MXPA06002279A - Combinacion de un inhibidor de la reabsorcion de serotonina y amoxapina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de una combinacion de Amoxapina y un inhibidor de la reabsorcion de serotonina (SRI), o cualquier otro compuesto que cause una elevacion en el nivel de serotonina extracelular, para el tratamiento de la depresion y otros desordenes afectivos.

Description

COMBINACIÓN DE UN INHIBIDOR DE LA REABSORCIÓN DE SEROTONINA Y AMOXAPINA La presente invención se refiere al uso de una combinación de Amoxapina y un inhibidor de la reabsorción de serotonina (SRI) , o de cualquier otro compuesto, que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular, para el tratamiento de la depresión y otros desórdenes afectivos.

Entorno. Los inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina (a los que de aquí en adelante nos referiremos como STSRI's) se han convertido en la primera opción terapéutica en el tratamiento de la depresión, de ciertas formas de ansiedad y de fobias sociales, porque son bien tolerados y tienen un perfil de seguridad favorable comparados con los antidepresivos triciclicos clásicos.

Sin embargo, estudios clínicos acerca de los desórdenes de depresión y ansiedad indican que la no respuesta a los SSI's es sustancial, de hasta 30%. Otro factor que con frecuencia se desatiende en el tratamiento de la depresión es el conformismo, que tiene un efecto más bien profundo en la motivación del paciente para continuar con la farmacoterapia .

Antes que nada, está la lentitud en el efecto terapéutico de los SSRI's. Algunas veces los síntomas incluso empeoran durante las primeras semanas de tratamiento. En segundo lugar, la disfunción sexual es un efecto colateral común a todos los SSRI's. Sin el enfoque hacia estos problemas, es posible que no ocurra el progreso real en la farmacoterapia de los desórdenes de depresión y ansiedad.

Para hacer frente a la no respuesta, los siquiatras con frecuencia hacen uso de estrategias de aumento". El aumento de la terapia antidepresiva puede realizarse a través de la administración conjunta de estabilizadores del estado de ánimo tales como carbonato de litio o triyodotironina o con el uso de electrochoques.

En 1993, se describió una estrategia de aumento con pindolol en Artigas et al., Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14 , pp. 262-263. La idea de Artigas se basa en experimentos de microdiálisis cerebral en animales. De hecho, estudios neuroquímicos posteriores fundamentados en la hipótesis de insensibilización de Blier y colegas establecieron que la tardanza en el efecto terapéutico de los antidepresivos se relaciona con una insensibilización gradual .de los autorreceptores 5-HT (Blier et al., J. Clin. Psycipharmacol . 1987, 7 suplem. 6, 24S-35S) . Un punto clave en su hipótesis es que los efectos de los SSRI's en los autorreceptores que controlan la liberación somatodendrítica (5-HTiA) limitan la liberación de los 5-HT en áreas terminales y por lo tanto el efecto de inhibición de la absorción de los 5-HT en esas regiones. Esto se sustenta sobre experimentos ' de microdiálisis en ratas, que muestran que el incremento de 5-HT extracelular obtenido con una dosis única de SSRI es incrementado con la administración conjunta de un antagonista del autorreceptor 5-HTIA (Invenizzi et al. Brain res, 1992, 584, pp. 322-324, e Hjorth, S., J. Neurochem, 1993, 60, pp. 776-779) .

El efecto , de la administración combinada de un compuesto que inhibe la reabsorción de serotonina y . un antagonista del receptor 5-HT1A ha sido evaluado en varios estudios (Innis, R.B. et al. Eur. J. Pharmacol .1987, 143, p. 1095-204 y Gartside, S..E., Br. J. Pharmacol, 1995, 115, pp. G064-1070, Blier, P. et al. Trends in Pharmacol. "Science 1994, 15, 220). En estos estudios se encontró que los antagonistas del receptor 5-HT1A abolirían la detención inicial en la neurotransmisión del 5-HT inducida por los inhibidores de' reabsorción de serotonina y producirían por lo tanto un estimulo inmediato de la transmisión del 5-HT y un inicio rápido de la acción terapéutica.

Se han presentado varias solicitudes de Patente que cubren el uso de una combinación de un, antagonista de 5-HTla y un inhibidor de la reabsorción de serotonina para el tratamiento de la depresión (ver p. ej . las Patentes EP-A2-687 472 y EP-A2-714 663) .

Otro enfoque para incrementar el 5-HT terminal seria a través del bloqueo del autorreceptor 5-HTiB. Los experimentos de microdiálisis en ratas han mostrado en efecto que el incremento del 5-HT hipocampal con cxtalopram es potenciado por el GMC.2-29, un antagonista del receptor 5-HTlB.

