KR100832026B1 - 세로토닌 재흡수 저해제와 5-ｈｔ2ｃ 길항제, 역성 효현제또는 부분 효현제의 조합 - Google Patents

세로토닌 재흡수 저해제와 5-ｈｔ2ｃ 길항제, 역성 효현제또는 부분 효현제의 조합 Download PDF

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베르나르드 헨드리크 코르넬리스 웨스테린크
클라우스 페테르 뵈게쇠
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Abstract

본 발명은 우울증 및 다른 정동적 장애의 치료를 위한, 선택적 세로토닌 재흡수 저해 활성 및 5-HT2C 길항제, 부분 효현제 또는 역성 효현제 활성을 가지는 화합물의 사용 및 이러한 화합물의 조성물에 관한 것이다. 조합된 세로토닌 재흡수 저해 효과와 5-HT2C 길항제, 부분 효현제 또는 역성 효현제 효과는 동일한 화학적 화합물, 또는 2개의 상이한 화학적 화합물에 존재할 수 있다.
우울증, 정동적 장애, 세로토닌, 5-HT, 길항제, 효현제

Description

세로토닌 재흡수 저해제와 5-ＨＴ2Ｃ 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제의 조합{THE COMBINATION OF A SEROTONIN REUPTAKE INHIBITOR AND A 5-HT2C ANTAGONIST, INVERSE AGONIST OR PARTIAL AGONIST}
본 발명은 우울증 및 다른 정동적 장애의 치료를 위한, 선택적 세로토닌 재흡수 저해 활성 및 5-HT2C 길항제, 부분 효현제 또는 역성 효현제 활성을 가지는 어떤 화합물의 사용, 및 이러한 화합물의 조성물에 관한 것이다. 조합된 세로토닌 재흡수 저해 효과와 5-HT2C 길항제, 부분 효현제 또는 역성 효현제 효과는 동일한 화학적 실체, 또는 2개의 개별 화학적 실체내에 존재할 수 있다.
선택적 세로토닌 재흡수 저해제(이후, SSRI로 간주함)는 우울증, 어떤 형태의 불안 및 사회 공포증의 치료에서 첫 번째로 선택되는 치료제인데, 이것은 그것들이 고전적인 트리시클 항우울제에 비하여 효과적이고, 잘 견뎌지고, 유리한 안전성 프로파일을 가지기 때문이다.
그러나, 우울증에 대한 임상 연구는 30%까지 실질적으로 SSRI에 대해 반응하지 않는다는 것을 나타낸다. 항우울제 치료에서 다른 주로 무시되는 요인은 주로 무시되는 유순도인데, 이것은 약물요법을 계속하게 하는 환자의 동기에 대해 다소 심오한 효과를 가진다.
무엇보다도 먼저, SSRI의 치료 효과에는 지연이 있다. 때로는 증상이 치료 첫째주 동안 심지어 악화된다. 두번째로, 성기능장애가 모든 SSRI에 공통적인 부작용이다. 이런 문제를 해결하지 않고는 우울증 및 불안장애의 약물요법에서 실재적 진전을 이루기 어렵다.
무반응을 극복하기 위해서, 정신과의사는 때로 증강 전략을 사용한다. 항우울제 치료법의 증강은 탄산리튬 또는 트리요도티로닌과 같은 기분 안정제를 공동-투여하거나, 또는 전기쇼크를 사용함에 의해 달성될 수 있다.
세로토닌 재흡수를 저해하는 화합물과 5-HT1A 수용체 길항제의 조합 투여 효과가 몇몇 연구에서 평가되었다(Innis, R. B. 등 Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, p 1095-204 및 Gartside, S. E. Br. J. Pharmacol. 1995, 115, p 1064-1070, Blier, P. 등 Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220). 이들 연구에서, 5-HT1A 수용체 길항제가 세로토닌 재흡수 저해제에 의해 유도된 5-HT 신경전달에 대한 초기 제동을 없앰으로써, 5-HT 전달의 즉각적 상승 및 치료 작용의 빠른 개시를 야기했다는 것이 밝혀졌다.
우울증 치료를 위한 5-HT1A 길항제와 세로토닌 재흡수 저해제 조합의 사용을 다루는 몇몇 특허 출원이 제출되었다(예를 들어, EP-A2-687472 및 EP-A2-714663 참조).
말단 5-HT를 증가시키는 다른 접근법은 5-HT1B 자가수용체의 차단을 통한 것 이었다. 레트에서의 미세투석 실험은 시탈로프람에 의한 해마 5-HT의 증가가 실험용 5-HT1B 수용체 길항제인 GMC 2-29에 의해 강화된다는 것을 실제로 나타냈다.
또한, SSRI와 5-HT1B 길항제 또는 부분 효현제의 조합을 다루고 있는 몇몇 특허 출원이 제출되었다(WO 97/28141, WO 96/03400, EP-A-701819 및 WO 99/13877).
5-HT2C 리간드가 레트 전두 피질에서 도파민(DA) 및 노르아드레날린(NE)의 방출에 영향을 미칠수 있다는 것이 입증되었다. 따라서, 5-HT2C 효현제 Ro 60-0175 및 선택적 5-HT2C 길항제 SB-242084는 세로토닌(5-HT)의 레벨을 변화시키지 않고 각각 DA 및 NE의 레벨을 모두 억제 및 증가시켰다(Millan, M. J. 등 Neuropharmaco- logy 1998, 37, p 953-955). 유사한 관찰이 선택적 5-HT2B/2C 길항제인 SB-206553을 사용하여 행해졌다(Gobert, A. 등 Neuropharmacology 1999, 38, p 315-317). 선택적 효현제 MK-212를 사용한 5-HT2C 수용체의 활성화는 레트 핵 측좌에서 몰핀-유도 DA 방출을 저해했다(Willins, D. L. 등 Brain Res. 1998, 781, p 291-299). 이전 보고는 레트 해마에서 NE 방출의 퀴파진-유도 감소가 리탄세린에 의해 상쇄되었다는 것을 입증했다(Done, C. J. 등 Br. J. Pharmacol. 1992, 107, p 240-245). 따라서, 5-HT2C 수용체는 NE 및 DA의 방출시에 영향을 발휘하지만, 5-HT의 방출시에는 그렇지 않은 것 같다. Milan 등(1998, 1999)의 연구에서는, 5-HT2C 리간드가 단독 주입되었고, 5-HT 방출에 대한 효과는 발견되지 않았다.
시탈로프람 및 플루옥세틴은 5-HT2C 수용체에 대해 중간체 친화성을 가진다고 알려져 있다(Palvimaki, E. P. Psychopharmacology (Berl.) 1996, 126, p 234-240). 더욱이, 시탈로프람, 플루옥세틴 및 패록세틴의 만성적 투여는 5-HT2C 수용체의 기능 탈감을 가져온다고 보고되었다(Kennett, G. A. 등 Neuropharmacology 1994, 33, p 1581-1588, Maj J. 등 Psychopharmacology (Berl.) 1996, 127, p 73-82, 및 Quested, D. J. Psychopharmacology (Berl.) 1997, 133, 305-308). 또한, 이 변화는 우울증, 불안장애 및 OCD(강박반응성 장애)의 치료 효능에 기여할 수 있다고 제안되었다.
