JP2022520090A - チエノ［３，２－ｂ］ピロール［３，２－ｄ］ピリダジノン誘導体、および癌、肥満および糖尿病関連障害の治療のためのｐｋｍ２誘導体としてのその使用 - Google Patents
チエノ［３，２－ｂ］ピロール［３，２－ｄ］ピリダジノン誘導体、および癌、肥満および糖尿病関連障害の治療のためのｐｋｍ２誘導体としてのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
ピルビン酸キナーゼ活性を調節する化合物、医薬組成物およびそれらの使用方法が本明細書に記載される。これらの化合物は、式（Ｉ）によって表され、TIFF2022520090000097.tif3491式中、Ｒ２、Ｌ１－Ｌ２、Ｕ１－Ｕ７、ｍ、環Ａ、およびＱは、本明細書に定義されるとおりである。【選択図】なし
Description
関連出願
本出願は、２０１９年２月１３日に出願された米国仮出願第６２／８０５，０４０号の利益を主張し、当該仮出願のすべての内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年２月１３日に出願された米国仮出願第６２／８０５，０４０号の利益を主張し、当該仮出願のすべての内容は参照により本明細書に組み込まれる。
ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）は、解糖中にホスホエノールピルビン酸をピルビン酸に変換する代謝酵素である。哺乳動物には四つのＰＫアイソフォームが存在し、（ＰＫＬＲ遺伝子からの）ＬおよびＲアイソフォームはそれぞれ、肝臓および赤血球において発現され、ＰＫＭ遺伝子は、二つのスプライスバリアント、すなわち、ほとんどの成人組織において発現されるＭ１アイソフォーム、ならびに胚発生中に発現され、かつ腎臓および造血幹細胞を含む一部の成人組織において発現されるＭ２アイソフォームをコードする。多くの腫瘍細胞は、ＰＫＭ２も発現する。ＰＫＭ２の調節（例えば、阻害または活性）は、多くの障害、例えば、癌、肥満、糖尿病性疾患（例えば、糖尿病性腎症（ＤＮ））、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、ブルーム症候群（ＢＳ）、自己免疫状態、および増殖依存性疾患（例えば、良性前立腺過形成（ＢＰＨ））の治療において有効であり得る。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）に包含される化合物、ＰＫＲを活性化するおよび／またはＰＫＭ２を調節する、表１～３の化合物（総称して、本明細書では「開示された化合物」と称する）、野生型および／または変異型酵素（本明細書に記載されるものなど）、ならびにその薬学的に許容可能な塩を記載する。
一実施形態では、以下の構造式：
によって表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に提供される。各変数の定義を以下に示す。
一実施形態では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、表１～３のいずれかの化合物から選択される。
別の実施形態では、本明細書は、開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
本開示は、（１）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的に許容可能な組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象の貧血を治療する方法をさらに提供する。特定の実施形態において、貧血は、先天性異常赤血球産生症の貧血Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ型などの異常赤血球産生症の貧血である。
本開示は、（１）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象の鎌状赤血球症を治療するための方法をさらに提供する。
本開示は、（１）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象の溶血性貧血（例えば、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損によって引き起こされる慢性溶血性貧血、Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ Ｍｏｌ Ｄｉｓ，２０１１；４６（３）：２０６）を治療するための方法をさらに提供する。
特定の実施形態では、溶血性貧血は、遺伝性および／または先天性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損によって引き起こされる慢性溶血性貧血、慢性疾患の貧血、非球状溶血性貧血、または遺伝性球状赤血球症である。特定の実施形態では、溶血性貧血は、遺伝性および／または先天性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、または多系統疾患の一部としての貧血である。特定の実施形態では、溶血性貧血は先天性貧血である。特定の実施形態では、溶血性貧血は、遺伝性である（例えば、非球状溶血性貧血または遺伝性球状赤血球症）。
本開示は、（１）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、サラセミア（例えば、ベータサラセミア）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポ蛋白血症（またはバッセン－コーンツヴァイク症候群）、発作性夜間血色素尿症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素異常症））、鎌状赤血球症、または慢性疾患の貧血の対象を治療するための方法をさらに提供する。一実施形態では、後天性溶血性貧血は、先天性貧血を含む。特定の実施形態では、提供される方法は、サラセミアを治療するためである。特定の実施形態では、サラセミアはベータサラセミアである。
本開示は、（１）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象のピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）を治療するための方法をさらに提供する。特定の実施形態では、ＰＫＤはＰＫＲの欠損である。特定の実施形態では、ＰＫＲの欠損は、ピルビン酸キナーゼＲ変異型と関連付けられる。
本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、野生型と比較して低い活性を有するＰＫＲの活性化剤であり、従って本開示の方法に有用である。特定の実施形態では、ＰＫＲは野生型である。特定の実施形態では、ＰＫＲは変異型である。ＰＫＲにおけるこのような変異体は、酵素活性（触媒効率）、制御特性（フルクトース二リン酸による調節）（ＦＢＰ）／ＡＴＰ）、および／または酵素の熱安定性に影響を及ぼす可能性がある。このような変異体の例は、Ｖａｌｅｎｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ，ＪＢＣ ２００２に記載される。開示された化合物によって活性化される変異型の一部の例には、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｋ４１０Ｅ、Ｒ５１０Ｑ、およびＲ４９０Ｗが含まれる。理論に束縛されるものではないが、特定の実施形態において、開示された化合物は、ＦＢＰ非応答ＰＫＲ変異体を活性化すること、安定性が低下した変異体の熱安定性を回復すること、または障害のある変異体の触媒効率を回復することによって、ＰＫＲ変異体の活性に影響を及ぼす。ＰＫＲ変異体に対する本化合物の活性を活性化することは、実施例に記載の方法に従って試験されてもよい。特定の実施形態では、開示された化合物は、野生型ＰＫＲの活性化剤でもある。
本開示は、（１）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、その必要がある対象に赤血球中のＰＫＲ を活性化させるための方法を提供する。特定の実施形態では、ＰＫＲは野生型である。特定の実施形態では、ＰＫＲは変異型である。
一実施形態において、変異ＰＫＲ は、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｋ４１０Ｅ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５１０Ｑ、およびＲ４９０Ｗから選択される。特定の実施形態において、変異ＰＫＲは、Ａ４６８Ｖ、Ａ４９５Ｖ、Ｉ９０Ｎ、Ｔ４０８Ｉ、およびＱ４２１Ｋ、およびＲ４９８Ｈから選択される。特定の実施形態において、変異ＰＫＲは、Ｒ５３２Ｗ、Ｋ４１０Ｅ、またはＲ５１０Ｑである。
本開示は、（１）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象のピルビン酸キナーゼＭ２（ＰＫＭ２）活性（ＰＫＭ２、野生型および／または変異型酵素、例えば本明細書に記載されるものなどを制御する）を調節するための方法をさらに提供する。
別の実施形態では、ＰＫＭ２活性のレベルの調節（例えば、増加または減少）を必要とする対象においてそれを調節する方法が提供され、この方法は、有効量の開示された化合物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に説明される化合物または組成物は、患者のグルコース代謝物を同化プロセスではなく異化プロセスに転換するための手段として、ＰＫＭ２をその活性立体構造に維持するか、または増殖細胞におけるピルビン酸キナーゼ活性を活性化するために使用される。特定の実施形態では、提供される方法は、対象におけるＰＫＭ２活性のレベルを増加（すなわち、活性化）させる。特定の実施形態では、提供される方法は、対象におけるＰＫＭ２活性のレベルを減少させる。
別の実施形態では、血漿グルコースのレベルの調節（例えば、増加または減少）を必要とする対象においてそれを調節する方法が提供され、この方法は、有効量の開示された化合物を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、提供される方法は、対象における血漿グルコースのレベルを増加させる。特定の実施形態では、提供される方法は、対象における血漿グルコースのレベルを減少させる。
別の実施形態では、細胞増殖の阻害を必要とする対象においてそれを阻害する方法が提供され、この方法は、有効量の開示された化合物を対象に投与することを含む。例えば、この方法は、形質転換細胞、例えば、癌細胞の成長を阻害するか、または好気的解糖を受けるＰＫＭ２依存性細胞における成長を一般的に阻害することができる。
別の実施形態では、ＰＫＭ２（すなわち、ＰＫＭ２の異常活性に関連する疾患）の機能に関連する疾患もしくは障害に罹患しているか、または罹患する可能性の高い対象を治療する方法が提供され、この方法は、有効量の開示された化合物を対象に投与することを含む。
特定の実施形態では、疾患は腫瘍性障害である。特定の実施形態では、疾患は癌、肥満、糖尿病性疾患（例えば、糖尿病性腎症（ＤＮ））、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、ブルーム症候群（ＢＳ）、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、または自己免疫疾患である。特定の実施形態では、疾患は癌である。特定の実施形態では、疾患は糖尿病性疾患である。特定の実施形態では、糖尿病性疾患は糖尿病性腎症（ＤＮ）である。特定の実施形態では、疾患は冠動脈疾患（ＣＡＤ）である。
特定の実施形態では、上記の方法は、ＰＫＭ２（および／または血漿グルコース）の調節（例えば、活性化）から利益を得るであろう対象を、特定または選択することをさらに含む。例えば、ＰＫＭ２機能に関連する癌の治療のために、患者の細胞におけるＰＫＭ２活性のレベルに基づいて、患者を特定することができる。別の実施形態では、選択された患者は、例えば、望ましくない細胞成長もしくは増殖によって特徴付けられる障害などの、本明細書に特定される障害もしくは疾患に罹患しているか、または罹患する可能性の高い対象である。
一実施形態では、開示された化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらを含む医薬組成物の、上述の本発明の方法のいずれかにおける使用が提供される。一実施形態では、上述の本発明の方法のいずれかにおいて使用するための、開示された化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらを含む医薬組成物を提供する。別の実施形態では、説明される本発明の方法のいずれかのための医薬品の製造のための、開示された化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらを含む医薬組成物の使用が提供される。
構成の詳細、および以下の説明に述べられるか、または図面に示される構成要素の配置は、制限することを意味していない。実施形態は、様々な方式で実践または実行することができる。本明細書で使用される表現および用語は、説明の目的であり、限定的と見なされるべきではない。
定義
開示された化合物は、一つまたは複数の不斉中心を含むことができ、従って、様々な立体異性形態、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、開示された化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物および一つまたは複数の立体異性体中に濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む当業者に公知の方法によって混合物から単離され得るか、または好ましい異性体が不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。
開示された化合物は、一つまたは複数の不斉中心を含むことができ、従って、様々な立体異性形態、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、開示された化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物および一つまたは複数の立体異性体中に濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む当業者に公知の方法によって混合物から単離され得るか、または好ましい異性体が不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。
開示された化合物は、様々な互変異性型で存在し得る。「互変異性体」または「互変異性の」という用語は、室温で急速に平衡状態にある、二つ以上の構造的に異なる化合物の混合物である化合物を指す。例示的な互変異性には、ケトからエノール、アミドからイミド、ラクタムからラクティム、エナミンからイミン、およびエナミンから（異なるエナミン）互変異性が挙げられる。本教示は、構造的に示されていない形態を含む、互変異性体の形態の化合物を包含する。かかる化合物の全ての異性体形態が明示的に含まれる。化合物の互変異性体が芳香族である場合、この化合物は芳香族である。化合物の互変異性体がヘテロアリールである場合、この化合物はヘテロアリールである。例えば、化合物ピリジン－２－オールは、ここに示すアミドおよびイミドの互変異性型の両方で存在してもよく
芳香族であるとみなされる。
本明細書の化合物が構造式で表されるか、または本明細書の化学名で指定される場合、その化合物に存在し得る他の全ての互変異性型は、構造式に包含されることを理解されたい。
「アルキル」という用語は、１～１０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１－１０アルキル」）を指す。Ｃ１－Ｃ６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例えば、ｎ－プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例えば、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例えば、ｎ－ペンチル、３－ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３－メチル－２－ブタニル、第三級アミル）、およびヘキシル（Ｃ６）（例えば、ｎ－ヘキシル）が挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
「ハロアルキル」という用語は、一つまたは複数の水素原子が独立してハロ基、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードによって置換され、全ての水素がハロにより置換されているアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）を含む、置換アルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」）。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、一つまたは複数の水素原子が独立してヒドロキシ基で置換されている、置換アルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキル部分は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル」）。
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、例えば、１～６個の炭素原子を有する－Ｏ－アルキルラジカルを指す。
「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの二重結合を含む分岐または直鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。アルケニルは、一価または多価不飽和であってもよく、ＥまたはＺ構成で存在してもよい。別段の指定がない限り、アルケニル基は、典型的には２～６個の炭素原子を有し、すなわち（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルである。例えば、「（Ｃ２－Ｃ４）アルケニル」は、直鎖または分岐配置で２～４個の炭素原子を有するラジカルを意味する。
「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの三重結合を含む分岐または直鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。別段の指定がない限り、アルキニル基は、典型的には２～６個の炭素原子を有し、すなわち（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルである。例えば、「（Ｃ２－Ｃ４）アルキニル」は、直鎖または分岐配置で２～４個の炭素原子を有するラジカルを意味する。
「カルボシクリル」または「炭素環式」という用語は、非芳香族環系内に３～１４個の環炭素原子（「Ｃ３－Ｃ１４カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する、芳香族または非芳香族単環式、二環式、または三環式もしくは多環式炭化水素環系を指す。カルボシクリル基には、完全飽和環系（例えば、シクロアルキル）、部分飽和環系、および完全不飽和系（例えば、芳香族）が含まれる。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリル」）。
「シクロアルキル」という用語は、３～１２個の炭素原子の完全飽和単環式または二環式（例えば、縮合）炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、単環式シクロアルキルである。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、縮合二環式シクロアルキルである。縮合二環式シクロアルキルの例としては、ビシクロヘプタン、ビシクロオクタン、オクタヒドロペンタレン、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレンが挙げられる。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１４員非芳香族環系のラジカル（「３～１４員のヘテロシクリル」）を指す。一つまたは複数の窒素原子を含有するヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）または三環式系（「三環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋、またはスピロ環系）のいずれかであり得、飽和であり得るか、または一つまたは複数の二重結合を含み得る。ヘテロシクリル多環式環系は、一つまたは複数の環に一つまたは複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」はまた、（１）上記で定義されるヘテロシクリル環が、一つまたは複数のカルボシクリル基と縮合される環系、または（２）上記で定義されるヘテロシクリル環が、一つまたは複数のアリール基またはヘテロアリール基と縮合される環系を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５～１０員のヘテロシクリル」）。
例示的なヘテロシクリル基としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピロリル－２，５－ジオン、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、チアジアゾリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニル、トリアジナニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、アゾカニル、オキセカニル、チオカニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ－１，８－ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール、インドリニル、フタリミジル、ナフタリミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７－テトラヒドロピラノ［３，４－ｂ］ピロリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピロリル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピラニル、５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルなどが挙げられる。
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、またはアントラシルを含む、６～１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香族環系内に提供された単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）炭素環式芳香族環系のラジカル（「Ｃ６－Ｃ１４アリール」）を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環系内に提供された、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１４員の単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）芳香族環系のラジカルを指し、各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５～１４員のヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１～４個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１～６個のヘテロ原子を有する８～１２員二環式ヘテロアリールであり得る（「８～１２員の二環式ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態ではのヘテロアリールは、１～９個のヘテロ原子を有する１１～１４員三環式ヘテロアリール環系であり得る。
例示的な単環式５または６員のヘテロアリール基には、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびテトラジニルが含まれる。
例示的な８～１２員の二環式ヘテロアリール基としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、オキサゾロピリジニル、プリニル、ピリドピリミジニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピロロピラゾリル、ピロロイミダゾリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾロピリジニル、ナフチリジルが挙げられる。
一つまたは複数の窒素原子を有するヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は、一方の環または両方の環に一つまたは複数のヘテロ原子を含み得る。
「飽和」という用語は、二重結合または三重結合を含まない部分を指し、すなわち、この部分は、単結合のみを含む。
「任意に置換された」という用語は、置換されているか、または置換されていないことを指す。一般に、「置換された」という用語は、ある基上に存在する少なくとも一つの水素が許容される置換基、例えば、置換時に、安定した化合物、例えば、再編成、環化、脱離、または他の反応などの変換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられることを意味する。別途示されない限り、「置換された」基は、その基の一つまたは複数の置換可能な位置に置換基（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ニトロ、アジド、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、単環式または二環式ヘテロアリール、および単環式または二環式ヘテロシクリル）を有し、任意の所与の構造における二つ以上の位置が置換された場合、置換基は、各位置で同じであるかまたは異なるかのいずれかである。「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基での置換を含むよう企図されており、安定した化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基うちののいずれかを含む。本発明は、安定した化合物に到達するためにありとあらゆるかかる組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定した部分の形成をもたらす水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。本発明は、いかなる方法によっても本明細書に記載の例示的な置換基によって制限されるようには意図されていない。
「置換可能な環炭素原子」は、上記で定義された許容される置換基と置換される炭素原子上に存在する少なくとも一つの水素を有するアリール／ヘテロアリール／カルボシクリル／ヘテロシクリル環上の炭素原子を指す。「置換可能な環窒素原子」は、許容される置換基と置換される窒素原子上に存在する少なくとも一つの水素を有するヘテロアリールまたはヘテロシクリル環上の窒素原子を指す。
別途示されていない限り、「置換された」基は、基の一つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造で二つ以上の位置が置換された場合、置換基は各位置で同じであるかまたは異なるかのいずれかである。「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基での置換を含むよう企図されており、安定した化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基うちののいずれかを含む。本発明は、安定した化合物に到達するためにありとあらゆるかかる組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定した部分の形成をもたらす水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。本発明は、いかなる方法によっても本明細書に記載の例示的な置換基によって制限されるようには意図されていない。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応などなくヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であり、かつ適度なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容可能な塩は当技術分野で周知であり、例えば、Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９で、薬学的に許容可能な塩について詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩には、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸で形成されるか、またはイオン交換などの当該技術分野で既知の他の方法を使用して形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４
－塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容可能な塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。
「組成物」および「製剤」という用語は、同義に使用される。
投与が企図されている「被検者」とは、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳幼児、子供、もしくは青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、もしくは高齢成人））、または非ヒト動物を指す。特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザルもしくはアカゲザル）、商業的に関連性のある哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、もしくはイヌ）、またはトリ（例えば、ニワトリ、カモ、ガチョウ、もしくはシチメンチョウなどの商業的に関連性のあるトリ）である。特定の実施形態では、非ヒト動物は、魚、爬虫類、または両生類である。非ヒト動物は、任意の発育段階の雄または雌であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子操作された動物であり得る。特定の実施形態では、対象は、患者である。「患者」という用語は、疾患の治療を必要とするヒト対象を指す。特定の実施形態では、「患者」という用語は、疾患の治療を必要とする１８歳超のヒト成人である。特定の実施形態では、「患者」という用語は、疾患の治療を必要とする１８歳以下のヒト小児である。特定の実施形態では、患者は、定期的な輸血を受けていない（例えば、１２ヶ月間に４回以下の輸血エピソードを受けている）。特定の実施形態では、患者は、定期的な輸血を受けている（例えば、１２ヶ月間に少なくとも４回の輸血エピソードを受けている）。特定の実施形態では、対象は脾臓摘出を受けた。特定の実施形態では、対象は脾臓摘出を受け、定期的な輸血を受ける。特定の実施形態では、対象は脾臓摘出を受け、定期的な輸血を受けない。
「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、対象内または対象上に、開示された化合物またはその組成物を埋め込むか、吸収させるか、取り込むか、注射するか、吸入させるか、またはさもなければ導入することを指す。
「治療」、「治療する」、および「治療すること」という用語は、本明細書に記載の疾患を逆転させるか、緩和させるか、またはその進行を阻止することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、疾患の一つまたは複数の兆候または症状が発症または観察された後に投与され得る（すなわち、治療的治療）。他の実施形態では、治療は、疾患の兆候または症状の不在下で投与され得る。例えば、治療は、症状の発症前に罹患しやすい対象に投与され得る（すなわち、予防的治療）（例えば、症状の経歴を考慮しておよび／または病原体への曝露を考慮して）。治療は、症状が消失した後に、例えば、再発を遅延させるか、または防止するためにも継続され得る。
「状態」、「疾患」、および「障害」という用語は、同義に使用される。
開示された化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。開示された化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される状態、投与方法、ならびに対象の年齢および健康に応じて変動し得る。特定の実施形態において、有効量は、野生型または変異ＰＫＲの測定可能な活性化を引き起こすのに十分な量である。特定の実施形態では、有効量は、それを必要とする血液中の２，３－ジホスホグリセリン酸および／またはＡＴＰレベルの調節、またはピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）、溶血性貧血（例えば、慢性溶血性貧血、遺伝性非球状貧血）、鎌状赤血球症、サラセミア（例えば、ベータサラセミア）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポ蛋白血症（またはバッセン－コーンツヴァイク症候群）、発作性夜間血色素尿症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素異常症））、慢性疾患の貧血の治療、または２，３－ジホスホグリセリン酸レベルの増加に関連する疾患または状態（例えば、肝臓疾患）の治療に十分な量である。特定の実施形態では、有効量は、野生型または変異型ＰＫＲの測定可能な活性化を引き起こすこと、およびそれを必要とする血液中の２，３－ジホスホグリセリン酸レベルの調節、またはピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）、溶血性貧血（例えば、慢性溶血性貧血、遺伝性非球状貧血）、鎌状赤血球症、サラセミア（例えば、ベータサラセミア）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポ蛋白血症（またはバッセン－コーンツヴァイク症候群）、発作性夜間血色素尿症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素異常症））、慢性疾患の貧血の治療、または２，３－ジホスホグリセリン酸レベルの増加に関連する疾患または状態（例えば、肝臓疾患）の治療に十分な量である。特定の態様において、有効量は、患者の輸血負担を減少させるために必要な量である。一態様において、有効量は、例えば、一日当たり０．１～１００ｍｇ／体重ｋｇになど、提供される化合物の一日当たり０．０１～１００ｍｇ／体重ｋｇである。特定の実施形態では、有効量は、患者の輸血負担を減少させるためのものである。
本明細書で使用される場合、輸血負担の減少とは、少なくとも５週間の治療で輸血されたＲＢＣ単位の数の少なくとも２０％の減少を意味する。特定の実施形態において、輸血負担の減少とは、少なくとも５週間の治療で輸血されたＲＢＣ単位の数の≧３３％の減少である。特定の実施形態では、輸血負担の減少は、少なくとも１０週間（例えば、少なくとも２０週間または少なくとも２４週間）の治療で観察される。
本明細書で使用される場合、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）、ヘモグロビンＳＳ疾患、および鎌状赤血球貧血は、互換的に使用される。鎌状赤血球症（ＳＣＤ）は、遺伝性赤血球障害の群を表す。特定の実施形態では、ＳＣＤを有する対象は、赤血球中にヘモグロビンＳまたは鎌状ヘモグロビンと呼ばれる異常なヘモグロビンを有する。特定の実施形態において、ＳＣＤを有する人々は、体にヘモグロビンＳを生成させる少なくとも一つの異常遺伝子を有する。特定の実施形態において、ＳＣＤを有する人々は、二つのヘモグロビンＳ遺伝子、ヘモグロビンＳＳを有する。
サラセミアは、体が異常な形態のヘモグロビンを生成する遺伝性血液障害である。特定の実施形態では、ヘモグロビンの異常形態は、アルファまたはベータグロビンのいずれかの欠損を生じさせる。特定の実施形態において、障害は、多数の赤血球を破壊し、貧血につながる。特定の実施形態において、サラセミアは、アルファサラセミアである。特定の実施形態において、サラセミアは、ベータサラセミアである。
本明細書で使用される「活性化剤」という用語はまた、ピルビン酸キナーゼ（例えば、ＰＫＭ２）の活性を（測定可能に）増加させるか、またはピルビン酸キナーゼ（例えば、ＰＫＭ２）活性をＰＫＭ２の基礎活性レベルよりも高いレベルに増加させる薬剤を意味する。例えば、活性化剤は、天然リガンド（例えば、ＦＢＰ）によって引き起こされる効果を模倣し得る。本明細書に提供される化合物によって引き起こされる活性化剤効果は、天然リガンドによって引き起こされる活性化効果と同じ程度であっても、それを超える程度であっても、それよりも低い程度であってもよいが、同じ種類の効果が引き起こされる。本明細書に提供される化合物は、本化合物に曝露されたときにピルビン酸キナーゼの活性を直接または間接的にのいずれかで測定することによって本化合物が活性化剤であるかを決定するために評価され得る。本明細書に提供される化合物の活性は、例えば、対照物質に対して測定され得る。いくつかの例では、試験化合物の測定された活性は、ＰＫＭ２の活性化のためである。ＰＫＭ２の活性は、例えば、ＡＴＰなどの生成物の濃度または共役酵素アッセイシステムで使用されるＮＡＤＨなどの補因子のレベルを監視することによって測定され得る（ＷＯ２０１１／００２８１７を参照のこと）。
本明細書で使用される「活性化剤」という用語はまた、野生型ピルビン酸キナーゼＲ（ｗｔ ＰＫＲ）の活性を（測定可能なほど）増加させるか、もしくは野生型ピルビン酸キナーゼＲ（ｗｔ ＰＫＲ）活性をｗｔ ＰＫＲの基礎活性レベルよりも高いレベルに増加させる薬剤、または変異型ピルビン酸キナーゼＲ（ｍ ＰＫＲ）の活性を（測定可能なほど）増加させるか、もしくは変異型ピルビン酸キナーゼＲ（ｍＰＫＲ）活性を、変異型ＰＫＲの基礎活性レベル、例えば、野生型ＰＫＲの活性の２０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％よりも高いレベルに増加させる薬剤を意味する。
本明細書で使用される「阻害剤」という用語は、ピルビン酸キナーゼ（例えば、ＰＫＭ２）の基礎活性レベルよりも低いレベルに低減させるために、ピルビン酸キナーゼ（例えば、ＰＫＭ２）の酵素活性を（測定可能に）減速させるか、停止させるか、低減させるか、または不活性化する薬剤を意味する。
本明細書において使用される「濃厚赤血球」またはＰＲＢＣという用語は、ほとんどの血漿の遠心分離および除去によって全血の単位から生成された赤血球を指す。特定の実施形態において、ＰＲＢＣ単位は、少なくとも約９５％のヘマトクリットを有する。特定の実施形態では、ＰＲＢＣユニットは、少なくとも約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％のヘマトクリットを有する。
本明細書で使用される方法を指す「エクスビボ」という用語は、その方法が生体外で行われることを意味する。例えば、細胞（例えば、赤血球）、組織または血液（少なくとも赤血球、血漿、およびヘモグロビンを含有する）は、生体から抽出されて、任意で人工的に制御された条件（例えば、温度）下で、本明細書に提供される一つまたは複数の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物と接触し得る。
本明細書で使用される方法を指す「インビトロ」という用語は、その方法が生体外で行われ、かつ人工環境内に収容されることを意味する。例えば、細胞（例えば、赤血球）、組織または血液（少なくとも赤血球、血漿、およびヘモグロビンを含有する）は、生体から抽出されて、収容される人工環境（例えば、培養システム）、例えば、試験管内、培養物内、フラスコ内、マイクロタイタープレート内、ペトリ皿上などにおいて、本明細書に提供される一つまたは複数の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物と接触し得る。
化合物
本明細書に記載されるものなどの野生型ＰＫＲおよび／または変異型ＰＫＲを活性化する化合物および医薬組成物が本明細書に記載されている。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）に包含される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）に包含される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。
本明細書に記載されるものなどの野生型ＰＫＲおよび／または変異型ＰＫＲを活性化する化合物および医薬組成物が本明細書に記載されている。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）に包含される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）に包含される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。
また、本明細書には、ＰＫＭ２を調節する化合物および医薬組成物も記載されている。一実施形態では、本明細書に説明される化合物および組成物は、アロステリック結合ポケットにおいて結合することによってＰＫＭ２を調節する。一実施形態では、本明細書に説明される化合物および組成物は、ＰＫＭ２を阻害する。一実施形態では、本明細書に説明される化合物および組成物は、ＰＫＭ２を活性化する。一実施形態では、開示された化合物は、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）に包含される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）に包含される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物である。
第一の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）：
によって表される化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｕ１、Ｕ２、およびＵ３は、原子価が許す限り、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃ、またはＣＲ１であり、
Ｕ４、Ｕ６、およびＵ７は、原子価が許す限り、それぞれ独立してＮまたはＣであり、
Ｕ５は、原子価が許す限り、Ｎ、ＮＲ３、またはＣＲ４であり、
ｍは１または２であり、
環Ａはフェニル、
であり、
Ｕ８は、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１の各インスタンスは独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｌ１は、－Ｓ－、－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）－、または－（ＣＲｊＲｋ）ｑ－であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、Ｒｐにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎｃにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、または
－Ｌ１－Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、アルキルおよびアルケニルの各々は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、Ｒｐにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎｃにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、
Ｒｐの各インスタンスは、独立して水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、－ＯＲｃ３、－ＳＲｃ３、－Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ３）２、－ Ｎ（Ｒｃ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｃ３、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒｃ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｃ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ３、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ３、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ３、－ ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｃ３、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｃ３、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ３）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ３）２であるか、あるいは、
