UA77650C2 - Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane - Google Patents

Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane Download PDF

Info

Publication number
UA77650C2
UA77650C2 UA2002065005A UA2002065005A UA77650C2 UA 77650 C2 UA77650 C2 UA 77650C2 UA 2002065005 A UA2002065005 A UA 2002065005A UA 2002065005 A UA2002065005 A UA 2002065005A UA 77650 C2 UA77650 C2 UA 77650C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
serotonin reuptake
reuptake inhibitor
pharmaceutical composition
citalopram
disorder
Prior art date
Application number
UA2002065005A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Ivo Franciscus Cramers
Bernard Hendrik Corn Westerink
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of UA77650C2 publication Critical patent/UA77650C2/uk

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G01N33/9406—Neurotransmitters
    • G01N33/942—Serotonin, i.e. 5-hydroxy-tryptamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/36—Arsenic; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G01N33/9406—Neurotransmitters
    • G01N33/9413—Dopamine
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)

Description

Опис винаходу
Цей винахід відноситься до застосування деяких сполук і до композицій сполук, які мають селективну 2 інгібуючу зворотне захоплення серотоніну активність та антагоністичну, часткову агоністичну або зворотну агоністичну активність у відношенні до 5-НТ»с, для лікування депресії й інших афективних розладів. Комбіновану інгібуючу зворотне захоплення серотоніну дію та антагоністичну, часткову антагоністичну і зворотну антагоністичну дію у відношенні 5-НТос може мати одна хімічна сполука або дві різні хімічні сполуки.
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (далі позначені абревіатурою ЗЗКІ) стали першими 70 лікарськими препаратами, обраними для лікування депресії, деяких форм тривоги і соціальної фобії, оскільки вони ефективні, добре переносяться і мають сприятливий профіль безпеки в порівнянні з класичними трициклічними антидепресантами.
Однак клінічні дослідження депресії показали, що має місце значна кількість випадків з відсутністю відповідної реакції на ЗЗКІ, до 3095. Іншим фактором при лікуванні антидепресантами, яким часто нехтують, є 12 згода пацієнта лікуватися, що має досить сильний вплив на мотивацію пацієнта продовжувати фармакотерапію.
Насамперед, має місце затримка лікувальної дії 55КІ. Іноді симптоми захворювання навіть погіршуються під час перших тижнів лікування. По-друге, полова дисфункція є побічним ефектом, загальним для всіх 5ЗКІ. Без достатньої уваги до цих проблем реальний прогрес у фармакотерапії депресії та тривоги є малоймовірним.
Для того, щоб подолати відсутність відповідної реакції на лікування, у деяких випадках психіатри застосовують стратегії посилення. Посилення терапії антидепресантами може проводитися за допомогою спільного введення стабілізаторів настрою, таких як карбонат літію або трийодтиронін, або застосуванням електрошока.
Дія комбінованого введення сполуки, що інгібує зворотне захоплення серотоніну, та антагоніста 5-НТ/ід-рецептора оцінювалася в декількох дослідженнях (ппів К.В. еї аїЇ., Ецг. 9). РІіаптасої. 1987, 143, с р.1095-204 та Сагівіде 5.Е. Вг. У. РІагтасої. 1995, 115, р.1064-1070, Віег Р. еї аїЇ. Тгтепаз іп Ріагптасо). ге)
Зсіепсе 1994, 15, 220). У цих дослідженнях було встановлено, що антагоністи 5-НТ хд-рецептора будуть знімати первісне гальмування нейропередачі за участю 5-НТ, індуковане інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, і в такий спосіб приводити до негайного прискорення нейропередачі за участю 5-НТ і швидкого початку лікувальної дії. о
Було подано кілька патентних заявок, що відносяться до застосування комбінації антагоніста 5-НТ зд та юю інгібітора зворотного захоплення серотоніну для лікування депресії дивіться, наприклад, ЕР-А2-687472 і
ЕР-А2-7146631. о
Іншим підходом збільшення 5-НТ у терміналях є блокада 5-НТ /в-ауторецептора. У дослідах з мікродіалізом /|ча на щурах, дійсно, було показано, що підвищення рівня 5-НТ у гіпокампі під дією циталопраму підсилюється ОМС 2-29, який є дослідним антагоністом 5-НТ .в-рецептора. -
Було подано кілька патентних заявок, що включають комбінацію 55 та антагоніста або часткового агоніста 5-НТаів (МО 97/28141, УМО 96/03400, ЕР-А-701819 ії УУО 99/1138771І.
Було показано, що 5-НТос-ліганди можуть впливати на виділення дофаміну (СА) і норадреналіну (МЕ) у « лобовій корі головного мозку щурів. Так, агоніст 5-НТос Ко 60-0175 і селективний антагоніст 5-НТос ЗВ-242084, З 70 відповідно, пригнічували і підвищували рівні як СА, так і МЕ без зміни рівнів серотоніну (5-НТ) (МіМйап М... с еї аї. Мейгорпагтасоіоду 1998, 37, р.953-955). Аналогічне спостереження було зроблено з селективним у» антагоністом 5-НТов/ос 5ЗВ-206553 |бСорегі А. еї аЇ. Меийгорпагптасоіїоду 1999, 38, р.315-317)|. Активація 5-НТос-рецепторів селективним агоністом МК-212 інгібувала індуковане морфіном виділення СА біля щурячих ядер (ММійпе О.Ї. еї аІ. Вгаійп Кев. 1998, 781, р.291-299). У попередній роботі було показано, що індуковане хіпазином зниження виділення МЕ у гіпокампі щурів знімалося ритансерином (Оопе С... еї аї. Вг. 9. Рпаптасої. 7 1992, 107, р.240-245). Таким чином, імовірно, 5-НТ»с-рецептори впливають на виділення МЕ і БА, але не 5-НТ. -І Міїап еї аї. (1998, 1999) вводили тільки 5-НТ»ос-ліганди, і не було встановлено існування їхнього впливу на виділення 5-НТ. б Відомо, що циталопрам і флуоксетин мають міжопосередковану спорідненість до зв'язування с 50 5-НТос-рецепторів (Раїмітакі ЕР. Реуспорпагптасоіоду (Вегі.) 1996, 126, р.234-240). Крім того, повідомлялося, що тривале введення циталопраму, флуоксетину та пароксетину приводить до зменшення с функціональної чутливості 5-НТ»ос-рецепторів (Кеппей С.А. еї а). Меигорпаптасоіоду 1994, 33, р.1581-1588;
Ма) . еї аі. Рвуспорпагтасоїоду (Вегі.) 1996, 127, р.73-82 та Оцевієй 0.). Рзуспорпаптасоїоду (Вегі.) 1997, 133, 305-308). Було висловлено припущення, що ця зміна може внести вклад у терапевтичну ефективність при 99 депресії, тривозі й ОКР (обсесивно-компульсивному розладі). гФ) У нещодавно проведеному клінічному дослідженні було показано, що піндолол і міансерин підвищують т ефективність флуоксетину при лікуванні стійких до терапії пацієнтів і що міансерин може скорочувати латентний період початку антидепресивної дії в комбінації з флуоксетином. Дію міансерину в даному дослідженні можна пояснити щонайменше чотирма різними механізмами, що відносяться до впливу міансерину на обмін 60 норадренапіну, блокади оо-рецепторів і його антагоністичної дії на 5-НТод/ос-рецептори |Маєвз еї аї. У. Сііп.
Резуспорпагтасої. 1999, 19, 2, р.177-1821.
Однак повідомлялося, що в тесті з примусовим плаванням, проведеним на мишах, попереднє введення селективних антагоністів 5-НТод/о2с, ритансерину (4мг/кг, в/ч) або кетансерину (8мг/кг, в/ч), підсилювало дію іміпраміну (мг/кг, в/ч) і дезипраміну (1бмг/кг, в/ч), але не флуоксетину (1бмг/кг, в/ч), циталопраму 65 (16бмг/кг, в/ч) або флувоксаміну (мг/кг, в/ч) (Кейдгобе .).Р. еї а). Єшиг. У. Рнагтасої. 1997, 325, 129-135.
Зараз було встановлено, що комбінація інгібітора зворотного захоплення серотоніну зі сполукою, яка має антагоністичну або зворотну агоністичну дію (сполуки, що мають негативну ефективність у відношенні 5-НТос-рецептора) у відношенні 5-НТос, забезпечує значне збільшення рівня 5-НТ у терміналях, що було визначено в дослідах з мікродіалізом.
