en vinilo. Los monómeros ionizables pueden ser derivados del ácido alquilacrílico, (aminoalquil)acrilato o derivados (aminoalquil)alquilacrilato. Las unidades básicas o acidas de la cadena de polímero pueden derivarse de un precursor no ionizable (es decir, tert-butilmetacrilato), que se penetra en una porción acida.
El bloque hidrofílico puede sintetizarse de los monómeros de vinilo, los oligómeros de vinilo o eventualmente los polímeros de vinilo. Estos monómeros/oligómeros/polímeros hidrofílicos pueden ser acrilato, acrilamida, alquilacrilato y alquilacrilamida (es decir metracrilato PEG y N-(2-hidroxipropil)acrilamida). Por otro lado, el bloque hidrofílico también puede originar desde un radical de bloque macroiniciador basado en PEG o derivados de PVP.
Los copolímeros permanentemente cargados y/o ionizables no biodegradables que se intenta se administren parenteralmente deberán tener un peso molecular que no exceda de 40,000. No existe restricción en los pesos moleculares para los copolímeros ionizables no biodegradables o biodegradables que se usan oral o localmente.
La carga de drogas no iónicas y pobremente solubles en agua deberá hacerse en un solvente orgánico o en soluciones acuosas en un pH en donde el núcleo no se carga o principalmente no cargado. Las drogas cargadas deberán cargarse bajo condiciones (es decir pH) en donde las interacciones electrostáticas con el segmento permanentemente cargado o ionizable son posibles.
La presente invención se ilustra en mayor detalle por los siguientes ejemplos no limitantes.
Abreviaciones: El texto suscrito indica la proporción en un segmento polimérico. La letra b caracteriza esas ramas poliméricas y/o polímeros que se basan en una estructura copolimérica bibloque. El término co significa las unidades de repetición que se colocan aleatoriamente a lo largo del segmento polimérico.
EJEMPL0 1 Síntesis de poli(etilenglicol)-bloque-poli(N,N-dimet¡laminoetanometacr¡lato-co- etilmetacrilato) con una proporción de DMAEMA/EMA de 30/70. PEG-b-P(DMAEMA3o-co-EMA7o)
Materiales: Todos los productos se comparan de Aldrich ( ilwaukee, Wl). Bromuro de Cobre (I) (Grado 99.99%), bromuro de 2-bromoisobutiril, trietilamina anhídrida y N, N, ', N", N'"-pentametildietilenotriamina (PMDETA) se usaron sin purificación adicional. El éter poli(etilenglicol) monometilo (MeO-PEG-OH, Mn-2000) se secó con tolueno mediante destilación aceotrópica antes de usarse. El metacrilato de etilo (EMA) y el metacrilato de 2-(N,N-dimetilamino)etilo (DMAEMA) se usadon como monómeros de vinilo y se destiló antes de la polimerización. Antes de usarse, se destiló el tetrahidrofurano (THF) sobre sodio, usando benzofenona como indicador de secado.
Síntesis del macroiniciador ATRP PEG fof-(2-bromoisobutitilato)-g -metilPEG): Como se ejemplifica en la Figura 1 , a una solución de MeO-PEG-OH ( n : 2000, 10 g, 0.005 mol) y trietilamina (1.0 g, 0.01 mol) en 70 mi de THF anhídrido, ligeramente enfriado en un baño de agua helada se agregó lentamente bromuro de 2-bromoisobutirilo (4.3 mi, 0.035 mol). La solución posteriormente se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 24 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se lavaron exitosamente con una solución de HCI 1M y NaOH 1M (conteniendo NaCI) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida. El crudo se disolvió en un mínimo de cloruro de metileno y posteriormente se precipito en éter dietílico. El compuesto titular se recuperó mediante filtración simple. Producción; 70% después de la precipitación. Sólido blanco. M. P. 60-65° C. H NMR (d, ppm, CDCI3): 4.18 (2H); 3.50 (188 H); 3.23 (3H, s); 1.80 (6H, s).