隣接する環炭素原子に結合されたＲｐの二つのインスタンスは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３～８員のシクロアルキル、５～６員の飽和または部分飽和の単環式ヘテロシクリル、または５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、
Ｒｃ３の各インスタンスは独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｌ２は、－Ｓ－、－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）－、または－（ＣＲａＲｂ）ｒ－であり、
ＲａおよびＲｂの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲａまたはＲｂによって表されるＣ１－Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、
ＲｊおよびＲｋの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲａまたはＲｂによって表されるＣ１－Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、
ｑは、１または２であり、
ｒは、１または２であり、
Ｑは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、その各々は、Ｒｎにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎａにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、または
－Ｌ２－Ｑは、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、アルキルおよびアルケニルの各々は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、Ｒｎにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎａにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、
Ｒｎの各インスタンスは、独立して水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、－ＯＲｃ４、－ＳＲｃ４、－Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ４）２、－ Ｎ（Ｒｃ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ４、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｃ４、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒｃ４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｃ４、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ４、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ４、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ４、－ ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｃ４、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｃ４、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ４）２、または－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ４）２であるか、あるいは、
隣接する環炭素原子に結合されたＲｎの二つのインスタンスは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、５～６員の飽和または部分飽和の単環式ヘテロシクリル、または５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、
Ｒｃ４の各インスタンスは独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｗＯＨであり、式中、ｗは１、２、３、４、５、または６であり、各アルキル、ハロアルキル、およびアルキニルは独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはハロゲンの１～３個のインスタンスで任意に置換され、
ＲｎａおよびＲｎｃの各インスタンスは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５の各インスタンスは独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
以外の場合、および
である場合、Ｌ２は－（ＣＲａＲｂ）ｒ－であり、ＱはＲｎおよびＲｎａで任意に置換されたフェニルであり、Ｌ１は－（ＣＲｊＲｋ）ｑ－であり、Ｒ２はＲｐおよびＲｎｃで任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
第一の実施形態の一態様では、Ｌ１は、－Ｓ－、－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）－、または－（ＣＲｊＲｋ）ｑ－であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、Ｒｐにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎｃにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、または
－Ｌ１－Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ２－Ｃ６アルケニルであり、アルケニルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、
Ｑは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、その各々は、Ｒｎにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎａにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、および
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｗＯＨであり、式中、ｗは１、２、３、４、５、または６である。
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｕ１、Ｕ２、およびＵ３は、原子価が許す限り、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃ、またはＣＲ１であり、
Ｕ４、Ｕ６、およびＵ７は、原子価が許す限り、それぞれ独立してＮまたはＣであり、
Ｕ５は、原子価が許す限り、Ｎ、ＮＲ３、またはＣＲ４であり、
ｍは１または２であり、
環Ａはフェニル、
Ｕ８は、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１の各インスタンスは独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｌ１は、－Ｓ－、－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）－、または－（ＣＲｊＲｋ）ｑ－であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、Ｒｐにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎｃにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、または
－Ｌ１－Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、アルキルおよびアルケニルの各々は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、Ｒｐにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎｃにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、
Ｒｐの各インスタンスは、独立して水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、－ＯＲｃ３、－ＳＲｃ３、－Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ３）２、－ Ｎ（Ｒｃ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｃ３、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒｃ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｃ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ３、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ３、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ３、－ ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｃ３、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｃ３、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ３）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ３）２であるか、あるいは、
隣接する環炭素原子に結合されたＲｐの二つのインスタンスは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３～８員のシクロアルキル、５～６員の飽和または部分飽和の単環式ヘテロシクリル、または５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、
Ｒｃ３の各インスタンスは独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｌ２は、－Ｓ－、－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）－、または－（ＣＲａＲｂ）ｒ－であり、
ＲａおよびＲｂの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲａまたはＲｂによって表されるＣ１－Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、
ＲｊおよびＲｋの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲａまたはＲｂによって表されるＣ１－Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、
ｑは、１または２であり、
ｒは、１または２であり、
Ｑは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、その各々は、Ｒｎにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎａにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、または
－Ｌ２－Ｑは、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、アルキルおよびアルケニルの各々は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、Ｒｎにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎａにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、
Ｒｎの各インスタンスは、独立して水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、－ＯＲｃ４、－ＳＲｃ４、－Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ４）２、－ Ｎ（Ｒｃ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ４、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｃ４、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒｃ４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｃ４、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ４、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ４、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ４、－ ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｃ４、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｃ４、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ４）２、または－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ４）２であるか、あるいは、
隣接する環炭素原子に結合されたＲｎの二つのインスタンスは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、５～６員の飽和または部分飽和の単環式ヘテロシクリル、または５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、
Ｒｃ４の各インスタンスは独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｗＯＨであり、式中、ｗは１、２、３、４、５、または６であり、各アルキル、ハロアルキル、およびアルキニルは独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはハロゲンの１～３個のインスタンスで任意に置換され、
ＲｎａおよびＲｎｃの各インスタンスは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５の各インスタンスは独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
第一の実施形態の一態様では、Ｌ１は、－Ｓ－、－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）－、または－（ＣＲｊＲｋ）ｑ－であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、Ｒｐにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎｃにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、または
－Ｌ１－Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ２－Ｃ６アルケニルであり、アルケニルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、
Ｑは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、その各々は、Ｒｎにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎａにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、および
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｗＯＨであり、式中、ｗは１、２、３、４、５、または６である。
第二の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）による化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｒｐの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＮＲ５Ｒ５であり、あるいは、隣接する環炭素原子に結合されたＲｐの二つのインスタンスは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３～８員のシクロアルキル、５～６員の飽和または部分飽和の単環式ヘテロシクリル、または５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、
Ｒｎの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＮＲ５Ｒ５であり、あるいは、隣接する環炭素原子に結合されたＲｎの二つのインスタンスは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３～８員のシクロアルキル、５～６員の飽和または部分飽和の単環式ヘテロシクリル、または５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、および
残りの変数は、第一の実施形態に定義されるとおりである。
Ｒｐの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＮＲ５Ｒ５であり、あるいは、隣接する環炭素原子に結合されたＲｐの二つのインスタンスは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３～８員のシクロアルキル、５～６員の飽和または部分飽和の単環式ヘテロシクリル、または５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、
Ｒｎの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＮＲ５Ｒ５であり、あるいは、隣接する環炭素原子に結合されたＲｎの二つのインスタンスは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３～８員のシクロアルキル、５～６員の飽和または部分飽和の単環式ヘテロシクリル、または５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、および
残りの変数は、第一の実施形態に定義されるとおりである。
第三の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）による化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｌ１は、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５－、または－（ＣＲｊＲｋ）ｑ－であり、および
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニルまたは５～１４員のヘテロアリールであり、式中、各フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｐにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎｃにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、または
－Ｌ１－Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＣＨ＝ＣＨ２、またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒｐの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＮＲ５Ｒ５であり、あるいは
隣接する環炭素原子に結合されたＲｐの二つのインスタンスは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、
Ｌ２は、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５－、または－（ＣＲａＲｂ）ｒ－であり、
ＲａおよびＲｂの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲａまたはＲｂによって表されるＣ１－Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、
ＲｊおよびＲｋの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲａまたはＲｂによって表されるＣ１－Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、
ｑは、１または２であり、
ｒは、１または２であり、
Ｑは、フェニルまたは５～１４員のヘテロアリールであり、それらの各々は、Ｒｎにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎａにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、
Ｒｎの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＮＲ５Ｒ５であり、あるいは
隣接する環炭素原子に結合されたＲｎの二つのインスタンスは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、
以外の場合、および
である場合、Ｌ２は－（ＣＲａＲｂ）ｒ－であり、ＱはＲｎおよびＲｎａで任意に置換されたフェニルであり、Ｌ１は－（ＣＲｊＲｋ）ｑ－であり、Ｒ２はＲｐおよびＲｎｃで任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリールであり、および
残りの変数は、第一の実施形態に定義されるとおりである。
Ｌ１は、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５－、または－（ＣＲｊＲｋ）ｑ－であり、および
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニルまたは５～１４員のヘテロアリールであり、式中、各フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｐにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎｃにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、または
－Ｌ１－Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＣＨ＝ＣＨ２、またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒｐの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＮＲ５Ｒ５であり、あるいは
隣接する環炭素原子に結合されたＲｐの二つのインスタンスは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、
Ｌ２は、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５－、または－（ＣＲａＲｂ）ｒ－であり、
ＲａおよびＲｂの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲａまたはＲｂによって表されるＣ１－Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、
ＲｊおよびＲｋの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲａまたはＲｂによって表されるＣ１－Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、
ｑは、１または２であり、
ｒは、１または２であり、
Ｑは、フェニルまたは５～１４員のヘテロアリールであり、それらの各々は、Ｒｎにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎａにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、
Ｒｎの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＮＲ５Ｒ５であり、あるいは
隣接する環炭素原子に結合されたＲｎの二つのインスタンスは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、
残りの変数は、第一の実施形態に定義されるとおりである。
第四の実施形態では、本発明は、以下から選択される構造式によって表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
残りの変数は、第一、第二、または第三の実施形態に定義されるとおりである。
第五の実施形態では、本発明は、以下から選択される構造式によって表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
残りの変数は、第一、第二、または第三の実施形態に定義されるとおりである。
第六の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）による化合物、または第四もしくは第五の実施形態に列挙された構造式、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ３はＣ１－Ｃ２アルキルであり、Ｒ４はＣ１－Ｃ２アルキル、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｗＯＨであり、ｗは、１または２であり、残りの変数は、第一、第二、または第三の実施形態に定義されるとおりである。
第七の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）による化合物、または第四もしくは第五の実施形態に列挙される構造式、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４はＣＨ３、ＣＦ３、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、またはＣ≡ＣＣＨ２ＯＨであり、残りの変数は、第一、第二、または第三の実施形態に定義されるとおりである。
第八の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）による化合物、または第四もしくは第五の実施形態に列挙される構造式、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、Ｒ５の各インスタンスは、ＨまたはＣＨ３であり、残りの変数は、第一、第二、第三、第六、または第七の実施形態に定義されるとおりである。
第九の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）による化合物、または第四もしくは第五の実施形態に列挙される構造式、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｌ１は、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－＊、－ＮＲ５－、または－（ＣＲｊＲｋ）ｑ－であり、式中、「＊」はＲ２への接続を示し、
Ｌ２ は－（ＣＲａＲｂ）ｒ－であり、
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｊ、およびＲｋはそれぞれ独立して、水素またはハロゲンであり、
残りの変数は、第一、第二、第三、第六、第七、または第八の実施形態に定義されるとおりである。
第十の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）による化合物、または第四もしくは第五の実施形態に列挙された構造式、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｌ１は、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、または－ＣＦ２－であり、「＊」はＲ２への接続を示し、残りの変数は、第一、第二、第三、第六、第七、第八、または第九の実施形態に定義されるとおりである。
第十一の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）による化合物、または第四もしくは第五の実施形態に列挙される構造式、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｌ２は－ＣＨ２－であり、残りの変数は、第一、第二、第三、第六、第七、第八、第九、または第十の実施形態に定義されるとおりである。
第十二の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）による化合物、または第四もしくは第五の実施形態に列挙される構造式、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｒｎａの各インスタンスは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１－Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒｎの各インスタンスは独立して、水素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＮＲ５Ｒ５であり、またはＱのフェニル環の隣接する炭素原子に結合された二つのＲｎは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、
残りの変数は、第一、第二、第三、第六、第七、第八、第九、第十、または第十一の実施形態に定義されるとおりである。
第十三の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）による化合物、または第四もしくは第五の実施形態に列挙される構造式、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｑは以下の構造式のうちの一つから選択され、
式中、ｎは、原子価が許す限り、０、１、または２であり、Ｒｎｂは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、残りの変数は、第一、第二、第三、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、または第十二の実施形態に定義されるとおりである。
Ｒｎａの各インスタンスは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１－Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒｎの各インスタンスは独立して、水素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＮＲ５Ｒ５であり、またはＱのフェニル環の隣接する炭素原子に結合された二つのＲｎは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、
残りの変数は、第一、第二、第三、第六、第七、第八、第九、第十、または第十一の実施形態に定義されるとおりである。
第十三の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）による化合物、または第四もしくは第五の実施形態に列挙される構造式、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｑは以下の構造式のうちの一つから選択され、
第十四の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）による化合物、または第四もしくは第五の実施形態に列挙される構造式、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｑは以下の構造式のうちの一つから選択され、
式中、ｎは０または１であり、残りの変数は、第一、第二、第三、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、または第十二の実施形態に定義されるとおりである。
第十五の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）による化合物、または第四もしくは第五の実施形態に列挙された構造式、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒｎａは水素またはＣＨ３であり、ＲｎはＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、ｎは０または１であり、残りの変数は第一、第二、第三、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、または第十四の実施形態に定義されるとおりである。
第十六の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）による化合物、または第四もしくは第五の実施形態に列挙される構造式、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｒｎｃの各インスタンスは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１－Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒｐの各インスタンスは独立して、水素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＮＲ５Ｒ５であり、またはＱのフェニル環の隣接する炭素原子に結合された二つのＲｐは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、
残りの変数は、第一、第二、第三、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、または第十五の実施形態に定義されるとおりである。
Ｒｎｃの各インスタンスは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１－Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒｐの各インスタンスは独立して、水素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＮＲ５Ｒ５であり、またはＱのフェニル環の隣接する炭素原子に結合された二つのＲｐは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、
残りの変数は、第一、第二、第三、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、または第十五の実施形態に定義されるとおりである。
第十七の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）による化合物、または第四もしくは第五の実施形態に列挙される構造式、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ２は以下の構造式のうちの一つから選択され、
式中、ｐは、原子価が許す限り、０、１、または２であり、Ｒｎｄは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、残りの変数は、第一、第二、第三、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、または第十六の実施形態に定義されるとおりである。
第十八の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）による化合物、または第四もしくは第五の実施形態に列挙される構造式、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ２は以下の構造式のうちの一つから選択され、
式中、ｐは０または１であり、残りの変数は、第一、第二、第三、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、または第十六の実施形態に定義されるとおりである。
第十九の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）による化合物、または第四もしくは第五の実施形態に列挙された構造式、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒｎｃは水素またはＣＨ３であり、ＲｐはＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、ｐは０または１であり、残りの変数は第一、第二、第三、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、または第十八の実施形態に定義されるとおりである。
一つの特定の実施形態では、本発明は、第十七、第十八、または第十九の実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ｐは０である。
第二十の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）による化合物、または第四もしくは第五の実施形態に列挙される構造式、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ２はＣ１－Ｃ２アルキルであり、残りの変数は、第一、第二、第三、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、または第十五の実施形態に定義されるとおりである。
第二十一の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）による化合物、または第四もしくは第五の実施形態に列挙された構造式、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、－Ｌ１－Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、－Ｂｒ、－ＣＦ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、または－ＣＨ２ＯＨであり、残りの変数は、第一、第二、第三、第六、第七、第八、第十一、第十二、第十三、第十四、または第十五の実施形態に定義されるとおりである。
第二十二の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）による化合物、または第四もしくは第五の実施形態に列挙された構造式、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ２は－ＣＨ３であり、Ｌ１は、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊、または－ＮＨ－であり、「＊」はＲ２への接続を示し、残りの変数は、第一、第二、第三、第六、第七、第八、第十一、第十二、第十三、第十四、または第十五の実施形態に定義されるとおりである。
第二十三の実施形態では、本発明は、表１～３および実施例に記載の化合物のいずれか一つ、またはその薬学的に許容可能な塩である。
開示された化合物は、野生型と比較して低い活性を有するＰＫＲ変異型の活性化剤として有用であり、従って本発明の方法に有用である。ＰＫＲにおけるこのような変異体は、酵素活性（触媒効率）、制御特性（フルクトース二リン酸による調節）（ＦＢＰ）／ＡＴＰ）、および／または酵素の熱安定性に影響を及ぼす可能性がある。このような変異体の例は、Ｖａｌｅｎｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ，ＪＢＣ ２００２に記載される。開示された化合物によって活性化される変異型の一部の例には、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｋ４１０Ｅ、Ｒ５１０Ｑ、およびＲ４９０Ｗが含まれる。理論に束縛されるものではないが、開示された化合物は、ＦＢＰ非応答ＰＫＲ変異型を活性化すること、安定性が低下した変異型の熱安定性を回復すること、または障害のある変異型の触媒効率を回復することによって、ＰＫＲ変異型の活性に影響を及ぼす。ＰＫＲ変異型に対する本化合物の活性を活性化することは、実施例２４～２６に記載の方法に従って試験されてもよい。開示された化合物は、野生型ＰＫＲの活性化剤としても有用である。
一実施形態では、赤血球の寿命を延ばすために、本明細書に記載される化合物、組成物、もしくは医薬組成物は、全血もしくは濃厚赤血球に体外で直接添加され、または患者に（例えば、ｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．、経口、吸入（エアロゾル化送達）、経皮、舌下および他の送達経路によって）直接提供される。理論に束縛されるものではないが、開示された化合物は、ＲＢＣの寿命を延ばし、従って血液からの２，３－ＤＰＧおよび／またはＡＴＰのレベルに影響を与えることによって、保存された血液のエージングを妨げる。２，３－ＤＰＧ濃度のレベルの低下は、酸素ヘモグロビン解離曲線の左シフトを誘発し、アロステリック平衡をＲまたは酸素化状態にシフトし、従って２，３－ＤＰＧ枯渇による酸素親和性の増加によって、鎌状化の基礎となる細胞内重合の治療的な阻害が生じ、それにより可溶性のオキシヘモグロビンが安定化する。従って、一実施形態では、本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、抗鎌状剤として有用である。別の実施形態では、２，３－ジホスホグリセリン酸を調節するために、本明細書に記載される化合物、組成物、もしくは医薬組成物は、全血もしくは濃厚赤血球に体外で直接添加され、または患者に（例えば、ｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．、経口、吸入（エアロゾル化送達）、経皮、舌下および他の送達経路によって）直接提供される。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物、組成物または医薬組成物は、ＡＴＰのレベルを増加させ、活性酸素種から細胞を保護するのに役立つことができる（Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．２０１２ Ｏｃｔ ２６；４８（２）：１５８－１６７）。
特定の実施形態では、開示された化合物は、本明細書に説明される方法および組成物において利用されるＰＫＭ２の活性化剤として有用であり、以下のメカニズムもしくは特性のうちの一つまたは複数によって作動するか、またはそれらのうちの一つまたは複数を有する：
ａ．ＰＫＭ２のアロステリック活性化剤である；
ｂ．ＰＫＭ２の結合ポケットにおけるＦＢＰの結合を調節（例えば、安定化）する；
ｃ．ＰＫＭ２の結合ポケットからのＦＢＰの放出を調節（例えば、促進）する；
ｄ．調節因子（例えば、アゴニスト）、例えば、ＦＢＰの類似体、例えば、ＦＢＰより低い、ほぼ同一、またはより高い親和性でＰＫＭ２に結合するアゴニストである；
ｅ．四量体ＰＫＭ２の溶解を調節（例えば、促進）する；
ｆ．四量体ＰＫＭ２の組み立てを調節（例えば、促進）する；
ｇ．ＰＫＭ２の四量体立体構造を調節（例えば、安定化）する；
ｈ．ホスホチロシン含有ポリペプチドのＰＫＭ２への結合を調節（例えば、促進）する；
ｉ．例えば、ＦＢＰの放出を妨げているＰＫＭ２の立体構造、例えば、Ｌｙｓ４３３の位置の変化を誘発することによって、ＰＫＭ２からのＦＢＰの放出を誘発するように、ホスホチロシン含有ポリペプチドの能力を調節（例えば、促進）する；
ｊ．ＰＫＭ２の傾向を調節して、酵素の活性に影響を及ぼす翻訳後修飾（例えば、Ｃｙｓ３５８での酸化またはＬｙｓ３０５上のアセチル化）を受ける；
ｋ．ＦＢＰ結合ポケットに対するＬｙｓ４３３の位置に結合するか、またはその位置を変更する；
ｌ．ＰＫの少なくとも一つの他のアイソフォームよりも、ＰＫＭ２を選択的に調節（例えば、活性化）する、例えば、ＰＫＲ、ＰＫＭ１、またはＰＫＬのうちの一つまたは複数よりも、ＰＫＭ２に対して選択的である；
ｍ．ＰＫの少なくとも一つの他のアイソフォーム、例えば、ＰＫＲ、ＰＫＭ１、またはＰＫＬに対する親和性よりも、ＰＫＭ２に対して高い親和性を有する。
表１および表２では、本明細書に説明される化合物は、野生型ＰＫＲ、ＰＫＲ Ｋ４１０ＥまたはＰＫＲ ５１０ＱのＡＣ５０を有し得る。「Ａ」は、０．３００μＭ未満のＡＣ５０を指し、「Ｂ」は、０．３０１μＭ～０．８００μＭのＡＣ５０を指し、「Ｃ」は、０．８００μＭ超のＡＣ５０を指す。特定の化合物の野生型ＰＫＲのＡＣ５０は、細胞ベースのＡＴＰアッセイでさらに測定された。「ＡＡ」は１μＭ以下のＡＣ５０を指し、「ＢＢ」は１μＭ超のＡＣ５０を指す。ＮＡは利用不可を意味する。
