MXPA02005613A - Combinacion de un inhibidor de recaptacion de serotonina y un antagonista, agonista inverso o agonista parcial de 5-ht2c. - Google Patents

Combinacion de un inhibidor de recaptacion de serotonina y un antagonista, agonista inverso o agonista parcial de 5-ht2c.

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Abstract

La presente invencion se relaciona con el uso de compuestos y composiciones de compuestos que tienen actividad inhibidora de recaptacion de serotonina y actividad antagonista, agonista parcial o agonista inverso de 5-HT2C para el tratamiento de depresion y otros trastornos afectivos. El efecto inhibidor de recaptacion de serotonina y el efecto antagonista, agonista parcial o agonista inverso de 5-HT2C combinados se pueden encontrar dentro del mismo compuesto quimico o en dos compuestos quimicos diferentes.

Description

COMBINACIÓN DE UN INHIBIDOR DE RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y UN ANTAGONISTA, AGONISTA INVERSO O AGONISTA PARCIAL DE 5-HT^ DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el uso de ciertos compuestos y con composiciones de compuestos que tienen actividad inhibidora selectiva de recaptación de serotonina y actividad antagonista, agonista parcial o agonista inversa de 5-HT2c para el tratamiento de depresión y otros trastornos afectivos. El efecto combinado de inhibición de recaptación de serotonina y el efecto antagonista, agonista parcial o agonista inverso de 5-HT2c puede encontrarse dentro de la misma entidad química o en dos entidades químicas separadas.
ANTECEDENTES Los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (a continuación denominados por sus siglas en inglés como SSRI) se han vuelto el tratamiento terapéutico de elección en el tratamiento de depresión, ciertas formas de ansiedad y fobias sociales, debido a que son eficaces, bien tolerados y tienen un perfil de seguridad favorable en comparación con los antidepresivos tricíclicos clásicos.
Sin embargo, los estudios clínicos en depresión indican que existe una carencia de respuesta sustancial de hasta 30% para los SSRI . Otro factor con frecuencia no considerado en el tratamiento antidepresivo es el cumplimiento por parte del paciente, el cual tiene un efecto profundo en la motivación del paciente para continuar con la farmacoterapia . Primero que nada, existe un retardo en el efecto terapéutico de los SSRI. Algunas veces los síntomas incluso empeoran durante las primeras semanas de tratamiento. En segundo lugar, la disfunción sexual es un efecto colateral común a todos los SSRI. Sin resolver estos problemas, no parece que suceda un avance real en la farmacoterapia de la depresión y los trastornos de ansiedad. Para resolver esta carencia de respuesta, los psiquiatras con frecuencia utilizan estrategias de aumento. El aumento de la terapia antidepresiva se puede llevar a cabo mediante la coadministración de estabilizantes de humor tales como carbonato de litio o triyodotironina o puede hacerse uso de electrochoques . El efecto combinado de la administración de un compuesto que inhibe la recaptación de serotonina y un antagonista de receptor de 5-HT1A ha evaluado en varios estudios (Innis, R.B. et al. Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, p. 1095-204 y Gartside, S.E. Sr. J. Pharmacol . 1995, 115, p 1064-1070, Blier, P. et al. Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220) . En estos estudios se ha encontrado que los antagonistas del receptor 5-HT1A pueden abolir la ruptura inicial de la neurotransmision de 5-HT inducida por los inhibidores de recaptación de serotonina y de esta manera producir un refuerzo inmediato de la transmisión de 5-HT y un inicio rápido de la acción terapéutica. Se han presentado diversas solicitudes de patentes que abarcan el uso de una combinación de un antagonista de 5-HT1A y un inhibidor de la recaptación de serotonina para el tratamiento de depresión (véase, por ejemplo, EP-A-687 472 y EP-A2-714 663) . Otra solución para aumentar 5-HT terminal sería a través del bloqueo del autorreceptor 5-TH1B. Experimentos de microdiálisis en ratas han demostrado un incremento en 5-HT en el hipocampo por citalopram potenciado por GMC 2-29, un antagonista receptor de 5-HT1B experimental. También se han presentado diversas solicitudes de patentes que abarcan la combinación de un SSRI y un antagonista o agonista parcial de 5-HT1B (WO 97/28141, WO 96/03400, EP-A-701819 y WO 99/13877) . Se ha demostrado que los ligandos de 5-HT2C pueden alterar la liberación de dopamina (DA) y noradrenalina (NE) en la corteza frontal de rata. Por lo tanto, el agonista de 5-HT2C, Ro 60-0175 y el antagonista de 5-HT2C selectivo SB-242084 suprimen y aumentan las concentraciones tanto de DA como de NE , respectivamente, sin modificar la serotonina (5-HT) (Millan, M.J. et al. Neuropharmacology 1998, 37, p 953-955) . Se ha realizado una observación similar cori^f antagonista selectivo 5-HT2B/2c, SB-206553 (Gobert, A. et al. Neuropharmacology 1999, 38, p 315-317) . La activación de los receptores 5-HT2C con el agonista selectivo MK-212 inhibe la liberación de DA inducida por morfina en el núcleo auditivo de rata (Willins, D.L. et al. Brain Res. 1998 781, p 291-299) . Un reporte previo ha demostrado la disminución de liberación de NE, inducida por quipazina en el hipocampo de rata que es antagonizado por ritanserina (Done, C.J. et al. Br J Pharmacol . 1992, 107, p 240-245) . Por lo tanto, los receptores 5-HT2C parecen ejercer influencia en la liberación de NE y DA pero no en 5-HT. En los estudios de Milán et al. (1998, 1999), se inyectan ligandos para 5-HT2c solos y no se encontró efecto en la liberación de 5-HT. Se sabe que citalopram y fluoxetina tienen una afinidad intermedia por los receptores 5-HT2c (Palvimaki, E.P. Psychopharmacology (Berl.) 1996, 126, p 234-240) . Se ha reportado que la administración crónica de citalopram, fluoxetina y paroxetina lleva a desensibilización funcional de los receptores 5-HT2C (Kennett, G.A. et al. Neuropharmacology 1994, 33, p 1581-1588, Maj J. et al . Psychopharmacology (Berl) 1996, 127, p 73-82 y Quested, D.J. Psychopharmacology (Berl.) 1997, 133, 305-308) . Se ha sugerido que este cambio puede contribuir a la eficacia terapéutica en la depresión, trastorno de ansiedad y el OCD (trastorno obsesivo compulsivo) .
