CN102655860A - 呕吐的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过施用有效剂量的2-(氨基)萘满化合物来治疗或预防呕吐的方法，其中2-(氨基)萘满化合物的S对映异构体或R对映异构体中的一种在组合物中以超过另一种对映异构体的量存在；本发明还涉及包含上述2-(氨基)萘满化合物的组合物，其中S对映异构体和R对映异构体的比率为至少2:1。

Description

呕吐的治疗
背景技术
呕吐（吐）是多种疾病的常见症状，是由包括施用化学治疗剂、运动、怀孕（早孕反应）和感染在内的事件所导致的。抗呕吐疗法一般包括消除不安性刺激或使造成呕吐的状况消退。目前仅存在数量有限的药物可用于治疗呕吐，而它们往往又有不利的副作用，例如镇静或焦虑。
已有报道使用(±)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满[(±)-8-OH-DPAT]来治疗呕吐（例如，参见美国专利第4,943,428号）。不过，已经发现施用外消旋的8-OH-DPAT会导致受试对象的焦虑。因此，外消旋的8-OH-DPAT并未开发用于治疗或预防呕吐。
发明内容
因而，仍然存在对改进呕吐治疗，特别是对具有改进的副作用水平(profile)的治疗的需求。本发明用于治疗哺乳动物呕吐的组合物是非镇静性的并具有较低的致焦虑效果，因此满足了该要求。
在一个实施方式中，本发明用于治疗哺乳动物（例如人）呕吐的方法包括对所述哺乳动物施用包含S(-)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满和R(+)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的组合物的步骤，其中，S(-)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满或R(+)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满中的一种以较大的量存在于所述组合物中。所治疗的呕吐的类型可以是例如延迟性呕吐或预期性呕吐。此类呕吐与怀孕、偏头痛、运动、接触化学试剂、接触辐射、病毒感染、细菌感染或与呕吐有关的状况或事件相关。
在本发明的方法中，S(-)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满在组合物中的量优选大于R(+)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满在该治疗用组合物中的量。例如，所述组合物中存在的S(-)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满与R(+)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的比率为至少2:1，更优选为至少8:1。S(-)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的施用量为至少0.08mg/kg，例如为0.08mg/kg～0.16mg/kg，且R(+)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的施用量优选为小于0.04mg/kg。
在特定的实施方式中，本发明用于治疗人或其他哺乳动物呕吐的方法包括对所述哺乳动物施用以下组合物，所述组合物包含具有下式的2-氨基萘满化合物的S对映异构体和R对映异构体的混合物：
Figure BDA00001765659700021
其中：
R1和R2各自独立地选自由氢、C1-C8烷基和C1-C8烯基组成的组，或者作为选择，R1和R2可以与它们所连接的氮一起形成5元～8元氮环，其中，所述烷基、烯基和氮环基团未经取代，或者可以取代有一个或多个卤素原子；
R3选自由OH、F、NH2、CH3和SH组成的组；
R4和R5各自独立地选自由氢、卤素、OH、CF3、C1-C8烷基和C1-C8烯基、COR6和OR6组成的组，其中，所述烷基和烯基未经取代，或者取代有一个或多个卤素原子，并且其中，R4和R5各自独立地在所述萘满环结构的1-、3-、4-、5-、6-和7-的环位置处进行取代；
R6选自由氢、C1-C5烷基、C1-C5烯基和氨基烷基组成的组，并且