ａ．ＰＫＭ２のアロステリック活性化剤である；
ｂ．ＰＫＭ２の結合ポケットにおけるＦＢＰの結合を調節（例えば、安定化）する；
ｃ．ＰＫＭ２の結合ポケットからのＦＢＰの放出を調節（例えば、促進）する；
ｄ．調節因子（例えば、アゴニスト）、例えば、ＦＢＰの類似体、例えば、ＦＢＰより低い、ほぼ同一、またはより高い親和性でＰＫＭ２に結合するアゴニストである；
ｅ．四量体ＰＫＭ２の溶解を調節（例えば、促進）する；
ｆ．四量体ＰＫＭ２の組み立てを調節（例えば、促進）する；
ｇ．ＰＫＭ２の四量体立体構造を調節（例えば、安定化）する；
ｈ．ホスホチロシン含有ポリペプチドのＰＫＭ２への結合を調節（例えば、促進）する；
ｉ．例えば、ＦＢＰの放出を妨げているＰＫＭ２の立体構造、例えば、Ｌｙｓ４３３の位置の変化を誘発することによって、ＰＫＭ２からのＦＢＰの放出を誘発するように、ホスホチロシン含有ポリペプチドの能力を調節（例えば、促進）する；
ｊ．ＰＫＭ２の傾向を調節して、酵素の活性に影響を及ぼす翻訳後修飾（例えば、Ｃｙｓ３５８での酸化またはＬｙｓ３０５上のアセチル化）を受ける；
ｋ．ＦＢＰ結合ポケットに対するＬｙｓ４３３の位置に結合するか、またはその位置を変更する；
ｌ．ＰＫの少なくとも一つの他のアイソフォームよりも、ＰＫＭ２を選択的に調節（例えば、活性化）する、例えば、ＰＫＲ、ＰＫＭ１、またはＰＫＬのうちの一つまたは複数よりも、ＰＫＭ２に対して選択的である；
ｍ．ＰＫの少なくとも一つの他のアイソフォーム、例えば、ＰＫＲ、ＰＫＭ１、またはＰＫＬに対する親和性よりも、ＰＫＭ２に対して高い親和性を有する。
表１および表２では、本明細書に説明される化合物は、野生型ＰＫＲ、ＰＫＲ Ｋ４１０ＥまたはＰＫＲ ５１０ＱのＡＣ５０を有し得る。「Ａ」は、０．３００μＭ未満のＡＣ５０を指し、「Ｂ」は、０．３０１μＭ～０．８００μＭのＡＣ５０を指し、「Ｃ」は、０．８００μＭ超のＡＣ５０を指す。特定の化合物の野生型ＰＫＲのＡＣ５０は、細胞ベースのＡＴＰアッセイでさらに測定された。「ＡＡ」は１μＭ以下のＡＣ５０を指し、「ＢＢ」は１μＭ超のＡＣ５０を指す。ＮＡは利用不可を意味する。
開示された化合物はまた、ＰＫＭ２を活性化する能力について試験され得る。簡略化のため、これらの化合物の活性化活性は、表３においてＡＣ５０として表される。表３では、表１の開示された化合物は、野生型ＰＫＭ２のＡＣ５０を有し得る。「Ａ」は、０．３００μＭ未満のＡＣ５０を指し、「Ｂ」は、０．３０１μＭ～０．８００μＭのＡＣ５０を指し、「Ｃ」は、０．８００μＭ超のＡＣ５０を指す。
ＰＫＲ野生型および／または変異型の活性化剤として有用な特定の活性化剤化合物は、ＦＢＰの非存在下でのＰＫＲ酵素（野生型および／または変異型酵素）の特異性と活性化を、ＦＢＰの存在下では、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９９、または１００％を超えるレベルで示すものである。
開示された化合物は、実施例に記載される様々な合成技術を使用して作製することができる。開示された化合物を合成するのに有用な合成化学的形質転換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野において公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）、およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにそれらの後続版に説明されるものなどを含む。
いくつかの実施形態では、開示された化合物は、スキーム１～１０に示す方法を使用して調製することができる。
スキーム１
式中、Ｒｅ１はＬ１－Ｒ２であり、Ｒｅ２は－Ｌ２－Ｑである。特定の実施形態では、Ｒｅ１は独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員のヘテロシクリル－Ｃ１－４アルキル、６～１４員のアリール－Ｃ１－４アルキル、または５～１４員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルであり、式中、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｒｐにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎｃにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、Ｒｅ２はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員のヘテロシクリル－Ｃ１－４アルキル、６～１４員のアリール－Ｃ１－４アルキル、または５～１４員のヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルであり、式中、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｒｎにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎａにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、式中、Ｒｐ、Ｒｎｃ、Ｒｎ、Ｒｎａ、Ｌ１、Ｒ２、Ｌ２、およびＱは定義されるとおりである。
化合物Ｓ１－ｉは、ホルミル化反応（例えば、ＤＭＦ中のＰＯＣｌ３）を受けて、化合物Ｓ１－ｉｉが得られる。化合物Ｓ１－ｉｉを一級アミンまたは二級アミンで還元的アミノ化すると、化合物Ｓ１－ｉｉｉが生成され、その後加水分解されて（例えば、メタノール中のＮａＯＨ）、Ｓ１－ｉｖが得られる。カップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩおよびＤＭＡＰ）の存在下での化合物Ｓ１－ｉｖの環化は、三環式化合物Ｓ１－ｖを提供する。
スキーム２
式中、Ｒｅ１およびＲｅ２はスキーム１に定義されるとおりであり、Ｒｅ３は水素またはＣ１－４アルキルである。
化合物Ｓ２－ｉは、Ｐ（ＯＥｔ）３の存在下で還元的環化反応を起こし、三環式化合物Ｓ２－ｉｉが得られる。メチル化およびその後の金属カップリング（例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング）は、化合物Ｓ２－ｉｉｉをもたらす。
スキーム３
式中、Ｒｅ１およびＲｅ２は、スキーム１に定義されるとおりであり、Ｒｅ４は、６～１４員のアリールまたは５～１４員のヘテロアリールであり、その各々は、Ｒｐにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎｃにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、Ｈａｌはハロゲン（例えば、ＢｒまたはＩ）であり、Ｙ１はＣ、Ｎ、またはＳであり、Ｙ２はＳ、Ｏ、またはＮである。特定の実施形態では、Ｙ１はＳであり、Ｙ２はＮである。特定の実施形態では、Ｙ１はＣであり、Ｙ２はＳである。特定の実施形態では、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＯである。
経路（ｉ）では、化合物Ｓ３－ｉは、適切な溶媒（例えばエタノール）中で求核付加条件（例えば、塩基）下でアジド酢酸エチルと反応し、続いてキシレン中で環化して二環式化合物Ｓ３－ｉｉが得られる。メチル化およびその後のホルミル化（例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルホルムアミドまたはＤＭＦ、ＰＯＣｌ３ ｉ）、またはホルミル化およびその後のメチル化は、化合物Ｓ３－ｉｉｉを提供する。ヒドラジンの存在下での化合物Ｓ３－ｉｉｉの環化は、三環式化合物Ｓ３－ｉｖを提供する。続いて、化合物Ｓ３－ｉｖをアルキル化すると、化合物Ｓ３－ｖが得られる。Ｒｅ１がハロゲン（例えば、Ｂｒ）である特定の実施形態では、化合物Ｓ３－ｉｖは、経路（ｉｉ）で化合物Ｓ３－ｖｉとして示され、アルキル化を受けて化合物Ｓ３－ｖｉｉが得られる。化合物Ｓ３－ｖｉｉは、有機金属カップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応）を受けて、化合物Ｓ３－ｉｘを得ることができる。あるいは、化合物Ｓ３－ｖｉｉは、パラジウム触媒によるカルボニル化反応とそれに続く還元およびハロゲン置換によって化合物Ｓ３－ｖｉｉｉに変換することができる。触媒（例えば、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）の存在下での化合物Ｓ３－ｖｉｉｉと有機金属（アリールスタンナンなど）とのカップリングにより、化合物Ｓ３－ｉｘが得られる。
スキーム４
Ｒｅ１、Ｒｅ２、およびＨａｌは、スキーム２に定義されるとおりである。Ｒｅ５は、Ｒ２と同じ定義を有する。ＰＧ１は、酸素保護基（例えば、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ））である。Ｘ１は、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４ハロアルキル、シアノ、アミド、またはＣ１－４アルキニルであり、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、およびＣ２－４アルキニルの各々は独立して、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンの１～３個のインスタンスで任意に置換される。
化合物Ｓ４－ｉは、塩基（例えば、ｎ－ＢｕＬｉ）の存在下でホルミル化試薬（例えば、ＤＭＦ）と反応して、化合物Ｓ４－ｉｉを生成し、これはＢａｙｌｉｓ－Ｈｉｌｌｍａｎ反応（ＤＡＢＣＯの存在下でのアクリル酸エチルとの反応）によりＳ４－ｉｉｉに変換された。エステル化およびその後の環化により、化合物Ｓ４－ｖが得られる。化合物Ｓ４－ｖのハロゲン化（例えば、ＤＣＭ中のＮＢＳ、ＨａｌはＢｒである）により、化合物Ｓ４－ｖｉが得られる。化合物Ｓ４－ｖｉは、メチル化（例えば、ＭｅＢ（ＯＨ）２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４）、およびホルミル化を受けて、化合物Ｓ４－ｖｉｉが得られ、これは、スキーム３（ｉ）と同様の戦略を使用して化合物Ｓ４－ｉｘを提供することができる。あるいは、化合物Ｓ４－ｖｉは、まず低温（例えば、－１０℃）でホルミル化され、その後、スキーム３（ｉ）と同様の戦略を使用して環化されて、化合物Ｓ４－ｘが得られ、これがアルカリ化を受けて、化合物Ｓ４－ｘｉが得られる。化合物Ｓ４－ｘｉ中のハロゲン基（例えば、ＨａｌはＢｒである）は、有機金属カップリング反応で官能基化されて、化合物Ｓ４－ｘｉｉを生成することができる。経路（ｉｖ）では、化合物Ｓ４－ｘｉｉｉはハロゲン化され（例えば、ＢＰＯ中のＮＢＳ）、次いでＡｃＯＫと反応し、続いて加水分解されて化合物Ｓ４－ｘｉｖが得られる。ヒドロキシル基の保護の後、メチル化し、化合物Ｓ４－ｘｖが得られる。Ｓ４－ｘｖをＮ２Ｈ４で環化し、その後のアルキル化により、化合物Ｓ４－ｘｖｉが得られる。脱保護およびその後のハロゲン化により、化合物Ｓ４－ｘｖｉｉが得られる。化合物Ｓ４－ｘｖｉｉの有機金属カップリング（例えば、スティル反応）により、化合物Ｓ４－ｘｖｉｉｉが得られる。
スキーム５
Ｈａｌはハロゲン（例えば、Ｂｒ）であり、ＰＧ１はスキーム４に定義されるとおりである。Ｒｅ５は、Ｒ２と同じ定義を有する。化合物Ｓ４－ｘｉｉｉ－ｉを高温（ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ、１００℃）でホルミル化することにより、臭化物の移動を伴う化合物Ｓ５－ｉが生成される。化合物Ｓ５－ｉのメチル基のハロゲン化、続いてＡｃＯＫの処理および加水分解により、化合物Ｓ５－ｉｉが得られる。有機金属カップリング反応（Ｍｅ４Ｓｎ スティルカップリング）は、化合物Ｓ５－ｉｉｉを提供する。化合物Ｓ５－ｉｉｉの保護およびその後の環化により、化合物Ｓ５－ｉｖが得られる。化合物Ｓ５－ｉｖを、光延反応（シアノメチレントリブチルホスホラン）にかけて、化合物Ｓ５－ｖが得られる。脱保護、ハロゲン化、およびその後の有機金属カップリング反応（スティル反応）により、化合物Ｓ５－ｖｉが得られる。
スキーム６
Ｒｅ１およびＲｅ２は、スキーム１に定義されるとおりである。
化合物Ｓ６－ｉは、適切な溶媒（例えばエタノール）中で求核付加条件（例えば、塩基）下でアジド酢酸エチルと反応し、続いてキシレン中で還元環化して二環式化合物Ｓ６－ｉｉｉが得られる。化合物Ｓ６－ｉｉｉのハロゲン化（例えば、ＤＭＦ中のＮＢＳ）は、化合物Ｓ６－ｉｖを提供する。化合物Ｓ６－ｉｖ中のアミノ基の保護、その後のメチル化により、化合物Ｓ６－ｖが得られる。化合物Ｓ６－ｖは、ヒドラジンと反応し、続いて脱保護し、トリメチルオキシメタン中で環化すると、三環式化合物Ｓ６－ｖｉｉを提供する。Ｓ６－ｖｉｉのアルキル化（アルキルハロゲン化物および塩基）は、化合物Ｓ６－ｖｉｉｉを提供する。
スキーム７
Ｒｅ２は、スキーム１に定義されるとおりである。
化合物Ｓ７－ｉのハロゲン化により、化合物Ｓ７－ｉｉが得られ、これを２－イソシアノ酢酸エチルと反応させて、化合物Ｓ７－ｉｉｉが得られる。ホルミル化およびその後のメチル化は、化合物Ｓ７－ｉｖを提供する。化合物Ｓ７－ｉｖは、ヒドラジンと反応し、続いてアルキル化により、三環式化合物Ｓ７－ｖｉを提供する。
スキーム８
Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒｅ１およびＲｅ２はスキーム１に定義されるとおりである。
化合物Ｓ８－ｉのハロゲン化により、化合物Ｓ８－ｉｉが得られ、その後アルキル化されて化合物Ｓ８－ｉｉを得ることができる。化合物Ｓ８－ｉｉは、２－イソシアノ酢酸エチルと反応して、化合物Ｓ８－ｉｉｉを提供する。ホルミル化およびその後のメチル化は、化合物Ｓ８－ｉｖを提供する。化合物Ｓ８－ｉｖは、ヒドラジンと反応し、続いてアルキル化により、三環式化合物Ｓ８－ｖを提供する。
スキーム９
Ｒｅ７はＣ１－６アルキルであり、各Ｒｅ６は独立して水素またはＣ１－４アルキルであり、Ａｒは任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒｅ１およびＲｅ２はスキーム１に定義されるとおりであり、Ｒｅ５はスキーム５に定義されるとおりである。Ｍは金属である。Ａｒは、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
化合物Ｓ９－ｉは、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下で、シュウ酸ジメチルと反応することにより、化合物Ｓ９－ｉｉが得られる。化合物Ｓ９－ｉｉの還元および環化は、化合物Ｓ９－ｉｉｉを提供する。化合物Ｓ９－ｉｉｉのホルミル化およびメチル化は、化合物Ｓ９－ｉｖを提供し、これはヒドラジンと反応し、アルキル化を受けて三環式Ｓ９－ｖが得られる。Ｓ９－ｖと様々な有機金属試薬との金属触媒カップリング反応により、化合物Ｓ９－ｘが得られる。化合物Ｓ９－ｖのパラジウム触媒カルボニル化は、エステルＳ９－ｖｉを提供し、これは一級アミンまたは二級アミンと反応して、アミドＳ９－ｖｉを得ることができる。あるいは、化合物Ｓ９－ｖのエステルを還元およびハロゲン化して、さらに有機金属カップリング反応を起こして、化合物Ｓ９－ｖｉｉを得ることができる。さらに、化合物Ｓ９－ｖは、例えば、Ａｒ－ＳＬｉ（式中、Ａｒは、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである）とのパラジウム触媒有機金属カップリング反応を受けてＳ９－ｖｉｉｉを得、酸化反応を受けて化合物Ｓ９－ｉｘを得ることができる。
スキーム１０
Ａの各インスタンスは独立してＣＲ１またはＮであり、ただし一つのＡのみがＮで、残りがＣＲ１であり、式中、Ｒ１は定義されるとおりであり、Ｒｘは水素またはハロゲンであり、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒｅ２はスキーム４に定義されるとおりである。スキーム９と同様に、化合物Ｓ１０－ｖｉｉは、ニトロＳ１０－ｉから合成することができる。Ｒｘがハロゲン（例えば、Ｂｒ）である場合、Ｓ１０－ｖｉｉは、パラジウム触媒カルボニル化を受けて、ｓ１０－ｖｉｉｉを得、これを還元およびハロゲン化して、さらに有機金属カップリング反応を起こして、化合物Ｓ１０－ｉｘを得ることができる。
治療方法
一実施形態では、本明細書に説明される疾患、状態または障害を治療するための方法（例えば、治療）が提供され、この方法は、化合物、その化合物の薬学的に許容可能な塩、または開示された化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
一実施形態では、本明細書に説明される疾患、状態または障害を治療するための方法（例えば、治療）が提供され、この方法は、化合物、その化合物の薬学的に許容可能な塩、または開示された化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
本明細書に説明される化合物および組成物は、培養物中の細胞に、例えば、インビトロもしくはエクスビボで、または対象に、例えば、インビボで投与して、本明細書で以下に説明されるものを含む、様々な障害を治療および／または診断することができる。
本発明の一実施形態では、（１）開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的に許容可能な組成物の有効量と赤血球を接触させることを含む、赤血球（ＲＢＣ）の寿命を延ばす方法が提供されている。
さらなる実施形態では、化合物または医薬組成物が、赤血球を含む全血または赤血球を含む濃厚赤血球に（例えば、体外で）直接添加される。別の実施形態では、化合物または医薬組成物は、赤血球を含むそれを必要とする対象に投与される。
本発明の一実施形態では、（１）開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的に許容可能な組成物の有効量と血液を接触させることを含む、それを必要とする血中の２，３－ジホスホグリセリン酸レベルを制御するための方法が提供されている。
本発明の一実施形態では、（１）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的に許容可能な組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、鎌状赤血球症を治療するための方法が提供される。
ここで使用される場合、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）、ヘモグロビンＳＳ疾患、および鎌状赤血球貧血が互換的に使用される。鎌状赤血球症（ＳＣＤ）は、遺伝性赤血球障害の群を表す。特定の実施形態では、ＳＣＤを有する対象は、赤血球中にヘモグロビンＳまたは鎌状ヘモグロビンと呼ばれる異常なヘモグロビンを有する。特定の実施形態では、ＳＣＤを有する対象は、体にヘモグロビンＳを生成させる少なくとも一つの異常遺伝子を有する。特定の実施形態では、ＳＣＤを有する対象は、二つのヘモグロビンＳ遺伝子、ヘモグロビンＳＳを有する。
本発明の一実施形態では、（１）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的に許容可能な組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象におけるピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）を治療するための方法が提供される。
本明細書に記載されるように、ＰＫＤは、ＰＫＲの欠損である。特定の実施形態において、ＰＫＲの欠損は、ＰＫＲ変異と関連付けられる。特定の実施形態では、ＰＫＤは、ＰＫＬＲ遺伝子における少なくとも２つの変異型対立遺伝子の存在を指す。特定の実施形態では、ＰＫＬＲ遺伝子内の少なくとも２つの変異型対立遺伝子の少なくとも１つは、ミスセンス変異型である。特定の実施形態では、ＰＫＤ患者は１０．０ｇ／ｄＬ以下のＨｂ濃度を有する。特定の実施形態では、患者は、定期的な輸血を受けていない（例えば、１２ヶ月間に４回以下の輸血エピソードを受けている）。ある特定の実施形態では、患者は、定期的な輸血を受けている（例えば１２ヶ月間に少なくとも４回の輸血エピソードを受けている）。特定の実施形態では、患者は、１２ヶ月間に少なくとも６回の輸血エピソードを有する、定期的な輸血を受けている。特定の実施形態において、定期的な輸血下にある患者は、ヘモグロビン（Ｈｂ）≦１２．０ｇ／ｄＬ（男性の場合）または≦１１．０ｇ／ｄＬ（女性の場合）を有する。特定の実施形態では、患者は脾臓摘出を受けた。
一実施形態において、変異ＰＫＲは、Ａ３１Ｖ、Ａ３６Ｇ、Ｇ３７Ｑ、Ｒ４０Ｗ、Ｒ４０Ｑ、Ｌ７３Ｐ、Ｓ８０Ｐ、Ｐ８２Ｈ、Ｒ８６Ｐ、Ｉ９０Ｎ、Ｔ９３Ｉ、Ｇ９５Ｒ、Ｍ１０７Ｔ、Ｇ１１１Ｒ、Ａ１１５Ｐ、Ｓ１２０Ｆ、Ｈ１２１Ｑ、Ｓ１３０Ｐ、Ｓ１３０Ｙ、Ｖ１３４Ｄ、Ｒ１３５Ｄ、Ａ１３７Ｔ、Ｇ１４３Ｓ、Ｉ１５３Ｔ、Ａ１５４Ｔ、Ｌ１５５Ｐ、Ｇ１５９Ｖ、Ｒ１６３Ｃ、Ｒ１６３Ｌ、Ｔ１６４Ｎ、Ｇ１６５Ｖ、Ｌ１６７Ｍ、Ｇ１６９Ｇ、Ｅ１７２Ｑ、Ｗ２０１Ｒ、Ｉ２１９Ｔ、Ａ２２１Ｙ、Ｄ２２１Ｎ、Ｇ２２２Ａ、Ｉ２２４Ｔ、Ｇ２３２Ｃ、Ｎ２５３Ｄ、Ｇ２６３Ｒ、Ｇ２６３Ｗ、Ｅ２６６Ｋ、Ｖ２６９Ｆ、Ｌ２７２Ｖ、Ｌ２７２Ｐ、Ｇ２７５Ｒ、Ｇ２７５Ｒ、Ｅ２７７Ｋ、Ｖ２８０Ｇ、Ｄ２８１Ｎ、Ｆ２８７Ｖ、Ｆ２８７Ｌ、Ｖ２８８Ｌ、Ｄ２９３Ｎ、Ｄ２９３Ｖ、Ａ２９５Ｉ、Ａ２９５Ｖ、Ｉ３１０Ｎ、Ｉ３１４Ｔ、Ｅ３１５Ｋ、Ｎ３１６Ｋ、Ｖ３２０Ｌ、Ｖ３２０Ｍ、Ｓ３３０Ｒ、Ｄ３３１Ｎ、Ｄ３３１Ｇ、Ｄ３３１Ｅ、Ｇ３３２Ｓ、Ｖ３３５Ｍ、Ａ３３６Ｓ、Ｒ３３７Ｗ、Ｒ３３７Ｐ、Ｒ３３７Ｑ、Ｄ３３９Ｎ、Ｄ３３９Ｑ、Ｇ３４１Ａ、Ｇ３４１Ｄ、Ｉ３４２Ｆ、Ｋ３４８Ｎ、Ａ３５２Ｄ、Ｉ３５７Ｔ、Ｇ３５８Ｒ、Ｇ３５８Ｅ、Ｒ３５９Ｃ、Ｒ３５９Ｈ、Ｃ３６０Ｙ、Ｎ３６１Ｄ、Ｇ３６４Ｄ、Ｋ３６５Ｍ、Ｖ３６８Ｆ、Ｔ３７１Ｉ、Ｌ３７４Ｐ、Ｓ３７６Ｉ、Ｔ３８４Ｍ、Ｒ３８５Ｗ、Ｒ３８５Ｋ、Ｅ３８７Ｇ、Ｄ３９０Ｎ、Ａ３９２Ｔ、Ｎ３９３Ｄ、Ｎ３９３Ｓ、Ｎ３９３Ｋ、Ａ３９４Ｓ、Ａ３９４Ｄ、Ａ３９４Ｖ、Ｖ３９５Ｌ、Ｄ３９７Ｖ、Ｇ３９８Ａ、Ｍ４０３Ｉ、Ｇ４０６Ｒ、Ｅ４０７Ｋ、Ｅ４０７Ｇ、Ｔ４０８Ｐ、Ｔ４０８Ａ、Ｔ４０８Ｉ、Ｋ４１０Ｅ、Ｇ４１１Ｓ、Ｇ４１１Ａ、Ｑ４２１Ｋ、Ａ４２３Ａ、Ａ４２３Ａ、Ｒ４２６Ｗ、Ｒ４２６Ｑ、Ｅ４２７Ａ、Ｅ４２７Ｎ、Ａ４３１Ｔ、Ｒ４４９Ｃ、Ｉ４５７Ｖ、Ｇ４５８Ｄ、Ａ４５９Ｖ、Ｖ４６０Ｍ、Ａ４６８Ｖ、Ａ４６８Ｇ、Ａ４７０Ｄ、Ｔ４７７Ａ、Ｒ４７９Ｃ、Ｒ４７９Ｈ、Ｓ４８５Ｆ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ４８６Ｌ、Ｒ４８８Ｑ、Ｒ４９０Ｗ、Ｉ４９４Ｔ、Ａ４９５Ｔ、Ａ４９５Ｖ、Ｒ４９８Ｃ、Ｒ４９８Ｈ、Ａ５０３Ｖ、Ｒ５０４Ｌ、Ｑ５０５Ｅ、Ｖ５０６Ｉ、Ｒ５１０Ｑ、Ｇ５１１Ｒ、Ｇ５１１Ｅ、Ｒ５１８Ｓ、Ｒ５３１Ｃ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５３２Ｑ、Ｅ５３８Ｄ、Ｇ５４０Ｒ、Ｄ５５０Ｖ、Ｖ５５２Ｍ、Ｇ５５７Ａ、Ｒ５５９Ｇ、Ｒ５５９Ｐ、Ｎ５６６Ｋ、Ｍ５６８Ｖ、Ｒ５６９Ｑ、Ｒ５６９Ｌ、Ｑ５８Ｘ、Ｅ１７４Ｘ、Ｗ２０１Ｘ、Ｅ２４１Ｘ、Ｒ２７０Ｘ、Ｅ４４０Ｘ、Ｒ４８６Ｘ、Ｑ５０１Ｘ、Ｌ５０８Ｘ、Ｒ５１０Ｘ、Ｅ５３８Ｘ、Ｒ５５９Ｘからなる群から選択される。これらの変異は、Ｃａｎｕ ｅｔ．ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２０１６，５７，ｐｐ．１００－１０９に記載される。一実施形態において、変異ＰＫＲは、Ｇ３３２Ｓ、Ｇ３６４Ｄ、Ｔ３８４Ｍ、Ｋ４１０Ｅ、Ｒ４７９Ｈ、Ｒ４７９Ｋ、Ｒ４８６Ｗ、Ｒ５３２Ｗ、Ｒ５１０Ｑ、およびＲ４９０Ｗから選択される。特定の実施形態において、変異ＰＫＲは、Ａ４６８Ｖ、Ａ４９５Ｖ、Ｉ９０Ｎ、Ｔ４０８Ｉ、およびＱ４２１Ｋ、およびＲ４９８Ｈから選択される。特定の実施形態において、変異ＰＫＲは、Ｒ５３２Ｗ、Ｋ４１０Ｅ、またはＲ５１０Ｑである。
本発明の一実施形態では、（１）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的に許容可能な組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象における貧血を治療するための方法が提供される。特定の実施形態において、貧血は、先天性異常赤血球産生症の貧血Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ型などの異常赤血球産生症の貧血である。特定の実施形態において、貧血は、溶血性貧血である。
特定の実施形態において、溶血性貧血は、ＰＫＤ、鎌状赤血球症、サラセミア（例えば、アルファまたはベータ）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症）、発作性夜間血色素尿症、無ベータ－リタンパク血症（バッセン・コルツヴァイク症候群）などの先天性および／または遺伝性の溶血性貧血である。特定の実施形態において、溶血性貧血は、自己免疫性溶血性貧血、薬物性溶血性貧血などの後天性溶血性貧血である。特定の実施形態では、溶血性貧血は、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損によって引き起こされる慢性溶血性貧血である。特定の実施形態では、溶血性貧血は、慢性疾患の貧血、非球状溶血性貧血、または遺伝性球状赤血球症である。特定の実施形態において、溶血性貧血は、先天性赤血球新生紫斑病（Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｐｕｒｐｕｒａ）、ファンコニー、ダイアモンド・ブラックファン貧血などの多系統疾患の一部としての貧血である。
本明細書で使用される場合、「貧血」という用語は、赤血球（ＲＢＣ）および／またはヘモグロビンの欠損を指す。本明細書において使用される場合、貧血は、例えば（これらに限定されないが）、小球性貧血、鉄欠乏性貧血、異常ヘモグロビン症、ヘム合成障害、グロビン合成障害、鉄芽球性貧血、正球性貧血、慢性疾患の貧血、再生不良性貧血、溶血性貧血、大球性貧血、巨赤芽球性貧血、悪性貧血、二形性貧血、未熟児貧血、ファンコニー貧血、遺伝性球状赤血球症、鎌状赤血球症、温式自己免疫溶血性貧血、寒冷凝集素溶血性貧血、大理石骨病、サラセミア、および骨髄異形成症候群の貧血などすべての型の臨床貧血を含む。
特定の実施形態において、貧血は、全血球計算で診断することができる。特定の実施形態において、貧血は、溶血の一つまたは複数のマーカーの測定値（例えば、ＲＢＣ数、ヘモグロビン、網状赤血球、分裂赤血球、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、ハプトグロビン、ビリルビン、およびフェリチン）および／またはヘモジデリン尿の平均赤血球体積（ＭＣＶ）および／または赤血球分布幅（ＲＤＷ）に基づいて診断することができる。本発明の状況下において、個体が、例えば１４ｇ／ｄＬ未満のＨｂ濃度、より好ましくは１３ｇ／ｄＬ未満、より好ましくは１２ｇ／ｄＬ未満、より好ましくは１１ｇ／ｄＬ未満、または最も好ましくは１０ｇ／ｄＬ未満などの望ましいレベルよりも少ないヘモグロビン（Ｈｂ）を有する場合、貧血が存在する。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的に許容可能な組成物の治療有効量を投与することにより、それを必要とする対象のヘモグロビンの量を増やす方法を提供している。特定の実施形態では、提供される方法は対象のヘモグロビン濃度を増加させる。特定の実施形態では、提供される方法は、例えば１０ｇ／ｄＬ超、より好ましくは１１ｇ／ｄＬ超、より好ましくは１２ｇ／ｄＬ超、より好ましくは１３ｇ／ｄＬ超、または最も好ましくは１４ｇ／ｄＬ超の望ましいレベルにＨｂ濃度を増加させる。特定の実施形態では、提供される方法は、少なくとも約０．５ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態では、提供される方法は、少なくとも約１．０ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態では、提供される方法は、少なくとも約１．５ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態では、提供される方法は、少なくとも約２．０ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態では、提供される方法は、少なくとも約２．５ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態では、提供される方法は、少なくとも約３．０ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態では、提供される方法は、少なくとも約３．５ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態では、提供される方法は、少なくとも約４．０ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態では、提供される方法は、少なくとも約４．５ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態では、提供される方法は、少なくとも約５．０ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態では、提供される方法は、少なくとも約５．５ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。特定の実施形態では、提供される方法は、少なくとも約６．０ｇ／ｄＬ、Ｈｂ濃度を増加させる。
本発明の一実施形態では、（１）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的に許容可能な組成物の有効量を対象に投与することを含む、溶血性貧血を治療するための方法が提供される。
さらなる実施形態では、溶血性貧血は、遺伝性および／または先天性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、または多系統疾患の一部としての貧血である。特定の実施形態では、溶血性貧血は先天性貧血である。特定の実施形態では、溶血性貧血は、遺伝性である（例えば、非球状溶血性貧血または遺伝性球状赤血球症）。
本発明の一実施形態では、（１）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的に許容可能な組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、サラセミア、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポ蛋白血症またはバッセン－コーンツヴァイク症候群、発作性夜間血色素尿症、後天性溶血性貧血（例えば、先天性貧血（例えば、酵素異常症））、鎌状赤血球症、または慢性疾患の貧血を治療する方法を提供している。一実施形態では、後天性溶血性貧血は、先天性貧血を含む。特定の実施形態では、提供される方法は、サラセミアを治療するためである。特定の実施形態では、提供される方法は、ベータサラセミアを治療するためである。
本明細書で使用される場合、サラセミアは、体が異常な形態のヘモグロビンを生成する遺伝性血液障害である。特定の実施形態において、障害は、多数の赤血球を破壊し、これが貧血につながる。特定の実施形態において、サラセミアは、アルファサラセミアである。特定の実施形態において、サラセミアは、ベータサラセミアである。
本発明の一実施形態では、（１）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的に許容可能な組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、赤血球中の変異型ＰＫＲを活性化するための方法が提供される。一実施形態では、方法は、エクスビボ方法である。別の実施形態では、方法は、インビトロ方法である。いくつかの実施形態では、血液または赤血球は、ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）、サラセミア（例えば、ベータサラセミア）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポ蛋白血症またはバッセン－コーンツヴァイク症候群、鎌状赤血球症、発作性夜間血色素尿症、貧血（例えば、異常赤血球産生症の貧血）、溶血性貧血、および慢性疾患の貧血からなる群から選択される疾患または障害を患う対象またはこれらに感染しやすい対象由来または対象から得た。いくつかの実施形態では、溶血性貧血は、遺伝性および／または先天性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、または多系統疾患の一部としての貧血である。
本発明の一実施形態では、（１）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的に許容可能な組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、赤血球中の野生型ＰＫＲを活性化するための方法が提供される。一実施形態では、方法は、エクスビボ方法である。別の実施形態では、方法は、インビトロ方法である。いくつかの実施形態では、血液または赤血球は、ピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）、サラセミア（例えば、ベータサラセミア）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポ蛋白血症またはバッセン－コーンツヴァイク症候群、鎌状赤血球症、発作性夜間血色素尿症、貧血（例えば、異常赤血球産生症の貧血）、溶血性貧血、および慢性疾患の貧血からなる群から選択される疾患または障害を患う対象またはこれらに感染しやすい対象由来または対象から得た。いくつかの実施形態では、溶血性貧血は、遺伝性および／または先天性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、または多系統疾患の一部としての貧血である。
本発明の一実施形態では、それを必要とする赤血球（ＲＢＣ）の寿命を延ばすための医薬品の調製のための（１）開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的に許容可能な組成物の使用が提供されている。
さらなる実施形態では、化合物または医薬組成物は、体外で全血または濃厚赤血球に直接添加するように製剤化されている。別の実施形態では、化合物または医薬組成物は、その必要のある対象に投与されるように製剤化されている。
本発明の一実施形態では、それを必要とする血中の２，３－ジホスホグリセリン酸レベルを制御するための医薬品の調製のための（１）開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的に許容可能な組成物の使用が提供されている。
本発明の一実施形態では、貧血を治療するための医薬品の調製のための（１）開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的に許容可能な組成物の使用が提供されている。特定の実施形態において、貧血は、先天性異常赤血球産生症の貧血Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ型などの異常赤血球産生症の貧血である。特定の実施形態において、貧血は、溶血性貧血である。特定の実施形態において、溶血性貧血は、ＰＫＤ、鎌状赤血球症、サラセミア（例えば、アルファまたはベータ）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症）、発作性夜間血色素尿症、無ベータ－リタンパク血症（バッセン・コルツヴァイク症候群）などの先天性および／または遺伝性の溶血性貧血である。特定の実施形態において、溶血性貧血は、自己免疫性溶血性貧血、薬物性溶血性貧血などの後天性溶血性貧血である。特定の実施形態において、溶血性貧血は、先天性赤血球新生紫斑病（Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｐｕｒｐｕｒａ）、ファンコニー、ダイアモンド・ブラックファン貧血などの多系統疾患の一部としての貧血である。
本発明の一実施形態では、溶血性貧血を治療するための医薬品の調製のための（１）開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的に許容可能な組成物の使用が提供されている。
本発明の一実施形態では、鎌状赤血球症を治療するための医薬品の調製のための（１）開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的に許容可能な組成物の使用が提供されている。
本発明の一実施形態では、対象におけるピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）を治療するための医薬品の調製のための（１）開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的に許容可能な組成物の使用が提供されている。
本明細書に記載されるように、ＰＫＤは、ＰＫＲの欠損である。特定の実施形態において、ＰＫＲの欠損は、ＰＫＲ変異と関連付けられる。
本発明の一実施形態では、サラセミア、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポ蛋白血症もしくはバッセン－コーンツヴァイク症候群、発作性夜間血色素尿症、後天性溶血性貧血、または慢性疾患の貧血を治療するための医薬品の調製のための（１）開示された化合物または薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的に許容可能な組成物の使用が提供されている。
本発明の一実施形態では、赤血球中の変異型ＰＫＲを活性化するための医薬品の調製のための（１）開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的に許容可能な組成物の使用が提供されている。
本発明の一実施形態では、赤血球中の野生型ＰＫＲを活性化するための医薬品の調製のための（１）開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的に許容可能な組成物の使用が提供されている。
本発明の一実施形態では、（１）開示された化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または（２）開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的に許容可能な組成物の有効量とＰＫＲを接触させることを含む、ピルビン酸キナーゼＲ（ＰＫＲ）を活性化する方法が提供されている。一実施形態では、ＰＫＲは野生型ＰＫＲである。別の実施形態では、ＰＫＲは変異型ＰＫＲである。いくつかの実施形態では、ＰＫＲは赤血球で発現する。一実施形態では、方法は、エクスビボ方法である。別の実施形態では、方法は、インビトロ方法である。いくつかの実施形態では、血液または赤血球は、サラセミア（例えば、ベータサラセミア）、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポ蛋白血症またはバッセン－コーンツヴァイク症候群、鎌状赤血球症、発作性夜間血色素尿症、貧血（例えば、異常赤血球産生症の貧血）、溶血性貧血、および慢性疾患の貧血からなる群から選択される疾患または障害を患う対象またはこれらに感染しやすい対象由来または対象から得た。いくつかの実施形態では、溶血性貧血は、遺伝性および／または先天性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、または多系統疾患の一部としての貧血である。
本明細書に記載される化合物および組成物は、ＷＯ２０１２／１５１４５１に記載される化合物と同じ生物学的経路に作用し、類似した作用モードを有するため、本明細書に提示される化合物および組成物は、ＷＯ２０１２／１５１４５１に記載されるように、ＰＫＲ変異型を活性化することができる。
増殖性疾患
いくつかの実施形態では、増殖性疾患を治療する方法が提供され、この方法は、本明細書に説明されるような化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物を対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「増殖性疾患」とは、細胞の増殖による異常な成長または伸長によって生じる疾患を指す（Ｗａｌｋｅｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９０）。増殖性疾患は、１）正常な静止細胞の病理学的増殖、２）細胞の正常な位置からの病理学的移動（例えば、新生物細胞の転移）、３）マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ）などのタンパク質分解酵素の病理学的発現、または４）増殖性網膜症および腫瘍転移におけるような病理学的血管新生に関連し得る。例示的な増殖性疾患には、癌（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患が含まれる。特定の実施形態では、増殖性疾患は、癌である。特定の実施形態では、増殖性疾患は、自己免疫疾患である。
いくつかの実施形態では、増殖性疾患を治療する方法が提供され、この方法は、本明細書に説明されるような化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物を対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「増殖性疾患」とは、細胞の増殖による異常な成長または伸長によって生じる疾患を指す（Ｗａｌｋｅｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９０）。増殖性疾患は、１）正常な静止細胞の病理学的増殖、２）細胞の正常な位置からの病理学的移動（例えば、新生物細胞の転移）、３）マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ）などのタンパク質分解酵素の病理学的発現、または４）増殖性網膜症および腫瘍転移におけるような病理学的血管新生に関連し得る。例示的な増殖性疾患には、癌（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患が含まれる。特定の実施形態では、増殖性疾患は、癌である。特定の実施形態では、増殖性疾患は、自己免疫疾患である。
「新生物」および「腫瘍」という用語は、本明細書では互換的に使用され、腫瘤の成長が正常な組織の成長を上回り、調整されていない、異常な組織の腫瘤を指す。新生物または腫瘍は、以下の特徴：細胞分化の程度（形態および機能性を含む）、成長の速度、局所浸潤、および転移に応じて、「良性」または「悪性」であり得る。「良性新生物」は、一般的に高分化であり、悪性新生物よりも特徴的に遅い成長を有し、起源の部位に局在化したままである。加えて、良性新生物は、遠隔部位に浸潤、侵襲、または転移する能力を有さない。例示的な良性新生物には、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および脂腺増殖症が含まれるが、これらに限定されない。場合によっては、特定の「良性」腫瘍は、後に悪性新生物を誘発する場合があり、これは、腫瘍の新生物細胞のサブ集団における追加的な遺伝的変化からもたらされ得、これらの腫瘍は、「前悪性新生物」と称される。例示的な前悪性新生物は、奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は、一般的に低分化（退形成）であり、周囲組織への進行性浸潤、侵襲、および破壊を伴う、特徴的に急速な成長を有する。さらに、悪性新生物は、一般的に、遠隔部位に転移する能力を有する。「転移」、「転移性」または「転移する」という用語は、一次腫瘍もしくは原発腫瘍から別の器官もしくは組織への癌細胞の拡散または移動を指し、典型的には、一次腫瘍もしくは原発腫瘍の組織タイプの「二次腫瘍」または「二次細胞腫瘤」の存在によって識別可能であり、二次（転移性）腫瘍が位置する臓器または組織のものではない。例えば、骨に移行した前立腺癌は、転移した前立腺癌であると言われ、骨組織内で増殖する癌性前立腺癌細胞を含む。
