KR100626767B1 - 사슬 말단 기능성화된 폴리에틸렌옥사이드 및 이를 사용한나노 크기 전이금속 및 금속염의 제조 방법 - Google Patents

사슬 말단 기능성화된 폴리에틸렌옥사이드 및 이를 사용한나노 크기 전이금속 및 금속염의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 리빙 음이온 중합에 의해 분자량 500 내지 100,000으로 조절된 폴리에틸렌옥사이드를 제공하는 단계, (b) 상기 제조한 폴리에틸렌옥사이드의 사슬 말단을 산과 반응시키거나, 슬톤, 에틸렌 술파이드 또는 프로필렌 술파이드, 트리멜리틱 안히드라이드 클로라이드, 메타크릴로일 클로라이드 또는 3-브로모이소부티릴 브로마이드와 고진공 하에서 반응시켜 사슬 말단 기능성화된 폴리에틸렌옥사이드를 제조하는 단계, (c) 상기 단계에서 기능성화된 폴리에틸렌옥사이드의 일부를 마크로모노머 및 마크로개시제로 사용하여 물 또는 유기 비극성/극성 용매 상에서 리빙 중합에 의해 그라프트 또는 블록 공중합체를 제조하는 단계 및 (d) 단계 (b)와 (c)에서 제조된 화학식 1 내지 4의 고분자 물질로부터 선택되는 고분자 물질과 금속염 용액을 환원제의 존재 하에 반응시켜 금속 입자 또는 금속염을 제조하는 단계를 포함하는 나노 크기 전이 금속 또는 금속염의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, pH와 열응답성 기능을 갖는 폴리에틸렌옥사이드계 그라프트 및 블록 공중합체의 제조가 용이하며, 고분자 약물도 용이하게 제조할 수 있으며, 이들을 사용하여 안정화시킨 전이금속 또는 금속염 나노 입자는 조영 효과 및 항암제의 전달 체계에 유용하게 사용될 수 있는 신소재 개발의 새로운 전기를 마련할 수 있을 것으로 기대된다.
사슬 말단 기능성화, 폴리에틸렌옥사이드, 나노 크기 전이금속, 금속염

Description

사슬 말단 기능성화된 폴리에틸렌옥사이드 및 이를 사용한 나노 크기 전이금속 및 금속염의 제조 방법{Chain-end Functionalized Poly(ethylene oxide) and Method For The Preparation Of Nano-sized Transition Metals and Metal Salts Using The Same}
본 발명은 사슬 말단 기능성화된 폴리에틸렌옥사이드 및 비수용성 약물의 갭슐화 및 안정화된 전이금속 또는 금속염의 나노 입자의 효율적 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 항암제의 암세포 내로의 증진된 투과력 및 유지 효과에 필연적으로 사용되는 폴리에틸렌옥사이드에 약물을 효과적으로 부착시키기 위한 사슬 말단 기능성화 방법 및 이들을 사용하여 약물 또는 항암 및 조영 효과가 탁월한 나노 크기의 금속 산화물 입자 제조에 관한 것이다.
기존의 다양한 방법에 의한 폴리에틸렌옥사이드 말단 기능성화 방법 및 이들의 응용 분야에 대해서는 문헌에 잘 설명되어 있다 (J. M. Harris, R. B. Chess, Nature Reviews Drug Discovery, 2003, Vol. 2, pages 214-221 및 S. Zalipsky, Bioconjugate Chemistry, 1995, Vol. 6, pages 150-165). 이와 관련하여, 음이온 중합으로 제조되는 폴리에틸렌옥사이드 또는 폴리에틸렌글리콜의 합성법은 여러 문헌에 잘 설명되어 있다 (S. Slomkowski, A. Duda, "Anionic Ring-opening polymerization", in Ring-Opening Polymerization: Mechanism, Catalysis, Structure, Utility; Editied by D. J. Brunelle, 1993, Chap. 3, pages 87-128 및 R. P. Quirk, J. Kim, "Macromonomers and Macromonomers", in Ring-Opening Polymerization: Mechanism, Catalysis, Structure, Utility; Editied by D. J. Brunelle, 1993, Vol. 9, pages 263-293).
특히, 리빙 중합에 의한 폴리에틸렌 옥사이드 제조에 사용되는 알콕사이드계 개시제의 알칼리 금속의 종류에 따라 분자량 분포 및 분자량 조절을 위하여 반응 조건의 조절이 매우 복잡하고 어렵다. 이러한 관점에서, 리튬 및 칼륨계 알콕사이드를 개시제로 이용한 에틸렌 옥사이드의 리빙 중합법은 다른 특허 문헌에 잘 설명되어 있다 (대한민국 특허 제122,055호).
폴리에틸렌글리콜 (poly(ethylene glycol))과 여러 고분자 물질과의 블록 공중합체의 제조 방법은 문헌에 잘 설명되어 있다 (Jankova, K.; Chen, X.; Kops, J.; Batsberg, W. Macromolecules, 1998, Vol. 31, pages 538-541 및 Topp, M. D. C.; Dijkstra, P. J.; Talsma, H.; Feijen, J. Macromolecules, 1997, Vol. 30, pages 8518-8520). 특히, 폴리에틸렌글리콜과 폴리이소프로필아크릴아미드 (polyNiPAM) 블록 공중합체를 이용하여 제조된 미셀은 열 응답성 특징을 나타내는 것으로 잘 알려져 있다.
또한, pH에 응답성이 있는 하이드로겔로는 카르복실기, 술폰산기, 아민기, 또는 암모늄 염기를 갖는 비닐계 단량체의 중합에 의하여 얻어진 고분자 전해질들이 사용되어 왔다 ("Polyelectrolyte Gels; Properties, Preparation, and Applications," R. S. Harland and R. K. Prud'homme, eds., ACS Symp. Series # 480, Am. Chem. Soc. Washington, D. C., 1992, Chap. 17, page 285 참조).