También se han ' presentado varias solicitudes de Patente que cubren la combinación de un SSRI y un antagonista o agonista parcial del 5-HTiB (WO 97/28141, O 96/03400, EP-A-701819 y WO 99/13877).

Descripción de la invención. Se ha descubierto, sorprendentemente, que la Amoxapina o las ¦ sales farmacéuticamente aceptables de la misma pueden usarse para aumentar y proporcionar un inicio más rápido del efecto terapéutico de los inhibidores de reabsorción de serotonina.

En un aspecto, la invención se refiere al uso de Amoxapina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de una composición farmacéutica para ser usada en combinación con un inhibidor de la reabsorción de serotonina o con cualquier otro compuesto, que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular.

En otro aspecto, la invención se refiere al uso de Aitioxapina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de una composición farmacéutica útil para aumentar y/o proporcionar un inicio más rápido del efecto terapéutico de un inhibidor de la reabsorción de serotonina o cualquier otro compuesto, que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular.

En otro aspecto la invención se refiere a una composición farmacéutica o a un paquete que comprende Amoxapina o una sal farmacéuticamente de la misma y un compuesto, que es un inhibidor de la reabsorción de serotonina, o cualquier otro compuesto que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular, y opcionalmente portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto la invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades o desórdenes sensibles a un inhibidor de la reabsorción de serotonina o cualquier otro compuesto que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular, comprendiendo la administración, a un individuo con la necesidad de ello, de Amoxapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un inhibidor de la reabsorción de serotonina, o un compuesto que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular .

En otro aspecto la invención se refiere al uso de Amoxapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un compuesto, que sea un inhibidor de la reabsorción de serotonina, o cualquier otro compuesto que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades o desórdenes sensibles al efecto terapéutico de un inhibidor de la reabsorción de serotonina o cualquier otro compuesto que cause una elevación en el nivel de la serotonina extracelular.

En otro aspecto, la invención se refiere al uso de Amoxapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un ' compuesto, que sea un inhibidor de la reabsorción de serotonina, o cualquier otro compuesto que cause una elevación en el nivel de la serotonina extracelular, para la preparación de un paquete para el tratamiento de enfermedades o desórdenes sensibles al efecto terapéutico de un inhibidor de la reabsorción de serotonina o cualquier otro compuesto que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular.

En otro aspecto, la invención se refiere a un método para aumentar y/o proporcionar un inicio más rápido del efecto terapéutico de un inhibidor de la reabsorción de serotonina, o cualquier otro compuesto que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular, que comprende administrar Amoxapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a un individuo que va a tratarse con, ' o que está bajo tratamiento con el inhibidor de la reabsorción de serotonina, o cualquier otro compuesto que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular.

En una representación, el inhibidor de la reabsorción de serotonina o el- compuesto que causa una elevación en el nivel de serotonina extracelular se usa en el tratamiento de la depresión, los desórdenes de ansiedad y otros desórdenes afectivos, desórdenes de la alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, desórdenes cognitivos, desórdenes del control de impulsos, desorden de hiperactividad por déficit de atención y abuso de drogas, en particular la depresión.

En otra representación, el inhibidor de la reabsorción de serotonina o el compuesto que causa una elevación en el nivel de serotonina extracelular, se usa en el tratamiento de desórdenes de ansiedad incluyendo desorden general de ansiedad, ansiedad por pánico, desorden obsesivo compulsivo, desorden de estrés agudo, desorden de estrés post trauma o desorden de ansiedad social.

En otra representación, el inhibidor de la reabsorción de serotonina o el compuesto que causa una elevación en el nivel de serotonina extracelular se usa en el tratamiento de psicosis, incluyendo la esquizofrenia y los desórdenes psicoafectivos .

En otra representación, el inhibidor de la reabsorción de serotonina se selecciona entre citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramin, femoxetina y clomipramina o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos. Sólo para aclarar, cada uno de los inhibidores de la reabsorción de serotonina arriba especificados está diseñado para ser una representación individual. De acuerdo con ello, cada uno y el uso de los mismos puede ser reivindicado individualmente.

En otra representación preferible, el inhibidor de la reabsorción de serotonina es escitalopram.

En otra representación preferible, el inhibidor de la reabsorción de serotonina es citalopram.

En otra representación preferible, el inhibidor de la reabsorción de serotonina es un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (SSRI) .

