MXPA03003580A

MXPA03003580A - Inhibidores de la familia src con base de tienopirimidina.

Info

Publication number: MXPA03003580A
Application number: MXPA03003580A
Authority: MX
Inventors: Michael Lawless
Original assignee: Univ Texas
Priority date: 2000-10-23
Filing date: 2001-10-23
Publication date: 2005-04-08
Also published as: CA2426775A1; WO2002057271A3; USRE39267E1; WO2002057271A2; AU2002246817B2; JP2004517898A; EP1409491A2; US6503914B1; US20040077663A1; KR20030040554A; US7285556B2

Abstract

Varios compuestos analogos con base de tienopirimidina son capaces de inhibir selectivamente la familia Src de tirosina cinasas; estos compuestos son utiles en el tratamiento de varias enfermedades que incluyen enfermedades hiperproliferativas, enfermedades hematologicas, osteoporosis, enfermedades neurologicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades alergicas/inmunologicas, o infecciones virales; modalidades de la invencion son compuestos de las formulas (A), (B) y (C). (ver formulas).

Description

INHIBIDORES BASADOS EN TIENOPIRIMIDINA DE LA FAMILIA SRC El gobierno de Estados Unidos puede tener ciertos derechos la invención en virtud de CA53617.

CAMPO DE LA INVENCION En términos generales, la invención se refiere a los campos de la química medicinal y la bioquímica. Se refiere a compuestos novedosos útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la familia Src de tirosina cinasas, métodos de síntesis de estos compuestos y métodos de tratamiento que emplean estos compuestos. Los compuestos novedosos son compuestos basados en tienopirimidina capaces de inhibir tirosina cinasas de la familia Src.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Es un problema actual que hay pocos inhibidores potentes de molécula pequeña de la familia Src de tirosina cinasas que posean farmacocinética, afinidad o especificidad adecuadas para servir como tratamientos efectivos para enfermedad (Zhu y otros, 1999, Sun y otros, 2000, Missbach y otros, 2000). Muchos inhibidores de molécula pequeña identificados previamente muestran baja especificidad para tirosina cinasas de proteína (PTKs) individuales y/o requieren alta concentración del compuesto para inhibir la cinasa. Los inhibidores basados en tienopirimidina de la familia Src actúan bloqueando la actividad enzimática de algunos o todos los miembros de la familia Src. La Src es una tirosina cinasa de proteína (PTK) asociada con membranas celulares y esta involucrada en rutas de transducción de señal y regulación de crecimiento. Transmite señales celulares transfiriendo el fosfato gamma de ATP a la cadena lateral de residuos de tirosina sobre proteínas substratos. A la fecha, se han descubierto nueve miembros de la familia Src de tirosina cinasas de proteínas. Los miembros son Src, Yes, Fyn, Frg, Blk, Lck, Lyn y Hck. Fgr, Blk, Lyn y Hck son expresadas y activas principalmente en células hematopoyéticas (Wiener y otros, 1999). Las alteraciones en la fosforilación de substratos de Src son eventos clave en la señalización celular. La mayoría de las células normales contienen niveles y actividad muy bajos de Src (Barnekow, 1989; Punt y otros, 1989), y la enzima no es requerida para el establecimiento o mantenimiento de viabilidad celular (Soriano y otros, 1991 ). La actividad de Src está muy aumentada en muchos cánceres humanos: cáncer de mama (Ottenhoff-Kalff y otros, 1992, Partanen, 1994); cáncer de estómago (Takeshima y otros, 1991 ); cáncer de colon (Rosen y otros, 1986; Bolen y otros, 1985; Bolen y otros, 1987; Cartwright y otros, 1990; Talamonti y otros, 1992; Talamonti y otros, 1993; Termuhlen y otros, 1993); leucemia de células vellosas y un subgrupo de linfomas de células B (Lynch y otros, 1993); carcinoma de vejiga humana de grado bajo (Fanning y otros, 1992); neuroblastoma (Bolen y otros, 1985; O'Shaughessy y otros, 1987; Bjelfman y otros, 1990); cáncer de ovario (Wiener y otros, 1999); y carcinoma de pulmón de células no pequeñas (Budde y otros, 1994). En el caso de cáncer de colon, Src es activada mas frecuentemente que Ras o p53 (Jessup y Gallick, 1993), y experimenta dos activaciones distintas que corresponden a transformación maligna de coionocitos. (Cartwright y otros, 1990), y avance de tumor (Talamonti y otros, 1991 , 1992; Termuhlen y otros, 1993). El antisentido para Src inhibe el crecimiento de células de leucemia monoblastoide humana (Waki y otros, 1994), células de leucemia humana K562 (Kitanaka y otros, 1994) y células de cáncer de colon humano HT-29 (Staley y otros, 1995). La actividad de Src fue reducida en una línea de células de cáncer ovárico humano (SKOv-3) por tecnología de antisentido. La actividad Src reducida de Src en SKOv-3 fue asociada con alteración de la morfología celular, reducción del crecimiento independiente de anclaje, disminución de crecimiento de tumor y disminución de la expresión de ARNm del factor de crecimiento endotelial vascular in vitro (Wieneer y otros, 1999). Además, la inhibición de crecimiento de tumor de colon (García y otros, 991 ; Novotny-Smith y Gallick, 1992) y líneas de células de neuroblastoma (Preis y otros, 1988), se correlaciona con reducciones en la actividad de tirosina cinasa de Src. En una línea de células de carcinoma de colon, HT29, la expresión de ARNm de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se redujo en proporción a la reducción de actividad de cinasa Src ocasionada por la expresión de un vector de expresión de antisentido de Src. En ratones sin pelo hubo una disminución de vascularidad de tumor en tumores subcutáneos de transfectantes de antisentido de Src (Ellis y otros, 1998). Los cambios en la actividad de Src están asociados con cambios en el ciclo celular (Chackalaparampil y Shalloway, 1988), y alteraciones en la regulación de la actividad de Src han sido asociadas con neoplasia (Bolen y otros, 1985; Bolen y otros, 1987; Zheng y otros, 1992; Sabe y otros, 1992). La inhibición de Src tendría el efecto de interrumpir las rutas de transducción de señal en las cuales participa, y reduciría así la velocidad de crecimiento de células de cáncer. Los fármacos dirigidos a inhibir la familia de Src pueden tener la ventaja de toxicidad limitada o no sistémica, pero la alta especificidad para tumores mostró tener actividad elevada de uno o más miembros de la familia Src. Además de su potencial como agentes antitumorales, los inhibidores de Src tienen potencial para el tratamiento de osteoporosis, una condición en la cual la resorción de hueso está incrementada ocasionando debilitamiento del hueso. Se mostró que ratones con el gen de Src suprimido desarrollaron osteoporosis (Soriano y otros, 1991), y que Src está involucrada en la resorción de hueso (Hall y otros, 1994). La herbimicina A, un inhibidor de Src, inhibe la resorción osteoclástica de hueso ¡n vivo (Rodan y Martin, 2000). La actividad excesiva de tirosina cinasas está asociada con cáncer y enfermedades autoinmunes. Actualmente se estudian inhibidores de tirosina cinasas para usar en el tratamiento de tumores hematológicos, tumores sólidos, enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes (Sinha y Corey, 1999). Se han propuesto tratamientos que alteran los niveles de Fyn en tejidos apropiados, como tratamientos efectivos en alcoholismo y enfermedad autoinmune (Resh, 1998). Lck y Fyn desempeñan una función importante en la activación de células T a través de su asociación con CD4 y CD3, respectivamente. La enfermedad autoinmune podría ser tratada mediante la inhibición de la activación de células T a través de Lck y Fyn (Sinha y Corey, 1999). En enfermedades alérgicas/inmunológicas se ha propuesto el desarrollo de inhibidores de Lyn, Hck, Lck, Fgr y Blk en el tratamiento de enfermedades alérgicas, autoinmunidad y rechazo de transplante (Bolen y Brugge, 1997). Algunos miembros de la familia Src son blancos para el tratamiento o prevención de respuestas alérgicas; por ejemplo, Lyn es indispensable para las respuestas alérgicas mediadas por mastocitos (Hibbs y Dunn, 1997). Lyn desempeña una función en la transducción de señal de receptor de células B y receptor de IgE. La inhibición de Lyn puede proveer un tratamiento para anafilaxis o alergia. Ratones deficientes en Lyn son incapaces de experimentar anafilaxis (Sinha y Corey, 1999). La familia Src de tirosina cinasas desempeña una función crítica en la función de células de la sangre. Muchos miembros de la familia Src de tirosina cinasas se encuentran exclusivamente o principalmente en las células sanguíneas. Estos miembros son Fgr, Blk, Lck, Lyn y Hck. Se han observado defectos en la familia Src de tirosina cinasas en pacientes con enfermedad hematológica. Se ha mostrado que los inhibidores de cinasas Ser bloquean el crecimiento de células leucémicas (Corey y otros, 1999). El nivel de Fyn, una tirosina cinasa de la familia Src, está regulado positivamente en la enfermedad de Alzheimer. La fosforilación por Fyn de la proteína asociada a microtúbulo, tau, afecta la capacidad de tau para unirse a los microtúbulos. En las marañas neurofibilares de la enfermedad de Alzheimer se encuentra tau fosforilada anormalmente. También se considera que el péptido A de las placas seniles activa tirosina cinasas (Lee y otros, 1998). Se ha demostrado que Src regula el receptor NMDA (Yu y Salter, 1999). Por lo tanto, los miembros de la familia Src neuronales pueden ser blancos principales para el tratamiento de trastornos del SNC, incluyendo sin limitación la enfermedad de Parkinson y dolor crónico (Wijetunge y otros, 2000). La actividad de cinasa Src neuronal aumenta en secciones de hipocampo tratadas con un bloqueador del canal de potasio en medio libre de Mg2+ para inducir descargas epileptiformes. La frecuencia de las descargas epileptiformes se reduce con la adición de un inhibidor de la familia Src de tirosina cinasas. Por lo tanto, la familia Src puede proveer un blanco clave para tratar epilepsia y otros trastornos relacionados con la función del receptor NMDA (Sanna y otros, 2000). Se ha visto que Herpesviridae, Papovaviridae y Retroviridae interaccionan con tirosina cinasas sin receptor y las utilizan como intermediarios de señalización. La proteína Nef de VIH-1 interacciona con miembros de la familia Src de tirosina cinasas. Nef media la regulación negativa de la expresión en membrana de CD4, la modificación de las rutas de activación de células T, y aumenta la infectividad del virus (Colette y otros, 1997). La proteína HBx del virus de la hepatitis B es esencial para infección por hepadnavirus y activa Ras activando la familia Src de tirosina cinasas. La activación de Ras es necesaria porque la capacidad de la proteína HBx para estimular la transcripción y liberar el crecimiento es impedida en células quiescentes (Klein y Schneider, 1997). La actividad de la familia Src de tirosina cinasas es alterada por asociación con proteínas virales tales como antígenos T medios de poliomavirus de ratón y hámster, LMP2A de virus de Epstein-Barr, y Tip de herpesvirus saimirí (Dunant y Ballmer-Hofer, 1997). La familia Src de tirosina cinasas también ha sido implicada en infección bacteriana. Por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa es una bacteria que ocasiona infecciones oportunistas en humanos. Tanto su invasión como su citotoxicidad involucran la familia Src (Evas y otros, 1998). Igualmente, la gonorrea es ocasionada por la bacteria Neissería gonorrhoeae, y su invasión requiere la actividad de la familia Src de PTK (Hauck y otros, 1998). Sitios potenciales para dirigir inhibidores de Src son los dominios SH2 y SH3 (Waksman y otros, 19992; Luttrell y otros, 1994), el sitio de transferencia de fosforilo (dominio SH1 ), u otros sitios desconocidos en la enzima. Los compuestos que se unen a los dominios SH2 y SH3 bloquearían las interacciones proteína-proteína y el reclutamiento de otras proteínas de transducción de señal mediadas por estos dominios. Los inhibidores de la presente invención están dirigidos al sitio de transferencia de fosforilo (dominio SH1 ), es decir, el sitio activo. Los inhibidores dirigidos al sitio activo podrían ser dirigidos al sitio de unión de ATP, al sitio de unión del substrato de proteína, o ambos (análogos bisubstrato). Se han identificado varios inhibidores de PTK "de molécula pequeña" aislados de productos naturales, tales como lavendustin A, piceatanol, erbstatina, quercetina, genisteína, herbimicin A, etc. (revisado por Chang y Geahlen, 1992; Burke, 1992). Los grupos fenilo y estirilo polihidroxilados de erbstatina y piceatanol y el grupo salicilo de lavendustin A, han sido identificados como farmacóforos, y varios equipos han llevado a cabo estudios de estructura y actividad de las moléculas que poseen estas características (Burke, 1993, 1994; Chen y otros, 1994; Cushman y otros, 1991 a, b,c; Dow y otros, 1994; Fry y otros, 1994; Maguire y otros, 1994; Thompson y otros, 1994). Los inhibidores de molécula pequeña tienden a competir con la unión de ATP y muestran baja especificidad por PTKs individuales. Típicamente, estos inhibidores tienen valores de CI50 o K¡ en la escala baja de M para una variedad de PTKs, siendo las excepciones PD 153035 (4-(3-bromofenilamino)-6-7-dimetoxiquinazol¡na) de Fry y otros (1994), que tienen una K¡ de 5 pM para la actividad de EGFR cinasa; y CAQ (4(-clofeniolamino)-quinazolina), que tiene un valor de K¡ entre 16 y 32 nM (Ward y otros, 1994). Antes de la presente invención, pocos inhibidores potentes de molécula pequeña de la familia Src poseían farmacocin ética, afinidad o especificidad adecuadas para servir como tratamientos efectivos para enfermedad (Zhu y otros, 1999; Sun y otros, 2000; Missbach y otros, 2000). Por lo tanto, los inventores de la presente invención han identificado varios inhibidores basados en tienopirimidina de la familia Src, que son adecuados para actuar como agentes farmacéuticos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proveer inhibidores potentes de molécula pequeña de la familia Src de tirosina cinasas. Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula (A): o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ri = H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R2 = H, alquilo, un halógeno, un anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R3 = un puente de hidrazona unido a un H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno, excepto que cuando R3 es un puente de hidrazona unido a un fenilo, 4-CI-fenilo, 4-OH-fenilo, 4-N02-fenilo, 2-furanilo, 2-OH-fenilo, o 4-OH-3-OCH3-fenilo, entonces R2 no puede ser fenilo si Ri es H. En una modalidad más específica de la invención: Ri = H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R2 = H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R3 = un equivalente funcional del puente de hidrazona unido a un H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno, en donde el equivalente funcional es: en donde Rg = H, alquilo o arilo, y R-io = H, alquilo o arito. Una modalidad más específica de la invención: R4 = H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R5 = H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R6 = H o alquilo; R7 = H o alquilo; R8 = H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno, excepto que cuando R8 es fenilo, 4-CI-fenilo, 4-OH-fenilo, 4-N02-fenilo, 2-furanilo, 2-OH-fenilo, o 4-OH-3-OCH3-fenilo, entonces R5 no puede ser fenilo si R4 es H. En una modalidad adicional, R5 puede ser fenilo. En una modalidad adicional, R4 puede ser H, R5 puede ser fenilo, R6 puede ser H, R7 puede ser H y Ra puede ser 3-piridilo. En una modalidad más, R8 puede ser 3-piridilo. En modalidades adicionales, R5 puede ser H y R8 puede ser 3-piridilo. Ejemplos específicos no limitativos de los compuestos de conformidad con la invención incluyen: (7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazona de benzaldehído; (7-met¡ltieno[3,2-c pir¡midin-4-il)hidrazona de 4-metoxi-benzaldehído; (7-metilt¡eno[3,2-c ]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-piridina-carboxaldehído; (7-metilt¡eno[3,2-c ]pirim¡din-4-il)hidrazona de 3,4-dimetoxi-benzaldehído; (7-metiltieno[3,2-c ]pifimid¡n-4-il)hidrazona de 3,5-dimetoxi-benzaldehído; (7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-cloro-benzalde ído; (7-metiltieno[3,2-<¾pirimidin-4-il)hidrazona de 3,4-dihidroxi-benzaldehído; (7-metiltieno[3,2-d]pir'imidin-4-il)hidrazona de 3-piridina-carboxaldehído; (7-metiltieno[3,2-c ]pirimidin-4-il)hidrazona de 2-tiofeno-carboxaldehído; (7-metiltieno[3,2-c ]pirimidin-4- l)hidrazona de 1 -pirrol-2-carboxaldehído; (7-metiltieno[3,2-c |pirimidin-4-il)hidrazona de 2-furano-carboxaldehído; (7-met¡ltieno[3,2--/)pir¡midin-4-¡l)h¡drazona de 3-hidroxi-benzaldehído; (7-metiltieno[3,2-c/]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-tiofeno-carboxaldehído; (7-metilt¡eno[3,2-c/]pir¡midin-4-il)hidrazona