其中，所述组合物包含过量的式I化合物的S对映异构体或R对映异构体中的一种。
在特定的实施方式中，R1和R2各自独立地为C1-C8烷基，如正丙基；R3是OH；R4和R5各自独立地为氢，所述组合物包含过量的所述化合物的S对映异构体。
本发明用于治疗哺乳动物呕吐的方法还包括对所述哺乳动物施用以下组合物，所述组合物包含2-氨基萘满化合物的S对映异构体和2-氨基萘满化合物的R对映异构体的混合物，其中，所述组合物包含过量的2-氨基萘满化合物的S对映异构体或2-(氨基)萘满化合物的R对映异构体中的至少一种，并且2-氨基萘满化合物的S对映异构体或2-(氨基)萘满化合物的R对映异构体中的至少一种具有作为5-HT1A激动剂的活性。该实施方式中的2-氨基萘满化合物是(±)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满，并且8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的S对映异构体可以以大于8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的R对映异构体的量存在于所述组合物中。
本发明还包括包含8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的药物组合物，其中，8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的S对映异构体与8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的R对映异构体的比率可以为2:1～10:1，更优选为4:1～8:1，最优选为约8:1。
附图说明
图1是显示在甲苯噻嗪所诱发的呕吐模型中由8-OH-DPAT组合物对雌猫提供的免于呕吐的防护量的柱状图。
图2是表示外消旋的8-OH-DPAT与5-HT1A人受体配体的结合亲和力的图示。
图3是表示外消旋的8-OH-DPAT与5-HT1A人受体配体的功能活性的图示，其显示了外消旋的8-OH-DPAT的激动剂反应（表示为已知5-HT1A激动剂反应的百分比）与外消旋的8-OH-DPAT的摩尔浓度log值的关系。
图4是表示R(+)-8-OH-DPAT与5-HT1A人受体配体的功能活性的图示，其显示了R(+)-8-OH-DPAT的激动剂反应（表示为已知5-HT1A激动剂反应的百分比）与R(+)-8-OH-DPAT的摩尔浓度log值的关系。
图5是表示S(-)-8-OH-DPAT与5-HT1A人受体配体的结合亲和力的图示，其显示了S(-)-8-OH-DPAT的激动剂反应（表示为已知5-HT1A激动剂反应的百分比）与S(-)-8-OH-DPAT的摩尔浓度log值的关系。
图6是显示在运动所诱发的呕吐模型中由不同剂量的本发明8-OH-DPAT组合物对雄性鼩鼱提供的免于呕吐的防护量的柱状图。
图7是显示在酒石酸烟碱所诱发的呕吐模型中由不同剂量的本发明8-OH-DPAT组合物对雌性鼩鼱提供的免于呕吐的防护量的柱状图。
图8是显示在顺铂所诱发的呕吐模型中由不同剂量的本发明8-OH-DPAT组合物对雌性鼩鼱提供的免于呕吐的防护量的柱状图。
具体实施方式
本发明用于治疗哺乳动物呕吐和/或恶心的方法包括对所述哺乳动物施用以下组合物，所述组合物包含有效剂量的2-氨基萘满化合物的混合物，其中，2-氨基萘满化合物的S对映异构体或R对映异构体中的一种以超过另一种对映异构体的量存在于所述组合物中。相比于目前的治疗剂，所述组合物能够在较低的副作用水平下有效地治疗呕吐。
定义
本文中使用的以下术语及其变体具有下文中给出的含义，除非使用该术语的上下文明确指出其有不同的含义。
提及数值时所用的“约”是指所指量的正负百分之十。例如但绝非限制，“约10”是指9～11，“约10%”是指9%～11%。
“2-氨基萘满”是指如下所示的在2-位取代有氨基团（-NR1R2）的1,2,3,4-四氢化萘，萘满环体系中的各位置也如下所示。
Figure BDA00001765659700041
“8-(OH)-DPAT”是(±)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满。
“预期性呕吐”是指条件性呕吐反应，即，在受试对象接触先前引起该受试对象经历呕吐的物质、试剂或事件（例如接触化学治疗剂）之前，该受试对象发生的呕吐。