Зокрема, було встановлено, що кетансерин, ритансерин, з 102221 ((4)-транс-1-(5-хлор-3-(4-фторфеніл)-1-інданіл)-4-(2-(3-ізопропіл-2-імідазолідинон-1-іл)етил)піперазин і 2,5-диметил-3-(4-фторфеніл)-1-11-(2-(імідазолідин-2-он-1-іл)їетил|-піперидин-4-іл|-1Н-індол у комбінації з
ЗК. синергічно діють, спричиняючи підвищення рівня позаклітинного серотоніну. Стосовно до людей це буде 7/0 означати більш швидкий початок антидепресивного ефекту в клініці і підвищення або посилення терапевтичної дії інгібітора зворотного захоплення серотоніну (ЗКІ).
Таким чином, цей винахід відноситься до застосування антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста 5-НТос-рецептора для одержання фармацевтичної композиції, використовуваної в комбінації з інгібітором зворотного захоплення серотоніну.
Зокрема, цей винахід відноситься до застосування антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста 5-НТос-рецептора для одержання фармацевтичної композиції, придатної для посилення та/або забезпечення більш швидкого початку терапевтичної дії інгібітора зворотного захоплення серотоніну.
У кращому варіанті здійснення винахід відноситься до вищевказаного застосування, де інгібітор зворотного захоплення серотоніну використовується для лікуванні депресії, тривоги та інших афективних розладів,
Включаючи генералізовану тривогу, панічну тривогу, обсесивно-компульсивний розлад, гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад або соціальну тривогу, розлади харчування, такі як булімія, анорексія та ожиріння, фобії, дистимію, передменструальний синдром, порушення пізнавальної здатності, розлади імпульсивного контролю, дефіцит уваги, що характеризується гіперактивністю, звикання до ліків, або будь-якого іншого розладу, що піддається лікуванню ЗК. с
В другому варіанті здійснення винахід відноситься до застосування а) сполуки, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну та антагоністом, зворотним агоністом або і) частковим агоністом 5-НТос-рецептора, або
Б) комбінації сполуки, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну, і сполуки, яка є антагоністом, зворотним агоністом або частковим агоністом 5-НТос-рецептора, о зо для одержання фармацевтичної композиції або набору, придатних для лікування депресії, тривоги та інших афективних розладів, таких як генералізована тривога, панічна тривога, обсесивно-компульсивний розлад, о гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад або соціальна тривога, розлади харчування, такі «о як булімія, анорексія й ожиріння, фобії, дистимія, передменструальний синдром, порушення пізнавальної здатності, розлади імпульсивного контролю, дефіцит уваги, що характеризується гіперактивністю, звикання до -
Зв ліків, або будь-якого іншого розладу, який піддається лікуванню інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. ч-
У додатковому варіанті здійснення винахід відноситься до фармацевтичної композиції або набору, що містить: а) сполуку, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну та антагоністом, зворотним агоністом або частковим агоністом 5-НТос-рецептора, або
Б) комбінацію сполуки, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну, та іншої сполуки, яка є « антагоністом, зворотним агоністом або частковим агоністом 5-НТос-рецептора, ш
Гаші і необов'язково фармацевтично прийнятні носії або розріджувачі.
У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до способу лікування депресії, тривоги й інших )» афективних розладів, таких як генералізована тривога, панічна тривога, обсесивно-компульсивний розлад, гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад або соціальна тривога, розлади харчування, такі як булімія, анорексія й ожиріння, фобії, дистимія, передменструальний синдром, порушення пізнавальної -І здатності, розлади імпульсивного контролю, дефіцит уваги, що характеризується гіперактивністю, звикання до ліків, або будь-якого іншого розладу, що піддається лікуванню інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, - який містить введення людині, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості
Ф а) сполуки, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну та антагоністом, зворотним агоністом або 5ор частковим агоністом 5-НТос-рецептора, або о Б) комбінації сполуки, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну, і сполуки, яка є антагоністом, о зворотним агоністом або частковим агоністом 5-НТ»ос-рецептора.
У певному варіанті здійснення використовується селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну.
В іншому певному варіанті здійснення використовується сполука, яка є селективною для 5-НТ ос-рецептора.
У подальшому варіанті здійснення використовується сполука, яка є антагоністом, зворотним агоністом 5-НТос-рецептора. іФ) Фармацевтична композиція або набір за винаходом можуть бути адаптовані для одночасного введення ко активних інгредієнтів або можуть бути адаптовані для послідовного введення активних інгредієнтів.
Коли фармацевтична композиція адаптована для одночасного введення, активні інгредієнти можуть бо знаходитися в одній і тій самій стандартній дозованій формі.
Коли фармацевтична композиція або набір адаптовані для послідовного введення, активні інгредієнти можуть знаходитися в окремих дозованих формах, які необов'язково знаходяться в тому ж самому контейнері або упаковці.
Зокрема, цей винахід відноситься до застосування та до фармацевтичних композицій або наборів, які містять 65 наступні комбінації: кетансерин і ЗКІ, обраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину,
флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну,
ЗВ 242084 і КІ, обраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну,
ЗВ 206553 і КІ, обраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну,
ЗВ 243213 і КІ, обраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну,
ЗВ 228356 і КІ, обраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, 7/0 флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну, ритансерин і КІ, обраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну, дерамциклан і ЗКІ, обраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну, мертазепін і ЗКІ, обраний з циталопраму, есциталопраму, флувоксаміну, дапоксетину, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну, міансерин і ЗКІ, обраний з циталопраму, есциталопраму, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, фемоксетину і кломіпраміну, сертиндол і ЗКІ, обраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, Ффлувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну,
УМ 35992 і ЗКІ, обраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну,
Ко 60-0795 і КІ, обраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну, сч
Ога 38457 і КІ, обраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну, о);
Ога 12962 і КІ, обраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну,
ЕСІ5Б 8465 і КІ, обраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, о зо флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну і
КБ 102221 і КІ, обраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, о флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну, Ге (т)-транс-1-(5-хлор-3-(4-фторфеніл)-1-інданіл)-4-(2-(3-ізопропіл-2-імідазолідинон-1-іл)етил)піперазин і
ЗКІ, обраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, ї- венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну, ї- 2,5-диметил-3-(4-фторфеніл)-1-(1-(2-(імідазолідин-2-он-1-іл)етил|-піперидин-4-іл|-4Н-індол і ЗКІ, обраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну.
У останньому варіанті здійснення винахід відноситься до способу ідентифікації сполук, придатних для « лікування депресії, занепокоєння та інших афективних розладів, таких як генералізована тривога, панічна шв с тривога, обсесивно-компульсивний розлад, гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад або соціальна тривога, розлади харчування, такі як булімія, анорексія й ожиріння, фобії, дистимія, )» передменструальний синдром, порушення пізнавальної здатності, розлади імпульсивного контролю, дефіцит уваги, що характеризується гіперактивністю, звикання до ліків, або будь-якого іншого розладу, що піддається лікуванню інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, який містить в будь-якому порядку: -І а) визначення здатності випробних сполук інгібувати зворотне захоплення серотоніну та відбір сполук, що мають значення ІСсо нижче 2ОНМ,
Ш- р) визначення спорідненості випробних сполук до зв'язування з 5-НТ ос-рецептором і відбір сполук, які мають
Ге» значення Кі нижче ЗОнНМ, і після цього визначення ефективності відібраних сполук у відношенні 5-НТ ос-рецептора та відбір сполук, що о є антагоністами, зворотними агоністами або частковими агоністами рецептора. о Винахід також включає сполуки, ідентифіковані даним способом.
У відповідності з винаходом було встановлено, що спільне введення антагоніста або зворотного агоніста 5-НТос-рецептора та інгібітора зворотного захоплення серотоніну приводить до значного підвищення рівня дв серотоніну в терміналях, що визначили в дослідах з мікродіалізом, у порівнянні з введенням лише інгібітора зворотного захоплення серотоніну.
Ф) Введення одних вче) 102221, ка (т)-транс-1-(5-хлор-3-(4-фторфеніл)-1-інданіл)-4-(2-(3-ізопропіл-2-імідазолідинон-1-іл)етил)піперазину, 2,5-диметил-3-(4-фторфеніл)-1-11-(2-(імідазолідин-2-он-1-іліетил|піперидин-4-іл|-1Н-індолу і кетансерину бо самих по собі не викликає підвищення рівнів серотоніну, що визначали в дослідах з мікродіалізом.