de 1H-¡midazol-2-carboxaldehído; (7-metiltieno[3,2-c ]p!rirnidin-4-il)hidrazona de 3-furanocarboxaldehído; (7-metiltieno[3,2- /]pirim¡d¡n-4-il)hidrazona de 2-tiazolcarboxaldehído; (7-metiltieno[3,2-c ]pirimid¡n-4-il)h¡drazona de \H- ¡midazol-4-carboxaldehído; (7-met¡ltieno[3,2- ]p¡r¡m¡din-4-¡l)hidrazona de 2-clorobenzaldehído; (7-metilt¡eno[3,2-c]pirirnidin-4-¡l)h¡drazona de 4-etoxibenzaldehído; (7-metiltieno[3,2-c ]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-hidrox¡-3-nitrobenzaldehído; (7-metilt¡eno[3,2-c lpirimidin-4-il)h¡drazona de 3-etox¡-4-hidroxibenzaldehído; (7-metiltieno[3,2-c/]pir¡mid¡n-4-¡l)hidrazona de 3-hidrox¡-4-metoxibenzaldehído; (7-metiltieno[3,2-c ]pinmidin-4-il)hidrazona de 3-fluorobenzaldehído; (7-met¡lt¡eno[3,2-c/]p¡rimidin-4-!l)h¡drazona de 4-h¡drox¡-3-metoxibenzaldehído; (7-metiltieno[3,2-d]p¡rimidin-4-¡l)hidrazona de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído; (7-metiltieno[3,2-c ]pirim¡d¡n-4-il)hidrazona de 3-bromobenzaldehído; (6-feniltieno[3,2-c]p¡r¡m¡din-4-il)hidrazona de 4-fluorobenzaldehído; (6,7-dimet¡lt¡eno[3,2-c ]pirimid¡n-4-il)hidrazona de 4-fluorobenzaldehído; (t¡eno[3,2-c ]pir¡midin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (7-met¡lt¡eno[3,2-c/]p¡r¡midin-4-il)hidrazona de 1-(3-p¡ridinil)etanona; (7-metilt¡eno[3,2- ]p¡rimidin-4-il)hidrazona de 5-metil-1 -/-im¡dazol-4-carboxaldehído; (7-met¡lt¡eno[3,2-c ]p¡r¡midin-4-¡l)h¡drazona de 1-met¡l-1 -/-¡m¡dazol-2-carboxaldehído; (7-met¡ltieno[3,2-c/]p¡rim¡din-4-il)h¡drazona de 3-metil-2-t¡ofenocarboxaldehído; (7-metiit¡eno[3,2- /Jp¡rimid¡n-4-il)hidrazona de 5-metil-2-t¡ofenocarboxaldehído; (7-metiltieno[3,2- ]p¡rim¡din-4-il)h¡drazona de 4-cianobenzaldehído; (7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡rimidin-4-¡l)h¡drazona de 3-cianobenzaldehído; (7-metiltieno[3,2-c ]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-propoxibenzaldehído; (7-metiltieno[3,2-c ]pir¡m¡d¡n-4-il)hidrazona de 3-propoxibenzaldehído; (7-met¡ltieno[3,2-d]p¡r¡m¡din-4-il)h¡drazona de 3-metoxibenzaldehído; (7-met¡ltieno[3,2- ]p¡rinnidin-4-il)h¡drazona de 3- etoxibenzaldehído; (7-met¡lt¡eno[3,2- ]pirimidin-4-¡l)hidrazona de 1 H-indol-5-carboxaldehído; (7-metiltieno[3,2-cí]pir¡midin-4-¡l)hidrazona del etanal; (7-metiltieno[3,2-c/]pir¡mid¡n-4-il)h¡drazona de 4-(metiltio)benzaldehído; (7-metiltieno[3,2-GÍ]p¡rim¡din-4-¡l)hidrazona del propanal; (7-metiltieno[3,2-c ]pirim'idin-4-il)hidrazona del butanal; (7-metiltieno[3,2- ]pirimidin-4-¡l)hidrazona del pentanal; (7-met¡lt¡eno[3,2-cdpir¡mid¡n-4-¡l)hidrazona de ciclopropanocarboxaldehído; (7-metiltieno[3,2-cQpirimidin-4-il)hidrazona de tetrah¡dro-3-furancarboxaldehído; (7-bromotieno[3,2-c ]p¡rim¡din-4-¡l)h¡drazona de 3-piridinacarboxaldehído; (7-metiltieno[3,2-c/]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-ciclohexen-1-carboxaldehído; (7-metiltieno[3,2-c ]pirim¡din-4-¡l)h¡drazona de E- 2- butenal; (7-met¡ltieno[3,2-d]pirim¡d¡n-4-il)hidrazona de bencenacetaldehído; (6-feniltíeno[3,2-c/|p¡rimidin-4-il)h¡drazona de 3-p¡r¡dinacarboxaldehído; (6-bromotieno[3,2-c/]p¡rinn¡d¡n-4-¡l)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(3-t¡enil)t¡eno[3,2- ]pirim¡din-4-il)h¡drazona de 3-piridinacarboxaldehído; (piridoP'^'^.S^íenofS^-c lpirimidin^-i hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (piridoP'^'^.S ]tieno[3,2-a]pir¡mid¡n-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (pir¡do[3',2':4,5]t¡eno[3,2-c/]p¡rimidin-4-¡l)h¡drazona de 3-h¡droxi-4-metoxibenzaldehído; (7-metiltieno[3,2-d pirimidin-4-il)hidrazona de 3-carboxibenzaldehído; (6-feniltieno[3,2-d]pirim¡d¡n-4-il)hidrazona de 4-piridinacarboxaldehído; (7-etiltieno[3,2-d]pirimidin-4-¡l)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (7-propiltieno[3,2-c(]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c ]p¡rimidin-4-¡l)h¡drazona de 3- piridinacarboxaldehído; (6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]p¡rimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(4-metanosulfonilfen¡l)t¡eno-[3,2-c]pirim¡din-4-il)h¡drazona de 3-pindinacarboxaldehído; (6-(4-metanosulfonilfenil)tieno-[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehido; (6-(3-clorofenil)t¡eno[3,2- ]p¡rim¡din-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(3-clorofenil)tieno[3,2- ]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(4-clorofenil)tieno[3,2-c/]pir¡m¡din-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(4-clorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(2-clorofenil)tieno[3,2-c ]pirimid¡n-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(2-clorofenii)tieno[3,2-cí3pirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(2-clorofenil)tieno[3,2-oí]pirim¡din-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(2-clorofenil)tieno[3,2-c/¡pinmidin-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído; (7-metil-6-feniltieno[3,2-c/]pir¡rnidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (7-metil-6-fen¡ltieno[3,2-c/]pir¡midin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (7-metil-6-feniltieno[3,2- ]pirimidin-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (7-metil-6-fen¡lt¡eno[3,2-c ]pirimidin-4-¡l)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-yodo-7-met¡ltieno[3,2-c ]pir¡midin-4-¡l)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-yodo-7-met¡lt¡eno[3,2-cílpirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-yodo-7-metiltieno[3,2-c ]pirimidin-4-¡l)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-yodo-7-metiltieno[3,2-c ]p¡hnnid¡n-4-¡l)hidrazona de 3-h¡droxi-4-metoxibenzaldehído; (7-metil-6-(3-tienil)tieno[3,2-o]pir¡midin-4-il)h¡drazona de 3-piridinacarboxaldehído; (7-metil-6-(3-tienil)tieno[3,2-c]pirim¡din-4-il)h¡drazona de 4-carboxibenzaldehído; (7-metil-6-(3-tienil)tieno[3,2-c/]pirimidin-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (7- met¡l-6-(3-t¡en¡l)tieno[3,2-c/]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)h¡drazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-(2-clorofenil)7-meti1t¡eno[3,2-d]pirimidin-4-¡I)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(2-clorofenil)7-met¡itieno[3,2-c/|pirim¡d¡n-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(2-clorofenil)7-metiltieno[3,2-cQpirimidin-4-¡l)h¡drazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-yodotieno[3,2- /]pirim¡din-4-¡l)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-yodotieno[3,2-cdpirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-yodotieno[3,2-tí]pirimidin-4-¡l)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-yodotieno[3,2-d]p¡rimidin-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-(4-metox¡fen¡l)tieno[3,2-c ]pir¡m¡d¡n-4-il)h¡drazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(4-metoxifenil)tieno[3,2-c/]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(4-metoxifenil)t¡eno(3,2-c ]pirim¡din-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(4-metoxifenil)tieno[3,2-c]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-(4-metoxifenil)-7-metiltieno[3,2-c(]p¡rimid¡n-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(4-metoxifen¡l)-7-metiltieno[3,2-d]p¡rimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(4-metoxifenil)-7-met¡lt¡eno[3,2-d]pirim¡din-4-¡l)h¡drazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(4-metoxifenil)-7-metiltieno[3,2-ci]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-(3-metoxifenil)-7-metiltieno[3,2-í/]pir¡m¡din-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(3-metoxifenil)-7-metiltieno[3,2-d]pirimid¡n-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(3-metoxifen¡l)-7-metiltíeno[3,2-d]p¡rimidin-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(3-metoxifenil)-7-met¡ltieno[3,2-d]pir¡midin-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4- metoxibenzaldehído; (6-(2-metoxifen¡l)-7-met¡lt¡eno[3,2-aIpinm¡d¡n-4-¡l)-hidrazona de 3-p¡ridinacarboxaldehído; (6-(2-metoxifenil)-7-metilt¡eno[3,2-c ]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(2-metoxifen¡l)-7-metiltieno[3,2-a^pirimidin-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(2-metoxifenil)-7-metiltieno[3,2-<^pirimidin-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-(4-hidroximetilfenil)-7-metiltieno[3,2-cf]pinmidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(4-hidrox¡metilfenil)-7-metiltieno[3,2- ]pirimid¡n-4-¡l)h¡drazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(4-hidroximetilfen¡l)-7-metilt¡eno[3,2-c^pirimidin-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(4-hidrox¡metilfenil)-7-metiIt¡eno[3,2-c ]pir¡midin-4-¡l)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-(3-h¡droximetilfenil)-7-met¡ltieno[3,2-c(]pirimid¡n-4-¡l)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(3-hidroximetilfen¡l)-7-metiltieno[3,2-c lp¡rimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(3-h¡droximetilfenil)-7-met¡lt¡eno[3,2-GÍ]pinm¡din-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(3-hidroximetilfenil)-7-rnetiltieno[3,2-c/]pirirnid!n-4-¡l)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (7-metil-6-(rrans-2-fen¡lvinil)-tieno[3,2-o]pinmidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (7-metil-6-(frans-2-fenilvinil)-tieno[3,2-c ]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (7-metil-6-(íra/7s-2-fenilvinil)-tieno[3,2-c ]p¡nmid¡n-4-il)h¡drazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (7-metil-6-(frans-2-fenilv¡nil)-tieno[3,2-tflpir¡midin-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído; (6-(4-carboxifenil)-7-metiltieno[3,2- /]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(4-carboxifenil)-7-metiltieno[3,2-c ]pirimidin-4-il)-hidrazona de 2-tiofeno- carboxaldehído; (6-(4-carboxifenil)-7-metiltieno[3,2-c ]p¡r¡rnidin-4-il)h¡drazona de 3-h¡droxi-4-metox¡benzaldehído; (6-(1 -hidrox¡- -fenil)metil-7-metiltieno[3,2-cQpirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridina-carboxaldehído; (6-( -hidroxi-1 -fenil)metil-7-metiltieno[3,2- ]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(1 -hidroxi-1 -fenil)meti!-7-metiltieno[3,2-d]pirinnidiri-4-il)hidra2oria de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(1 -hidroxi-1 -fenil)metil-7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)h¡drazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-(1 -hidroxi-1 -[3-tienil])metil-7-met¡ltieno[3,2-o pirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(1-hidroxi-1 -[3-tienil])metil-7-metiltieno[3,2-c ]p¡r¡midin-4-¡l)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-( -hidroxi- -[3-tienil])metil-7-met¡ltieno[3,2-c ]pirim¡din-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(1 -hidroxi-1 -[3-tienil])metil-7-metiltieno[3,2-cf]p¡r¡midin-4-il)hidrazona de 3-hidrox¡-4-metoxibenzaldehído; (6-carboxi-7-metilt¡eno[3,2-c ]pirimidin-4-¡l)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-carboxi-7-metittieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-carbox¡-7-metiltieno[3,2-c ]pir¡midin-4-¡l)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-carboxi-7-metiltieno[3,2-d]p¡rimidin-4-il)h¡drazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-(1-ciclohexil-1-hidroxi)met¡l-7-metiltieno[3,2- ]p¡hmidin-4-¡l)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(1-ciclohexil-1 -hidroxi)metil-7-metiltieno[3,2- ]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(1 -ciclohexil-1 -hidroxi)metil-7-metiltieno[3,2-c ]-p¡rimidin-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(1 -ciclohexil- -h¡droxi)metil-7-metiltieno[3,2-c ]p¡r¡midin-4-il)hidrazona de 3-hidrox¡-4-metoxibenzaldehído; (6-(1 -bencil-1 -fenil)metil-7-metiltieno[3,2-c lpirimidin-4- ¡l)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(1-bencil-1-fenil)metil-7-metiltieno[3,2-c ]pirimidin-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(1-bencil-1 -fen¡l)metil-7-metilt¡eno[3,2-aí]pirimid¡n-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; 1 -hidroxi-1 -met¡l-1 ,1 -bis-[3-piridinacarboxaldehído-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazona]metano; 1-hidroxi-1-metiI-1 ,1 -bis-[4-carboxibenzaldehído(7-met¡ltieno[3,2-<^pir¡midin-4-il)hidrazona]metano; 1-hidroxi-1 -metil-1 , 1-bis-[2-tiofenocarboxaldehído(7^ il)hidrazona]metano; 1 -hidroxi-1 -metil-1 ,1 -b¡s-[3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído-(7-metilt¡eno[3,2- /]pir¡midin-4-il)hidrazona]-metano; (6-hidroximetil-7-metiltieno[3,2-of]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-hidroximetil-7-metiltieno[3,2-c]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxi-benzaldehído; (6-h¡droximetil-7-met¡ltieno[3,2-c ]pir¡midin-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-(1 -hidroxi-1 -[3,4, 5-trimetoxifenil])metil-7-metiitieno[3,2-cí]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(1-hidroxi-1 -[3,4,5-trimetoxifen¡l])met¡l-7-metiltieno[3,2- /]p¡rimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(1 -hidroxi-1 -[3,4, 5-trimetoxifenil])metil-7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(1-hidroxi-1-[3,4,5-trimetoxifenil])metil-7-metiltieno[3,2-c¾p¡rimidin-4-i de 3-hidroxi-4-metox¡benzaldehído; (6-(1 -hidroxi-1 -[3-piridil])metil-7-metiltieno[3,2-cf]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(1-hidroxi-1-[3-p¡r¡dil])met¡l-7-metilt¡eno[3,2-c(]p¡rimidin-4-il)h¡drazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(1 -hidroxi-1 -[3-piridil])metil-7-metiltieno[3,2- ]-p¡rimidin-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(1 -hidroxi-1 -[3- pir¡dil])metil-7-met¡lt¡eno[3,2-c ]pir¡rn¡d¡n-4-¡l)h¡drazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-(1-hidroxi-1-[2-tien¡l])metil-7-metiltieno[3,2-c/]-pir¡midin-4-¡l)hidrazona de 3-p¡ridinacarboxaldehído; (6-(1 -hidroxi-1-[2-t¡enil])metil-7-metiltieno[3,2- /|-p¡nm¡din-4-¡l)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(1-hidroxi-1-[2-tienil])metil-7-metiltie^ de 2-tiofenocarboxaldehído; o (6-(1-hidrox¡-1-[2-t¡enil])metil-7-met¡ltieno[3,2-c/]-p¡rim¡din-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído. Otras modalidades de la invención son compuestos de fórmula: R4 = H, alquilo, halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R5 = H, alquilo, halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R6 = H o alquilo; R7 = H o alquilo; R8 = 4-F-fenilo, 4-CF3-fenilo, 2,4-d¡OCH3-fenilo, 2,5-diOCH3-fenilo, 4-OCH3-fenilo, 4-N(CH3)2-fenilo, 4-piridinilo, 3,4-di(OCH3)-fenilo, 3,5-di(OCH3)-fenilo, 3-CI-fenilo, 4-NHCOCH3-fenilo, 2-CI-5-N02-fenilo, 2-CI-6-N02-fenilo, 3,4-di(OH)-fenilo, ciciohexilo, 2-piridinilo, 3- piridinilo, p-COOH-fenilo, 2-tienilo, 2-pirrolilo, 3-OH-fenilo, 3-tienilo, 2-imidazolilo, 4-OBu-fenilo, 3-furanilo, 2-tiazolilo, 4(5)-imidazolilo, 2,3-diOCH3-fenilo, 2-CI-fenilo, 4-OEt-fenilo, 4-OH-3-N02-fenilo, 3-OEt-4-OH-fenilo, 3-OH-4-OCH3-fenilo, 3-F-fenilo, 3-CI-4-OH-fenilo, 4-Br-fenilo, 3-Br-fenilo, 5-CH3-4-imidazolilo, 1 -CH3-2-imidazolilo, 3-CH3-2-tienilo, 5-CH3-2-tienilo, 4-CN-fenilo, 3-CN-fenilo, 4-CI-3-N02-fenilo, 4-OPr-fenilo, 3-OPr-fenilo, 3- OCH3-fenilo, 3-OEt-fenilo, 3-OBu-fen¡lo, 3-N02-fenilo, 5-indolilo, metilo, 3-CI- 4- F-fenilo, 4-SCH3-fenilo, etilo, propilo, butilo, (2-CH3)-propilo, ciclopropilo, 3-tetrahidrofuranilo, 3-ciclohexen-1 -ilo, 1-propenilo, bencilo, o (2-fenil)etilo, fenilo, 4-CI-fenilo, 4-OH-fenilo, 4-N02-fenilo, 2-furanilo, 2-OH-fenilo, 4-OH-3-OCH3-fenilo, excepto que cuando R8 es fenilo, 4-Cl-fenilo, 4-OH-fenilo, 4-N02-fenilo, 2-furanilo, 2-OH-fenilo, o 4-OH-3-OCH3-fenilo, entonces R5 no puede ser fenilo si R es H. Modalidades adicionales de la invención se refieren a los compuestos de fórmula (B): o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R-] - H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R2 = H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R3 = un puente de hidrazona unido a un H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno. Modalidades adicionales se refieren a compuestos de fórmula (B), o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ri = H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R2 = H, alquilo, un halógeno, un anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R3 = un equivalente funcional del puente de hidrazona unido a un H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno, en donde el equivalente funcional es: en donde Rg = H, alquilo o arilo; y Río = H, alquilo o arilo. En modalidades aún más específicas, la invención se refiere a compuestos de fórmula (B), o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, definidos porque tienen la fórmula: en donde: R4 = H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R5 = H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R6 = H o alquilo; R7 = H o alquilo; y Re = H, alquilo, halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno. La invención también se refiere compuestos de formula (C): o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Ri = H, alquilo, halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; y