“焦虑”是指通常以体征（例如出汗、紧张和心率加速）为标志的忧虑感和恐惧感。焦虑可以在本领域技术人员已知的临床和临床前模型中进行测定。
“致焦虑”是指引起焦虑的物质、试剂、事件或状况。
“延迟性呕吐”是指受试对象在接触引起该受试对象经历呕吐的物质、试剂或事件超过24小时后，该受试对象发生的呕吐；或在受试对象感染可导致该受试对象经历呕吐的状况超过24小时后，该受试对象发生的呕吐。
“呕吐”是指吐，即，通过口腔将胃的内容物喷出的反射动作。
“对映异构体”是指作为彼此互不重合的完全镜像的两个立体异构体之一的化合物。
“对映异构体过量”描述了一种组成，其中一种对映异构体以超过另一种对映异构体量的量存在于组合物中，并且其定义为各对映异构体之间的摩尔分数间的绝对差。该绝对差可由公式表示如下：
ee＝│F+-F-│
其中
F++F-＝1。
“恶心”是指伴有呕吐冲动的胃部不安感和不适感。恶心可以按照本领域已知的方式，例如使用直观类比标度(VAS)进行测定。
“对映异构体过量百分数”是指以百分比表达的对映异构体过量。例如，含有70%S异构体和30%R的样品具有的对映异构体过量为40%。还可以认为其是40%纯S与60%外消旋混合物（其贡献总体组合物的30%R和30%S）的混合物。
在通过施用本文中所公开的组合物中的一种来治疗呕吐的上下文中的“治疗”包括预防性治疗和在受试对象经历呕吐之后的呕吐治疗。预防性治疗包括在受试对象经历呕吐之前，例如当受试对象经历恶心时施用组合物，以及在受试对象接触引起或可能引起该受试对象经历呕吐的物质、试剂或事件或在受试对象感染引起或可能引起该受试对象经历呕吐的状况之前施用组合物。
本文中使用的术语“包含”或该术语的变体如“包括”或“含有”并不意图排除其他的添加剂、成分、整数或步骤。本文中使用的术语“a”、“an”和“the”以及类似指示物应理解为同时涵盖了单数和复数，除非上下文中指出了其使用另有它意。
2-氨基萘满化合物
本发明的组合物包含式I的2-氨基萘满化合物的S对映异构体和R对映异构体的改进型混合物：
Figure BDA00001765659700051
其中：
R1和R2各自独立地选自由氢、C1-C8烷基和C1-C8烯基组成的组，或者作为选择，R1和R2可以与它们所连接的氮一起形成5元～8元氮环，其中，所述烷基、烯基和氮环基团未经取代，或者可以取代有一个或多个卤素原子；
R3选自由OH、F、NH2、CH3和SH组成的组；
R4和R5各自独立地选自由氢、卤素、OH、CF3、C1-C8烷基和C1-C8烯基、COR6和OR6组成的组，其中，所述烷基和烯基未经取代，或者取代有一个或多个卤素原子，并且其中，R4和R5各自独立地在所述萘满环结构的1-、3-、4-、5-、6-和7-的环位置处进行取代；
R6选自由氢、C1-C5烷基、C1-C5烯基和氨基烷基组成的组。
在优选的实施方式中，R1和R2各自独立地为C1-C8烷基；R3为OH；R4和R5各自独立地为氢。R1和R2例如可以各自独立地为正丙基。
在另一个优选实施方式中，所述2-氨基萘满化合物是式II化合物：
Figure BDA00001765659700061
其中，基团R1、R2、R3、R4和R5如以上式I的2-氨基萘满化合物中所述。在特别优选的实施方式中，所述2-氨基萘满是8-(OH)-DPAT。
2-氨基萘满组合物
本发明的组合物包含式I的化合物，如8-OH-DPAT，其中存在对映异构体过量的所述化合物的S对映异构体或R对映异构体中的一种。优选的是，2-氨基萘满化合物的S对映异构体（“S-2-氨基萘满”化合物）相对于2-氨基萘满化合物的R对映异构体（“R-2-氨基萘满”化合物）过量，该过量以对映异构体过量百分数表示为至少约50%，优选至少60%，更优选至少80%。本发明的组合物中使用的S对映异构体与R对映异构体的比率优选为至少大于2:1，更优选为至少4:1，进而更优选为至少8:1，例如，10:1。优选的是，S-2-氨基萘满化合物与R-2-氨基萘满化合物的比率是有效防止呕吐而不会产生致焦虑效果的量。