ATRP: El ATRP de los monómeros se llevó a cabo en un volumen y en solución, usando a-(2-bromoisobutirilato)- o-metil-PEG como el macroiniciador ATRP. El macroiniciador PEG ATRP (1 eq) se agregó a una solución que contiene PMDETA (1..1 eq). Cu(l)Br (1.1 eq), EMA (14 eq) y DMAEMA (6 eq) en THF (0.8 M). La mezcla se desgasificó con argón para 15-20 min. a temperatura ambiente y posteriormente se calentó a 60° C durante la noche. Después de la polimerización, la mezcla se vertió en THF conteniendo 10% de metanol. Los polímeros resultantes se filtraron en gel de sílice con THF como eluyente para remover el bromuro de cobre. Finalmente, los polímeros se dializaron (ESPECTRA/POR No. 1 reducción de peso molecular 6000-8000) en contra del agua durante 48 horas y posteriormente se secó por congelación. Producción 98% (Figura 1).
Poli(etilenoglicol)-bIoque-poli(N,N-dimetilaminoetanometacrilato-co-etilmetacrilato). PEG-6-P(DMAEMA3o-CD-EMA7o) 1H NMR (5 ppm, CDCI3): 4.30 (18H); 4.04 (32H); 3.60 (182 H); 3.38 (3H); 2.69 (54H), 2.05-1.87 (42H); 1.43 (6H); 1.26 (56H); 1.05 y 0.88 (73H).
Caracterización micelar y polímero: 1 H y el espectro 3C NMR se registraron en un Bruker AMX300 y ARX400 en cloroformo deuterio (CDCI3) y metanol (CD3OD) (Isótopos CDN, Canadá) a 25° C. El número (Mn) y el promedio del peso (Mw) de los pesos moleculares se determinó por la cromatografía de exclusión de tamaño (SEC) con un Alliance GPCV2000 (Waters, Milford, MA) y mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear (1H-NMR). Los tamaños de las partículas se evaluaron mediante depuración ligera dinámica. El CAC aparente se midió por un método de fluorescencia de pireno de estado estable.
Resultados: Se usó bromuro-pentametildietildietilenotriamina de cobre (I) (CuBr-P DETA) como un catalizador y dio producciones de polimerización aproximándose al 100% en THF. Las reactividades de EMA y DMAEMA en THF fueron similares con un kapp de 195x10-4 Lmol-1s-1. Todos los monómeros se consumieron completamente después de 5 horas y el _ Mn experimentalmente obtenido se cerraron para los valores teóricos (Tabla 1 ). Además, el índice de polidispersidad (Pl) fue aproximadamente 1.4 y aproximadamente correspondió a la polidispersibilidad del macroiniciador PEG usado para la preparación de PEG-b-P(DMAEMA30-co-EMA70).
Tabla 1 Mn y Mw de P(DMAEMA3o-co-EMA7o)
La Figura 2 muestra el espectro 1H NMR de PEG-B-P(DMAEMA3o-co-EMA7o). El grupo metoxi terminal de PEG (señal 1 , 3.35 ppm) se usó como una referencia para calibrar la integración de las otras señales. La integración de señal 2 mostró ese grado de polimerización (DP) del óxido de etileno (cadenas PEG) fue aproximadamente 45 en cada copolímero y correspondió al DP del PEG comercial usado. La señal estrecha del macroiniciador ATRP PEG en 1.80 ppm, asignado al metil del grupo bromoisobutirilo disminuyó rápidamente en el inicio de la polimerización y cambió en los 10 minutos a aproximadamente 1.4 ppm (señal 3), confirmando todas las cadenas PEG que se acoplaron para los segmentos de polivinilo. Las señales asignadas para los grupos metileno en el elemento principal se observó en 1.8 ppm (señales 4 y 4') y se representaron por 3 picos sucesivos de intensidad de disminución. Los derivados polimetacrilato presentaron dos señales asignadas al metilo unido al elemento principal (señales 5 y 5')· Las proporciones se determinaron usando las señales 7, 8 y 9.