R2 = un puente de hidrazona unido a un H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno. En modalidades más específicas, los compuestos de fórmula (C), o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son aquellos en donde: R† = H, alquilo, halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R2 = un equivalente funcional del puente de hidrazona unido a un H, alquilo, halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno, en donde el equivalente funcional es: en donde Rg = H, alquilo o arilo; y R 0 = H, alquilo o arilo. El compuesto de la reivindicación Z o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, se define además porque tiene la fórmula: en donde: R5 = H, alquilo, halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo no aromático heterocíclico, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R6 = H o alquilo; R7 = H o alquilo; y R8 = H, alquilo, halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo no aromático heterocíclico, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno. Una modalidad adicional es una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedad, incluyendo sin limitación enfermedades hiperproliferativas, enfermedades hematológicas, osteoporosis, trastornos neurológicos, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas/inmunológicas o infecciones virales que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto arriba descrito. Otra modalidad de la invención es un método para sintetizar un compuesto de la invención, en donde se calienta una hidrazina con un aldehido en etanol a reflujo. Otra modalidad de la invención es un método para inhibir un miembro de la familia Src de tirosina cinasas de proteína, administrando a un sujeto un compuesto como el que se describió arriba. Otra modalidad de la invención es un método para tratar una enfermedad relacionada con la familia Src de tirosina cinasas en un sujeto, que comprende el paso de administrar al sujeto un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Los compuestos preferidos para el tratamiento de dichas enfermedades tienen una CI50 de menos de 2 M, por ejemplo los ejemplos que se describen aquí que tienen los números: 7, 14, 16, 17, 18, 19, 23, 27, 29, 30, 31 , 32, 33, 42, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 55, 75, 98, 100, 120, 121 , 122, 137, 138, 178, 180, 199, 221 , 223, 244, 245, 247, 252, 257, 264, 278, 280, 290, 291 , 305, 309, 317, 318, 320, 321 , 359, 360, 361 , 362, 372, 373, 375, 379, 380, 381 , 382, 389, 390, 391 , 394, 395, 397, 405, 406, 408, 422, 423, 425, 426, 427, 428, 429, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441 , 442, 443, 447, 448, 453, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461 , 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471 , 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489 y 490. Algunos compuestos preferidos tienen una Cl50 de menos de 100 M, mientras que algunos compuestos preferidos tienen una Cl50 de menos de 100 nM. En una modalidad adicional, la enfermedad puede ser una enfermedad hiperproliferativa, tal como cáncer. En una modalidad adicional, la enfermedad puede ser una infección viral, tal como la del virus de inmunodeficiencia humana. En una modalidad adicional, la enfermedad puede ser una enfermedad hematológica. En una modalidad adicional, la enfermedad es osteoporosis. En otra modalidad, la enfermedad puede ser una enfermedad neurológica tal como la enfermedad de Alzheimer o epilepsia. En una modalidad adicional, la enfermedad puede ser una enfermedad autoinmune tal como lupus eritematoso. En una modalidad adicional, la enfermedad puede ser una enfermedad alérgica/inmunológica, tal como anafilaxis. En otra modalidad, el sujeto puede ser un mamífero. En otra modalidad mas, el mamífero puede ser un humano. En modalidades adicionales, la administración puede ser parenteral. En otras modalidades, la administración parenteral puede ser intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, intraarterial, intratecal o transdérmica. En una modalidad adicional, la administración puede ser alimentaria. En una modalidad adicional, la administración alimentaría puede ser oral, rectal, sublingual, o bucal. En una modalidad mas, la administración puede ser tópica. En otra modalidad, la administración puede ser por inhalación. En una modalidad adicional, la administración se puede combinar con un segundo método de tratamiento. Otra modalidad de la invención es un método para prevenir la replicación de un virus en un organismo, administrando un compuesto de la invención al organismo infectado con el virus. En una modalidad adicional, el virus puede ser un herpesvirus, papovavirus, hepadnavirus o retrovirus. Otras modalidades de la invención se refieren al tratamiento de una infección bacteriana con compuestos de conformidad con la invención. En algunas modalidades preferidas, la infección bacteriana puede ser una infección por Pseudomonas aeruginosa o Neisseria gonorrhoeae. Ora modalidad de la invención es un método de tratamiento de una enfermedad hematológica, inhibiendo una tirosina cinasa de proteína seleccionada del grupo que consiste de Lck, Hck, Fyn, Lyn, Fgr y Blk, con un compuesto de la invención. Otra modalidad de la invención es un método para tratar una enfermedad relacionada con la familia Src de tirosina cinasa, que comprende el paso de poner en contacto una célula afectada con un compuesto de la invención bajo condiciones que permiten la incorporación de dicho compuesto en la célula afectada. En una modalidad adicional, la enfermedad puede ser cáncer. En una modalidad adicional, la célula afectada puede derivar de un tejido seleccionado del grupo que consiste de cerebro, pulmón, hígado, bazo, riñon, nodulo linfático, intestino delgado, células sanguíneas, páncreas, colon, estómago, seno, endometrio, próstata, testículo, ovario, piel, cabeza y cuello, esófago, médula ósea y tejido sanguíneo. En una modalidad adicional, la enfermedad puede ser una infección viral. En una modalidad adicional, la enfermedad puede ser una enfermedad hematológica. En una modalidad adicional, la enfermedad puede ser osteoporosis. En otra modalidad, la enfermedad puede ser una enfermedad neurológica. En una modalidad adicional, la enfermedad puede ser una enfermedad autoinmune. En una modalidad adicional, la enfermedad puede ser una enfermedad alérgica/autoinmune. También es posible combinar los compuestos de la invención con otras terapias para tratar las enfermedades arriba mencionadas. Por ejemplo, es posible combinar los compuestos de la invención con compuestos tradicionales quimioterapéuticos antivirales o antibacterianos. Además, actualmente existen terapias que están bajo desarrollo y que se pueden usar en combinación con un inhibidor de Src basado en tienopirimidina, e incluyen inhibidores de otras proteína cinasas tales como: las PTKs de receptor, Ab1 y Cdk-2. Ejemplos específicos de inhibidores basados en receptor EGF que están actualmente en pruebas clínicas incluyen, sin limitación, ZD 839 (Astra-Zenneca), OSI-774 (OSI Pharmaceuticals), PKI-166 (Novartis) y CI-1033 (ImClone). Un ejemplo de un inhibidor de cinasa de Ab1 es Gleevec (Novartis). Las personas con conocimientos medios en la materia entenderán que el acoplamiento de dos inhibidores de transducción de señal no tóxicos, en algunos casos será más eficaz que un solo inhibidor, y menos tóxico que el tratamiento estándar. Como se usa aquí, la especificación "uno", "una", puede incluir uno o más. Como se usan aquí en las reivindicaciones, en conjunto con la palabra "que comprende", las palabras "uno" o "una" pueden significar uno o más de uno. Como se usa aquí, "otro" puede significar por lo menos un segundo o más. Otros objetos, características y ventajas de la presente invención se harán evidentes de la siguiente descripción detallada. Se debe entender, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican modalidades preferidas de la invención, se dan solo a manera de ilustración, puesto que varios cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención serán evidentes para los expertos en la materia a partir de esta descripción detallada.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La familia Src de PTKs cataliza la transferencia del fosfato gamma del ATP a proteínas substratos dentro de la célula. Los inhibidores basados en tienopirimidina actúan bloqueando esta transferencia de fosfato, inhibiendo así la actividad catalítica de la familia Src. Estos compuestos son inhibidores reversibles que exhiben un tipo "competitivo" de inhibición contra ATP. El bloqueo de la actividad catalítica de la familia Src detiene efectivamente la ruta de transduccion de señal regulando el crecimiento de células de tumor. Los inhibidores basados en tienopirimidina de la presente invención muestran especificidad por Src sobre las otras dos cinasas probadas, Csk y FGFr. Definiciones Enfermedad hematológica. Como se usa aquí, "enfermedad hematológica" se refiere a una enfermedad en la cual hay una generación anormal de células de la sangre. Enfermedad neurológica. Como se usa aquí, "enfermedad neurológica" se refiere a una enfermedad ocasionada por anormalidades dentro del sistema nervioso central. Enfermedad proliferativa. Como se usa aquí, "enfermedad proliferatíva" se refiere a una enfermedad que ocurre debido al crecimiento o extensión anormal por la multiplicación de células ("Cambridge Dictionary of Biology", 1990). Enfermedad autoinmune. Como se usa aquí, "enfermedad autoinmune" se refiere a una enfermedad ocasionada por la presencia y activación de linfocitos T o B capaces de reconocer constituyentes "propios", con la liberación de auto-anticuerpos o daño ocasionado a las células por inmunidad mediada por células ("Cambridge Dictionary of Biology", 1990). Enfermedad alérgica/inmunológica. Como se usa aquí, "enfermedad alérgica / ¡nmunológica" se refiere a una enfermedad causada por uno o más aspectos del sistema inmune. Los ejemplos de tipos incluidos de enfermedades son ¡nmunodeficiencia, caracterizada por mayor susceptibilidad a las infecciones debido a la deficiencia de un componente del sistema inmune (células B, células T, células fagocíticas y complemento); trastornos de hipersensiblidad que se originan de interacciones inmunológicamente específicas entre antígenos (exógenos o endógenos) y anticuerpos humorales o linfocitos sensibilizados; y reacciones a transplantes, en las cuales los aloinjertos son rechazados por medio de reacción inmune mediada por células o humoral, del receptor contra antígenos presentes en las membranas de las células del donador ("The Merk Manual", 1999). Infección viral. Como se usa aquí, "infección viral" se refiere a una enfermedad ocasionada por la invasión en tejido corporal de un microorganismo que requiere una célula en la cual multiplicarse ("Cambridge Dictionary of Biology", 1990). Infección bacteriana. Como se usa aquí, "infección bacteriana" se refiere a una enfermedad ocasionada por la invasión a un cuerpo o tejido de una célula procariótica. Familia Src de tirosina cinasas de proteína. Como se usa aquí, "familia Src de tirosina cinasas de proteína" se refiere a un grupo de tirosina cinasas intracelulares sin receptor que comparten características estructurales y de regulación, tales como la secuencia N-terminal para unión de lípido, un dominio único, SH3, SH2, y dominios de cinasa, seguidos por una cola reguladora negativa C-terminal (Smithgall, 1998). Cualquier referencia a la familia Src o sus miembros individuales incluye todas las formas empalmadas alternativamente de estas proteínas. Los ejemplos incluyen Src neuronal empalmada alternativamente y formas empalmadas alternativamente de Fyn y Lyn. Las formas empalmadas alternativamente de Src son referidas como Nx, en donde x indica el tamaño del lazo N dentro del dominio SH3 en donde ocurre el empalme alternativo. Por lo tanto, Src también es referida como N6. Ejemplos de formas empalmadas alternativas de Src incluyen r½ y N23. Enfermedad relacionada con la familia Src de tirosina cinasa. Como se usa aquí, "enfermedad relacionada con la familia Src de tirosina cinasa" se refiere a cualquier enfermedad que ocurre debido a una alteración en la actividad de las tirosina cinasas de la familia Src, o en la cual es conveniente bloquear la ruta de señalización de un miembro de la familia Src. Unión. Como se usa aquí, "unión" se refiere a la interacción no covalente o covalente de dos compuestos químicos. Inhibición. Como se usa aquí, "inhibición" se refiere a la capacidad de una sustancia para reducir la velocidad de una reacción catalizada por enzima ("Biochemical Calculations", 1976). Una sustancia es un mejor inhibidor que otro si es capaz de ocasionar la misma cantidad de reducción de velocidad a una concentración más baja que la otra sustancia. Equivalente funcional. Como se usa aquí, "equivalente funcional" se refiere a una estructura química diferente de un puente de hidrazona, que cuando se inserta en lugar del puente de hidrazona es capaz de proveer inhibición de una tirosina cinasa Src. La presente invención abarca equivalentes funcionales de un puente de hidrazona orientados con cualquier extremo del puente unido a la estructura de tienopirimidina en R3. Halógeno. Como se usa aquí, "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Alquilo. Como usa aquí, "alquilo" se refiere a un grupo de átomos de carbono e hidrógeno derivados de una molécula de alcano removiendo un átomo de hidrógeno. "Alquilo" puede incluir radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que tienen porciones rectas, cíclicas o ramificadas. Dicho grupo "alquilo" puede incluir un doble enlace o triple enlace carbono-carbono opcional, en donde dicho grupo alquilo comprende por lo menos dos carbonos. Se entiende que para porciones cíclicas se requieren por lo menos tres átomos de carbono en dicho grupo alquilo. Los grupos alquilo pueden incluir cualquier número de átomos de carbono; sin embargo, para los fines de la presente invención, se prefieren alrededor de 20 átomos de carbono o menos. Por ejemplo, en la presente invención se pueden emplear grupos alquilo de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 , 12, 13, 14, 15, 6, 17, 18, 19, 20 carbonos. Desde luego, se pueden emplear en la presente invención grupos alquilo de mayor longitud. El experto en la materia, mediante experimentación rutinaria y siguiendo las técnicas de la presente, podría sintetizar y probar moléculas que contienen varias longitudes de alquilo. Arilo. Como se usa aquí, "arilo" se refiere a un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por remoción de un hidrógeno. Los grupos arilo pueden incluir cualquier cantidad de átomos de carbono; sin embargo, para los fines de la presente invención se prefieren alrededor de 20 átomos de carbono o menos. Por ejemplo, se pueden emplear en la presente invención grupos arilo de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 carbonos. Desde luego, se pueden emplear en la presente invención grupos arilo de mas átomos de carbono. El experto en la materia, por medio de experimentación rutinaria y siguiendo las técnicas de la presente, podría sintetizar y probar moléculas que contienen varios tamaños de grupos arilo. Hidrazona. Como se usa aquí, "hidrazona" se refiere a cualquier clase de compuesto que contiene el grupo RC=NNHR'. La estructura de tienopirimidina se puede representar ya sea con R o R'. Por lo tanto, cualquier extremo del puente puede estar unido a la estructura de tienopirimidina en R3. Alcoxi. Como se usa aquí, "alcoxi" se refiere a grupos O-alquilo, en donde "alquilo" es como se definió arriba. Enlace de hidrógeno. Como se usa aquí, "enlace de hidrógeno" se refiere al enlace principalmente electrostático formado por la interacción de un átomo de hidrógeno unido covalentemente a un elemento altamente electronegativo (por ejemplo oxígeno, nitrógeno o flúor), y un segundo átomo electronegativo (por ejemplo oxígeno, nitrógeno o flúor). Los socios de unión se denominan "átomo donador de enlace de hidrógeno", que es el átomo en el cual está unido covalentemente el hidrógeno, y "átomo receptor de enlace de hidrógeno". Puente de sal. Como se usa aquí, "puente de sal" se refiere a la fuerza de atracción descrita por la ley de Coulomb, entre un catión y un anión, o entre un grupo catiónico y un grupo aniónico de átomos; los grupos catiónicos y aniónicos pueden estar en la misma molécula o en moléculas diferentes. Heterocíclico. Como se usa aquí, "heterocíclico" se refiere a un compuesto cíclico en el cual uno o más de los átomos del anillo son elementos diferentes de carbono. Los cualesquiera sustituyente sustituyente posible. Los- compuestos heterocíclicos pueden o no ser aromáticos.

