MXPA02005981A - Inhibidores de farnesil transferasa. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos de formula (i) que inhiben la farnesilacion de productos de gen a traves de la inhibicion de la enzima farnesil protein transferasa (FPTasa). La invencion tambien se refiere a metodos para fabricar los compuestos, composiciones farmaceuticas y metodos para tratar enfermedades, especialmente cancer, que se median a traves de farnesilacion.

Description

INHIBIDORES DE FARNESIL TRA SFERASA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la farnesi-lación de productos de gen a través de la inhibición de la enzima farnesil protein transferasa (FPTAsa) . La invención también se refiere a métodos para fabricar los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para tratar enfermedades, especialmente cáncer, que se median a través de farnesilación . . Se cree que el cáncer involucra la alteración en la expresión o función de los genes que controlan el crecimiento y diferenciación celular. Si bien no se desea limitar por consideraciones teóricas el texto siguiente expone el antecedente científico para Ras en cáncer. Los genes Ras están frecuentemente mutados en los tumores. Los genes Ras codifican proteínas que enlazan trifosfato de guanosina (GTP) que se cree están involucradas en la transducción de señales, proliferación y transformación maligna. Se han identificado genes H-, K- y N-ras como formas mutantes de ras (Barbacid M, Ann. Rev. Biochem. 1987, 56: 779-827) . Se requiere la modificación post traducción de la proteína ras para la actividad biológica. La farnesilación de ras catalizada por FPTasa se cree que es un paso esencial en el procesamiento de ras. Ocurre por transferencia del grupo farnesilo del pirofosfato de farnesilo (FPP) a una cisteína en el ei: rapéptido C- erminal de rasen un motivo estructural Llamado la caja CAAX . Después de modificaciones posttraducción adicionales, incluyendo el desdoblamiento proteolitico en el residuo del sistema de la caja CAAX y la metilación del carboxilo de cisteina, ras es capaz de unirse a la membrana celular para relevo de las señales de crecimiento al interior de las células. En las células normales se cree que la ras activada actúa en conjunción de los factores de crecimiento para estimular el crecimiento celular. En las células de tumor se cree que las mut ciones en ras causan estimular la división celular aún en ausencia de factores de crecimiento (Travis J, Science 1993, 260: 1877-1878), posiblemente a través de estar permanentemente en forma activada de GTP más que reciclada a la forma inactivada de GDP. La inhibición de la farnesilacion de los productos del gen ras mutante detendrán o reducirán la activación. Una clase de inhibidores de conocidos de farnesil transferasa se basa en análogos de pirofosfato de farnesilo; véase por ejemplo solicitud de patente Europea EP 534546 a partir de Merck. Se han reportado inhibidores de farnesil transferasa basados en la imitación de la caja CAAX. Reiss (1990) en Cell y2, 81-8 describió tetrapéptidos tales como CVIH (Cys-Val-Ile-Met) . James (1993) en Science 260, 1937-1942 describió compuestos péptidos miméticos basados en be:"odiacepina . Lerner (1995) en ¿. Biol . Chem. 270, 26802 y Eisai en Solicitud de Patente Internacional WO 95/25086 describieron compuestos péptidos miméticos adicionales basados en C s como el primer residuo. EP 695593 y PCT/GB96/01S10 describen inhibidores adicionales de farnesii transferasa, que incluyen derivados de pirrolidina. Además, se describe y reclama un rango de inhibidores de farnesilación de ras en PCT/GB99/00369. Los solicitantes han encontrado que una sustitución particular de la pirrolidina proporciona ventajas particulares en términos de inhibición de farnesii transferasa . Conforme a un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) . en donde: R'' y R' se seleccionan independientemente a partir ie H o una porción de profármaco; R* es hidrógeno o halógeno; R"' es hidrógeno o halógeno; L es -CH=CH- o -CH2-Z- donde Z es NH u O; Y es S, S (0) o S (0) :; o una sal del mismo. Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a grupos de cadena lineal o ramificada, que pueden, a menos que se indique lo contrario tener de 1 a 20 y preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. El término "arilo" incluye fenilo. El término "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. El término "heterocililo" o "heterociclico" incluye grupos que tienen de 4 a 10 átomos en el anillo, hasta 5 de los cuales se seleccionan a partir de oxigeno azufre y nitrógeno. Los anillos pueden ser mono o biciclicos y cada anillo puede ser aromático o no aromático en carácter. Los átomos de nitrógeno pueden ser sustituidos si la valencia del anillo lo permite, con un grupo hidrógeno o sustituyente , tal como un sustituyente de alquilo. Los átomos de azufre en un anillo heterociclico pueden oxidarse a grupos S i0 ) o S ( 0 ) 2 · Ejemplos de sistemas de anillo heterocíclicos de 5-:¦ o- miembros aromáticos incluyen imidazol, triazol, G. pirazina, pirimidina, piridacina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, y tiofeno. Un sistema de anillos heteroarilo biciclicos de 9 ó 10 miembros es un sistema de anillos biciclico aromático que comprende un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de 5 miembros u otro anillo de 6 miembros. Ejemplos de sistemas de anillos biciclicos de 5/6 y 6/6 incluyen benzofurano, benzimidazol , benztiofeno, benztiazol, benzisotiazol , benzoxazol, benzisoxazol, piridoimidazol , pirimidoimidaszol, quinolina, isoquinilina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, cinnolina y naftiridina. Preferentemente los anillos de heteroarilo monocíclico contienen hasta 3 heteroátomos y los anillos de heteroarilo biciclicos contienen hasta 5 heteroátomos. Los heteroátomos preferidos son N y S, especialmente N. En general, la unión de los anillos heterociclicos a otros grupos es por medio de átomos de carbono. Los- grupos heterociclicos adecuados contienen solamente N como el heteroátomo, son pirrol, piridina, indol, quinolina, isoquinolina, imidazol, pirazina, pirimidina, purina y pteridina. Las formas hidrogenadas u otras sustituidas de los anillos aromáticos anteriores (que no son aromáticos), tales como anillos de pirrolidina, piperidina o morfolina son ejemplos de grupos heterociclicos no aromáticos. Se conocen diversas formas de profármacos en la técnica. Para ejemplos de dichos derivados de prof rmacos, véa se : ai Desing of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymoiogy, Vol . 42, p. 309-396, edited by K. Widder, st al. (Academic Press, 1985); b) A Texbook of Drug Design and Development, adited by Krogsgaard-Larsen; c) H. Bundgaard, Chaper 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8_, 1-38 (1992) ; e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, TT_, 285 (1988); and f) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) . Ejemplos adecuados de grupos R1 son hidrógeno o grupos profármaco de la fórmula R5C(0)-donde RB es un grupo arilo o heterociclilo opcionalmente sustituido. En particular R3 es fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, isoxazol opcionalmente sustituido, tetrahidropiridilo opcionalmente sustituido o tetrahidrofurilo opcionalmente sustituido. Sustituyentes adecuados para R5 incluyen grupos alquilo tales como metilo, grupos haloalquilo tales como nrifluorometilo, hidroxiaicoxi , tales como metoxi o ciano. Preferentemente, R5 es fenilo, piridilo o N-metilpiperidina . Ejemplos de grupos profármacos para R' son grupos éster ca aE de desdoblarse ir. vivo de ur. éster farmacéuticamente aceptable que se desdobla en el cuerpo humano o animal para producir el ácido relativo.