У відповідності з винаходом, у дослідженнях на тваринах було показано, що антагоніст або зворотний агоніст 5-НТос-рецептора може забезпечити швидкий початок терапевтичної дії інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і підсилювати анксиолітичний потенціал інгібіторів зворотного захоплення серотоніну.
Застосування комбінації антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста 5-НТ ос-рецептора та б5 інгібітора зворотного захоплення серотоніну може значно знизити кількість інгібітора зворотного захоплення серотоніну, необхідну для лікування депресії та інших афективних розладів, і може в такий спосіб зменшувати прояв побічних ефектів, викликаних інгібітором зворотного захоплення серотоніну. Зокрема, комбінація зменшеної кількості ЗКІ та антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста 5-НТос-рецептора може знизити ризик появи індукованих З5КІ полової дисфункції та порушень сну.
Спільне введення антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста 5-НТ ос-рецептора та інгібітора зворотного захоплення серотоніну може бути також придатним для лікування рефракторної депресії, тобто депресії, яку не можна лікувати відповідним чином введенням одного лише інгібітора зворотного захоплення серотоніну. Звичайно антагоніст, зворотний агоніст або частковий оагоніст 5-НТос-рецептора можна використовувати як додатковий засіб лікування для посилення відповідної реакції на ЗКІ у пацієнтів, коли не 7/0 досягається, щонайменше, 40-6095 зменшення симптомів під час перших 6 тижнів лікування 5КІ.
Сполуки, які є як інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, так і антагоністами, зворотними агоністами або частковими агоністами 5-НТос-рецептора, можуть мати такі ж фармакологічні переваги, як і комбінація інгібітора зворотного захоплення серотоніну та антагоністів, зворотних агоністів або часткових агоністів 5-НТос-рецептора у відношенні зниження побічних ефектів, швидкого початку дії та при лікуванні /5 стійких до терапії пацієнтів.
У літературі були описані багато антидепресантів з інгібуючою зворотне захоплення серотоніну дією.
Будь-яка фармакологічно активна сполука, яка головним чином або частково виявляє свою терапевтичну дію шляхом інгібування зворотного захоплення серотоніну в ЦНС, може виграти від посилення антагоністом, зворотним агоністом або частковим агоністом 5-НТос-рецептора.
Наступний перелік містить ряд інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, які можуть виграти від посилення антагоністом, зворотним агоністом або частковим агоністом 5-НТ ос-рецептора: циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, К-флуоксетин, сертралін, пароксетин, флувоксамін, венлафаксин, дулоксетин, дапоксетин, нефазодон, іміпрамін, іміпрамін-М-оксид, дезипрамін, пірандамін, дазепініл, нефопам, бефуралін, фезоламін, фемоксетин, кломіпрамін, ціаноіїміпрамін, літоксетин, церикламін, сепроксетин, МУМ 27587, М/Х 27866, сч імелдин, іфоксетин, тифлукарбін, віквалін, мілнаципран, базинаприн, УМ 922, 5 33005, Е 98214-ТА, ОРС 14523, алапроклат, ціанодотепін, триміпрамін, хинупрамін, дотієпін, амоксапін, нітроксазепін, МеМ 5652, Мом 5707, ММ іо) 2222, 1 792339, роксиндол, УМ 35992, 0І 77, Огуд 6582, Огуд 6997, Огод 6906, амітриптилін, амітриптилін-М-оксид, нортриптилін, СІ. 255.663, пірліндол, індатралін, ЇМ 113.821, М 214.281, СОР 6085 А, КИ 25.591, напамезол, диклофензин, тразодон, ЕМО 68.843, ВМУ 42.569, М5 2389, серклоремін, нітрохіпазин, адеметіонін, сибутрамін, о
Зо Кловоксамін. Зазначені вище сполуки можна використовувати у виді основ або їхніх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. юю
Інші терапевтичні сполуки, які можуть виграти від посилення антагоністами, зворотними агоністами або Ге частковими агоністами 5-НТос-рецептора, включають сполуки, які приводять до підвищення позаклітинного рівня 5-НТ у синаптичній щілині, хоча вони і не є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Одною з таких ї-
Зв сполук є тіанептин. ї-
Отже, сполуки, відмінні від ЗКІ, що приводять до підвищення позаклітинного рівня серотоніну, можна використовувати замість 5КІ у кожному аспекті цього винаходу, як тут описано.
Вищевказаний перелік інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та інших сполук, що приводять до збільшення позаклітинного рівня серотоніну, не можна розглядати в якості обмежуючого. «
ЗКІ, що є особливо кращими за цим винаходом, включають циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, (5) с сертралін, пароксетин, флувоксамін, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, іміпрамін, фемоксетин і кломіпрамін.
Термін "селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну" (З5КІ) означає інгібітор транспортерів )» моноаміну, що має більш сильну інгібуючу дію на транспортер серотоніну, ніж на транспортери дофаміну та норадреналіну. Особливо кращими З5КІ за винаходом є циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, флувоксамін, сертралін і пароксетин. -І Наступний перелік включає ряд антагоністів, часткових агоністів і зворотних агоністів 5-НТ ос, які можна використовувати за винаходом: кетансерин, ритансерин, К5 102221, 5В 242084, 58 206553, 5В 200646А, 5В ш- 221284, зв 204741, зв 228357, зв 243213, зв 200646, азаміансерин,
Ге» (т)-транс-1-(5-хлор-3-(4-фторфеніл)-1-інданіл)-4-(2-(3-ізопропіл-2-імідазолідинон-1-іл)етил)піперазин і боро 22-диметил-3-(4-фторфеніл)-1-11-(2-(імідазолідин-2-он-1-іл)етил)-піперидин-4-іл|-1Н-індол, флуоксетин, 1 дерамциклан, мертазепін, міансерин, нефазодон, тразодон, УМ 35992, Ко 60-0759, Огуд 38457, Огуд 12962, ЕІ о 8465, ЕбІЗ 9933, антипсихотичні засоби, що мають вплив на 5-НТос-рецептори, наприклад, сертиндол, оланзапін і рисперидон, ЇМ 53857, метерголін, піреперон, спіроперон, клозапін, дапоксетин, метисергід, серазапін, Ко 600491, 516924, ціамемазин, 502 ММ1І-085.
У кращому варіанті здійснення винаходу використовується ліганд 5-НТ ос-рецептора, обраний з кетансерину,
ЗВ 242084, 5В 206553, 5В 243213, В 228356, ритансерину, дерамциклану, мертазепіну, міансерину, сертиндолу,
Ф; УМ 35992, Ко 60-0795, Огу 38457, Ого 12962, ЕСІЗ 8465 і К5 102221. ка Значення Кі для 5-НТос-рецептора деяких сполук, згаданих у переліку вище, представлені в таблиці нижче: о
Шшововв | 59. вв Флускоєтин Во. нефазодон 33 й й й
Значення Кі, представлені в таблиці, визначали з використанням тесту зв'язування 5-НТ ос, описаного в експериментальному розділі. Слід зазначити, що інші тести, модифіковані тести і тести, проведені іншими групами, можуть дати значення, які трохи відрізняються від значень, представлених у таблиці вище.
Використовуваний тут термін "селективний для 5-НТ ос-рецептора" означає, що сполука має більш високу 70 спорідненість до зв'язування з 5-НТ ос-рецептором, ніж до інших рецепторів серотоніну.
Додаткові антагоністи або зворотні агоністи 5-НТос-рецептора описані, наприклад, у МУО 97/39001, МО 97/37989, МО 97/08167, МО 96/39382, МО 96/23769, МО 96/11930, МО 95/01976, МО 94/14801, МО 94/04533,
Вготідде еї аїЇ.,, 9. Мей, Спет., 2000, 43,1123-113 та ВОдево еї а). Зспігорпгепіа 1995, АйШей Вепгоп
Зутровзішт 38, рр.361-374|. 75 Вищевказаний перелік антагоністів, зворотних агоністів або часткових агоністів 5-НТос-рецептора не можна розглядати в якості обмежуючого.
У певному варіанті здійснення сполуки винаходу або сполуки, використовувані за винаходом, мають значення
Кі для 5-НТос-рецептора, які нижче ЗОНМ, і значення ІС50 для транспортера серотоніну, які нижче 20НМ.