그러나, 폴리에틸렌글리콜의 한 말단은 메틸기로 보호하고 다른 말단을 기능성화시키는 종래의 방법은 여러 단계를 거쳐 이루어지기 때문에 높은 수율을 얻는데 많은 문제점이 발생하고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 분자량이 조절된 사슬 말단 기능성화된 폴리에틸렌옥사이드와 이들을 사용하여 나노 크기 전이금속 및 금속염 입자, 고분자 약물, 나노 크기 금속 산화물의 효과적인 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 목적 및 그 밖의 목적들은 이하의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 폴리에틸렌옥사이드를 리빙 음이온 중합법으로 제조하고, 사슬 말단 기능성화를 통하여 분자량이 조절된 폴리에틸렌옥사이드계 고분자 소재의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 사슬 말단 기능성화된 폴리에틸렌옥사이드와 약물의 반응으로 고분자 약물의 용이한 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 기능성화된 폴리에틸렌옥사이드를 사용하여 수용액상의 나 노 크기 전이금속 또는 금속염의 용이한 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 수용성의 폴리에틸렌옥사이드를 사용하여 항암 및 조영 효과가 뛰어난 나노 크기 금속 산화물 입자의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 분자량이 조절된 사슬 말단 기능성화된 폴리에틸렌옥사이드와 이들을 사용하여 나노 크기 전이금속 및 금속염 입자 제조 방법을 제공한다.
구체적으로, 상기 본 발명의 나노 크기 전이 금속 또는 금속염의 제조 방법은 (a) 리빙 음이온 중합에 의해 분자량 500 내지 100,000으로 조절된 폴리에틸렌옥사이드를 제공하는 단계, (b) 상기 제조한 폴리에틸렌옥사이드의 사슬 말단을 산과 반응시키거나, 슬톤, 에틸렌 술파이드 또는 프로필렌 술파이드, 트리멜리틱 안히드라이드 클로라이드, 메타크릴로일 클로라이드 또는 3-브로모이소부티릴 브로마이드와 고진공 하에서 반응시켜 사슬 말단 기능성화된 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 폴리에틸렌옥사이드를 제조하는 단계, (c) 상기 단계에서 기능성화된 폴리에틸렌옥사이드의 일부를 마크로모노머 및 마크로개시제로 사용하여 물 또는 유기 비극성/극성 용매 상에서 리빙 중합에 의해 화학식 3 또는 화학식 4의 그라프트 또는 블록 공중합체를 제조하는 단계 및 (d) 단계 (b)와 (c)에서 제조된 화학식 1 내지 4의 고분자 물질로부터 선택되는 고분자 물질과 금속염 용액을 환원제의 존재 하에 반응시켜 금속 입자 또는 금속염을 제조하는 단계를 포함한다.
여기서 사슬 말단 기능성화된 폴리에틸렌옥사이드는 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시된다.
Figure 112005036746016-pat00001
여기서,
R은 메틸 (methyl), 노말 부틸 (n-butyl), 2급 부틸 (sec-butyl) 또는 3급 부틸(tert-butyl)기를 나타내며,
X는 수소기, 프로필렌 술폰산기, 3-브롬이소부티릴기, 프로필렌 술파이드기, 메타아크릴레이트기 또는 프탈릭 안히드라이드기를 나타내며,
n는 10 내지 500의 정수이다.
Figure 112005036746016-pat00002
여기서,
R은 메틸, 노말 부틸, 2급 부틸 또는 3급 부틸기를 나타내며,
n은 10 내지 500의 정수를 나타내며,
Y는 술파벤젠 (sulfabenzene), 술피옥사졸 (sulfioxazole), 술파세트아미드 (sulfacetamide), 술파메티졸 (sulfamethizole), 술파디메톡신 (sulfadimethoxine), 술파디아진 (sulfadiazine), 술파메톡시피리다진 (sulfamethoxypyridazine), 술파메타진 (sulfamethazine), 술피소이미딘 (sulfisoimidine), 술파피리딘 (sulfapyridine), 인디술람 (indisulam; E7070), 및 암프레나비르 (amprenavir)와 같은 술폰아미드계 물질, 엽산 (folic acid)과 같은 비타민, 독소루비신 (doxorubicin), 파클리탁셀, 반코마이신과 같은 항암제 물질을 나타낸다.
상기 블록 또는 그라프트 공중합체는 하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시된다.
Figure 112005036746016-pat00003
Figure 112005036746016-pat00004
여기서,
R은 메틸, 노말 부틸, 2급 부틸 또는 3급 부틸기를 나타내며,
k는 3 내지 10의 정수이고,
m는 5 내지 50의 정수이고,
n는 10 내지 500의 정수이며,
R1는 수소 또는 메틸기이고,
R2는 이소프로필아미드기 또는 술파벤젠, 술피옥사졸, 술파세트아미드, 술파메티졸, 술파디메톡신, 술파디아진, 술파메톡시피리다진, 술파메타진, 술피소이미딘, 술파피리딘, 인디술람, 및 암프레나비르와 같은 술폰아미드계기를 나타내며,
R4는 페닐 또는 이소부틸아크릴로니트릴기를 나타내고,
R5는 수소 또는 메틸기를 나타낸다.