「癌」という用語は、制御不能に増殖し、正常な身体組織に浸透し破壊する能力を有する異常細胞の発達によって特徴付けられる疾患のクラスを指す。例えば、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２５ｔｈ ｅｄ．；Ｈｅｎｓｙｌ ｅｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９０を参照されたい。例示的な癌には、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、およびそれらの転移が含まれる。本開示の方法はまた、非固形癌の治療にも有用である。例示的な固形腫瘍には、肺、乳房、リンパ球、消化器（例えば、結腸）、および尿生殖器（例えば、腎臓、尿路、または精巣腫瘍）管、咽頭、前立腺および卵巣などの、様々な器官系の悪性腫瘍（例えば、肉腫、腺癌、および癌腫）が含まれる。例示的な腺癌には、結腸直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、および小腸の癌が含まれる。他の例示的な癌には、以下が含まれる：急性リンパ芽球性白血病、成人；急性リンパ芽球性白血病、小児；急性骨髄性白血病、成人；副腎皮質癌；副腎皮質癌、小児；エイズ関連リンパ腫；エイズ関連の悪性腫瘍；肛門癌；星状細胞腫、小児小脳；星状細胞腫、小児脳；胆管癌、肝外；膀胱癌；膀胱癌、小児；骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹神経膠腫、小児；脳腫瘍、成人；脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児；脳腫瘍、小脳星細胞腫、小児；脳腫瘍、脳星細胞腫／悪性神経膠腫、小児；脳腫瘍、上衣腫、小児；脳腫瘍、髄芽腫、小児；脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；脳腫瘍、視覚経路および視床下部神経膠腫、小児；脳腫瘍、小児（その他）；乳癌；乳癌および妊娠；乳癌、小児；乳癌、男性；気管支腺腫／カルチノイド、小児；カルチノイド腫瘍、小児；カルチノイド腫瘍、消化管；副腎皮質癌；癌、膵島細胞；原発不明癌；中枢神経系リンパ腫、原発性；小脳星細胞腫、小児；脳星細胞腫／悪性神経膠腫、小児；子宮頸癌；小児癌；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性疾患；腱鞘の明細胞肉腫；結腸癌；大腸癌、小児；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；子宮内膜癌；上衣腫、小児；上皮癌、卵巣；食道癌；食道癌、小児；ユーイング肉腫ファミリー腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍、小児；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管癌；眼癌、眼内黒色腫；眼癌、網膜芽細胞腫；胆嚢癌；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌、小児；消化管カルチノイド腫瘍；胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児；生殖細胞腫瘍、性腺外；胚細胞腫瘍、卵巣；妊娠性絨毛腫瘍；神経膠腫、小児脳幹；神経膠腫、小児視覚経路および視床下部；有毛細胞白血病；頭頸部癌；肝細胞（肝臓）癌、成人（原発性）；肝細胞（肝臓）癌、小児（原発性）；ホジキンリンパ腫、成人；ホジキンリンパ腫、小児；妊娠中のホジキンリンパ腫；下咽頭癌；視床下部および視覚経路グリオーマ、小児；眼内黒色腫；膵島細胞癌（膵臓内分泌）；カポジ肉腫；腎臓癌；喉頭癌；喉頭癌、小児；白血病、急性リンパ芽球性、成人；白血病、急性リンパ芽球性、小児；白血病、急性骨髄性、成人；白血病、急性骨髄、小児；白血病、慢性リンパ球；白血病、慢性骨髄性；白血病、有毛細胞；口唇癌および口腔癌；肝臓癌、成人（原発性）；肝臓癌、小児（原発性）；肺癌、非小細胞；肺癌、小細胞；リンパ芽球性白血病、成人急性；リンパ芽球性白血病、小児急性；リンパ球性白血病、慢性；リンパ腫、エイズ関連；リンパ腫、中枢神経系（原発性）；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞；リンパ腫、ホジキン病、成人；リンパ腫、ホジキン病、小児；リンパ腫、妊娠中のホジキン病；リンパ腫、非ホジキン病、成人；リンパ腫、非ホジキン病、小児；リンパ腫、妊娠中の非ホジキン病；リンパ腫、原発性中枢神経系；マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム型；男性乳癌；悪性中皮腫、成人；悪性中皮腫、小児；悪性胸腺腫；髄芽腫、小児；黒色腫；黒色腫、眼内；メルケル細胞癌；中皮腫、悪性；オカルト原発性転移性扁平上皮癌；多発性内分泌腫瘍症候群、小児；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄性白血病、慢性；骨髄性白血病、小児急性；骨髄腫、多発性；骨髄増殖性疾患、慢性；鼻腔および副鼻腔癌；上咽頭癌；鼻咽頭癌、小児；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫、成人；非ホジキンリンパ腫、小児；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；口腔癌、小児；口腔および唇癌；中咽頭癌；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣癌、小児；卵巣上皮癌；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓癌；膵臓癌、小児；膵臓癌、膵島細胞；副鼻腔癌および鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；褐色細胞腫；松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；下垂体腫瘍；形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠および乳癌；妊娠およびホジキンリンパ腫；妊娠および非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；原発性肝癌、成人；原発性肝癌、小児；前立腺癌；直腸癌；腎細胞（腎臓）癌；腎細胞癌、小児；腎盂および尿管、移行上皮癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫、小児；唾液腺癌；唾液腺癌、小児；肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍；肉腫、カポジ；肉腫（骨肉腫）／骨の悪性線維性組織球腫；肉腫、横紋筋肉腫、小児；肉腫、軟部組織、成人；肉腫、軟部組織、小児；セザリー症候群；皮膚癌；皮膚癌、小児；皮膚癌（黒色腫）；皮膚癌、メルケル細胞；小細胞肺癌；小腸癌；軟部組織肉腫、成人；軟部肉腫、小児；オカルト原発性転移性扁平上皮癌；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌、小児；テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚；精巣腫瘍；胸腺腫、小児；胸腺腫、悪性；甲状腺癌；甲状腺癌、小児；腎Ｐおよび尿管の移行上皮癌；絨毛腫瘍、妊娠；原発不明部位、小児癌、小児の希少癌；尿管および腎盂、移行上皮癌；尿道癌；子宮肉腫；膣癌；視覚経路および視床下部神経膠腫、小児；外陰癌；ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症；ウィルムス腫瘍。前述の癌の転移もまた、本明細書に説明される方法によって治療または予防することができる。
癌の併用療法
いくつかの実施形態では、提供される方法は、一つまたは複数の追加的な癌の治療を投与することをさらに含む。例示的な癌の治療には、例えば、化学療法、抗体療法などの標的療法、免疫療法、およびホルモン療法が含まれる。これらの治療の各々の例を、以下に提供する。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、一つまたは複数の追加的な癌の治療を投与することをさらに含む。例示的な癌の治療には、例えば、化学療法、抗体療法などの標的療法、免疫療法、およびホルモン療法が含まれる。これらの治療の各々の例を、以下に提供する。
いくつかの実施形態では、開示された化合物は、一つまたは複数の化学療法で投与される。化学療法は、癌細胞を破壊できる薬剤を用いた癌の治療である。「化学療法」は、通常、標的療法とは対照的に、急速に分裂する細胞一般に影響を及ぼす細胞毒性薬剤を指す。化学療法薬剤は、細胞分裂、例えば、ＤＮＡの重複、または新たに形成された染色体の分離などを、様々な方法で妨げる。化学療法のほとんどの形態は、すべての急速に分裂する細胞を標的化し、癌細胞に特異的ではないが、正常な細胞が一般的にＤＮＡ損傷を修復できる一方で、多くの癌細胞はＤＮＡの損傷を修復できないことから、ある程度の特異性が生じ得る。
癌療法において使用される化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体）およびアルキル化剤（例えば、窒素マスタード、ニトロソウレア、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒性剤、トポイソメラーゼ阻害剤など）が挙げられる。例示的な薬剤には、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、エンドアムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモール、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、ギリアデルインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イキサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコル、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリマーセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、サトラプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール・ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトレート、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロフォスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に説明される他の細胞増殖抑制剤または細胞毒性薬が含まれる。
いくつかの実施形態では、開示された化合物は、一つまたは複数の標的療法で投与される。標的療法は、癌細胞の調節解除されたタンパク質に特異的な薬剤の使用を構成する。小分子標的療法薬は概して、癌細胞内の変異したタンパク質、過剰発現したタンパク質、またはそうでなければ重要なタンパク質に関する酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにまたアルボシジブおよびセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。モノクローナル抗体療法は、治療剤が癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である別の戦略である。例としては、典型的には乳癌で使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、および典型的には様々なＢ細胞悪性腫瘍で使用される抗ＣＤ２０抗体リツキシマブおよびトリステリモマブが挙げられる。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドリコロマブタ、およびジェムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンディフティトックスが挙げられる。いくつかの実施形態では、標的療法は、開示された化合物と組み合わせて使用することができる。
標的療法は、細胞表面受容体、または腫瘍を包囲している影響された細胞外マトリックスに結合することができる「ホーミングデバイス」として小さいペプチドを伴うこともできる。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に付着した放射性核種は、核種が細胞近傍で崩壊する場合、癌細胞を最終的に死滅させる。そのような療法の例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、開示された化合物は、一つまたは複数の免疫療法で投与される。癌免疫療法は、腫瘍と闘う患者自身の免疫系を誘発するように設計された多様な治療戦略の集合を指す。腫瘍に対する免疫応答を生成するための現代的な方法には、表在性膀胱癌のための小胞内ＢＣＧ免疫療法、ならびに腎細胞癌および黒色腫患者における免疫応答を誘発するインターフェロンおよび他のサイトカインの使用が含まれる。
ドナーの免疫細胞が、移植片対腫瘍の効果において腫瘍をしばしば攻撃することになるので、同種造血幹細胞移植は、免疫療法の形態と見なすことができる。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、開示された化合物と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、開示された化合物は、一つまたは複数のホルモン療法で投与される。一部の癌の成長は、ある特定のホルモンを提供または遮断することによって阻害され得る。ホルモン感受性腫瘍の一般的な例には、特定のタイプの乳房癌および前立腺癌が含まれる。エストロゲンまたはテストステロンを除去または遮断することは、多くの場合、重要な追加的治療である。ある特定の癌では、プロゲストゲンなどのホルモンアゴニストの投与は、治療的に有益であり得る。いくつかの実施形態では、ホルモン療法剤は、開示された化合物と組み合わせて使用することができる。
肥満および脂肪障害
いくつかの実施形態では、ヒト対象（例えば、子供または成人）に、本明細書に記載される有効量の化合物、薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物を投与することによって、ヒト対象における肥満を治療または予防する方法が、提供される。「肥満」とは、対象が３０以上の体格指数を持つ状態を指す。多くの開示された化合物を使用して、過体重の状態を治療または予防することができる。「過体重」とは、対象が２５．０以上の体格指数を有する状態を指す。体格指数（ＢＭＩ）およびその他の定義は、“ＮＩＨ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ”（１９９８）に従うものである。化合物による処置は、対象の体重が、例えば、少なくとも２、５、７、１０、１２、１５、２０、２５、３０、２５、４０、４５、５０、または５５％変化させるのに有効な量であり得る。化合物による処置は、対象の体格指数を、例えば、３０、２８、２７、２５、２２、２０、または１８未満まで減少させるのに有効な量であり得る。化合物は、異常または不適切な体重増加、代謝率、または脂肪沈着、例えば、食欲不振、過食症、肥満、糖尿病、または高脂血症（例えば、トリグリセリドの上昇および／またはコレステロールの上昇）、ならびに脂肪または脂質代謝の障害を治療または予防するために使用することができる。
いくつかの実施形態では、ヒト対象（例えば、子供または成人）に、本明細書に記載される有効量の化合物、薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物を投与することによって、ヒト対象における肥満を治療または予防する方法が、提供される。「肥満」とは、対象が３０以上の体格指数を持つ状態を指す。多くの開示された化合物を使用して、過体重の状態を治療または予防することができる。「過体重」とは、対象が２５．０以上の体格指数を有する状態を指す。体格指数（ＢＭＩ）およびその他の定義は、“ＮＩＨ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ”（１９９８）に従うものである。化合物による処置は、対象の体重が、例えば、少なくとも２、５、７、１０、１２、１５、２０、２５、３０、２５、４０、４５、５０、または５５％変化させるのに有効な量であり得る。化合物による処置は、対象の体格指数を、例えば、３０、２８、２７、２５、２２、２０、または１８未満まで減少させるのに有効な量であり得る。化合物は、異常または不適切な体重増加、代謝率、または脂肪沈着、例えば、食欲不振、過食症、肥満、糖尿病、または高脂血症（例えば、トリグリセリドの上昇および／またはコレステロールの上昇）、ならびに脂肪または脂質代謝の障害を治療または予防するために使用することができる。
本明細書に記載される化合物または組成物は、プラダーウィリ症候群（ＰＷＳ）と関連する肥満を治療するために投与することができる。ＰＷＳは、肥満（例えば、病的肥満）に関連する遺伝的障害である。
本明細書に記載される化合物または組成物は、体脂肪の減少、体脂肪の増加の予防、コレステロールの減少（例えば、総コレステロールおよび／または総コレステロールとＨＤＬコレステロールの比率）、および／またはＰＷＳ関連肥満を有する個人の食欲の減少、ならびに／または糖尿病、心臓血管疾患、および脳卒中などの併存疾患の軽減のために使用することができる。
高血糖症
高血糖レベルは、グルコース代謝経路に代謝異常を誘発し、ミトコンドリア機能障害を誘発する。これはまた、活性酸素種（ＲＯＳ）を過剰に産生する。細胞内グルコースの上昇は、有毒なグルコース代謝産物ソルビトール、メチルグリオキサル（ＭＧ）、およびジアシルグリセロール（ＤＡＧ）の蓄積につながり、これは、微小血管合併症、例えば、ＤＮに寄与することが提案されている。小分子ＰＫＭ２活性化剤は、高血糖症によって誘発される毒性グルコース代謝物の上昇およびミトコンドリア機能障害を逆転させることが見出された（Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１７，２３（６）：７５３－７６２；米国特許第９９２１２２１号）。
高血糖レベルは、グルコース代謝経路に代謝異常を誘発し、ミトコンドリア機能障害を誘発する。これはまた、活性酸素種（ＲＯＳ）を過剰に産生する。細胞内グルコースの上昇は、有毒なグルコース代謝産物ソルビトール、メチルグリオキサル（ＭＧ）、およびジアシルグリセロール（ＤＡＧ）の蓄積につながり、これは、微小血管合併症、例えば、ＤＮに寄与することが提案されている。小分子ＰＫＭ２活性化剤は、高血糖症によって誘発される毒性グルコース代謝物の上昇およびミトコンドリア機能障害を逆転させることが見出された（Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１７，２３（６）：７５３－７６２；米国特許第９９２１２２１号）。
ある特定の実施形態では、化合物、薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、対象における高血糖症を治療する方法が、本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、化合物、薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、対象における糖尿病性疾患を治療する方法が、本明細書に提供される。本明細書で使用される場合、「糖尿病性疾患」は、糖尿病および前糖尿病ならびに糖尿病の影響を指す。糖尿病とは、身体が十分なインスリンを産生しないか、または細胞が産生されたインスリンに応答しないため、人が高血糖を持つ代謝疾患の群を指す。この高血糖は、ポリ尿素（頻尿）、多渇症（のどの渇き）、および多食症（空腹感の増加）の古典的な症状を引き起こす。糖尿病にはいくつかの型がある。Ｉ型糖尿病は、身体がインスリンを産生しなくなることにより生じ、現在のところ、人はインスリンを注射するか、またはインスリンポンプを着用する必要がある。ＩＩ型糖尿病は、インスリン抵抗性により生じ、細胞が適切にインスリンを使用しない状態にあり、時には絶対的なインスリン欠乏症と組み合わされる。妊娠糖尿病は、これまでに糖尿病と診断されたことがない妊娠中の女性が高血糖値を発症したときに発生する。他の形態の糖尿病として、インスリン分泌の遺伝的欠損に起因する先天性糖尿病、嚢胞性線維症に関連する糖尿病、高用量のグルココルチコイドにより誘発されるステロイド糖尿病、およびいくつかの形態の一遺伝子性糖尿病、例えば、若年発症成人型糖尿病（例えば、ＭＯＤＹ１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）が挙げられる。前糖尿病は、人の血糖値が標準より高いが、糖尿病と診断されるほどは高くない場合に起こる状態を示す。糖尿病の全ての形態は、長期的合併症のリスクを増加させる。これらは、典型的には、数年後に発症するが、それ以前に診断を受けていない人たちの最初の症状である可能性がある。主な長期的合併症は、血管の損傷に関連する。例示的な糖尿病の影響としては、心臓血管疾患、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）、脳卒中および末梢血管疾患、微小血管合併症（例えば、微小血管への損傷）、糖尿病性網膜症（すなわち、眼の網膜における血管形成における糖尿病の影響）、糖尿病性腎症（すなわち、腎臓における糖尿病の影響）、糖尿病性神経障害（例えば、神経系への糖尿病の影響、最も一般的には足のしびれ、うずき、および痛みを引き起こし、感覚の変化による皮膚損傷のリスクも増加させる）、糖尿病性足潰瘍、およびＸ症候群が挙げられる。ある特定の実施形態では、「糖尿病性疾患」には、高血糖症、高インスリン血症、糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、グルコース寛容減損（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース障害状態、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症（「ＤＮ」）、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、およびＸ症候群から選択される一つまたは複数を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物は、対象における活性酸素種（ＲＯＳ）および／またはグルコース代謝物（例えば、ソルビトール、メチルグリオキサル（ＭＧ）、およびジアシルグリセロール（ＤＡＧ））のうちの少なくとも一つを低下させるために使用することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物は、微小血管合併症を治療するために使用することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物は、ＤＮを治療するために使用することができる。ある特定の実施形態では、ＤＮの治療は、食欲の変化、睡眠の変化、血清中のタンパク質、衰弱、および／または吐き気を含むが、これに限定されない、ＤＮと関連する任意の症状の軽減を含み得る。
ある特定の実施形態では、本方法は、一つまたは複数のＤＮ保護因子のレベルまたは活性を増加させる、有効量の一つまたは複数の二次薬剤を対象に投与することをさらに含む。例示的なＤＮ保護因子としては、ＳＯＤ１－スーパーオキシドディスマターゼ；ＴＰＩ１－トリオセリンイソメラーゼアイソフォーム２；ＳＯＲＤ－ソルビトールデヒドロゲナーゼ；ＡＬＤＯＡ－アルドラーゼＡ、フルクトース二リン酸；ＧＡＰＤＨ－グリセルアルデヒド三リン酸デヒドロゲナーゼ；ＰＫＭ－ピルビン酸キナーゼアイソザイムＭ１／Ｍ２；ＥＮＯ１－アルファエノラーゼ；ＦＧＢ－フィブリノゲンベータ鎖；ＳＥＬＥＮＢＰ１－セレン結合タンパク質１；ＰＥＢＰ１－ホスファチジルエタノールアミン結合タンパク質１；ＣＲＹＬ１－ラムダクリスタリンホモログ（米国特許第９９２１２２１号、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）が挙げられるが、これらに限定されない。二次薬剤は、保護因子のレベルもしくは活性を、少なくとも５０％、１００％（１倍）、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍以上増加させ得るか、またはリスク因子のレベルもしくは活性を、少なくとも５０％、１００％（１倍）、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍以上減少させ得る。ある特定の実施形態では、提供される方法は、微小血管合併症の発生から保護される対象における、保護因子のレベルまたは活性を、本質的にそのレベルまたは活性にすることを含む。「本質的にそのレベル内では」は、対照値の５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％以内であることを指す。二次薬剤は、小分子、保護因子もしくはその生物学的に活性なバリアント（例えば、断片）を含むタンパク質、または保護因子もしくはその生物学的に活性なバリアント（例えば、断片）を含むタンパク質をコードする核酸であり得る。保護因子のタンパク質の生物学的に活性なバリアントはまた、最大で１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、または１００個のアミノ酸欠失、付加、または置換、例えば、保存的アミノ酸置換とは異なるアミノ酸配列を含む、完全長の未成熟および成熟形態またはその断片も含まれる。ＤＮ保護因子のタンパク質の生物学的に活性なバリアントはまた、完全な長さの成熟もしくは前駆体ヒトＰＥＢＰ１タンパク質（または本明細書で特定された他のバイオマーカー）もしくはその断片と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％同一であるバリアントも含み得る。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、治療のための対象を選択することをさらに含む。例えば、対象が、ＤＮを有するもしくはそれを発症するリスクがある対象、例えば、糖尿病、例えば、１型もしくは２型糖尿病を有する対象、または例えば、代謝症候群、インスリン抵抗性、高血糖症、脂質異常症を有する前糖尿病である対象、または例えば、２５以上のＢＭＩを有する過体重もしくは肥満である対象である場合、この対象を、選択することができる。場合によっては、対象が、１型および／もしくは２型糖尿病を有するまたはそれを発症するリスクがある場合、この対象を、選択することができる。場合によっては、対象が、例えば、糖尿病を治療するために、インスリンを摂取しているまたはそれを摂取する予定がある場合、この対象を、選択することができる。
心臓血管性疾患は、慢性炎症疾患である。グルコース取り込みの増加および解糖流量は、ミトコンドリアの活性酸素種を促進する。ＲＯＳは、ＰＫＭ２の二量体化を促進し、その核転座を可能にする。核ＰＫＭ２は、タンパク質キナーゼとして機能し、ＩＬ－６およびＩＬ－１βの産生を促進する。これは、全身性および組織炎症をもたらす。解糖の減少、ＰＫＭ２の四量体化の実施は、冠動脈疾患（ＣＡＤ）マクロファージの炎症性表現型を修正することが見出された（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１６，２１３（３）：３３７－３５４）。
ある特定の実施形態では、化合物、薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、対象における心臓血管疾患を治療する方法が、本明細書に提供される。本明細書に記載される化合物または組成物は、対象における血漿グルコースレベルを低下させることができる。本出願で定義されるように、「心臓血管疾患」は、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、糸球体性硬化症、慢性腎不全、冠状動脈性心疾患、狭心症、心筋梗塞、脳卒中、血管再狭窄内皮機能障害、血管コンプライアンス障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）、およびうっ血性心不全を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、心臓血管疾患は、冠動脈疾患（ＣＡＤ）である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物は、対象におけるミトコンドリアの活性酸素種（ＲＯＳ）を低下させるために使用することができる。
ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物、薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、対象における自己免疫疾患を治療する方法が、本明細書に提供される。ＰＫＭ２の活性化は、ＬＰＳ誘導炎症性Ｍ１マクロファージの表現型を減衰させる一方で、Ｍ２マクロファージの典型的な形質を促進することが見出された。さらに、ＴＥＰＰ－４６によるＰＫＭ２の活性化は、インビボでＬＰＳおよびＩＬ－１βの産生を阻害する一方で、ＩＬ－１０の産生を促進することが見出された。（Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２０１５，２１（１）：６５－８０）したがって、ＰＫＭ２活性化剤は、ＩＬ－１βおよび／またはＩＬ－１０産生を促進することによって、自己免疫疾患を治療するのに有用であり得る。
「自己免疫疾患」は、通常体内に存在する物質および組織に対する対象の身体の不適切な免疫応答から生じる疾患を指す。例示的な自己免疫疾患としては、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーシス、乾癬、全身性潰瘍、全身性潰瘍、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、硬皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェイゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、レイター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、および心筋症が挙げられるが、これらに限定されない。
組成物および投与経路
本明細書に詳述される組成物は、本明細書に詳述される化合物（例えば、開示された化合物）、ならびに存在する場合、疾患または疾患症状の調節を達成するのに有効な量で、本明細書に記載されるものを含むさらなる治療剤を含む。
本明細書に詳述される組成物は、本明細書に詳述される化合物（例えば、開示された化合物）、ならびに存在する場合、疾患または疾患症状の調節を達成するのに有効な量で、本明細書に記載されるものを含むさらなる治療剤を含む。
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本明細書で提供される化合物と共に患者に投与することができ、その薬理学的活性を損なわず、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されるときに非毒性である担体またはアジュバントを指す。
本明細書で提供される医薬組成物において使用され得る薬学的に許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルには、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）または他の類似の高分子送達マトリックスなどの薬学的剤形において使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、緩衝物質（例えば、リン酸）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的にグリセリドの混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。α－、β－、およびγ－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２－および３－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的に修飾された誘導体、または他の可溶化された誘導体も、本明細書に記載される式の化合物の送達を亢進するために有利に使用することができる。
医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、鼻腔に、頬側に、膣に、または植え込まれた貯蔵器を介して、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与することができる。医薬組成物は、何らかの従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含有することができる。いくつかの場合において、製剤のｐＨは、製剤された化合物またはその送達形態の安定性を亢進するために、薬学的に許容可能な酸、塩基または緩衝液を用いて調整されることができる。本明細書で使用される場合、非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、髄腔内、病変内および頭蓋内への注射技術または注入技術を含む。
医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、エマルションならびに水性の懸濁剤、分散剤および液剤を含むが、これらに限定されない、何らかの経口的に許容可能な剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体はラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁剤および／またはエマルションが経口投与されるとき、有効成分は、乳化剤および／または懸濁剤と組み合わせられた油相において懸濁または溶解することができる。所望の場合、ある特定の甘味剤および／または着香剤および／または着色剤を添加することができる。
本明細書で提供される組成物が、本明細書に記載される式の化合物と、一つまたは複数のさらなる治療剤または予防剤との組み合わせを含むとき、化合物およびさらなる薬剤は両方とも、約１～１００％の投薬量レベルで存在するべきであり、単剤療法で通常投与される投薬量の約５～９５％であることがより好ましい。さらなる薬剤は、本明細書で提供される化合物から複数回投与レジメンの一部として別個に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、本明細書で提供される化合物と一緒に単一組成物で混合された単一剤形の一部であってもよい。
開示された化合物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または皮下により、または、経口、口腔内、鼻腔内、経粘膜、局所、眼科用調製物中、または吸入により、約０．５～１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の投与量で、あるいは、１ｍｇ～１０００ｍｇ／用量の投与量、４～１２０時間毎に、または特定の薬剤の要件に従って、経口投与することができる。本明細書の方法は、望ましいまたは明記された効果を達成するために、有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。典型的には、本明細書で提供される医薬組成物は、一日当たり約１～約６回、または代替的に連続注入として投与される。そのような投与は、慢性または急性療法として使用され得る。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせられ得る有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて異なる。典型的な調製物は、約５％～約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有することになる。あるいは、そのような調製物は、約２０％～約８０％の活性化合物を含有する。
実験
一般的な実験
以下の実施例では、化学試薬は、商業的供給源（Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩおよびＳｈａｎｇｈａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ等）から購入し、さらに精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、２００～３００個のシリカゲル粒子を有するカラムを用いて、Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で実施した。分析および分取薄層クロマトグラフィープレート（ＴＬＣ）は、ＨＳＧＦ ２５４（厚さ０．１５～０．２ｍｍ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ａｎｂａｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｈｉｎａ）であった。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＮＭＲ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ ４００（Ｂｒｕｃｋｅｒ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して記録した。化学的シフトは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０００ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒから、百万分率（ｐｐｍ、δ）のｅｔｅｒｏ（ＥＳＩ）で報告した。ＨＰＬＣクロマトグラフィーをＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ＡＨＴに記録した。マイクロ波反応を、マイクロ波シンセサイザ（ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＳＰ）上で実行した。
以下の実施例では、化学試薬は、商業的供給源（Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩおよびＳｈａｎｇｈａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ等）から購入し、さらに精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、２００～３００個のシリカゲル粒子を有するカラムを用いて、Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で実施した。分析および分取薄層クロマトグラフィープレート（ＴＬＣ）は、ＨＳＧＦ ２５４（厚さ０．１５～０．２ｍｍ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ａｎｂａｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｈｉｎａ）であった。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＮＭＲ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ ４００（Ｂｒｕｃｋｅｒ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して記録した。化学的シフトは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０００ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒから、百万分率（ｐｐｍ、δ）のｅｔｅｒｏ（ＥＳＩ）で報告した。ＨＰＬＣクロマトグラフィーをＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ＡＨＴに記録した。マイクロ波反応を、マイクロ波シンセサイザ（ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＳＰ）上で実行した。
本明細書に説明される実験において使用されるＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。
方法１：
計器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ＡＨＴ
カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：溶媒Ａ：Ａ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１、溶媒Ｂ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＴＦＡ＝１０／９０／０．１
流量：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃、波長：２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
方法２：
計器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ＡＨＴ
カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１、溶媒Ｂ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ＝１０／９０／０．１
流量：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃、波長：２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
本明細書に説明される実験において使用される分取ＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。
計器：Ｗａｔｅｒｓ ２５４５Ｂ／２７６７
カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ
移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％のＦＡ）、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＯＨまたはＣＨ３ＣＮ
流量：２０ｍＬ／分；カラム温度：３５℃、波長：２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
方法１：
計器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ＡＨＴ
カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：溶媒Ａ：Ａ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１、溶媒Ｂ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＴＦＡ＝１０／９０／０．１
流量：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃、波長：２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
方法２：
計器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ＡＨＴ
カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１、溶媒Ｂ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ＝１０／９０／０．１
流量：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃、波長：２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
本明細書に説明される実験において使用される分取ＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。
計器：Ｗａｔｅｒｓ ２５４５Ｂ／２７６７
カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２５０×２０ｍｍ、５μｍ
移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％のＦＡ）、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＯＨまたはＣＨ３ＣＮ
流量：２０ｍＬ／分；カラム温度：３５℃、波長：２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
実施例１：６－（３－メトキシベンジル）－２，４－ジメチル－６，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］チエノ［２，３－ｄ］ピロール－５（４Ｈ）－オンの合成