Adecuadamente R2 junto con el grupo carboxi al cuál se une forma un éster farmacéuticamente aceptable tal como ásteres i de alquilo de Ci-6 o ésteres de cicloalquiio de C\-z, por ejemplo metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo o ciclopentilo; ésteres de alcoximetilo de Ci-6, por ejemplo metoximetilo; ésteres de alcanoiloximetilo de Ci-6, por ejemplo pivaloiloximetilo; ésteres de ftalidilo; ésteres de alquilo de Ci-ß cicloalcoxicarboniioxi de C3-3, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietil; ésteres de 1 , 3-dioxolan-2-ilmetil, por ejemplo 5-metil-l, 3-dioxolan-2-ilmetil ; ésteres de alcoxicarboniloxietilo de Ci-s, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo; ésteres de aminocarboriilmetilo y versiones mono- o di-N- (alquilo de Ci-ß) de los mismos, por ejemplo ésteres de N, N-diwetilaminocarbonilmetilo y ésteres de N-etilaminocarbonilmetilo, y ésteres farmacéuticamente aceptables de grupos heterociclicos opcionalmente sustituidos . Ejemplos adicionales de dichos profármacos para R* son amidas capaz de desdoblarse in vivo de un compuesto de la invención. Adecuadamente R2 junto con el grupo carboxi al cual se une forma una amida farmacéuticamente aceptable, preferentemente una N-alquilamida de C1-6 y una N, -di-aiquilo de C;-Ó amida, tales como N-metilo, N-etilo, N-propilo, M/ -ciimetilo, N-etilo-N-metilo o , N-dietilamina . Asi en particular, R" . se. selecciona a partir de hidrógeno, un grupo alquilo de C!-;¡ tal como isopropilo o ciclopentilo, o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido tal como N-metil-tetrahidropiridilo. R3 es adecuadamente un átomo de halógeno en particular flúor. es preferentemente un hidrógeno o flúor, y en particular es hidrógeno. El ' grupo de enlace L es preferentemente un grupo de fórmula CH2-Z- donde Z es NH o 0. El grupo Y es preferentemente un grupo S, S (0) o S (0):. Debe entenderse que, en cuanto algunos de los compuestos de Fórmula I definidos anteriormente pueden existir en formas ópticame.ite activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquier dicha forma ópticamente activa o racémica que posea la propiedad de inhibir la FTPasa. La síntesis de formas ópticamente activas puede llevarse acabo por técnicas estándar de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materiales iniciales ópticamente actives o por resolución de una forma racémica. Igualmente, las propiedades inhibitorias en contra de FTPasa puede evaluarse usando las técnicas de laboratorio estándar referidas posteriormente. Los átomos de carbono quirales en las porciones 2 y 4 del anillo de pirrolidina en la Fórmula I se prefieren en la consideración (S) . El átomo de carbón quiral en la posición 2 entre el carbonilo y la amina en la Fórmula I se prefieren en la configuración (S) . Los compuestos de Fórmula I pueden formar sales que están dentro del ámbito de la invención. Las' sales farmacéuticamente aceptables se prefieren aunque otras sales pueden ser útiles para, por ejemplo, alquilar o purificar compuestos. Cuando el compuesto contiene una porción ¦ básica puede formar sales farmacéuticamente aceptables con una diversidad de ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cíclico o maleico. Una sal farmacéuticamente adecuada de la invención cuando el compuesto contiene una porción ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo , por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que produce un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sai con metilamina, dimetilamina , trimeti lamina, piperidina, morfolina o tris- ( 2-hidroxietii ) amina . Las sales particulares de los compuestos de la invención son acetatos, sulfonatos de alquilo tales como sulfonato de metilo o etilo, fumaratos, formatos, succinatos y giuconatos. Los solvatos, por ejemplo, hidratos, están también dentro del ámbito de la invención y pueden prepararse por métodos generalmente conocidos. Ejemplos particulares de los compuestos de la fórmula (I) se muestran en la Tabla 1 Tabla 1 Conforme a otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de Fórmula I para uso corno un medicamento . Adicionalmente conforme a la invención se proporciona un compuesto de Fórmula I para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada a través de la farnesilación de ras, en particular cáncer. El compuesto está formulado adecuadamente como una composición farmacéutica para uso en está forma. Asi, conforme a un otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I enlistado anteriormente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Conforme a otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para tratar enfermedades mediadas por ras, especialmente cáncer, administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I a un mamífero en necesidad del dicho tratamiento. Conforme a una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. La invención también proporciona el uso de un ompuesto de la fórmula (I) en la preparación de un .1.3 medicamento para uso para tratar una condición afectiva o médica mediada farnesilada tal como cánceres. Los cánceres específicos que pueden tratarse por el compuesto o composición de la invención incluyen: - carcinoma que incluye el de la vejiga, mama, colón, riñon, hígado, pulmón, ovario, páncreas, 'estómago, cerviz, tiroide y piel; tumores hematopoiéticos de linaje linfoide que incluyen leucemia, linfocítica aguda, linfoma de células B y linfoma de Burketts; tumores hematopoiéticos de linaje meloide, que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocítica ; - tumores de origen de mesenquima, que incluye un fibrosarcoma y rabdomiosarcomo; y - otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, tetratocarcinoma, neuroblastoma y glioma. Los compuestos de la Fórmula I son especialmente útiles para tratamiento de tumores que tienen una alta incidencia de mutación ras, tales como tumores de ' colón, pulmón y pancreático. Por la administración de una composición que tiene uno (o una combinación) de los compuestos de esta invención, se reduce el desarrollo de tumores en un mamífero huésped. Los compuestos de la Fórmula I también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades distintas al cáncer que pueden estar asociadas con las rutas de transducción de señales que operan a través de Ras, por ejemplo neuro-üibromatosis . Los compuestos de la Fórmula I también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con las proteínas que contienen CAAX distintas a Ras (por ejemplo laminas nucleares y transducina) que también se modifican ost traduccionalmente por la enzima farnesil protein transíerasa . Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables , jarabes 0 elixires), para uso local (por ejemplo como crema, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u 0160SSS ) ; p3Ia administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido) , para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución estéril acuosa u oleosa para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular como un supositorio para dosificación rectal). Las composiciones de la invención pueden obtenerse ro procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Asi, las composiciones intentadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de tableta incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes y desintegrantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de tableta pueden ser recubiertas o no recubiertas para modificar su desintegración y la subsecuente absorción del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, usando agentes y procedimientos de recubrimiento convencionales bien conocidos en la técnica. Las composiciones para uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina suave en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal cerno aceite de cacahuete, pairafina liquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen generalmente el ingrediente activo en forma finamente dividida junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa hidroxi propil metilcelulosa alginato de sodio polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alcalino con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno) , o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileneoxicetanol , o productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y un hexitol tales como monooleato de polioxietilensorbitol , o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileneoxicetanol, o productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados a partir de ácidos grados y un hexitol tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados a partir de ácidos grados y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitan . Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más ons vadores (tales como p-hidroxibenzoa to de etilo o propilo, ant io:-:idantes (tales como ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartame) . Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco) o, en un aceite mineral, (tal como parafina líquida) . Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos establecidos en lo anterior, y agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar una preparación! oral sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadore . Los agentes dispersantes o humectantes adecuados se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tai como aceite de oliva, aceite de cacahuete o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina liquida o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsificadores adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que ocurren naturalmente tales como goma de acacia o goma tragacanto, fosfáticos que ocurren naturalmente, tales como frijol de soja, lecitina, ásteres o ésteres parciales derivados de ácidos graso y anhídridos de he itol (por ejemplo monooleato de sorbitan) y productos de condensación de los ésteres p<3 £ C 1 o.les, óxido de etileno, cales como monooleato de polioxietilensorbitan . Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes saborizantes y conservadores. Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes, tales como glicerol, propilenglicol , sorbitol, aspartano, sacarosa y también pueden contener un agente demulcente, conservador, saborizante y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de una cuspensión acuosa u oleosa estéril inyectable, que puede formularse conforme a procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente, üna preparación estéril inyectable también puede ser una suspensión estéril inyectable en un c i iuyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo una solución en 1 , 3-butanodiol . Las formulaciones de supositorio pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas comunes pero liquido a la temperatura rectal y por lo tanto fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes "adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles . Las formulaciones locales, tales como cremas ungüentos, geles y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, pueden generalmente obtenerse al formular un ingrediente activo con un vehículo o diluyente localmente aceptable convencional usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Las" composiciones para la administración por insuflación pueden estar en la forma de un polvo finamente dividido que contiene partículas de diámetro promedio de, por ejemplo, 30 µ o mucho menos, comprendiendo el polvo en si mismo el ingrediente activo solo o diluido con uno o más portadores fisiológicamente aceptables tales como lactosa. El polo para insuflación se retiene después convenientemente en una ¦ cápsula que contiene, por ejemplo, uno a 50 mg de ingrediente activo para uso con un dispositivo turbo inhalador, tal como se usa para la insuflación del conocido agente cromoglicato de sodio. Las composiciones para administración por inhalación pueden estar en la norma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para dispensar el ingrediente activo como un aerosol que contiene sólidos finamente divididos o gotitas de liquido. Los propelentes para aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorinados volátiles o hidrocarburos pueden usarse y el dispositivo de aerosol se dispone convenientemente para dispensar una cantidad medida del ingrediente activo. Para información adicional sobre la formulación se refiere al lector al capitulo 25.2 en el volumen 5 Química Medicinal Comprensiva (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación sencilla variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación intentada para administración a humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 0.5 mg a 2 g de agente activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias de dosificación contendrán finalmente aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para L formación adicional sobre las rutas de administración y los resúmenes de dosificación se refiere al lector ai capitulo 25.3 en el volumen 5 de Química Medicinal Comprensiva (Corwin Hansch; Chairman od Editorial Board) , Pergamon Press 1990. El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I variará naturalmente conforme a la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, conforme a principios bien conocidos de la medicina. Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la Fórmula I son útiles para tratar enfermedades o condiciones médicas que se deben solo o en parte a los efectos de la farnesilación de ras. Para usar un compuesto de la Fórmula I para propósitos terapéuticos o profilácticos se administrará generalmente para que se reciba una dosis diaria en el rango, por ejemplo, 0.5 mg a 75 mg por kilogramo de peso corporal, dada si se requiere en dosis dividida. En general se administraran dosis inferiores cuando se emplea una ruta parenteral . Así, por ejemplo, para administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el rango, por ejemplo, 0.5 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal. Igualmente, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el rango, por ejemplo, de 0.5 a 25 mg por kilogramo de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral.