최근의 임상 연구에서, 핀돌올 및 미안세린이 치료 내성 환자의 치료에서 플루옥세틴의 효능을 증강시키고, 미안세린은 플루옥세틴과 조합되었을 때 항우울 효과 개시의 잠복 기간을 단축시킬 수 있다는 것이 알려졌다. 이 연구에서 미안세린의 효과는 노르아드레날린 교체, α2-수용체 차단 및 5-HT2A/2C 수용체에서의 길항 효과에 대한 미안세린의 효과에 관한 적어도 4개의 상이한 메카니즘에 의해 설명될 수 있다(Maes, M. 등 J. Clin. Psychopharmacol, 1999, 19, 2, p 177-182).
그러나, 강제로 수영하게 한 마우스 시험에서는 또한, 선택적 5-HT2A/2C 길항제를 투여하기 전, 리탄세린(4mg/kg 복강내) 또는 케탄세린(8mg/kg 복강내)이 이미프라민(mg/kg 복강내) 및 데시프라민(16mg/kg 복강내)의 효과를 높였지만, 플루옥세틴(16mg/kg 복강내), 시탈로프람(16mg/kg 복강내) 또는 플루복사민(8mg/kg 복강내)의 효과는 높이지 않았다고 보고되었다(Redrobe, J. P. 등 Eur JPharmacol. 1997, 325, 129-135).
현재, 미세투석 실험에서 측정된 바, 세로토닌 재흡수 저해제와 5-HT2C 길항제 또는 역성 효현제 효과를 가지는 화합물(5-HT2C 수용체에서 부정적 효능을 가지는 화합물)의 조합이 말단 영역에서 5-HT의 레벨에 상당한 증가를 제공한다는 것이 밝혀졌다.
특히, SSRI와 조합된 케탄세린, 리탄세린, RS 102221, (+)-트랜스-1-(5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1-인단일)-4-(2-(3-이소프로필-2-이미다졸리디논-1-일)에틸)-피페라진 및 2,5-디메틸-3-(4-플루오로페닐)-1-[1-[2-(이미다졸리딘-2-온-1-일)에틸]-피페리딘-4-일]-1H-인돌은 상승적으로 작용하여 세포외 세로토닌의 레벨을 증가시킨다는 것이 밝혀졌다. 사람에게 적용되었을 때, 이것은 클리닉에서 항우울 효과의 더 짧은 개시 및 증강, 또는 세로토닌 재흡수 저해제(SRI)의 치료 효과의 강화를 내포한다.
따라서, 본 발명은 세로토닌 재흡수 저해제와 조합하여 사용될 제약학적 조성물의 제조를 위한 5-HT2C 수용체 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제의 사용을 제공한다.
특히, 본 발명은 세로토닌 재흡수 저해제의 치료 효과를 증강하고, 및/또는 치료 효과의 더 빠른 개시를 제공하는데 유용한 제약학적 조성물의 제조를 위한 5-HT2C 수용체 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제의 사용에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 상기와 같은 사용에 관한 것으로서, 여기에서 세로토닌 재흡수 저해제는 우울증, 일반불안장애, 공황불안, 강박반응성 장애, 급성 스트레스 장애, 외상성 스트레스후 장애 또는 사회불안장애를 포함하는 불안장애 및 다른 정동적 장애, 대식증, 식욕부진 및 비만과 같은 식사장애, 공포증, 정서이상, 월경전 증후군, 인지장애, 충동조절장애, 주의부족형 활동항진장애, 약물남용, 및 SRI에 반응하는 어떤 다른 장애의 치료에 사용된다.
다른 구체예로서, 본 발명은
우울증, 불안장애 및 다른 정동적 장애, 예컨대 일반불안장애, 공황불안, 강박반응성 장애, 급성 스트레스 장애, 외상성 스트레스후 장애 및 사회불안장애, 대식증, 식욕부진 및 비만과 같은 식사장애, 공포증, 정서이상, 월경전 증후군, 인지장애, 충동조절장애, 주의부족형 활동항진장애, 약물남용, 또는 세로토닌 재흡수 저해제에 반응하는 어떤 다른 장애의 치료에 유용한 제약학적 조성물 또는 키트의 제조를 위한
a) 세로토닌 재흡수 저해제이고, 5-HT2C 수용체 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제인 화합물, 또는
b) 세로토닌 재흡수 저해제인 화합물과 5-HT2C 수용체 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제인 화합물의 조합
의 사용에 관한 것이다.
더 이상의 구체예로서, 본 발명은
a) 세로토닌 재흡수 저해제이고, 5-HT2C 수용체 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제인 화합물, 또는
b) 세로토닌 재흡수 저해제인 화합물과 5-HT2C 수용체 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제인 다른 화합물의 조합
및 선택적으로 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제
를 포함하는, 제약학적 조성물 또는 키트에 관한 것이다.
또 다른 구체예로서, 본 발명은
우울증, 불안장애 및 다른 정동적 장애, 예컨대 일반불안장애, 공황불안, 강박반응성 장애, 급성 스트레스 장애, 외상성 스트레스후 장애 및 사회불안장애, 대식증, 식욕부진 및 비만과 같은 식사장애, 공포증, 정서이상, 월경전 증후군, 인지장애, 충동조절장애, 주의부족형 활동항진장애, 약물남용 또는 세로토닌 재흡수 저해제에 반응하는 어떤 다른 장애의 치료 방법에 관한 것으로서, 이 방법은
a) 세로토닌 재흡수 저해제이고, 5-HT2C 수용체 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제인 화합물, 또는
b) 세로토닌 재흡수 저해제인 화합물과 5-HT2C 수용체 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제인 화합물의 조합
을 치료적 유효량으로 치료가 필요한 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
특정한 구체예에서, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제가 본 발명에 따라서 사용된다.
다른 특정한 구체예에서, 5-HT2C 수용체에 선택적인 화합물이 본 발명에 따라서 사용된다.
더 이상의 구체예에서, 5-HT2C 수용체에서의 길항제, 역성 효현제인 화합물이 본 발명에 따라서 사용된다.
본 발명에 따르는 제약학적 조성물 또는 키트는 활성 성분의 동시 투여에 적합하게 될 수 있거나, 또는 활성 성분의 연속 투여에 적합하게 될 수 있다.
제약학적 조성물이 동시 투여에 적합하게 될 때, 활성 성분들은 동일한 단위 투약 형태에 함유될 수 있다.
제약학적 조성물 또는 키트가 연속 투여에 적합하게 될 때, 활성 성분들은 선택적으로 동일한 용기 또는 패키지에 함유된, 분리된 투약 형태에 함유된다.
특히, 본 발명은 다음 조합의 사용, 또는 다음 조합을 포함하는 제약학적 조성물 또는 키트에 관한 것이다.