En un estudio clínico reciente, se ha demostrado que pindolol y mianserina aumentan la eficacia de fluoxetina en el tratamiento para tratar pacientes resistentes y que mianserina puede acortar el período de latencia de inicio del efecto antidepresivo cuando se combina con fluoxetina. El efecto de mianserina en este estudio se puede explicar por al menos cuatro mecanismos diferentes que se relacionan con el efecto del recambio de mianserina sobre noradrenalina, el bloqueo delr receptor cc2 y su efecto antagonista en los receptores 5-HT2A/2C, (Maes, M. et al . J. Clin. Psychopharmacol , 1999, 19, 2, p 177-182) . Sin embargo, también se ha reportado que en la prueba de nado forzado en ratón, antes de la administración de los antagonistas selectivos de 5-HT2A/2C, ritanserina (4 mg/kg i.p.) o quetanserina (8 mg/kg i.p.) potencian los efectos de imipramina (mg/kg i.p.) y de desipramina (16 mg/kg i.p.), pero no de fluoxetina (16 mg/kg i.p.), citalopram (16 mg/kg i.p.) o fluovoxamina (8 mg/kg i.p.) (Redrobe, J.P. et al. Eur J Pharmacol. 1997, 325, 129-135) . Ahora se ha encontrado que la combinación de un inhibidor de la captación de serotonina con un compuesto que tiene un efecto antagonista o agonista inverso para 5-HT2c (compuestos que tienen una eficacia negativa en el receptor 5-HT2C) proporcionan un aumento considerable en la concentración de 5-HT en las áreas terminales, medido en experimentos de microdiálisis . En particular, se ha encontrado que quetanserina, ritanserina, RS 102221, ((+) -trans-1- (5-cloro-3- (4-fluorofenil) -1-indanil) -4- (2- ( 3 - i sopropil - 2 - imidazol idinon- 1 - il ) etil ) -piperazina y 2 , 5-dimetil-3- (4-fluorofenil) -1- [1- [2- ( imidazolidin-2-on-l-il) etil] -piperidin-4-il] -lH-indol en combinación con los SSRI actúan sinergísticamente para aumentar la concentración de serotonina extracelular . Al aplicarse a humanos, esto puede implicar un período de inicio más corto del efecto antidepresivo en el ámbito clínico y un aumento o potenciación del efecto terapéutico del inhibidor de retardación de serotonina (SRI) .
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De esta manera, la presente invención proporciona: El uso de un antagonista, agonista inverso o agonista parcial del receptor para 5-HT2C para la preparación de una composición farmacéutica que se va a utilizar combinada con un inhibidor de recaptación de serotonina. En particular, la presente invención se relaciona con el uso de un antagonista, agonista inverso o agonista parcial del receptor de 5-TH2C para la preparación de una composición farmacéutica útil para aumentar o proporcionar un inicio más rápido del efecto terapéuti o de un inhibidor de recaptación de serotonina . En una modalidad preferida, la invención se relaciona con el uso, como en lo anterior, en donde se utiliza un inhibidor de recaptación de serotonina para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos que incluyen desorden de ansiedad generalizado, ansiedad de pánico, trastornos obsesivos compulsivos, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático o trastorno de ansiedad social, trastornos en la alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognoscitivos, trastornos en el control de impulsos, trastornos de hiperactividad o deficiencia de atención, abuso de drogas y cualquier otro trastorno que responda a un SRI . En otra modalidad, la invención se relaciona con el uso de: a) un compuesto en el cual existe un inhibidor de recaptación de serotonina y un antagonsita, agonista inverso o agonista parciald de 5-HT2C, o b) una combinación de un compuesto el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina y un compuesto el cual es un agonista, agonista inverso o agonista parcial del receptor 5 ~HT2C, para la preparación de una composición farmacéutica o equipo útil para el tratamiento de depresión, trastorno de ansiedad y otros trastornos afectivos tales como trastorno de ansiedad generalizado, ansiedad de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático y trastorno de ansiedad social, trastornos en la alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognoscitivos, trastornos en el control de impulsos, trastorno de hiperactividad y deficiencia de atención, abuso de drogas o cualquier otro trastorno que responda a los inhibidores de recaptación de serotonina. En una modalidad adicional, la invención relaciona con una composición farmacéutica o equipo que comprende: a) un compuesto el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina y un antagonista, agonista inverso o agonista parcial del receptor de 5-HT2c, o b) una combinación de un compuesto el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina y otro compuesto el cual es un antagonista, agonista inverso o agonista parcial del receptor de 5-HT2C, y o c i o n a 1 m e n e portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad adicional, la invención se relaciona con un método para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos tales como trastorno de ansiedad generalizado, ansiedad de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático y trastorno de ansiedad social, trastornos en la alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognoscitivos, trastornos en el control de impulsos, trastorno de hiperactividad y deficiencia de atención, abuso de drogas o cualquier otro trastorno que responda a los inhibidores de recaptación de serotonina que comprenden la administración a una persona en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de: a) un compuesto, el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina, y un antagonista, agonista inverso o agonista parcial de receptor de 5-HT2c, o b) una combinación de un compuesto, el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina y un compuesto el cual es un antagonista, agonista inverso o agonista parcial del receptor de 5-HT2C. En una modalidad particular, el inhibidor selectivo de receptación de serotonina se utiliza de acuerdo con la invención. En otra modalidad particular, se utiliza de acuerdo con la invención un compuesto el cual es selectivo para el receptor 5 -HT2C . En una modalidad adicional, se utiliza de acuerdo con la invención un compuesto el cual es un antagonista, agonista inverso en el receptor de 5-HT2C.
La composición farmacéutica o el equipo de acuerdo con la invención se puede adaptar para administración simultánea de los ingredientes activos o se puede adaptar para administración secuencial de los ingredientes activos. Cuando la composición farmacéutica se adapta para administración simultánea, los ingredientes activos pueden estar contenidos en la misma forma de dosificación unitaria. Cuando la composición farmacéutica o equipo se adapta para administración secuencial, los ingredientes activos están contenidos en forma de dosificación separadas, que opcionalmente están contenidas en el mismo recipiente o empaque. En particular, la presente invención se relaciona con el uso de, y con las composiciones farmacéuticas o equipos que comprende las siguientes combinaciones: Quetanserina y un SRI que se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, SB 242084 y un SRI que se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, SB 206553 y un SRI que se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clcadpramina, SB 243213 y un SRI que se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, SB 228356 y un SRI que se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, Ritanserina y un SRI que se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, Deramciclano y un SRI que se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, Mirtazepina y un SRI que se selecciona de citalopram, escitalopram, fluvoxamina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, Mianserina y un SRI que se selecciona de citalopram, escitalopram, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, femoxetina y clomipramina, Sertindol y un SRI que se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, Y 35 992 y un SRI que se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina , Ro 60-0795 y un SRI que se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, Org 38457 y un SRI que se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, Org 12962 y un SRI que se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, EGIS 8465 y un SRI que se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, RS 102221 y un SRI que se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina , (+) -trans-l- (5-cloro-3- (4-fluorofenil) -1-indanil) -4- (2- (3-isopropil-2-imidazolidinon-l-il) etil) -piperazina y un SRI que se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, 2, 5-dimetil-3- (4-fluorofenil) -1- [1- [2- (imidazolidin-2-on-l-il) etil] -piperidin-4-il] -lH-indol y un SRI que se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, En una modalidad final, la presente invención se relaciona con un método para la identificación de compuestos útiles para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, tales como el trastorno de ansiedad generalizado, ansiedad de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático y trastorno de ansiedad social, trastornos en la alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognoscitivos, trastornos en el control de impulsos, trastorno de hiperactividad y deficiencia de atención, abuso de drogas o cualquier otro trastorno que responda a los inhibidores de recaptación de serotonina que comprenden, en cualquier orden: a) medir la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la recaptación de serotonina y seleccionar los compuestos que tengan un valor CIS0 inferior a 20 nM; b) medir la afinidad de los compuestos de prueba al receptor 5-HT2c y seleccionar los compuestos que tengan valores Ki inferior a 30 nM; posteriormente medir la eficacia de los compuestos seleccionados en el receptor 5-HT2c y seleccionar los compuestos los cuales sean antagonistas, agonistas inversos en el receptor. La invención también abarca compuestos identificados de acuerdo con este método. De acuerdo con la invención, se ha encontrado que la administración conjunta de un antagonista o agonista inverso de receptor 5-HT2C y un inhibidor de la recaptación de serotonina produce un aumento importante en la concentración de serotonina en las áreas terminales/medida en experimentos de microdiálisis, en comparación con la administración del inhibidor de recaptación de serotonina solo. La administración de RS 102221, (+) -trans-1- (5-cloro-3-(4-fluorofenil) -1-indanil) -4- (2- (3-isopropil-2-imidazolidinon-l-il) etil) -piperazina, 2 , 5-dimetil-3- (4-fluorofenil) -l-.[l- [2-( imidazol idin- 2 - on- 1 - il ) et il ] -piperidin- 4 - il ] -lH-indol y quetanserina solos, no provocan aumento en las concentraciones de serotonina medida en los experimentos de microdiálisis.