En otra representación, la composición farmacéutica o paquete preparado está . adaptado para la administración simultánea de los ingredientes activos. En una representación, los ingredientes activos están contenidos en la misma forma de la unidad de dosificación.

En otra · representación la composición farmacéutica o paquete preparado está adaptado para la administración secuencial de los ingredientes activos. En una representación los ingredientes activos están contenidos en formas discretas de unidad de dosificación.

Descripción de la invención. La presente invención se refiere al uso de Amoxapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de una composición farmacéutica que se va a usar en combinación con un inhibidor de la reabsorción de serotonina o cualquier otro compuesto, que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular .

En particular, la presente invención se refiere al. uso de Amoxapina . o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de una composición farmacéutica útil para aumentar y/o proporcionar el inicio más rápido del efecto terapéutico de un inhibidor de la reabsorción de serotonina . o cualquier otro compuesto, que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular.

Más particularmente, la presente invención se refiere al uso como arriba, de la Amoxapina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el tratamiento de depresión, desórdenes de ansiedad y otros desórdenes afectivos, tales como desorden de ansiedad generalizada, ansiedad por pánico, desorden obsesivo compulsivo, desorden de estrés agudo, desorden de estrés post traumático y desorden de ansiedad social, desórdenes de alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, desórdenes cognitivos, desórdenes de control de impulsos, desorden de hiperactividad por síndrome de atención, psicosis incluyendo esquizofrenia y desórdenes psicoafectivos y abuso de drogas, en particular depresión, en combinación con un inhibidor de la reabsorción de serotonina o cualquier otro compuesto, que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular.

Los desórdenes de ansiedad arriba mencionados incluyen desorden de ansiedad general, ansiedad por pánico, desorden obsesivo compulsivo, desorden de estrés agudo, desorden de estrés post trauma o desorden de ansiedad social.

Como aquí se. usa, el término aumentar cubre el mejorar el efecto terapéutico y/o potenciar el efecto terapéutico de un SRI o un compuesto que cause una elevación en el nivel de 5-HT extracelular.

En otra representación, la invención se refiere al' uso de Amoxapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un compuesto, que es un inhibidor de la reabsorción de serotonina, o un compuesto, que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades o desórdenes sensibles al efecto terapéutico de un inhibidor de la absorción de serotonina, o cualquier otro .compuesto, que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular.

En otra representación, la invención se refiere al uso "de Amoxapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un compuesto, que sea un inhibidor de la reabsorción de serotonina, o un compuesto, que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular, para la preparación de un paquete-de-partes (paquete) .para el tratamiento de enfermedades o desórdenes sensibles al efecto terapéutico de un inhibidor de la reabsorción de serotonina, o cualquier otro compuesto, que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular.

Las enfermedades sensibles a un inhibidor de la reabsorción de serotonina incluyen depresión, desórdenes de ansiedad y otros desórdenes afectivos, desórdenes de alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fóbias, distimia, síndrome premenstrual, desórdenes cognitivos, desórdenes de control de impulsos, desorden de hiperactividad por síndrome de atención, psicosis, incluyendo esquizofrenia y desórdenes psicoafectivos y abuso de drogas, en particular depresión.

El término desórdenes de ansiedad es como se definió arriba.

En una representación, la presente invención se refiere al uso de Amoxapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma "para la preparación de una composición farmacéutica como arriba, que esté adaptada para la administración simultánea de los ingredientes activos. En- particular, esas composiciones farmacéuticas pueden contener los ingredientes activos dentro de la misma forma de unidad de dosificación, p. ej . , en la misma tableta o cápsula. Esas formas de unidad de dosificación pueden contener'- los ingredientes activos como una mezcla homogénea o en compartimientos separados de la forma de : unidad de dosificación.

En otra representación, la presente invención refiere al uso de Amoxapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de una composición farmacéutica o paquete como arriba, que esté adaptado para la administración secuencial de los ingredientes activos. En particular, esas composiciones farmacéuticas pueden contener los ingredientes activos .en formas discretas de unidad de dosificación, p. e . , tabletas o cápsulas discretas que contengan cualquiera de los ingredientés activos. Estas formas discretas de unidad de dosificación pueden estar contenidas en el mismo contenedor o paquete, p. ej . , un empaque de burbuja (blister pack) .

Como se usa aqui, el término paquete significa una composición farmacéutica que contiene cada uno de los ingredientes activos, pero en formas discretas de unidad de dosificación.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica o paquete que comprenda Amoxapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un compuesto, que sea un inhibidor de la reabsorción de serotonina, o cualquier otro compuesto, que cause una elevación en el 5-HT extracelular y opcionalmente portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

La composición farmacéutica o paquete de la invención puede estar adaptado para la administración simultánea de los ingredientes activos o para la administración secuencial de los ingredientes activos, como se describió arriba.