본 발명은 상기 화학식 1 내지 화학식 4에서 히드록실기 (-OH), 술폰산기 (-SO3H), 티올기 (-SH), 카르복실기 (-COOH), 및 술폰아미드기 (-SO2NH-) 등을 포함하도록 제조가 가능하다. 화학식 1의 화합물에 산 수용액을 첨가하면 말단에 -OH가 생성되고, 1,3-프로판슬톤을 첨가하면 말단에 -SO3H이 생성되며, 프로필렌 술파이드 단량체를 투입하면 -SH 기가 생성되고, 화학식 2의 화합물에서 -COOH가 생성되고, Y 그룹이 술폰아미드일 때는 -SO2NH- 기가 생성된다. 이러한 기능성기를 갖는 폴리에틸렌옥사이드를 사용하여 금 (Au), 은 (Ag), 백금 (Pt), 팔라듐 (Pd), 카드뮴 술파이드 (CdS), 산화철 (γ-Fe2O3 또는 Fe3O4), PbS 등과 같은 전이금속 및 금속염의 나노 클러스터의 안정화가 가능하여 전이금속 및 금속염의 나노 입자 제조 방법을 제공할 수 있다. 이와 같은 나노 클러스터의 크기는 1 nm 내지 500 nm이며, 더욱 바람직하게는 1 nm 내지 50 nm이다.
본 발명의 나노 크기 금속 입자는 예를 들어 Au, Ag, Pt(II), Pd(II), CdS, TiO2, γ-Fe2O3, Fe3O4 입자를 포함하며, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 특징은 리빙 음이온 중합에 의한 폴리에틸렌옥사이드 제조에서 그의 분자량 조절이 가능하며, 다양한 형태의 나노 크기의 금속 및 금속염 클러스터를 유기 용매뿐만 아니라 수용액 상에서 제조가 가능하다는 장점이 있다.
에틸렌옥사이드 음이온 중합 개시제로는 알킬리튬, 예를 들면, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬, 디이소프로필아미노리튬과 나트륨 (Na), 칼륨 (K), 세슘 (Cs), 루비듐 (Rb)과 같은 알칼리 금속으로 리튬을 치환한 알킬 알칼리 금속 계통의 개시제와 알킬 알콕사이드 알칼리 금속 계통의 개시제가 사용되며, 방향족 용매로 시클로헥산, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 비극성 용매와 테트라히드로푸란 (tetrahydrofuran: THF) 및 디메틸술폭사이드 (DMSO)와 같은 극성 용매와의 혼합 용액 (비극성/극성 = 90/10 내지 70/30, 부피비)에서 중합을 실시한다. 중합 온도는 20℃ 내지 60℃ 범위에서 조절되었다.
사슬 말단 기능성화된 폴리에틸렌옥사이드 제조에는 슬톤 (예를 들어 1,3-프로판슬톤 또는 1,4-부탄슬톤), 에틸렌 술파이드 (ethylene sulfide) 또는 프로필렌 술파이드 (propylene sulfide), 트리멜리틱 안히드라이드 클로라이드 (trimellitic anhydride chloride), 메타크릴로일 클로라이드 (methacryloyl chloride), 또는 3-브로모이소부티릴 브로마이드 (bromoisobutyryl bromide) 등과 상기 제시된 개시제 또는 촉매를 사용하여 제조된 리빙 폴리에틸렌옥사이드와 고진공 하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
본 발명에서의 또 다른 기능성화 방법은 화학식 3에서와 같이, 먼저 안하이드라이드기를 갖는 폴리에틸렌옥사이드를 합성하여 정제한 후, 메탄올 또는 수용액상에서 엽산과 같은 비타민 또는 독소루비신과 같은 항암제를 반응시켜 폴리에틸렌옥사이드 자체가 갖는 하이드록실기 및 카르복실기를 갖는 폴리에틸렌옥사이드가 제조될 수 있다.
본 발명에서 나노 크기 금속 금속염 제조에 사용되는 금속염의 농도는 0.01 내지 10 g/10 mL, 반응 온도는 5℃ 내지 70℃이며, 적당하게는 10℃ 내지 50℃이며, 환원제로는 수산화암모늄 (NH4OH), 히드라진 모노히드레이트 (N2H2; Hydrazine monohydrate), NaBH4, H2S 또는 Na2S 등이 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예를 통해 더욱 자세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 하기 실시예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
고진공 하에서 용량 1 L의 둥근 파이랙스 플라스크 내에 각종 반응물의 앰플 (ampoule)들을 핸드 토치로 부착시킨 후, 진공 라인에 부착시켜 공기를 완전히 제거하였다. 아르곤 기류 하에서 n-부틸리튬 (12 mmol)를 주사기를 이용하여 주입하고, 수조 (water bath) 대신 드라이 아이스/이소프로판올조 (dry ice/isopropanol bath)를 사용하여 반응기 온도를 -78℃로 낮춘 후, 반응기 내의 아르곤 가스를 진 공 펌프로 완전히 제거하였다. 다시, 정제된 벤젠 300 mL를 증류시켜 반응기 내로 주입하였다. 반응기의 온도를 서서히 상온으로 승온시켜 반응기 내의 벤젠을 완전히 용해시키고 개시제를 포함한 용액으로 환원시켰다. 빙수조를 사용하여 0℃에서 주의를 기울이면서 정제된 30 mL (26.5 g)의 에틸렌옥사이드 (ethylene oxide; EO) (30 vol%, 희석 용액)를 브레이크실 (breakseal)을 깨어 반응기 내로 주입하였다. 약 1시간 후, t-BuOK (THF 20 mL 중의 12 mmol) 및 30 mL의 정제된 DMSO를 브레이크실 및 정지콕 (stopcock)을 통하여 반응기 내로 투입하였다. 수조를 사용하여 반응기의 온도를 35℃까지 올리고 5시간 동안 저어주면서 반응시켰다. 다시 빙수조를 사용하여 5℃까지 낮추어 중합을 10분간 진행시키고, 이러한 과정을 수차례 반복하였다. 다시 상온에서 48시간 동안 반응시키고, 분취액을 취하여 Rotavap(등록상표)을 사용하여 용매를 제거하였다. 잔사를 다시 THF에 용해시키고 디에틸에테르 (diethyl ether) 속에 침전시켜 폴리에틸렌옥사이드 (PEO)를 얻었다. 얻어진 고분자의 수평균 분자량은 2,200 g/mol이었다. EO의 고분자로의 전환율은 100 몰%이었다.