Los compuestos de la fórmula (I) definida -onceriormence pueden aplicarse como una terapia soia que puede involucrar, además de un compuesto de la invención., una o más sustancias y/o tratamiento. Dicho tratamiento conjunto puede lograrse por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es práctica normal usar una combinación de formas diferentes de tratamiento para tratar cada paciente con cáncer. En la oncología médica los otros componentes de dicho tratamiento conjunto además del tratamiento inhibitorio del ciclo celular definido anteriormente puede ser: cirugía, radioterapia, quimioterapia. Dicha quimioterapia puede cubrir tres categorías principales del agente terapéutico: (i) otros agentes inhibitorios del ciclo celular que trabajan por el mismo o diferentes mecanismos de aquellos definidos anteriormente; (ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo fulvestraut , tamoxifen, toremifeno, o raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno) , progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol) , inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrazol, borazol, exemestano) , antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo flutamida, niiutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona) , agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo acetato de goserelina, iuprolida), inhibidores de testosterona 5<x-dihid-roreductasa (por ejemplo finasterida) , agentes antiinvasión (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa, marimastat e inhibidores de la función receptora del activador urocinasa plasminógeno) e inhibidores de la función del factor del crecimiento, (dichos factores de crecimiento incluyen por ejemplo 'factor de crecimiento derivado de placa y factor de crecimiento de epatocito dichos inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de cerina/treonina cinasa); y (iii) fármacos antiproliferativos /antineoplásticos y combinaciones de los mismos, como se usa en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo , análogos de purina y adenosina, arabinósido de citosina); antibióticos antitumor (por ejemplo antraciclinas como doxorubicina , daunomicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C , dactinomicina , mitramicina ) ; derivados de platino (por ejemplo cisplatin, carboplatin) ; agentes alquilantes (por ejemplo mostaza de nitrógeno, mélfalan, clorambucil, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas , tiotepas); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de vinca como vincristina y taxoides, como taxol, texotere) ; inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etoposido y teniposido, amsacrina, topotecan) . Conforme a este aspecto de la invención se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente y una sustancia antitumor adicional como se definió anteriormente para el tratamiento conjunto del cáncer. Aunque los compuestos de la Fórmula I son principalmente de valor como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles siempre que se requiera inhibir la farnesilación . Asi, son útiles como estándares farmacológicos para uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Conforme a otro aspecto de la presente invención se proporcionan compuestos individuales producidos como productos finales en los Ejemplos expuestos posteriormente y sales de los mismos . Un compuesto de la invención, o una sal del mismo, puede prepararse por cualquier proceso conocido para ser aplicable a la preparación de dichos compuestos o compuestos estructuralmente relacionados. Dichos procesos se ilustran en los siguientes esquemas representativos en los cuales los grupos variables tienen cualquiera de los significados definidos para la Fórmula I a menos que se indique lo contrario. Los grupos funcionales pueden protegerse y desprotegerse usando métodos convencionales. Para ejemplos de grupos protectores tales como grupos que protegen ácido carboxilico y amino (así como medios de formación y desprotección eventual), véase T.W. Greene ancl P.G.M. tóuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John iley & Sons, New York, 1991. Las abreviaturas anotadas usadas se han enlistado inmediatamente antes de los Ejemplos siguientes . Los grupos protectores pueden eliminarse por cualquier método conveniente como se describe en la literatura o se conoce al químico experto como se apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, seleccionándose dichos métodos para efectuar la eliminación del grupo protector con la mínima perturbación de los grupos en otra parte de la molécula. Se dan posteriormente ejemplos específicos de grupos protectores por razón de conveniencia, en los- cuales "inferior" significa que el grupo al cual se aplica tiene preferentemente 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. En donde se dan posteriormente ejemplos específicos de métodos para la eliminación de' grupos protectores estos son igualmente no exhaustivos . El uso de grupos protectores y métodos de desprotección no mencionados específicamente están desde luego dentro del alcance de la invención . Un grupo protector de carboxi puede ser el residuo ·¦¦ :.:r. alcohol ¿iifático o araiiré ico que norma éste:: o un :. Linoi que ::orma éster ( con r_--: i;÷ndo el alcohol o allano! ::·= rerentemente 1-20 átomos de ari:-)no) . Ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen L'upos alquilo de (1-12C) de cadena lineal o ramificada (por jemplo isopropilo, t-butilo) ; grupos alquilo inferior alcox.i nferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetiio, sobutoximetilo; grupos alquilo inferior alifático aciloxi nferior, (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, utiriloximetilo, pivaloiloximetilo) ; grupos alquilo inferior icoxicarboniloxi inferior (por ejemplo 1-etoxicarboniloxietil, 1-etoxicarboniloxietilo) ; grupos Iquilo inferior arilo (por ejemplo p-metoxibencilo , o-itrobencilo, p_-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo) ; rrupos tri (alquilo inferior ) sililo (por ejemplo rimetilsililo y t-butildimetiisililo) ; grupos tri (alquilo nferior ) sililo alquilo inferior (por ejemplo rimetilsililetilo) ; y grupos alquenilo de (2-6C) (por jemplo alilo y viniletilo) . Métodos particularmente apropiados para la i iminación de grupos protectores de carboxilo incluyen por jemplo hidrólisis catalizada enzimáticamente o por ácido, Ejemplos de grupos' protectores para hidroxi :i yen grupos alquenilo inferiores (por ejemplo alilo); grupos alcanoilo inferiores (por ejemplo acetilo) ; grupos alcoxicarbonilo inferiores (por ejemplo t-butoxicarbonilo) ; grupos alqueniloxicarbonilo inferiores (por ejemplo aliloxi carbonilo) ; grupos alcoxicarbonilo inferiores (por ejemplo benzoiloxicarbonilo, p_-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilb J ; grupos tri alquilo inferior/arilsililo (por ejemplo trimetilsililo, tz-butildimetilsililo, t-butildifenilsilo) ; grupos alquilo inferior arilo (por ejemplo bencilo) ; y grupos triarilalquilo inferior (por ejemplo trifenilmetilo) . Ejemplos de grupos protectores para amino incluyen grupos formilo, aralquilo (por ejemplo bencilo y 'bencilo sustituido, por ejemplo p_-metoxibencilo, nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo) grupos di-p-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo t-butoxicarbonilo) ; alqueniloxicarbonilo inferior (por -ejemplo aliloxicarbonilo) ; grupos alcoxicarbonilo inferior arilo (por ejemplo benciloxicarbonilo, £-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobencilo icarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo; trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y t-butildimetilsililo) ; alquilideno (por ejemplo metilideno) ; bencilideno grupos bencilideno y bencilideno sustituidos. Los métodos para la eliminación apropiada de los grupos protectores para hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada enzimáticamente o en ácido, E mplos de grupos prcr «ccores para grupos amida .