Finalmente, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades o desórdenes sensibles a un inhibidor de la reabsorción de serotonina o cualquier otro compuesto, que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular, que comprende el administrar Amoxapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y. un inhibidor de la reabsorción de serotonina, o un compuesto, que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular, a un individuo con la necesidad de ello.

En particular, la invención se refiere a un método para aumentar y/o proporcionar un inicio más rápido del efecto terapéutico de un inhibidor de la reabsorción de serotonina o cualquier otro compuesto, que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular, que comprende el administrar Amoxapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a un individuo que va a ser tratado con o que está bajo tratamiento con el inhibidor de la reabsorción de serotonina o cualquier otro compuesto, que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular .

Los individuos que pueden beneficiarse a partir de una combinación como la mencionada arriba, pueden sufrir de depresión, desórdenes de ansiedad y otros desórdenes afectivos, psicosis, desórdenes de alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, síndrome premenstrual, distimia, desórdenes cognitivos, desórdenes de control de impulsos, desorden de hiperactividad por déficit de atención, psicosis ' y abuso de drogas, en particular depresión.

Como se mencionó arriba, el desorden de ansiedad incluye desorden de ansiedad general, ansiedad por pánico, desorden obsesivo compulsivo, desorden de estrés agudo, desorden de estrés post trauma o desorden de ansiedad social.

La psicosis incluye, pero no se limita a, esquizofrenia y desórdenes afectivos.

La Amoxapina y el inhibidor de la reabsorción de serotonina pueden ser .administrados en forma simultánea, como se describió arriba.

Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser administrados de forma secuencial, p. e . , en dos formas discretas . de unidad de dosificación como se describió arriba.

Ahora, sorprendentemente, se ha encontrado que la administración conjunta de Amoxapina y un inhibidor de la reabsorción de serotonina produce una respuesta significativamente incrementada en un modelo animal predictivo del efecto ' antidepresivo, el modelo de microdiálisis de 5-HT, en comparación con la administración del inhibidor de la reabsorción de serotonina solo. La administración de la Amoxapina sola no causa efectos significativos en los experimentos.

Como se mencionó arriba, los inhibidores de la reabsorción de serotonina mostraron un inicio lento de la acción. Aún en aquellos que reaccionan a los SSRI's, fueron necesarias varias semanas de tratamiento para lograr un alivio de los síntomas. La Amoxapina puede proporcionar un inicio más rápido del efecto terapéutico de los inhibidores de la reabsorción de serotonina.

El uso de una combinación de Amoxapina y un inhibidor de la reabsorción de serotonina puede reducir grandemente la cantidad del inhibidor de reabsorción de serotonina necesario para tratar la depresión y otros •desórdenes afectivos y puede reducir por lo tanto los efectos colaterales causados por el inhibidor de la reabsorción de serotonina. En particular, la combinación de una cantidad reducida de SRI y Amoxapina puede reducir el riesgo de disfunción sexual y- perturbaciones del. sueño inducidas por el SSRI.

La combinación de Amoxapina y un inhibidor de la reabsorción de serotonina también puede ser útil para el tratamiento de la depresión refractaria, i.e., la depresión que ' no puede tratarse apropiadamente a través de la administración de un inhibidor de la reabsorción de serotonina solo. Típicamente, la Amoxapina puede ser usada como terapia adicional para el aumento de la respuesta a los SRI's en pacientes en los que no se ha logrado al menos 40-60% de reducción de los síntomas durante las primeras 6 semanas de tratamiento con un SRI .

En la literatura han sido descritos muchos antidepresivos con efecto de inhibidor de la reabsorción de serotonina. Cualquier compuesto farmacológicamente' activo que ejerce principalmente o en parte su efecto terapéutico via la inhibición de la reabsorción de serotonina en el SNC, puede beneficiarse del aumento con Amoxapina.