通过对哺乳动物（例如人）施用一种或多种本发明的组合物（优选包含药学上可接受的赋形剂）来治疗呕吐。本发明的化合物有益于治疗急性、延迟性或预期性呕吐，其中包括由化疗、辐射、毒素、病毒或细菌感染、怀孕、前庭紊乱（例如，运动病、眩晕、头晕和美尼尔氏症）、手术、偏头痛和颅内压变化所诱发的呕吐。使用本发明的组合物还有益于治疗例如在癌症治疗期间由辐射诱发的呕吐，以及有益于治疗手术后的恶心和呕吐。使用本发明的组合物还有益于治疗由抗肿瘤（细胞毒素）试剂（包括在癌症化疗中常使用的那些）所诱发的呕吐，以及由其他药物试剂所诱发的呕吐。此外，本发明的组合物还可用于治疗由未知原因造成的急性、延迟性或预期性呕吐。除了治疗呕吐外，本发明的组合物可以用于治疗恶心。
8-OH-DPAT组合物
在一个实施方式中，本发明的组合物包含8-OH-DPAT对映异构体的非外消旋混合物。本发明人已经发现，8-OH-DPAT的R-对映异构体在单独施用时对防止化学诱发的呕吐100%有效，但在施用给测试对象时却具有中度至重度的诱发焦虑的效果。本发明人还发现，8-OH-DPAT的S-对映异构体尽管在作为唯一的试剂施用时对防止化学诱发的呕吐不是完全有效，但其不会诱发测试对象的焦虑，或仅有轻微的焦虑。因此，通过改变8-OH-DPAT对映异构体的混合物中R对映异构体与S对映异构体的比率，本发明人制得了性质改进的组合物。8-OH-DPAT的S(-)异构体和R(+)异构体的特定组合可用于治疗哺乳动物（优选是人）的呕吐，而不会产生致焦虑效果。
该结论示出于图1中，图1显示了测试从家养雌性短毛猫收集到的数据，对这些动物以下述条件中的一种进行皮下(SC)施用：
(i)0.9%的氯化钠载体（n＝6）；
(ii)0.16mg/kg的(±)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满氢溴酸盐（n＝6）；
(iii)0.08mg/kg的R(+)-8-羟基-(二丙基氨基)萘满氢溴酸盐（n＝6）；或
(iv)0.08mg/kg的S(-)-8-羟基-(二丙基氨基)萘满氢溴酸盐（n＝5）。
15分钟后，皮下施用0.66mg/kg的甲苯噻嗪，然后观察测试对象30分钟。正如图1的第一柱条所示，对猫施用0.9%的氯化钠载体时，所有的猫均呕吐，表明对甲苯噻嗪诱发的呕吐的防护率是0%，在用载体处理15分钟后没有一只猫显示出任何焦虑。对猫施用(±)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满氢溴酸盐的外消旋混合物时，没有一只猫呕吐，表明对甲苯噻嗪诱发的呕吐的防护率是100%，但是猫在治疗15分钟后显示出中等程度的焦虑（图1的第二柱条）。如图1的第三柱条所示，将R(+)-8-羟基-(二丙基氨基)萘满氢溴酸盐作为唯一的试剂施用给猫时，没有一只猫呕吐，但这些猫在治疗15分钟后显示出严重程度的焦虑。相反，对猫施用S(-)-8-羟基-(二丙基氨基)萘满氢溴酸盐时，40%的猫呕吐，表明对甲苯噻嗪诱发的呕吐的防护率是60%，而且这些猫在治疗15分钟后没有显示出任何焦虑（图1的第四柱条）。因此，已经发现2-氨基萘满化合物的S(-)异构体和R(+)异构体的特定组合可用于治疗哺乳动物的呕吐，而不会产生致焦虑效果。
另外的测试则揭示了过量的8-OH-DPAT的S-对映异构体可制得阻止呕吐而不产生焦虑的组合物。本发明的8-OH-DPAT组合物中采用的S对映异构体与R对映异构体的比率优选至少大于2:1，更优选至少为4:1。特别优选的S-8-(OH)-DPAT与R-8-(OH)-DPAT的比率为S-8-(OH)-DPAT以八比一（8:1）过量，已发现如此比率提供了对呕吐的完全防护，且测试对象不会焦虑。对测试对象施用时，S(-)-8-OH-DPAT的施用量优选为至少0.08mg/kg，更优选为0.08mg/kg～0.16mg/kg。该组合物中R(+)-8-羟基-DPAT的施用量也优选小于0.04mg/kg。
对受试对象施用本发明的8-(OH)-DPAT非外消旋混合物时，例如施用包含S-8-OH-DPAT与R-8-OH-DPAT的比率为2:1、4:1、8:1或更大的那些组合物时，该组合物优选以至少0.01mg/kg、更优选为至少0.02mg/kg、0.03mg/kg或0.05mg/kg，乃至更优选为至少0.08mg/kg的量进行施用。上述剂量特别适合于运动引发的呕吐以及由一些化学刺激所导致的呕吐。对于引发呕吐的其他化学物或一些环境诱因（例如辐射），可能需要更大剂量的本发明的组合物，例如，其剂量至少为0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg或0.8mg/kg或更大。本领域的技术人员能够确定对于具体受试对象合适的剂量。