Orientación de compuestos Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas enantioméricas. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y esteroisómeros de los compuestos de la presente invención que poseen la actividad deseada. Un experto en la materia podría reconocer que si un isómero dado no posee la afinidad deseada, ese isómero no se debe usar para tratamiento.

Composiciones farmacéuticas Vehículos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones de la presente invención comprenden una cantidad efectiva de un compuesto basado en tienopirimidina de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, disuelto o disperso en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las frases "farmacéuticamente y/o farmacológicamente aceptable" se refieren a entidades moleculares y/o composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica ni otra reacción inaceptable cuando se administran a un animal. Como se usa aquí, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier solvente, medio de dispersión, recubrimiento, agente antibacteriano y/o antifúngico, agente isotónico y/o de retardo de absorción y/o similares. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Se contempla el uso de cualquier medio o agente convencional en las composiciones terapéuticas, excepto cuando sea incompatible con el ingrediente activo. También se pueden incorporar en las composiciones ingredientes activos complementarios. Para administración humana, las preparaciones deben satisfacer los estándares de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza requeridos por la oficina FDA de estándares biológicos. El material biológico se debe dializar extensamente para remover moléculas no deseadas de peso molecular bajo, y/o liofilizarse para una formulación más preparada en un vehículo deseado cuando sea apropiado. En general, los compuestos activos se pueden formular para administración parenteral, por ejemplo para inyección por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intralesional o incluso intraperitoneal. La preparación de composiciones acuosas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de compuestos basados en tienopirimidina de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como un componente o ingrediente activo, será conocida por los expertos en la materia a la luz de la presente descripción. Típicamente, dichas composiciones se pueden preparar como inyectables, ya sea como suspensiones o soluciones líquidas; también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para usar en la preparación de soluciones o suspensiones mediante la adición de un líquido antes de la inyección; o las preparaciones también se pueden emulsionar. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles; formulaciones que incluyen aceite de ajonjolí, aceite de cacahuate o propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones y dispersiones inyectables estériles; en todos los casos la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado que exista una fácil jeringabilidad. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y/o debe ser preservada contra la acción contaminante de microorganismo como bacterias y hongos. Se pueden preparar soluciones en agua de los compuestos activos como base libre y/o sales farmacológicamente aceptables, mezclados convenientemente con un agente tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos o mezclas de los mismos, o en aceites. Bajo las condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para impedir el crecimiento de microorganismos. Los compuestos basados en tienopirimidina de la presente invención se pueden formular en una composición en forma neutra o en forma de sal. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido o las que se forman con ácidos inorgánicos, tales como por ejemplo ácido clorhídrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como acético, oxálico, tartárico, mandélico y similares. El vehículo también puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene por ejemplo agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener por ejemplo con el uso de un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión, o mediante el uso de agentes tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos se puede llevar a cabo por medio de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En muchos casos será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares y cloruro de sodio. Se puede producir absorción prolongada de las soluciones inyectables usando en las composiciones agentes de retardo de absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio o gelatina. Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el solvente apropiado, con varios de los otros ingredientes anteriormente mencionados, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. Por lo general, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico o los otros ingredientes requeridos de los anteriormente mencionados. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son técnicas de secado al vacío y secado en congelación, que producen un polvo del ingrediente activo mas cualquier ingrediente deseado adicional de una solución previamente esterilizada por filtración. También está contemplada la preparación de soluciones mas concentradas para inyección directa, en donde se considera el uso de sulfóxido de dimetilo (DMSO) como solvente para obtener una penetración extremadamente rápida, suministrando altas concentraciones de los agentes activos en una pequeña área de tumor. Tras la formulación, las soluciones serán administradas de manera compatible con la formulación dosificada y en tal cantidad que sea terapéuticamente efectiva. Las formulaciones se administran fácilmente en una variedad de formas dosificadas, tal como el tipo de soluciones inyectables anteriormente mencionadas, pero también se pueden emplear cápsulas de liberación de fármaco o similares. Para administración parenteral en una solución acuosa, por ejemplo, la solución se debe hacer convenientemente amortiguadora si fuera necesario, y el diluyente líquido primero se hace isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea y/o intraperitoneal. A este respecto, medios acuosos estériles que pueden emplearse serán conocidos para el experto en la materia a ia luz de la presente descripción. Por ejemplo, una dosificación se puede disolver en 1 mi de solución isotónica de NaCI y agregarse a 1000 mi de fluido de hipodermoclisis, y/o inyectarse en el sitio de infusión propuesto (véase por ejemplo "Remington Pharmaceutical Sciences" 15a edición, páginas 1035-1038 y 1570-1580). Necesariamente ocurrirá alguna variación en dosificación dependiendo de la condición del sujeto que se trata. La persona responsable de la administración determinará en cualquier caso la dosis apropiada para el sujeto individual. Los compuestos basados en tienopirimidina de la presente invención se pueden formular en una mezcla terapéutica para comprender aproximadamente 0.0001 a 1.0 miligramo, o aproximadamente de 0.001 a 0.1 miligramo, o aproximadamente 0.1 a 1.0 miligramo, o incluso alrededor de 10 miligramos por dosis, poco más o menos. También se pueden administrar dosis múltiples. Se contemplan varias vías de administración para varios tipos de tumor. Prácticamente para cualquier tumor se contempla el suministro sistémico. Esto mostrará ser especialmente importante para atacar cáncer microscópico o metastásico. Cuando se puede identificar masa de tumor discreta se puede tomar una variedad de enfoques directos, locales y regionales. Por ejemplo, se puede inyectar el compuesto basado en tienopirimidina directamente al tumor. Un lecho de tumor se puede tratar antes, durante o después de resección. Después de resección se puede suministrar el compuesto basado en tienopirimidina por medio de un catéter dejado en posición después de la cirugía. Se puede usar la vasculatura del tumor para introducir el compuesto basado en tienopirimidina en el tumor, inyectando una vena o arteria de soporte. También se puede utilizar una vía de suministro sanguíneo más distante. Además de los compuestos formulados para administración parenteral, por ejemplo inyección intravenosa o intramuscular, otras formas farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, tabletas u otras formas sólidas para administración oral, formulaciones liposomales; cápsulas de liberación controlada, y otras formas actualmente usadas incluyendo cremas. También se pueden usar en la presente invención soluciones o rociadores nasales, aerosoles o inhaladores. Las soluciones nasales usualmente son soluciones acuosas diseñadas para ser administradas en los pasajes nasales en gotas o rocío. Las soluciones nasales se preparan de modo que sean similares en muchos aspectos a las secreciones nasales para mantener la acción ciliar normal. De esta manera, las soluciones nasales acuosas usualmente son isotónicas o ligeramente amortiguadoras para mantener un pH de 5.5 a 6.5. Además, se pueden incluir en la formulación, si fuera necesario, conservadores antimicrobianos similares a los usados en preparaciones oftálmicas y estabilizadores farmacéuticos apropiados. Se conocen varias preparaciones nasales e incluyen por ejemplo antibióticos y antihistamínicos, y se usan para profilaxis de asma. Formulaciones adicionales que son adecuadas para otros modos de administración incluyen supositorios y pésanos vaginales. También se puede usar un pesario rectal o supositorio. Los supositorios son formas dosificadas sólidas de varios pesos y formas, usualmente medicados para su inserción en el recto, vagina o la uretra. Después de la inserción los supositorios se ablandan, se funden o se disuelven en los fluidos de la cavidad. En general para supositorios, los aglutinantes o vehículos tradicionales pueden incluir por ejemplo polialquilenglicoles o tríglicéridos; estos supositorios se pueden formar de mezclas que contienen el ingrediente activo en la escala de 0.5% a 10%, de preferencia de 1 % a 2%. Las formulaciones orales incluyen excipientes empleados normalmente, tales como por ejemplo grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio y similares. Estas composiciones toman la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, pildoras, cápsulas, formulaciones o polvos de liberación sostenida. En ciertas modalidades definidas, las composiciones farmacéuticas orales comprenderán un diluyente inerte o vehículo comestible asimilable, o se pueden encerrar en cápsulas de cubierta de gelatina dura y blanda, o se pueden comprimir en tabletas, o se pueden incorporar directamente con el alimento de la dieta. Para administración terapéutica oral, los compuestos activos se pueden incorporar con excipientes y usarse en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Estas composiciones y preparaciones deben contener por lo menos 0.1 % de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede variar, por supuesto, y puede ser convenientemente de aproximadamente 2 a 75% del peso de la unidad, o preferiblemente entre 25 y 60%. La cantidad de compuestos activos en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: un aglutinante como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz y gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina; y un agente saborizante tal como yerbabuena, aceite de piróla y sabor de cereza. Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, puede contener además de los materiales anteriores un vehículo líquido. Varios otros materiales pueden estar presentes como recubrimientos, o para modificar de otra manera la forma física de la dosis unitaria. Por ejemplo, tabletas, pildoras y cápsulas se pueden recubrir con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe de elíxir puede contener el compuesto activo y sacarosa como agente edulcorante, metil- o propilparabeno como conservador, un colorante y saborizante tal como sabor de cereza o naranja. Formulaciones de lípido y/o nanocápsulas En ciertas modalidades se contempla el uso de formulaciones de lípido o nanocápsulas para la introducción en células hospederas de los compuestos basados en tienopirimidina de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las nanocápsulas generalmente pueden atrapar compuestos de una manera estable y reproducible. Para evitar efectos secundarios debidos a la sobrecarga polimérica intracelular se deben diseñar partículas ultrafinas (de tamaño de alrededor de 0.1 µ??) usando polímeros susceptibles de ser degradados in vivo. Para usar en la presente invención se contemplan nanopartículas biodegradables de polialquil-cianoacrilato que cumplen estos requerimientos, o estas partículas se pueden preparar fácilmente. En una modalidad de la invención, los compuestos basados en tienopirimidina se pueden asociar con un lípido. El compuesto basado en tienopirimidina asociado con un lípido se puede encapsular en el interior acuoso de un liposoma, entremezclarse dentro de la bicapa de lípido de un liposoma, unirse a un liposoma mediante una molécula de enlace asociada con el liposoma y el oligonucleótido, atraparse en un liposoma, unirse en complejo con un liposoma, dispersarse en una solución que contiene un lípido, mezclarse con un lípido, combinarse con un lípido, contenerse como una suspensión en un lípido, contenerse o unirse en complejo con una micela, o asociarse de otra manera con un lípido. Las composiciones de la presente invención asociadas con lípido o lípido-compuesto basado en tienopirimidina, no están limitadas a ninguna estructura particular en solución. Por ejemplo, pueden estar presentes en una estructura de bicapa, tal como micelas, o con una estructura "aplastada". También, simplemente pueden estar entremezcladas en una solución, posiblemente formando agregados que no son uniformes ni en tamaño ni en forma. Los lípidos son sustancias grasas que pueden ser lípidos naturales o sintéticos. Por ejemplo, los lípidos incluyen las gotas de grasa que se presentan naturalmente en el citoplasma, así como también la clase de compuestos bien conocidos para el experto en la materia que contienen hidrocarburos alifáticos de cadena larga y sus derivados, tales como ácidos grasos, alcoholes, aminas, aminoalcoholes y aldehidos. Se pueden usar fosfolípidos para preparar los liposomas de conformidad con la presente invención, y pueden llevar una carga neta positiva, negativa o neutra. Se puede emplear fosfato de diacetilo para conferir una carga negativa sobre los liposomas, y se puede usar estearilamina para conferir una carga positiva sobre los liposomas. Los liposomas se pueden hacer de uno o más fosfolípidos. Un lípido cargado neutralmente puede comprender un lípido sin carga, un lípido sustancialmente sin carga, o una mezcla de lípidos con igual número de cargas positivas y negativas. Los fosfolípidos adecuados incluyen fosfatidilcolinas y otros que son bien conocidos para el experto en la materia. Los lípidos adecuados para usar de conformidad con la presente invención se pueden obtener de fuentes comerciales. Por ejemplo, dimiristilfosfatidilcolina ("DMPC") se puede obtener de Sigma Chemical Co; dicetilfosfato ("DCP") se obtiene de K&K Laboratories (Plainview, New York); colesterol ("Chol") se obtiene de Calbiochem-Berhing; dimiristilfosfatidilglicerol ("DMPG") y otros lípidos se pueden obtener de Avanti Polar Lipids, Inc. (Birmingham, Alabama). Las soluciones de abastecimiento de lípidos en cloroformo o cloroformo y metanol se pueden guardar a aproximadamente -20°C. Preferiblemente se usa cloroformo como el único solvente pues se evapora mas fácilmente que el metanol. Los fosfolípidos de fuentes naturales, tales como fosfatidilcolina de huevo o soya, ácido fosfatídico de cerebro, fosfatidilinositol de cerebro o planta, cardiolipina de corazón, y fosfatidiletanolamina de planta o bacteriana, preferiblemente no se usan como el fosfátido principal, es decir, constituyendo 50% o mas de la composición total de fosfátido, debido a la inestabilidad y susceptibilidad de fuga de los liposomas resultantes. "Liposoma" es un término genérico que abarca una gran cantidad de vehículos simples y multilaminares de lípido formados por la generación de bicapas o agregados de lípido encerrado. Los liposomas se pueden caracterizar por tener estructuras vesiculares con una membrana bicapa de fosfolípido y un medio acuoso interno. Los liposomas multilaminares tienen múltiples capas de lípidos separadas por medio acuoso. Se forman espontáneamente cuando los fosfolípidos se suspenden en un exceso de solución acuosa. Los componentes de lípido sufren autotransposición antes de la formación de estructuras cerradas, y atrapan agua y solutos disueltos entre las bicapas de lípidos (Ghosh y Bachlawat, 1991 ). Sin embargo, la presente invención también abarca composiciones que tienen estructuras en solución diferentes de la estructura vesicular normal. Por ejemplo, los lípidos pueden asumir una estructura micelar o existir solamente como agregados no uniformes de moléculas de lípido. Los fosfolípidos pueden formar una variedad de estructuras diferentes a los liposomas cuando se dispersan en agua, dependiendo de la relación molar de lípido a agua. A relaciones bajas, el liposoma es la estructura preferida. Las características físicas de los liposomas dependen del pH, fuerza iónica y presencia de cationes divalentes. Los liposomas pueden mostrar baja permeabilidad a sustancias iónicas o polares, pero a temperaturas elevadas sufren una transición de fase que altera notablemente su permeabilidad. La transición de fase incluye un cambio de una estructura ordenada estrechamente empaquetada conocida como el estado de gel, a una estructura menos ordenada ligeramente empaquetada, conocida como el estado fluido. Esto ocurre a una temperatura característica de transición de fase, o resulta en un aumento de permeabilidad a los iones, azúcares o fármacos. Los liposomas interactúan con las células mediante cuatro mecanismos diferentes: endocitosis por células fagocíticas del sistema reticuloendotelial tales como macrófagos o neutrófilos; adsorción a la superficie celular, ya sea mediante fuerzas hidrofóbicas débiles no específicas o fuerzas electrostáticas, o mediante interacciones específicas con componentes de la superficie de la célula; fusión con la membrana celular plasmática por inserción de la bicapa de lípido del liposoma en la membrana plasmática, con liberación simultánea del contenido liposomal hacia el citoplasma; o por transferencia de lípidos liposomales a membranas celulares o subcelulares y viceversa, sin asociación alguna del contenido del liposoma. Variando la formulación de liposoma se puede alterar el mecanismo que opera, aunque más de uno puede operar al mismo tiempo. El ciertas modalidades de la invención, el lípido puede estar asociado con un virus de hemoaglutinación (HVJ). Se ha mostrado que esto facilita la fusión con la membrana celular y promueve la entrada de ADN encapsulado en liposoma (Kaneada y otros, 1989). En otras modalidades, el lípido puede estar unido en complejo, o se puede emplear en conjunto, con proteínas cromosómicas nucleares que no histonas (HMG-1 ) (Kato y otros, 1991 ). En modalidades adicionales el lípido se puede unir en complejo o emplearse en conjunto con ambos, HVJ y HMG-1. Los liposomas usados de conformidad con la presente invención se pueden preparar por diferentes métodos. El tamaño de los liposomas varía dependiendo del método de síntesis. Un liposoma suspendido en una solución acuosa generalmente está en forma de una vesícula esférica que tiene una o más capas concéntricas de moléculas de bicapa de lípido. Cada capa consiste de un arreglo paralelo de moléculas representadas por la formula XY, en donde X es una porción hidrofílica y Y es una porción hidrofóbica. En suspensión acuosa las capas concéntricas están dispuestas de tal manera que las porciones hidrofílicas tienden a estar en contacto con una fase acuosa y las regiones hidrofóbicas tienden a autoasociarse. Por ejemplo, cuando las fases acuosas están presentes con y sin el liposoma, las moléculas de lípido pueden formar una bicapa conocida como laminilla, de disposición XY-YX. Se pueden formar agregados de lípido cuando las partes hidrofílicas e hidrofóbicas de mas de una molécula de lípido se llegan a asociar una con la otra. El tamaño y forma de estos agregados dependerá de muchas variables diferentes, tales como la naturaleza del solvente y la presencia de otros compuestos en la solución. Los liposomas dentro del alcance de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con las técnicas de laboratorio conocidas. En una modalidad preferida, los liposomas se preparan mezclando líquidos liposomales en un solvente en un recipiente, por ejemplo un matraz de vidrio en forma de pera. El recipiente debe tener un volumen 10 veces mayor que el volumen esperado de la suspensión de liposomas. Usando un evaporador rotativo se elimina el solvente aproximadamente a 40°C bajo presión negativa. Normalmente el solvente se remueve en aproximadamente 5 minutos a dos horas, dependiendo del volumen deseado de los liposomas. La composición se puede secar adicionalmente en un desecador bajo vacío. Los lípidos secos generalmente se desechan alrededor de una semana después debido a su tendencia a deteriorarse con el tiempo. Los lípidos secos se pueden hidratar a aproximadamente 25-50 mM de fosfolípido en agua estéril libre pirógenos, agitando hasta que toda la película de lípido se vuelva suspender. Los liposomas acuosos se pueden separar entonces en alícuotas, cada una se coloca en un frasco, se liofiliza y se sella al vacío. Alternativamente, se pueden preparar liposomas de conformidad con otros procedimientos conocidos de laboratorio: el método de Bangham y otros (1965), cuyo contenido se incorpora aquí como referencia; el método de Gregoriadis como lo describe en "DRUG CARRIERS IN BIOLOGY AND MEDICINE", G. Gregoriadis ed. (1979) pp. 287-341 , cuyo contenido se incorpora aquí como referencia; el método de Deamer y Uster (1983), cuyo contenido se incorpora aquí como referencia; y el método de evaporación de fase inversa descrito por Szoka y Papahadjopoulos (1978). Los métodos antes mencionados difieren en sus capacidades respectivas para atrapar material acuoso y sus respectivas relaciones de espacio acuso a lípido. Los lípidos secos o liposomas liofilizados preparados según se describió anteriormente se pueden deshidratar y reconstituir en una solución de compuesto basado en tienopirimidina, y diluirse a una concentración apropiada con un solvente adecuado, por ejemplo DPBS. Después la mezcla se agita vigorosamente en una mezclador de vórtice. El compuesto basado en tienopirimidina se remueve por centrifugación a 29,000 x g y se lavan las pellas liposomales. Los liposomas lavados se resuspenden a una concentración apropiada de fosfolípido total, por ejemplo, aproximadamente 50-200 mM. La cantidad de compuesto basado en tienopirimidina encapsulado se puede determinar de acuerdo con los métodos estándares. Después de la determinación de la cantidad de compuesto basado en tienopirimidina encapsulado en la preparación de liposoma, los liposomas se pueden diluir a las concentraciones apropiadas y almacenar a 4°C hasta utilizarse. Una composición farmacéutica que comprende los liposomas, usualmente incluirá un vehículo o diluyente estéril farmacéuticamente aceptable, tal como agua o solución salina.

Equipos Equipos terapéuticos de la presente invención son equipos que comprenden los compuestos basados en tienopirimidina de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Dichos equipos por lo general contendrán, en un medio contenedor adecuado, una formulación farmacéuticamente aceptable de los compuestos basados en tienopirimidina de la presente invención, en una formulación farmacéuticamente aceptable. El equipo puede tener un solo medio contenedor o puede tener diferentes medios contenedores para cada compuesto. Cuando los componentes del equipo se proveen en una o más soluciones líquidas, la solución líquida es una solución acuosa, prefiriéndose particularmente una solución acuosa estéril. El compuesto basado en tienopirimidina de la presente invención también se puede formular en una composición jeringable. En esta composición, el medio contenedor puede ser una jeringa, pipeta o cualquier otro aparato similar por si solo, del cual se puede aplicar la formulación a un área infectada del cuerpo, inyectarse a un animal o incluso aplicarse o mezclarse con los otros componentes del equipo. Sin embargo, los componentes del equipo se pueden proveer como polvos secos. Cuando se proveen reactivos o componentes como polvo seco, el polvo debe ser reconstituido mediante la adición de un solvente adecuado. Se contempla que el solvente también se puede proveer en otro medio contenedor. Los medios contenedores por lo general incluirán un frasco, tubo de ensayo, matraz, botella, jeringa o cualquier otro recipiente en el cual se colocan los compuestos basados en tienopirimidina de la formulación de la presente invención, preferiblemente localizados adecuadamente. Los equipos también pueden comprender un segundo medio contenedor para contener un amortiguador u otro diluyente farmacéuticamente aceptable y estéril. Los equipos de la presente invención también incluirán generalmente un medio para contener los frascos en estrecho confinamiento para su venta comercial, tal como por ejemplo recipientes de plástico moldeados por inyección o soplado, en los cuales se retienen los frascos deseados. Sin importar el número o tipo de recipientes, los equipos de la invención también pueden comprender, o ser empacados con, un instrumento para ayudar a la inyección/administración o colocación de lo último de los compuestos basados en tienopirimidina de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, dentro del cuerpo de un animal. Dicho instrumento puede ser una jeringa, pipeta, fórceps, y cualquier otro vehículo de suministro médicamente aprobado.

Tratamientos de combinación Para aumentar la efectividad de los compuestos basados en tienopirimidina de la presente invención, puede ser conveniente combinar estas composiciones con otros agentes efectivos en el tratamiento de la enfermedad. Los compuestos basados en tienopirimidina de la presente invención también se pueden combinar con otros agentes y/o procedimientos en el tratamiento de enfermedades hematológicas, osteoporosis, enfermedades neurológicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas/inmunológicas, infecciones virales y enfermedad hiperproliferativa. Otros tratamientos para enfermedades hematológicas pueden incluir, sin limitación, transfusiones y transplantes de medula ósea. Otros tratamientos para osteoporosis pueden incluir, sin limitación, suplementos de calcio, reemplazo de estrógeno para mujeres y tratamiento con difosfonatos o factores de crecimiento. Otros tratamientos para enfermedades neurológicas pueden incluir, sin limitación, cirugía, agentes farmacéuticos y estimulación de nervio vago para epilepsia, y agentes farmacéuticos para incrementar la neurotransmisión colinérgica, tales como donepezil, antioxidantes, terapia de estrógenos, y AlNEs para enfermedad de Alzheimer. Otros tratamientos para enfermedades autoinmunes pueden incluir, sin limitación, AINEs, agentes contra malaria, corticoesteroides y fármacos inmunosupresores. Otros tratamientos para enfermedad alérgica o inmunoiógica pueden incluir, para inmunodeficiencia, antibióticos, antivirales, ¡nmunoglobulina, fármacos promotores de inmunidad y transplante de células troncales; para hipersensibilidad, inmunoterapia de alérgenos y antihistamínicos; y para transplantes, terapia inmunosupresora usando agentes farmacéuticos, antisuero para linfocitos, anticuerpos monoclonales y/o radiación. Otros tratamientos para infecciones virales pueden incluir, sin limitación, compuestos antivirales incluyendo sin limitación nucleósidos, inhibidores de proteasa e inhibidores de transcriptasa inversa ("The Merck Manual", 1999). Otros tratamientos para enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer, pueden incluir, sin limitación, quimioterapia, radioterapia, terapia génica y cirugía. Un agente "anticáncer" es capaz de afectar negativamente el cáncer en un sujeto, por ejemplo destruyendo células de cáncer, induciendo apoptosis en las células de cáncer, reduciendo la velocidad de crecimiento de las células de cáncer, reduciendo la incidencia o número de metástasis, reduciendo el tamaño del tumor, inhibiendo el crecimiento del tumor, reduciendo el suministro de sangre a un tumor o células cancerosas, promoviendo una respuesta inmune contra células cancerosas o un tumor, impidiendo o inhibiendo el avance de cáncer, o aumentando la expectativa de vida de un sujeto con cáncer. Mas generalmente, estas otras composiciones serían provistas en una cantidad combinada efectiva para destruir o inhibir la proliferación de la célula. Este proceso puede incluir poner en contacto las células con el compuesto basado en tienopirimidina y otros agentes al mismo tiempo. Esto se puede lograr poniendo en contacto a la célula con una sola composición o formulación farmacéutica que incluye ambos agentes, o poniendo en contacto a la célula con dos composiciones o formulaciones distintas al mismo tiempo, en donde una composición incluye el compuesto basado en tienopirimidina y el otro incluye el segundo agente. La resistencia de células de tumor a agentes de quimioterapia y radioterapia representa un problema principal en oncología clínica. Una meta de la investigación actual sobre cáncer es encontrar maneras de mejorar la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia combinándolas con terapia génica. Por ejemplo, el gen de timidina cinasa de herpes simple (HS-TK), cuando se suministra a tumores cerebrales por medio de un sistema vector retroviral, induce exitosamente susceptibilidad al agente antiviral ganciclovir (Culver y otros, 1992). La administración del compuesto basado en tienopirimidina puede preceder o seguir al otro tratamiento con el agente por intervalos que varían de minutos semanas. En modalidades donde el compuesto basado en tienopirimidina y el otro agente se aplican separadamente a la célula, generalmente se debe asegurar que no transcurra un período significativo entre el tiempo de cada suministro, de tal manera que el compuesto basado en tienopirimidina y el otro agente sean todavía capaces de ejercer un efecto combinado ventajoso sobre la célula. En dichos casos se contempla que se puede poner en contacto la célula con ambas modalidades en el transcurso de aproximadamente 12 a 24 horas uno con respecto a otro, de preferencia en el transcurso de 6 a 12 horas uno con respecto a otro. Sin embargo, en algunas situaciones puede ser conveniente prolongar significativamente el período de tratamiento, en donde transcurren varios días (2, 3, 4, 5, 6 o 7) hasta varias semanas (1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8) entre las administraciones respectivas. Se pueden emplear varias combinaciones; la administración de un compuesto basado en tienopirimidina de la presente invención es "A", y el agente secundario, tal como terapia génica o radioterapia, es "B": A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B A A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A A/B/A La administración de la presente invención a un paciente seguirá los protocolos generales para la administración de agentes farmacéuticos, tomando en consideración la toxicidad. Se espera que los ciclos de tratamiento se repetirán conforme sea necesario. También se contempla que se pueden aplicar varias terapias estándares así como intervención quirúrgica en combinación con la invención descrita. Varias terapias estándares para cáncer se indican mas adelante como ejemplos.

Quimioterapia Las terapias de cáncer pueden incluir también una variedad de terapias de combinación con tratamientos basados tanto en agentes químicos como en radiación. Las quimioterapias de combinación pueden incluir, por ejemplo, compuestos basados en tienopirimidina, cisplatina (CDDP), carboplatina, procarbazina, mecloretamina, ciclofosfamida, camptotecina, ifosfamida, melfalan, clorambucill, busulfan, nitrosourea, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina, plicomicina, mitomicina, etopósido (VP16), tamoxifeno, raloxifeno, agentes de unión de receptor de estrógeno, taxol, gemcitabien, navelbina, inhibidores de transferencia de farnesil de proteína, transplatino, 5-fluorouracilo, vincristina, vinblastina y metotrexate, o cualquier análogo o variante derivado de los anteriores. Además, actualmente hay nuevas clases de quimioterapéuticos que están bajo desarrollo y se pueden usar en combinación con un inhibidor de Src basado en tienopirimidina, e incluyen inhibidores de otras proteína cinasas tales como las PTKs de receptor, Ab1 y Cdk-2. Ejemplos específicos de inhibidores basados en receptor EGF que están actualmente en pruebas clínicas incluyen, sin limitación, ZD1839 (Astra Zenneca), OSI-774 (OSI Pharmaceuticals), PK1-166 (Novartis) y CI-1033 (ImClone). Un ejemplo de un inhibidor de cinasa Ab1 es Gleevec (Novartis). Las personas con conocimientos medios en la materia entenderán que acoplando dos inhibidores de transducción de señal no tóxicos, en algunos casos será más efectivo que un solo inhibidor, y menos tóxico que el tratamiento estándar.