케탄세린과 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 서트랄린, 패록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택된 SRI,
SB 242084와 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 서트랄린, 패록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택된 SRI,
SB 206553과 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 서트랄린, 패록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택된 SRI,
SB 243213과 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 서트랄린, 패록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택된 SRI,
SB 228356과 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 서트랄린, 패록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민로부터 선택된 SRI,
리탄세린과 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 서트랄린, 패록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택된 SRI,
데람시클란과 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 서트랄린, 패록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택된 SRI,
미르타제핀과 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루복사민, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택된 SRI,
미안세린과 시탈로프람, 에스시탈로프람, 서트랄린, 패록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 페목세틴 및 클로미프라민로부터 선택된 SRI,
서틴돌과 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 서트랄린, 패록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민 으로부터 선택된 SRI,
YM 35 992와 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 서트랄린, 패록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택된 SRI,
Ro 60-0795와 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 서트랄린, 패록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택된 SRI,
Org 38457과 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 서트랄린, 패록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택된 SRI,
Org 12962와 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 서트랄린, 패록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택된 SRI,
EGIS 8465와 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 서트랄린, 패록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택된 SRI, 및
RS 102221과 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 서트랄린, 패록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택된 SRI.
(+)-트랜스-1-(5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1-인단일)-4-(2-(3-이소프로필- 2-이미다졸리디논-1-일)에틸)-피페라진과 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 서트랄린, 패록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민로부터 선택된 SRI.
2,5-디메틸-3-(4-플루오로페닐)-1-[1-[2-(이미다졸리딘-2-온-1-일)에틸]-피페리딘-4-일]-1H-인돌과 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 서트랄린, 패록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택된 SRI.
마지막 구체예로서, 본 발명은 우울증, 불안장애 및 다른 정동적 장애, 예컨대 일반불안장애, 공황불안, 강박반응성 장애, 급성 스트레스 장애, 외상성 스트레스후 장애 및 사회불안장애, 대식증, 식욕부진 및 비만과 같은 식사장애, 공포증, 정서이상, 월경전 증후군, 인지장애, 충동조절장애, 주의부족형 활동항진장애, 약물남용 또는 세로토닌 재흡수 저해제에 반응하는 어떤 다른 장애의 치료에 유용한 화합물의 확인 방법으로서, 이 방법은
(a) 세로토닌 재흡수를 저해하는 시험 화합물의 능력을 측정하고, IC50 값이 20nM 이하인 화합물을 선택하는 단계;
(b) 5-HT2C 수용체에 대한 시험 화합물의 친화성을 측정하고, Ki 값이 30nM 이하인 화합물을 선택하는 단계
를 어떤 순서로,
그 후, 5-HT2C 수용체에서 선택된 화합물의 효능을 측정하고, 이 수용체에서 의 길항제, 역성 효현제인 화합물을 선택하는 단계
를 포함한다.
또한, 본 발명은 이 방법에 따라서 확인된 화합물을 다룬다.
본 발명에 따라서, 미세투석 실험에서 측정된 바, 5-HT2C 수용체 길항제 또는 역성 효현제와 세로토닌 재흡수 저해제의 공동-투여가 세로토닌 재흡수 저해제의 단독 투여와 비교하여 말단 영역에서 세로토닌의 레벨에 유의한 증가를 야기한다는 것이 밝혀졌다.
RS 102221, (+)-트랜스-1-(5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1-인단일)-4-(2-(3-이소프로필-2-이미다졸리디논-1-일)에틸)-피페라진, 2,5-디메틸-3-(4-플루오로페닐)-1-[1-[2-(이미다졸리딘-2-온-1-일)에틸]-피페리딘-4-일]-1H-인돌 및 케탄세린의 단독 투여는 미세투석 실험에서 측정된 세로토닌 레벨을 증가시키지 못했다.
본 발명에 따라서, 동물 연구는 5-HT2C 수용체 길항제 또는 역성 효현제가 세로토닌 재흡수 저해제의 치료 효과의 빠른 개시를 제공하고, 세로토닌 재흡수 저해제의 불안치료의 잠재력을 강화할 수 있다는 것을 나타냈다.
5-HT2C 수용체 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제와 세로토닌 재흡수 저해제 조합의 사용은 우울증 및 다른 정동적 장애를 치료하는데 필요한 세로토닌 재흡수 저해제의 양을 대단히 감소시킬 수 있으며, 따라서 세로토닌 재흡수 저해제에 기인하는 부작용을 감소시킬 수 있다. 특히, 감소된 양의 SRI와 5-HT2C 수용체 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제의 조합은 SSRI-유도 성기능장애 및 수면장애 의 위험을 감소시킬 수 있다.
또한, 5-HT2C 수용체 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제와 세로토닌 재흡수 저해제의 공동-투여는 불응성 우울증, 즉 세로토닌 재흡수 저해제의 단독 투여에 의해 적합하게 치료될 수 없는 우울증의 치료에 유용할 수 있다. 전형적으로, 5-HT2C 수용체 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제는, 적어도 40% 내지 60%의 증상 감소가 SRI를 사용한 치료의 첫 6주 동안 달성되지 않는 경우에, 환자에서 SRI에 대한 반응을 증강시키기 위해 치료법에 더해져서 사용될 수 있다.
세로토닌 재흡수 저해제이고, 5-HT2C 수용체 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제인 화합물은, 부작용의 감소, 빠른 개시 및 치료 내성 환자의 치료에 관해서 세로토닌 재흡수 저해제와 5-HT2C 수용체 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제의 조합과 동일한 제약학적 장점을 가질 수 있다.
세로토닌 재흡수 억제 효과를 가지는 많은 항우울제가 문헌에 설명된다. 주로 또는 부분적으로 CNS에서의 세로토닌 재흡수 억제에 의하여 치료적 효과를 발휘하는 어떤 제약학적 활성 화합물이 5-HT2C 수용체 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제를 사용한 증강에서 이익을 얻을 수 있다.
다음 리스트는 많은 세로토닌 재흡수 억제제를 함유하며, 이것은 5-HT2C 수용체 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제를 사용한 증강에서 이익을 얻을 수 있다:
시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, R-플루옥세틴, 서트랄린, 패록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 둘록세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 이미프라민 N-옥시드, 데시프라민, 피란다민, 다제피닐, 네포팜, 베푸랄린, 페졸라민, 페목세틴, 클로미프라민, 시아노이미프라민, 리톡세틴, 세리클라민, 세프록세틴, WY 27587, WY 27866, 이멜딘, 이폭세틴, 티플루카르빈, 비쿠알린, 밀나시프란, 바지나프린, YM 922, S 33005, F 98214-TA, OPC 14523, 알라프로클레이트, 시아노도세핀, 트리이미프라민, 퀴누프라민, 도티에핀, 아목사핀, 니트록사제핀, McN 5652, McN 5707, VN 2222, L 792339, 록신돌, YM 35 992, Ol 77, Org 6582, Org 6997, Org 6906, 아미트립틸린, 아미트립틸린 N-옥시드, 노르트립틸린, CL 255.663, 피르린돌, 인다트랄린, LY 113.821, LY 214.281, CGP 6085 A, RU 25.591, 나파메졸, 디클로펜신, 트라조돈, EMD 68.843, BMY 42.569, NS 2389, 서클로레민, 니트로퀴파진, 아데메티오닌, 시부트라민, 시클로복사민. 또한, 상기 언급된 화합물은 염기의 형태 또는 제약학적으로 허용되는 산부가염의 형태로 사용될 수 있다.