-•". iuyen araicoximetilo (por -.viemplo benci loximet i lo y 5-. nc i 1o:-:ime t i 1 o sustituido) ; aicoximetilo (por ejemplo -. oxiraetilo y trime ilsililetoximetilo) ; tri -. L-Juilo/arilsililo (por ejemplo trimetilsililo, t- iidi etilsililo, _t-butiidifenilsililo) ; tri : iquil/arilsililoximetilo (por ejemplo t-jucildimetiisililoximetilo, t.-butildifenilsililoximetilo) ; 4--;.Lcoxi fenilo (por ejemplo 4-metoxifenilo) ; 2,4-ü (alcoxi) f enilo (por ejemplo 2 , 4 -dimetoxifenilo) ; 4--: icoxibencilo (por ejemplo 4 -metoxibencilo ) ; 2,4-Ji ; alcoxi ) enciio (por ejemplo 2 , 4-di (metoxi ) bencilo) ; y Iqu- 1-eniio (por ejemplo alilo, but-l-enilo y vinilo sustituido por ejemplo 2-fenilvinilo ) . Los grupos, araicoximetilo pueden introducirse en - :. grupo amida haciendo reaccionar el último grupo con el ruro de araicoximetilo apropiado, y eliminado por .1 Jrogenación catalítica. Los grupos alcoximetilo , tri ·. I il arilsililo y tri alquil /sililoximetilo pueden .:·.". roducirse haciendo reaccionar la amida con el cloruro :piéco y eliminado con ácido; o en el caso de los grupos :·:·- :onti;r.=n sililo, iones fluoruro. Los grupos alcoxifenilo y alcoxibencilo se introducen convenientemente por- arilación o alquilación con un haluro apropiado y se eliminan por oxidación con nitrato de amino cérico. Finalmente pueden introducirse grupos alqu-l-enilo haciendo reaccionar la amida con el aldehido apropiado y eliminarse con ácido. La invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) (H) donde L, R3 y son como se definió en relación a la fórmula (I), R1' es un grupo R1 como se definió en relación a la fórmula (I) o un precursor del mismo, y R3 es un grupo protector tal como BOC, con un compuesto de fórmula (III) \ Y i r. ie V es corno se definió en r·-.-!.; :.ón a la Cóirmula (I y " ·-.· '.¡r. grupo R como se definió n :.'siación a ia formula { I ; o ·,:? p ecursor del mismo; y posteriormente si se desea o es necesario, llevar a cabo uno o más de los siguientes pasos : a) eliminar los grupos protectores RJ; a) convertir cualquier grupo precursor RL y R" en g upos R" y Rl'; y b) cambiar los grupos en diferentes grupos R:, R~ . La reacción entre los compuestos de fórmula (II) y (III) se efectúa adecuadamente en un solvente orgánico tal como diclorometano en la presencia de una base tal como N-metilmorfolina y EDC, y opcionalmente en la presencia de un catalizador nucleofilico tal como 1-hidroxibenzotriazol . Se emplean temperaturas moderadas por ejemplo de de 0 a 50°C, convenientemente temperatura ambiente. Los grupos precursores Rl y R" pueden incluir grupos protectores tales como ésteres, que no son farmacéuticamente aceptables. Estos pueden convertirse en hidrógeno u otros grupos profármaco usando métodos ¦.¦obvencionales como ilustra en lo siguiente. La eliminación de los grupos protectores R" puede llevarse a cabo usando métodos convencionales tales como •-•«•acción con TFA y/o trietilsilano . Los compuestos de fórmula (II) se preparan adecuadamente desprotegiendo un compuesto de fórmula (IV) (IV) donde R1', R3, R4, R5, y L son como se definió en relación a la fórmula (II) y R6 es un grupo protector, en particular un grupo alquilo tal como metilo. La desprotección se efectúa adecuadamente usando una base fuerte tal como un hidróxido de metal alcalino, en particular hidróxido de sodio. La reacción se efectúa adecuadamente en un solvente tal como alcohol acuoso y en particular metanol acuoso, a temperaturas elevadas, convenientemente a la temperatura de reflujo del solvente. Los compuestos de fórmula (IV) donde L es -CH?NH-pueden prepararse acoplando un compuesto de fórmula (V) (V) son como so .LO .ormen ce , :on .GÜ de ¦ rmu . ! I i (VI) donde F" y R5 son como se definió anteriormente. Las condiciones de acopiamiento adecuadas incluyen -ji uso de un agente reductor (por ejemplo borano. piriciina con ¿cido acético, NaCNBHj, BH3, hidrógeno más catalizador, LiHBEtj, hidruro de di-isobutil-aluminio, hidruro de aluminio litio, borohidruro de sodio) en la presencia de un solventes adecuado por ejemplo metanol o etanol y ácido acético. Los aldehidos de fórmula (VI) pueden prepararse por educción de los compuestos de fórmula (VII) . donde P, y R" son como se definió anteriormente -:S alcuilo cal como metilo v R' es alcoxi tal como meco i.

Se emplean agentes reductores ¦ poderosos adecuadamente tales como hidruro de aluminio y litio o DIBAL. La reacción se lleva a cabo en un solvente tal como tetrahidrofurano a bajas temperaturas, por ejemplo de -50 a 0°C, en particular a aproximadamente -40°C. Los compuestos de fórmula (VII) es ' preparan adecuadamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) donde R es un grupo saliente tal como el grupo metansulfoniloxi con un compuesto de fórmula (IX) (IX) donde R 1 " es como se definió anteriormente y en particular es un grupo" trifenilmetilo o tritilo. Las-condiciones de reacción serán aparentes a la persona experta, pero en general, la reacción se efectúa en un solvente orgánico tal como etanol a temperaturas "moderadas, por ejemplo de 0 a 60°C y de preferencia a aproximadamente 40°C.

Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula (X) (X) donde R3 , R° y R' son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XI) R3-Z (XI) donde Rs es como se definió anteriormente y Z es un grupo saliente tal como halógeno, en particular, cloro. La reacción se efectúa adecuadamente en un solvente orgánico tal como diclorometano en presencia de una base débil tal como crietilamina . Se emplean adecuadamente temperaturas de moderadas a bajas, por ejemplo, de 0-30°C. Los compuestos de fórmula (X) es preparan adecuadamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII) donde R5 es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XIII) (??G) donde R6 y R7 son como se definió anteriormente. Un ejemplo particular de un compuesto de fórmula (XIII) es N,0-dimetilhidroxilamina . La reacción se efectúa adecuadamente en la presencia de una base (tal como N-metilmorfolina con EDCI) y en un solvente orgánico tal como diclorometano . Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse por protección de N del derivado de hidroxi prolina correspondiente usando métodos conocidos. Los compuestos de fórmula (V) se preparan adecuadamente por hidrogenación de un compuesto de fórmula (XIV) (XIV) donde RJ, R y R° son como se definió anteriormente. .a hidrocenación se efectúa adecuadamente en la presencia de 1:1 catalizado!: tal como un catalizador del palacio. Los compuestos de í.'· ¡::nula (XIV) se preparan adecuadamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V) (XV) donde R° es como se definió anteriormente y Z1 es grupo saliente tal como halógeno tal como bromo o cloro, ferentemente cloro, con un compuesto de fórmula (XVI) (XVI) donde R3 y K* son como se definió anteriormente. La cción se efectúa adecuadamente en la presencia de una base como tributilamina, preferentemente bromuro de abutila onio en carbonato de sodio, y un catalizador tal 10 un catalizador de paladio tal como cloruro de bis- i feniifos f ina ) -paladio ( II ) en un solvente adecuado, ferentemente dimetilacetamida .