De acuerdo con la invención, los estudios en animales han demostrado que el antagonista de receptor de 5-HT2C o el agonista inverso pueden proporcionar un inicio rápido del efecto terapéutico de los inhibidores de recaptación de serotonina y potenciar el potencial ansiolítico de los inhibidores de receptación de serotonina. El uso de una combinación de antagonista, agonista inverso o agonista parcial del receptor de 5-HT2C y el inhibidor de recaptación de serotonina pueden reducir en gran medida la cantidad de inhibidor de recaptación de serotonina necesario para tratar la depresión y otros trastornos afectivos y por lo tanto pueden reducir los efectos colaterales provocados por el inhibidor de recaptación de serotonina. En particular, la combinación de una cantidad reducida de SRI y un antagonista, agonista inverso o agonista parcial del receptor de 5-HT2C puede reducir el riesgo de disfunción sexual inducida por SSRI y trastornos en el sueño. La administración conjunta del antagonista, agonista inverso o agonista parcial del receptor de 5-HT2C y un inhibidor de receptación de serotonina también puede ser útil para el tratamiento de depresión refractaria, es decir, depresión la cual no puede ser tratada apropiadamente por administración de un inhibidor de recaptación de serotonina solo. Habitualmente , el antagonista, agonista inverso o agonista parcial del receptor de 5-HT2C se puede utilizar como terapia adicional para el aumento de la respuesta de los SRI en pacientes en donde por lo menos 40-60% de reducción en los síntomas no se ha obtenido durante las primeras 6 semanas de tratamiento con un SRI . Los compuestos los cuales son inhibidores de recaptación de serotonina y antagonistas, agonistas inversos o agonistas parciales del receptor de 5-HT2c pueden tener las mismas ventajas farmacológicas que la combinación de un inhibidor de recaptación de serotonina y los antagonistas, agonistas inversos o agonistas parciales del receptor de 5-HT2C, con respecto a la reducción de los efectos colaterales, un inicio rápido y en el tratamiento de pacientes resistentes a tratamiento. Se han descrito en la literatura muchos antidepresivos con efecto inhibidor de recaptación de serotonina. Cualquier compuesto farmacológicamente activo el cual ejerza de manera primaria o parcial su efecto terapéutico via la inhibición de recaptación de serotonina en el SNC, se puede beneficiar del aumento con un antagonista, agonista inverso o agonista parcial del receptor de 5-HT2C. La siguiente lista contiene muchos inhibidores de recaptación de serotonina los cuales se pueden beneficiar del aumento con un antagonista, agonista inverso o agonista parcial de receptor de 5-HT2c: citalopram, escitalopram, fluoxetina, R-fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, duloxetina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, N-óxido de imipramina, desipramina, pirandamina, dazepinilo, nefopam, befuralina, fezolamina, femoxetina, c 1 om i p r am i na , cianoimipramina, litoxetina, cericlamina, seproxetina, WY 27587, WY 27866, imeldina, ifoexetina, t iflucarbina , vicualina, milnacipran, bazinaprina, Y 922, S 33005, F 98214-TA, OPC 14523, alaproclato, cianodotepina , t rimipramina , quinupramina , dotiepina, amoxapina, nitroxazepina, McN 5652, McN 5707, VN 2222, L 792339, roxindol , YM 35992, 01 77, Org 6582, Org 6997, Org 6906, amitriptilina, N-óxido de amitriptilina, nortriptilina, CL 255.663, pirlindol, indatralina, LY 113.821, LY 214.281, CGP 6085 A, RU 25.591, napamezol, diclofensina, trazodona, EMD 68.843, BMY 42.569, NS 2389, sercloremina , nitroquipazina , ademetionina, sibutramina, clovoxamina . Los compuestos mencionados antes se pueden utilizar en forma de base o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros compuestos terapéuticos los cuales se pueden beneficiar del aumento con los antagonistas, agonista inverso o agonistas parciales del receptor de 5-HT2C incluyen compuestos que causan un aumento en la concentración extracelular de 5-HT en la fisura sináptica, aunque no son inhibidores de la recaptación de la serotonina. Uno de tales compuestos es tianeptina. En consecuencia, otros compuestos además de los SRI los cuales provocan un aumento en la concentración extracelular de serotonina, se pueden utilizar en vez de los SRI en cada aspecto de la invención, como se describe en la presente.
La lista anterior de inhibidores de recaptación de serotonina y otros compuestos, los cuales provocan un aumento en la concentración extracelular de serotonina, no se deben considerar como limitantes. Los SRI, los cuales son particularmente preferidos de acuerdo con la presente invención, incluyen citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . El término inhibidor selectivo de recaptación de serotonina (SSRI) significa un inhibidor de los transportadores de monoamina los cuales tienen un fuerte efecto inhibidor en el transportador de serotonina en comparación con los transportadores de dopamina y no radrenal ina . Los SSRI particularmente preferidos de acuerdo con la invención son citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina y paroxetina . La siguiente lista contiene muchos antagonistas, agonistas parciales o agonistas inversos de 5-HT2C, los cuales se pueden utilizar de acuerdo con la invención: quetanserina, ritanserina, RS 102221, SB 242084, SB 206553, SB 200646A, SB 221284, SB 204741, SB 228357, SB 243213, SB 200646, azamianserina, (+) -trans-1- (5-cloro-3- (4-fluorofenil) -1-indanil) -4- (2- (3 -isopropil-2-imidazolidinon-l-il) etil) -piperazina y 2,5-dimetil-3- (4-fluorofenil ) -1- [1- [2- (imidazolidin-2-on-l-il) etil] - piperidin-4-il] -lH-indol fluoxetina, deramciclano, mirtazepina, mianserina, nefazodona, trazodona, Y 35992, Ro 60-0759, Org 38457, Org 12962, EGIS 8465, EGIS-9933, antipsicóticos que tienen el efecto en los receptores de 5-HT2C por ejemplo sertindol, olanzapina y risperidon, LY 53857, metergolina, pireperona, spiroperona, clozapina, dapoxetina, metilsergida, serazapina, Ro 600491, S16924, ciamemazina, SDZ VI-085. En una modalidad preferida, un ligando receptor de 5-HT2C que se selecciona de quetanserina, SB 242084, SB 206553, SB 243213, SB 228356, ritanserina, deramciclano, mirtazepina, mianserina, sertindol, YM 35 992, Ro 60-0795, Org 38457, Org 12962, EGIS 8465 y RS 102221 se utilizan de acuerdo con la invención . Los valores Ki en el receptor de 5-HT2c para algunos de los compuestos mencionados en la lista anterior se proporcionan en la tabla que sigue: Los valores Ki que se proporcionan en la tabla anterior se determinan utilizando el ensayo de unión a 5-HT2C que se describe en la sección experimental . Se debe hacer notar que otras pruebas, pruebas modificadas o pruebas que se llevan a cabo por otros grupos pueden resultar en cantidades que difieran en cierta medida de las cantidades que se proporcionan en la tabla anterior . Como se utiliza en la presente, el término selectivo para receptor 5-HT2C significa que el compuesto posee una mayor afinidad por el receptor 5-HT2C en comparación con otros receptores de serotonina. Los antagonistas o agonistas inversos receptores de 5-HT2C adicionales se describen, por ejemplo, en WO 97/39001, WO 97/37989, WO 97/08167, W096/39382, WO 96/23769, WO 96/11930, WO 95/01976, WO 94/14801, WO 94/04533, Bromidge et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 1123-113 y Bogeso et al. Schizophrenia 1995, Alfred Benzon Symposium 38, pp 361-374. La lista anterior de antagonistas, agonistas inversos y agonistas parciales de receptor de 5-HT2C anterior no se debe considerar como limitantes.