5-HT2C 수용체 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제를 사용한 증강에서 이익을 얻을 수 있는 다른 치료적 화합물은 세로토닌 재흡수 저해제는 아니지만, 연접틈새에서 세포외 5-HT 레벨을 상승시키는 화합물을 포함한다. 한 그러한 화합물은 티아넵틴이다.
따라서, 세포외 세로토닌 레벨을 상승시키는 SRI 이외의 다른 화합물이 본원에 설명된 본 발명의 모든 양태에서 SRI 대신 사용될 수 있다.
세로토닌 재흡수 저해제 및 세포외 세로토닌 레벨을 증가시키는 다른 화합물에 대한 상기 리스트는 제한으로써 구성될 수 없다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 SRI는 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 서트랄린, 패록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민을 포함한다.
선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI)라는 말은 도파민 및 노르아드레날린 운반체보다 세로토닌 운반체에서 더 강한 저해 효과를 가지는 모노아민 운반체의 저해제를 의미한다. 본 발명에 따르는 특히 바람직한 SSRI는 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 서트랄린 및 패록세틴이다.
다음 리스트는 많은 5-HT2C 길항제, 부분 효현제 또는 역성 효현제를 함유하며, 이것은 본 발명에 따라서 사용될 수 있다:
케탄세린, 리탄세린, RS 102221, SB 242084, SB 206553, SB 200646A, SB 221284, SB 204741, SB 228357, SB 243213, SB 200646, 아자미안세린, (+)-트랜스-1-(5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1-인단일)-4-(2-(3-이소프로필-2-이미다졸리디논-1-일)에틸)-피페라진 및 2,5-디메틸-3-(4-플루오로페닐)-1-[1-[2-(이미다졸리딘-2-온-1-일)에틸]-피페리딘-4-일]-1H-인돌, 플루옥세틴, 데람시클란, 미르타제핀, 미안세린, 네파조돈, 트라조돈, YM 35 992, Ro 60-0795, Org 38457, Org 12962, EGIS 8465, EGIS-9933, 5-HT2C 수용체에서 효과를 가지는 항정신병약, 예를 들어 서틴돌, 올란자핀 및 리스페리돈, LY 53857, 메테르골린, 피레페론, 스피로페론, 클로자핀, 다폭세틴, 메티서지드, 세라자핀, Ro 600491, S16924, 시아메마진, SDZ NVI-085.
바람직한 구체예에서, 케탄세린, SB 242084, SB 206553, SB 243213, SB 228356, 리탄세린, 데람시클란, 미르타제핀, 미안세린, 서틴돌, YM 35 992, Ro 60-0795, Org 38457, Org 12962, EGIS 8465 및 RS 102221으로부터 선택된 5-HT2C 수용체 리간드가 본 발명에 따라서 사용된다.
상기 리스트에 언급된 일부 화합물에 대한 5-HT2C에서의 Ki 값이 하기 표에 주어진다.
화합물 Ki (nM)
케탄세린 14
이린달론 19
Lu 29066 6.9
Lu 27121M 5.1
플루옥세틴 80
네파조돈 33
RS 102221 0.56
리탄세린 0.19
미안세린 1.1
상기 표에 주어진 Ki 값은 실험 섹션에 설명된 5-HT2C 결합 분석법을 사용하여 측정되었다. 다른 시험, 변형된 시험, 또는 다른 그룹에 의해 수행된 시험은 상기 표에 주어진 수치와는 다소 다른 수치를 가져올 수 있다는 것이 주지되어야 한다.
본원에 설명된 바와 같은, 5-HT2C 수용체에 선택적이라는 말은 화합물이 다른 세로토닌 수용체보다 5-HT2C 수용체에 대해 더 높은 친화성을 지닌다는 것을 의미한다.
더 이상의 5-HT2C 수용체 길항제 또는 역성 효현제가, 예를 들어 WO 97/ 39001, WO 97/37989, WO 97/08167, W096/39382, WO 96/23769, WO 96/11930, WO 95/01976, WO 94/14801, WO 94/04533, Bromidge 등 J. Med. Chem., 2000, 43, 1123-113 및 Bges 등 Schizophrenia 1995, Alfred Benzon Symposium 38, pp 361-374에 설명된다.
5-HT2C 길항제, 역성 효현제 및 부분 효현제에 대한 상기 리스트는 제한으로써 구성될 수 없다.
본 발명의 특정한 구체예에서, 본 발명에 따라서 사용되는 화합물 또는 화합물들은 5-HT2C 수용체에서 30nM 이하의 Ki 값과, 세로토닌 운반체에서 20nM 이하의 IC50 값을 가진다.
조합된 세로토닌 재흡수 저해제와 5-HT2C 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제가 본 발명에 따라서 사용될 때, 이 화합물은 도파민 수용체에 대한 친화성이 없는 것이, 즉 이 수용체에서 IC50 값이 100nM 이상인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 활성 성분은 자유 염기 형태로, 또는 제약학적으로 허용되는 산부가염의 형태로 사용될 수 있으며, 후자는 염기 형태와 적합한 산을 반응시킴에 의해 얻어질 수 있다. 본 발명에 따르는 유기산 부가염의 예는 말레, 푸마르, 벤조, 아스코르브, 숙신, 옥살, 비스-메틸렌살리실, 메탄술폰, 에탄디술폰, 아세트, 프로피온, 타르타르, 살리실, 시트르, 글루콘, 락트, 말, 만델, 신남, 시트 라콘, 아스파르트, 스테아르, 팔미트, 이타콘, 글리콜, p-아미노벤조, 글루탐, 벤젠술폰 및 테오필린 아세트산, 뿐만 아니라 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린을 가지는 것들이다. 본 발명에 따르는 무기산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산을 가지는 것들이다.
또한, 상기 본원에 사용된 부가염이라는 말은 활성 성분이 형성할 수 있는 용매 화합물을 포함한다. 상기 용매 화합물은 본 발명의 범위내에 포함되도록 의도된다. 그러한 용매 화합물의 예는, 예를 들어 수화물, 알콜화물 등이다.
시탈로프람은 브롬화수소염의 형태 또는 염기로서, 에스시틸로프람은 옥살레이트의 형태로, 플루옥세틴, 서트랄린 및 패록세틴은 염산염의 형태로, 그리고 플루복사민은 말레에이트의 형태로 사용되는 것이 바람직하다.