La siguiente lista contiene un número de inhibidores de la reabsorción de serotonina, que pueden ·, beneficiarse con el aumento con Amoxapina: citalopram, escitalopram, fluoxetina, R-fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluyoxamina, venlafaxina, duloxetina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, imipramina N-óxido, desipramina, pirandamina, dazepinil, nefopam, befuralina, fezolamina, femoxetina, clomipramina, cianoimipramina, litoxetina, cericlamina, seproxetina, WY 27587, WY 27866,. ' imeldina, ifoxetina, tiflucarbina, viqualina, milnacipran, • bazinaprina, YM 922, S 33005, F 98214-TA, OPC 14523, alaprocJato, cianodotepina, trimipramina, quinupramina, dotiepin, Amoxapina, notroxazepina, cN 5652, McN'5707, 01' • 77, Org 6582, Org 6997, Org 6906, amitriptilina, amitriptilina N-óxido, nortriptilina, CL 255.663, pirlindola, indatralina, LY 113.821, LY 214.281, CGP 6085 A, Rü 25.591, napamezola, diclofensina, trazodona, EMD 68.843, BMY 42.569, NS 2389, sercloremina, nitroquipazina, ademetionina, sibutramina y clovoxamina . Los compuestos arriba mencionados pueden ser usados en la forma de la base o de una sal de adición · de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. Cada uno de los inhibidores de la reabsorción de serotonina arriba mencionados está diseñado • para ser una representación individual. De acuerdo con esto, cada ' uno de ellos y el uso de los mismos puede ser reivindicado individualmente.

Típicamente, los compuestos tales como .citalopra , escitalopram, fluoxetina, R-fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxaminaf venlafaxina, desmetilvenlafaxina, duloxetina, dapoxetina, vilazodona, nefazodona, imipramina, imipramina N-óxido, desipramina, - pirandamina, dazepinil, nefópam, befuralina, fezolamina, femoxetina, clomipramina, cianoimipramina, litoxetina, cericlamina, seproxetina, imeldina, ifoxetina, indeloxazina, tiflucarbina, viqualina, milnacipran, bazinaprina, alaproclato, cianodotepina, trimipramina, quinupramina, dotiepin, Amoxapina, nitroxazepina, roxindola, amitriptilirta, amitriptilina N-óxido, nortriptilina, pirlindola, indatralina, napamezola, diclofensina, trazodona, sercloremina, nitroquipazina, ademetionina, sibutramina, desmetilsubitramina, didesmetilsubitramina, clovoxamina vilazodona, N-[(l-[(6- Fluoro-2-naftalenil) metil] -4-piperidinil] amino] carbonil] 3- piridina carboxamida (WY 27587), [trans-6- (2-clorofenil) -1, 2, 3, 5, 6, 10b-hexahidropirrolo-• (2,1-a) isoquinolina] (McN 5707), (dl-4-exo~amino-8-cloro-benzo- (b) -biciclo [3.3.1] nona-2-6 alfa (10 alfa) -dieno-hidrocloruro) (Org 6997), (d.l) - (5-alfa, 8 alfa, 9 alfa) -5, 8 , 9, lO-Tetrah'idro-5, 9- metanobenzociloocten-8-amina hidrocloruro (Org 6906) , ' - [2- [4- (6-fluoro-lH-indol-3-il) -3, 6-dihidro-l (2H) - piridinil] etil] -3-isopropil-6- (metilsulfonil) -3, 4-dihidro- 1H-2, 1, 3-benzotiadiazina-2, 2-dióxido (LY 393558), [4- (5, 6-dimetil-2-benzofuranil) -piperidina] (CGP 6085), ¦ dimetil- [5- (4-nitro-fenoxi) -6, 7,8, 9-tetrahidro-5H- benzociclohepten-7-il] amina (RU 25.591), (EMD 86006), IOrg6582), son adecuados como SRI's. Los compuestos mencionados arriba pueden usarse en la forma de la base o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. Cada uno de los inhibidores de la reabsorción de serotonina especificados arriba está diseñado para ser . una representación individual. De acuerdo con esto, cada uno de ellos y el uso de los mismos puede ser reivindicado individualmente .

Otros compuestos terapéuticos que pueden beneficiarse del aumento con ioxapina incluyen a los compuestos que causan una elevación en el nivel extraceiular del 5-HT en la división sináptica, aunque no sean inhibidores de la reabsorción de serotonina. Uno de estos compuestos es la tianeptina.

La lista de arriba de inhibidores de la reabsorción de serotonina y otros compuestos, que causan un incremento en el nivel extraceiular de serotonina, no deben entenderse como limitantes.

En una representación, los SRI's se seleccionan entre citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramin, .femoxetina y clomipramina. Sólo como aclaración, cada uno de estos SRI's constituyen representaciones individuales, y pueden ser sujetos de reivindicaciones individuales .

El término inhibidor de la reabsorción de serotonina (SSRI) significa un inhibidor de los transportadores de monoamina que tiene un efecto inhibitorio más fuerte en el transportador de serotonina que en los transportadores de dopamina y noradrenalina .