Radioterapia Otros factores que ocasionan daño en ADN y han sido usados extensamente, incluyen los que son conocidos comúnmente como rayos gamma, rayos X o el suministro dirigido de radioisótopos a células de tumor. También se contemplan otras formas de factores nocivos de ADN, tales como microondas, protones acelerados y radiación UV. Es muy probable que todos estos factores realicen una amplia gama de daños sobre ADN, sobre los precursores de ADN, sobre la replicación y reparación de ADN, y sobre el ensamble y mantenimiento de cromosomas. Las escalas de dosificación para rayos X varían de dosis diarias de 50 a 200 roentgens durante períodos prolongados (3 a 4 semanas), hasta dosis simples de 2000 a 6000 roentgens. Las escalas de dosificación de radioisótopos varían ampliamente y dependen de la vida media del isótopo, la fuerza y tipo de radiación emitida y la incorporación por las células neoplásicas. Los términos "se pone en contacto" y "se expone", cuando se aplican a una célula, se usan aquí para describir el proceso mediante el cual una construcción terapéutica y un agente quimioterapéutico o radioterapéutico, se suministran a una célula objetivo o se colocan en yuxtaposición directa con la célula objetivo. Para lograr destrucción o estasis de las células, ambos agentes se suministran a una célula en una cantidad combinada efectiva para destruir la célula o impedir su división.

Inmunoterapia La ¡nmunoterapia en general se basa en el uso de células efectoras y moléculas inmunes para hacer blanco en células de cáncer y destruirlas. El efector inmune puede ser por ejemplo un anticuerpo específico para cierto marcador sobre la superficie de una célula de tumor. El anticuerpo puede servir como un efector de terapia por si solo o puede reclutar otras células para efectuar realmente destrucción de células. El anticuerpo también puede estar conjugado con un fármaco o toxina (quimioterapéutico, radionúclido, cadena de ricina A, toxina de cólera, toxina de pertusis, etc.), y servir solamente como un agente de reacción. Alternativamente, el efector puede ser un linfocito que lleva una molécula de superficie que interacciona, directamente o indirectamente, con una célula objetivo de tumor. Varias células efectoras incluyen células T citotóxicas y células NK. La ¡nmunoterapia, así, podría usarse como parte de una terapia combinada, en conjunto con una terapia de compuesto basado en tienopirimidina. El enfoque general para la terapia combinada se describe abajo. En general, la célula de tumor debe llevar algún marcador que sea susceptible de ser un blanco, es decir, no está presente en la mayoría de las otras células. Existen muchos marcadores de tumor y cualquiera de estos puede ser adecuado para hacerlo un blanco en el contexto de la presente invención. Marcadores de tumor comunes incluyen antígeno carcinoembriónico, antígeno específico de próstata, antígeno asociado con tumor urinario, antígeno fetal, tirosinasa (p97), gp68, TAG-72, HMFG, antígeno Sialyl Lewis, MucA, MucB, PLAP, receptor de estrógeno, receptor de laminina, erb B y p155.

Genes En otra modalidad, el tratamiento secundario es terapia génica en la cual se administra un polinucleótido terapéutico antes, después, o al mismo tiempo que el compuesto basado en tienopirimidina de la presente invención. El suministro de un vector que codifica uno de los siguientes productos de gen tendrá un efecto anti-hiperproliferativo combinado sobre tejidos blanco. En las siguientes secciones se describirán genes que se pueden usar en terapia génica en conjunto con la administración de los compuestos basados en tienopirimidina. Antisentido La traducción de un gen puede ser impedida introduciendo la secuencia invertida de ese gen ligada a un promotor activo. El DNA de antisentido se aparea entonces al ARN del gen e impide su traducción. Inductores de proliferación celular Las proteínas que inducen proliferación celular también entran en varias categorías dependiendo de la función. La característica común de todas estas proteínas es su capacidad para regular la proliferación celular. Por ejemplo, una forma de PDGF, el oncogen sis, es un factor de crecimiento secretado. Los oncogenes raramente surgen de genes que codifican factores de crecimiento y en la actualidad sis es el único factor de crecimiento oncogénico natural conocido. En una modalidad de la presente invención se contempla el uso de ARNm de antisentido dirigido a un inductor particular de proliferación celular para impedir la expresión del inductor de proliferación celular. Las proteínas FMS, ErbA, ErbB y neu son receptores de factor de crecimiento. Las mutaciones a estos receptores dan como resultado pérdida de la función regulable. Por ejemplo, una mutación de punto que afecta el dominio de transmembrana de la proteína de receptor Neu da como resultado el oncogen neu. El oncogen ErbA deriva del receptor intracelular para la hormona tiroide. Se cree que el receptor ErbA oncogénico modificado compite con el receptor de hormona tiroide endógeno, ocasionando crecimiento descontrolado. La clase más grande de oncogenes incluye las proteínas de transducción de señal (por ejemplo, Src, Ab1 y Ras). La transformación de Src de proto-oncogen a oncogen en algunos casos resulta por mutaciones en el residuo de tirosina 527. En contraste, la transformación de la proteína Ras GTPasa de proto-oncogen a oncogen, en un ejemplo, resulta de una mutación de valina a glicina en el aminoácido 12 en la secuencia, reduciendo la actividad GTPasa de Ras. Las proteínas Jun, Fos y Myc son proteínas que ejercen directamente sus efectos sobre las funciones nucleares como factores de transcripción.

Inhibidores de la proliferación celular Los oncogenes supresores de tumor funcionan para inhibir la proliferación celular excesiva. La inactivación de estos genes destruye su actividad inhibidora, dando como resultado proliferación no regulada. Los supresores de tumor p53, p16 y C-CA se describen a continuación. Se han encontrado altos niveles de p53 mutante en muchas células transformadas por carcinogénesis química, radiación ultravioleta y va os virus. El gen p53 es un blanco frecuente de inactivación mutacional en una amplia variedad de tumores humanos, y ya está documentado que es el gen mutado mas frecuentemente en cánceres humanos comunes. Está mutado en mas de 50% de NSCLC de humano (Hollstein y otros, 1991 ), y en un amplio espectro de otros tumores. E! gen p53 codifica una fosfoproteína de 393 aminoácidos que puede formar complejos con proteínas hospederas tales como antígeno T grande y E B. La proteína se encuentra en tejidos y células normales, pero a concentraciones que son minutas en comparación con células transformadas o tejido de tumor. La p53 de tipo silvestre está reconocida como un regulador de crecimiento importante en muchos tipos de células. Las mutaciones sin sentido son comunes para el gen p53 y son esenciales para la capacidad transformadora del oncogen. Un solo cambio genético promovido por mutaciones de punto puede crear p53 carcinogénico. Sin embargo, a diferencia de otros oncogenes, se sabe que mutaciones de punto de p53 ocurren por lo menos en 30 codones distintos, creando frecuentemente alelos dominantes que producen desviaciones en el fenotipo celular sin una reducción a homocigosidad. Adicionalmente, muchos de estos alelos negativos dominantes parecen ser tolerados en el organismo y transferidos a la línea germinal. Varios alelos mutantes parecen variar de alelos negativos dominantes mínimamente disfuncionales hasta fuertemente penetrantes (Wienberg, 1991 ). Otro inhibidor de proliferación celular es p16. Las principales transiciones del ciclo celular eucariótico son activadas por cinasas dependientes de ciclina o CDKs. Una CDK, cinasa 4 dependiente de ciclina (CDK4), regula la progresión a través de Gi . La actividad de esta enzima puede ser fosforilar Rb en la G<¡ tardía. La actividad de CDK4 es controlada por una subunidad activadora, ciclina de tipo D, y por una subunidad inhibidora, la p16INK4 ha sido caracterizada bioquímicamente como una proteína que se une específicamente e inhibe CDK4, y así puede regular la fosforilación de Rb (Serrano y otros, 1993; Serrano y otros, 1995). Puesto que la proteína p16INK4 es un inhibidor de CDK4 (Serrano, 1993), la supresión de este gen puede aumentar la actividad de CDK4, dando como resultado hiperfosforilación de la proteína Rb. También se sabe que p16 regula la función de CDK6. p16INK4 pertenece a una clase recién descrita de proteínas inhibidoras de CDK, que también incluye p16B, p19, p21 WAF y p27KIP1. El gen de p16lN 4 se proyecta a 9p21 , una región de cromosoma frecuentemente suprimida en muchos tipos de tumor. Las supresiones y mutaciones homocigóticas del gen p16INK4 son frecuentes en líneas de células de tumor humano. Esta evidencia sugiere que el gen p16IN 4 es un gen supresor de tumor. Sin embargo, esta interpretación ha sido puesta en duda por la observación de que la frecuencia de las alteraciones del gen p16IN 4 es mucho más baja en tumores primarios no cultivados que en líneas celulares cultivadas (Caldas y otros, 1994; Cheng y otros, 1994; Hussussian y otros, 1994; Kamb y otros, 1994; Kamb y otros, 1994; Morioka y otros, 1994; Okamoto y otros, 1994; Lois y otros, 1995; Orlow y otros, 1994; Arap y otros, 1995). La restauración de la función de p16INK4 de tipo silvestre por transfección con un vector de expresión plasmídica, redujo la población de colonia por algunas líneas de células de cáncer humano (Okamoto, 1994; Arap, 1995). Otros genes que se pueden emplear de acuerdo con la presente invención incluyen Rb, APC, DCC, NF-1 , NF-2, WT-1 , MEN-I, MEN-II, zacl, p73, VHL, MMAC1 / PTEN, DBCCR- , FCC, rsk-3, p27, fusiones p27/p 6, fusiones p21/p27, genes antitrombóticos (por ejemplo, COX-1 , TPFI), PGS, Dp, E2F, ras, myc, neu, raf, erb, fms, trk, ret, gsp, hst, abl, E1A, p300, genes implicados en angiogénesis (por ejemplo, VEGF, FGF, trombospondina, BAI-1 , GDAIF, o sus receptores) y MCC. Reguladores de muerte celular programada La apoptosis o muerte celular programada es un proceso esencial para desarrollo embriogénico normal, manteniendo la homeostasis en tejidos adultos y suprimiendo carcinogénesis (Kerr y otros, 1972). Se ha mostrado que la familia Bcl-2 de proteínas y proteasas de tipo ICE son reguladores y efectores importantes de apoptosis en otros sistemas. La proteína Bcl-2, descubierta en asociación con linfoma folicular, tiene una función prominente en el control de apoptosis y el incremento de supervivencia celular en respuesta a diversos estímulos apoptóticos (Bakhshi y otros, 1985; Cleary y Sklar, 1985; Cleary y otros, 1986; Tsujimoto y otros, Tsujimoto y Croce, 1986). La proteína Bcl-2 evolutivamente conservada ahora se reconoce como un miembro de una familia de proteínas relacionadas que pueden ser catalogadas como agonistas de muerte o antagonistas de muerte. Después de su descubrimiento, se mostró que Bcl-2 actúa para suprimir la muerte celular activada por una variedad de estímulos. También, ahora es evidente que hay una familia de proteínas reguladoras de muerte celular Bcl-2 que comparten homologías estructurales y de secuencia comunes. Se ha visto que estos diferentes miembros de la familia poseen funciones similares a Bcl-2 (por ejemplo, BclXL, Bclw, Bcls, Mcl-1, A1 , Bfl-1) o contrarrestan la función de Bcl-2 y promueven la muerte celular (por ejemplo, Bax, Bak, Bik, Bim, Bid, Bad, Harakiri).

Cirugía Aproximadamente 60% de las personas con cáncer serán sometidas a cirugía de algún tipo, que incluye cirugía preventiva, diagnóstica o preparativa, curativa y paliativa. La cirugía curativa es un tratamiento de preparativa, curativa y paliativa. La cirugía curativa es un tratamiento de cáncer que se puede usar en conjunto con otras terapias, tales como el tratamiento de la presente invención, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia génica, inmunoterapia y otras terapias alternativas. La cirugía curativa incluye resección, en la cual todo o parte del tejido canceroso se retira, extirpa o destruye físicamente. La resección de tumor se refiere a la remoción física de por lo menos una parte de un tumor. Además de la resección de tumor, el tratamiento por cirugía incluye cirugía de láser, criocirugía, electrocirugía y cirugía controlada microscópicamente. (cirugía de Mohs). Se contempla además que la presente invención se puede usar en conjunto con la remoción de cánceres superficiales, precánceres o cantidades incidentales de tejido normal. Al extirpar todo o parte de las células, tejido o tumor cancerosos, se puede formar una cavidad en el cuerpo. El tratamiento puede ser realizado por perfusión, inyección directa o aplicación local del área con una terapia anticancerosa adicional. Dicho tratamiento se puede repetir por ejemplo cada 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 0 7 días, o cada 1 , 2, 3, 4 y 5 semanas, o cada 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 o 12 meses. Estos tratamientos también pueden ser de dosificaciones variables.

Otros agentes Se contempla que otros agentes se pueden usar en combinación con la presente invención para mejorar la eficacia terapéutica del tratamiento.

Estos agentes adicionales incluyen agentes inmunomoduladores, agentes que afectan la regulación positiva de receptores de superficie celular y uniones GAP, agentes citostáticos y de diferenciación, inhibidores de la adhesión celular, o agentes que aumentan la sensibilidad de las células hiperproliferativas a inductores apoptóticos. Los agentes inmunomoduladores incluyen factor de necrosis tumoral; interferón alfa, beta y gamma, IL-2 y otras citocinas; F42K y otros análogos de citocina, o MIP-1 , MIP-1 beta, CP-1 , RANTES y otras quimocinas. Se contempla además que la regulación positiva de receptores de superficie celular o sus ligandos, tales como Fas/ligando Fas, DR4 o DR5/TRAIL, potenciaría las capacidades quimioterapéuticas de la presente invención, estableciendo un efecto autocrino o paracrino sobre las células hiperproliferativas. Los aumentos de señalización intercelular elevando el número de uniones GAP aumentaría los efectos antihiperproliferativos sobre la población vecina de células hiperproliferativas. En otras modalidades, se pueden usar agentes citostáticos o de diferenciación, en combinación con la presente invención, para mejorar la eficacia antihiperproliferativa de los tratamientos. Se contemplan inhibidores de la adhesión celular para mejorar la eficacia de la presente invención. Ejemplos de inhibidores de adhesión celular son los inhibidores de cinasa de adhesión focal (FAKS) y lovastatina. Se contempla además que otros agentes que aumentan la sensibilidad de una célula hiperproliferativa a la apoptosis, tal como el anticuerpo c225, se podrían usar en combinación con la presente invención para mejorar la eficacia del tratamiento.

La terapia hormonal también se puede usar en conjunto con la presente invención o en combinación con cualquier otra terapia de cáncer previamente mencionada. El uso de hormonas se puede emplear en el tratamiento de ciertos cánceres tales como cáncer de mama, próstata, ovario, o cervical, para reducir el nivel o bloquear los efectos de ciertas hormonas tales como testosterona o estrógeno. Frecuentemente este tratamiento se usa en combinación por lo menos con otra terapia de cáncer como una opción de tratamiento o para reducir el riesgo de metástasis. La administración de los compuestos de la presente invención puede ser en combinación con varias terapias estándares para tratar enfermedades hiperproliferativas, enfermedades hematológicas, osteoporosis, enfermedades neurológicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas o inmunológicas, o infecciones virales.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar modalidades preferidas de la invención. Debe ser apreciado por el experto en la materia que las técnicas descritas en los ejemplos siguientes representan técnicas descubiertas por el inventor para funcionar bien en la práctica de la invención, y por lo tanto se considera que constituyen modos preferidos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la materia apreciarán a la luz de la presente descripción que se pueden hacer muchos cambios en las modalidades específicas que se describen, y aun así obtener un resultado igual o similar sin apartarse del concepto, espíritu y alcance de la invención. Mas específicamente, será evidente que ciertos agentes que están relacionados tanto químicamente como fisiológicamente pueden sustituir a los agentes aquí descritos, obteniéndose el mismo resultado o resultados similares. Todas estas modificaciones y sustitutos similares, evidentes para el experto en la materia, se consideran dentro del espíritu, alcance y concepto de la invención como se define con las reivindicaciones anexas. EJEMPLO 1 Síntesis de (y-metiltienofG^-dlpirímidin^-in-hidrazona de 3-piridina- carboxaldehído (27) El esquema 1 muestra una vista esquemática de la síntesis de (7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído. Éster metílico de ácido 3-amino-4-metil-2-tiofenocarboxílico (1).

Disponible comercialmente de Lancaster Syntesis Inc., Windham, New Hampshire, E.U.A. Éster metílico de ácido 3-(formilamino)-4-metil-2-tiofenocarboxílico (2). Se agregó ácido fórmico (53 mi) a anhídrido acético (53 mi) enfriando en un baño de hielo. A la solución fría se le agregó en pequeñas porciones éster metílico de ácido 3-amino-4-met¡!-2-tiofenocarboxílico sólido (1 , 18.2 g, 0.1 1 moles). El baño de enfriamiento se retiró y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mi), y el producto sólido se recogió por filtración al vacío para producir éster metílico de ácido 3-(formilamino)-4-metil-2-tiofenocarboxilico (20.2 g, 95% de rendimiento) como un sólido blanco. 7-Metil-3/-/-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (3). A una solución de formiato de amonio (5.1 g, 81 mmoles) en formamida (25 mi) a 150°C, se le agregó éster metílico de ácido 3-(formilamino)-4-metil-2-tiofenocarboxílico (2, 5.0 g, 25 mmoles) como un sólido en pequeñas porciones. La solución resultante se calentó a 150°C durante 5 horas y después se dejó reposar 12 horas a temperatura ambiente. El precipitado que se formó se recogió por filtración al vacío para dar 7-metil-3H-tieno[3,2-<¾pirim¡din-4-ona (3.4 g, 84% de rendimiento) como agujas blancas. 4-Cloro-7-metiltieno[3,2-c]pirimidina (4). Una solución de 7-metil-3H-t¡eno[3,2-cdp¡r¡m¡din-4-ona (3, 2.9 g, 18 mmoles) en oxicloruro de fósforo (18 mi) bajo N2, se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vació en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para neutralizar. La mezcla acuosa se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua, seguida por solución saturada acuosa de cloruro de sodio; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 4-cloro-7-metiltieno[3,2-c ]pirimid¡na (3.1 g, 96% de rendimiento) como un sólido blanco. Clorhidrato de (7-metiltieno[3,2-c |pirim¡din-4-il)h¡drazona (5). hidrazina (3.5 mi, 72 mmoles) en etanol (34 mi), se calentó a reflujo una hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto sólido se recogió por filtración al vacío para dar clorhidrato de (7-metil-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-hidrazona (3.2 g, 88% de rendimiento) como un sólido blanco. (7-Metiltieno[3,2-c ]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridina-carboxaldehído. Una suspensión de clorhidrato de (7-metil-t¡eno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazina (5, 1.7 g, 7.9 mmoles) y 3-piridinacarboxaldehído (1.1 g, 10.3 mmoles) en etanol (30 mi), se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto sólido se recogió por filtración al vacío y se recristalizó de metanol para producir (7-metiltieno[3,2-c pirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído (1.5 g, 71 % de rendimiento), como agujas blancas. La sal clorhidrato de (7-met¡ltieno[3,2-c0pirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído se preparó por adición de una cantidad equimolar de cloruro de acetilo a una solución de SB-27 en metanol anhidro a 0°C. La solución se dejó calentando a temperatura ambiente y después se le agregó éter dietílico anhidro, que produjo la sal clorhidrato como un precipitado de color amarillo claro. Todos los compuestos fueron obtenidos en mas de 95% de pureza según H-RMN y no requieren mayor purificación que la arriba descrita.