因此，本发明的8-OH-DPAT组合物包含8-OH-DPAT的R对映异构体的量足以基本上或完全阻止哺乳动物呕吐但却不会产生与8-OH-DPAT的外消旋混合物有关的焦虑。不局限于任何具体的理论，发明人认为8-OH-DPAT的S对映异构体阻断了外消旋的8-OH-DPAT、特别是8-OH-DPAT的R对映异构体的致焦虑效果。因此，通过改变8-(OH)-DPAT的S对映异构体与R对映异构体的比率（优选产生过量的S对映异构体），能够同时获得抗呕吐效果和抗致焦虑效果。
先前的发现表明R(+)-8-OH-DPAT是5-HT1A受体的完全激动剂，而S(-)-8-OH-DPAT是5-HT1A受体的部分激动剂。（例如，参见Cornfield L.等,Mol.Pharmacol.,1991,39,780；Hadrava V.等,J Psychiatry Neurosci.,1996,21(2),101-8；和Dabrowska J.等,Biochem.Pharmacol.,2006,72,498-511）。与这些发现（其中使用5-HT1A受体的大鼠配体对R(+)-8-OH-DPAT和S(-)-8-OH-DPAT进行细胞功能分析）相反，R(+)-8-OH-DPAT和S(-)-8-OH-DPAT均为5-HT1A人受体配体的完全激动剂。
通过参考以描述性方式而非限制性方式所提供的实施例可以理解本发明的一些方面。以下实施例中所提及的材料、试剂等除非另作注释，否则均可得自于商业来源。
实施例
实施例1：阻止甲苯噻嗪诱发的呕吐
I.动物准备
A.检疫：接收后对动物进行检验以确保其健康，并在用于研究之前进行检疫隔离至少七天。检疫期结束时，对动物进行整体健康检验。任何不健康的动物均未用于研究。
B.食物和圈养：将动物圈养在单独的悬挂的不锈钢笼中。使其接受实验室猫食5003（来自Purina Mills,LLC,Gray Summit,MO）。使所述动物自由采食自来水。
II.实验步骤
A.禁食：在进行测试前动物自由获得食物和饮水。
B.运动筛选和测试：
1.运动刺激由“猫转轮”提供，其是类似于游乐园摩天轮的由马达驱动的装置。猫骑乘在由两个臂长为0.445m的臂悬挂着的透明塑料盒里，两臂绕着中央水平轴以0.28Hz(17rpm)旋转。运动测试持续30分钟旋转，随后休息时观察一分钟。
2.通过以猫转轮测试三次来筛选易患运动病的动物。将那些在三次测试中的至少有两次充分患运动病（即呕吐）的猫视为对运动测试足够敏感。
3.为评估测试化合物对运动病诱发的呕吐的作用，首先对易患运动病的猫皮下注射新制备的测试化合物在0.9%氯化钠中的溶液或载体（注射体积为0.1ml/kg），15分钟后再接触猫转轮。
4.载体或测试化合物在运动病诱发的呕吐中的评估：在用载体或测试化合物进行皮下预处理15分钟后，使动物骑乘在由两个臂长为0.445m的臂悬挂着的透明塑料盒里，两臂绕着中央水平轴以0.28Hz (17rpm)旋转。在持续30分钟的旋转运动测试期间进行观察，随后在休息时再观察一分钟。使用呕吐标度来完成行为评分。
III.甲苯噻嗪诱发的呕吐
将不易患运动病的猫分配到甲苯噻嗪测试组。甲苯噻嗪刺激受体的途径不同于运动病所用的途径，因而用作在运动病中观察到的抗呕吐效果的普遍性测试。
在评估抗呕吐化合物之前，已在实验室中证实猫会因甲苯噻嗪产生呕吐反应。对猫皮下注射新制备的0.66mg/kg甲苯噻嗪在0.9%氯化钠中的溶液或0.9%氯化钠载体，两种情况中的注射体积均调整为0.1ml/kg。
在确认猫的呕吐反应一周后，经皮下对受试的猫给用载体或测试化合物/组合物在0.9%氯化钠或载体中的溶液（注射体积为0.1ml/kg），20分钟后施用甲苯噻嗪。在以甲苯噻嗪处理后观察猫30分钟，或者在最后一次呕吐症状后观察猫15分钟，以较晚发生的情况为准。使用Suri等,1979开发的呕吐标度对动物进行评分。要间隔至少一周的消退期后再进行其他的试验。
IV.数据收集
A.呕吐标度评分
1.Sal I(舔舐——副交感神经性)：1分
2.Sal II(淌口水、稀疏/多泡沫——早期交感神经性)：2分
3.Sal III(粘稠唾液、摇摆——交感神经性)：4分
4.缺损(defection)：8分
5.排尿：8分
6.干呕/呕吐：16分
B.防御性行为标度
1.无防御：正常行为；
2.轻度防御：靠近时后退至笼子后部和/或被挪动时咆哮；
3.中度防御：被挪动时耳朵呈扁平状并试图抓咬；