ステップＡ．２，４－ジメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸エチルの合成 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－メチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１１４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、室温で３０分間攪拌し、続いてＭｅＩ（６７８ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２時間攪拌した後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２，４－ジメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸エチル（４２０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．６－ホルミル－２，４－ジメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸エチルの合成 無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２，４－ジメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物にＰＯＣｌ３（６１８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物は、９０℃で一晩攪拌された。混合物を、室温に冷却し、氷水中に注いで、アンモニアで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６－ホルミル－２，４－ジメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．６－（（（３－メトキシベンジル）アミノ）メチル－２，４－ジメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸エチルの合成 トルエン（２０ｍＬ）中の６－ホルミル－２，４－ジメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および（３－メトキシフェニル）メタンアミン（９８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を、水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６－（（（３－メトキシベンジル）アミノ）メチル）－２，４－ジメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸エチル（８０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．６－（（（３－メトキシベンジル）アミノ）メチル－２，４－ジメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸の合成 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の６－（（（３－メトキシベンジル）アミノ）メチル）－２，４－ジメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３０℃で一晩攪拌し、水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化して、ＤＣＭで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６－（（（３－メトキシベンジル）アミノ）メチル）－２，４－ジメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸（５０ｍｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．６－（３－メトキシベンジル）－２，４－ジメチル－６，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］チエノ［２，３－ｄ］ピロール－５（４Ｈ）－オンの合成 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－（（（３－メトキシベンジル）アミノ）メチル－２，４－ジメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０℃で一晩攪拌した後、反応混合物を水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ＝ １０：１）により精製し、６－（３－メトキシベンジル）－２，４－ジメチル－６，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］チエノ［２，３－ｄ］ピロール－５（４Ｈ）－オン（１６ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２５（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７９－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
実施例２：６－（３－メトキシベンジル）－２，４－ジメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］インドールの合成
ステップＡ．２－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－５－メチルチオフェンの合成 ＴＨＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４－ブロモ－１－ヨード－２－ニトロベンゼン（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および５－メチルチオフェン－２－イルボロン酸（２７８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（２５７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で１時間攪拌した。混合物を、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１で溶出）により精製して、２－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－５－メチルチオフェン（３００ｍｇ）を得た。
ステップＢ．６－ブロモ－２－メチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］インドールの合成リン酸トリエチル（２ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－５－メチルチオフェン（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、１７０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）により精製して、６－ブロモ－２－メチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］インドール（２６０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．６－ブロモ－２，４－ジメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］インドールの合成 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－２－メチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］インドール（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いでＭｅｌ（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温でさらに２時間攪拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）により精製して、６－ブロモ－２，４－ジメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］インドール（１６０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．６－（３－メトキシベンジル－２，４－ジメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］インドールの合成ＭｅＣＮ（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の６－ブロモ－２，４－ジメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］インドール（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２－（３－メトキシベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、９０℃で１時間攪拌した。混合物を、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）により精製して、６－（３－メトキシベンジル）－２，４－ジメチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］インドール（２５ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋ Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．７２－６．６４（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，３Ｈ）。
実施例３：６－（３－メトキシベンジル）－２，４－ジメチル－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－オキサゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５－オンの合成
ステップＡ．２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸エチルの合成乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮａ（０．６５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチルオキサゾール－５－カルバルデヒド（１．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）および２－アジド酢酸エチル（３．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を、－１０℃で１時間かけて加えた。反応混合物を、５℃でさらに１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２－アジド－３－（２－メチルオキサゾール－５－イル）アクリル酸エチル（１．１ｇ、粗製物）を得た。
キシレン（３０ｍＬ）中の２－アジド－３－（２－メチルオキサゾール－５－イル）アクリル酸エチル（１．１ｇ）の溶液を、１６０℃で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸エチル（０．２５ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．２，４－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸エチルの合成ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸エチル（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、Ｍｅｌ（０．２３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２，４－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸エチル（０．２ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．６－ホルミル－２，４－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸エチルの合成ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，４－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸エチル（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６－ホルミル－２，４－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸エチル（１００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．２，４－ジメチル－４Ｈ－オキサゾール［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンの合成２－メトキシエタノール（１５ｍＬ）中の６－ホルミル－２，４－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４
．Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、１００℃で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、２，４－ジメチル－４Ｈ－オキサゾール［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（５０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．６－（３－メトキシベンジル）－２，４－ジメチル－４Ｈ－オキサゾール［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンの合成ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，４－ジメチル－４Ｈ－オキサゾール［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（４０ ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ）をＮ２下で０℃で添加した。混合物を、０℃で２０分間攪拌し、続いて１－（クロロメチル）－３－メトキシベンゼン（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに２時間攪拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、６－（３－メトキシベンジル）－２，４－ジメチル－４Ｈ－オキサゾール［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（２ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
実施例４：２－ベンジル－６－（３－メトキシベンジル）－４－メチル－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンの合成
ステップＡ．（Ｚ）－エチル２－アジド－３－（５－ブロモチオフェン－２－イル）アクリレートの合成 ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＮａＯＥｔ（４．３ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５－ブロモチオフェン－２－カルバルデヒド（４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）とアジド酢酸エチル（５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）との混合物を、－１０℃で滴下して加えた。０℃で１．５時間攪拌した後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｚ）－エチル２－アジド－３－（５－ブロモチオフェン－２－イル）アクリレート（４ｇ、粗製物）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．２－ブロモ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸エチルの合成 キシレン（２０ｍＬ）中の（Ｚ）－エチル２－アジド－３－（５－ブロモチオフェン－２－イル）アクリレート（４ｇ、粗製物）の混合物を、１６０℃で１０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７２０ｍｇの２－ブロモ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．２－ブロモ－６－ホルミル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸エチルの合成 １，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸エチル（７２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルホルムアミド（５３０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（６００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物は、８５℃で一晩攪拌された。反応混合物を、水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２－ブロモ－６－ホルミル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸エチル（７３０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．２－ブロモ－６－ホルミル－４－メチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸エチルの合成 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－ホルミル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸エチル（７３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１９２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で３０分間攪拌した後、ＭｅＩ（５６７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５５０ｍｇの２－ブロモ－６－ホルミル－４－メチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．２－ブロモ－４－メチル－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンの合成 ２－メトキシエタノール（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－ホルミル－４－メチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸エチル（５５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジン水和物（２ｍＬ、９８％ｗ／ｗ）を添加した。混合物を、１１０℃で２時間攪拌して、冷却した。沈殿物を、濾過により収集し、水で洗浄して、４００ｍｇの２－ブロモ－４－メチル－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ．２－ブロモ－６－（３－メトキシベンジル）－４－メチル－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンの合成 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－ブロモ－４－メチル－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（２３５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて１－（クロロメチル）－３－メトキシベンゼン（２１９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９５ｇの２－ブロモ－６－（３－メトキシベンジル）－４－メチル－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＧ．２－ベンジル－６－（３－メトキシベンジル）－４－メチル－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンの合成 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（３－メトキシベンジル－４－メチル－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２－ベンジル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１０３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で８０℃で一晩攪拌した。混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２０ｍｇの２－ベンジル－６－（３－メトキシベンジル）－４－メチル－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１３－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７０－６．７５（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，５Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
実施例５：４－メチル－６－（３－メチルベンジル）－２－（オキサゾール－２－イルメチル）－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンの合成
ステップＡ．２－ブロモ－４－メチル－６－（３－メチルベンジル）－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンの合成 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－ブロモ－４－メチル－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、ＮａＨ（０．２８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。３０分間攪拌した後、１－（クロロメチル）－３－メチルベンゼン（０．７ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、沈殿物を濾過により収集し、８７０ｍｇの２－ブロモ－４－メチル－６－（３－メチルベンジル）４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．４－メチル－６－（３－メチルベンジル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－２－カルボン酸メチルの合成 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－メチル－６－（３－メチルベンジル）－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（８７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン２７７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ下で６５℃で５時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３３０ｍｇの４－メチル－６－（３－メチルベンジル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－２－カルボン酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－６－（３－メチルベンジル）－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンの合成 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－メチル－６－（３－メチルベンジル）－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－２－カルボン酸メチル（３３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、トルエン中１．５Ｍ）を０℃で添加した。混合物を、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ４
．１０Ｈ２Ｏでクエンチし、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、１９４ｍｇの２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－６－（３－メチルベンジル）－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．２－（クロロメチル）－４－メチル－６－（３－メチルベンジル）－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンの合成 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－６－（３－メチルベンジル）－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＭｓＣｌ（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、２０ｍｇの２－（クロロメチル）－４－メチル－６－（３－メチルベンジル）－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．４－メチル－６－（３－メチルベンジル）－２－（オキサゾール－２－イルメチル）－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンの合成 トルエン（３ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－４－メチル－６－（３－メチルベンジル）－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（２０ｍｇ、」０．０６ｍｍｏｌ）、２－（トリブチルスタニル）－１，３－オキサゾール（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下でマイクロ波中１２０℃で４０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２．２ｍｇの４－メチル－６－（３－メチルベンジル）－２－（オキサゾール－２－イルメチル）－４Ｈ－チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６．７－（３－メトキシベンジル）－２，５－ジメチルチアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オンの合成
ステップＡ．５－メチルチアゾール－２－カルバルデヒド。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｎ－ＢｕＬｉ（２．７ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－５－メチルチアゾール（１．０ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で－７０℃で滴下して加えた。混合物を、その温度で１．５時間攪拌し、続いてＤＭＦ（０．６５ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を、その温度で１時間攪拌し、次いで水性飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（６００ｍｇ）を得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．２－（ヒドロキシ（５－メチルチアゾール－２－イル）メチル）アクリル酸エチル。ジオキサンおよびＨ２Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１：１、２０ｍＬ）中の５－メチルチアゾール－２－カルバルデヒド（６００ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、アクリル酸エチル（１．８９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン５２９ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３０攪拌し、次いで水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、所望の生成物（９００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．２－（アセトキシ（５－メチルチアゾール－２－イル）メチル）アクリル酸エチル。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（ヒドロキシ（５－メチルチアゾール－２－イル）メチル）アクリル酸エチル（９００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ａｃ２Ｏ（６０６ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９６ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、所望の生成物（８５０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．２－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチル。２－（アセトキシ（５－メチルチアゾール－２－イル）メチル）アクリル酸エチル（７５０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、ほぼ煮沸した酸化ジフェニル（５ｍＬ）に加えた。混合物を３０分間還流し、次いで冷却して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により直接精製して、所望の生成物（４２０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．５－ブロモ－２－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチル。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチル（３２０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＮＢＳ（２６９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、０℃で３０分間攪拌し、次いで水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、所望の生成物（３００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ．２，５－ジメチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチル。ジオキサン（１５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（１２５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３３３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２下で８０℃で一晩攪拌し、次いでセライトで濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、所望の生成物（１００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＧ．７－ホルミル－２，５－ジメチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチル。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，５－ジメチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチル（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＰＯＣｌ３（２２１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１００℃で３時間攪拌し、次いで水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、所望の生成物（７０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＨ．２，５－ジメチルチアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オン。２－メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の７－ホルミル－２，５－ジメチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｎ２Ｈ４
．Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で１００℃で１６時間攪拌し、次いで氷水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、所望の生成物（３０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＩ．７－（３－メトキシベンジル）－２，５－ジメチルチアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オン。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２，５－ジメチルチアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、１－（クロロメチル）－３－メトキシベンゼン（４３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド、２ｍｇ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波下で１００℃で４０分間攪拌した。得られた混合物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（３．２ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７１－６．６９（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
実施例７．７－（３－メトキシベンジル）－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オンの合成
ステップＡ．５－ブロモ－７－ホルミル－２－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチルの合成 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチル（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、－１０℃でＰＯＣｌ３（２．１ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、－１０℃で０．５時間攪拌した。混合物を、冷却した飽和ＮａＨＣＯ３中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、５－ブロモ－７－ホルミル－２－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチル（９５０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．５－ブロモ－２－メチルチアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オンの合成 ２－メトキシエタノール（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－７－ホルミル－２－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ヒドラジン水和物（０．４５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却して、濾過した。濾過ケーキを、ＥｔＯＨおよびＭＢＴＥで洗浄し、真空下で乾燥させ、５－ブロモ－２－メチルチアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オン（３９０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．５－ブロモ－７－（３－メトキシベンジル）－２－メチルチアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オンの合成 無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチルチアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オン（３７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３５９．４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および１－（クロロメチル）－３－メトキシベンゼン（０．３８ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中１０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、５００ｍｇの５－ブロモ－７－（３－メトキシベンジル）－２－メチルチアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オンを得た。（ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄ，３Ｈ）。
ステップＤ．７－（３－メトキシベンジル）－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オンの合成 無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－ブロモ－７－（３－メトキシベンジル）－２－メチルチアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル（２３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、３ｍｇの７－（３－メトキシベンジル）－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．８６－６．８１（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，３Ｈ）。
実施例８．２－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オンの合成
ステップＡ．５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－７－ホルミルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチルの合成 ＣＣｌ４（６０ｍＬ）中の５－ブロモ－７－ホルミル－２－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチル（２．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＮＢＳ（２．２８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（過酸化ベンゾイル０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下で２時間還流し、次いで冷却した。反応混合物を濃縮し、残渣を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＢ．２－（アセトキシメチル）－５－ブロモ－７－ホルミルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチルの合成 ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－７－ホルミルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチルの攪拌混合物に、ＡｃＯＫ（２．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中１７％のＥｔＯＡｃおよび１２％のＤＣＭからＰＥ中２５％のＥｔＯＡｃおよび１２％のＤＣＭ）により精製し、２－（アセトキシメチル）－５－ブロモ－７－ホルミルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチル（１．２ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．５－ブロモ－７－ホルミル－２－（ヒドロキシメチル）ピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸メチルの合成 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－［（アセチルオキシ）メチル］－５－ブロモ－７－ホルミルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチル（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、５－ブロモ－７－ホルミル－２－（ヒドロキシメチル）ピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸メチル（８００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．５－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－ホルミルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸メチルの合成 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－７－ホルミル－２－（ヒドロキシメチル）ピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸メチル（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、イミダゾール（４９１ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（５４４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中５％のＥｔＯＡｃおよび２．５％のＤＣＭからＰＥ中７％のＥｔＯＡｃおよび２．５％のＤＣＭ）により精製し、２２０ｍｇの５－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－ホルミルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－ホルミル－５－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸メチルの合成 トルエン（５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－ホルミルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸メチル（２８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＬｉＣｌ（５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ビス（トリス（２－メチルフェニル）ホスファン）二塩化パラジウム（４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＭｅ４Ｓｎ（２２４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中１０％のＥｔＯＡｃおよびの５％のＤＣＭからＰＥ中２０％のＥｔＯＡｃおよび５％のＤＣＭ）により精製して、２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－ホルミル－５－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸メチル（２１０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ．２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルチアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オンの合成 ２－メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－７－ホルミル－５－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸メチル（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ヒドラジン水和物（２７０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩で攪拌した。反応混合物を、水で希釈し、濾過した。濾過ケーキを、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルチアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オン（１８０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＧ．２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オンの合成 トルエン（５ｍＬ）中の２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチルチアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（４８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＣＭＢＰ（シアノメチレントリブチルホスホラン０．４５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で、１２０℃で４０分間マイクロ波で攪拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中５０％のＥｔＯＡｃからＤＣＭ中２％のＭｅＯＨ）により精製し、ＰＥで洗浄して、２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチル－７（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オン（１００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＨ．２－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オンの合成ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ、４Ｍ）を添加した。混合物を、室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＭＴＢＥで洗浄して、２－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オン（７４ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。