조합 치료법에서 5-HT2C 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제의 양은 약 0.1 내지 약 150mg/일, 특히 약 0.1 내지 약 100mg/일, 더욱 특히 약 0.5 내지 약 50mg/일, 그리고 더더욱 특히 약 1 내지 약 5mg/일의 범위내일 수 있다.
상기 본원에 구체적으로 언급된 SSRI를 포함하여, 세로토닌 재흡수 저해제들은 분자량 및 활성이 모두 상이하다. 결과적으로, 조합 치료법에 사용되는 세로토닌 재흡수 저해제의 양은 상기 세로토닌 재흡수 저해제의 성질에 의존한다. 상업적으로 입수가능한 SRI의 정상 용량 범위는 잘 알려져 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 세로토닌 재흡수 저해제 또는 세포외 5-HT의 레벨을 증가시키는 화합물은 이 화합물을 단독으로 사용할 때 필요한 것보다 더 낮은 용량으로 투여된다. 다른 구 체예에서, 세로토닌 재흡수 저해제 또는 세포외 5-HT의 레벨을 증가시키는 화합물은 정상 용량으로 투여된다.
본 발명의 제약학적 조성물을 제조하기 위해서, 유효량의 활성 성분은, 산 또는 염기 부가염 형태 또는 염기 형태로, 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 제약학적으로 허용되는 담체와 직접 혼합되어 조합된다. 이들 제약학적 조성물은 바람직하게 경구, 비강, 직장, 경피적 투여, 또는 비경구적 주사에 의한 투여에 적합한 단위 투약 형태이다. 예를 들어, 경구 투여 형태로 조성물을 제조하는데 있어 통상의 제약학적 매질 중 어느 것이 사용될 수 있는데, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘리시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 기름, 알콜 등이 사용되거나, 또는 가루, 알약, 캡슐 및 정제의 경우에는 녹말, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유익한 경구 투약 단위 형태를 대표하며, 이 경우 고체 제약학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구적 조성물을 위해서, 담체는 보통 적어도 대부분 멸균수를 포함하지만, 예를 들어 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수도 있다.
투여의 용이성 및 투약의 일률성을 위해 투약 단위 형태로 상술된 제약학적 조성물을 조제하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구항에 사용된 바와 같은 투약 단위 형태는 단위 투약으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위로 간주하며, 각 단위는 필요한 제약학적 담체와 공동으로, 바람직한 치료 효과를 생성하도록 계산된 정해진 양의 활성 성분을 함유한다. 그러한 투약 단위 형태의 예는 정제(칼금 이 있거나 코팅된 정제 포함), 캡슐, 알약, 가루 패킷, 웨이퍼, 주사가능한 용액 또는 현탁액, 티스푼 하나의 양, 큰스푼 하나의 양, 그리고 그것들의 분리된 배량이다.
5-HT2C 길항제, 부분 효현제 또는 역성 효현제는 세로토닌 재흡수 저해제의 투여 전에, 투여 동안 또는 투여 후에 투여될 수 있으나, 단 5-HT2C 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제 투여와 세로토닌 재흡수 저해제 투여 사이의 시간은 성분들이 CNS 상에서 상승적으로 작용하는 것을 허용해야 한다.
5-HT2C 길항제, 부분 효현제 또는 역성 효현제와 세로토닌 재흡수 저해제의 동시 투여가 고찰될 때, 세로토닌 재흡수 저해제 및 5-HT2C 길항제, 부분 효현제 또는 역성 효현제를 모두 함유하는 조성물이 특히 편리할 수 있다. 이 조성물은 상기 본원에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
또한, 동시 투여는 2개의 개별 단위 투약 형태에 있는 활성 성분들의 투여에 의해 달성될 수 있다.
5-HT2C 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제의 연속 투여가 고찰될 때, 제약학적 조성물은 5-HT2C 길항제, 부분 효현제 또는 역성 효현제를 함유하는 분리된 단위 투약 형태, 및 세로토닌 재흡수 저해제를 함유하는 분리된 단위 투약 형태를 포함하는 키트를 포함할 수 있으며, 예를 들어 이것은 모두 동일한 용기 또는 팩, 예를 들어 투명한 팩에 함유된다.
5-HT 2C 결합
5-HT2C에서의 Ki 값을 하기 설명된 과정에 따라서 화합물을 시험하여 측정했다: SR-3T3 세포(ATCC CRL 9651)를 합류성까지 성장시킨 후, TBS(50mM 트리스, pH 7.7, 125mM NaCl)에서 긁어냈다. 세포 현탁액을 원심분리하고, 펠렛을 50mM 트리스 HCl pH 7.7에 재현탁해서 -80℃에 저장했다. 실험에 사용하기 위해서, 냉동 세포 펠렛을 해동하고, Ultra Turrax를 사용하여 10 내지 15초간 균질화했다. 1.5mg 세포 제조물을 37℃에서 60분간 0.5nM 3H-Mesulergine과 함께 인큐베이션했다. 인큐베이션을 Filtermat B 필터를 통한 빠른 여과에 의해 종결하고, 결합된 방사능을 Tricard 섬광계수기로 측정했다.
5-HTT 저해
세로토닌 재흡수 저해에 대한 IC50 값을 하기 시험에서 측정했다: 수컷 레트 (125-225g)를 단두하여 죽이고, 뇌수를 절개해서 0℃의 0.9% NaCl로 옮겼다. 뇌의 무게를 재고, 1nM Nialamid를 함유하는 유리/테플론 균질화기에서 0℃의 0.32 수크로스 40 부피중에 균질화했다. 균질물을 4℃에서 10분간 600g으로 원심분리했다. 상청액/S1을 4℃에서 55분간 20000g으로 원심분리했다. 상청액/S2를 버리고, 펠렛을 변형된 Krebs Ringer 인산 완충액 pH 7.4(10분간 산소화) 360 부피에 재현탁했다. 현탁액을 얼음에 두었다. 조직을 Krebs Ringer 완충액중에 37℃에서 15분간 3H-5-HT와 함께 인큐베이션했다. 샘플을 0.1% PEI 소킹된 Filtermat C 필터를 통해 여과하여 용액에 있는 3H-5-HT를 세척하여 없앴다. 시냅토솜에 포획된 방사능을 Tricarb 섬광계수기로 계수했다.
사람 5-HT 2C 수용체에 대한 PI 분석 시험
방법: 세포를 96 웰 플레이트에 접종하여 실험 하루째에 웰당 7x104 세포 밀도(배지 200㎕)를 만들었다. 실험을 전개하기 24시간 전에 세포를 웰당 PT6-271 안정제(amersham pharmacia biotech)를 가지는 4μCi myo-[2-3H]이노시톨과 함께 로딩했다.
칼럼 준비: SAX 사차 아민 RPN.1908을 가지는 Amiprep 미니칼럼을 1.0M KHC03 1mL로 활성화시켰다. 과잉의 KHC03를 칼럼을 통해 2번 물 1mL로 세척하여 제거했다. 물 0.9mL를 샘플 200㎕를 첨가하기 위해 준비된 각 칼럼에 첨가했다.