Коли комбінований інгібітор зворотного захоплення серотоніну та антагоніст, зворотний агоніст або частковий агоніст 5-НТос використовуються за винаходом, кращою є сполука, яка втрачає спорідненість до зв'язування з дофаміновим рецептором, тобто вона має значення ІС бо вище 100НМ для даного рецептора.
Активні інгредієнти за винаходом можна використовувати у виді вільної основи або у виді їхніх фармацевтично прийнятної кислотно-адитивних солей, що одержують взаємодією основи з відповідною кислотою.
Прикладами адитивних солей органічних кислот за винаходом є солі малеїнової, фумарової, бензойної, сч аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, (о, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітгаконової, гліколевої, р-амінобензойної, глютамінової, бензолсульфонової і теофіліноцтової кислот, а також утворені з 8-галогентеофілінами, наприклад, 8-бромотеофіліном. Прикладами адитивних солей неорганічних кислот за винаходом є солі хлористоводневої, о бромістоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної і азотної кислот.
Термін "адитивна сіль", використовуваний тут, включає сольвати, які активні інгредієнти здатні утворювати. ів)
Зазначені сольвати включені в обсяг цього винаходу. Прикладами таких сольватів є, наприклад, гідрати, с алкоголяти і подібні.
Циталопрам переважно використовують у виді гідроброміду або у виді основи, есциталопрам у виді оксалату, їч- флуоксетин, сертралін і пароксетин у виді гідрохлориду, а флувоксамін у виді малеату. М
Кількість антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста 5-НТос при комбінованій терапії може знаходитися в інтервалі приблизно від 0,1 до приблизно 15Омг/день, конкретно приблизно від 0,1 до приблизно 10Омг/день і конкретніше приблизно від 0,5 до приблизно 5Омг/день, і ще конкретніше приблизно від 1 до приблизно 5мг/день. « 20 Інгібітори зворотного захоплення серотоніну, особливо включаючи згадані вище 55КІ, розрізняються як за з молекулярною масою, так і за активністю. У результаті кількість інгібітора зворотного захоплення серотоніну, с використовувана при комбінованій терапії, залежить від природи зазначеного інгібітора зворотного захоплення 1» серотоніну. Звичайна доза промислово доступних ЗКІ добре відома. В одному варіанті здійснення винаходу інгібітор зворотного захоплення серотоніну або сполуку, яка викликає підвищення рівня позаклітинного 5-НТ,
Вводять у більш низьких дозах, ніж необхідні, коли використовують лише одну сполуку. В іншому варіанті -1 здійснення інгібітор зворотного захоплення серотоніну або сполуку, що викликає підвищення рівня позаклітинного 5-НТ, вводять у звичайних дозах. -і Для одержання фармацевтичних композицій за цим винаходом ефективну кількість активних інгредієнтів у виді о кислотно- або лужно-адитивної солі або у виді основи поєднують в однорідній суміші з фармацевтично прийнятним носієм, який може мати широку розмаїтість форм у залежності від форми препарату, бажаної для о введення. Бажано, щоб ці фармацевтичні композиції знаходилися в єдиній дозованій формі, придатній для о введення перорально, інтраназально, ректально, підшкірно або парентеральною ін'єкцією. Наприклад, при одержанні композицій у виді дозованої форми для перорального введення можна використовувати будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти тощо у випадку рідких препаратів для перорального введення, таких як суспензії, сиропи, еліксири і розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, мастильні агенти, зв'язувальні агенти, дезінтегрувальні агенти тощо у випадку (Ф) порошків, пігулок, капсул і таблеток. Унаслідок простості їх введення таблетки і капсули представляють
Ге найбільш переважні стандартні дозовані форми для перорального введення, у даному випадку, очевидно, що використовуються тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носій звичайно буде містити во стерильну воду, яка є, принаймні, найбільшою частиною, хоча, може містити й інші інгредієнти, наприклад такі, що сприяють розчинності.
Особливо переважно складати вищевказані фармацевтичні композиції у виді стандартної дозованої форми для простоти введення й однаковості дозування. Термін "стандартна дозована форма", використовуваний в описі й у формулі винаходу, відноситься до фізично дискретних одиниць, придатних як разові дози, причому кожна дб одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта, розраховану для одержання бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких стандартних дозованих форм є таблетки (включаючи таблетки з мітками для розподілу або таблетки, покриті оболонкою), капсули, пігулки, пакети з порошком, облатки, ін'єкційні розчини або суспензії, невеликі дозовані кількості об'ємом з чайну ложку, невеликі дозовані кількості об'ємом зі столову ложку тощо, й окремі їхні численні різновиди.
Антагоніст, частковий агоніст або зворотний агоніст 5-НТос можна вводити до, під час або після введення інгібітора зворотного захоплення серотоніну за умови, що час між введенням антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста 5-НТос і введенням інгібітора зворотного захоплення серотоніну є таким, що інгредієнтам дають можливість діяти синергічно в ЦНС. 70 Коли передбачається одночасне введення антагоніста, часткового агоніста або зворотного агоніста 5-НТ ос та інгібітора зворотного захоплення серотоніну, може бути особливо зручною композиція, що містить як інгібітор зворотного захоплення серотоніну, так і антагоніст, частковий агоніст або зворотний агоніст 5-НТос. Композиції можна приготувати, як описано вище.
Одночасне введення можна також проводити при введенні активних інгредієнтів у двох різних стандартних 7/5 дозованих формах.
Коли передбачається послідовне введення антагоністів, зворотних агоністів або часткових агоністів 5-НТ ос, фармацевтична композиція може містити, наприклад, набір, який містить дискретні стандартні дозовані форми, що містять антагоніст, частковий агоніст або зворотний агоніст 5-НТ ос, і дискретні стандартні дозовані форми, що містять інгібітор зворотного захоплення серотоніну, усі вони знаходяться в тому ж самому контейнері або Упаковці, наприклад, в блистерній упаковці.
Зв'язування 5-НТос
Значення Кі для 5-НТ»ос визначали тестуванням сполук за винаходом за методикою, описаною нижче: клітини
ЗК-3Т3 (АТСС СК. 9651) вирощували до злиття та потім зіскрібали в ТВ5 (50мММ Трис, рН 7,7, 125мМ Масі).
Суспензію клітин центрифугували та осад після центрифугування ресуспендували в 5ОММ Трис, НСІ, рН 7,7, і сч зберігали при -802С. Для використання в дослідах заморожений клітинний осад розморожували та гомогенізували в ОКга Тигтгах протягом 10-15 секунд. 1,5мг клітинного препарату інкубували з О,5нМ ЗН-мезулергіном протягом о 60 хвилин при 372С. Інкубування закінчували швидким фільтруванням через фільтри Рійегтаї В та визначали зв'язану радіоактивність на сцинтиляційному лічильнику Тгісагь.
Інгібування 5-НТ ав
Значення ІС со інгібування зворотного захоплення серотоніну визначають, як описано в тесті нижче.
Щурів-самців (125-225г) декапітують, витягають головний мозок і переносять у 0,995 Масі при 02С. Мозок зважують о і гомогенізують при 09 в скляному/тефлоновому гомогенізаторі в 40 об'ємах 0,32 сахарози, що містить нм (Се) ніаламіду. Гомогенат центрифугують при 6009 протягом 10 хвилин при 42С. Супернатант/51 центрифугують при чн 200009 протягом 55 хвилин при 42С. Супернатант/52 відкидають і осад після центрифугування ресуспендують у 360 об'ємах модифікованого фосфатного буфера Кребса-Рінгера, рН 7,4 (насиченого киснем протягом 10 хвилин). в
Суспензію зберігають на льоду. Тканину інкубують з ЗН-5-НТ протягом 15 хвилин при 37 С в буфері
Кребса-Рінгера. Проби фільтрують через фільтри Рікегтаї! С, просочені 0,195 РЕЇ, для відмивання. Н-5-НТ, що знаходиться в розчині. Фільтри промивають ТОмкМ 5-НТ перед і після фільтрування проб. Визначають « радіоактивність, зв'язану із синаптосомами, на сцинтиляційному лічильнику Тгісагр. о
Гані Тестування Рі-аналізом людського 5-НТ»ос-рецептора
Метод: клітини висівають у 9б-лунковий планшет з одержанням щільності 7хХ107 кліток на лунку (200мкл і» середовища) у день досліду. Клітини навантажували 4мкКі міо-(2-НІнозитом зі стабілізатором РТб-271 (Атегепат РІаптасіа Віогесі) на лунку за 24 години до проведення досліду.