Los compuestos de fórmula (IV) donde L representa -CH?0- pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVII) (XVII) donde R3, R4 y R6 son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XVIII) (XVLTI) donde R1' y R5 son como se definió anteriormente. La reacción se efectúa adecuadamente bajo condiciones similar a aquéllas descritas anteriormente para la reacción entre los compuestos de fórmula (V) y (VI) . Los compuestos de fórmula (VIII), se preparan adecuadamente por reducción de un compuesto de fórmula (VI), por ejemplo usando a un agente reductor tal como hidruro de aluminio y litio. La reducción se lleva a cabo bajo ciclones convencionales ¿si :m solvente tal como r 3 n idro fu ra no . Los compuestos de formuló (XVII i puede prepararse protección del ácido carbo i Ileo cor espondiente, por mplo esterificando el ácido usando un alcohol, en cicular un alcohol del alquilo tal como metanol. La cción se efectúa adecuadamente en la presencia de cloruro sulfurilo o similares, a temperaturas elevadas, venientemente a la temperatura de reflujo del solvente. El ácido en si mismo puede prepararse por orotección de un compuesto de fórmula (XIX) (XIX) donde R3 y R4 son como se definió anteriormente y y R11 son grupos protectores tales como alquilo, y en ticular grupos metilo. Las condiciones de desprotección cuadas incluyen calentar el compuesto con un reactivo cuaoo n i como clorhidrato de piridina a altas perat ras tales como por ejemplo de 200 a 250°C, y ferenremente a aproximadamente 220°C.

Los compuestos de fórmula (XIX) se obtienen por hidrogenación de un compuesto de fórmula (XX) - (XX) donde R3, R4, R10 y R son como se describió anteriormente. Las condiciones del hidrogenación adecuadas incluyen aquéllas descritas anteriormente para la hidrogenación del compuesto de fórmula (XIV) . Los compuestos de fórmula (XX) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXI) (XXD donde R10 y R11 son como se definió anteriormente y Z" es un grupo saliente tal como halógeno y en particular bromo, con un compuesto de fórmula (XVI) como se definió anteriormente usando condiciones similares a aquellas descritas anteriormente para la reacción entre los compuestos Los compuestos de ???^???? (IV) donde L es -CH=CH- reparan adecuadamente haciendo reacciona ;r un compuesto de "nula (VI! como se definió ant-riormente con un co ues o (???) donde R3, R4 y R° son como se definió anteriormente Ri- es un ion fosfato tal como dietilfosfato, o un grupo ifenilfosfina .. La reacción es una reacción de Wittig y se eva a cabo adecuadamente bajo condiciones convencionales, s condiciones de reacción adecuadas incluyen el uso de una se (por ejemplo carbonato de potasio, hidruro metálico, có ido metálico) en la presencia de un solvente orgánico or ejemplo THF, tolueno, DMSO) opcionalmente en la esencia de un solvente acuoso (sistema de 2 fases) y cionalmente en la presencia de un agente que forma complejo calizador que solubiliza los iones de metal alcalino en iventes no polares tales como 1,4,7,10,13- :"i~ao:-:aciclopentadecano (también llamado 15-Corona-5) o 1 , 4 , 7 , 10 , 13 , 16-hexaoxaciclooctadecano (también llamado 18-Corona-6) . Los compuestos de fórmula (XXII) se preparan adecuadamente por rutas tales como aquéllas descritas en PCT/GB98/000230, y en particular el Ejemplo 19 de esa solicitud. Los detalles de preparación sé' resumen adicionalmente en el Esquema 3 siguiente. Si es necesario o requerido, los grupos Rl y R" pueden cambiarse por dichos grupos diferentes después de cualquiera de los métodos de preparación anteriores usando química convencional y ejemplos de esto se proporcionan posteriormente. La' actividad biológica se probó como sigue. La Farnesil protein transferasa (FPT) se purificó parcialmente a partir de placenta humana por fraccionación en sulfato de amonio seguido por una cromatografía de intercambio aniónico sencilla en Q-Sepharose" (Pharmacia, Inc) esencialmente como se describe por Ray y Lopez-Belmonte (Ray K P and Lopez-Belmonte J (1992) Biochemical Society Transations 20 494-497) . El sustrato para FPT fue Kras (CVIM secuencia C-terminal) . El DNAc para la variante vall2 oncogénica de c-Ki-ras-2 4B humana se obtuvo a partir del plásmido pS ll-1 (ATCC) . Este se subclonó después dentro del polienlazante de un vector de expresión adecuado por ejemplo pIC147. El Kras se obtuvo después de expresión en la cepa de E. coli BL21. La ¦-e p esión y purificación cié c- I - ra S -2 4B y la varian e vail2 •üi ? . coli cambien se reportó por Lowe et al ( Lo e P N et al. ¦ i. Biol. Chem. { 1991) 266 1672- i ·"'·-- · . Las incubaciones con enzima contuvieron 300nM ele p.i rofosfato de farnesilo triciado ( Du Pon /New Engiand Muclear) , 120n de ras-CVIM, 50mM de Tris HC1 pH 8.0, 5tnM de gCl?, ??µ? de ZnClr, 5mM de ditioteitol y se agregaron compuestos a concentraciones apropiadas en DMSO (3% de concentración final en la prueba y control del vehículo) . Las incubaciones fueron durante 20 minutos a 37 °C y se detuvieron -:on etanol ácido como se describe por Porapliano et al. (Pompliano D L et al (1992) 3JL 3800-3807) . La proteína precipitada se recolectó después es esterillas de filtro de fibra de vidrio (B) usando un cosechador de células Tomtec© y la marca tritiada se midió en un contador de centelleo *ailac© 1204 Betaplate. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural como se espera, en general los compuestos de la Fórmula (I) poseen un IC5..3 en la prueba anterior en el rango, por ejemplo, cíe 0.01 a 200um. Así amanera de ejemplo, el compuesto éster ¦¦e aiilo del ácido 5 { [ ( 2 S , 4 S ) , 4 -acetil sul fañil- 1 - ( 4 -ni t ro-;¾~r.c i loxicarbonil) -pirrolidin-2-carbonil] -amino} -3 (N-metil-::¡e:c:-::carbamoil ) -benzoico (véase Ejemplo 7) tiene una IC50 de ·:G r "rimadamente 0.5µ?. No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable a la dosis efectiva- para los compuestos probados de la presente invención. La invención se ilustrará ahora en lo siguientes Ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se indique lo contrario: (i) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria in vacuo y los procedimientos de j elevación se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales por filtración; (ii) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es en el rango de 18-25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón; (iii) la cromatografía en columna (por el procedimiento instantáneo) y la cromatografía líquida a presión media (MPLC) se realizaron en sílice de Merck Kieselgel (Art. 9385) o sílice de fase inversa- Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenida a partir de E. Merck, Darmstadt, Alemania; (iv) los rendimientos se dan para ilustración solamente y no son necesariamente el máximo 30 obtenible; (v) los productos finales de la Fórmula I tienen microanálisis satisfactorios y sus estructuras se conformaron por resonancia magnética nuclear (NMR) y técnicas de espectro de masas; los valores de cambio químicos se midieron en la escala delta; se han usado las siguientes abreviaturas: s, .¿inglece; ci, doblete; t o ti:, t ripíete; m, muitiplete; br, ¡m i io ; (vi! los intermedia ios no se caracter aron jeneralmente completamente y la pureza se valoro por oma ografía sn capa fina, análisis infrarrojo (IR) o HMR; (vii) los puntos de fusión no están corregidos y se determinaron usando un aparato de punto de fusión automático Mettier SP62 o un aparato baño de aceite; Los puntos de fusión para los productos finales de la Fórmula I se determinaron después de cristalización a partir de un solvente orgánica convencional tal como etanol, metanol, o acetona, éter o hexano, solos o en mezcla; y (viii) las siguientes abreviaturas se han usado a través de la solicitud: BOC ter-butoxica bonilo DCCI 1, 3-diciclohexilcarbodiimida DMA N, N-dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina D F N, N-dimtilformamica DMSO dimetilsulfóxido EDC 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etil- carbodiimida EEDQ 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l , 2- dihidroquinolina HOBT 1-hidroxibenzot riazol MMM N-metilmorfolina NMM-0 -metilmorfolina-N-óxido TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMSI yoduro de trimetilsililo TPAP perrutenato de tetrapropilamonio Ejemplo 1 Preparación del Compuesto No. 6 en la Tabla 1 El procedimiento seguido se resume en el Esquema 1 siguiente. En particular, una mezcla de del compuesto (xv) donde R era N-metilpiperidina (4.8 g.), trietilsilano (10 mi) y TFA (200 mi) se agitó a temperatura ambiente durante ? hora bajo una atmósfera de nitrógeno. El TFA se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mi) . Se agregó HC1 en éter (1 M, 100 mL) seguido por más éter (100 mi) . El sólido blanco resultante se aisló centrifugando, lavando adicionalmente con éter y re-centrifugando (4 veces en total) . El sólido se secó bajo alto vacio para dar el Compuesto 6 de la Tabla 1 como la sal de clorhidrato (4.5 g) . Compuesto 6 LH NMR datos (DMSO d6) d 1.14 (6H, m) , 1.7 (1H, m) , 1.8-2.11 (7H, m) , 2.02 (3H, s), 2.29-3.0 (10H, m) , 2.66 (3H, d) , 3.16 (1H, m) , 3.2-3.52 (3H, m) , 3.62 (1H, m) , 3.78 (1H, m) , 4.0 (1H, m) , 4.46 (1H, q) , 4.9 (1H, m) , 6.60 (2H, m) , 6.9-7.10 (3H, m) , 7.19 (2H, m) , 8.59 (1H, d) .