El CAC de PEG-b-P(DMAE A3o-co-EMA70) se determinó en agua y solución salina estabilizada de fosfato (PBS, pH 7.4) para verificar si las sales podrían interferir con el auto-ensamblado. Un hecho remarcable fue que el PEG-b-P(DMAEMA30-co-EMA70) mostró un bajo CAC en agua y PBS, a pesar de la presencia de DMAEMA que se ionizó en estas soluciones acuosas (Tabla 2). Esto podría explicarse por la presencia de EMA en el polímero. Interesantemente, el CAC no se afectó significativamente por la presencia de sales en el agua. Esto es un punto importante, dado que una desventaja común del PICM es su pobre estabilidad relativa en el medio fisiológico. Por consiguiente, la estabilidad de PICM puede incrementarse fácilmente mediante la introducción de un comonómero hidrofóbico en el elemento principal del polímero. Con respecto a los tamaños de la micela para PEG-b-P(DMAEMA30-co-EMA-7o) la naturaleza de la solución acuosa (agua vs PBS) pareció influencia la proporción de los agregados secundarios (Tabla 2).
Tabla 2 Propiedades ¡celares de PEG-b-P(DMAE A30-co-EMA7o)
EJEMPLO 2 Síntesis de un copolímero de bibloque que contiene unidades de ácido metacrílico como unidades ionizables
PEG-D-P(EA5o-co-tBMA5o) (precursor) PEG-£>-P(EA5o-co-MAA5o)
Materiales, síntesis del macroiniciador PEG-ATRP y ATRP: Se llevó a cabo como se describió en el Ejemplo 1. Sin embargo, solamente la diferencia fue de 5 eq. de EMA y 5 eq. de tert-butil metacrilato (tBMA) en contra de 1 eq. del macroiniciador PEG-ATRP se usaron para la polimerización de PEG-b-P(EA50-co-tBMA50). En el caso de PEG-b-P(MAA), solamente el monómero tBMA (18 eq.) se usaron (Figura 1 ).
Transformación de tBMA en MAA: Los grupos éster, soportando una cadena de tert-butilo (tBMA) se transformaron en grupos de ácido carboxílico, mediante la penetración de tert-butilo en condiciones ácidas. A una solución de los polímeros teniendo las unidades tBMA (7.7 mmol) en dioxano (2.6 M) se agregó HCI concentrado (32 mmol) por 5 horas. Los derivados del ácido metacrílico se precipitaron en éter dietílico y se filtraron. Los polímeros se disolvieron en etanol, se dializaron en contra de agua y se secaron por congelación.
Polímero y Caracterización Micelar: Se registró el espectro H y 3C NMR en un Bruker AMX300 y ARX400 en CDCl3 en
CD3OD y en D20 (Isótopos CDN) en un pH diferente, usando muy pequeñas cantidades de HCI y NaOH. n y Mw se determinaron por SEC con un AHiance GPVC2000 (Waters, Milford, MA) y mediante espectrometría NMR. El diámetro del medio hidrodinámico y la distribución del tamaño se determinaron en un ángulo de 90° por DLS usando el tamaño diferencial y el análisis de intensidad del procesador de distribución de tamaño diferencial (N4Plus, Coulter Electronics, Miami, Fl). El CAC aparente se midió por un método de fluorescencia de pireno de estado estable. El pH de la auto-asociación se determinó mediante la purificación ligera estática en 480 nm, usando un fluorómetro Aminco Serie 2. El pH de la asociación también se determinó mediante el método de fluorescencia de pireno en estado estable. PoIi(etilenglicol)-Wogue-poli(tert-butil metacrilato) PEG-b-P(tBMA); Mn:4560; Usando ÍBMA como monómero: 1H NMR (d, ppm, CDCI3): 4.10 (36H); 3.64 (181H); 3.37 (3H,s); 2.02-1.80 (36H); 1.44 (6H, s); 1.40 (162H, s); 1.13 (18H, s); 1.02 (36H, s)
Poli(etilenglicoiybloque-poli(ácido metacrílico') PEG-b-P(MAA); Mn: 3180; Obtenido de PEG-b-P(tBMA) después de la penetración de los grupos tert-butilo: 1H NMR (d, ppm, MeOD): 4.19 (36H); 3.66 (186H); 3.38 (3H); 2.02 (24H); 1.57 (2H); 1.16
(43H).