Підготовка колонки: мініколонки Атіргер з четвертинним аміном КРІМ.1908 ЗАХ активують мл 1,0М КНСО». -І Надлишок КНСО»Х видаляють промиванням мл води через колонку двічі. Додають 0,9мл води на кожну колонку, готову для внесення проби об'ємом 200мкл. ї Методика обробки клітин на планшетах: клітини промивають тричі 200мкл ККН-буфера (КСІ (5мММ), Масі
Ге») (124мМ), глюкоза (8мМ), ВЗА (0,5г/л), МазО»Х.7Н2О (1,25ММ), НЕРЕЗ (25мММ), КНоРО, (1,25мМ), Сасі» (1,45мММ)). сл 50 Клітини інкубують у 200мкл КАН-ГіСІ-буфера (КАеАН-буфер, мМ ГіСІ) протягом 30 хвилин при 372С. 1. Для тестування агоністів заміняють буфер агоністами (200мкл розведених у ККН-І ІСІ-буфері) та інкубують м) при 372С протягом 10 хвилин. Передує стадії 26. 2. Для тестування зворотних агоністів заміняють буфер зворотними агоністами (200мкл розведених у
КАН-СІ-буфері) та інкубують при 372С протягом 30 хвилин. Передує стадії 46. 29 З. Для тестування антагоністів заміняють буфер антагоністами (200мкл розведених у ККН-І іСІ-буфері) та
ГФ) інкубують при 372 протягом 10 хвилин. Потім додають агоніст у кожну лунку, за винятком тих, котрі будуть т використовуватися для визначення фонової активності, та інкубують при 37 С протягом 10 хвилин. 4. Видаляють аспірацією розчин з кожної лунки і додають 200мкл охолодженої РСА (495 НСІО»д). во 5. Інкубують при 42С протягом 15-30 хвилин для того, щоб дати можливість інозитфосфату виділитися з клітин. 6. Додають 46мкл КОН-НЕРЕ5З-буфера (1,5мМ КОН - бОММ НЕРЕ5-буфер, рН приблизно 7,5) та інкубують при 42С протягом ще 10 хвилин. 7. Уводять 200мкл нейтралізованого розчину інозитфосфату з кожної лунки в приготовлені колонки та промивають їх. 65 8. Промивають колонки 1мл води. 9. Додають 1мл 0,05М КНСО» і збирають у сцинтиляційні пробірки.
- Додають 4мл рідини для сцинтиляційного лічильника (рідина для сцинтиляційного лічильника ОЩта с(зоїд тм від РаскКкага). 10. Визначають радіоактивність протягом 5 хвилин на рідинному сцинтиляційному аналізаторі Раскага
Т-саго 2100ТК (програма 4). Загальна - визначена для 1ОНМ 5-НТ. Фонова активність - визначена для буфера.
Три вищевказаних методи можна використовувати в способі за винаходом для ідентифікації сполук для лікування захворювань або розладів, що піддаються лікуванню інгібіторами зворотного захоплення серотоніну.
Однак, також можна використовувати інші методи та варіанти цих методів.
Досліди з мікродіалізом
У дослідах використовували щурів самців альбіносів лінії Вістар (285-320г, Нагіап, 7еїві, Нідерланди).
Щурів поміщали в пластикові клітки (35х35х4Осм), і вони мали вільний доступ до корму і води. Досліди проводили відповідно до Гельсінської декларації та були схвалені Комітетом за наглядом за тваринами при факультеті математики і природничих наук Університету Гронінгена.
Використовували наступні лікарські препарати: циталопраму гідробромід і внутрішній стандарт (люб'язно наданий Іипареск (Копенгаген, Данія) Ок.
Запспе), ритансерин і кетансерину тартрат (КВІ, Майск, США). Циталопрам і кетансерин розчиняли у фізіологічному розчині, ритансерин розчиняли в суміші 3095 солюбілізатор/фізіологічний розчин. Кетансерин і циталопрам уводили підшкірно (у різні місця при спільному введенні), ритансерин уводили внутрішньочеревинно.
Усі препарати вводили в об'ємі 1мл на кг маси тіла.
Досліди з мікродіалізом проводили з використанням вітчизняних І-видних зондів, виготовлених з волокна для діалізу із сополімеру поліакрилонітрилу/метилсульфонату натрію (зовнішній діаметр 220мкм, внутрішній діаметр 0,З1мкм, АМ 69, Нограї|, Італія). "Робоча" довжина мембран складала 4мм. Перед операцією щурів анестезували внутрішньочеревинним уведенням хлораль гідрату в дозі 40мг/кг (досліди з ритансерином) або внутріочеревинним уведенням кетаміну/ксилазину з мідазоламом у якості премедикації (досліди з кетансерином). Для місцевої с анестезії використовували лідокаїн - НСІ 1095 (мас/об.). Щурів поміщали в стереотаксичний верстат (Корі, США) і зонди вводили у вентральну частину гіпокампа (координати: ІА.-3,7мм, латерально: 4,вмм, вентрально: -8,0Ммм о від твердої мозкової оболонки, Рахіпоз апа Уу/аїзоп, 1982) і закріплювали зубним цементом.
У дослідах по фармакокінетиці забір крові проводили за допомогою канюлі, виготовленої із силіконової трубки, що вводили в праву яремну вену на З,8см. Трубку переміщали підшкірно до черепа щура, а вхідний отвір. «3 з нержавіючої сталі з'єднували з трубкою. Вхідний отвір закріплювали на черепі зубним цементом і хірургічними гвинтами. Після установки канюлі заповнювали розчином РУР (55905 полівінілпіролідон у БХ0ООМО/мл гепарину) У о фізіологічному розчині для попередження згортання крові. Ге)
Досліди з фармакокінетики: щурам давали можливість відновитися протягом щонайменше 24 годин. Проби крові (0,30мл) відбирали через 0, 15, 30, 60, 120, 240 і 360 хвилин після ін'єкції або циталопраму, або в Кетансерину. Проби поміщали в пробірки Епендорфа ємністю 1,5мл, що містять 5мкл гепарину (500МО/мл ча фізіологічного розчину), перемішували та відразу ж переносили у центрифугу з охолодженням (М5Е, Англія) і центрифугували протягом 15 хвилин при З00Ооб./хв.
Досліди з мікродіалізом: щурам давали можливість відновитися щонайменше протягом 24 годин. Зонди перфузовали штучною СМР, що містить 147мМ Масі, 3,0мММ КСІ, 1,2мМ Сасі» і 1,2мМ МасІ» зі швидкістю потоку « 420 1,5мкл/хв. (система Нагмага, Зошій Маїїск, Ма., США). Проби збирали в ряд у 20мкл петлю та автоматично ш
Гані вводили у колонку кожні 15 хвилин.
Аналіз серотоніну: 5-НТ аналізували ВЕРХ з електрохімічним детектуванням. Насос для ВЕРХ (рідинний )» хроматограф ЗПпітадги 0-10 АБ) з'єднували з зворотно-фазовою колонкою (Рпепотепех НурегвіЇ З:Змкм, 100х2,00мм, С18, Везіег, Атвзіеімееп, Нідерланди), за якою стояв електрохімічний детектор (Апіес І еудеп,
І еідеп, Нідерланди), що працює при потенційній напрузі 500мВ проти стандарту Ад/АоСІ. Рухлива фаза -І складалася з БбБг/л діамонійсульфату, 5БООмг/л етилендіамінотетраоцтової кислоти (ЕДТА), 5Омг/л гептансульфонової кислоти і ЗОмкл/л триетиламіну при рН 4,65 і суміші 4,595 (мас/мас.) метанол-вода. Швидкість і рухливої фази складала О,4мл/хв. Межа визначення дорівнювала 0,5фмоль 5-НТ на 20мкл пробу (співвідношення
Ге»! сигнал/шум 3).