En una modalidad particular de la invención, el compuesto o compuestos utilizados de acuerdo con la invención tienen un valor Ki en el receptor de 5-HT2C, el cual está por debajo de 30 n y un valor CI50 en el transportador de serotonina el cual está por debajo de 20 nM. Cuando se utiliza un inhibidor de recaptación de serotonina y un antagonista, agonista inverso o agonista parcial de 5-HT2C de acuerdo con la invención, el compuesto preferiblemente carece de afinidad por el receptor de dopamina, es decir, tiene un valor CIS0 superior a 100 nM en este receptor. Los ingredientes activos de acuerdo con la invención se pueden utilizar en forma de base libre o en forma de sales de. adición de ácido farmacéuticamente aceptables de las mismas, estas últimas se pueden obtener por reacción de la forma de base con un ácido apropiado. Las sales de adición de ácido orgánico ejemplares de acuerdo con la invención son aquéllas con los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metansulfónico, etandisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmitico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensul fónico y teofilínico así como 8-haloteofilinas , por ejemplo 8 -bromoteofilina . Las sales de adición de ácido inorgánicos ejemplares de acuerdo con la invención son aquéllas que se obtienen con los ácidos clorhídrico, bromhídrico,'? sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico . El término sal de adición, como se utiliza en la presente en lo anterior también comprende los solvatos, los cuales son ingredientes activos y son susceptibles de formarse. Tales solvatos significa que se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos de tales solvatos son, por ejemlpo, los hidratos, alcoholatos y similares. Preferiblemente se utiliza citalopram en forma de bromhidrato o como la base, escitalopram en forma de oxalato, fluoxetina, sertralina y paroxetina en forma del clorhidrato y fluvoxamina en forma de un maleato. La cantidad de antagonista, agonista inverso o agonsita parcial de 5-HT2c en la terapia de combinación puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 150 mg/día, particularmente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/día y de manera más particular de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 50 mg/día, e incluso de manera más particular de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/día. Los inhibidores de recaptación de serotonina, que incluyen los SSRI mencionados específicamente en lo anterior, difieren tanto en peso molecular como en actividad. Como una consecuencia, la cantidad de inhibidor de recaptación de serotonina utilizada en la terapia de combinación depende de la naturaleza del inhibidor de recaptación de serotonina. El intervalo de dosis normal de líí SRI disponibles comercialmente es bien conocidos. En una modalidad de la invención, el inhibidor de recaptación de serotonina o el compuesto que provoca un aumento en la concentración de 5-HT extracelular, se administra a dosis menores que las necesarias cuando el compuesto se utiliza solo. En otra modalidad, el inhibidor de recaptación de serotonina o el compuesto que provoca un aumento en la concentración de 5-HT extracelular, se administra en dosis normal . Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad efectiva de los ingredientes activos, en forma de sal o en forma de base de adición de ácido o de base, en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, la cual puede adquirir una amplia variedad de formas, envase en la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas de manera deseable están en una forma de dosificación unitaria adecuada, para administración por vía oral, nasal, rectal, percutánea o por inyección parenteral . Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede utilizar cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su fácil administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso los portadores farmacéuticos sólidos se utilizan obviamente. Para composiciones parenterales , el portador habitualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque también se pueden incluir otros ingredientes ,. por ejemplo auxiliares de solubilidad. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas antes en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria como se utiliza en la especificación y reivindicaciones en la presente, se refiere a unidades físicamente separadas, adecuadas como dosificaciones unitarias, cada unidad contiene una cantidad determinada previamente de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, asociada con un portador farmacéutico necesario. Los ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son tabletas (que incluye tabletas ranuradas o recubiertas) , cápsulas, pildoras, paquetes en polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas y similares, y múltiplos separados de los mismos . El antagonista, agonista parcial o agonista inverso de 5-HT2C se puede administrar antes, durante o después de la administración del inhibidor de recaptación de serotonina con la condición de que el tiempo entre la administración del antagonista, agonista inverso o agonista parcial de 5-HT2C y la administración del inhibidor de recaptación de serotonina sea tal que se permita que los ingredientes actúen sinergísticamente en el SNC. Cuando se considera la administración simultánea del antagonista, agonista parcial o agonsita inverso de 5-HT2c y el inhibidor de la recaptación de serotonina, puede ser particularmente conveniente una composición que contenga tanto al inhibidor de recaptación de serotonina como al antagonista, agonista parcial o agonista inverso de 5-HT2C. Las composiciones se pueden preparar como se describe en la presente, en lo anterior. La administración simultánea también se puede llevar a cabo por administración de los ingredientes activos en dos formas separadas de dosificación unitaria. Cuando se considera la administración secuencial de los antagonistas, agonistas inversos o agonistas parciales del receptor de 5-HT2C, la composición farmacéutica puede comprender, por ejemplo, un equipo que incluya formas de dosificación unitarias separadas que contengan al antagonista, agonista parcial o agonista inverso de 5-HT2C y formas de dosificación unitaria separadas que contengan un inhibidor de recaptación de serotonina, todos contenidos en el mismo recipiente o paquete, por ejemplo un paquete tipo ampolla.
Sección experimental Unión de 5-HT,c Se determinaron los valores Ki de 5-HT2C realizando pruebas de los compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito a continuación: se hacen crecer hasta confluencia células SR-3T3 (ATCC CRL 9651) y después se separan por raspado en TBS (Tris 50 mM, pH 7.7, NaCl 125 m ) . La suspensión celular se centrifuga y el sedimento se resuspende en Tris 50 mM, HCl, pH 7.7 y se almacena a -80 °C. Para uso experimental, el sedimento de células congeladas se recalienta y homogeneiza con un equipo Ultra Turrax durante 10-15 segundos. Se incuba 1.5 mg de preparación celular con 3H-Mesulergine 0.5 nM durante 60 minutos a 37 °C. La incubación finaliza por filtración rápida a través de filtros Filtermat B y se determina la radioactividad unida en un contador de centelleo Tricarb.