:-¡S (ES + ) /z 673.7 (M+H) ' El material inicial, el Compuesto ( v) en el Es uema 1, donde R fue N-metilpiperidina se preparo como igue : El Compuesto (xii) es un compuesto conocido y se preparó como se describió en el Ejemplo 6 de PCT/GB99 / 00369. una mezcla del Compuesto (xii) (50 g), clorhidrato del éster de L-metionina iso-propilo (19.0 g) , DMAP (42.6 g) y EDC (20.0 g) en diclorometano (500 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se lavó con ácido cítrico acuoso (1M), salmuera y se secó. Después se diluyó con la misma cantidad de iso-hexano y se aplicó directamente a una columna instantánea de sílice eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (20:80, 30:70) para dar el Compuesto (xiii) en el Esquema 1 (58.6 g) como una espuma blanca sólida. Compuesto (xiii) ? NMR datos (CDC13) d 1.26 (6H, m) , 1.38 (9H, s) , 1.41 (1H, m) , 1.58 (1K, m) , 2.02 (1H, m) , 2.05 (3H, s), 2.15-2.4 (2H, m) , 2.47-2.7 (2K, m) , 2.7-2.98 (6H, m) , 3.06-3.34 (2H, m) , 3.9 (1H, m) , 4.79 (2H, m) , 5.08 (1H, ra), 6.34 (1H, d) , 6.38 :2n, m) , 6.91 (3H, m) , 7.09 (2H, m) , 7.18-7.35 (9H, m) , 7.43 ¦ .~, m) . :ES + ) m/z 890.5 (M+H)÷ Se agregó TFA (80 mi) a una solución rápidamente :::i-ada del Compuesto (xiii) (58.6 c) y trietilsilano (80 mi) en diclorometano (4 1) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó después a temperatura ambiente durante 4.5 horas, se basificó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se separó la capa de diclorometano. Después de secado y evaporación hasta un volumen más pequeño (500 mi) se aplicó directamente una columna instantánea de sílice y se' eluyó con acetato de etilo/iso-hexano ( 30 : 70 , 50 : 50 ) para dar el Compuesto (xiv) en el Esquema 1 (35.5 g.) como un sólido blanco . Compuesto (xiv) : LH NMR datos (CDC13) d 1.25 (6H, m) , 1.46 (9H, s), 1.5 (1H, m) , 1.68 (1H, m) , 1.70 (1H, d) , 2.00 (1H, m) , 2.08 ('3H, s), 2.21 (1H, m), 2.56 (2H, m) , 2.75-2.97 (4H, m) , 3.05 (1H, m) , 3.26 (2H, m), 3.4 (1H, m) , 3.85-4.3 (2H, m) , 4.8 (2H, q) , 5.05 (1H, m) , 6.35 (1H, d) , 6.6 (2H, m) , 6.92 (3H, m) , 7.1 (2H, m) . MS (ES+ ) m/z 648.7 (?+?G Una mezcla del Compuesto (xiv) (4.5 g) , ácido N-metilpiperidin- -carboxílic o (1.5 g) , N-metilpiperidina (3.5 g) , EDC(1.6 g) y HOBT (0.94 g) en diclorometano (100 mi) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Se aplicó después directamente a una columna instantánea de sílice y se eluyó con acetato de etilo/iso-hexano (1:1), acetato de etilo, metanol/acetato de etilo (10:90,20:80) para dar el Compuesto xv en el Esquema 1 donde R es !:--netilpiperidina (4.8 g) cerno una espuma blanca. H MHR danos ( DMSO d.;) d 1.15 ( H, ¡nj , 1.4 (9!-¡, s), i. »?> (1H, :n , 1.7-2.0 ( 7 i-? , m) , 2.01 (3H, s) , 2.11 (3K, s) , 2.4-2.-5 (4H, , 2.63-2.32 (6H, m) , 3.04 (2H, ¡n) , 3.28 (1H, m) , 3.42 (1H, -.-. i , 3.7-4.0 (3H, m) , 4.44 (1H, m) , 4.9 (1H, m) , 5.82 (1H, t) , •5.6 (2H, m) , 6.9 (1H, m) , 7.03 ¡2H, t), 7.38 (2H, m) , 8.55 • 1H, d) . MS (ES+) m/z 773.6 (M+H)÷ Ejemplo 2 Usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, se prepararon los Compuestos 4 y 8 en la Tabla 1 a partir del Compuesto (xiv) en el Esquema 1 usando los intermediarios apropiados . Compuesto (xy) en el Esquema 1 donde R es fenilo: :H NMR datos (CDC13) d 1.28 (6H, m) , 1.50 (9H, s), 1.50 (1H, .T.i , 1.90 (1H, m) , 2.05 (1H, m) , 2.07 (3H, s) , 2.23 (1H, m) , 2.57 (2H, m) , 2.69 (1H, m) , 2.82 (2H, m) , 2.90 (2H, m) , 3.27 :2H, m) , 3.46 (1H, m) , 4.1 (1H, m) , 4.23 (1H, m) , 4.80 (2Hr r-.j, 5.07 (1H, m) , 6.40 (1K, d) , 6.68 (2H, m) , 6.93 (3H, m) , 7.1 (2K, m) , 7.46 (2H, m) , 7.59 (1H, m) , 7.94 ::S ;ES- ) m/z 752.71 ( +H)* ; :npues o 4 en la Tabla 1: H :-íM datos (DMSO d6) d 1.16 (7H, m) , 1.82 (1H, m) , 1.98 (2H, :r. , 2.01 (3H, s), 3.4-3.9 (6H, m) , 3.22 (1H, m) , 3.42 (2H, m) , 3.80 (2H, m) , 4.20 (1H, m) , 4.47 (1H, q) , 4.90 (IH, m) , 6.62 (2H, m) , 6.93-7.10 (3H, m) , 7.19 (2H, m) , 7.57 (2H, t), 7.70 (1H, t), 7.89 (2H, d) , 8.60 (1H, d) . MS (ES+) m/z 652 (M+H)+ Compuesto (xy) en el Esquema 1 donde R es 3-piridilo: lH NMR datos (CDC13) d 1.27 (6H, m) , 1.49 (9H, s) , " 1.50 (1H, m) , 1.92 (1H, m) , 2.04 (1H, m) , 2.10 (3H, s), 2.23 (1H, m) , 2.56 (2H, m) , 2.70 (1H, m) , 2.83 (2H, m) , 2.92 (2H, m) , 3.28 (2H, m) , 3.45 (1H, m) , 4.14 (1H, m) , 4.25 (1H, m) , 4.80 (2H, m) , 5.08 (1H, m) , 6.40 (1H, d) , 6.65 (2H, m) , 6.93 (3H, m) , 7.10 (2H, m) , 7.42 (1H, m) , 8.18 (1H, m) , 8.80 (1H, m) , 9.13 (1H, m) . MS (ES+) m/z-753.71 (M+H)+ Compuesto 8 en la Tabla 1 : *H NMR datos (DMSO d6) d 1.15 (6H, m) , 1.20 (1H, m) , 1.86 (1H, m) , 1.97 (2H, m) , 2.02 (3H, s), 2.40-2.92 (5H, m) , 3.29 (1H, m) , 3.37-3.60 (2H, m) , 3.68-3.94 (2H, m) , 4.28 (1H, m) , 4.48 (1H, m) , 4.89 (1H, m) , 6.67 (2H, m) , 7.00 (4H, m) , 7.19 (2Hr t), 7.68 (1H, m) , 8.33 (1H, m) , 8.61 (1H, d) , 8.88 (1H, m) , 9.06 (1H, m) . MS (ES+) m/z 653.56 (M+H)+ Ejemplo 3 Preparación del Compuesto 7 en la Tabla 1 El Compuesto 7 en la Tabla 1 se sintetizó a partir del Compuesto (xxviii) en el Esquema 2 usando un método logo al descrito en el Ejemplo i para la conversión del " ::r.puesco (:¦:») en el Esquema i en -i Compues o . C.