<실시예 2>
실시예 1에서 합성된 중합체 알콕시드 (polymeric alkoxide) 용액 200 mL ([POLi] = 6.3 mmol)에 3-브로모이소부티릴 브로마이드 (20 mL THF 중의 20 mmol)을 투입하여 상온에서 저어주면서 24시간 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 용매를 Rotavap(등록상표)을 이용하여 제거한 후, 다시 THF에 용해시켜 디에틸에테르에 침전시키거나, 에탄올 속에서 재결정시켜 분말을 얻었다. 이렇게 제조된 고분자는 GPC에 의한 수평균 분자량이 2,400 g/mol이었으며, 1H NMR 스펙트럼 분석에 의한 사슬 말단 브롬화 수율은 98 mol% 이상이었다.
<실시예 3>
실시예 1과 같이 합성된 고분자 용액 (200 mL)에 메타크릴로일 클로라이드 (30 mmol)를 투입하여 상온에서 24시간 반응시켜 PEO-계 마크로모노머 (macromonomer)를 합성하였다. 이렇게 합성된 용액 속에는 DMSO가 포함되어 있기 때문에 디에틸에테르에 침전시킨 후, 다시 에탄올에서 재결정 방법으로 고분자를 얻었다. 합성된 고분자의 수평균 분자량은 2,300 g/mol이었으며, 1H NMR 스펙트럼 분석에 의한 사슬 말단 기능성화 수율은 98 mol% 이상이었다.
<실시예 4>
분자량이 5,000 g/mol 되도록, 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조된 고분자 용액 (200 mL)에 1,3-프로판슬톤/THF 용액 ([ROLi]/[Sultone] = 1/3, mol/mol)을 부가시켜 상온에서 24시간 동안 반응시켜 ω-술폰화 PEO를 합성하였다. 용액 중의 용매 일부를 증류시킨 후, 디에틸에테르에 침전시켜 용매를 제거하였다. 다시 THF에 용해시켜 에탄올에서 재결정으로 분말을 얻었다. 합성된 고분자의 수평균 분자량은 5,100 g/mol이었으며, 기능성화 수율은 99 mol% 이상이었다.
<실시예 5>
실시예 4에서 제조된 폴리에틸렌옥사이드 용액에 정제된 프로필렌 술파이드 (propylene sulfide) ([ROLi]/[PPS] = 1/3, mol/mol)를 반응기에 투입하고 상온의 고진공 하에서 6시간 동안 반응시켜 사슬 말단에 티올기를 도입하였다. 이를 디메틸에테르에 침전시켜 회수한 후, THF에 재용해시켜 에탄올에 재결정시켜 분말을 얻었다. 이렇게 제조된 사슬 말단 티올화 폴리에틸렌옥사이드의 수평균 분자량은 5,100 g/mol이었으며, 박막크로마토그래피 측정에 의하면 98 mol% 이상의 티올화 수율을 얻었다.
<실시예 6>
실시예 1에서와 같은 방법으로 제조된 분자량 3,400 g/mol인 리빙 고분자 용액 ([ROLi] = 0.001 mol)에 고진공 하에서 트리멜리틱 안히드라이드 클로라이드 (98%) (Aldrich)를 정제하지 않은 상태로 0.005 몰을 앰플 속에 주입하였다. 다시 60 mL의 THF를 증류시킨 후 반응기에 부착시켜 브레이크실을 이용하여 반응기 내로 투입하였다. 이 반응물들은 5℃에서 1시간 35℃에서 15시간 반응시킨 후, 디메틸에테르에 침전시켜 용매를 제거하였다. 침전물을 THF에 용해시키고 에탄올에서 재결정시켜 사슬 말단 안히드라이드 폴리에틸렌옥사이드 (ω-anhydride poly(ethylene oxide))를 제조하였다. 기능성화 수율은 초기 사용된 고분자 용액 농도 기준으로 98 mol%이었으며, 수평균 분자량은 3,500 g/mol이었다.
<실시예 7>
실시예 6에서 합성된 ω-안히드라이드-폴리에틸렌옥사이드 (PEO, M n = 3,500 g/mol, 1.5 g)와 독소루비신 클로라이드 (0.24 g)/MeOH (50 mL)을 100 mL 반응기 내의 질소 기류 하에서 24시간 동안 반응시켰다. 생성물을 디메틸에테르에 침전시 켜 회수하고, 다시 에테르로 수차례 세척하였다. 침전물을 다시 THF에 용해시키면 PEO-독소루비신(Dox)은 용해되고 미반응 독소루비신은 용해되지 않기 때문에, 용액을 여과한 후 THF 용액 부분을 증류하여 짙은 황색 고체 분말을 얻었다 (PEO-Dox). 사슬 말단에 독소루비신을 갖는 폴리에틸렌옥사이드의 고분자 약물을 제조하였다. 이의 수평균 분자량은 약 4,000이었고, 기능성화 수율은 1H NMR 분석 결과 98 mol% 이상이었다.
<실시예 8>
실시예 6에서 제조된 ω-안히드라이드-PEO (M n = 3,500 g/mol, 0.01 mol)와 술파메타진 (0.03 mol)/에탄올 (50 mL)을 250 mL 반응기에 투입하였다. 100 mL의 에탄올을 넣고, 70℃에서 저어주면서 12시간 동안 환류 (reflux) 조건 하에서 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 상온에서 디에틸에테르에 침전시키고, 에탄올에서 재결정시켜 고체를 얻었다 (PEO-술폰아미드). 수평균 분자량은 4,100 g/mol이었으며, 반응 수율은 사용된 PEO를 기준으로 약 98 몰% 이상이었다.