4.重度防御：激烈抓咬以防止被触摸。
V.统计方法
利用科克伦的Q-检验（Cochran’s Q-test）对剂量反应曲线进行分析以确立显著性效应。用麦克尼马尔（McNemar）测试进行成对比较。对线平行性、相对效能和ED50的测试基于药理统计程序中的最小二乘回归法。使用弗里德曼方差模型分析(ANOVA)对获自非参数等级标度的数据进行分析。
VI.结果
A.甲苯噻嗪诱发的猫呕吐的结果汇总
如下表I中所示，对不易患运动病的猫施用不同剂量的R-(+)-DPAT和S-(-)-DPAT。
表I
*潜伏期是干呕/呕吐的平均潜伏期，单位为分钟。
实施例2：阻断顺铂诱发的呕吐
如以上实施例1所概述那样进行进一步的实验，不同之处在于该测试中所用的诱发呕吐的试剂是顺铂，而非甲苯噻嗪。采用顺铂或氯化钠载体对猫进行皮下注射。如下表II中所示，对猫施用了比率为8:1的S(-)-DPAT与R(+)-DPAT。
观察猫并使用上述的呕吐标度和防御评分进行评分。
表II
Figure BDA00001765659700111
实施例3：5-HT1A的体外分析
A.结合亲和力
记录下表III中所列的组合物的几个摩尔浓度log值对应的激动剂反应的抑制百分比。如图2中的曲线所示，外消旋的(±)-8-OH-DPAT对于5-HT1A受体具有高结合亲和力（Ki＝0.62nM）（表III，图2）。同样，R(+)-8-OH-DPAT和S(-)-8-OH-DPAT也对5-HT1A受体具有高结合亲和力（分别为Ki＝0.62nM和Ki＝0.5nM）。
B.细胞功能性
记录化合物/组合物的几个浓度log值对应的对照激动剂反应百分比。如图3和表III所示，外消旋的(±)-8-OH-DPAT是5-HT1A受体的有效激动剂（EC50＝0.62nM）。同样，R(+)-8-OH-DPAT和S(-)-8-OH-DPAT也是5-HT1A受体的有效激动剂（分别为EC50＝0.81nM和EC50＝0.35nM）（表III，图4和5）。与先前的发现（Cornfield L等,1991,Hadrava V.等,1996,Dabrowska J.等,2006）相反，R(+)-8-OH-DPAT和S(-)-8-OH-DPAT均是5-HT1A受体的完全激动剂。
表III.5-HT1A受体的结合亲和力（人配体）
Figure BDA00001765659700112
实施例4：阻止鼩鼱由运动诱发的及化学诱发的呕吐
使用运动诱发的呕吐模型和化学诱发的呕吐模型对亚洲家鼩（臭鼩鼱）进一步测试本发明的OH-DPAT组合物阻止呕吐的能力。
运动诱发的呕吐
在测试本发明的化合物与运动诱发的呕吐的关系中使用的动物包括在用测试化合物或载体处理之前在连续两次的测试中均呕吐的动物。已发现雄性鼩鼱更易呕吐，因而用于运动研究。另外，测试对象接受一次仅采用盐水的测试以测试其条件性呕吐。采用重复测量设计。所有测试均要相隔一周以防止习惯化。
将动物置于安装在线性往复式振动器上的各支架（10×15×12cm）内，以此引发运动病。测试对象有五分钟来适宜环境，随后以1Hz和30mm摆幅运动十分钟。记录各鼩鼱的每次呕吐事件的潜伏期和事件次数。在运动开始前15分钟，以0.009mg/kg、0.018mg/kg、0.036mg/kg和0.08mg/kg的剂量皮下施用实施例2中使用的组合物（包含比率为8:1的S(-)-DPAT与R(+)-DPAT）。
对各测试进行录像以用于打分，然后存档。各测试动物的干呕/呕吐顺序的持续时间大约为2秒。强烈背屈与后腿臀部的弯曲/伸展的事件视为存在或不存在呕吐物的呕吐的指示。在剂量-反应曲线的最后进行仅有刺激的测试以证实没有出现习惯性。
前述测试的结果显示在图6中。由该图可以看出，未经测试化合物处理的动物约有65%经历了呕吐，而经处理的动物则经历了较少的呕吐或未经历呕吐（依赖于剂量）。用0.036mg/kg和0.08mg/kg测试化合物处理的动物未经历呕吐。
药物诱发的呕吐
在上述运动诱发呕吐的测试中评估的不能证明运动导致呕吐的动物主要是雌性鼩鼱，将其分配到药物引发呕吐的模型中进行测试。该组中的鼩鼱经皮下接受10mg/kg的酒石酸烟碱，然后监测30分钟。记录呕吐事件的次数以及各次事件的潜伏期。在施用烟碱化合物前15分钟，经皮下施用实施例2中使用的测试化合物（包含比率为8:1的S(-)-DPAT与R(+)-DPAT）。测试化合物的施用剂量为0.009mg/kg、0.018mg/kg、0.036mg/kg、0.058mg/kg和0.08mg/kg。