Los inhibidores de la reabsorción de serotonina (SSRI's) están entre los inhibidores de la reabsorción de serotonina más preferibles, usados de acuerdo con la presente invención. Por lo tanto, en una representación adicional, los SRI seleccionados de entre los SSRI's, tales como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina o paroxetina.

Los ingredientes activos de acuerdo con la invención, i.e., Amoxapina y el SRI · o un compuesto que cause un aumento en los niveles de serotonina extracelular, pueden ser usados en la forma de la base libre o en la forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente •aceptable de los mismos, siendo esto último posible de obtener por la reacción de la forma base con un ácido apropiado.

.El citalopram es usado preferiblemente en la forma del hidrobromuro o como la base, el escitalopram en la forma del oxalato, la fluoxetina,- la sertralina y la paroxetina en la forma del hidrocloruro y la fluvoxamina en la forma del maleato.

Como se mencionó arriba, la combinación de Amoxapina con un inhibidor de la reabsorción de serotonina muestra inesperadamente un efecto sinérgico sobre el sistema nervioso central (SNC) . Como consecuencia, puede ser efectiva la terapia combinada usando Amoxapina y dosis menores del inhibidor de la reabsorción de serotonina de las normalmente usadas en la onoterapia, y los efectos colaterales asociados con las cantidades mayores del inhibidor de la reabsorción de serotonina usado en la monoterapia pueden reducirse o inclusive prevenirse.

Adicionalmente, la terapia combinada con Amoxapina usando una dosis normal del inhibidor de la reabsorción de serotonina tiene la ventaja de que puede obtenerse un . efecto SNC efectivo en el con frecuencia gran número de pacientes que no responden a la monoterapia convencional con SSRI's..

La cantidad de Amoxapina usada en la terapia combinada puede estar en el rango de desde cerca de 0.001' hasta cerca de 1 g/dia, tal como desde cerca de 0.001 hasta cerca de 0.1 mg/dia, cerca de 0.1 hasta cerca de 1 mg/dia, cerca de 1 mg/dia hasta cerca de 10 mg/dia, cerca de 10 mg/dia hasta cerca de 100 mg/dia y desde cerca de 100 mg/dia hasta cerca de 1 g/dia.

Los inhibidores de la absorción de serotonina, incluyendo los SSRI's específicamente mencionados aquí arriba, difieren en ambos del peso molecular y la actividad. Como consecuencia, la cantidad de inhibidor de la absorción de serotonina usado en las terapias combinadas depende de la naturaleza del inhibidor de la absorción de serotonina. En una representación de la invención, el inhibidor de ' la absorción de serotonina o el compuesto que causa un incremento en el nivel del 5-HT extracelular, se , administra a dosis menores a las requeridas cuando el compuesto se usa solo. En otra representáción, el inhibidor de la absorción de serotonina o el compuesto que causa un incremento en el nivel del 5-HT extracelular, se administra en las dosis normales.

Para preparar, las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad apropiada del (los) ingrediente (s) activo (s), en forma de sal o en forma de base, se combina en una mezcla intima con un ' portador farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseablemente en forma de dosificación unitaria para la administración en forma oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, para la preparación de las composiciones en forma de dosificación • .oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, 'tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones liquidas orales tales como suspensiones, .jarabes, elixires y soluciones; o portadores sólidos tales como féculas, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, •agentes desintegrantes y similares, en el caso de polvos, pildoras,' cápsulas y tabletas. Debido a su fácil administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de unidad de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos .

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas "antes mencionadas en forma de unidad de dosificación para facilidad de la administración y la uniformidad de la dosificación. Como se usan en la especificación y las reivindicaciones, la forma de unidad de dosificación se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del (los) ingrediente (s) activo (s), calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos, de las formas de unidad de dosificación son: tabletas (incluyendo las tabletas con incisión o cubiertas) , cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiples segregados de las mismas.

La Amoxapina puede ser administrada antes, durante o después de la administración del inhibidor de la reabsorción de serotonina, siempre que el tiempo entre la administración de la Amoxapina y la administración del inhibidor de la reabsorción de serotonina sea tal que permita a los ingredientes actuar de manera sinérgica sobre el SNC. Cuando se contempla la administración simultánea de la Amoxapina y el inhibidor de la reabsorción de serotonina, puede ser particularmente conveniente una composición que contenga a ambos de un inhibidor de la reabsorción de serotonina y la Amoxapina. Alternativamente, la Amoxapina y el inhibidor de la reabsorción de serotonina pueden ser administrados por separado en la forma de composiciones adecuadas. Las composiciones pueden ser preparadas . como se describió aquí arriba.