Inhibición de 5-HTT Se miden los valores de CI50 para inhibición de recaptación de serotonina como se describe en la prueba que sigue: se decapitan ratas macho (125-225 g) y se extirpa el encéfalo y se transfiere a NaCl 0.9% a 0°C. El cerebro se pesa y homogeneiza a 0°C en un homogeneizador de vidrio/teflón en 40 volúmenes de sacarosa 0.32 que contiene Nialamid 1 ii. El homogeneizado se centrifuga a 600 g durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante/Sl se centrifuga a 20000 g durante 55 min a 4°C. El sobrenadante/S2 se desecha y el sedimento se resuspende entre 360 volúmenes de amortiguador de fosfato Ringer modificado ' por Krebs, pH 7.4 (oxigenado durante 10 minutos). La suspensión se mantiene en hielo. El tejido se incuba con 3H-5HT durante 15 minutos a 37 °C en amortiguador de Krebs Ringer. Las muestras se filtran a través de filtros Filtermat C humedecidos con PEI 0.1% para eliminar por lavado el 3H-5-HT en solución. Los filtros se lavan con 5-HT 10 µ? antes y después de la filtración de la muestra. La radioactividad retenida en los sinaptósomas se cuenta en un contador de centelleo Tricarb.
Prueba de ensayo de PI en el receptor 5-HT2 humano Método : Se siembran células en placas de 96 pozos hasta proporcionar una densidad de 7 x 104 células por pozo (200 µ? de medio) en el día del experimento. Las células se cargan con 4 µ?? de myo- [ 2 -3H] Inositol con estabilizante PT6-271 (Amersham Pharmacia Biotech) por pozo, 24 horas antes de que se llevara a cabo el experimento .
Preparación en columna: Las minicolumnas Amiprep con amina cuaternaria SAX RPN.1908 se activa con 1 mi de KHC03 1.0 . Se elimina por lavado el exceso de CH03 al lavar con 1 mi de agua a través de la columna, dos v¾q$s. Se agregan a cada columna 0.9 mi de agua lista para la adición de una muestra de 200 µ? .
Procedimiento de placa celular: Se lavan células tres veces con 200 µ? de amortiguador KRH (KC1 (5 mM) , NaCl (124 mM) , Glucosa (8 mM) , BSA (0.5 g/litro) , MgS04.7H20 (1.25 mM) , HEPES (25 mM) , KH2P04 (1.25 mM) , CaCl2 (1.45 mM) ) . Las células se incuban en 200 µ? de amortiguador KRH-LiCl (amortiguador KRH con LiCl 10 mM) durante 30 minutos a 37 °C. 1. Para las pruebas de agonistas, se sustituye el amortigaudor con los agonistas (200 µ? diluido en amortiguador KRH-LiCl) y se incuba a 37 °C durante 10 minutos. Se avanza hasta la etapa #6. 2. Para probar los agonistas inversos, se sustituye el amortiguador con agonistas inversos (200 µ? diluidos en amortiguador KRH-LiCl) y se incuba a 37 °C durante 30 minutos. Se avanza hasta la etapa #6. 3. Para probar los antagonistas, se sustituye el amortiguador con antagonistas (200 µ? diluido en amortiguador KRH-LiCl) y se incuba a 37 °C durante 10 minutos. Después se agrega el agonista a cada pozo excepto los utilizados para - -determinar la actividad basal y se incuba a 37 °C durante 10 minutos . 4. Se elimina po aspiración la solución de cada pozo y se agregan 200 µ? de PCA frío (HC104 4% O . 5. Se incuba a 4°C durante 15-30 minutos para permitir la liberación de fosfato de inositol de las células. 6. Se agregan 46 µ? de amortiguador KOH-HEPES (KOH 1.5 mM - amortiguador HEPES 60 mlVI, pH ~ 7.5) y se incuba a.4°C durante otros 10 minutos. 7. Se agregan 200 µ? de solución de fosfato de inositol neutralizada de cada pozo a las columnas preparadas y se laya cuidadosamente. 8. Se lavan las columnas con 1 mi de agua. 9. Se agrega 1 mi de KHC03 0.05 M y se recolecta en tubos de centelleo. Se agregan 4 mi de fluido de conteo de centelleo (fluido de conteo de centelleo Ultima GoldMR de Packard) . 10. y se realiza la cuenta durante 5 minutos en un analizador de centelleo líquido Packard Tri-carb 2100TR (Programa 4) . Totales - Definidos por 5-HT 10 mM. Actividad basal - definida por el amortiguador. Los tres métodos anterioes se utilizan en el método de acuerdo con la invención para la identificación de compuestos para el tratamiento de enfermedades o trastornos que responden a inhibidores de recaptación de serotonina. Sin embargo, también se pueden utilizar otros métodos y variantes de estos métodos.
Experimentos de microdiálisis Para estos experimentos se utilizan ratas albino macho de una estirpe derivada de Wistar (285-320 g,- Harían, Zeist, Países Bajos) . Las ratas se albergan en jaulas de plástico (35 x 35 x 40 cm) , con acceso voluntario a alimento y agua. Los experimentos se apegan a la declaración de Helsinki y fueron aprobados por el American Care Committee de la Faculty of Mathematics and Natural Science de la University of Groningen. Se utilizaron los siguientes medicamentos: bromhidrato de Citalopram y un estándar interno (donado amablemente por Lundbeck (Copenague, Dinamarca) , cortesía del Dr. Sánchez) , ritanserina y tartrato de quetanserina (RBI, Natick, EUA) se disuelve en citalopram y quetanserina en solución salina, se disuelve ritanserina en 30% de solutol/solución salina. Se inyecta subcutáneamente quetanserina y citalopram (en áreas diferentes durante la administración conjunta) , la ritanserina se inyecta intraperi tonealmente . Todos los medicamentos se administran en un volumen de 1 mi por kg. Se realizaron experimentos de microdiálisis utilizando sondas en forma de I elaboradas en casa, fabricadas de fibra de diálisis de copolímero de poliacrilonitrilo/metilsulfonato de sodio (diámetro interno, 220 µt?, diámetro externo 0.31 µta, AN 69, Hospal, Italia) . La longitud expuesta de las membranas es 4 mm. Antes de la cirugía, se anestesia a las ratas ya sea por medio de inyección intraperitoneal de 400 mg/kg de hidrato de cloral (experimentos con ritanserina) o bien por inyección intraperitoneal de guetamina/xilazina con midazolam como premedicación (experimentos de quetanserina) . Se utiliza clorhidrato de lidocaína 10% (m/v) para anestesia local. Se coloca a las ratas en un armazón estereotáxico (Kopf , E .U.A. ) y se insertan sondas dentro del hipocampo ventral (coordenadas: IA: +3.7 mm, lateral: +4.8 mm, ventral: -8.0 mm desde la dura madre, Paxinos y Watson, 1982) y se aseguran con cemento dental. En los experimentos de farmacocinética se extrae sangre a través de la cánula fabricada de tubería de silicona, la cual se inserta dentro de la vena yugular . derecha por 3.8 cm. La tubería se transfiere subcutáneamente al cráneo de rata y se conecta a la tubería una entrada de acero inoxidable. La entrada se monta en el cráneo con cemento dental y tornillos quirúrgicos. Después de la inserción se llenan las cánulas con una solución de PVP (polivinilpirrolidona 55% en IE/500 mi de heparina) en solución salina para evitar coagulación de la sangre.