仅有的前驱症状观察（标志着呕吐开始）是观察到呕吐前肌动活力下降。在给药后观察动物的干呕及呕吐反应90分钟。在剂量-反应曲线的最后进行仅包括注射盐水的测试以寻求条件性呕吐。
前述测试的结果显示在图7中。由该图可以看出，所有未经测试化合物处理（即，仅用酒石酸烟碱处理）的动物都经历了呕吐，而经处理的动物则经历了较少的呕吐或未经历呕吐（依赖于剂量）。用0.08mg/kg测试化合物处理的动物未经历呕吐。
使用上述的方案也测试了鼩鼱组对腹腔内施用20mg/kg顺铂的呕吐反应，不同之处在于在施用顺铂后30分钟施用测试化合物。结果显示在图8中，其显示出经处理的动物呕吐减少（依赖于剂量），而接受了至少0.36mg/kg测试化合物的动物表现出统计学上显著减少的呕吐症状。
尽管参照本发明的某些优选实施方式已经相当详细地描述了本发明，不过其他的实施方式也是可能的。例如，本发明的方法所公开的步骤并非意图进行限制，也非意图指出各步骤对于该方法是必不可少的，相反其仅仅是示例性的步骤。因此，所附权利要求的范围不应当限于本申请文件中包含的优选实施方式的描述。本文中引用的所有参考文献以引用的方式整体并入。

Claims (22)

1.一种用于治疗哺乳动物呕吐的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用包含S(-)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满和R(+)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的组合物的步骤，其中，S(-)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满对映异构体或R(+)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满对映异构体中的一种以大于另一种对映异构体的量存在于所述组合物中。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述呕吐是延迟性呕吐。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述呕吐是预期性呕吐。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述呕吐与选自由怀孕、偏头痛、运动、接触化学试剂、接触辐射、病毒感染、细菌感染组成的组中的事件相关。
6.如权利要求1所述的方法，其中，S(-)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满在所述组合物中的量大于R(+)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满在所述组合物中的量。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述组合物中存在的S(-)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满与R(+)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的比率为至少2:1。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述组合物中存在的S(-)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满与R(+)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的比率为至少8:1。
9.如权利要求1所述的方法，其中，S(-)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的施用量为至少0.08mg/kg。
10.如权利要求1所述的方法，其中，S(-)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的施用量为0.08mg/kg～0.16mg/kg。