La presente invención también comprende productos que contengan Amoxapina y, un inhibidor de la reabsorción de serotonina como una preparación de combinación para el uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia siquiátrica de drogas. Esos productos pueden comprender, por ejemplo, un paquete ' que contenga formas discretas de unidad de dosificación, que contengan Amoxapina y formas discretas de unidad de dosificación que contengan un inhibidor de la reabsorción de serotonina, todos contenidos en el mismo contenedor o empaque, p. e . , un empaque de burbuja ( Clister pack' ) .

Las preparaciones arriba mencionadas para la administración simultánea o secuencial pueden contener, en vez de un inhibidor de la reabsorción de serotonina, otro compuesto que cause una elevación en el nivel del 5-HT extracelula .

Pa te experimental . Animales . Para los experimentos se usaron ratas albinas machos de una raza derivada de la Wistar (285-320 g; Harían, Zeist, Países Bajos) . Durante la cirugía, las ratas fueron alojadas de forma individual en jaulas de plástico (35 x 35 x 40 cm) , y tuvieron libre acceso al alimento y al agua. Los animales se mantuvieron en un programa de 12 h de luz (luz a las 7:00 ??) . Los experimentos concuerdan con las declaraciones de Helsinki y fueron aprobados por el comité de cuidado animal de la facultad de matemáticas y ciencias naturales de la Universidad de Groningen.

Drogas. ¦ Se usaron las siguientes drogas: escitalopram oxalato y amoxapina .(Lundbeck A/S, Copenhague, Dinamarca) .

Cirugía . La microdiálisis de niveles de serotonina en cerebro se realizó usando sondas en forma de I hechas en casa, ' de fibra de diálisis de copolímero de poliacrilonitrilo/sodio metil sulfonato (i.d. 220 µp?, o.d. 0.31 µp?, AN 69, Hospal, Italia). Previamente a la cirugía las ratas fueron anestesiadas usando isoflurano (02/N20; 300/300 ml/min) . Para la anestesia local se usó lidocaína--HC1, 10% (m/v) . Las ratas fueron colocadas en un marco Bstereotáxico (Kopf, USA) , y las sondas se insertaron en el Hipocampo Ventral (Hipo V., L +4.8 mm, IA: +3.7 mm, V: -8.0 mm) (Paxinos y Watson, 1982) . Después de la inserción, las sondas fueron aseguradas con cemento dental.

Experimentos de microdiálisís. Se permitió que las ratas se recuperaran durante al menos 24 h. Las sondas fueron perfusionadas con fluido cerebroespinal artificial que contenia 147 mM de NaCl, 3.0 mM de KC1, 1.2 mM de CaCl2, y 1.2 mM de MgCl2, a un rango de flujo de 1.5 µ?/min (aparato Harvard, South Natick, Ma., USA) . Las muestras de microdiálisís de 15 minutos se colectaron en frascos HPLC que contenían 7.5 µ? de ácido acético 0.02 M para el análisis de serotonina.

Análisis de serotonina . Muestras de veinte µ? de microdialisato fueron inyectadas vía un autoinyector (CMA/200 micromuestreador .refrigerado, CMA, Suecia) en una columna 100 x 2.0 mm C18 Hipersil 3 µp? (Bester, Amstelveen, Países Bajos) y se separaron con una fase móvil consistente de 5 g/L de di-amoniosulfato, 500 mg/L de EDTA, 50 mg/L de ácido heptano sulfónico, 4% metano! v/v, y 30 µ?/L de trietilamina, pH 4.65 a un flujo de 0.4 ml/min (Shimadzu LC-10 AD) . El 5-HT se detectó amperométricamente en un electrodo de carbono vitreo a 500 mV vs Ag/AgCl (Antee Leyden, Leiden, Países Bajos) . El límite de detección fue de 0.5 fmol de 5-HT por 20 µ? de muestra (relación señal a ruido de 3) .

Presentación de datos y estadísticas . Se tomaron como control cuatro muestras consecutivas de microdiálisis con menos de 20% de variación y se establecieron al 100%. Los datos son presentados como porcentajes del nivel de control (media ± S.E. .) en el tiempo. El análisis estadístico se realizó usando Sigmastat para Windows (SPSS, Jandel Corporation) . Los tratamientos se compararon versus los controles usando análisis de variancia de dos vías (ANOVA) para las mediciones repetidas, seguido de la prueba Student Newman Keuls. Los efectos de la droga se evaluaron usando ANOVA de una vía para las medidas repetidas en rangos. El nivel de nivel de significancia se estableció a p<0.05.