ステップＩ．２－（クロロメチル）－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オンの合成 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オン（７４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化チオニル（０．０５ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で、室温で１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７～８に調整し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、２－（クロロメチル）－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オン（４９ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＪ．５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オンの合成 トルエン（２ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および３－（トリブチルスタニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２０℃で０．５時間マイクロ波で攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ中６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オン（１５ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＫ．２－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オンの合成 ＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オン（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で１時間攪拌した。反応混合物を、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、４．８ｍｇの２－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。
実施例９．２，５－ジメチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オンの合成
２，５－ジメチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オンの合成
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０重量％）を添加した。反応混合物を、Ｈ２下で、室温で１時間攪拌した。混合物を、セライトのパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、２，５－ジメチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オン（１．４ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－５－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０重量％）を添加した。反応混合物を、Ｈ２下で、室温で１時間攪拌した。混合物を、セライトのパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、２，５－ジメチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，２］ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６（７Ｈ）－オン（１．４ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）
実施例１０．２－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－９－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オンの合成
ステップＡ．７－ブロモ－５－ホルミル－２－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチルの合成 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチルピロロ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－６－カルボン酸エチル（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＰＯＣｌ３（８．１ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、１００℃で２時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を、氷水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中１０％のＥｔＯＡｃおよび１０％のＤＣＭ）により精製し、１．８ｇの７－ブロモ－５－ホルミル－２－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．７－ブロモ－２－（ブロモメチル）－５－ホルミルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチルの合成 ＣＣｌ４（４０ｍＬ）中の７－ブロモ－５－ホルミル－２－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＮＢＳ（２７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下で２時間還流し、次いで冷却した。反応混合物を濃縮し、残渣を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＣ．２－（アセトキシメチル）－７－ブロモ－５－ホルミルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチルの合成 ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の７－ブロモ－２－（ブロモメチル）－５－ホルミルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチルの攪拌混合物に、ＡｃＯＫ（６２１ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中８～１６％のＥｔＯＡｃ）により精製し、１２０ｍｇの２－（アセトキシメチル）－７－ブロモ－５－ホルミルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．７－ブロモ－５－ホルミル－２－（ヒドロキシメチル）ピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチルの合成 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－［（アセチルオキシ）メチル］－５－ブロモ－７－ホルミルピロロ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－６－カルボン酸エチル（６５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７１９ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中３３％のＥｔＯＡｃおよび１７％のＤＣＭ）により精製し、４７０ｍｇの７－ブロモ－５－ホルミル－２－（ヒドロキシメチル）ピロロ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－６－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．５－ホルミル－２－（ヒドロキシメチル）－７－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチルの合成 ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－５－ホルミル－２－（ヒドロキシメチル）ピロロ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－６－カルボン酸エチル（４７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１１９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ジクロロビス（トリ－ｏ－トリ－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および（ＣＨ３）４Ｓｎ（５０６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２でパージし、１１０℃で２時間攪拌した。冷却した反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中３３％のＥｔＯＡｃおよび１７％のＤＣＭ）により精製し、３００ｍｇの５－ホルミル－２－（ヒドロキシメチル）－７－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ．２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－ホルミル－７－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチルの合成 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－ホルミル－２－（ヒドロキシメチル）－７－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、イミダゾール（２６０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２８８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中１０％のＥｔＯＡ）により精製し、１７０ｍｇの２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－ホルミル－７－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＧ．２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－９－メチルチアゾロ［３’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オンの合成 ２－メトキシエタノール（１５ｍＬ）中の２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－ホルミル－７－メチルピロロ［２，１－ｂ］チアゾール－６－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ヒドラジン水和物（６５５ｍｇ、１３ｍｍｏｌ、９８％ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中５０％のＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ）により精製して、３１０ｍｇの２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－９－メチルチアゾロ［３’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＨ．２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－９－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オンの合成 トルエン（３０ｍＬ）中の２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－９－メチルチアゾロ［３’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オン（３１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（９９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＣＭＢＰ（０．７ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で、１１０℃で２時間マイクロ波で攪拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ＰＥで洗浄して、２５０ｍｇの２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－９－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＩ．２－（ヒドロキシメチル）－９－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オンの合成ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－９－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）を添加した。混合物を、室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮して、２００ｍｇの２－（ヒドロキシメチル）－９－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＪ．２－（クロロメチル）－９－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オンの合成 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）－９－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オン（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化チオニル（０．１４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で、室温で１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７～８に調整し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１７０ｍｇの２－（クロロメチル）－９－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＫ．９－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オンの合成トルエン（２ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－９－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および３－（トリブチルスタニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２０℃で０．５時間マイクロ波で攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ中６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１８ｍｇの９－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＬ．２－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－９－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オンの合成 ＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の９－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オン（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、１．１ｍｇの２－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－９－メチル－７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チアゾロ［３’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８（７Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１．７－（３－メトキシベンジル）－２，９－ジメチルチアゾロ［４’，５’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン－８（７Ｈ）－オンの合成。
ステップＡ．２－アジド－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）アクリル酸エチルの合成 ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のＮａＯＥｔ（４．８ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中の２－メチルチアゾール－４－カルバルデヒド（３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）および２－アジド酢酸エチル（９．２ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、－５℃で滴下して加えた。反応混合物を、０℃未満で１時間攪拌し、さらに２時間室温に加温した。得られた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌに０℃で注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３ｇの２－アジド－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）アクリル酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチルの合成 ｏ－キシレン（３０ｍＬ）中の（Ｚ）－２－アジド－３－（２－メチルチアゾール－４－イル）アクリル酸エチル（３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で２時間攪拌し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６／１で溶出）により精製し、１．２ｇの２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．６－ブロモ－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチルの合成 ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチル（１．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６／１で溶出）により精製し、８００ｍｇの６－ブロモ－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．６－ブロモ－２－メチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチルの合成 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチル（８００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１６７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、６０重量％）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で０．５時間攪拌し、続いてＳＥＭＣｌ（６９５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１．５時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶出）により精製して、５００ｍｇの６－ブロモ－２－メチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．２，６－ジメチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチルの合成 Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－メチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルボロン酸（１０７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４９４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ））を添加した。反応混合物を、Ｎ２下で、９０℃で１６時間攪拌した。混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶出）により精製し、３００ｍｇの２，６－ジメチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ．２，６－ジメチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボヒドラジドの合成 ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中の２，６－ジメチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジン水和物（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を、９０℃で１６時間攪拌し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出）により精製して、２７０ｍｇの２，６－ジメチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボヒドラジドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＧ．２，６－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボヒドラジドの合成 ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ、４Ｍ）中の２，６－ジメチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボヒドラジド（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＮＨ３
．Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、室温で５分間攪拌し、濃縮して、５０ｍｇの２，６－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボヒドラジドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＨ．２，９－ジメチルチアゾロ［４’，５’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン－８（７Ｈ）－オンの合成 トリメチルオキシメタン（１０ｍＬ）中の２，６－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボヒドラジド（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間攪拌し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製し、１５ｍｇの２，９－ジメチルチアゾロ［４’，５’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン－８（７Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＩ．７－（３－メトキシベンジル）－２，９－ジメチルチアゾロ［４’，５’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン－８（７Ｈ）－オンの合成 無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，９－ジメチルチアゾロ［４’，５’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン－８（７Ｈ）－オン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および１－（クロロメチル）－３－メトキシベンゼン（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１６時間攪拌した。混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、９ｍｇの７－（３－メトキシベンジル）－２，９－ジメチルチアゾロ［４’，５’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン－８（７Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），６．８８－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７０（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２．６－ベンジル－２，４－ジメチル－４Ｈ－チアゾロ［４’，５’：４，５］
ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン
ステップＡ．２－アジド－３－（チアゾール－４－イル）アクリル酸エチルの合成 無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１，３－チアゾール－４－カルバルデヒド（５ｇ、４４ｍｍｏｌ）および２－アジド酢酸エチル（１７ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のＮａ（３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の溶液に－１０～－５℃の間で滴下して加えた。反応混合物を、０℃未満で１時間攪拌し、１時間かけて室温に加温した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４ｇの２－アジド－３－（チアゾール－４－イル）アクリル酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン
ステップＢ．４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチルの合成 キシレン（２０ｍＬ）中の２－アジド－３－（チアゾール－４－イル）アクル酸エチル（４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間還流した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１．５ｇの４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．６－ホルミル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチルの合成ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチル（１．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を添加した。混合物は、１００℃で一晩攪拌された。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で０℃でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、４００ｍｇの６－ホルミル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．６－ホルミル－２，４－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチルの合成 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－ホルミル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＮａＨ（１０７ｍｇ、６０重量％、２．７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を、０℃で０．５時間攪拌し、続いてＭｅＩ（０．１７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０～８０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、８０ｍｇの６－ホルミル－２，４－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．２，４－ジメチル－４Ｈ－チアゾロ［４’，５’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンの合成 ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の６－ホルミル－２，４－ジメチル－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジン水和物（２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で２時間攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、３０ｍｇの２，４－ジメチル－４Ｈ－チアゾロ［４’，５’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ．６－ベンジル－２，４－ジメチル－４Ｈ－チアゾロ［４’，５’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンの合成 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，４－ジメチル－４Ｈ－チアゾロ［４’，５’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＢｎＢｒ（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１００）により精製して、５ｍｇの６－ベンジル－２，４－ジメチル－４Ｈ－チアゾロ［４’，５’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，５Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３．６－（３－メトキシベンジル）－１，４－ジメチル－４，６－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オンの合成
ステップＡ．４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒドの合成 ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＮＩＳ（３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３中に注いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３５：１で溶出）により精製し、１．８ｇの４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．１－メチル－１，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチルの合成 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、２－イソシアノ酢酸エチル（５３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下で、５０℃で１時間および９５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３５：１で溶出）により精製し、４０ｍｇの１－メチル－１，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．６－ホルミル－１－メチル－１，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチルの合成 乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－メチル－１，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチル（１９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＰＯＣｌ３（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を、Ｎ２で、１００℃で３時間攪拌し、次いで冷却した。反応混合物を、水中に注いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１８０ｍｇの６－ホルミル－１－メチル－１，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．６－ホルミル－１，４－ジメチル－１，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチルの合成 乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－ホルミル－１－メチル－１，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチル（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１で溶出）により精製し、２００ｍｇの６－ホルミル－１，４－ジメチル－１，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．１，４－ジメチル－４，６－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オンの合成 ２－メトキシエタノール（５ｍＬ）中の６－ホルミル－１，４－ジメチル－１，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチル（４７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｎ２Ｈ４
．Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、４ｍｍｏｌ、９８％ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を、１０５℃で３時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮し、４００ｍｇの１，４－ジメチル－４，６－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ．６－（３－メトキシベンジル）－１，４－ジメチル－４，６－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オンの合成 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１，４－ジメチル－４，６－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オン（２０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（２２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１－（クロロメチル）－３－メトキシベンゼン（３１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１で溶出）により精製し、３０ｍｇの６－（３－メトキシベンジル）－１，４－ジメチル－４，６－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７２４（ｔ，１Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），．４．１３（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４．２－ベンジル－６－（３－メトキシベンジル）－４－メチル－４，６－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（２Ｈ）－オンの合成
ステップＡ．４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒドの合成 ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（５ｇ、５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＩＳ（１１．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を、室温で３時間攪拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。沈殿物を濾過により収集し、１０ｇの４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．１－ベンジル－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒドの合成 ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（９．１ｇ、６６ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（５．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１で溶出）により精製し、５ｇの１－ベンジル－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．２－ベンジル－２，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチルの合成 乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－ベンジル－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（５ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６１１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）の混合物に、２－イソシアノ酢酸エチル（２．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で１時間攪拌し、次いで９５℃で一晩攪拌した。反応混合物を、水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）により精製して、４００ｍｇの２－ベンジル－２，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．２－ベンジル－６－ホルミル－２，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチルの合成 ＤＣＥ（８ｍＬ）中の２－ベンジル－２，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルホルムアミド（３０３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（０．２６ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物は、８５℃で一晩攪拌された。反応混合物を、水中に注いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２で溶出）により精製し、４５０ｍｇの２－ベンジル－６－ホルミル－２，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．２－ベンジル－６－ホルミル－４－メチル－２，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチルの合成 ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－ベンジル－６－ホルミル－２，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチル（９００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８３６ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（６４０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２で溶出）により精製して、１００ｍｇの２－ベンジル－６－ホルミル－４－メチル－２，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ．２－ベンジル－４－メチル－４，６－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（２Ｈ）－オンの合成 ２－メトキシエタノール（２ｍＬ）中の２－ベンジル－６－ホルミル－４－メチル－２，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３ｍＬ、９８％ｗ／ｗ）の混合物を、１００℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却した。沈殿物を濾過により収集し、ＰＥで洗浄して、７０ｍｇの２－ベンジル－４－メチル－４，６－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（２Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＧ．２－ベンジル－６－（３－メトキシベンジル）－４－メチル－４，６－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（２Ｈ）－オンの合成 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－ベンジル－４－メチル－４，６－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（２Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（５９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および１－（クロロメチル）－３－メトキシベンゼン（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注いだ。沈殿物を濾過により収集し、ＰＥで洗浄して、６５ｍｇの２－ベンジル－６－（３－メトキシベンジル）－４－メチル－４，６－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（２Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．４３（ｍ，６Ｈ），６．８３－６．９５（ｍ，３Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５．６－（３－メトキシベンジル）－４－メチル－４，６－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（２Ｈ）－オンの合成