ESQUEMA 1 EJEMPLO 2 Síntesis de (7-bromotienor3,2-( lp¡rimidin-4-il)hidrazona de 3- piridinacarboxaldehído (180) El esquema 2 muestra una vista esquemática de la síntesis de (7-bromotieno[3,2-c lpirimidin-4-il)riidrazona de 3- piridinacarboxaldehído (180). Ester metílico de ácido 3-amino-2-tiofenocarboxílico (7). Disponible comercialmente de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, E.U.A. Ester metílico de ácido (3-formilamino)-2-tiofenocarboxílico (81).

Se agregó ácido fórmico (40 mi) a anhídrido acético (60 mi) enfriando en un baño de hielo. A la solución fría se le agregó en pequeñas porciones éster metílico de ácido 3-amino-2-tiofenocarboxílico sólido (77, 10.3 g, 66 mmoles).

El baño de enfriamiento se retiró y la suspensión resultante se agitó 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mi) y el producto sólido se recogió por filtración al vacío para producir éster metílico de ácido (3-formilamino)-2-tiofenocarboxílico (10.3 g, 85% de rendimiento), como un sólido blanco. 3/-/-Tieno[3,2-c/]pirimid-4-ona (82). A una solución de formiato de amonio (9.4 g, 0.15 moles) en formamida (14 mi) a 150°C, se le agregó éster metílico de ácido (3-formilamino)-2-tiofenocarboxílico (81 , 5.2 g, 28 mmoles) como un sólido en pequeñas porciones. La solución resultante se calentó a 150°C durante cuatro horas y después se dejó reposar a temperatura ambiente durante doce horas. El precipitado que se formó se recogió por filtración al vacío para dar 3H-tieno[3,2-d]pirim¡d-4-ona (2.7g, 63% de rendimiento), como agujas blancas. 4-Clorotieno[3,2-d]pirimidina (82a). Una solución de 3H-tieno[3,2-c/]pirimid-4-ona (3, 2.7 g, 18 mmoles) en oxicloruro de fósforo (18 mi), bajo 2, se calentó a reflujo una hora. La solución de resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vació en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para neutralizar. La mezcla acuosa se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua, seguido por solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 4-clorotieno[3,2-cí]pirimid¡na (2.9 g, 97% de rendimiento) como un sólido blanco. 7-Bromo-3H-tieno[3,2-c ]pirimid-4-ona (126). A una solución de 3H-tieno[3,2-d]pirimid-4-ona (82, 0.98 g, 6.4 mmoles) en ácido acético (3.4 mi), se le agregó una solución de bromo (1 mi) en ácido acético (3 mi). La mezcla de reacción se calentó ocho horas a reflujo. La suspensión resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vació en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para neutralizar. El producto sólido se recogió por filtración al vacío para dar 7-bromo-3 /-tieno[3,2-c ]pir¡m¡d-4-ona (0.94 g, 64% de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. 7-Bromo-4-clorotieno[3,2-d]pirim¡dina (159). Una solución de 7-bromo-3W-t¡eno[3,2-c0pirim¡d-4-ona (126, 0.94 g, 4.1 mmoles) en oxicloruro de fósforo (4 mi) bajo N2, se calentó a reflujo durante una hora. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vació en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para neutralizar. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, seguido por solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 7-bromo-4-clorotieno[3,2-cdp¡rimidina (0.83 g, 82% de rendimiento) como un sólido amarillo. Clorhidrato de (7-bromotieno[3,2-c]pir¡midin-4-il)-hidrazina (168). Una suspensión de 7-bromo-4-clorotieno[3,2- ]pirim¡d¡na (159, 80 mg, 0.32 mmoles) y monohidrato de hidrazina (0.2 mi, 4.1 mmoles) en etanol (1.3 mi), se calentó a reflujo durante dos horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto sólido se recogió por filtración al vacío para dar clorhidrato de (7-bromotieno[3,2-cí]pirimidin-4-il)-h¡drazina (57 mg, 73% de rendimiento) como un sólido blanco. (7-Bromotieno[3,2-cf]pirimidin-4-il)-hidrazona de 3-piridina-carboxaldehído (180). Una suspensión de clorhidrato de (7-bromotieno[3,2-c ]p¡rimidin-4-il)-hidrazina (168, 29 mg, 0.12 mmoles) y 3-piridinacarboxaldehído (18 mg, 0.17 mmoles) en etanol (2 mi), se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto sólido se recogió por filtración al vacío para producir (7-bromotieno[3,2-o]pirim¡din-4-il)-hidrazona de 3-pirid¡nacarboxaldehído (32 mg, 81 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. Todos los compuestos se obtuvieron en un rendimiento > 95% de pureza por 1H-RMN, y no requieren mayor purificación que la arriba descrita.

ESQUEMA 2 EJEMPLO 3 Síntesis de (6-(3-tienil)tienof3,2-cnpirimidin-4-il)-hidrazona de 3- piridinacarboxaldehído (223) El esquema 3 muestra una vista esquemática de la síntesis de (6-(3-tienil)tieno[3,2-c ]pirimidin-4-¡l)-h¡drazona de 3-piridinacarboxaldehído (223). Ester metílico de ácido 3-amino-2-tiofenocarboxílico (77). Disponible comercialmente de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, E.U.A. Éster metílico de ácido 3-(formilamino)-2-tiofenocarboxíl¡co (81). Se agregó ácido fórmico (40 mi) a anhídrido acético (60 mi), enfriando en un baño de hielo. A la solución fría se le agregó en pequeñas porciones éster metílico de ácido 3-amino-2-tiofenocarboxílico sólido (77, 10.3 g, 66 mmoles). El baño de enfriamiento se retiró y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mi), y el producto sólido se recogió por filtración al vacío para producir éster metílico de ácido 3-(formilamirio)-2-tiofenocarboxílico (10.3 g, 85% de rendimiento) como un sólido blanco. 3H-T¡eno[3,2- ]pirimid-4-ona (82). A una solución de formíato de amonio (9.4 g, 0.15 moles) en formamida (14 mi) a 150°C, se le agregó éster metílico de ácido (3-formilamino)-2-tiofenocarboxílico (81 , 5.2 g, 28 mmoles) como un sólido, en pequeñas porciones. La solución resultante se calentó a 150°C durante cuatro horas y después se dejó reposar a temperatura ambiente durante doce horas. El precipitado que se formó se recogió por filtración al vacío para dar 3H-tieno[3,2-d]pir¡mid-4-ona (2.7 g, 63% de rendimiento) como agujas blancas. 4-Clorotieno[3,2-c ]pirimidina (82a) Una solución de 3H-tieno[3,2-d]pirimid-4-ona (3, 2.7 g, 18 mmoles) en oxicloruro de fósforo (18 mi) bajo N2, se calentó a reflujo una hora. La solución de resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vació en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para neutralizar. La mezcla acuosa se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua, seguido por solución acuosa saturada de cloruro de sodio; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 4-clorotieno[3,2-cfjpirimidina (2.9 g, 97% de rendimiento) como un sólido blanco. 4-Metoxi[3,2-c/]pirimidina (85). A una suspensión de metóxido de sodio (2.7 g, 50 mmoles) en dioxano (20 mi) bajo N2, se le agregó 4-cloro[3,2-c jpirimidina (82a, 1.7 g, 10 mmoles) como un sólido en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante doce horas seguido por remoción del solvente por evaporación rotativa. El residuo resultante se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, seguido por solución acuosa saturada de cloruro de sodio; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 4-metoxi[3,2- ]pirimidina (1 .5 g, 91 %) como un sólido blanco. 6-Bromo-4-metoxi[3,2-d]pirimidina (141). Una solución de diisopropilamida de litio (3.0 mi de una solución 1.5M en ciclohexano) en THF (7 mi) bajo N2, se enfrió a -76°C. A la solución fría se le agregó una solución de 4-metoxi[3,2-c ]pirimidina (85, 0.55 g, 3.3 mmoles) en THF (8 mi) por medio de una cánula. La suspensión resultante se agitó a -78°C durante treinta minutos y después se le agregó por medio de una cánula una solución de N-bromosuccinimida (0.96 g, 5.4 mmoles) en THF (10 mi). Se retiró el baño de enfriamiento, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante doce horas y después se diluyó con 50 mi de agua. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, seguida por solución acuosa saturada de cloruro de sodio; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo 10%/hexano como eluyente, produjo 6-bromo-4-metox¡[3,2-G0p¡rim¡dina (0.61 g, 75% de rendimiento) como un sólido blanco. 6-(3-Tienil)-4-metoxi[3,2-c ]pirimidina (215). Una suspensión de 6-bromo-4-metoxi[3,2-cfJpirimidina (141 , 0.15 g, 0.61 mmoles) y tetrakis(trifenilfosf¡na)paladio (0) (41 mg, 0.04 mmoles) en dimetoxietano (6.8 mi), bajo N2, se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta suspensión se le agregó ácido 3-tiofenoborónico (0.13 g, 1.0 mmol) como un sólido, seguido por 2.0 mi de bicarbonato de sodio acuoso 1 M. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante dos horas, se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con 50 mi de agua. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, seguida por solución acuosa saturada de cloruro de sodio; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El solvente se removió por evaporación rotativa y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo 25%/hexano como eluyente, para producir 6-(3-tienil)-4-metoxi[3,2-c ]p¡rimidina (93 mg, 61 % de rendimiento) como un sólido blanco. 6-(3-Tienil)-3H-tieno[3,2-c]pirimid-4-ona (218). Una solución 6-(3-tienil)-4-metoxi[3,2-c0p¡r¡rnidina (215, 93 mg, 0.38 mmoles) y ácido bromhídríco acuoso al 48% (0.9 mi) en ácido acético (4.2 mi), se calentó a reflujo durante treinta minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para neutralizar, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, seguido por solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 6-(3-tienil)-3H-tieno[3,2- /]pirimid-4-ona (74 mg, 84% de rendimiento) como un sólido blanco. 6-(3-Tienil)-4-clorotieno[3,2-c ]pir¡midina (220). Una solución de 6-(3-tienil)-3W-tieno[3,2-c ]p¡rim¡d-4-ona (218, 74 mg, 0.32 mmoles) en oxicloruro de fósforo (2 mi) bajo N2, se calentó a reflujo durante una hora. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vació en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para neutralizar, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, seguida por solución acuosa de cloruro de sodio; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 6-(3-tien¡l)-4-clorot¡eno[3,2-c |pirinri¡dina (65 mg, 81 % de rendimiento) como un sólido blanco. Clorhidrato de 6-(3-t¡enil)tieno[3,2-c]pir¡midin-4-il)hidrazina (222). Una suspensión de 6-(3-tienil)-4-clorot¡eno[3,2-d]pinmidina (220, 65 mg, 0.26 mmoles) y monohidrato de hidrazina (0.1 mi, 2.1 mmoles) en etanol (1 mi), se calentó a reflujo durante una hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto sólido se recogió por filtración al vacío para dar clorhidrato de 6-(3-t¡en¡l)tieno[3,2-o pirimidin-4-il)hidraz¡na (48 mg, 66% de rendimiento) como un sólido blanco. (6-(3-Tienil)tieno[3,2-c lpirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído (223). Una suspensión de clorhidrato de 6-(3-tienil)tieno[3,2-c/]pirimidin-4-il)hidrazina (222, 39 mg, 0.14 mmoles) y 3-piridinacarboxaldehído (20 mg, 0.19 mmoles) en etanol (2 mi), se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto sólido se recogió por filtración al vacío para dar (6-(3-tienil)tieno[3,2-tf]p¡r¡midin-4-iI)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído (40 mg, 87% de rendimiento) como un sólido amarillo. Todos los compuestos se obtuvieron en >95% de pureza según 1H-RMN y no requieren mayor purificación que la arriba descrita.

EJEMPLO 4 Síntesis general de (tienor3,2-c¡npirimidin-4-il)hidrazonas de aril o alquil- aldehido El esquema 4 muestra una vista esquemática de los intermediarios para (tieno[3,2-oQpir¡m¡din-4-¡l)hídrazonas de aril o alquil-aldehido, y el esquema 5 muestra la síntesis general de (tieno[3,2-c ]pirimidin-4-il)hidrazonas de aril o alquil-aldehido. Ester metílico de ácido 3-amino-2-tiofenocarboxílico (77). Disponible comercialmente de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, E.U.A. Ester metílico de ácido 3-(formilamino)-2-tiofenocarboxílico (81 ). Se agregó ácido fórmico (40 mi) a anhídrido acético (60 mi) enfriando en un baño de hielo. A la solución fría se le agregó en pequeñas porciones éster metílico de ácido 3-amino-2-tiofenocarboxílico sólido (77, 10.3 g, 66 mmoles). El baño de enfriamiento se retiró y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mi), y el producto sólido se recogió por filtración al vacío para producir éster metílico de ácido 3-(form¡lamino)-2-tiofenocarboxílico (10.3 g, 85% de rendimiento) como un sólido blanco. 3H-Tieno[3,2-c(]pir¡mid-4-ona (82). A una solución de formiato de amonio (9.4 g, 0.15 mmoles) en formamida (14 mi) a 150°C, se le agregó éster metílico de ácido 3-(formilamino)-2-tiofenocarboxílico (81 , 5.2 g, 28 mmoles) como un sólido en pequeñas porciones. La solución resultante se calentó a 150°C durante cuatro horas y después se dejó reposar a temperatura ambiente durante doce horas. El precipitado que se formó se recogió por filtración al vacío para dar 3H-t¡eno[3,2-c]p¡rim¡d-4-ona (2.7 g, 63% de rendimiento) como agujas blancas. 4-Metoxi[3,2-tf]p¡r¡midina (85). A una suspensión de metóxido de sodio (2.7 g, 50 mmoles) en dioxano (20 mi) bajo N2, se le agregó 3H-tieno[3,2- ]pirimid-4-ona (82, 1.7 g, 10 mmoles) como un sólido en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante doce horas, seguido por remoción del solvente por evaporación rotativa. El residuo resultante se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, seguida por solución acuosa saturada de cloruro de sodio; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó abajo presión reducida para dar 4-metox¡[3,2-d]p¡r¡midina (1 .5 g, 91 %) como un sólido blanco. 7-Halo-3H-tieno[3,2-c/]pirim¡d-4-ona (R4 = halógeno). Una solución 2M de 3H-tieno[3,2-d]pir¡mid-4-ona (82, 1 equivalente) y el halógeno molecular (3 equivalentes) en ácido acético, se calentó a reflujo durante ocho horas. La suspensión resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vació en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para neutralizar. El producto sólido se recogió por filtración al vacío para dar 7-halo-3 - -tieno[3,2-d]pirimid-4-ona como un sólido, con 70-90% de rendimiento con una pureza > 95% según 1H-RMN y CLAR. 7-Halo-4-metoxitieno[3,2-d]pirimidina (R4 = halógeno). A una suspensión 2.5 M de metóxido de sodio (5 equivalentes) en dioxano bajo N2, se le agregó 7-halo-3H-tieno[3,2-c ]p¡rimid-4-ona como un sólido en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante doce horas, seguido por remoción del solvente por evaporación rotativa. El residuo resultante se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, seguida por solución acuosa saturada de cloruro de sodio; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 7-halo-4-metoxi[3,2- ]pirim¡d¡na como un sólido en 90-95% de rendimiento con una pureza > 95% por 1H-RMN y CLAR. 6-Halo-4-metoxitieno[3,2-cf]pirim¡dina (R5 = halógeno). Una solución 0.5 M de dlisopropilamida de litio (1.3 equivalentes) en THF bajo N2, se enfrió a -78°C. A la solución fría se le agregó solución 0.4 M de 4-metoxi[3,2-c/3pirimidina (85, 1 equivalente) en THF por medio de cánula. La suspensión resultante se agitó a -78°C durante treinta minutos, y después se le agregó por medio de una cánula una solución 0.5 M de un electrófilo de halogenación (1.6 equivalentes) en THF. El baño de enfriamiento se retiró, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante doce horas y después se diluyó con agua. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo 10%/hexano como eluyente para dar 6-halo-4-metoxi[3,2-o pirimidina sólida en 50-90% de rendimiento con una pureza >95% por H-RMN y CLAR. 6 o 7-Alquil-4-metoxitieno[3,2-c ]pirimid¡na (R4 o R5 = alquilo). A una suspensión 0.3 M de 6 o 7-bromo-4-metoxi[3,2-c ]pinmidina (1 equivalente) en THF anhidro, a -78°C bajo N2, se le agregó f-butil-litio (1.2 equivalentes). La suspensión resultante se agitó a -78°C durante una hora. Se le agregó un yoduro de alquilo (1.2 equivalentes); el baño en enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La suspensión se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y el solvente se removió por evaporación rotativa para dar 6 o 7-alquil-4-metoxitieno[3,2-c ]pirim¡dina como un sólido en 70-90% de rendimiento con una pureza >95% por 1H-RMN y CLAR. 6 o 7-Aril- o heteroaril-4-metoxitieno[3,2-cJp¡rimidina (R4 o R5 = arilo o heteroarilo). Una suspensión 0.1 M de 6 o 7-bromo-4-metox¡[3,2-o]pirimidina (1 equivalente) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (5 moles %) en dimetoxietano bajo N2, se agitó a temperatura ambiente 10 minutos. A esta suspensión se le agregaron 1.2 equivalentes de un ácido aril o heteroarilborónico (por ejemplo ácido fenilborónico, ácido p-fluorofenilborónico, ácido tiofenoborónico, ácido furanoboronico, etc.) como un sólido, seguido por solución acuosa de bicarbonato de sodio 1 M (3 equivalentes de base). La mezcla de reacción de calentó a reflujo durante dos horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió por evaporación rotativa y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo 10%/hexano como eluyente para producir 6 o 7-aril o heteroaril-4-metoxi[3,2-c]pirim¡dina como un sólido en 70-90% de rendimiento con una pureza >95% por 1H-RMN y CLAR. 3H-T¡eno[3,2-cf]pir¡mid-4-ona 6 o 7-sust¡tu¡da. A una solución 0.1 M de 4-metoxi[3,2-d]p¡r¡m¡dina 6 o 7-sustituida, en ácido acético, se le agregó ácido bromhídrico acuoso al 48% en ácido acético. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una hora, se enfrió a temperatura ambiente y después se vació en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para neutralizar. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, seguida por solución acuosa saturada de cloruro de sodio; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 3/-/-tieno[3,2-c ]pirimid-4-ona 6 o 7- sustituida como un sólido en 85-90% de rendimiento con una pureza >95% por 1H-RMN y CLAR. 4-Clorot¡eno[3,2- /]pir¡m¡dina 6 o 7-sustituida. Una solución 1 M de 3H-tieno[3,2-<¾pirimid-4-ona 6 o 7-sustituida en oxicloruro de fósforo bajo N2, se calentó a reflujo durante una hora. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vació en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para neutralizar. La mezcla acuosa se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua, seguida por solución acuosa saturada de cloruro de sodio; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 4-clorotieno[3,2-£/]pirimidina 6 o 7-sustituida como un sólido en 80-98% de rendimiento con una pureza >95% por 1H-RMN y CLAR. Clorhidrato de tieno[3,2-c/]pir¡mid¡n-4-¡l)hidrazina 6 o 7-sustituida (Re = hidrógeno o alquilo). Una suspensión 0.25 M de 4-clorotieno[3,2-djpirimidina 6 o 7-sustituida y monohidrato de hidrazina (5-10 equivalentes, R6 = H), o monohidrato de alquilhidrazina (5-10 equivalentes, 6 = alquilo) en etanol, se calentó a reflujo durante dos horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto sólido se recogió por filtración al vacío para dar tieno[3,2-(¾p¡r¡m¡din-4-il)h¡draz¡na 6 o 7-sustituida como un sólido, 70-90% de rendimiento con una pureza >95% por 1H-RMN y CLAR. Tieno[3,2- /]pirimidin-4-il-hidrazona 6 o 7-sustituida de aril-, heteroaril- o alquilcarboxaldehído (R7 = hidrógeno, R8 = hidrógeno, alquilo, arilo o heterocíclico). Una suspensión de un clorhidrato de tieno[3,2- d]pir¡mid¡n-4-il)h¡drazina (1 equivalente) y un aril- o alquil-aldehido (1.1 a 1.3 equivalentes) en etanol (suspensión 0.26 M del clorhidrato de tieno[3,2-d]pirim¡din-4-il)hidraz¡na), se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto sólido se recogió por filtración al vacío. El producto de hidrazona se obtuvo en 50-90% de rendimiento con una pureza >95% por H-RMN y CLAR. Para R7 = alquilo, R8 = alquilo, arilo o heterocíclico, se podría usar la cetona correspondiente en lugar del aldehido.