Poli(etilenglicol)-bloque-poli(etil acrilato-co-tert-butil metacrilato); PEG-b-P(EA50-co-fBMA50); Mn: 3600; Usando tBMA y EMA como monómeros.
1H NMR (d, ppm, CDCI3): 4.10 (12H); 3.66 (181 H) 3.39 (3H); 2.10-1.70 (22H); 1.44 (54H); 1.28 (18H); 1.00 (22H).
Poli(etflenqlicol)-¿>/oqrue-poli(etil acrilato-co-ácido metacrílico); PEG-b-P(EAsn-co-MAA-fin); Mn: 3400; Obtenido de PEG-fo-P(EMAsn-co-íBMAm) después de la penetración de los grupos tert-butilo: 1H NMR (d, ppm, MeOD): 4.10 (12H); 3.63 (181 H); 3.36 (3H); 2.20-1.70 (22H); 1.65 (6H); 1.26 (18H); 1.14 (22H).
Resultados: Los copolímeros ácidos bien definidos (ionizables) que contienen o no unidades hidrofóbicas se prepararon mediante ATRP usando un macroiniciador ATRP PEGilado. Este macroiniciador se sintetizó mediante acoplar el PEG del éter monometilo al bromuro 2-bromoisobutirilo con una alta producción. El bromuro-pentametildietilenotriamina de cobre (I) (CuBr-PMDETA) se usó como catalizador y dio producciones de polimerización alcanzando 100% en THF. El Mn estimado por NMR se calculó del grupo metoxi terminal de la cadena de PEG (-3.4 ppm). Todos los monómeros se consumieron completamente después de 5 hroas y el Mn obtenido experimentalmente fue la dosis de los valores teóricos. Para todos los copolímeros, la polidispersión estuvo dentro del rango de aproximadamente 1.3 a aproximadamente 1.5 (Tabla 3).
Tabla 3 Pesos moleculares de los precursores de los derivados del copolímero bibloque P(MAA) Mn M„ n Mn Copolímero SEC SEC Mw/Mn Theo NMR relativo universal Microiniciador PEG ATRP 2150 2250 2100 2200 1.3
PEG-b-P(tBMA) 4460 4560 3600 3900 1.5
PEG-b-P(EA50-co-tBMA50) 3360 3600 3700 4000 1.4 Los precursores PEG-6-P(EA50-co-fBMASo) y PEG-D-P(ÍBMA) se transformaron en sus derivados P(MAA) respectivos mediante penetrar los grupos tert-butilo del ácido clorhídrico en dioxano. Las proporciones del monómero de los polímeros copolivinilo preparados correspondientes aproximadamente a las proporciones de los monómeros usados para la polimerización. La unidad hidrofóbica EA se incorporó en el segmento de polivinilo para incrementar la hidrofobicidad. En los altos niveles de pH, los copolímeros se ionizaron completamente y deberán estar en solución principalmente como cadenas poliméricas individuales. A medida que el pH se disminuye, la protonacion de los grupos carboxilicos deberá incrementar el carácter hidrofóbico del copolímero e induce la agregación de la cadena. El pH de la asociación intercadena se determinó en la temperatura corporal (37° C) mediante la dispersión ligera estática y mediante la espectrofluorimetría usando el pireno como una sonda (Tabla 2). La Figura 3 muestra la proporción de las intensidades de fluorescencia (I338 I333) en contra del pH y el primer derivado de orden de la luz depurada como una función de pH para PEG-D-P(EA5o-co-MAA50). Las cadenas poliméricas asociadas en un valor de pH cercano a 6, como se determinó por ambas técnicas (Figura 3).