<실시예 9>
실시예 6에서 제조된 ω-안히드라이드-PEO (M n = 2,000 g/mol, 1 g)와 엽산 (0.88 g, 5 eq.)을 20 mL의 DMSO에서 상온에서 약 24시간 반응시켰다. 이를 다시 디에틸에테르에 재침전시켜 고체를 얻은 후, 이를 다시 THF에 용해시키고, 에탄올에서 재결정시켜 노란색의 분말을 얻었다 (PEO-FA). 수평균 분자량은 2,200 g/mol이었으며, 반응 수율은 PEO를 기준으로 98 몰% 이상이었다.
<실시예 10>
실시예 6에서와 같은 방법으로 제조된 ω-안히드라이드-PEO (M n = 5,100 g/mol, 0.8 g)와 반코마이신 (Vancomycin; 0.5 g, 5 eq.)을 20 mL의 DMSO에서 상온에서 약 80시간 반응시켰다. 이를 메탄올에 녹인 후 디에틸 에테르에 침전시켜 회색의 파우더를 얻었다. GPC에 의한 수평균 분자량은 6,000 이었으며, 1H NMR 측정에 의한 기능성화율은 98 mol% 이상이었다.
<실시예 11>
실시예 3에서 제조된 마크로모노머 (1.6 mol%)와 N-이소프로필아크릴아미드 (NiPAM; 98.4 mol%)를 공중합을 실시하였다. 먼저, 250 mL 3구 플라스크 속으로 4-(브로모메틸)벤조산 (0.25 mmol) 및 가성소다 (0.5 mmol)을 20 mL 증류수와 함께 질소 기류 하에서 투입하고 천천히 30분 정도 교반하였다. 다른 100 mL 2구 플라스크에서 폴리에틸렌옥사이드 마크로모노머 (1.15 g; 0.5 mmol)/증류수 (50 mL) 용액을 아르곤 기류 하에서 제조하였다. 한편, 100 mL 2구 플라스크 내에서 NiPAM (3.4 g; 30 mmol)/증류수 (50 mL) 용액을 아르곤 기류 하에서 교반하면서 제조하였다. 개시제가 들어있는 반응기 속으로 Me6TREN (리간드; 0.25 mmol)/Cu(I)Br (0.25 mmol)를 주입하였다. 1분 후에 작은 테프론 튜브 (cannula)를 사용하여 각각 마크로모노머 용액을 반응기 속으로 주입시키고, 동시에 주사기를 사용하여 NiPAM 용액을 반응기 속으로 주입하였다. 상온, 아르곤 기류 하에서 교반시키면서 3시간 동안 반응시켰다. 3시간 후에 과량의 HCl 용액을 투입하여 중합 반응을 정지시키고, 50℃ 증류수에 침전시켜 4.5 g의 분말을 얻었다. 제조된 그라프트 공중합체의 수평균 분자량은 18,000 g/mol이었다.
<실시예 12>
실시예 3에서 제조된 마크로모노머 (5 mol%)와 술폰아미드계 메타아크릴레이트계 단량체 (MASX; 95 mol%)의 공중합을 실시하였다. 먼저, 250 mL 3구 플라스크 속으로 4-(브로모메틸)벤조산 (0.25 mmol) 및 가성소다 (0.5 mmol)을 20 mL 증류수와 함께 질소 기류 하에서 투입하고 천천히 30분 정도 교반하였다. 다른 100 mL 2구 플라스크에서 폴리에틸렌옥사이드 마크로모노머 (1.15 g; 0.5 mmol)/증류수 (50 mL) 용액을 아르곤 기류 하에서 제조하였다. 한편, 100 mL 2구 플라스크 내에서 술파디메톡신계 메타아크릴레이트 (MASX; 3.8 g; 10 mmol)/NaOH (50 mmol)/H2O(50 mL) 용액을 아르곤 기류 하에서 제조하였다. 개시제가 들어있는 반응기 속으로 Me6TREN (리간드; 0.25 mmol)/Cu(I)Br (0.25 mmol)를 주입하였다. 1분 후에, 작은 테프론 튜브를 사용하여 각각 마크로모노머 용액을 반응기 속으로 주입시키면서, 동시에 주사기를 사용하여 MASX 용액을 반응기 속으로 주입한 후, 상온, 아르곤 기류 하에서 교반시키면서 3시간 동안 반응시켰다. 3시간 후에 과량의 HCl 용액을 투입하여 중합 반응을 정지시키고, pH 4.5의 증류수에 침전시켜 약 4.9 g의 분말을 얻었다. 제조된 그라프트 공중합체의 수평균 분자량은 19,000 g/mol이었다.
<실시예 13>
실시예 2와 동일한 방법으로 합성된 사슬 말단에 브롬기를 갖는 PEO를 개시 제로 사용하여 원자 전이 라디칼 중합 (atom transfer radical polymerization)을 실시하였다. 먼저 250 mL 3구 플라스크 속으로 H2O/THF (100 mL/10 mL)을 주입하고 다시 합성된 PEO-계 마크로개시제 (M n = 5,000, 1.25 g)를 투입하고 아르곤 기류 하에서 완전히 용해시켰다. 100 mL 2구 플라스크에서 MASX (2.6 g; 7 mmol)/NaOH (0.301 g; 7 mmol)를 증류수 (50 mL)에 완전히 용해시켰다. 주 반응기 속으로 Me6TREN (0.25 mmol)/CuBr (0.25 mmol)를 250 mL 플라스크에 주입시켜 약 10분 동안 교반하였다. 이 반응기 내로 이미 다른 플라스크에 용해되어 있는 MASX 용액을 튜브를 통하여 반응기로 투입시키고 2시간 중합시켰다. 중합을 중지시키고 HCl 수용액에 침전시켜 분말을 얻었다. HCl을 용해시킨 메탄올을 사용하여 수차례 세척시키고, 진공 오븐에서 건조시켰다. 이렇게 제조된 블록 공중합체의 수평균 분자량은 15,000 g/mol이었다.