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２－ベンジル－６－（３－メトキシベンジル）－４－メチル－４，６－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃを添加した。混合物を、Ｈ２下で室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、７ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．８９－６．７３（ｍ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６．６－（３－メトキシベンジル）－２，４－ジメチル－４，６－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（２Ｈ）－オンの合成
ステップＡ．１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒドの合成 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（５．２ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４．３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．１５ｇ、８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１で溶出）により精製し、４．１８ｇの１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．２－アジド－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－ｙｌ）アクリル酸エチルの合成 ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＥｔＯＮａ（１．８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（１．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸エチルエステル（１．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた。３時間攪拌した後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）により精製し、０．７７ｇの２－アジド－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アクリル酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．２－メチル－２，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチルの合成 ｏ－キシレン（１５ｍＬ）中の（Ｚ）－エチル２－アジド－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アクリレート（０．７７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）により精製して、２－メチル－２，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．２，４－ジメチル－２，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチルの合成 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－メチル－２，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２０７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（５５２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１で溶出）により精製し、５００ｍｇの２，４－ジメチル－２，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．６－ホルミル－２，４－ジメチル－２，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチルの合成 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，４－ジメチル－２，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（１．８５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１で溶出）により精製し、１５０ｍｇの６－ホルミル－２，４－ジメチル－２，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ．２，４－ジメチル－４，６－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（２Ｈ）－オンの合成 ２－エトキシエタノール（５ｍＬ）中の６－ホルミル－２，４－ジメチル－２，４－ジヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（３１９ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を、水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出）により精製して、１２０ｍｇの２，４－ジメチル－４，６－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（２Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＧ．６－（３－メトキシベンジル）－２，４－ジメチル－４，６－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（２Ｈ）－オンの合成ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２，４－ジメチル－４，６－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および１－クロロメチル－３－メトキシ－ベンゼン（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝３：１）により精製して、１０ｍｇの６－（３－メトキシベンジル）－２，４－ジメチル－４，６－ジヒドロピラゾロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－５（２Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），６．８２－６．８９（ｍ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７．５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－８－（チアゾール－４－イルメチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンの合成
ステップＡ：５－ブロモ－３－ホルミル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチルの合成。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（５ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホスホロイル（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｙｌ）（１８ｍＬ、１８６．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を、氷Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４ｇの ５－ブロモ－３－ホルミル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ：５－ブロモ－３－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチルの合成ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－ホルミル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチル（４ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（０．６８ｇ、２８．３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間攪拌した後、ヨードメタン（１．３ｍＬ、２１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、３．６ｇの５－ブロモ－３－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ：８－ブロモ－５－メチル－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンの合成ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチル（４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジン水和物（０．６７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．７７ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、３．５ｇの８－ブロモ－５－メチル－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ：８－ブロモ－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンの合成ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８－ブロモ－５－メチル－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１．５時間撹拌した後、３－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１８７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、１８０ｍｇの８－ブロモ－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ：５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－８－カルボン酸メチルの合成 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の８－ブロモ－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＣＯ下で、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、６０ｍｇの５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－８－カルボン酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ：８－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンの合成 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－８－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（０．４ｍＬ、トルエン中１．３Ｍ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１．５時間攪拌した後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＤＣＭで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１５％のＭｅＯＨ）により精製し、３０ｍｇの８－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＧ：８－（クロロメチル）－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンの合成 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の８－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１．５時間攪拌した後、反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１５％のＭｅＯＨ）により精製し、３０ｍｇの８－（クロロメチル）－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＨ：５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－８－（チアゾール－４－イルメチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンの合成 トルエン（３ｍＬ）中の８－（クロロメチル）－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および４－（トリブチルスタニル）－１，３－チアゾール（９９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を１００℃で１．５時間攪拌し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨ）により精製し、２ｍｇの５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－８－（チアゾール－４－イルメチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１８．３－（３－メトキシベンジル）－Ｎ，５－ジメチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－８－カルボキサミドの合成
ステップＡ．３－（３－メトキシベンジル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－８－カルボン酸メチルの合成 メタノール（１５ｍＬ）中の８－ブロモ－３－（３－メトキシベンジル）－５－メチル－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ＣＯバルーン下で、８０℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）により精製して、１５０ｍｇの３－（３－メトキシベンジル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－８－カルボン酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋ Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），６．９６－６．８１（ｍ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ．３－（３－メトキシベンジル）－Ｎ，５－ジメチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－８－カルボキサミドの合成 シールチューブ中の３－（３－メトキシベンジル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－８－カルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびメタンアミン（２ｍＬ、ＭｅＯＨ中３０重量％）の混合物を、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、１８ｍｇの３－（３－メトキシベンジル）－Ｎ，５－ジメチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－８－カルボキサミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７７（Ｍ＋ Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），６．９３－６．７９（ｍ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄ，３Ｈ）。
実施例１９．３－（（８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－３－イル）メチル）ベンズアミドの合成
ステップＡ．３－（（５－メチル－４－オキソ－８－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）チオ）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－３－イル）メチル）ベンゾニトリルの合成トルエン（５ｍＬ）中の３－（（８－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－３－イル）メチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－リチウムチオレート（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２００ｍｇの３－（（８－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）チオ）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－３－イル）メチル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．３－（（５－メチル－４－オキソ－８－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－３－イル）メチル）ベンゾニトリルの合成 ０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－（（８－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）チオ）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－３－イル）メチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１４８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、８５重量％）を添加した。懸濁液を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３中に注いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、６０ｍｇの３－（（８－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－３－イル）メチル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．３－（（８－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－３－イル）メチル）ベンズアミドの合成 ３－（（８－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－３－イル）メチル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、濃縮 Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）中で、室温で一晩攪拌した。溶液を氷水にゆっくりと注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、１０ｍｇの３－（（８－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルホニル）－５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－３－イル）メチル）ベンズアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．７６（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），８．００－７．９２（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例２０．５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－７－（チアゾール－４－イルメチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンの合成
ステップＡ．３－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－２－ヒドロキシアクリル酸メチルの合成 乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（７．４ｇ、油中６０％、１８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－２－ニトロベンゼン（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジメチル（２１．６ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加した。混合物を、４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１５ｇの粗３－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－２－ヒドロキシアクリル酸メチルを得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチルの合成 ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－２－ヒドロキシアクリル酸メチル（１５ｇ、粗製物）の溶液に、Ｆｅ（７．７ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を９０℃で少しずつ加えた。添加後、混合物を、９０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を、水に注いだ。沈殿物を、濾過により収集し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出）により精製して、２ｇの６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．６－ブロモ－３－ホルミル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチルの合成 無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチル（２ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（２．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を、氷水に注いだ。沈殿物を濾過により収集し、１．５ｇの６－ブロモ－３－ホルミル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．６－ブロモ－３－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチルの合成 無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－３－ホルミル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチル（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４００ｍｇ、油中６０％、１０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間攪拌した後、Ｍｅｌ（１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに２時間攪拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。沈殿物を濾過により収集し、７００ｍｇの６－ブロモ－３－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．７－ブロモ－５－メチル－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンの合成 ２－メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－３－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチル（７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２ｍＬ、９８％）を添加した。反応混合物を、１１０℃で１時間攪拌して、冷却した。沈殿物を濾過により収集し、ＭｅＯＨで洗浄して、５００ｍｇの７－ブロモ－５－メチル－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ．７－ブロモ－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンの合成 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル７－ブロモ－５－メチル－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オン（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４０６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１．５時間攪拌した後、３－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１５７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、２２０ｍｇの７－ブロモ－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＧ．５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－７－カルボン酸メチルの合成 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の７－ブロモ－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オン（２２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（２ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＣＯ下で、１００℃で一晩で撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、８０ｍｇの５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－７－カルボン酸メチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＨ．７－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンの合成。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－７－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（０．５ｍＬ、トルエン中１．３Ｍ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１．５時間攪拌した後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＤＣＭで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１５％のＭｅＯＨ）により精製し、７－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オン（２０ｍｇ、収率２７．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＩ． ７－（クロロメチル）－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンの合成 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の７－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１．５時間攪拌した後、反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１５％のＭｅＯＨ）により精製し、１０ｍｇの７－（クロロメチル）－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＪ． ５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－７－（チアゾール－４－イルメチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンの合成。トルエン（３ｍＬ）中の７－（クロロメチル）－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オン（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ）および４－（トリブチルスタニル）－１，３－チアゾール（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応混合物を、１００℃で１．５時間攪拌し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨ）により精製し、４ｍｇの５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－７－（チアゾール－４－イルメチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０４（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２１．３－（３－メトキシベンジル）－５－メチル－８－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンの合成
ステップＡ．５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成 ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１ｇ、４ｍｍｏｌ）および２－イソシアノ酢酸エチル（４９４ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下で、８５℃で一晩攪拌した。反応混合物を、水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６５０ｍｇの５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．３－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成 乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（６５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＰＯＣｌ３（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を、Ｎ２下で、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、８８０ｍｇの３－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．３－ホルミル－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成 乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（４８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＮａＨ（１３６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間攪拌した後、ＭｅＩ（４８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３５０ｍｇの３－ホルミル－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．５－メチル－８－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンの合成 ２－メトキシエタノール（５ｍＬ）中の３－ホルミル－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｎ２Ｈ４
．Ｈ２Ｏ（３４４ｍｇ、６ｍｍｏｌ、８５％ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、水で洗浄して、５－メチル－８－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オン２６０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．３－（３－メトキシベンジル）－５－メチル－８－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オンの合成 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－メチル－８－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１２５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および１－（クロロメチル）－３－メトキシベンゼン（１１５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（３－メトキシベンジル）－５－メチル－８－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－ピリダジノ［４，５－ｂ］インドール－４（５Ｈ）－オン（５０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２．３－（３－メトキシベンジル）－５－メチル－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オンの合成
ステップＡ．２－ヒドロキシ－３－（３－ニトロピリジン－４－イル）アクリル酸メチルの合成 絶対ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のナトリウム（１．９ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、４－メチル－３－ニトロピリジン（４ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジメチル（１０ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）の混合物を滴加した。４０℃で１時間攪拌した後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１で溶出）により精製して、２－ヒドロキシ－３－（３－ニトロピリジン－４－イル）アクリル酸メチル６ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチルの合成。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－３－（３－ニトロピリジン－４－イル）アクリル酸メチル（６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｆｅ粉末（７．５６ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃で２時間攪拌し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３中に注いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１で溶出）により精製して、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル２．４ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．３－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチルの合成。ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（２．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で０．５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１で溶出）により精製して、１ｇの３－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ． ３－ビニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチルの合成。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（３６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリブチル（ビニル）スタンナン（１．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介してＮ２下で添加した。反応混合物を、Ｎ２下で、１００℃で１２時間攪拌した。混合物を、水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１で溶出）により精製して、２００ｍｇの３－ビニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．１－メチル－３－ビニル－１Ｈ－ピロロ２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチルの合成 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－ビニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、ヨードメタン（１３１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出）により精製して、１－メチル－３－ビニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（１４５ｍｇ、収率６８．３％）を油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ．３－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチルの合成 オゾン濃縮された酸素の流れを、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－メチル－３－ビニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（１４５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の冷溶液を通して、－７８℃で、色が水色になるまでバブリングした。溶液を、－７８℃で、硫化ジメチルでクエンチした。混合物を減圧下で濃縮して、１００ｍｇの３－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチルを得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＧ．５－メチル－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オンの合成 ２－メトキシエタノール（０．５ｍＬ）中の３－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．５ｍＬ、９８％ｗ／ｗ）の混合物を、１００℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＰＥで洗浄し、真空中で乾燥させて、５－メチル－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オン（８０ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＨ．３－（３－メトキシベンジル）－５－メチル－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オンの合成 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－メチル－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］
ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オン（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１－（クロロメチル）－３－メトキシベンゼン（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、１０ｍｇの３－（３－メトキシベンジル）－５－メチル－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），６．８３－６．９２（ｍ，３Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オン（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１－（クロロメチル）－３－メトキシベンゼン（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、１０ｍｇの３－（３－メトキシベンジル）－５－メチル－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），６．８３－６．９２（ｍ，３Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２３．５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－８－（チアゾール－４－イルメチル）－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オンの合成