-.rr.puesto 7 en la Tabla 1 •I! N R datos i DMSO-Ds +CD.COOD) L .1-1.25 (6H, m) , 1.3-2.05 (iH, m) , 2.05-2.35 (2H, m) , 2.6-3.05 (5H, m) , 2.95 (3H, s) , 3.05-3.4 (3H, m) , 3.82 (1H, dd) , 4.0-4.2 (1H, m) , 4.2-4.4 (3H, m) , 4.4-4.6 (1H, m) , 4.85-5.0 (1H, m) , 6.9-7.1 (4H, m) , 7.1-7.3 (3H, m) , 7.65 (1H, dd) , 8.3 (1H, dd) , 8.87 (1H, dd) , 9.07 (1H, d) . MS (ES+) m/z 686.5 (M+H)+ Análisis Calculado para F, 2HC1 , 2H20 C , 51.4 ; H , 5.8 N , 5.3 ; S , 8.0 ; Cl , 8.9 Encontrado C , 51.2 ; H , 5.39 ; N , 5.2 , S , 7.8 ; Cl , 9.2 El material inicial, el Compuesto (xxviii) se sintetizó a partir del Compuesto (xxv) en el Esquema 2, en una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1 para la preparación del Compuesto (xv) en Esquema i usando los intermediarios apropiados. El Compuesto (xxv) se obtuvo usando el método descrito en el Ejemplo 12 de PCT/GB99/00369, y se resumen en el Esquema 2. Compuesto (xxvi) en el Esquema 2: :H NM datos (CDC13) d 1.2-1.35 (6H, m) , 1.35 (9H, s), 1.8- .;5 (1H, m) , 2.15-2.4 (1H, m) , 2.45-3.3 (10H, m) , 2.85 (3H, , 3.7-4.3 (4H, m) , 4.7-4.85 (1H, m) , 5.0-5.2 (1H, m) , 6.5 Í1H, d) , 6.S-7.0 (4H, m) , 7.0-7.15 (3H, m) , 7.15-7-.4 (9H, m) , 7.4-7.6 ( 6H, m) . MS (ES+) m/z 945.1 (M+Na)+ Compuesto (xxyii) en el Esquema 2: H NMR datos (CDC13) d 1.2-1.35 (6H, m) , 1.45 (9H, m) , 1.75 (1H, d) , 1.9-2.1 (1H, m) , 2.2-2.4 (1H, m) , 2.45-2.7 (2H, m) , 2.8-3.4 (8H, m) , 2.85 (3H, s) , 3.8-4.4 (4H, m) , 4.7-4.85 (1H, m) , 5.0-5.2 (1H, m) , 6.55 (1H, d) , 6.8-7.2 (7H, m) . MS (ES+) m/z 681.2 (M+H)+ MS (ES-) m/z 679.2 (M-H)~ Compuesto (xxyiii) en el Esquema 2: lR NMR datos (CDC13) d 1.2-1.35 (6H, m) , 1.45 (9H, s), - 2.1-2.4 (2H, m) , 2.45-2.65 (1H, m) , 2.65-2.8. (1H, m) , 2.8-3.45 (8H, m) , 2.85 (3H7 s), 4.0-4.4 (4H, m) , 4.7-4.85 (1H, m) , 5.0-5.2 (1H, m) , 6.55 (1H, d) , 6.8-7.2 (7H, m] , 7.42 (1H, dd) , 8.18 (1H, d) , 8.8 (1H, d) , 9.15 (1H, s) . MS (ES+) m/z 786.7 (M+H) *" MS (ES-) m/z 784.6 (M-H)~ Ejemplo 4 Preparación del Compuesto 9 en la Tabla 1 El Compuesto 9 en la Tabla 1 se sintetizó a partir del Compuesto (xxxxi) en el Esquema 3 usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 para la conversión del Compuesto (xv) en el Esquema 1 en el Compuesto 6 en la Tabla 1. ex uesto 9 en la Tabla 1 ·:! :¡MR datos ( DMSO d;) 6 1.13-1.22 ">H, m) , 1.92-2.06 (6H, m) , ... -G-2.46 (1H, m) , 2.54-2.62 (211, m) , 2.66-2.83 (3H, m) , ....."2-3.00 Í2H, m), 3.31 (1H, m) , 3. ·? (1H, m) , -4.30-4.39 (1H, :nj , 4.47-4.57 ( 1H, m) , 4.90 (1K, m) , 6.37 (1H, cid) , 6.31 (1H, d), 7.04 (2H, t), 7.15-7.25 (3H, m) , 7.39-7.46 (2H, m) , 7.61 (IH, dd), 8.27 [1H, m) , 8.79 (1H, d) , 8.S7 (1H, dd) , 9.05 ( LH, d) . ¦AS ÍES+) m/z 650.1 (M+H) *' El material inicial (Compuesto ¦ (xx.xxi) en el Esquema 3) se sintetizó a partir del Compuesto (xxxv) como se muestra en el Esquema 3 usando el método siguiente. El Compuesto xxxv en si mismo se obtuvo como se describe en el Ejemplo 21 de PCT/GB98/00230 y se resume en el Esquema 3. El Compuesto (xxxv) en el Esquema 3 (20g) se disolvió en trietil fosfito (100 mi) y se calentó a 160°C ajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en diciorometano y se aplicó directamente a una columna instantánea de sílice y se eluyó con acetato de etilo/iso-iiexano (50:50,100:0) para dar el Compuesto (xxxvi) como un .s .idc cristalino incoloro (19.4g) . •;;:'?uesto ( x yi) en el Esquema 3: •H ::MR ciatos (DMSO d6) d 1.15 (6H, t), 2.79 (2H, t), 3.10 (2H, ·: , 3.24 (2H, d) , 3.31 (3H, s) , 3.83-3.98 (4H, m) , 7.02-7.10 (2H, ra), 7.16-7.27 (3H, m) , 7.35-7.40 (1H, m) , 7.72 (1H, s) . MS (ES+) m/z 409.3 (M+H)+ El Compuesto (xxxvi) en el Esquema 3 (17.5g) se disolvió en tetrahidrofurano (500 mi) y se enfrió a -50°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó lentamente n-Butil litio (1.6M) (26.9 mi) a -40°C seguido por el Compuesto (x) (18.5 g) como una solución en tetrahidrofurano (100 mi). La mezcla se dejo calentar después a 0°C. Se agregó después una solución de cloruro de amonio acuosa saturada (300 mi) y los orgánicos se separaron y secaron sobre sulfato de magnesio. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (20:80,30:70) para dar el Compuesto (xxxvii) en el Esquema 3 como una espuma sólida incolora (10. g) . Compuesto (xxxyii) en el Esquema 3: XH NMR datos (DMSO d6) 6: 1.16-1.30 (10H, m) , 1.52-1.65 (1H, m) , 2.68-2.80 (5H, m) , 3.04-3.14 (2H, m) , 3.80 (3H, s), 4.04 (1H, m) , 6.12 (1H, dd) , 6.34 (1H, d) , 7.06 (2H, t), 7.15-7.40 (18H, m) , 7.48 (1H, dd) , 7.74 (1H, d) . MS (ES+) m/z 728.8 (M+H)+ El Compuesto (xxxvii) en el Esquema 3 se convirtió en el Compuesto (xxxxi) en el Esquema 3 usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 para la preparación del Compuesto (xv) en el Esquema 1 usando los intermediarios apropiados . Compuesto (xxxyiii) en el Esquema 3: XH NMR datos (DMSO d6) d 1.14-1.35 (10H, m) , 1.53-1.66 (1H, m) , 2.68-2.81 (5H, m) , 3.10 (2H, t) , 4.04 (1H, m) , 6.10 (1H, dd) , 6.34 (1H, d) , 7.05 (2H, t), 7.14-7.39 (18H, m) , 7.43 (1H, d) , 7.76 (1H, s), 12.90 (1H, br s). MS (ES-) m/z 712.6 (M-H)~ Compuesto (xxxx) en el Esquema 3: MS (ES+) m/z 645.6 (M+H)+ Compuesto (xxxxi) : MS (ES+) m/z 750.6 (M+H)+ Ejemplo 5 Composiciones Farmacéuticas siguiente ilustra las formas de dosificación farmacéutica representativas de la invención como se definen en la presente (denominándose el ingrediente activo "Compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en humanos : (a) Tableta I mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa Ph.Eur 182.75 Croscarmelosa sódica 12.0 Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) ..2.25 Estearato de magnesio 3.0 (b) Tableta II mg/tableta Compuesto X 50 Lactosa Ph.Eur 223.75 Croscarmelosa sódica 6.0 Almidón de maíz 15.0 Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v) 2.25 Estearato de magnesio 3 0 (c) Tableta III mg/tableta Compuesto X 1.0 Lactosa Ph.Eur 93.25 Croscarmelosa sódica 4.0 Pasta de almidón de maiz (pasta al 5% p/v) .. 