<실시예 14>
실시예 13에서 제조된 블록 공중합체 (PEO-b-P(술폰아미드)) 0.15 g을 20 mL 바이알에 투입하고, 3 mL의 DMF (99%)를 첨가하여 완전히 용해시켰다. 다음으로 1 mL의 FeCl3 (0.146 g/ 10 mL (DMF)) 용액을 주사기를 이용하여 블록 공중합체 용액 속으로 주입시켰다. 이어서, 자기 교반 막대를 사용하여 서서히 교반시키면서 10분 정도 정치시켰다. 이때 바이알 속 용액의 색깔은 갈색이었다. 여기에 환원제로 1 mL의 히드라진 모노히드레이트 (Hydrazine monohydrate) (N2H2, 和光純藥 98%) 를 더 이상의 색상 변화가 없을 때까지 서서히 부가시키면서 교반하였다. 더 이상의 색상 변화 및 기포 발생이 일어나지 않았을 때 과량의 메탄올에 침전시키고 여과하였다. 이후 다시 수차례 세척하고 건조시켜 베이지색의 분말을 얻었다. 주사전자현미경에 의한 입도의 크기는 2 내지 20 나노미터 크기를 나타내었다.
<실시예 15>
실시예 4에서 제조된 사슬 말단 술폰산화된 PEO 0.51g을 20 mL 바이알에 투입하고, 5 mL의 DMF (99%)를 주입하여 완전히 PEO를 용해시켰다. 다음, 2 mL의 FeCl2 (0.4 g/mL DMF) 용액을 주사기를 사용하여 바이알 속으로 주입시켰다. 다시 5 mL의 NaOH (12.5 N) 수용액을 첨가한 후, 60℃로 승온하여 교반하였다. 주사기로 1.5 mL의 NH4OH를 주입하고 약 6시간 동안 교반한 후, 다시 상온으로 낮추고 24시간동안 교반하면서 반응시켰다. 갈색의 불용성 부분은 여과시켜 제거하였다. 용액 부분은 용매를 Rotovap(등록상표)을 사용하여 제거하고, 다시 메탄올에 용해시켜 디메틸에테르에 침전시켜 노란색의 분말을 얻었다. 주사전자현미경에 의한 입도의 크기는 3 내지 10 나노미터 크기를 나타내었다.
<실시예 16>
실시예 5에서 합성된 사슬 말단에 티올기를 갖는 폴리에틸렌옥사이드 (M n = 5,100 g/mol) 0.51 g을 10 mL의 테트라하이드로푸란 (THF)에 완전히 용해시켰다. 30 mL 바이알 내에 Aldrich로부터 구입한 HAuCl4 (2.0 × 10-4 몰)을 THF (10 mL)에 용해시켜 용액을 제조하였다. 여기에, NaBH4 (1.6 × 10-2 몰)를 10 mL의 THF와 메탄올 혼합 용액 (9/1, v/v)에 용해시킨 후, HAuCl4 용액의 바이알에 주사기를 사용하여 주입하였다. THF에 용해시킨 고분자 용액을 상기 혼합된 용액에 주사기를 사용하여 투입하고, 상온에서 24시간 교반시켰다. 반응을 종료시키고 용매를 일부 제거하고 디메틸에테르에 침전시켜 연한 자주색의 분말을 얻었다. 주사전자현미경 사진 분석에 의하면 2 내지 10 나노미터 크기 입도 분포를 보였다.
<실시예 17>
실시예 4에서 제조된 사슬 말단 술폰산화된 PEO 0.51g을 20 mL 바이알에 투입하고, 5 mL의 THF (99%)를 주입하여 완전히 PEO를 용해시켰다. 30 mL 바이알에 Aldrich로부터 구입한 HAuCl4 (2.0 × 10-4 몰)을 THF (10 mL)에 용해시켜 용액을 제조하였다. 여기에, NaBH4 (1.6 × 10-2 몰)를 10 mL의 THF와 메탄올의 혼합 용액 (9/1, v/v)에 용해시킨 후, HAuCl4 용액의 바이알에 주사기를 사용하여 주입하였다. THF에 용해시킨 고분자 용액을 주사기를 사용하여 상기 혼합된 용액에 투입하고, 상온에서 24시간 교반시켰다. 반응을 종료시키고 용매를 일부 제거하고 디메틸에테르에 침전시켜 연한 자주색의 분말을 얻었다. 주사전자현미경 사진 분석에 의하면 3 내지 20 나노미터 크기 입도 분포를 보였다.
<실시예 18>
실시예 7에서 제조된 1.0 g의 ω-Dox-PEO (M n = 4,000)를 20 mL 바이알에 넣고 10 mL 메탄올을 부가하여 완전히 용해시켰다. 다시, 1 mL의 FeCl3 용액 (0.48 g/100 mL 메탄올)을 피펫을 사용하여 바이알 내로 주입하였다. 다시, 바이알에 1 mL의 N2H2를 주사기를 사용하여 천천히 주입하였다. 2시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 불용성 부분을 여과시켰다. 이를 디에틸에테르에 침전시키고 수차례 세척한 후 보라색의 분말을 얻었다. 주사전자현미경 사진 분석에 의하면 2 내지 20 나노미터 크기의 입자의 나노하이브리드를 형성하였다.