Аналіз циталопраму: циталопрам визначали за буепаца еї а!. (1982) з невеликими модифікаціями. Стисло, і-й до проб плазми об'ємом 150мкл додавали 75мкл внутрішнього стандарту ГО 10-202 (2мкМ) і ЗОмкл 0,їн Ммаон. 2 Проби двічі екстрагували Змл діетилового ефіру при механічному струшуванні протягом З хвилин. Потім ефірні шари переносили в пробірки для випарювання ємністю 1Омл і додавали 15Омкл 0,їн НСІ. Ефір випарювали на водяній бані при 402С в струмі азоту. Шар НСІ промивали один раз 0,5мл ефіру. Проби об'ємом у 50мкл уводили у колонку. У дослідах, в яких одержували 5мл плазми за допомогою вакутейнера, використовували аналогічну о методику, але пробу плазми в цьому випадку екстрагували тричі 10мл ефіру. Використовували ВЕРХ/автоінжектор (рідинний хроматограф 10848 Немекнй-Раскага) у поєднанні з флуоресцентним детектором (сканувальний їмо) флуоресцентний детектор 470 УУаїегв, Англія), який працює при довжині хвилі поглинання 24Онм, довжині хвилі емісії 296нм і ширині щілини 12нм. Розподіл проводили з використанням колонки для ВЕРХ Зиреїсозії (мкм, С18, бо 25О0х4бмм, Зиреїсо, Нідерланди) при кімнатній температурі Рухлива фаза складалася з 4695 (об./об.) ацетонітрилу, 5495 (об./06.) буфера з дигідроортофосфату калію (4,Зг/л) і Зомкл/л триетиламіну при значенні рН 3,0. Швидкість потоку в даній системі складає 0,75мл/хв. Межа визначення аналізу складає 8НМ (сигнал/шум - 2). Екстракція проб із внесеними відомими кількостями циталопраму показала, що ступінь витягу при екстракції складала 9995. 65 Аналіз кетансерину: кетансерин визначали з використанням екстракції рідина-рідина з наступною зворотно-фазовою хроматографією в поєднанні з флуоресцентним детектуванням. Коротко, до проб плазми об'ємом 150мкл додавали ЗОмкл 0,їн Маон. Проби двічі екстрагували Змл діетилового ефіру при механічному струшуванні протягом З хвилин. Потім ефірні шари переносили в пробірки для випарювання ємністю 1Омл і додавали 15О0мкл 0,1н НСІ. Ефір випарювали на водяній бані при 402С в струмі азоту. Шар НСІ промивали один раз ббмл ефіру. Проби об'ємом 5О0мкл уводили в колонку. Використовували ВЕРХ/автоінжектор (рідинний хроматограф 10848 Неміей-РаскКага) у поєднанні з флуоресцентним детектором (сканувальний флуоресцентний детектор 470 Му/айегв, Англія), що працює при довжині хвилі поглинання 24Онм, довжині хвилі емісії З7Онм і ширині щілини 12нм. Розподіл проводили з використанням колонки для ВЕРХ Зиреїсозії (Хмкм, С18, 250х46бмм,
Зиреїсо, Нідерланди) при кімнатній температурі. Рухлива фаза складалася з 35905 (об./об.) ацетонітрилу, 6590 70 (об./об.) буфера з дигідроортофосфату калію (4,Зг/л) Її ЗоОмкл/л триетиламіну при значенні рН 3,0. Швидкість потоку в даній системі складала 1,О0мл/хв. Межа визначення аналізу складала бнНМ (сигнал/шум - 2). Екстракція проб із внесеними відомими кількостями циталопраму показала, що ступінь витягу при екстракції складала 9395.
Представлення і статистична обробка даних: чотири паралельні проби при мікродіалізі з розбіжністю менш 2090 бралися як контрольні та приймалися за 10095. Дані представлені у вигляді відсотків від контрольного рівня 75 (середнє значення 7 стандартна помилка). Статистичний аналіз проводили з використанням зЗідптавіаї Тог м//паомув (дапае! Согрогайоп). Лікувальний ефект порівнювали двостороннім методом АМОМА для повторних визначень, потім тестом за Даннеттом. Рівень рівня значимості дорівнював р «0,05. Фармакокінетичні дані визначали з використанням програми Миййй (авторське право ЮОг. 9У.Н. Ргоовзі Кафедра фармакокінетики і доставки лікарських препаратів. Університет Гронінгена, Нідерланди).
Спільне введення з ритансерином.
Внутрішньочеревинне введення ритансерину в дозі 1Омкмоль/кг не спричиняло будь-якого ефекту на рівень 5-НТ у вентральній частині гіпокампа у щурів. Підшкірне введення циталопраму в дозі 1Омкмоль/кг значно підвищувало рівень 5-НТ у порівнянні з уведенням фізіологічного розчину (Б(1,131)-18,8, р «0,05).
Пост-хок-аналіз виявив статистичну значимість від (-45 до 150 хвилин. Ритансерин у дозі 1Омкмоль/кг, уведений Ге за 60 хвилин до підшкірної ін'єкції циталопраму в дозі ТОмкмоль/кг, підсилював дію циталопраму (Р(1,105)-8,90, р-0,05). Пост-хок-аналіз виявив статистичну значимість від (1-60 до (-150 хвилин. о,
Спільне введення з кетансерином.
Вентральна частина гіпокампа: підшкірне введення кетансерину в дозі 10О0нмоль/кг не спричиняло ефекту на рівень 5-НТ у вентральній частині гіпокампа. Підшкірне введення циталопраму в дозі 1Омкмоль/кг значно (ав) підвищувало рівень 5-НТ у порівнянні з уведенням фізіологічного розчину (Б(1,143)-13,5, р «0,05).
Пост-хок-аналіз виявив статистичну значимість від (-30 до 150 хвилин. Одночасне введення циталопраму в дозі що 1Омкмоль/кг із кетансерином у різних дозах показало дозозалежне підвищення під дією кетансерину індукованого (Се)
ЗК. збільшення рівня 5-НТ. Спільне введення кетансерину в дозі ТІнмоль/кг не підсилювало дії циталопраму (Б(01,118)-0,574), у той час як спільне введення кетансерину в дозі 10 і 10О0нмоль/кг значно підвищувало дію - циталопраму (Р(1,117)-6,95, р«0,05, Р(1,120)-5,66, р«0,05 відповідно). Пост-хок-аналіз виявив статистичну ч- значимість від 1-45 до 150 хвилин при спільному введенні з кетансерином у дозі ТОнмоль/кг та від 1-45 до 150 хвилин (за винятком 90 і 105) при спільному введенні з кетансерином у дозі 100нмоль/кг.
Передлобова кора головного мозку: уведення кетансерину не показувало будь-якого впливу на рівень 5-НТ у « передлобовій корі. Підшкірне введення циталопраму в дозі ТОмкмоль/кг значно підвищувало рівень 5-НТ у порівнянні з уведенням фізіологічного розчину (Е(1,159)-9,77, р «0,05). Пост-хок-аналіз виявив статистичну - с значимість від (1-45 до 150 хвилин. Спільне введення з кетансерином у дозі ТІнмоль/кг не підсилювало індуковане циталопрамом підвищення рівня 5-НТ у корі (Е(1,117)-0,2781, р»0,05). Спільне введення з кетансерином у дозі і» 1бнмоль/кг тимчасово підсилювало дію циталопраму. Проте даний ефект не досягав статистичної значимості (Б01,127)-1,047, р»0,05). Одночасне введення циталопраму-а кетансерином у дозі Т0Онмоль/кг показувало значне підвищення дії циталопраму (Р(1,127)-2,90, р«0,05). Пост-хок-аналіз, однак, не виявив значних розходжень між -і різними тимчасовими крапками. -1 Досліди по фармакокінетиці
Уведення циталопраму (о) При підшкірному введенні циталопраму в дозі ТОмкмоль/кг у плазмі крові встановлювалася початкова сл 50 концентрація на рівні приблизно 0,7мкм, після чого концентрація знижувалася з періодом напіввиведення, рівним приблизно 2 годинам. (42) Уведення кетансерину
При підшкірному введенні кетансерину в дозі 1Т0Онмоль/кг первісна концентрація в плазмі крові через 30 хвилин була на рівні приблизно 0,2мкМ. Концентрація падала з періодом напіввиведення, рівним приблизно 1,5
ГОДИНИ.
Також були досліджені наступні комбінації сполук, як описано вище: о циталопрам і з 102221, циталопрам та іме) (т)-транс-1-(5-хлор-3-(4-фторфеніл)-1-інданіл)-4-(2-(3-ізопропіл-2-імідазолідинон-1-іл)етил)піперазин, циталопрам та /2,5-диметил-3-(4-фторфеніл)-1-/1-(2-(імідазолідин-2-он-1-іл)летил|піперидин-4-іл|-1Н-індол.:/ і 60 флуоксетин і кетансерин.