Incrementadamente, el PEG-¿>-P(EA5o-co-MAA5o) permaneció ácida en el pH ácido, indicando que la protonacion de las unidades MAA no hace el precipitad de los copolímeros bibloque. En el caso de PEG-£>-P(MAA), un precipitado difuso apareció cuando el pH se disminuyó a alrededor de un pH de 3.5-4. Se conoce que los derivados poliméricos del ácido acrílico interactúan a través del enlace de hidrógeno con el PEG en las soluciones ácidas, resultando en la precipitación de los polímeros. Sin intentar enlazar cualquier mecanismo específico, se cree que en la presencia del comonómero del acrilato de etilo hidrofóbico, las fuerzas atractivas entre el MAA protonado y las unidades del óxido de etileno se obstruye estéricamente. Por consiguiente, dado que el PEG-b-P(EA5o-co-MAA50) permanece soluble en los pHs ácidos, es posible que las unidades MAA lleguen a secuenciarse en el núcleo interno de un ensamble supramolecular (posiblemente las micelas) que se estabilizan por las cadenas de PEG.
Para confirmar el comportamiento asociativo pH dependiente del PEG-j -P(EA-co-MAA), su espectro 1H NMR se registró en D20 en un pH 10 y 3 (Figura 4). En un pH de 10 (Figura 4A), el copolímero demostró todos los picos apropiados para el PEG y las partes ionizadas, presentando las integraciones de conformidad con el peso molecular (Mn). Esto sugiere que todas las cadenas de polímero se aislaron una de la otra en agua en un pH alto. Sin embargo, en un pH bajo (-3), los picos disminuidos asignados a los segmentos P(EA-co-MAA) indicaron la presencia de la agregación de cadena (Figura 4B). La agregación de cadena (en micelas poliméricas) conduce a la formación de un núcleo interno altamente viscoso y además, a una supresión parcial de las señales de las unidades EA y MAA. Soportando estos resultados, el análisis por el DLS revelado en un pH de 3, la presencia de una población coloidal (215+50 nm) que fue ausente en un pH 10.
Tabla 4 Determinación de la agregación de pH de los derivados del ácido polimetacrílico
* Número de unidades MAA en el segmento de polivinilo, evaluado por espectrometría ? NMR de los copolímeros correspondientes que tienen grupos ferf-butilo.
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Se entenderá que mientras una cierta forma de la invención se ilustra, no se limita a la forma o arreglo específico de las partes descritas y mostradas en este documento. Será aparente para aquellos expertos en la técnica que varios cambios pueden hacerse sin apartarse del alcance de la invención y la invención no se considera limitada por lo que se muestra y describe en la descripción y los dibujos.
Un experto en la técnica apreciará rápidamente que la presente invención está bien adaptada para llevar a cabo objetos y obtener los términos y ventajas mencionadas como aquellos integrados en este documento. Los compuestos, composiciones, compuestos biológicamente relacionados, métodos, procedimientos y técnicas descritas en este documento son actualmente representativos de las modalidades preferidas, se intenta que sean ejemplarizadores y no se intentan como limitaciones en el alcance. Los cambios en este documento y otros usos ocurrirán por aquellos expertos en la técnica que se abarcan dentro del espíritu de la invención y se definen por el alcance de las reivindicaciones anexas. Aunque la invención se ha descrito en conexión con las modalidades preferidas específicas, deberé entenderse que la invención como se reivindica no deberá limitarse excesivamente a dichas modalidades específicas. En efecto, varias modificaciones de los modos descritos para llevar a cabo la invención que son obvias para aquellos expertos en la técnica se intenta que estén dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Claims (18)
1. Auto-ensambles supramoleculares solubles en agua de un polielectrolito que comprende: al menos un compuesto polielectrolito seleccionado del grupo que consiste de copolímeros bibloque incluyendo unidades ionizables, unidades o mezclas permanentemente cargadas de unidades cargadas permanentemente e ionizables, los copolímeros multibloque incluyendo unidades ionizables, unidades permanentemente cargadas o mezclas de unidades permanentemente cargadas e ionizables y los copolímeros aleatorios con oligómeros esencialmente no iónicos e hidrofílicos injertados o polímeros, dichos copolímeros aleatorios incluyendo las unidades ionizables, las unidades permanentemente cargadas o mezclas de las unidades permanentemente cargadas e ionizables; en donde un segmento de polielectrolito forma un núcleo del ensamble y químicamente soporta las unidades de repetición hidrofóbicas no iónicas.