세포 플레이트 과정: 세포를 200㎕ KRH-완충액(KCl(5mM), NaCl(124mM), 글루코스(8mM), BSA(0.5g/L), MgS047H20(1.25mM), HEPES(25mM), KH2PO4 (1.25mM), CaCl2 (1.45mM))으로 3번 세척했다. 세포를 37℃에서 30분간 KRH-LiCl-완충액(KRH-완충액 10mM LiCl) 200㎕에서 인큐베이션했다.
1. 효현제를 시험하기 위해서, 완충액을 효현제(KRH-LiCl 완충액에 희석된 200㎕)로 교체하고, 10분간 37℃에서 인큐베이션한다. 단계 #6으로 진행.
2. 역성 효현제를 시험하기 위해서, 완충액을 역성 효현제(KRH-LiCl 완충액에 희석된 200㎕)로 교체하고, 30분간 37℃에서 인큐베이션한다. 단계 #6으로 진 행.
3. 길항제를 시험하기 위해서, 완충액을 길항제(KRH-LiCl 완충액에 희석된 200㎕)로 교체하고, 30분간 37℃에서 인큐베이션한다. 다음에, 기본 활성을 규정하는데 사용되는 것들을 제외한 각 웰에 효현제를 첨가하고, 10분간 37℃에서 인큐베이션한다.
4. 각 웰로부터 용액을 흡입하여 꺼내고, 차가운 PCA(4% HCl04) 200㎕를 첨가한다.
5. 15 내지 30분간 4℃에서 인큐베이션하여, 세포로부터 이노시톨포스페이트가 방출되게 한다.
6. 46㎕의 KOH-HEPES 완충액(1.5mM KOH - 60mM HEPES 완충액 pH 약 7.5)를 첨가하고, 다시 10분간 4℃에서 인큐베이션한다.
7. 준비된 칼럼에 각 웰로부터의 중화된 이노시톨포스페이트 200㎕를 첨가하고, 칼럼을 통해 세척한다.
8. 물 1mL로 칼럼을 세척한다.
9. 0.05M KHC03 1mL를 첨가하고 섬광 튜브에 수집한다. 4mL의 섬광 계수 유체(Ultima GoldTM 섬광 계수 유체, Packard)
10. Packard Tri-carb 2100TR 액체 섬광 분석기(프로그램 4)에서 5분간 계수한다. 전체 - 1OnM 5-HT에 의해 규정. 기본 활성 - 완충액에 의해 규정.
상기 3가지 방법이 세로토닌 재흡수 저해제에 반응하는 질환 또는 장애의 치 료용 화합물을 확인하기 위한 본 발명에 따르는 방법에 사용될 수 있다. 그러나, 다른 방법 및 이들 방법의 변형도 사용될 수 있다.
미세투석 실험
Wistar-유래 균주의 수컷 알비노 레트(285-320g; Harlan, Zeist, 네델란드)를 실험에 사용했다. 레트를 플라스틱 우리(35x35x40cm)에 가두고, 물과 음식에 자유롭게 접근하게 했다. 실험은 헬싱키의 선언과 일치하고, 그로닝겐 대학의 수학 및 자연 과학부의 동물 관리 위원회에 의해 승인되었다.
다음의 약물을 사용했다: 시탈로프람 브롬화수소염 및 내부 기준(룬트벡(덴마크 코펜하겐 기증, 허가 Dr. Sanchez), 리탄세린 및 케탄세린 타르트레이트(RBI, Natick, 미국). 시탈로프람 및 케탄세린을 살린에 용해하고, 리탄세린을 30% 솔루톨/살린에 용해했다. 케탄세린 및 시탈로프람을 피하 주사하고(공동-투여 동안 상이한 영역에), 리탄세린을 복강내 주사했다. 모든 약물은 kg당 1mL의 부피로 투여했다.
미세투석 실험을 폴리아크릴로니트릴/나트륨 메틸 술포네이트 공중합체 투석 섬유(내경 220㎛, 외경 0.31㎛, AN 69, Hospal, 이탈리아)로 만들어진 수제 I-형 프로브를 사용하여 수행했다. 멤브레인의 노출 길이는 4mm였다. 수술 전에 포스클로랄 400mg/kg를 복강내 주사(리탄세린 실험)하거나, 또는 전투약으로서 미다졸람을 사용하는 케타민/크실라진을 복강내 주사(케탄세린 실험)하여 래트를 마취시켰다. 10%(m/v) 리도카인-HCl을 국소 마취제로 사용했다. 레트를 정위 틀(Kopf, 미국)에 두고, 프로브를 복측 해마에 삽입하고(좌표: 경뇌막에서 IA: +3.7mm, 측 면: +4.8mm, 복측: -0.8mm, Paxinos 및 Watson, 1982), 치과용 시멘트로 고정시켰다.
약물동력학 실험에서, 혈액을 우측 경정맥에 3.8cm 삽입된 실리콘 튜브로 만들어진 캐뉼러를 통해 뽑아냈다. 이 튜브를 피하로 레트 두개골로 옮기고, 스테인레스 스틸 입구를 튜브에 연결했다. 입구를 치과용 시멘트와 수술용 나사를 사용하여 두개골에 장착했다. 삽입 후 캐뉼라를 살린중의 PVP 용액(500IE/mL 헤파린중 55% 폴리비닐피롤리돈)으로 채워서 혈액 응고를 방지했다.
약물동력학 실험: 레트를 적어도 24시간 동안 회복시켰다. 시탈로프람 또는 케탄세린 중 하나를 주사한 후 0, 15, 30, 60, 120, 240 및 360분에서 혈액 샘플(0.30mL)을 채취했다. 샘플을 5μM 헤파린(500IE/mL 살린)을 함유하는 1.5mL 에펜드로프 바이알로 옮겨서 혼합하고, 바로 냉장한 원심분리기(MSE, 영국)로 옮기고, 15분간 3.000rpm으로 원심분리했다.
미세투석 실험: 레트를 적어도 24시간 동안 회복시켰다. 147mM NaCl, 3.0mM KCl, 1.2mM CaCl2, 및 1.2mM MgCl2를 함유하는 인공 CSF를 사용하여 1.5μL/분의 유속으로 프로브를 관류시켰다(Harvard 장치, South Natick, 미국 매사츄세츠). 샘플을 20μL 루프에 온라인으로 수집하고, 15분마다 칼럼 위에 자동 주사했다.
세로토닌 분석: 5-HT를 전기화학 검출기를 가지는 HPLC를 사용하여 분석했다. HPLC 펌프(Shimadzu LC-10 액체 크로마토그래피)를 역상 칼럼(페노메넥스 하 이퍼실 3: 3㎛, 100x2.0mm, C18, Bester, 네덜란드 암스텔담)에 연결한 후, 500mV 대 Ag/AgCl 기준전극 전위 세팅에서 작동하는 전기화학 검출기(Antec Leyden, 네덜란드 라이덴)에 연결했다. 이동상은 pH 4.65의 5g/L 디-암모늄술페이트, 500mg/L 에틸렌디아미노테트라아세트산(EDTA), 50mg/L 헵탄 술폰산 및 30㎕/L 트리에틸아민, 그리고 4.5%(w/w) 메탄올 및 물로 구성했다. 이동상의 유속은 0.4ml/분이었다. 검출 한계는 20㎕ 샘플당 0.5fmol 5-HT였다(신호 대 노이즈 비율 = 3).