11.如权利要求1所述的方法，其中，R(+)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的施用量为小于0.04mg/kg。
12.一种用于治疗哺乳动物呕吐的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用以下组合物，所述组合物包含式I的2-氨基萘满化合物的S对映异构体和R对映异构体的混合物：
Figure FDA00001765659600021
其中：
R1和R2各自独立地选自由氢、C1-C8烷基和C1-C8烯基组成的组，或者作为选择，R1和R2可以与它们所连接的氮一起形成5元～8元氮环，其中，所述烷基、烯基和氮环基团未经取代，或者可以取代有一个或多个卤素原子；
R3选自由OH、F、NH2、CH3和SH组成的组；
R4和R5各自独立地选自由氢、卤素、OH、CF3、C1-C8烷基和C1-C8烯基、COR6和OR6组成的组，其中，所述烷基和烯基未经取代，或者取代有一个或多个卤素原子，并且其中，R4和R5各自独立地在所述萘满环结构的1-、3-、4-、5-、6-和7-的环位置处进行取代；
R6选自由氢、C1-C5烷基、C1-C5烯基和氨基烷基组成的组，并且
其中，所述组合物包含过量的式I化合物的S对映异构体或R对映异构体中的一种。
13.如权利要求12所述的方法，其中，在式I的化合物中：
R1和R2各自独立地为C1-C8烷基；
R3是OH；和
R4和R5各自独立地为氢，而且
其中，所述组合物包含过量的式I化合物的S对映异构体。
14.如权利要求12所述的方法，其中，R1和R2各自独立地为正丙基。
15.如权利要求12所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
16.一种用于治疗哺乳动物呕吐的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用以下组合物，所述组合物包含2-氨基萘满化合物的S对映异构体和2-氨基萘满化合物的R对映异构体的混合物，其中，
所述组合物包含过量的2-氨基萘满化合物的S对映异构体或2-(氨基)萘满化合物的R对映异构体中的至少一种；并且
所述2-氨基萘满化合物的S对映异构体或所述2-(氨基)萘满化合物的R对映异构体中的至少一种具有作为5-HT1A激动剂的活性。
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述2-氨基萘满化合物是(±)-8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的S对映异构体以大于所述8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的R对映异构体的量存在于所述组合物中。
19.一种包含8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的组合物，其中，8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的S对映异构体与8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的R对映异构体的比率为2:1～10:1。
20.如权利要求19所述的组合物，其中，所述8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的S对映异构体与所述8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的R对映异构体的比率为至少8:1。
21.如权利要求19所述的组合物，其中，所述8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的S对映异构体与所述8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的R对映异构体的比率为4:1～8:1。
22.如权利要求19所述的组合物，其中，所述8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的S对映异构体与所述8-羟基-2-(二丙基氨基)萘满的R对映异构体的比率为8:1。
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