Результати
Підшкірне введення К5 102221 у дозі ТІмкмоль/кг не спричиняло ефекту на рівень 5-НТ у вентральній частині гіпокампа у щурів. Підшкірне введення циталопраму в дозі ТОмкмоль/кг значно підвищувало рівень 5-НТ у порівнянні з контролем. Одночасне введення циталопраму в дозі ТОмкмоль/кг і К5 102221 у дозі їмкмоль/кг 65 показувало значне посилення дії циталопраму К(1,119)-3,34.
Підшкірне введення
()-транс-1-(5-хлор-3-(4-фторфеніл)-1-інданіл)-4-(2-(3-ізопропіл-2-імідазолідинон-1-іл)етил)піперазину в дозі 1мкмоль/кг не спричиняло ефекту на рівень 5-НТ у вентральній частині гіпокампа у щурів. Підшкірне введення циталопраму в дозі ТОмкмоль/кг значно підвищувало рівень 5-НТ у порівнянні з контролем. Одночасне введення циталопраму в дозі ТОмкмоль/кг і Си 27121 у дозі тїмкмоль/кг показувало значне посилення дії циталопраму
Е(1,120)-4,25.
Підшкірне введення 2,5-диметил-3-(4-фторфеніл)-1-11-(2-(імідазолідин-2-он-1-іллетил|піперидин-4-іл|-4АН-індолу в дозі мкмоль/кг не спричиняло ефекту на рівень 5-НТ у вентральній частині гіпокампа у щурів. Підшкірне введення циталопраму в 7/0. дозі ТОмкмоль/кг значно підвищувало рівень 5-НТ у порівнянні з контролем. Одночасне введення циталопраму в дозі 1Омкмоль/кг і Г и 29066 у дозі 1Імкмоль/кг показувало значне посилення дії циталопраму К(1,120)-7,29.
Підшкірне введення кетансерину в дозі 10Онмоль/кг не спричиняло ефекту на рівень 5-НТ у вентральній частині гіпокампа у щурів. Одночасне уведення флуоксетину в дозі 5мг/кг і кетансерину в дозі 1О0Онмоль/кг показувало значне посилення дії флуоксетину Е(1,69)-2,28.

Claims (9)

Формула винаходу
1. Застосування комбінації сполуки, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну, та дерамциклану для одержання фармацевтичної композиції, придатної для лікування депресії, тривожних розладів та інших афективних розладів, таких як генералізований тривожний розлад, панічна тривога, обсесивно-компульсивний розлад, гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад і соціальний тривожний розлад, розлади поведінки, пов'язані з їжею, такі як булімія, анорексія та ожиріння, фобії, дистимія, передменструальний синдром, когнітивні рзлади, розлади імпульсної регуляції, розлади дефіциту уваги з гіперактивністю, сч ов Зповживання лікарськими засобами, або будь-якого іншого розладу, сприйнятливого до лікування інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. (о,
2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що інгібітор зворотного захоплення серотоніну є селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну.
З. Застосування за п. 1 або п. 2, яке відрізняється тим, що інгібітор зворотного захоплення серотоніну о зо вибраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину та кломіпраміну. т)
4. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, що є інгібітором зворотного захоплення серотоніну, і со необов'язково фармацевтично прийнятні носії або розріджувачі, яка відрізняється тим, що сполуку, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну, композиція містить у комбінації з дерамцикланом. в.
5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що використовуваний інгібітор зворотного чн захоплення серотоніну є селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну.
6. Фармацевтична композиція за п. 4 або п. 5, яка відрізняється тим, що інгібітор зворотного захоплення серотоніну вибраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину та кломіпраміну. « 20
7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 4-6, яка відрізняється тим, що фармацевтична композиція шв с адаптована для одночасного введення активних інгредієнтів.
8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 4-7, яка відрізняється тим, що активні інгредієнти 1» містяться в одній і тій самій стандартній дозованій формі.
9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 4-6, яка відрізняється тим, що фармацевтична композиція адаптована для послідовного введення активних інгредієнтів. -І 10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 4-6 або п. 9, яка відрізняється тим, що активні інгредієнти знаходяться в окремих дозованих формах. -І ФО Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 1, 15.01.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 1 науки України. (42) Ф) іме) 60 б5
UA2002065005A 1999-12-06 2000-06-12 Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane UA77650C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16924599P 1999-12-06 1999-12-06
PCT/DK2000/000671 WO2001041701A2 (en) 1999-12-06 2000-12-06 The combination of a serotonin reuptake inhibitor and a 5-ht2c antagonist, inverse agonist or partial agonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77650C2 true UA77650C2 (en) 2007-01-15

Family

ID=22614803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002065005A UA77650C2 (en) 1999-12-06 2000-06-12 Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane

Country Status (33)

Country Link
US (4) US20020103249A1 (uk)
EP (2) EP1237553B1 (uk)
JP (1) JP2003516326A (uk)
KR (1) KR100832026B1 (uk)
CN (2) CN1433313A (uk)
AT (1) ATE314849T1 (uk)
AU (2) AU1850801A (uk)
BG (1) BG106895A (uk)
BR (1) BR0016385A (uk)
CA (1) CA2393470A1 (uk)
CO (1) CO5251409A1 (uk)
CY (1) CY1105014T1 (uk)
CZ (1) CZ20021961A3 (uk)
DE (1) DE60025398T2 (uk)
DK (1) DK1237553T3 (uk)
EA (1) EA006391B1 (uk)
ES (1) ES2255519T3 (uk)
HR (1) HRP20020527A2 (uk)
HU (1) HUP0203586A3 (uk)
IL (2) IL149994A0 (uk)
IS (1) IS2227B (uk)
ME (1) MEP6208A (uk)
MX (1) MXPA02005613A (uk)
NO (1) NO20022657L (uk)
NZ (1) NZ545907A (uk)
PL (1) PL356402A1 (uk)
PT (1) PT1237553E (uk)
SK (1) SK7962002A3 (uk)
TR (1) TR200201512T2 (uk)
UA (1) UA77650C2 (uk)
WO (2) WO2001041766A1 (uk)
YU (1) YU41902A (uk)
ZA (1) ZA200204391B (uk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
US6589996B2 (en) 2000-03-17 2003-07-08 Orion Corporation Treatment of disorders relating to the serotonergic system
FI20002612A0 (fi) * 2000-11-28 2000-11-28 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäterapia serotoniinivälityksen häiriöiden hoitamiseksi
US6335371B1 (en) * 2000-11-28 2002-01-01 Orion Corporation Method for inducing cognition enhancement
AU2002218338A1 (en) * 2000-11-28 2002-06-11 Orion Corporation Treatment of psychiatric disorders with trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptane derivatives
US6335372B1 (en) * 2000-11-28 2002-01-01 Orion Corporation Treatment of obsessive compulsive disorder
KR20040030609A (ko) * 2001-05-01 2004-04-09 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 경상이성체성 순수 에스시탈로프람의 용도
GB0118892D0 (en) * 2001-08-02 2001-09-26 Vernalis Res Ltd Method of treatment
SE0201544D0 (sv) * 2002-05-17 2002-05-17 Biovitrum Ab Novel compounds and thier use
WO2005000216A2 (en) * 2003-05-27 2005-01-06 Forest Laboratories, Inc. Combination of an nmda receptor antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression and other mood disorders
US20050234093A1 (en) * 2003-06-25 2005-10-20 H. Lundbeck A/S Treatment of depression and other affective disorders
AR047553A1 (es) * 2003-07-04 2006-01-25 Lundbeck & Co As H La combinacion de un inhibidor de reabsorcion de serotonina y agomelatina
EP1500391A1 (en) * 2003-07-24 2005-01-26 Neuro3D Therapeutic use of bicycloheptane derivatives
NZ545836A (en) 2003-09-17 2009-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators
US7855195B2 (en) 2003-12-02 2010-12-21 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
EP1713486A4 (en) * 2003-12-02 2009-04-29 Sheldon Leslie James COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF DEMENTIA, DEPRESSION AND APATHY
US20050203130A1 (en) * 2003-12-02 2005-09-15 Erik Buntinx Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
EP2272514A1 (en) * 2003-12-02 2011-01-12 PharmaNeuroBoost N.V. Use of low dose pipamperone and a second active compound in the treatment of neurodegenerative diseases
US7884096B2 (en) 2003-12-02 2011-02-08 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