ESQUEMA 4 ESQUEMA 5 EJEMPLO 5 Datos físicos para compuestos basados en tienopirimidina El siguiente cuadro 1 contiene datos físicos para compuestos basados en tienopirimidina ejemplares, sintetizados de conformidad con los métodos aquí descritos.

CUADRO 1 CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) reza determinada por 1H RMN.

EJEMPLO 6 Especificidad] de inhibidores basados en tienopirimidina para Src Se expresó Src recombinante de humano usando el sistema de célula de ¡nsecto-baculovirus y se purificó según se publicó (Buddie y otros, 1993 y 2000). Se expresaron Csk y el receptor de FGF (FGFr) recombinantes como proteínas de fusión de glutatión-S-transferasa usando el vector de expresión pGEX y E. coli, y se purificó como se describió (Sun y Buddie, 1995). Se determinó la actividad tirosina cinasa de Src, Csk y FGFr utilizando polyE Y y 32P-ATP. Brevemente, las enzimas se analizaron en una mezcla de reacción que consistía de EPPS-NaOH 0.15 M (pH 8.0) con MgCI2 6 mM, 32P-ATP 0.2 mM (0.2-0.4 mCi/ mol), glicerol 10%, tritón X-100 0.1%, y poliE4Y. PoliE4Y es un péptido sintético cuya fosforilación se mide en esta prueba mediante la adición de fosfato marcado radiactivamente del ATP (Buddle y otros, 1995). Para ensayos de selección se usaron 50 g/ml de polyE4Y, y para determinación de K¡ se usaron concentraciones variables (0, 20, 30, 75 y 150 g/ml) de polyE4Y. Cuando se varió el ATP (0, 50, 100 y 250 M) se mantuvo constante polyE4Y a 50 g/ml. Se examinó una colección diversa de 10,993 compuestos contra Src, Csk y FGFr. De este examen, se identificó el esqueleto basado en tienopirimidina como una de las estructuras químicas a buscar. Los análogos del "acierto" original se sintetizaron variando R , R5, ?¾, y R7. Estos análogos se examinaron contra Src, Csk y FGFr (cuadro 2, cuadro 3 y cuadro 4). Los compuestos se identificaron como inhibidores especialmente buenos de Src si poseían una CI50 de 2 M o menos. Los compuestos basados en tienopirimidina en la categoría incluyen los compuestos 7, 14, 16, 17, 18, 19, 23, 27, 29, 30, 31 , 32, 33, 42, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 55, 75, 98, 100, 120, 121 , 122, 137, 138, 178, 180, 199, 221 , 223, 244, 245, 247, 252, 257, 264, 278, 280, 290, 291 , 305, 309, 317, 318, 320, 321 , 359, 360, 361 , 362, 372, 373, 375, 379, 380, 381 , 382, 389, 390, 391 , 394, 395, 397, 405, 406, 408, 422, 423, 425, 426, 427, 428, 429, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441 , 442, 443, 447, 448, 453, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461 , 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471 , 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489 y 490 (cuadro 2). Los compuestos basados en tienopirimidina también se probaron contra variantes de Src neuronales (cuadro 5).

CUADRO 2 Selección de compuestos basados en tienopirimidina para inhibición de Src, Csk v FGFr CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) CUADRO 2 (Continuación) NI = no hay inhibición hasta 50 Dg/ml ND = no determinado * resultado extrapolado de la gráfica ** no determinado debido a insolubilidad CUADRO 3 Selección de compuestos basados en tienopirimidina para inhibición de Src, Csk v FGFr NI = no hay inhibición hasta 50 ug/ml * resultado extrapolado de la gráfica CUADRO 4 Selección de compuestos basados en tienopirimidina para inhibición de Src, Csk y FGFr NI = no hay inhibición hasta 50 ug/ml CUADRO 5 Análisis de compuestos basados en tienopirimidina contra variantes neuronales de Src EJEMPLO 7 Inhibición celular Los compuestos sintetizados usando los métodos arriba descritos se probaron usando un ensayo de MTT estándar (Green y otros, 1984) contra una línea celular de adenocarcinoma de colon, HT29. También se puede usar una línea de células de cáncer ovárico humano, SKOv-3. El uso de un ensayo MTT usando estas células es reconocido por los expertos como una prueba aceptada para actividad antitumoral. La actividad in vitro de los inhibidores de Src de la presente invención contra enfermedades diferentes de cáncer, se puede determinar por medio de los métodos conocidos por los expertos en la materia.

Métodos Se determinó citotoxicidad de fármacos in vitro contra una línea celular de adenocarcinoma de colon, HT29, usando la prueba de detección MTT, como se reportó previamente (Green y otros, 1984). También se puede usar una línea de cáncer ovárico humano, SKOv-3. El colorante MTT se obtuvo de Sigma Chemical Co. (St. Louis, Missouri). Los fármacos se disolvieron en DMSO-PEG 300 (1 :1 ). Ni DMSO ni PEG300 son tóxicos para las células a una concentración de 31.6 µg/ml. Las células se sembraron en placas de cultivo de microensayo de 96 pozos (104 células/pozo), y se desarrollaron durante la noche a 37°C en un incubador con C02 5%. Los fármacos se agregaron después a los pozos para obtener una concentración de fármaco final que varía de 0.003 a 100 µg/mL. Se usaron cuatro pozos para cada concentración. Se prepararon pozos de control agregando volúmenes apropiados de medio con suero. Se usaron como blancos pozos que contenían medio de cultivo sin células. Las placas se incubaron a 37°C en un incubador con CO2 5% durante 72 horas. Al terminar la incubación se agregaron a cada pozo 25 µ? de solución de abastecimiento de colorante MTT (3 mg/ml, concentración final 0.37 mg/ml). Después de dos horas de incubación, las placas se centrifugaron y el medio se aspiró. Después se agregaron a los pozos 50 µ? de DMSO para solubilizar el MTT formazán. Después se midió la densidad óptica de cada pozo con un espectrofotómetro de microplaca a una longitud de onda de 570 nm con una celda de referencia a 650 mm. Se calculó el porcentaje de viabilidad celular por medio de la siguiente ecuación: % de viabilidad celular = (DO de pozos tratados / DO de pozos de control) X 100 en donde DO es la densidad óptica media de cuatro determinaciones. Los valores de viabilidad celular en porcentaje se graficaron contra las concentraciones de fármaco usadas y se calculó la CI50 de la curva. Resultados y discusión Para evaluación in vitro de los compuestos basados en tienopirimidina, los inventores seleccionaron una línea de células de adenocarcinoma de colon, HT29. También se puede usar una línea de células de cáncer ovárico, SKOv-3. Células HT-29: CI50 para el compuesto 27 = 13 µ?.

EJEMPLO 8 Estudios en animal Este ejemplo describe los métodos, protocolos y criterio de selección para estudios en animal que incluyen inhibidores de tirosina cinasa de proteína. Estos compuestos son de uso en el tratamiento clínico de trastornos tales como enfermedades hiperproliferativas, enfermedades hematológicas, osteoporosis, enfermedades neurológicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas/inmunológicas o infecciones virales. Dicho tratamiento es una herramienta particularmente útil en terapia contra tumor, que será el sujeto de este ejemplo. Fármacos Inhibidores específicos de tirosina cinasas de proteína se dan a roedores por vías intravenosa y oral para establecer su distribución y metabolismo usando métodos fármacocinéticos estándares. Se desarrollan pruebas para cada fármaco usando técnicas analíticas usadas comúnmente de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (CLAR) y espectroscopia de masa (EM). Se determina la toxicidad de estos agentes en roedores mediante métodos convencionales de dosis-programa para llegar a la dosis máxima tolerada de fármaco que se puede dar a los roedores que tienen tumores, sin daño significativo al animal. Se lleva a cabo análisis in vivo de los fármacos inhibidores en roedores inmunosuprimidos que tienen tumores en desarrollo originados de líneas de células de tumor humano. Los fármacos se administran por vías intraperitoneal, oral y/o intravenosa. La dosificación depende del establecimiento previo del patrón de distribución farmacocinética de los fármacos y el establecimiento adicional de un programa de dosis relativamente no tóxica en el animal hospedero. Los puntos finales de la eficacia de fármaco (actividad antitumoral) son la falta de crecimiento de los tumores, la reducción de tumores existentes y/o mayor esperanza de vida de roedores con tumores, que se origina del uso de fármacos inhibidores de tirosina cinasas de proteína. También se evalúa la capacidad de estos fármacos para reducir el crecimiento de tumor en diferentes tumores y diferentes localizaciones en roedores. Para algunos estudios se comparan los aumentos absolutos en la esperanza de vida de roedores de control que no reciben el fármaco con roedores con tumores que reciben los fármacos.

EJEMPLO 9 Estudios en humanos Este ejemplo se refiere al desarrollo de protocolos de tratamiento en humanos utilizando los compuestos basados en tienopirimidina. Estos compuestos son de uso en el tratamiento clínico de trastornos tales como enfermedades hiperproliferativas, enfermedades hematológicas, osteoporosis, enfermedades neurológicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas/inmunológicas o infecciones virales. Dicho tratamiento es una herramienta particularmente útil en terapia antitumoral, que es el sujeto de este ejemplo. Los varios elementos de realización de una prueba clínica, incluyendo tratamiento y monitoreo de paciente, son conocidos para el experto en la materia a la luz de la presente descripción. La siguiente información se presenta como un guía general para usar en el establecimiento de pruebas clínicas de fármacos basados en tienopirimidina hechos mediante el uso de esta invención. Este ejemplo describe los métodos, protocolos y criterios de selección para estudios en humanos que incluyen inhibidores de tirosina cinasa de proteína. Los fármacos con actividad contra tumores humanos que se encuentran seguros para los roedores, se evalúan adicionalmente para determinar su toxicidad por períodos más largos en roedores y perros normales. Esto asegura que estos fármacos son relativamente no tóxicos para estos animales antes de ser probados en humanos. Después de la demostración de seguridad en estos estudios, un fármaco o fármacos de esta familia se estudian en humanos para determinar su distribución y metabolismo farmacocinético. Dependiendo del perfil de toxicidad obtenido en animales, el fármaco puede ser sometido a estudios farmacocinéticos en voluntarios humanos normales o humanos con cáncer que sean voluntarios. Después de estos estudios o junto con los mismos, se estudian humanos con cáncer usando la metodología convencional para estudio de fase 1 de seguridad de fármaco. Estos estudios permiten el establecimiento de una dosis segura para estudios subsecuentes de fase 2 de eficacia antitumoral en humanos. Las dosificaciones recomendadas para adultos para los inhibidores conocidos de tirosina cinasa, las benzodiazepinas, son típicamente en la escala de 30 a 60 mg por día, administrados intravenosamente u oralmente. Se contempla para los fines de la presente invención que dosificaciones de fármacos inhibidores de tirosina cinasa de proteína que varían desde 1 mg por día hasta 1000 mg por día, administrados parenteralmente, tópicamente u oralmente, pueden resultar tanto eficaces como necesarias.

Los estudios de eficacia se llevan a cabo típicamente en pacientes en los cuales se ha presentado nuevamente un tumor o ha avanzado después de tratamiento más convencional. Los fármacos que muestran buena actividad antitumoral y seguridad durante el estudio de fase 2 se estudian adicionalmente en combinación con otros fármacos y/o en estudios de fase 3 para determinar si superan las terapias actualmente aceptadas. Desde luego, son posibles modificaciones de los regímenes de tratamiento debido a la naturaleza única de los compuestos basados en tienopirimidina de la presente invención, y están dentro de la capacidad del experto en la materia. Los regímenes de tratamiento anteriormente descritos también pueden ser alterados de acuerdo con el conocimiento ganado en pruebas clínicas.

REFERENCIAS Las siguientes referencias, en la medida que proveen procedimientos ejemplares y otros detalles complementarios a los que aquí se exponen, se incorporan específicamente en la presente como referencia. Arap y otros, Cáncer Res., 55:1351 -1354, 1995. Bakhshi A, Jensen J P, Goldman P, Wright J J, McBride O W, Epstein A L y Korsmeyer S J. "Cloning the chromosomal breakpoint of t(14;18) human lymphomas: clustering around J H on chromosome 14 and near a transcripttanal unit on 8". Cell 41 (3): 899-906. 1985. Bangham y otros, "Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids" J. Mol. Biol., 13:238-252, 1965. Barnekow A: Functional aspects of the c-src gene: Crít. Rev. Oncogenesis 1.277-292, 989. Bjelfman C, Hedborg R, Johansson I, Nordenskjold M, Pahlman S: Expression of the neuronal form of pp60c-src ¡n neuroblastoma in relation to clinical stage and prognosis. Cáncer Res 50:6908-6914, 1990. Bolen J B y Brugge J S. Leukocyte protein tyrosine kinases: potential targets for drug discovery. Annu Rev ¡mmunol 15:371-404, 1997. Bolen J B, Rosen N, Israel M A: Increased pp60c-src tyrosyl kinase activity in human neuroblastomas is associated with amino-terminal tyrosine phosphorylation of the src gene product. Proc Nati Acad Sci 82:7275-7279, 1985. Bolen J B, Veillette A, Schwartz A M, Deseau V, Rosen N: Activation of pp60c-src in human colon carcinoma and normal human colon mucosal cells. Oncogene Res 1 :149-168, 1987. Bolen J B, Veillette A, Schwartz A M, Deseau V, Rosen N: Activation of pp60c-src protein kinase activity in human colon carcinoma. Proc Nati Acad Sci USA 84:2251-2255, 1987. Budde R J A, Ke S, y Levin V A: Activity of pp60c-src in 60 different cell lines derived from human tumors. Cáncer Biochem. Biophys. 14:171-175, 1994.