Resultados . Administración conjunta de escitalopram con amoxapina en los niveles de 5-HT en el hipocampo ventral.

La administración de ambas dosis de amoxapina (1 y. 10 µp???/kg s.c.) no indujo ningunos efectos significativos en los niveles de 5-HT hipocampal (X2i6=16.6 P=0.08, P=0.47). La administración conjunta de escitalopram (1.5 µp???/kg s.c.) con 1 µp???/kg s.c. de amoxapina no indujo un efecto aumentado del escitalopram en los niveles de 5-HT (Tratamiento F (1, 13) =0.464, P=0.50). La administración conjunta de 10 pmol/kg s.c. de amoxapina con 1.5 ymol/kg de escitalopram aumentó significativamente el incremento en los niveles de 5-HT (Tratamiento F(l,8)=7.35, P=Ó.0265, Tratamiento versus tiempo F (1, 106) =6.34 , P<0.0001). El análisis posthoc reveló diferencias significativas a t=75 y 90 minutos (ver Figura 1) .

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Uso de Amoxapina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de una composición farmacéutica para ser usada en combinación con un inhibidor de la reabsorción de serotcnina o de cualquier otro compuesto que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular.

2. Uso de Amoxapina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la . preparación de una composición farmacéutica útil para aumentar y/o proporcionar un inicio más rápido del efecto terapéutico de un inhibidor de la reabsorción de serotonina y/o de cualquier otro compuesto que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular.

3. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, donde el inhibidor de la reabsorción de serotonina o el compuesto que causa una elevación en el nivel de serotonina extracelular se usa en el tratamiento de depresión, desórdenes de ansiedad y otros desórdenes afectivos, desórdenes de la alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, desórdenes cognitivos, desórdenes de .control de impulsos, desorden de hiperactividad por síndrome de atención, psicosis, incluyendo esquizofrenia y desórdenes psicoafectivos, y abuso.de drogas.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde el . inhibidor de la reabsorción de serotonina o el compuesto que' causa una elevación en el nivel de serotonina 5 extracelular se usa en el tratamiento de desórdenes de ansiedad incluyendo desorden de ansiedad general, ansiedad por pánico, desorden obsesivo compulsivo, desorden de estrés agudo, desorden de estrés post trauma o desorden de ansiedad social. 10

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde el inhibidor de la reabsorción de serotonina o el compuesto que causa una elevación en el nivel de serotonina extracelular se usa en el tratamiento de la depresión.

6. * Uso de acuerdo con las reivindicaciones l a 5, 15. donde el inhibidor de la reabsorción de serotonina se selecciona entre: citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramin, femoxetina y clomipramina, o una sal farmacéuticamente aceptable de 20 cualquiera de estos compuestos.

7. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, donde el inhibidor de la reabsorción de serotonina es un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina.

8. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, donde 25 la composición farmacéutica preparada está adaptada para la administración simultánea de los ingredientes activos.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde los ingredientes activos están contenidos en la misma forma de unidad de dosificación.

10. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, donde •la composición farmacéutica preparada está adaptada para la administración secuencial de los ingredientes activos.

11. Composición farmacéutica que comprende Amoxapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un compuesto gue es un inhibidor de la reabsorción de serotonina, ¦ o cualguier otro compuesto que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular, y opcionalmente portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. '

12. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada en que el inhibidor de la reabsorción de serotonina se selecciona entre: citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramin, femoxetina y clomipramina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos .

13. Composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 12, que está adaptada para la administración simultánea de los- ingredientes activos.

14. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, donde los ingredientes activos están contenidos en la misma forma de unidad de dosificación.

15. Paquete que comprende Amoxapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un compuesto que es un inhibidor de la reabsorción de serotonina, o cualquier otro compuesto que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular, y opcionalmente portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

16. Paquete de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado en que el inhibidor de la reabsorción de serotonina se selecciona entre: citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramin, femoxetina y clomipramina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.

17. Paquete de acuerdo con las reivindicaciones 15 a 16, que está adaptado para la administración simultánea de los ingredientes activos .

18. Paquete de acuerdo con la reivindicación 13, que está adaptado para la administración secuencial de los ingredientes activos. RE SUMEN La presente invención se refiere al uso de una combinación de Amoxapina y un inhibidor de la reabsorción de serotonina (SRI) , o cualquier otro compuesto que cause una elevación en el nivel de serotonina extracelular, para el tratamiento de la depresión y otros desórdenes afectivos .