0.75 Estearato de magnesio 1.0 (d) Cápsula mg/cápsula Compuesto X 10 Lactosa Ph.Eur, 488.5 Magnesio 1.5 (e) Inyección I (50 mg/ml) Compuesto X 5.0% p/v Solución de hidróxido de sodio 1M 15.0% v/v Ácido clorhídrico 0.1 (para ajustar pH a 7.6) Polietilenglicol 400 4.5% p/v Agua para inyección a 100% (f ) Inyección II (10 mg/ml) Compuesto X 1.0% p/v Fosfato de sodio BP 3.6% p/v Solución del hidróxido de sodio 0.1M 15.0% v/v Agua para inyección a 100% (g) Inyección III (lmq/ml. Amortiguada a pH6) Compuesto X 0.1% p/v Fosfato de sodio BP 2.26% p/v Ácido cítrico 0.38% p/v Polietilenglicol 400 3.5% p/v Agua para la inyección a 100% (h) Aerosol I mg/ml Compuesto X 10.0 Trioleato de sorbitan 13.5 Triclorofluorometano 910.0 Diclorodifluorometano 490.0 (i) Aerosol II Mg/ml Compuesto X 0.2 Trioleato de Sorbitan 0.27 Triclorofluorometano 70.0 Diclorodifluorometano 280.0 Diclorotetrafluoroetano 1094.0 (j) Aerosol III mg/ml Compuesto X 2.5 Trioleato de Sorbitan 3.38 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1086.0 Diclorotetrafluoroetano 191.6 (k) Aerosol IV mg/ml Compuesto X 2.5 Lecitina de soja 2.7 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1086.0 Dxclorotetrafluoroetano 191.6 ( 1 ) Ungüento mi Compuesto X 40 mg Etanol 300 µ? Agua 300 µ? l-Dodecilazacicloheptan-2-ona 50 µ? Propilenglicol a 1 mi Nota Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a) -(c) pueden ser entéricas recubiertas por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de ftalato de acetato de celulosa. Las formulaciones en aerosol (h)-(k) pueden usarse en conjunción con dispensadores de aerosol de dosis medida estándar, y los agentes de suspensión trioleato de sorbitan y lecitina de soja pueden reemplazarse por un agente de suspención alternativo tal como monooleato de sorbitan, sesquioleato del sorbitan, polisorbato 80, oleato del poliglicerol o ácido oleico.

?? ?? Esquema 3

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque: R1 y R2 se seleccionan independientemente a partir de H o una porción de profármaco; R3 es hidrógeno o halógeno; R4 es hidrógeno o halógeno; L es -CH=CH- o -CH2-Z- donde Z es NH u 0; Y es S, S(0) o S(0)2; o una sal del mismo.
2. 2. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo R1 es hidrógeno o grupo profármaco de fórmula R5C(0) donde R5 es un grupo arilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos.
3. 3. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R5 es fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, isoxazol opcionalmente sustituido, tetrahidropiridilo opcionalmente sustituido o tetrahidrofurilo opcionalmente sustituido.
4. 4. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R5 es fenilo, piridilo o N-metilpiperidina.
5. 5. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 2, 3 ó 4, caracterizado por R5 opcionalmente sustituido por alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o ciano.
6. 6. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquier reivindicación 1 a 5, caracterizado porque R2 junto con el grupo carboxi al cual se une forma un éster o amida farmacéuticamente aceptable.
7. 7. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 junto con el grupo carboxi al cual se une forma un éster alquilo de Ci- 6 o éster cicloalquilo de Ci_6; éster alcoximetilo de Ci_6; éster alcanoiloximetilo de Ci-e; éster ftalidilo; esteralquilo de Ci-6 cicloalcoxicarboniloxi de C3-8; éster, 1 , 3-dioxolan-2-ilmetilo; éster alcoxicarboniloxietilo de Ci- 6 ; éster aminocarbonilmetilo y versiones mono o di N- (alquilo de Ci-s) de los mismos; o un éster farmacéuticamente aceptable o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido.
8. 8. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 junto con el grupo carboxi al cual se une forma N-alquilamida de Ci_6, o N, N-di- (alquilo de Ci-e) amida.
9. 9. El compuesto de fórmula (I) de conformidad 'con cualquier reivindicación 1 a 5, caracterizado porque R2 se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo de C1- , o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido.
10. 10. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquier reivindicación 5 a 9, caracterizado porque R3 es un átomo de halo.
11. 11. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquier reivindicación 5 a 9, caracterizado porque R4 es hidrógeno o flúor.
12. 12. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquier reivindicación 5 a 9, caracterizado porque el grupo de enlace L es CH2-Z- donde Z es NH u 0.
13. 13. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquier reivindicación 5 a 9, caracterizado porque Y es S o S (0)2.
14. 14. Un compuesto de fórmula (I) ? caracterizado porque: R1 y R2 se seleccionan independientemente a partir de H o una porción de profármaco; R3 es hidrógeno o halógeno; R4 es hidrógeno o halógeno; L es -CH=CH- o -CH2-Z- donde Z es NH u O; Y es S, S(0) o S(0)2; o una sal del mismo.
15. 15. Isopropilo de (2S) -2- ( { 2- ( -fluorofenetil ) -5-[ ( { (2S, AS) -4- [ (3-piridinilcarbonil) sulfanil ] tetrahidro-ltf-pirrol-2-il}metil) amino] benzoil } amino) -4 -(metilsulfanil ) butanoato o una sal del mismo.
16. 16. Acido (2S) -2- ( {2- (4-fluorofenetil) -5-[ ( { (2S, AS) -4- (mercapto) tetrahidro-lH-pirrol-2-il }metil ) amino] benzoil } amino) -4- (metilsulfanil) butañóico o una sal del mismo.
17. 17. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación 1 a 16, para el uso como un medicamento.
18. 18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación 1 a 16, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .
19. 19. Isopropilo de (2S) -2- ( { 2- ( 4 -fluorofenetil ) -5-[ ( { (2S, 4S) -A- (mercapto) tetrahidro-lH-pirrol-2-il Jmetil ) amino] benzoil } -amino ) -4- (metilsulf nil ) butanoato o una sal del mismo.
20. 20. Acido de 2-Amino-3- ( -fluorofenetil ) benzoico o una sal del mismo. EXTRACTO Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que inhiben la farnesilacion de productos de gen a través de la inhibición de la enzima farnesil protein transferasa (FPTasa). La invención también se refiere a métodos para fabricar los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para tratar enfermedades, especialmente cáncer, que se median a través de farnesilacion.