ステップＡ．３－（２－ブロモ－５－ニトロピリジン－４－イル）－２－ヒドロキシアクリル酸エチルの合成 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－メチル－５－ニトロピリジン（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＢＵ（７．７ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（３３．７ｇ、２３２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｚ）－エチル３－（２－ブロモ－５－ニトロピリジン－４－イル）－２－ヒドロキシアクリレート（１０ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ．５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチルの合成 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｚ）－エチル３－（２－ブロモ－５－ニトロピリジン－４－イル）－２－ヒドロキシアクリレート（１０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（１７．９ｇ、３３２ｍｍｏｌ）およびＦｅ（１８．２ｇ、３３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で１．５時間攪拌した。混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（８ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ．５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチルの合成 ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（８００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（２３６ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０．５時間攪拌した後、Ｍｅｌ（０．２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（２００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＤ．５－ブロモ－３－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチルの合成 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホスホロイル（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｙｌ）（０．３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、５－ブロモ－３－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（１８０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＥ．８－ブロモ－５－メチル－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オンの合成 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸（０．１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で１時間攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、ＥｔＯＨで洗浄して、８－ブロモ－５－メチル－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オン（１６０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＦ．８－ブロモ－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オンの合成 三つ口丸底フラスコを、８－ブロモ－５－メチル－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オン（１６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（９８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）で満たした。システムにキャップをし、続いてトルエン（５ｍＬ）を添加し、アルゴンで５分間パージした。ＣＭＢＰ（２１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、溶液を、１００℃で３時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０～８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、８－ブロモ－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オン（２００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＧ．５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８－カルボン酸メチルの合成ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の８－ブロモ－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応物を、ＣＯ下で３時間還流し、次いで濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨ）により精製して、５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８－カルボン酸メチル（１７０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＨ．８－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オンの合成 無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－８－カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を１時間攪拌し、硫酸ナトリウム十水和物でクエンチして、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０～６％のＭｅＯＨ）により精製して、８－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オン（３０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＩ．８－（クロロメチル）－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オンの合成ＤＣＭ（３ｍＬ）中の８－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．１０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で４時間攪拌した。反応物を、水中に注いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（溶出液 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、８－（クロロメチル）－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オン（２０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＪ．５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－８－（チアゾール－４－イルメチル）－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オンの合成三つ口丸底フラスコを、８－（クロロメチル）－５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および４－（トリブチルスタニル）チアゾール（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で満たした。システムにキャップをし、続いてトルエン（５ｍＬ）を添加し、Ｎ２で２分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、５－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－８－（チアゾール－４－イルメチル）－３Ｈ－ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン－４（５Ｈ）－オン（５ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２４．ＰＫＲ変異型アッセイ
手順：
ＰＫＲ（野生型または変異型）酵素ストック溶液を希釈して、１．２５倍濃縮反応ミックス（ＡＤＰなし）を調製した。最初に１μＬの試験化合物をウェルに添加し、続いて４０μＬの１．２５倍濃縮反応ミックス（ＡＤＰなし）を添加して、室温（２５℃）で６０分間インキュベートした。反応を、１０μｌのＡＤＰを用いて開始して、最終反応ミックスを１倍濃縮にし、反応の進行を、室温で波長３４０ｎｍの吸光度の変化として測定した。
試験化合物の調製：試験化合物を、ＤＭＳＯ中５０倍の最終濃度で調製した。１～３の希釈を１１ポイントで行った（例えば、５０μＬの５０００μＭの化合物を、１００μＬの１００％のＤＭＳＯに添加して１６６７μＭを得、５０μＬのこれを、１００μＬのＤＭＳＯに添加して５５６μＭ得た、等）。化合物を、１～５０の希釈（５０μＬ中１μＬ）としてアッセイに添加し、１１ポイントで３倍減少する最高濃度１００μＭを得た。
反応ミックス：１倍濃縮反応緩衝液中、ＰＫＲ（１．２５～１０００ｎｇ／ウェル、ＰＫＲ変異型に応じて０．０２５～２０μｇ／ｍｌ）、ＡＤＰ（ＰＫＲ変異型に応じて０．０５～２．３ｍＭ）、ＰＥＰ（ＰＫＲ変異型に応じて０．０３１～２ｍＭ）、ＮＡＤＨ（１８０μＭ）、ＬＤＨ（０．００５Ｕ／μＬ、Ｓｉｇｍａ＃Ｌ３８８８）、１ｍＭのＤＴＴ、０．０３％のＢＳＡ
反応緩衝液：１００ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのトリスｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２。
手順：
ＰＫＲ（野生型または変異型）酵素ストック溶液を希釈して、１．２５倍濃縮反応ミックス（ＡＤＰなし）を調製した。最初に１μＬの試験化合物をウェルに添加し、続いて４０μＬの１．２５倍濃縮反応ミックス（ＡＤＰなし）を添加して、室温（２５℃）で６０分間インキュベートした。反応を、１０μｌのＡＤＰを用いて開始して、最終反応ミックスを１倍濃縮にし、反応の進行を、室温で波長３４０ｎｍの吸光度の変化として測定した。
試験化合物の調製：試験化合物を、ＤＭＳＯ中５０倍の最終濃度で調製した。１～３の希釈を１１ポイントで行った（例えば、５０μＬの５０００μＭの化合物を、１００μＬの１００％のＤＭＳＯに添加して１６６７μＭを得、５０μＬのこれを、１００μＬのＤＭＳＯに添加して５５６μＭ得た、等）。化合物を、１～５０の希釈（５０μＬ中１μＬ）としてアッセイに添加し、１１ポイントで３倍減少する最高濃度１００μＭを得た。
反応ミックス：１倍濃縮反応緩衝液中、ＰＫＲ（１．２５～１０００ｎｇ／ウェル、ＰＫＲ変異型に応じて０．０２５～２０μｇ／ｍｌ）、ＡＤＰ（ＰＫＲ変異型に応じて０．０５～２．３ｍＭ）、ＰＥＰ（ＰＫＲ変異型に応じて０．０３１～２ｍＭ）、ＮＡＤＨ（１８０μＭ）、ＬＤＨ（０．００５Ｕ／μＬ、Ｓｉｇｍａ＃Ｌ３８８８）、１ｍＭのＤＴＴ、０．０３％のＢＳＡ
反応緩衝液：１００ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのトリスｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２。
実施例２５．赤血球（ＲＢＣ）精製
健康対象からＫ２ＥＤＴＡチューブに新鮮な血液を採取した。全血を、５００ｇで１０分間回転させることによりペレット化した。輸液バッグポートは、Ｐｕｒｅｃｅｌｌ白血球除去ネオフィルター（Ｆｉｓｈｅｒ ＮＣ０２６７６３３）のフィルターの１インチ上で切断した。ネオフィルターに取り付けられた残りのカットチューブに、１０ｍｌのシリンジバレルを取り付けた。全血のペレットから血漿層を除去し、ペレットを２倍量のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁した。９ｍｌの再懸濁した血液細胞ペレットを、ネオフィルターに取り付けた１０ｍｌのシリンジに移した。全血が重力でフィルターを通過し、全ての流体が上部管を通ってフィルターディスクに流れるようにした。プランジャーをシリンジに加えた。フィルターを逆さにして、シリンジフィルターシステムに空気を注入した。新しい５ｍｌのシリンジを使用して、シリンジポートによって濾過されたＲＢＣをバッグから除去した。精製したＲＢＣを、氷上でインキュベートした５ｍｌのスナップキャップチューブに移した。５ｍｌのスナップキャップチューブを、１５Ｃで１０分間、５００ｇで回転させた。上清を吸引し、ＡＧＡＭ（１×ＰＢＳ、１％グルコース、１７０ｍｇ／Ｌアデニン、５．２５ｇ／Ｌマンニトール）中に４×１０９細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。
健康対象からＫ２ＥＤＴＡチューブに新鮮な血液を採取した。全血を、５００ｇで１０分間回転させることによりペレット化した。輸液バッグポートは、Ｐｕｒｅｃｅｌｌ白血球除去ネオフィルター（Ｆｉｓｈｅｒ ＮＣ０２６７６３３）のフィルターの１インチ上で切断した。ネオフィルターに取り付けられた残りのカットチューブに、１０ｍｌのシリンジバレルを取り付けた。全血のペレットから血漿層を除去し、ペレットを２倍量のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁した。９ｍｌの再懸濁した血液細胞ペレットを、ネオフィルターに取り付けた１０ｍｌのシリンジに移した。全血が重力でフィルターを通過し、全ての流体が上部管を通ってフィルターディスクに流れるようにした。プランジャーをシリンジに加えた。フィルターを逆さにして、シリンジフィルターシステムに空気を注入した。新しい５ｍｌのシリンジを使用して、シリンジポートによって濾過されたＲＢＣをバッグから除去した。精製したＲＢＣを、氷上でインキュベートした５ｍｌのスナップキャップチューブに移した。５ｍｌのスナップキャップチューブを、１５Ｃで１０分間、５００ｇで回転させた。上清を吸引し、ＡＧＡＭ（１×ＰＢＳ、１％グルコース、１７０ｍｇ／Ｌアデニン、５．２５ｇ／Ｌマンニトール）中に４×１０９細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。
実施例２６．細胞ベースＡＴＰアッセイ
細胞ベースのＡＴＰアッセイでは、本明細書に記載の化合物は、１０ｍＭのストックとして１００％のＤＭＳＯで調製した。９６ウェルＶ底貯蔵プレートで系列希釈（１：４）を行い、次いでＡＧＡＭを含む９６ウェルＶ底プレートに１：１００を添加した。ＡＧＡＭで希釈した１０μＬ／ウェルの化合物を、黒色透明底のアッセイプレートに添加した。ＲＢＣを、ＡＧＡＭ培地中で１ｘ１０７ 細胞／ｍＬの密度に希釈した後、９０μＬ／ウェルを黒色透明底のアッセイプレートに添加した（０．１％のＤＭＳＯ濃度での最終化合物濃度）。アッセイプレートをアルミ箔シールを用いてシールし、加湿チャンバー内で３７℃で一晩インキュベートした。ＡＴＰレベルをＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して読み取った。
細胞ベースのＡＴＰアッセイでは、本明細書に記載の化合物は、１０ｍＭのストックとして１００％のＤＭＳＯで調製した。９６ウェルＶ底貯蔵プレートで系列希釈（１：４）を行い、次いでＡＧＡＭを含む９６ウェルＶ底プレートに１：１００を添加した。ＡＧＡＭで希釈した１０μＬ／ウェルの化合物を、黒色透明底のアッセイプレートに添加した。ＲＢＣを、ＡＧＡＭ培地中で１ｘ１０７ 細胞／ｍＬの密度に希釈した後、９０μＬ／ウェルを黒色透明底のアッセイプレートに添加した（０．１％のＤＭＳＯ濃度での最終化合物濃度）。アッセイプレートをアルミ箔シールを用いてシールし、加湿チャンバー内で３７℃で一晩インキュベートした。ＡＴＰレベルをＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して読み取った。
いくつかの実施形態のいくつかの態様について説明することにより、当業者には様々な変更、修正、および改善が容易に思い浮かぶであろうことが理解されるべきである。そのような変更、修正、および改善は、本開示の一部であることが意図され、本発明の趣旨および範囲内であることが意図されている。したがって、前述の説明および図面は、例証としてのみである。
実施例２７．ＰＫＭ２アッセイ
手順：
ＰＫＭ２酵素ストック溶液を希釈して、１．２５倍濃縮反応ミックス（ＡＤＰなし）を調製した。最初に１μＬの試験化合物をウェルに添加し、続いて４０μＬの１．２５倍濃縮反応ミックス（ＡＤＰなし）を添加して、室温（２５℃）で６０分間インキュベートした。反応を、１０μｌのＡＤＰ（最終濃度０．４ｍＭ）を用いて開始して、最終反応ミックスを１倍濃縮にし、反応の進行を、室温で波長３４０ｎｍの吸光度の変化として測定した。
試験化合物の調製：試験化合物を、ＤＭＳＯ中５０倍の最終濃度で調製した。１～３の希釈を１１ポイントで行った（例えば、５０μＬの５０００μＭの化合物を、１００μＬの１００％のＤＭＳＯに添加して１６６７μＭを得、５０μＬのこれを、１００μＬのＤＭＳＯに添加して５５６μＭ得た、等）。化合物を、１～５０の希釈（５０μＬ中１μＬ）としてアッセイに添加し、１１ポイントで３倍減少する最高濃度１００μＭを得た。
手順：
ＰＫＭ２酵素ストック溶液を希釈して、１．２５倍濃縮反応ミックス（ＡＤＰなし）を調製した。最初に１μＬの試験化合物をウェルに添加し、続いて４０μＬの１．２５倍濃縮反応ミックス（ＡＤＰなし）を添加して、室温（２５℃）で６０分間インキュベートした。反応を、１０μｌのＡＤＰ（最終濃度０．４ｍＭ）を用いて開始して、最終反応ミックスを１倍濃縮にし、反応の進行を、室温で波長３４０ｎｍの吸光度の変化として測定した。
試験化合物の調製：試験化合物を、ＤＭＳＯ中５０倍の最終濃度で調製した。１～３の希釈を１１ポイントで行った（例えば、５０μＬの５０００μＭの化合物を、１００μＬの１００％のＤＭＳＯに添加して１６６７μＭを得、５０μＬのこれを、１００μＬのＤＭＳＯに添加して５５６μＭ得た、等）。化合物を、１～５０の希釈（５０μＬ中１μＬ）としてアッセイに添加し、１１ポイントで３倍減少する最高濃度１００μＭを得た。
反応ミックス：１倍濃縮反応緩衝液中、ＰＫＭ２（５ｎｇ／ウェル、０．１μｇ／ｍｌ）、ＡＤＰ（０．４ｍＭ）、ＰＥＰ（０．１１ｍＭ）、ＮＡＤＨ（１８０μＭ）、ＬＤＨ（０．００５Ｕ／μｌ、Ｓｉｇｍａ＃Ｌ３８８８）、１ｍＭのＤＴＴ、０．０３％のＢＳＡ
反応緩衝液：１００ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのトリスｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２。
反応緩衝液：１００ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのトリスｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２。
いくつかの実施形態のいくつかの態様について説明することにより、当業者には様々な変更、修正、および改善が容易に思い浮かぶであろうことが理解されるべきである。そのような変更、修正、および改善は、本開示の一部であることが意図され、本発明の趣旨および範囲内であることが意図されている。したがって、前述の説明および図面は、例証としてのみである。
Claims (51)
- 以下の構造式で表される化合物：
Ｕ１、Ｕ２、およびＵ３は、原子価が許す限り、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃ、またはＣＲ１であり、
Ｕ４、Ｕ６、およびＵ７は、原子価が許す限り、それぞれ独立してＮまたはＣであり、
Ｕ５は、原子価が許す限り、Ｎ、ＮＲ３、またはＣＲ４であり、
ｍは１または２であり、
環Ａはフェニル、
Ｕ８は、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１の各インスタンスは独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｌ１は、－Ｓ－、－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）－、または－（ＣＲｊＲｋ）ｑ－であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、Ｒｐにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎｃにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、または
－Ｌ１－Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、アルキルおよびアルケニルの各々は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、Ｒｐにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎｃにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、
Ｒｐの各インスタンスは、独立して水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、－ＯＲｃ３、－ＳＲｃ３、－Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｃ３、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒｃ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｃ３、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ３、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ３、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ３、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ３）２、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｃ３、－Ｎ（Ｒｃ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｃ３、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ３）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ３）２であるか、あるいは、
隣接する環炭素原子に結合されたＲｐの二つのインスタンスは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３～８員のシクロアルキル、５～６員の飽和または部分飽和の単環式ヘテロシクリル、または５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、
Ｒｃ３の各インスタンスは独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｌ２は、－Ｓ－、－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）－、または－（ＣＲａＲｂ）ｒ－であり、
ＲａおよびＲｂの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲａまたはＲｂによって表される前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、
ＲｊおよびＲｋの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲａまたはＲｂによって表される前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、
ｑは、１または２であり、
ｒは、１または２であり、
Ｑは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、その各々は、Ｒｎにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎａにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、または
－Ｌ２－Ｑは、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、アルキルおよびアルケニルの各々は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、Ｒｎにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎａにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、
Ｒｎの各インスタンスは、独立して水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、－ＯＲｃ４、－ＳＲｃ４、－Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ４）２、－ Ｎ（Ｒｃ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ４、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ４、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ４、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｃ４、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒｃ４、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｃ４、－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ４、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ４、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ４、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ４、－ ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ４）２、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｓ（＝Ｏ）ＯＲｃ４、－Ｎ（Ｒｃ４）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｃ４、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ４）２、または－ＯＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ４）２であるか、あるいは、
隣接する環炭素原子に結合されたＲｎの二つのインスタンスは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、５～６員の飽和または部分飽和の単環式ヘテロシクリル、または５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、
Ｒｃ４の各インスタンスは独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｗＯＨであり、式中、ｗは１、２、３、４、５、または６であり、各アルキル、ハロアルキル、およびアルキニルは独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはハロゲンの１～３個のインスタンスで任意に置換され、
ＲｎａおよびＲｎｃの各インスタンスは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５の各インスタンスは独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
- 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｌ１は、－Ｓ－、－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）－、または－（ＣＲｊＲｋ）ｑ－であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、Ｒｐにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎｃにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、または
－Ｌ１－Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ２－Ｃ６アルケニルであり、前記アルケニルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、Ｑは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、３～８員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、または５～１４員のヘテロアリールであり、その各々は、Ｒｎにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎａにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｗＯＨであり、式中、ｗは１、２、３、４、５、または６である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒｐの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＮＲ５Ｒ５であり、あるいは、隣接する環炭素原子に結合されたＲｐの二つのインスタンスは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３～８員のシクロアルキル、５～６員の飽和または部分飽和の単環式ヘテロシクリル、または５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、および
Ｒｎの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＮＲ５Ｒ５であり、あるいは、隣接する環炭素原子に結合されたＲｎの二つのインスタンスは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３～８員のシクロアルキル、５～６員の飽和または部分飽和の単環式ヘテロシクリル、または５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができる、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 以下の構造式で表される化合物：
Ｕ１、Ｕ２、およびＵ３は、原子価が許す限り、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃ、またはＣＲ１であり、
Ｕ４、Ｕ６、およびＵ７は、原子価が許す限り、それぞれ独立してＮまたはＣであり、
Ｕ５は、原子価が許す限り、Ｎ、ＮＲ３、またはＣＲ４であり、
ｍは１または２であり、
環Ａはフェニル、
Ｕ８は、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１の各インスタンスは独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｌ１は、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５－、または－（ＣＲｊＲｋ）ｑ－であり、および
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニルまたは５～１４員のヘテロアリールであり、式中、各フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｐにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎｃにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、または
－Ｌ１－Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、－ＣＨ＝ＣＨ２、またはＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒｐの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＮＲ５Ｒ５であり、あるいは
隣接する環炭素原子に結合されたＲｐの二つのインスタンスは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、
Ｌ２は、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５－、または－（ＣＲａＲｂ）ｒ－であり、
ＲａおよびＲｂの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲａまたはＲｂによって表される前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、
ＲｊおよびＲｋの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲａまたはＲｂによって表される前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ５Ｒ５からそれぞれ独立して選択される０～３個の基で任意に置換され、
ｑは、１または２であり、
ｒは、１または２であり、
Ｑは、フェニルまたは５～１４員のヘテロアリールであり、それらの各々は、Ｒｎにより置換可能な各環炭素原子において任意に置換され、かつＲｎａにより置換可能な各環窒素原子において任意に置換され、
Ｒｎの各インスタンスは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＮＲ５Ｒ５であり、あるいは
隣接する環炭素原子に結合されたＲｎの二つのインスタンスは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができ、
Ｒ３は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｗＯＨであり、式中、ｗは１、２、３、４、５、または６であり、
ＲｎａおよびＲｎｃの各インスタンスは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５の各インスタンスは独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
- 以下から選択される構造式で表される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、
- 以下から選択される構造式で表される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、
- 式中、
Ｒ３がＣ１－Ｃ２アルキルであり、かつ
Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｗＯＨであり、ｗが１または２である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式中、
Ｒ３がＣＨ３であり、かつ
Ｒ４が、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、またはＣ≡ＣＣＨ２ＯＨである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、かつＲ５の各インスタンスがＨまたはＣＨ３である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 式中、
Ｌ１は、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－＊、－ＮＲ５－、または－（ＣＲｊＲｋ）ｑ－であり、式中、「＊」はＲ２への接続を示し、
Ｌ２は－（ＣＲａＲｂ）ｒ－であり、
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｊ、およびＲｋはそれぞれ独立して、水素またはハロゲンである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - Ｌ１が、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊、－ＮＨ－、－ＣＨ２－、または－ＣＦ２－であり、式中、「＊」がＲ２への接続を示す、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- Ｌ２が－ＣＨ２－である請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 式中、
Ｒｎａの各インスタンスは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１－Ｃ２ハロアルキルであり、かつ
Ｒｎの各インスタンスは独立して、水素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＮＲ５Ｒ５であり、またはＱのフェニル環の隣接する炭素原子に結合された二つのＲｎは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができる、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - Ｑが、以下の構造式のうちの一つから選択され、
- Ｒｎａが水素またはＣＨ３であり、ＲｎがＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、ｎが０または１である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 式中、
Ｒｎｃの各インスタンスは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１－Ｃ２ハロアルキルであり、かつ
Ｒｐの各インスタンスは独立して、水素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、またはＮＲ５Ｒ５であり、またはＱのフェニル環の隣接する炭素原子に結合された二つのＲｐは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５～６員の単環式ヘテロアリールを形成することができる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - Ｒ２が、以下の構造式のうちの一つから選択され、
- Ｒｎｃが水素またはＣＨ３であり、ＲｐがＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、ｐが０または１である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- ｐが０である、請求項１７または１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- Ｒ２がＣ１－Ｃ２アルキルである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- －Ｌ１－Ｒ２が、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、－Ｂｒ、－ＣＦ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、または－ＣＨ２ＯＨである、請求項１～９または１２～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- Ｒ２が－ＣＨ３であり、Ｌ１が－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊、または－ＮＨ－であり、式中、「＊」がＲ２への接続を示す、請求項１～９または１２～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記化合物が、表１のいずれか一つである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 赤血球を請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の有効量と接触させることを含む、赤血球（ＲＢＣ）の寿命を延長するための方法。
- 前記化合物または前記医薬組成物が、前記赤血球を含む全血または前記赤血球を含む濃厚赤血球に体外で直接添加される、請求項２５に記載の方法。
- 前記化合物または前記医薬組成物が、前記赤血球を含む対象に投与される、請求項２６に記載の方法。
- 血液を、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の有効量と接触させることを含む、前記血液中の２，３－ジホスホグリセリン酸レベルを調節するための方法。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、前記対象における貧血を治療するための方法。
- 前記貧血が異常赤血球産生症の貧血である、請求項２９に記載の方法。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、前記対象における溶血性貧血を治療するための方法。
- 前記溶血性貧血が、遺伝性および／または先天性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損によって引き起こされる慢性溶血性貧血、慢性疾患の貧血、非球状溶血性貧血、または遺伝性球状赤血球症である、請求項３１に記載の方法。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、前記対象における鎌状赤血球症を治療するための方法。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、前記対象におけるピルビン酸キナーゼ欠損症（ＰＫＤ）を治療する方法。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、サラセミア、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、無ベータリポ蛋白血症もしくはバッセン－コーンツヴァイク症候群、鎌状赤血球症、発作性夜間血色素尿症、後天性溶血性貧血または慢性疾患の貧血を治療する方法。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、サラセミアを治療する方法。
- 前記サラセミアがベータサラセミアである、請求項３６に記載の方法。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象の赤血球における変異型ピルビン酸キナーゼＲ（ＰＫＲ）を活性化するための方法。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象の赤血球における野生型ピルビン酸キナーゼＲ（ＰＫＲ）を活性化するための方法。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象におけるヘモグロビンの量を増加させる方法。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む、それを必要とする対象におけるピルビン酸キナーゼＭ２（ＰＫＭ２）活性を調節する方法。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む、それを必要とする対象における血漿グルコースのレベルを調節する方法。
- ＰＫＭ２の機能に関連する疾患もしくは障害に罹患しているか、または罹患する可能性の高い対象において細胞増殖を阻害する方法であって、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む、それを必要とする対象におけるＰＫＭ２の異常活性に関連する疾患を治療する方法。
- 前記疾患が、増殖性疾患である、請求項４４に記載の方法。
- 前記疾患が、癌、肥満、糖尿病性疾患（例えば、糖尿病性腎症（ＤＮ））、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、ブルーム症候群（ＢＳ）、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、または自己免疫疾患である、請求項４５に記載の方法。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む、それを必要とする対象における高血糖症を治療する方法。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む、それを必要とする対象における糖尿病性疾患を治療する方法。
- 前記糖尿病性疾患が、糖尿病性腎症である、請求項４８に記載の方法。
- ＰＫＭ２の調節から利益を得るであろう対象を特定することをさらに含む、請求項４１～４９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記調節が、活性化である、請求項４１に記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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