시탈로프람 분석: 시탈로프람을 Oyehaug 등(1982)에 따라서 약간 변형하여 측정했다. 간단히 말해서, 150㎕ 혈장 샘플에 내부 기준 LU 10-202(2μM) 75㎕ 및 O.1N NaOH 30㎕를 첨가했다. 샘플을 디에틸 에테르 3mL와 함께 3분간 기계로 흔들어 2번 추출했다. 다음에, 에테르층을 10mL 증발 튜브로 옮기고, 0.1N HCl 150㎕를 첨가했다. 에테르를 질소 흐름하에 40℃ 수욕에서 증발시켰다. HCl층을 0.5mL 에테르로 1번 세척했다. 샘플 50㎕를 칼럼 위에 주사했다.
배큐테이너(vacutainer)에 의해 혈장 5mL를 얻었던 실험에 관해서, 혈장 샘플을 에테르 10mL로 3번 추출한 것을 제외하고는 유사한 프로토콜을 사용했다. HPLC/자동 주사기(1084B 액체 크로마토그래피, 휴렛펙커드)를 흡수 파장 240nm, 방출 파장 296nm, 및 슬릿폭 12nm에서 작동하는 형광 검출기(470 주사 형광 검출기, Waters, 영국)와 함께 사용했다. 분리를 주위 온도에서 Supelcosil HPLC 칼럼(5㎛, C18, 250x46mm, Supelco, 네델란드)을 사용하여 수행했다. 46% v/v 아세토니트릴, 54% v/v 칼슘 디히드로겐 포스페이트 완충액(4.3g/L), 및 30㎕/L 트리에틸아민으로 이동상을 구성했고, pH는 3.0이었다. 이 시스템의 유속은 0.75mL/분이었 다. 분석의 검출 한계는 8nM이었다(신호 대 노이즈 = 2). 공지된 농도의 시탈로프람으로 스파이크된 샘플의 추출은 이 추출 방법이 99%의 회수를 가졌다는 것을 밝혔다.
케탄세린 분석: 케탄세린을 액체-액체 추출한 후, 형광 검출기와 함께 역상 크로마토그래피하여 측정했다. 간단히 말해서, 150㎕ 혈장 샘플에 0.1N NaOH 30㎕를 첨가했다. 샘플을 디에틸 에테르 3mL와 함께 3분간 기계로 흔들어 2번 추출했다. 다음에, 에테르층을 10mL 증발 튜브로 옮기고, 0.1N HCl 150㎕를 첨가했다. 에테르를 질소 흐름하에 40℃ 수욕에서 증발시켰다. HCl층을 0.5mL 에테르로 1번 세척했다. 샘플 50㎕를 칼럼 위에 주사했다.
흡수 파장 240nm, 방출 파장 370nm, 및 슬릿폭 12nm에서 작동하는 형광 검출기(470 주사 형광 검출기, Waters, 영국)를 HPLC/자동 주사기(1084B 액체 크로마토그래피, 휴렛펙커드)와 함께 사용했다. 분리를 주위 온도에서 Supelcosil HPLC 칼럼(5㎛, C18, 250x46mm, Supelco, 네덜란드)을 사용하여 수행했다. 35% v/v 아세토니트릴, 65% v/v 칼슘 디히드로겐 포스페이트 완충액(4.3g/L), 및 30㎕/L 트리에틸아민으로 이동상을 구성했고, pH는 3.0이었다. 이 시스템의 유속은 1.1mL/분이었다. 분석의 검출 한계는 6nM이었다(신호 대 노이즈 = 2). 공지된 농도의 시탈로프람으로 스파이크된 샘플의 추출은 이 추출 방법이 93%의 회수를 가졌다는 것을 밝혔다.
데이타 프레젠테이션 및 통계: 편차가 20% 미만인 4개의 연속 미세투석 샘플을 대조표준으로 하고, 100%로 설정했다. 데이타는 대조표준 레벨에 대한 퍼센 트로 나타낸다(평균±SEM). 윈도우용 Sigmastat(Jandel Corporation)를 사용하여 통계 분석을 수행했다. 치료 효과를 반복 측정에 대한 투웨이 ANOVA를 사용하여 비교한 후, Dunnett's 시험을 수행했다. 유의한 레벨을 p<0.05로 설정했다. 약물동력학 데이타는 Multifit(카피라이트 Dr. J. H. Proost, 약물동력학 및 약물송달과, 그로닝겐 대학, 네델란드)을 사용하여 약물동력학 데이타를 피팅했다.
결과
리탄세린 공동-투여
10μmol/kg 리탄세린의 복강내 투여는 레트 복측 해마에서 5-HT 레벨에 대한 어떤 효과도 없었다. 10μmol/kg 시탈로프람의 피하 투여는 살린 주사와 비교하여 5-HT 레벨을 유의하게 증가시켰다(F((1,131)=18.8, p<O.05). 이후의 분석은 t=45분에서 t=150분까지의 유의성을 밝혔다. 10μmol/kg 시탈로프람을 피하 주사하기 60분 전에 제공된 10μmol/kg 리탄세린은 시탈로프람의 효과를 유의하게 증강시켰다(F(1,105)=8.90, p<O.05). 이후의 분석은 t=60분에서 t=150분까지의 유의성을 밝혔다.
케탄세린 공동-투여
복측 해마: 100nmol/kg 케탄세린의 피하 투여는 복측 해마 5-HT 레벨에 대한 효과가 없었다. 10μmol/kg 시탈로프람의 피하 투여는 살린 주사와 비교하여 5-HT 레벨을 유의하게 증가시켰다(F(1,143)=13.5, p<0.05). 이후의 분석은 t=30분에서 t=150분까지의 유의성을 밝혔다.
10μmol/kg 시탈로프람과 상이한 용량의 케탄세린의 동시 투여는 SSRI의 케 탄세린에 의한 용량 의존성 증강이 5-HT 레벨의 증가를 유도했음을 나타냈다. 케탄세린 1nmol/kg의 공동-투여는 시탈로프람의 효과를 증강시키지 않았고(F(1,118)=0. 574), 반면 케탄세린 10 및 100nmol/kg의 공동-투여는 시탈로프람의 효과를 유의하게 증진시켰다(각각 F(1,117)=6.95, p<0.05, F(1,120)=5.66, p<0.05). 이후의 분석은 10nmol/kg 케탄세린 공동-투여에 대한 t=45분에서 t=150분까지의 유의성, 및 100nmol/kg 케탄세린 공동-투여에 대한 t=45분에서 t=150분까지의(90 및 105 제외) 유의성을 밝혔다.