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Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION
REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula: R3 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R-i = H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R2 = H, alquilo, un halógeno, un anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; y R3 = un puente de hidrazona unido a un H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno, excepto que cuando el compuesto es de fórmula (I) y R3 es un puente de hidrazona unido a un fenilo, 4-CI-fenilo, 4-OH-fenilo, 4-N02-fenilo, 2-furanilo, 2-OH-fenilo, o 4-OH-3-OCH3-fenilo, entonces R2 no puede ser fenilo si Ri es H. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se define como un compuesto de fórmula (I).
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque se define como un compuesto que tiene la fórmula: en donde: R4 = H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R5 = H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R6 = H o alquilo; R7 = H o alquilo; y R8 = H, alquilo, halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno, excepto que cuando Rs es fenilo, 4-CI-fenilo, 4-OH-fenilo, 4-N02-fenilo, 2-furanilo, 2-OH-fenilo o 4-OH-3-OCH3-fenilo, entonces R5 no puede ser fenilo si R es H.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R5 = fenilo.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o 4, caracterizado además porque R4 = H, R5 = fenilo, R6 = H, R7 = H y R8 = 3-piridilo.
6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizado además porque R8 = 3-piridiío.
7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado además porque R5 = H y R8 = 3-piridilo.
8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizado además porque Rs = 4-F-fenilo, 4-CF3-fenilo, 2,4-diOCH3-fenilo, 2,5-diOCH3-fenilo, 4-OCH3-fenilo, 4-N(CH3)2-fenilo, 4-piridinilo, 3,4-di(OCH3)-fenilo, 3,5-di(OCH3)-fenilo, 3-CI-fenilo, 4-NHCOCH3-fenilo, 2-CI-5-N02-fenilo, 2-CI-6-N02-fenilo, 3,4-di(OH)-fenilo, ciclohexilo, 2-piridinilo, 3- piridinilo, p-COOH-fenilo, 2-t¡enilo, 2-pirrolilo, 3-OH-fenilo, 3-tienilo, 2-imidazolilo, 4-OBu-fenilo, 3-furanilo, 2-tiazolilo, 4(5)-imidazolilo, 2,3-d¡OCH3-fenilo, 2-CI-fenilo, 4-OEt-fenilo, 4-OH-3-N02-fenilo, 3-OEt-4-OH-fenilo, 3-OH-4-OCH3-fenilo, 3-F-fenilo, 3-CI-4-OH-fenilo, 4-Br-fenilo, 3-Br-fenilo, 5-CH3-4-imidazolilo, 1-CH3-2-imidazolilo, 3-CH3-2-tienilo, 5-CH3-2-tienilo, 4-CN-fenilo, 3-CN-fenilo, 4-CI-3-N02-fenilo, 4-OPr-fenilo, 3-OPr-fenilo, 3-OCH3-fenilo, 3-OEt-fenilo, 3-OBu-fenilo, 3-N02-fenilo, 5-indolilo, metilo, 3-CI-4-F-fenilo, 4-SCH3-fenilo, etilo, propilo, butilo, (2-CH3)-propilo, ciclopropilo, 3-tetrahidrofuranilo, 3-ciclohexen-1 -ilo, 1 -propenilo, bencilo, o (2-fenil)etilo, fenilo, 4-CI-fenilo, 4-OH-fenilo, 4-N02-fenilo, 2-furanilo, 2-OH-fen¡lo, 4-OH-3-OCH3-fenilo, excepto que cuando R8 es fenilo, 4-CI-fenilo, 4-OH-fenilo, 4-N02-fenilo, 2-furanilo, 2-OH-fenilo, o 4-OH-3-OCH3-fenilo, entonces R5 no puede ser fenilo si R4 es H.
9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque el compuesto se define como: (7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazona de benzaidehído; (7-metiltieno[3,2-c ]p¡r¡m¡din-4-il)hidrazona de 4-metoxi-benzaldehído; (7-metiltieno[3,2-c ]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-piridina-carboxaldehído; (7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazona de 3,4-dimetoxi-benzaldehído; (7-metiltieno[3,2-c/]pifimidin-4-il)hidrazona de 3,5-dimetoxi-benzaldehído; (7-metiltieno[3,2-c ]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-cloro-benzaldehído; (7-metiltieno[3,2-í/|pirimidin-4-il)hidrazona de 3,4-dihidroxi-benzalde ído; (7-metiltieno[3,2-c ]pirim¡din-4-il)hidrazona de 3-piridina-carboxaldehído; (7-metiltieno[3,2-c ]pirimidin-4-il)h¡drazona de 2-tiofeno-carboxaldehído; (7-metiltieno[3,2-( |pirimidin-4- l) idrazona de 1 -/-pirrol-2-carboxaldehído; (7-metilt¡eno[3,2-cdpirimidin-4-il)hidrazona de 2-furano-carboxaldehído; (7-metiltieno[3,2- /]pirimid¡n-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-benzaldehído; (7-metiltieno[3,2- /]pirimidin-4-il)h¡drazona de 3-tiofeno-carboxaldehído; (7-metiltieno[3,2-c lpirim¡din-4-il)hidrazona de 1 f -imidazol-2-carboxaldehído; (7-metiltieno[3,2-c ]pirirn¡d¡n-4-il)hidrazona de 3-furanocarboxaldehído; (7-metiltienop^-c lpinmidin^-i hidrazona de 2-tiazolcarboxaldehído; (7-metiltieno[3,2-c ]pirim¡d¡n-4-¡l)hidrazona de l/- -imidazol-4-carboxaldehído; (7-metiltieno[3,2-( ]pirimidin-4-ii)h¡drazona de 2-clorobenzaldehído; (7-metiltieno[3,2- dpirirnidin-4-il)hidrazona de 4-etoxibenzaldehído; (7-metiltieno[3,2-c ]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-hidroxi-3-nitrobenzaldehído; (7-metiltieno[3,2-d]pirim¡d¡n-4-il)hidrazona de 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído; (7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metox¡benzaldehído; (7- metiltieno[3,2- ]pirim¡d¡n-4-il)hidrazona de 3-fluorobenzaldehído; (7-metilt¡eno[3,2-c ]pir¡midin-4-il)hidrazona de 4-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído; (7-metiltieno[3,2-c ]p¡rim¡din-4-il)h¡drazona de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído; (7-met¡ltieno[3,2-£ ]p¡rimid¡n-4-il)h¡drazona de 3-bromobenzaldehído; (6-fen¡lt¡eno[3,2-d]p¡rimidin-4-il)h¡drazona de 4-fluorobenzaldehído; (6,7-d¡met¡ltieno[3,2-c ]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-fluorobenzaldehído; (t¡eno[3,2-cí]pir¡midin-4-il)hidrazona de 3-pindinacarboxaldehído; (7-metiltieno[3,2-c ]pirimid¡n-4-¡l)h¡drazona de 1-(3-pirid¡nil)etanona; (7-metiltieno[3,2- ]p¡r¡midin-4-¡l)hidrazona" de 5-met¡l-1 /-/-¡midazol-4-carboxaldehído; (7-metiltieno[3,2-t ]pirimidin-4-¡l)hidrazona de 1-met¡l-1 H-imidazol-2-carboxaldehído; (7-met¡lt¡eno[3,2-c ]p¡r¡midin-4-¡l)hidrazona de 3-metii-2-t¡ofenocarboxaldehído; (7-met¡ltieno[3,2-c ]p¡rim¡din-4-¡l)h¡drazona de 5-met¡l-2-tiofenocarboxaldehído; (7-metiltieno[3,2-c/]pirimidin-4-ll)hidrazona de 4-c¡anobenzaldehído; (7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)h¡drazona de 3-cianobenzaldehído; (7-met¡ltieno[3,2-Gdp¡rimid¡n-4-¡l)h¡drazona de 4-propoxibenzaldehído; (7-metiltieno[3,2-ci]pinmidin-4-il)hidrazona de 3-propoxibenzaldehído; (7-met¡lt¡eno[3,2-cf]p¡rimid¡n-4-il)hidrazona de 3-metoxibenzaldehído; (7-met¡lt¡eno[3,2-cf]p¡rimid¡n-4-il)hidrazona de 3-etoxibenzaldehído; (7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazona de 1 H-indol-5-carboxaldehido; (7-metilt¡eno[3,2-c]pir¡midin-4-il)hidrazona del etanal; (7-metilt¡eno[3,2-a]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-(metiltio)benzaldehído; (7-metiltieno[3>2-c/]pirimidin-4-il)h¡drazona del propanal; (7-metilt¡eno[3,2-c ]p¡rimid¡n-4-il)h¡drazona del butanal; (7-metiltieno[3,2-c |p¡rimidin-4-il)hidrazona del pentanal; (7- metiltieno[3,2- ]pirimidin-4-il)hidrazona de ciclopropanocarboxaldehído; (7-met¡lt¡eno[3,2-c ]pir¡m¡d¡n-4-il)hidrazona de tetrahidro-3-furancarboxaldehído; (7-bromotieno[3,2- ]p¡rim¡din-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (7-metilt¡eno[3,2-c/]pirimid¡n-4-¡l)h¡drazona de 3-c¡clohexen-1-carboxaldehído; (7-metiltieno[3,2-c ]pirimidin-4-il)hidrazona de ?-2-butenal; (7-metiltieno[3,2-cf]p¡rimidin-4-il)h¡drazona de bencenacetaldehído; (6-fen¡ltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-bromotieno[3,2- ]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(3-tienil)tieno[3,2- ]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (pirido[3\2':4,5]tieno[3,2-<^ir¡midin-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (pirido[3',2':4,5 ]tieno[3,2- /]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-c]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (7-metiltieno[3,2- ]pirimid¡n-4-il)h¡drazona de 3-carboxibenzaldehído; (6-feniltieno[3,2-cí]pirimid¡n-4-il)hidrazona de 4-piridinacarboxaldehído; (7-etiltieno[3,2-d]pirimid¡n-4-¡l)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (7-propiltieno[3,2-c ]pirim¡d¡n-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c/]pirimid¡n-4-il)h¡drazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-cf]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(4-metanosulfonilfenil)tieno-[3,2-£ ]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(4-metanosulfonilfenil)tieno-[3,2- /]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(3-clorofenil)tieno[3,2-cí]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(3-clorofenil)tieno[3,2-o p¡rimidin-4-il)h id razona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(4-clorofenil)tieno[3,2-c/]pirimidin- 4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(4-clorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)h id razona de 4-carbox¡benzaldehído; (6-(2-clorofenil)tieno[3,2-c |pir¡m¡d¡n-4-il)h¡drazona de 3-pir¡d¡nacarboxaldehído; (6-(2-clorofenil)tieno[3,2-c/]p¡rimid¡n-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(2-clorofenil)tieno[3,2-d]pirim¡din-4-il)h¡drazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(2-clorofenil)tieno[3,2-c/]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-h¡droxi-4-metox¡-benzaldehído; (7-metil-6-feniltieno[3,2-d]pirim¡din-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (7-met¡l-6-fen¡ltieno[3,2- ]pir¡midin-4-il)h¡drazona de 4-carboxibenzaldehído; (7-met¡l-6-fenilt¡eno[3,2-d]pirim¡d¡n-4-¡l)h¡drazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (7-metil-6-fen¡ltieno[3,2- ]pir¡midin-4-¡l)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-yodo-7-met¡lt¡eno[3,2-c/]pirimidin-4-¡l)hidrazona de 3-pir¡dinacarboxaldehído; (6-yodo-7-metiltieno[3,2-c/Ip¡rim¡d¡n-4-il)h¡drazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-yodo-7-metiltieno[3,2- ]pirimidin-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-yodo-7-met¡ltieno[3,2-c ]p¡rimidin-4-¡l)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (7-metil-6-(3-tienil)tieno[3,2-c ]pirinnidin-4-il)h¡drazona de 3-piridinacarboxaldehído; (7-metil-6-(3-tienil)tieno[3,2-c ]pir¡m¡din-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (7-metil-6-(3-tienil)tieno[3,2-c lpir¡midin-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (7-metil-6-(3-tienil)tieno[3,2-c(]pinmidin-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-(2-clorofenil)7-metiltieno[3,2-c ]pir¡mid¡n-4-il)h¡drazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(2-clorofenil)7-metiltieno[3,2-c Ipirim¡din-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(2-clorofenil)7-metiltieno[3,2-c(]pirimidin-4-il)h¡drazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-yodotieno[3,2- /]pir¡m¡d¡n-4-il)h¡drazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-yodotieno[3,2- /]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-yodotieno[3,2- ]pirimidin-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-yodotieno[3,2-cf]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-(4-metoxifenil)t¡eno[3,2-o pirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(4-metoxifenil)tieno[3,2-c ]pir¡midin-4-¡l)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(4-metoxifenil)tieno(3,2-c/]p¡rimidin-4-¡l)h¡drazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(4-metox¡fenil)t¡eno[3,2-c]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-(4-metox¡fenil)-7-metiltieno[3,2- Ipir¡midin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(4-metoxifenil)-7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(4-metoxifenil)-7-metiltieno[3,2-d]pirinnid¡n-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(4-metoxifenil)-7-metiltieno[3,2-c]pirimidin-4-¡l)hidrazona de 3-hidrox¡-4-metoxibenzaldehído; (6-(3-metoxifenil)-7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(3-metoxifen¡l)-7-metiltieno[3,2-cfJpirimidin-4-¡l)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(3-metoxifenil)-7-metilt¡eno[3,2-cí]pirimidin-4-il)h¡drazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(3-metoxifenil)-7-metiltieno[3,2-c(]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-(2-metoxifenil)-7-metiltieno[3,2-(/lpirim¡d¡n-4-¡l)-hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(2-metoxifenil)-7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(2-metoxifenil)-7-metiltieno[3,2-cí|pirimid¡n-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(2-metox¡fenil)-7-metiltieno[3,2- /|pir¡midin-4-il)h¡drazona de 3-hidroxi-4- metoxibenzaldehído; (6-(4-hidroximetilfenil)-7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-¡l)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(4-hidrox¡metilfenil)-7-metiltieno[3,2-c |p¡r¡m¡din-4-¡l)h¡drazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(4-h¡drox¡metilfenil)-7-met¡ltieno[3,2-c/]p¡r¡midin-4-¡l)h¡drazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(4-hidroximetilfenil)-7-metiltieno[3,2-d]pirim¡d¡n-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-(3-hidrox¡metilfenil)-7-met¡lt¡eno[3,2-cí]p¡rim¡din-4-il)h¡drazona de 3-piridinacarboxaidehído; (6-(3-hidroximetilfenil)-7-metiltieno[3,2-c ]pirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (S-ÍS-hidroximetilfeni ^-metiltienop^-alpinmidin^-i hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(3-hidroximetilfenil)-7-metiltieno[3,2-c]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (7-metil-6-(íraA7s-2-fenilvinil)-tieno[3,2-cf|pirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (7-metil-6-(írans-2-fenilvinil)-tieno[3,2- /jpirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (7-met¡l-6-(íra/7S-2-fenilvinil)-tieno[3,2-c(]pirimid¡n-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (7-metil-6-(frans-2-fenilv¡nil)-tieno[3,2-c ]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído; (6-(4-carbox¡fenil)-7-met¡lt¡eno[3,2-cí]p¡rimidin-4-¡l)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(4-carbox¡fenil)-7-metiltieno[3,2-c ]p¡rimid¡n-4-il)-hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(4-carboxifenil)-7-metiltieno[3,2- ]p¡rimidin-4-¡l)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-(1-h¡droxi-1-fen¡l)metil-7-metilt¡eno[3,2-c ]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridina-carboxaldehído; (6-(1-hidroxi-1-fenil)metil-7-metiltieno[3,2-d]pirimid¡n-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(1 -hidroxi-1 -fenil)metil-7-metilt¡eno[3,2-c ]pirimidin-4-¡l)h¡drazona de 2- tiofenocarboxa!dehido; (6-(1-hidroxi-1-fenil)metil-7-metiltieno[3,2-c ]piniTiidin-4-ii)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehido; (6-(1-hidroxi-1-[3-tienil])metil-7-metiltieno[3,2-c ]pinmidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehido; (6-(1-h¡drox¡-1-[3-t¡en¡l])met¡l-7-met¡Itieno[3,2-c|p¡rimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(1-hidroxi-1-[3-tienil])metil-7-metiitieno[3,2-d]pirimidin-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(1-hidroxi-1-[3-t¡enil])met¡I-7-metiltieno[3,2-c ]pir¡midin-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-carboxi-7-met¡ltieno[3,2-c ]pir¡midin-4-¡l)h¡drazona de 3-p¡ridinacarboxaldehído; (6-carboxi-7-met¡ltieno[3,2-d]pir¡midin-4-¡l)h¡drazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-carboxi-7-metiltieno[3,2- ]p¡rimidin-4-¡l)h¡drazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-carboxi-7-metilt¡eno[3,2-c]pir¡midin-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-(1 -c¡clohexil-1 -hidroxi)metil-7-metiltieno[3,2-c pirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(1-ciclohexil-1 -hidroxi)metil-7-met¡ltieno[3,2- /]p¡rimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(1-ciclohexil-1-hidroxi)metil-7-metiltieno[3,2-c]-p¡rimidin-4-¡l)h¡drazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(1-ciclohexil-1-hidroxi)metil-7-metiltieno[3,2-c ]pirimidin-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxlbenzaldehído; (6-(1 -bencil-1 -fenil)metil-7-met¡ltieno[3,2-d]pir¡midin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(1-benc¡l-1-fenil)metil-7-metiltieno[3,2-c/]pirimidin-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(1-bencil-1 -fenil)metil-7-metilt¡eno[3,2-c ]pirimid¡n-4-¡l)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; 1-hidroxi-1-metil-1 ,1-bis-[3-pir¡dinacarboxaldehído-(7-metiltieno[3,2- /]pirimidin-4-il)hidrazona]nnetano; 1-hidroxi-1-metil-1 ,1-bis-[4- carbox¡benzaldehído(7-met¡ltieno[3,2-Q pir¡m¡din-4-¡l)hidrazona]metano; 1-hidroxi-1 -metil-1 ,1 -bis-[2-tiofenocarboxaldehído(7-metiltieno[3I2-d]pirimidin-4-¡l)hidrazona]metano; 1 -hidrox¡-1-metil-1 ,1 -b¡s-[3-hidrox¡-4-metoxibenzaldehído-(7-metilt¡eno[3,2-c ]pirimidin-4-il)h¡drazona]-metano; (6-hidroximetil-7-metiltieno[3,2-c/]pir¡m¡d¡n-4-¡l)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-h¡droximet¡l-7-metiltieno[3,2-c Jp¡rim¡d¡n-4-¡l)hidrazona de 4-carbox¡-benzaldehído; (6-h¡droximetil-7-metilt¡eno[3,2-c ]p¡r¡m¡din-4-¡l)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (6-(1 -hidroxi-1 -[3 AS-trimetoxifenil^metil^-metiltienofS^- flpirimidin^-i hidrazona de 3-pirid¡nacarboxaldehído; (6-(1-hidrox¡-1 -[3^,5-trimetoxifenil])metiI-7-metiltieno[3,2-c ]pirimid¡n-4-il)h¡d de 4-carboxibenzaldehído; (6-(1 -hidroxi-1 -[3,4,5-trimetoxifenil])metil-7-metiltieno[3,2-aí]pirimidin-4-¡l)h¡drazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(1 -h¡droxi-1-[3,4,5-trimetoxifen¡l])metil-7-m de 3-hidroxi-4-metoxibenzaidehído; (6-(1 -hidroxi- -[3-piridil])met¡l-7-metiltieno[3,2-c/]pir¡midin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(1-hidroxi-1-[3-piridil])metil-7-metiltieno[3,2-c0p¡rimidin-4-il)hidrazon de 4-carboxibenzaldehído; (6-(1 -hidroxi-1 -[3-p¡ridil])met¡l-7-metiltieno[3,2-a]-pirimidin-4-il)hidrazona de 2-tiofenocarboxaldehído; (6-(1 -hidroxi-1 -[3-pirid¡l])metil-7-met¡lt¡eno[3,2-cí]pirimidin-4-¡l)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído; (e^l-hidroxi-l-P-tieni Jmetil^-metiltienop^-aO-pirimidin-4-il)hidrazona de 3-piridinacarboxaldehído; (6-(1 -hidroxi-1 -[2-tienil])metil-7-metiltieno[3,2- ]-pirimidin-4-il)hidrazona de 4-carboxibenzaldehído; (6-(1-hidroxi-1-[2-tienil])metil-7-met'^ de 2- tiofenocarboxaldehído; o (6-(1 -hidroxi-1 -[2-tienil])metil-7-metiltieno[3,2-c/|-pirimidin-4-il)hidrazona de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se define como un compuesto de fórmula (II), o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ri = H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R2 = H, alquilo, un halógeno, un anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R3 = un puente de hidrazona unido a un H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque se define como un compuesto que tiene la fórmula: en donde: R = H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R5 = H, alquilo, un halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R6 = H o alquilo; R7 = H o alquilo; y R8 = H, alquilo, halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se define como un compuesto de fórmula (III).
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque se define como un compuesto que tiene la fórmula: en donde: R5 = H, alquilo, halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno; R6 = H o alquilo; R7 = H o alquilo; y R8 = H, alquilo, halógeno, anillo aromático, anillo no aromático, anillo heterocíclico aromático, anillo heterocíclico no aromático, un donador de enlace de hidrógeno o un receptor de enlace de hidrógeno.
14. - Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
15. - Un método para sintetizar un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende calentar una hidrazina con un aldehido en etanol a reflujo.
16. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para preparar un medicamento para inhibir un miembro de la familia Src de tirosina cinasas de proteína.
17. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto se une a dichas tirosina cinasas de proteína.
18. - El uso como se reclama en la reivindicación 16 ó 17, en donde dicho medicamento que comprende dicho compuesto altera la morfología celular, la emigración, adhesión, avance del ciclo celular, secreción, diferenciación, proliferación, crecimiento independiente de anclaje, expresión del factor de crecimiento endotelial vascular, unión de microtúbulo por tau, ¡nfectividad viral o resorción de hueso.
19. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde la tirosina cinasa de proteína es Src, Fyn, Yes, Lyn, Lck, Blk, Hck o Fgr.
20. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, para tratar una enfermedad relacionada con tirosina cinasa en un sujeto.
21. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en donde el compuesto tiene una Cl50 de menos de 2 µ?.
22.- El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde el compuesto se define como el compuesto 7, 14, 16, 17, 18, 19, 23, 27, 29, 30, 31 , 32, 33, 42, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 55, 75, 98, 100, 120, 121 , 122, 137, 138, 178, 180, 199, 221 , 223, 244, 245, 247, 252, 257, 264, 278, 280, 290, 291 , 305, 309, 317, 318, 320, 321 , 359, 360, 361 , 362, 372, 373, 375, 379, 380, 381 , 382, 389, 390, 391 , 394, 395, 397, 405, 406, 408, 422, 423, 425, 426, 427, 428, 429, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441 , 442, 443, 447, 448, 453, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461 , 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471 , 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489 o 490.
23.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, en donde el compuesto tiene una Cl50 de menos de 1 µ?.
24.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 23, en donde el compuesto tiene una CI5o de menos de 100 nM.
25. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 24, en donde la enfermedad es una enfermedad hiperproliferativa.
26. - El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde la enfermedad hiperproliferativa es cáncer.
27. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 24, en donde la enfermedad es una infección viral o una infección bacteriana.
28. - El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde la infección viral es por virus de inmunodeficiencia humana.
29. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 24, en donde la enfermedad es una enfermedad hematológica.
30. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 24, en donde la enfermedad es osteoporosis.
31 . - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 24, en donde la enfermedad es una enfermedad neurológica.
32. - El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde la enfermedad neurológica es enfermedad de Alzheimer.
33. - El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde la enfermedad neurológica es epilepsia.
34.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 24, en donde la enfermedad es una enfermedad autoinmune.
35.- El uso como se reclama en la reivindicación 34, en donde la enfermedad autoinmune es lupus eritematoso.
36.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 24, en donde la enfermedad es una enfermedad alérgica/inmunológica.
37.- El uso como se reclama en la reivindicación 36, en donde dicha enfermedad alérgica/inmunológica es anafilaxis.
38. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 37, en donde el sujeto es un mamífero.
39. - El uso como se reclama en la reivindicación 38, en donde el mamífero es un humano.
40. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 39, en donde el medicamento es parenteralmente administrable.
41. - El uso como se reclama en la reivindicación 40, en donde el medicamento es parenteralmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, intrapentonealmente, intraarterialmente, intratecalmente o transdérmicamente administrable.
42. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 39, en donde el medicamento es alimentariamente administrable.
43. - El uso como se reclama en la reivindicación 42, en donde el medicamento es oralmente, rectalmente, sublingualmente o bucalmente administrable.
44. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 39, en donde el medicamento es tópicamente administrable.
45. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 39, en donde el medicamento es administrable por inhalación.
46. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 39, en donde el medicamento es co-administrable con un segundo medicamento.
47.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad relacionada con tirosina cinasa.