Experimentos farmacocinéticos : Se permite que las ratas se recuperen durante por lo menos 24 h. Se extraen muestras de sangre (0.30 mi) a los 0, 15, 30, 60, 120, 240 y 360 minutos después de la inyección de citalopram o quetanserina . Las muestras se transfieren a frascos Eppendorf de 1.5 mi que contienen 5 µ? de heparina (500 IE/ml de solución salina) , se mezclan y se transfieren de inmediato a una centrífuga congelada ( SE, Inglaterra) y se centrifugan durante 15 min a 3,000 rpm.
Experimentos de microdiálisis : Se permite que las ratas se recuperan durante por lo menos 24 h. Se someten a perfusión sondas con CSF artificial que contiene NaCl 147 mM, KC1 3.0 mM, CaCl2 1.2 mM y MgCl2 1.2 mM a un régimen de 1.5 µ?/min (aparato Harvard, South Natick, Ma., E.U.A.). Se recolectan muestras en • línea en un asa de 20 µ? y se inyectan automáticamente en la columna cada 15 min.
Análisis de serotonina: Se analiza 5-HT utilizando CLAR con detección electroquímica. Se conecta la bomba de CLAR (cromatografía líquida Shimadzu LC-10 AD) a una columna en fase inversa (phenomenex hypersil 3:3 µt?, 100 x 2.0 mm, C18, Bester, Amstelveen, Países Bajos) seguido por un detector electroquímico (Antee Leyden, Leiden, Países Bajos) , que funciona a un potencial que se ajusta a 500 mV versus una referencia de Ag/AgCl . La fase móvil consiste de 5 g/1 de sulfato de diamonio, 500 mg/1 de ácido e t i 1 e nd i ami no t e t r a a c é t i c o (EDTA) , 50 mg/1 de ácido heptansulfónico y 30 µ?/? de trietilamina a un pH de 4.65 y 4.5% (p/p) de metanol y agua. El régimen de la fase móvil es de 0.4 ml/min. El límite de detección es de 0.5 fmol de 5-HT por 20 µ? de muestra (relación señal a ruido, 3) .
Análisis de citalopram: Se mide citalopram de acuerdo con 0yehaug et al. (1982), con modificaciones menores. Brevemente, muestras de plasma de 150 µ? se agregan 75 µ? de un estándar interno de LU 10-202 (2 µ?) y 30 µ? de NaOH 0.1 N. Las muestras se extraen dos veces mediante agitación mecánica durante 3 minutos con 3 mi de éter dietílico. Las capas etéreas se transfieren posteriormente a tubos de evaporación de 10 mi y se agregan 150 µ? de HCl 0.1 N. Se evapora el éter en un baño maría a 40°C bajo una corriente de nitrógeno. La capa de HCl se lava una vez con 0.5 mi de éter. Se inyectan en la columna muestras de 50 µ? . Con los experimentos en los cuales se obtienen 5 mi de plasma por medio de un equipo Vacutainer, se utiliza un protocolo similar, pero la muestra de plasma ahora se extrae tres veces con 10 mi de éter. Se utiliza un inyector automático CLAR (1084B Liquid Chromatograph, Hewlett-Packard) en combinación con un detector de fluorescencia (470 Scanning Fluorescence detector, aters, Inglaterra) que funciona a una longitud de onda de absorción de 240 nm, una longitud de onda de emisión de 296 nm y una anchura de ranura de 12 nm. La separación se realiza utilizando una columna de CLAR Supelcosil (5 µ??, C18, 250 x 46 mm, Supelco, Países Bajos) a temperatura ambiente. La fase móvil consiste de 46% v/v de acetonitrilo, 54% v/v de amortiguador de fosfato diácido de potasio (4.3 g/1) y 30 µ?/? de trietilamina a un valor de pH de 3.0. El régimen en este sistema es de 0.75 ml/min. El límite de detección del ensayo es de 8 nM (señal a ruido = 2) . La extracción de muestras a las que se les agrega el analito con concentraciones conocidas de citalopram muestran que el método de extracción tiene una recuperación de 99%.
Análisis de quetanserina : Se mide quetanserina utilizando la extracción líquido-líquido, seguido por cromatografía en fase inversa junto con detección de fluorescencia. Brevemente, las muestras de plasma de 150 µ? se agregan 30 µ? de NaOH 0.1 N. Las muestras se extraen dos veces mediante agitación mecánica durante 3 minutos con 3 mi de éter dietílico. Las capas etéreas se transfieren posteriormente a tubos de evaporación de 10 mi y se agregan 150 µ? de HC1 0.1 N. Se evapora el éter en un baño maría a 40 °C bajo una corriente de nitrógeno. La capa de HC1 se lava una vez con 0.5 mi de éter. Se inyectan en la columna muestras de 50 µ? . Se utiliza un inyector automático CLAR (1084B Liquid Chromatograph, Hewlett-Packard) en combinación con un detector de fluorescencia (470 Scanning Fluorescence detector, Waters, Inglaterra) que funciona a una longitud de onda de absorción de 240 nm, una longitud de onda de emisión de 370 nm y una anchura de ranura de 12 nm. La separación se realiza utilizando una columna de CLAR Supelcosil (5 µ??, C18, 250 x 46 mm, Supelco, Países Bajos) a temperatura ambiente. La fase móvil consiste de 35% v/v de acetonitrilo, 65% v/v de amortiguador de fosfato diácido de potasio (4.3 g/1) y 30 µ?/? de trietilamina a un valor de pH de 3.0. El régimen en este sistema es de 1.0 ml/min. El límite de detección del ensayo es de 6 nM (señal a ruido = 2) . La extracción de muestras a las que se les agrega concentraciones conocidas de citalopram muestran que el método de extracción tiene una recuperación de 93%.
Presentación de datos y análisis estadísticos: Cuatro muestras de microdiálisis consecutivas con una variación menor de 20% se tomaron como control y se ajustan a 100%. Los datos se presentan como porcentajes del nivel control (media ± SEM (Media del error estándar) ) . El análisis estadístico se realiza utilizando Sigmastat para Windows (Jandel Corporation) . Se comparan los efectos de tratamiento utilizando ANOVA de dos días para mediciones repetidas, seguido por la prueba de Dunnett. El nivel del nivel de significancia se ajusta a p<0.05. Se ajustan los datos farmacocinéticos utilizando el programa Multifit (marca registrada Dr. J.H. Proost, Dept . of pharmacokinetics and drug delivery, University of Groningen, Países Bajos) .
Resultados : Administración conjunta de ritanserina: La administración intraperitoneal de 10 ^mol/kg de ritanserina no tiene ningún efecto sobre las concentraciones de 5-HT en el hipocampo ventral de rata. La administración subcutánea de 10 µp???/kg de citalopram aumenta de manera significativa las concentraciones de 5-HT en comparación con una inyección de solución salina (F(l,131) = 18.8, p<0.05). El análisis posterior muestra significancia de t = 45 a 150 minutos. Ritanserina, 10 mol/kg administrada 60 minutos antes de la inyección subcutánea de 10 µ?????/kg de citalopram aumenta el efecto de citalopram significativamente (F(l,105) = 8.90, p<0.05) . El análisis posterior muestra significancia de t = 60 a t = 150 minutos.