전전두엽 피질: 케탄세린 투여는 전전두엽 피질 5-HT 레벨에 대한 어떤 효과도 나타내지 않았다. 10μmol/kg 시탈로프람의 피하 투여는 살린 주사와 비교하여 5-HT 레벨을 유의하게 증가시켰다(F(1,159)=9.77, p<0.05). 이후의 분석은 t= 45분에서 t=150분까지의 유의성을 밝혔다. 케탄세린 1nmol/kg의 공동-투여는 5-HT 레벨의 증가를 유도했었던 시탈로프람을 증강시키지 않았다(F(1,117)=0.2781, p>0. 05). 케탄세린 10nmol/kg의 공동-투여는 시탈로프람의 효과를 일시적으로 증진시켰다. 그러나, 이 효과는 유의성에 도달하지 못했다(F(1,127)=1.047, p>0.05). 시탈로프람과 100nmol/kg 케탄세린의 동시 투여는 시탈로프람 효과의 유의한 증진을 나타냈다(F(1,127)=2.90, p<0.05). 그러나, 이후의 분석은 상이한 시간 포인트들 사이에서 어떤 유의한 차이도 나타내지 않았다.
약물동력학 실험
시탈로프람 투여
10μmol/kg 시탈로프람의 피하 투여시, 대략 0.7μM의 초기 혈장 레벨이 발 생했고, 이 후 레벨은 대략 2시간의 겉보기 반감기를 보이며 감소했다.
케탄세린 투여
100nmol/kg 케탄세린의 피하 투여시, 대략 0.2μM의 초기 혈장 레벨이 30분 후 발생했다. 레벨은 대략 1.5시간의 겉보기 반감기를 보이며 감소했다.
또한, 다음의 화합물 조합이 상술된 바와 같이 시험되었다:
시탈로프람 및 RS 102221, 시탈로프람 및 (+)-트랜스-1-(5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1-인단일)-4-(2-(3-이소프로필-2-이미다졸리디논-1-일)에틸)-피페라진, 시탈로프람 및 2,5-디메틸-3-(4-플루오로페닐)-1-[1-[2-(이미다졸리딘-2-온-1-일)에틸]-피페리딘-4-일]-1H-인돌, 및 플루옥세틴 및 케탄세린.
결과:
1μmol/kg RS 102221의 피하 투여는 레트 복측 해마 5-HT 레벨에 대한 효과가 없었다. 10μmol/kg 시탈로프람의 피하 투여는 대조표준과 비교하여 5-HT 레벨을 유의하게 증가시켰다. 10μmol/kg 시탈로프람과 1μmol/kg RS 102221의 동시 투여는 시탈로프람 효과의 유의한 증진을 나타냈다(F(1,119)=3,34).
1μmol/kg (+)-트랜스-1-(5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1-인단일)-4-(2-(3-이소프로필-2-이미다졸리디논-1-일)에틸)-피페라진의 피하 투여는 레트 복측 해마 5-HT 레벨에 대한 효과가 없었다. 10μmol/kg 시탈로프람의 피하 투여는 대조표준과 비교하여 5-HT 수준을 유의하게 증가시켰다. 10μmol/kg 시탈로프람과 1μmol/ kg Lu 27121의 동시 투여는 시탈로프람 효과의 유의한 증진을 나타냈다(F(1,120) =4,25).
1μmol/kg 2,5-디메틸-3-(4-플루오로페닐)-1-[1-[2-(이미다졸리딘-2-온-1-일)에틸]-피페리딘-4-일]-1H-인돌의 피하 투여는 레트 복측 해마 5-HT 레벨에 대한 효과가 없었다. 10μmol/kg 시탈로프람의 피하 투여는 대조표준과 비교하여 5-HT 레벨을 유의하게 증가시켰다. 10μmol/kg 시탈로프람과 1μmol/kg Lu 29066의 동시 투여는 시탈로프람 효과의 유의한 증진을 나타냈다(F(1,120)=7,29).
100μmol/kg 케탄세린의 피하 투여는 레트 복측 해마 5-HT 레벨에 대한 효과가 없었다. 5mg/kg 플루옥세틴과 100nmol/kg 케탄세린의 동시 투여는 플루옥세틴 효과의 유의한 증진을 나타냈다(F(1,69)=2.28).

Claims (25)

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  12. 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 서트랄린, 패록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 페목세틴 및 클로미프라민으로부터 선택되는 세로토닌 재흡수 저해제인 화합물과,
    5-HT2C 리간드가 케탄세린, SB 242084(6-클로로-5-메틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 [6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드), SB 206553(5-메틸-3,5-디히드로-2H-피롤로[2,3-f]인돌-1-카르복실산 피리딘-3-일아미드), SB 243213(5-메틸-6-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드), 리탄세린, 데람시클란, 미르타제핀, 미안세린, 서틴돌, YM 35 992((S)-2-(7-플루오로-인단-4-일옥시메틸)-모르폴린), Ro 60-0795((4aR,10bS)-8-에틸-7-히드록시-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사히드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온), Org 38457({2-[(1S,2S)-1-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일]-에틸}-디메틸-아민), Org 12962(1-(6-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진), EGIS 8465(2-{2-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-에틸술파닐}-5-(2-메톡시-벤질)-피리미딘-4,6-디아민) 및 RS 102221(N-{5-[5-(2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데스-8-일)-펜타노일]-2,4-디메톡시-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드)로부터 선택되는, 5-HT2C 수용체 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제인 다른 화합물의 조합
    및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는,
    우울증, 일반불안 장애, 공황불안, 강박 반응성 장애, 급성 스트레스 장애, 외상성 스트레스후 장애, 사회불안 장애를 포함하는 불안장애, 정동적 장애, 대식증, 식욕부진과 비만을 포함하는 식사장애, 공포증, 정서이상, 월경전 증후군, 인지장애, 충동조절장애, 주의부족형 활동항진장애, 약물남용 또는 세로토닌 재흡수 저해제(SRI)에 반응하는 장애의 치료용 제약학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 제 12 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 저해제인 화합물과 5-HT2C 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제인 다른 화합물의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  15. 제 12 항 또는 제 14 항에 있어서, 사용된 세로토닌 재흡수 저해제가 선택적 세로토닌 재흡수 저해제인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  16. 제 12 항 또는 제 14 항에 있어서, 5-HT2C 길항제, 역성 효현제 또는 부분 효현제가 5-HT2C 수용체에 선택적인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  17. 제 12 항 또는 제 14 항에 있어서, 5-HT2C 리간드가 5-HT2C 수용체에서의 길항제 또는 역성 효현제인 화합물인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제 12 항에 있어서, 활성 성분의 동시 투여에 적합하게 된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 활성 성분이 동일한 단위 투약 형태에 함유된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  22. 제 12 항에 있어서, 활성 성분의 연속 투여에 적합하게 된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  23. 제 20 항 또는 제 22 항에 있어서, 활성 성분이 분리된 투약 형태에 함유된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  24. 삭제
  25. 삭제
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