2. Los auto-ensambles supramoleculares de conformidad con la reivindicación 1 , en donde: dichos copolímeros bibloque incluyen al menos dos bloques, uno de los cuales es hidrofílico y esencialmente no se carga y otro de los cuales contiene al menos una unidad de repetición seleccionada del grupo que consiste de unidades de repetición permanentemente cargadas en combinación con los monómeros esencialmente hidrofóbicos.
3. Los auto-ensambles supramoleculares de conformidad con la reivindicación 2, en donde: dichas unidades ionizables son unidades de repetición que pueden transformarse de un estado no iónico a un estado cargado vía un estímulo externo.
4. Los auto-ensambles supramoleculares de conformidad con la reivindicación 3, en donde: dicho estímulo externo se selecciona del grupo que consiste de un cambio en el pH o la conducción de una reacción química.
5. Los auto-ensambles supramoleculares de conformidad con la reivindicación 2, en donde: dichas unidades permanentemente cargadas son unidades de repetición que se cargan electrostáticamente sin pensar en las consecuencias de las condiciones externas.
6. Los auto-ensambles supramoleculares de conformidad con ia reivindicación 2, en donde: dicho bloque permanentemente cargado o ionizable, soportando las unidades de repetición hidrofóbicas se sintetiza de al menos un compuesto hidrofóbico seleccionado del grupo que consiste de monómeros de vinilo, oligómeros de vinilo y polímeros de vinilo.
7. Los auto-ensambles supramoleculares de conformidad con la reivindicación, en donde: dicho compuesto hidrofóbico es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de acrilato, acrilamida, alquilacrilato, alquilacrilamida, arilacrilato y derivados arilacrilamida.
8. Los auto-ensambles supramoleculares de conformidad con la reivindicación 7, en donde: dichos derivados arilo y alquilo incluyen al menos una porción aromática o alifática seleccionada del grupo que consiste de acrilato, acrilamida, metacriiato y derivados metacrilamida.
9. Los auto-ensambles supramoleculares de conformidad con la reivindicación 6, en donde: dicho compuesto hidrofóbico es al menos un poliéster biodegradable vinil terminado.
10. Los auto-ensambles supramoleculares de conformidad con la reivindicación 9, en donde: dicho poliéster biodegradable vinil terminado se selecciona del grupo que consiste de poli(latido) vinil terminado y poli(E-caprolactona) vinil terminado.
11. Los auto-ensambles supramoleculares de conformidad con la reivindicación 2, en donde: dichas unidades ionizables incluyen al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de derivados del ácido alquilacrílico, derivados (amino)acrilato y derivados (aminoalquil)alquilacrilato.
12. Los auto-ensambles supramoleculares de conformidad con la reivindicación 2, en donde: dicho bloque hidrofílico se sintetiza de al menor un compuesto hidrofílico seleccionado de monómeros de vinilo, oligómeros de vinilo y polímeros de vinilo.
13. Los auto-ensambles supramoleculares de conformidad con la reivindicación 12, en donde: dicho compuesto hidrofílico es a! menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de derivados acrilato, derivados acrilamida, derivados alquilacrilato, alquilacrilamida y derivados N-vinil-2-pirrolidona.
14. Los auto-ensambles supramoleculares de conformidad con la reivindicación 2, en donde: dicho bloque hidrofílico se origina de un macroiniciador basado en poli(etilenglicol) o poli(N-vinil-2-pirrolidona).
15. Una formulación farmacéutica que comprende auto-ensambles supramoleculares de conformidad con la reivindicación 1 , en combinación con una cantidad efectiva de al menos un constituyente farmacológico.
16. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, en donde el constituyente farmacológico es una droga.
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, en donde el constituyente farmacológico es un péptido, proteína o material genético.
18. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, que incluye un ligando de señalización.
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