Administración conjunta de quetanserina: Hipocampo ventral : La administración subcutánea de 100 nmol/kg de quetanserina no tiene efecto sobre las concentraciones de 5-HT en el hipocampo ventral. La administración subcutánea de 10 µ????/kg de citalopram aumenta significativamente las concentraciones de 5-HT en comparación con una inyección salina (F (1,143) = 13.5, p<0.05) . El análisis posterior muestra significancia de t = 30 a 150 minutos. La administración simultánea de 10 µmol/kg de citalopram con dosis diferentes de quetanserina muestra un aumento dependiente de la dosis por quetanserina del aumento inducido por los SSRI en lag ¿concentraciones de 5-HT. La administración conjunta de 1 nmol/kg de quetanserina no aumenta el efecto de citalopram (F (1,118) = 0.574), mientras que la administración conjunta de 10 y 100 nmol/kg de quetanserina aumenta de manera significativa el efecto de citalopram (F (1,117) = 6.95, p<0.05, F (1, 120) = 5.66, p>0.005 respectivamente). El análisis posterior muestra una importancia de t = 45 a 150 min para la administración conjunta de 10 nmol/kg de quetanserina y de t = 45 a 150 min (excepto 90 y 105) para la administración conjunta de 100 nmol/kg de quetanserina.
Presentación de datos y análisis estadísticos: Se tomaron cuatro muestras de microdiálisis consecutivas con menos de 20% de variación como control y se ajustan a 100%. Los datos se presentan como porcentajes de la concentración control (media + SEM) . Se realizó análisis estadístico utilizando Sigmastat para Windows (Jandel Corporation) . Se compararon los efectos de tratamiento utilizando ANOVA de dos vías para mediciones repetidas, seguido por la prueba de Dunnett. El nivel del nivel de significancia se ajusta a p<0.05. Se ajustan los datos farmacocinéticos utilizando Multifit (marca registrada Dr. J.H. Proost, Dept . of pharmacokinetics and drug delivery, University of Groningen, Países Bajos) .
Resultados : Administración conjunta de ritanserína: La administración intraperitoneal de 10 umol/kg de ritanserína no tuvo efecto alguno sobre las concentraciones de 5-HT en el hipocampo ventral de rata. La administración subcutánea de 10 umol/kg de citalopram aumenta de manera significativa las concentraciones de 5-HT en comparación con una inyección de solución salina (F(l,131) = 18.8, p<0.05). El análisis posterior mostró una significancia de t = 45 a 150 minutos. Una cantidad de 10 ymol/kg de ritanserína administrada 60 minutos antes de una inyección subcutánea de 10 µ????/kg de citalopram aumenta el efecto de citalopram de manera significativa (F(l,105) = 8.90, p<0.05). El análisis posterior muestra significancia de t = 60 a t = 150 minutos.
Administración conjunta de quetanserina : Hipocampo ventral : La administración subcutánea de 100 nmol/kg de quetanserina no tiene efecto en las concentraciones de 5-HT del hipocampo ventral. La administración subcutánea de 10 pmol/kg de citalopram aumenta de manera significativa las concentraciones de 5-HT en comparación con la inyección salina (F ( 1 , 143 ) =13.5 , ?<0.05) . El análisis posterior muestra significancia de t = 30 a 150 minutos. La administración simultánea de 10 µ?t???/kg de citalopram con dosis diferentes de quetanserina muestran un aumento dependiente de la dosis por quetanserina de los SSRI que inducen aumento en las concentraciones de 5-HT. La administración conjunta de 1 nmol/kg de quetanserina no tiene aumento en el efecto de citalopram (F(l,118) = 0.574), mientras que la administración conjunta de 10 y 100 nmol/kg de quetanserina aumenta de manera significativa el efecto de citalopram (F (1,117) = 6.95, p<0.05, F(l,120) = 5.66, p<0.05 respectivamente). El análisis posterior muestra significancia de t = 45 a 150 minutos para administarción conjunta de 10 nmol/kg de quetanserina y de 5 = 45 a 150 minutos (excepto 90 y 105) para la administración conjunta de 100 nmol/kg de quetanserina.
Corteza prefrontal : La administración de quetanserina no mostró ningún efecto sobre las concentraciones de 5-HT en la corteza prefrontal . La administración subcutánea de 10 pmol/kg de citalopram aumenta de manera significativa las concentraciones de 5-HT en comparación con una inyección de solución salina (F(l,159) = 9.77, p<0.05) . El análisis posterior muestra una significancia de t = 45 a 150 minutos. La administración conjunta de 1 nmol/kg de quetanserina no aumenta el aumento inducido por citalopram en las concentraciones de 5-HT corticales (F (1,117) = 0.2781, p<0.05). La administración conjunta de 10 nmol/kg de quetanserina aumenta de manera transitoria el efecto de citalopram. Sin embargo, este efecto no alcanza una significancia (F(l,127) = 1.047, p<0.05). La administración simultánea de citalopram con 100 nmol/kg de quetanserina muestra un aumento significativo en el efecto de citalopram (F (1,127) = 0.290, p<0.05). Sin embargo, el análisis posterior no muestra ninguna diferencia significativa entre los diferentes puntos en el tiempo .
Experimentos farmacocinéticos : Administración de citalopram Ante la administración subcutánea de 10 µp???/kg de citalopram se desarrollaron concentraciones plasmáticas iniciales de aproximadamente 0.7 µ?, concentraciones las cuales después disminuyen con una vida media aparente de aproximadamente 2 horas .
Administración de quetanserina Ante la administración subcutánea de 100 nmol/kg de quetanserina, las concentraciones plasmáticas iniciales de aproximadamente 0.2 µ? se desarrollaron después de 30 minutos. Las concentraciones disminuyeron con una vida media aparente de aproximadamente 1.5 horas . También se realizaron pruebas de las siguientes combinaciones de compuestos, como se describe en lo anterior: Gitalopram y RS 102221, citalopram y (+) -trans-1- (5-cloro-3- (4-fluorofenil) -1-indani.l) -4- (2- (3-isopropil-2-imidazolidinon-l-il) etil-piperazina, citalopram y 2 , 5-dimetil-3- (4-fluorofenil) -1- [1- [2- (imidazolidin-2 -on-l-il) etil] -piperidin-4-il] -lH-indol y fluoxetina y quetanserina .