<실시예 19>
실시예 9에서 제조된 ω-FA-PEO (M n = 2,200) 1.5 g을 50 mL 탈산소화 증류수에 용해시키고, FeCl2/FeCl3 (1/2 mol/mol, 0.4 g/1.0 g)을 반응기 내로 투입한 후, 교반하면서 80℃까지 승온시켰다. 다시, 1.5 mL의 NH4OH 용액을 주입하고 30분 동안 교반하였다. 다시, 반응 온도를 상온으로 낮추고 교반하면서 24시간 동안 반응시켰다. 흑갈색의 불용성 부분을 여과하고 용액 부분의 물을 제거하였다. 생성물을 메탄올에 용해시켜 디메틸에테르에 침전시켜 노란색의 분말을 얻었다. 주사전자현미경 사진 분석에 의하면 2 내지 10 나노미터 크기의 입자가 형성되었음을 알았다.
<실시예 20>
실시예 12에서 제조된 그라프트 공중합체 0.15 g을 20 mL 바이알에 투입하 고, 3 mL의 DMF (99%)를 첨가하여 완전히 용해시켰다. 다음으로 1 mL의 FeCl3 (0.146 g/ 10 mL (DMF)) 용액을 주사기를 이용하여 블록 공중합체 용액 속으로 주입시켰다. 천천히 자기 교반 막대를 사용하여 교반시키면서 10분 정도 정치시켰다. 이때 바이알 속 용액의 색깔은 갈색이었으며, 이에 다시 환원제로 1 mL의 히드라진 모노히드레이트 (N2H2, 和光純藥 98%)를 더이상의 색상 변화가 없을 때까지 서서히 부가시키면서 교반하였다. 더이상의 색상 변화 및 기포 발생이 일어나지 않았을 때 과량의 메탄올에 침전시키고 여과하였다. 여과물을 다시 수차례 세척한 후 건조하여 베이지 색의 분말을 얻었다. 주사전자현미경에 의한 입도의 크기는 3 내지 30 나노미터 크기를 나타내었다.
<실시예 21>
실시예 6에서 제조된 ω-안히드라이드-PEO (M n = 3,500 g/mol, 0.01 mol)와 암프레나비르 (0.03 mol)/에탄올 (50 mL)을 250 mL 반응기 속의 투입하고 100 mL의 에탄올을 첨가하였다. 70℃에서 저어주면서 12시간 동안 환류 조건하에서 반응시켰다. 반응이 끝난 후 상온에서 디에틸에테르에 침전시키고 에탄올에서 재결정시켜 고체를 얻었다 (PEO-술폰아미드). GPC 분석에 의한 수평균 분자량은 4,200 g/mol이었으며, 반응 수율은 사용된 PEO를 기준으로 약 98 몰% 이상이었다.
<실시예 22>
실시예 4에서 제조된 사슬 말단 술폰산화된 PEO (M n = 5,100) 0.51 g을 20 mL 바이알에 투입하고, 5 mL의 톨루엔/메탄올 (90/10, v/v)에 주입하여 PEO를 완전 히 용해시켰다. 다시, 0.147 g의 카드뮴 아세테이트 수화물 (Cd(OAc)2·xH2O; 6.38 x 10-4 몰)을 10 mL의 톨루엔/메탄올 혼합 용액에 용해시켜 바이알 속으로 주입하였다. 교반하면서 주사기로 H2S 가스를 천천히 주입하였다. 용액의 색깔이 무색에서 노란색으로 변하면 H2S 가스 주입을 중단하고 6시간 동안 반응시켰다. 반응을 중단시킨 후, 디에틸에테르에 침전시켜 황색의 분말을 얻었다. 주사전자현미경 사진 분석에 의하면 2 내지 30 나노미터 크기의 입자가 형성되었다.
<실시예 23>
실시예 5에서 제조된 사슬 말단 티올기를 갖는 PEO (M n = 5,100) 0.51 g을 20 mL 바이알에 투입하고, 5 mL의 톨루엔/메탄올 (90/10, v/v)에 주입하여 PEO를 완전히 용해시켰다. 생성 용액을 실시예 22와 동일한 조건으로 반응시켰다. 제조된 CdS 나노 입자의 크기는 2 내지 30 나노미터이었다.
<실시예 24>
실시예 10에서 제조된 사슬 말단에 반코마이신을 갖는 PEO (M n = 6,100) 0.5 g을 20 mL 바이알에 투입하고, 100 mL의 증류수에 주입하여 PEO를 완전히 용해시켰다. 다시 AgNO3 (1/5 eq. PEO 몰)을 넣고 NaBH4 (1 eq. AgNO3 몰)을 환원제로 상온에서 8시간 저어주면서 반응시킨 후 메탄올에 녹여 디에틸 에테르에 침전시켰다. 회색의 파우더를 얻었다. 메탄올에 녹인 후 TEM으로 측정한 결과, 5 내지 15 nm 크기의 은 나노 입자가 제조되었음을 확인하였다.
<실시예 25>
실시예 9와 동일한 방법으로 제조된 ω-FA-PEO (M n = 5,200) 3.0 g을 50 mL 탈산소화 증류수에 용해시키고, FeCl2/FeCl3 (1/2 mol/mol, 0.4 g/1.0 g)을 반응기 내로 투입하고 독소루비신 (Dox; 0.05 몰)을 어두운 상태에서 반응기 속으로 주입시킨 후, 약 1시간 동안 교반하였다. 다시, 1.5 mL의 NH4OH 용액을 주입하고 30분 동안 교반하였다. 다시, 반응 온도를 상온에서 교반하면서 24시간 동안 반응시켰다. 흑갈색의 불용성 부분을 여과하고 용액 부분의 물을 제거하였다. 생성물을 메탄올에 용해시켜 디메틸에테르에 침전시켜 짙은 갈색의 분말을 얻었다. 주사전자현미경 사진 분석에 의하여 2 내지 10 나노미터 크기의 입자가 형성되었음을 확인하였다.