US20050241110A1 (en) * 2004-04-09 2005-11-03 Bruce Baker Ergonomic handles, especially for garden tools
US7598255B2 (en) 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
JP2009538117A (ja) * 2006-03-22 2009-11-05 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット うつ病を処置するための化合物を同定する方法
DK2044043T4 (da) 2006-06-16 2021-04-12 H Lundbeck As 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazinhydrobromid som en forbindelse med kombineret serotoningenoptag, 5-ht3 og 5-ht1a-aktivitet til behandling af kognitiv svækkelse
US20080081067A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Gupta Manishkumar Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof
WO2009020897A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Forest Laboratories Holdings Limited Pharmaceutical compositions containing dopamine receptor ligands and methods of treatment using dopamine recptor ligands
JP2011507835A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ α−アドレナリン受容体、ドーパミン、ヒスタミン、イミダゾリン及びセロトニン受容体のリガンド並びにその使用
US20100069400A1 (en) * 2008-07-10 2010-03-18 Ore Pharmaceuticals Inc. Methods for treating inflammation and related conditions
CN103097357B (zh) 2010-07-15 2015-01-28 大日本住友制药株式会社 吡唑化合物
EP2629615B1 (en) 2010-10-22 2018-10-10 Duke University Slow-release formulations of 5-hydroxytryptophan as an adjunct to pro-serotonergic therapies
US10039813B2 (en) 2012-02-07 2018-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Use of antagonists of ghrelin or ghrelin receptor to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness
WO2014046544A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Aapa B.V. Substituted 3-heteroaryloxy-3-(hetero)aryl-propylamines as serotonin transporter and serotonin ht2c receptor modulators
WO2014144231A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Massachusetts Institute Of Technology Use of antagonists of growth hormone or growth hormone receptor to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness
WO2016138099A1 (en) 2015-02-24 2016-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Use of ghrelin or functional ghrelin receptor agonists to prevent and treat stress-sensitive psychiatric illness
US20170007618A1 (en) * 2015-06-17 2017-01-12 Massachusetts Institute Of Technology Serotonin 2c receptor antagonists to prevent and treat stress-related trauma disorders
CN107556206A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 陕西合成药业股份有限公司 一种新型5‑羟色胺再摄取抑制剂类化合物及其制备方法和在医学上的应用
US11478467B2 (en) 2017-05-04 2022-10-25 Sreenivasarao Vepachedu Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5155218A (en) * 1990-05-08 1992-10-13 Neurogenetic Corporation Dna encoding human 5-ht1d receptors
JPH08500580A (ja) 1992-08-20 1996-01-23 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ▲下２ｃ▼および５ｈｔ▲下２ｂ▼拮抗薬用縮合インドール誘導体
WO1994014801A1 (en) 1992-12-29 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
KR100302819B1 (ko) * 1993-02-10 2001-11-22 오노다 마사요시 모르폴린유도체및이를포함하는약제
GB9313913D0 (en) 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2134038C (en) * 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
MX9700693A (es) 1994-07-26 1997-04-30 Pfizer Derivados del 4-indol.
US5597826A (en) * 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
GB9420999D0 (en) 1994-10-18 1994-12-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0714663A3 (en) 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
EP0807104A2 (en) 1995-02-02 1997-11-19 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic compounds possessing 5ht 2c? receptor antagonist activity
SE9501567D0 (sv) * 1995-04-27 1995-04-27 Astra Ab A new combination
GB9511355D0 (en) 1995-06-06 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives
GB9514384D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 American Home Prod Medical treatment
GB9517559D0 (en) 1995-08-26 1995-10-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
FR2744449B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
GB9607219D0 (en) 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
NZ329954A (en) 1996-04-12 1999-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Isoxazolidine tetracyclic and tricyclic ring system derivatives and medicaments
EP0813873B1 (en) * 1996-06-19 2002-02-13 Akzo Nobel N.V. Pharmaceutical composition comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors
US5958429A (en) * 1996-08-16 1999-09-28 Eli Lilly And Company Potentiation of serotonin response
SE9703375D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
US6960577B2 (en) * 1998-05-22 2005-11-01 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
AU761510B2 (en) * 1998-05-22 2003-06-05 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
EP0966967A3 (en) * 1998-05-29 2000-05-31 Eli Lilly And Company Combination therapy of olanzapine (zyprexa) and fluoxetine (prozac) for treatment of bipolar disorder
DE19827750C1 (de) * 1998-06-22 1999-07-29 Centeon Pharma Gmbh Verfahren zum Abtrennen von HIV aus einer Flüssigkeit
DE19900673A1 (de) * 1999-01-11 2000-07-13 Basf Ag Verwendung von Bindungspartnern für 5-HT5-Rezeptoren zur Behandlung neurodegenerativer und neuropsychiatrischer Störungen
US20070259952A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 H. Lundbeck A/S Uses of escitalopram

Also Published As

Publication number Publication date
SK7962002A3 (en) 2002-09-10
MEP6208A (en) 2010-02-10
IS6404A (is) 2002-05-31
JP2003516326A (ja) 2003-05-13
CY1105014T1 (el) 2009-11-04
HUP0203586A3 (en) 2005-02-28
IS2227B (is) 2007-04-15
BR0016385A (pt) 2003-02-18
ATE314849T1 (de) 2006-02-15
DE60025398D1 (de) 2006-03-30
WO2001041701A2 (en) 2001-06-14
US20030032636A1 (en) 2003-02-13
AU1850801A (en) 2001-06-18
CN101406465A (zh) 2009-04-15
HRP20020527A2 (en) 2004-12-31
MXPA02005613A (es) 2002-12-13
DE60025398T2 (de) 2006-08-03
HUP0203586A2 (hu) 2003-03-28
KR100832026B1 (ko) 2008-05-23
EP2036564A1 (en) 2009-03-18
NZ545907A (en) 2007-07-27
IL149994A (en) 2007-07-24
KR20020060987A (ko) 2002-07-19
TR200201512T2 (tr) 2002-09-23
IL149994A0 (en) 2002-12-01
CA2393470A1 (en) 2001-06-14
WO2001041766A1 (en) 2001-06-14
US20090176808A1 (en) 2009-07-09
CO5251409A1 (es) 2003-02-28
BG106895A (bg) 2003-04-30
EA200200649A1 (ru) 2002-12-26
NO20022657L (no) 2002-07-26
YU41902A (sh) 2005-06-10
EP1237553B1 (en) 2006-01-04
ZA200204391B (en) 2003-11-26
US20020103249A1 (en) 2002-08-01
ES2255519T3 (es) 2006-07-01
AU1851101A (en) 2001-06-18
PT1237553E (pt) 2006-05-31
PL356402A1 (en) 2004-06-28
EP1237553A2 (en) 2002-09-11
CZ20021961A3 (cs) 2002-11-13
EA006391B1 (ru) 2005-12-29
CN1433313A (zh) 2003-07-30
DK1237553T3 (da) 2006-05-15
WO2001041701A3 (en) 2001-12-13
NO20022657D0 (no) 2002-06-05
US20070105843A1 (en) 2007-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77650C2 (en) Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane
JP2018008981A (ja) パーキンソン病におけるジスキネジアを治療するための新規ｄ３ドーパミン受容体アゴニスト
EP1976514A2 (en) Neuronal nicotinic receptor ligands and their use
KR20050012284A (ko) 세로토닌 재흡수 저해제가 사용되는 병용 치료법
JP2007504181A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤およびロキサピンの併用
KR20060032633A (ko) 벤조디아제핀 수용체의 알파 3 서브유닛에 대한 선택성을갖는 화합물을 사용한 중추신경계 장애의 치료 또는 예방방법
KR20060072127A (ko) 세로토닌 재흡수 억제제 및 록사핀의 조합
JP2007502785A (ja) うつ病の治療のためのセロトニン再取り込み阻害剤およびグリシントランスポーター１型阻害剤の併用
US20230017786A1 (en) Dextromethadone as a disease-modifying treatment for neuropsychiatric disorders and diseases
EP1782813A1 (en) The combination of a serotonin reuptake inhibitor and a 5-HT2C antagonist, inverse agonist or partial agonist
KR20060124639A (ko) 세로토닌 재흡수 억제제 및 히스타민 ３ 수용체안타고니스트, 역 아고니스트 또는 부분 아고니스트의 조합
AU2009202463A1 (en) Not Given
UA81248C2 (en) Combination therapy wherein a serotonin reuptake inhibitor is used and compounds, which are a gabab receptor antagonist, inverse agonist or partial agonist
JP2007504180A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤およびアモキサピンの併用
KR20060072126A (ko) 세로토닌 재흡수 억제제 및 아목사핀의 조합