Resultados : La administración subcutánea de 1 µt???/kg de RS 102221 no tiene efecto en las concentraciones de 5-HT en el hipocampo ventral de rata. La administración subcutánea de 10 pmol/kg de citalopram aumenta de manera significativa las concentraciones de 5-HT en comparación con el control. La administración simultánea de 10 umol/kg de citalopram con 1 pmol/kg de RS 102221 muestra una mejoría significativa del efecto de citalopram F (1,119) = 3,34. La administración subcutánea de 1 pmol/kg de (+) -trans-1- (5-cloro-3- ( - fluorofenil ) -1-indanil) -4- (2- ( 3 - isopropil -2 -imidazolidinon- 1 - il ) etil -piperazina no tiene efecto en las concentraciones de 5-HT de hipocampo ventral de rata. La administración subcutánea de 10 umol/kg de citalopram aumenta de manera significativa las concentraciones de 5-HT en comparación con el control. La administración simultánea de 10 µmol/kg de citalopram con 1 µp???/kg de Lu 272121 muestra una mejoría significativa del efecto de citalopram F (1,120) = 4,25. La administración subcutánea de 1 pmol/kg de 2,5-dimetil-3- (4-fluorofenil) -1- [1- [2- (imidazolidin-2-on-l-il) etil] -piperidin-4-il] -lH-indol no tiene efecto en las concentraciones de 5-HT de hipocampo ventral de rata. La administración subcutánea de 10 pmol/kg de citalopram aumenta de manera significativa las concentraciones de 5-HT en comparación con el control. La administración simultánea de 10 µp???/kg de citalopram con 1 umol/kg de Lu 29066 muestra una mejoría significativa del efecto de citalopram F (1,120) = 7,29. La administración subcutánea de 100 nmol/kg de quetanserina no tiene efecto sobre las concentraciones de 5-HT de hipocampo ventral de rata. La administración simultánea de 5 mg/kg de fluoxetina con 100 nmol/kg de quetanserina muestra una mejoría significativa en el efecto de fluoxetina F(l,69) = 2.28.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. El uso de un antagonista, agonista inverso o agonista parcial de receptor de 5-HT2c/ para la preparación de una composición farmacéutica para ser utilizada en combinación con un inhibidor de inhibidor de recaptación de serotonina. 2. El uso de un antagonista, agonista inverso o agonista parcial de receptor de 5-HT2c, para la preparación de una composición farmacéutica útil para aumentar o proporcionar un inicio más rápido del efecto terapéutico de un inhibidor de recaptación de serotonina. 3. El uso, como se describe en las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el inhibidor de recaptación de serotonina se utiliza para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos que incluyen trastornos de ansiedad generalizados, ansiedad de pánico, trastornos opresivos compulsivos, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático o trastorno de ansiedad social, trastornos en la alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognoscitivos, trastornos de control de impulso, trastornos de hiperactividad y deficiencia de atención, abuso de drogas o cualquier otro trastorno que responda a SRI . 4. El uso de: a) un compuesto en el cual existe un inhibidor de recaptación de serotonina y un antagonsita, agonista inverso o agonista parciald de 5-HT2C, o b) una combinación de un compuesto el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina y un compuesto el cual es un antagonista, agonista inverso o agonista parcial del receptor 5-HT2c, para la preparación de una composición farmacéutica o equipo útil para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos tales como trastorno de ansiedad generalizado, ansiedad de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático y trastorno de ansiedad social, trastornos en la alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognoscitivos, trastornos en el control de impulsos, trastorno de hiperactividad y deficiencia de atención, abuso de drogas o cualquier otro trastorno que responda a los inhibidores de recaptación de serotonina. 5. El uso, como se describe en la reivindicación 4, en donde se utiliza un compuesto, el cual es un inhibidor de receptación de serotonina y un antagonista, agonista inverso o agonista parcial del receptor de 5-HT2c para la preparación de una composición farmacéutica. 6. El uso, como se describe en la reivindicación 4, en donde se utiliza una combinación de un compuesto el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina y otro compuesto el cual es un ligando receptor de 5-HT2C. 7. El uso, como se describe en las reivindicaciones 1 a 6, en donde se utiliza un inhibidor selectivo de recaptación de serotonina. 8. El uso, como se describe en las reivindicaciones 1 a 6, en donde se utiliza un compuesto el cual es selectivo para el receptor de 5-HT2c. 9. El uso, como se describe en las reivindicaciones 1 a 6, en donde se utiliza un antagonista o un agonista inverso en el receptor 5-HT2c. 10. El uso, como se describe en las reivindicaciones I a 4 y 6 a 9, en donde el SRI se elige de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . 11. El uso, como se describe en las reivindicaciones I a 4 y 6 a 9, en donde el ligando receptor de 5-HT2c se selecciona de quetanserina SB 242084, SB 206553, SB 243213, SB 228356, ritanserina, deramciclino, mirtazepina, mianserina, sertindol, YM 35 992, Ro 60-0795, Org 38457, Org 12962, EGIS 8465 y RS 102221. 12. Una composición farmacéutica, que comprende: a) un compuesto en el cual existe un inhibidor de recaptación de serotonina y un antagonsita, agonista inverso o agonista parcial del 5-HT2c, o b) una combinación de un compuesto el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina y otro compuesto el cual es un antagonista, agonista inverso o agonista parcial del receptor 5-HT2C/ Y opcionalmente portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. 13. Una composición farmacéutica, como se describe en la reivindicación 12, que comprende un compuesto el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina y un antagonista, agonista inverso o agonista parcial del receptor de 5-HT2c. 14. Una composición farmacéutica, como se describe en la reivindicaciones 12, que comprende una combinación de un compuesto el cual es un inhibidor de recaptación de serotonina y otro compuesto el cual es un antagonista, agonista inverso o agonista parcial de 5-HT2C. 15. Una composición farmacéutica, como se describe en las reivindicaciones 12 a 14, en donde el inhibidor de recaptación de serotonina que se utiliza es un inhibidor selectivo de recaptación de serotonina. 16. Una composición farmacéutica, como se describe en las reivindicaciones 12 a 14, en donde el antagonista, agonista inverso o agonista parcial de 5-TH2c es selectivo para el receptor 5-HT2c. 17. Una composición farmacéutica, como se describe en las reivindicaciones 12 a 14, en donde el ligando de 5-HT2c es un compuesto el cual es un antagonista o un agonista inverso en el receptor de 5-HT2c. 18. Una composición farmacéutica, como se describe en la reivindicación 14, en donde el inhibidor de captación de serotonina se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . 19. Una composición farmacéutica, como se describe en la reivindicación 14, en donde el ligando de 5-HT2c se selecciona de quetanserina, SB 242084, SB 206553, SB 243213, SB 228356, ritanserina, deramciclano, mirtazepina, mianserina, sertindol, YM 35 992, Ro 60-0795, Org 38457, Org 12962, EGIS 8465 y RS 102221. 20. Una composición farmacéutica, como se describe en la reivindicación 12, en donde la composición farmacéutica se adapta para administración simultánea de los ingredientes activos . 21. Una composición farmacéutica, como se describe en la reivindicación 20, en donde los ingredientes activos están contenidas en la misma forma de dosificación unitaria. 23. Una composición farmacéutica, como se describe en la reivindicación 12, en donde la composición farmacéutica está adaptada para administración secuencial de los ingredientes activos. 24. Una composición farmacéutica, como se describe en las reivindicaciones 20 a 23, en donde los ingredientes activos están contenidos en forma de dosificación separadas. 25. Un método para la identificación de compuestos útiles para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos tales como trastornos de ansiedad generalizados, ansiedad de pánico, trastornos opresivos compulsivos, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático o trastorno de ansiedad social, trastornos en la alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognoscitivos, trastornos de control de impulso, trastornos de hiperactividad y deficiencia de atención, abuso de drogas o cualquier otro trastorno que responda a los inhibidores de recaptación de serotonina, el método comprende, en cualquier orden: (a) medir la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la recaptación de serotonina y seleccionar los compuestos que tengan un valor de CI50 inferior a 20 nM; (b) medir la afinidad de los compuestos de prueba por el receptor de 5-HT2c y seleccionar los compuestos que tengan valores de Ki inferiores a 30 nM; y posteriormente medir la eficacia de los compuestos seleccionados en el receptor de 5-HT2c y seleccionar los compuestos los cuales sean antagonistas, agonistas inversos o agonistas parciales en el receptor. 26. Un compuesto, que se identifica como se describe en la reivindicación 25.
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