<실시예 26>
실시예 7에서와 동일한 조건하에서 제조된 1.2 g의 ω-Dox-PEO (M n = 5,500)를 20 mL 바이알에 넣고 10 mL 메탄올을 부가하여 완전히 용해시켰다. 다시, 1 mL의 FeCl3 용액 (0.48 g/100 mL 메탄올)을 피펫을 사용하여 바이알 내로 주입하였다. 여기에 검은 천을 사용하여 반응기를 어둡게 한 후 실시예 25에서와 동일한 Dox (0.05 몰)을 주입하여 10분 정도 교반하였다. 다시, 바이알에 1 mL의 N2H2를 주사기를 사용하여 천천히 주입하였다. 2시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 불용성 부분을 여과시켰다. 이를 디에틸에테르에 침전시키고 수차례 세척한 후 갈색의 분 말을 얻었다. 주사전자현미경 사진 분석에 의하여 2 내지 20 나노미터 크기의 입자의 나노하이브리드가 형성되었음을 확인하였다.
<실시예 27>
실시예 25와 동일한 조건 하에서 파클리탁셀 (Pac; 0.05 몰)을 주입하고, 환원시켜 불용성 부분을 여과시키고, 디에틸에테르에 침전시키고 세척한 후 짙은 갈색의 분말을 얻었다. 주사현미경 사진 분석에 의하여 2 내지 20 나노미터 크기의 입자가 형성되었음을 확인하였다.
본 발명에 의하면, pH와 열응답성 기능을 갖는 폴리에틸렌옥사이드계 그라프트 및 블록 공중합체의 제조가 용이하며, 고분자 약물도 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 이들을 사용하여 안정화시킨 금속 산화물 나노 입자는 조영 효과 및 항암제의 전달 체계에 유용하게 사용될 수 있는 신소재 개발의 새로운 전기를 마련할 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (6)

  1. (a) 리빙 음이온 중합에 의해 분자량 500 내지 100,000으로 조절된 폴리에틸렌옥사이드를 제공하는 단계,
    (b) 상기 제조한 폴리에틸렌옥사이드의 사슬 말단을 산과 반응시키거나, 슬톤, 에틸렌 술파이드 또는 프로필렌 술파이드, 트리멜리틱 안히드라이드 클로라이드, 메타크릴로일 클로라이드 또는 3-브로모이소부티릴 브로마이드와 고진공 하에서 반응시켜 사슬 말단 기능성화된 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 폴리에틸렌옥사이드를 제조하는 단계,
    (c) 상기 단계에서 기능성화된 폴리에틸렌옥사이드의 일부를 마크로모노머 및 마크로개시제로 사용하여 물 또는 유기 비극성/극성 용매 상에서 리빙 중합에 의해 화학식 3 또는 화학식 4의 그라프트 또는 블록 공중합체를 제조하는 단계 및
    (d) 단계 (b)와 (c)에서 제조된 화학식 1 내지 4의 고분자 물질로부터 선택되는 고분자 물질과 금속염 용액을 환원제의 존재 하에 반응시켜 금속 입자 또는 금속염을 제조하는 단계
    를 포함하는 나노 크기 전이 금속 또는 금속염의 제조 방법.
    <화학식 1>
    Figure 112005036746016-pat00005
    여기서,
    R은 메틸, 노말 부틸, 2급 부틸 또는 3급 부틸기를 나타내며,
    X는 수소기, 프로필렌 술폰산기, 3-브롬이소부티릴기, 프로필렌 술파이드기, 메타아크릴레이트기 또는 프탈릭 안히드라이드기를 나타내며,
    n는 10 내지 500의 정수이다.
    <화학식 2>
    Figure 112005036746016-pat00006
    여기서,
    R은 메틸, 노말 부틸, 2급 부틸 또는 3급 부틸기를 나타내며,
    n은 10 내지 500의 정수이며,
    Y는 술파벤젠 (sulfabenzene), 술피옥사졸 (sulfioxazole), 술파세트아미드 (sulfacetamide), 술파메티졸 (sulfamethizole), 술파디메톡신 (sulfadimethoxine), 술파디아진 (sulfadiazine), 술파메톡시피리다진 (sulfamethoxypyridazine), 술파메타진 (sulfamethazine), 술피소이미딘 (sulfisoimidine), 술파피리딘 (sulfapyridine), 인디술람 (indisulam; E7070), 및 암프레나비르 (amprenavir)로 이루어지는 군 중에서 선택되는 술폰아미드계 물질, 비타민 또는 항암제 물질을 나타낸다.
    <화학식 3>
    Figure 112005036746016-pat00007
    <화학식 4>
    Figure 112005036746016-pat00008
    여기서,
    R은 메틸, 노말 부틸, 2급 부틸, 3급 부틸기를 나타내며,
    k는 3 내지 10의 정수이고,
    m는 5 내지 50의 정수이고,
    n는 10 내지 500의 정수이며,
    R1는 수소 또는 메틸기이고,
    R2는 이소프로필아미드기 또는 술파벤젠, 술피옥사졸, 술파세트아미드, 술파메티졸, 술파디메톡신, 술파디아진, 술파메톡시피리다진, 술파메타진, 술피소이미딘, 술파피리딘, 인디술람 및 암프레나비르로 이루어지는 군 중에서 선택되는 술폰아미드계기를 나타내며,
    R4는 페닐 또는 이소부틸아크릴로니트릴기를 나타내고,
    R5는 수소 또는 메틸기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (d)에서 전이금속 또는 금속염의 입자 크기가 1 내지 50 나노미터인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (d)에서 전이금속 또는 금속염 입자가 Au, Ag, Pt (II), Pd (II), CdS, TiO2 및 γ-Fe2O3 입자로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (c)의 용매가 물인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 환원제가 NH4OH, N2H2, H2S, H2O2 또는 NaBH4인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 (d)에서 제조되는 금속염이 산화철/독소루비신/PEO 또는 산화철/파클리탁셀/PEO 혼합물인 방법.
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