BG106895A - Комбинация от инхибитор за повторно усвояване на серотонин и 5-нт 2с антагонист, реципрочен агонистили частичен агонист - Google Patents

Комбинация от инхибитор за повторно усвояване на серотонин и 5-нт 2с антагонист, реципрочен агонистили частичен агонист Download PDF

Info

Publication number
BG106895A
BG106895A BG106895A BG10689502A BG106895A BG 106895 A BG106895 A BG 106895A BG 106895 A BG106895 A BG 106895A BG 10689502 A BG10689502 A BG 10689502A BG 106895 A BG106895 A BG 106895A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
agonist
serotonin reuptake
pharmaceutical composition
reuptake inhibitor
reciprocal
Prior art date
Application number
BG106895A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Cremers
Hakan Wikstrom
BOER Johan DEN
Fokko BOSKER
Bernard WESTERINK
Klaus Bogeso
Sandra Hogg
Arne Mork
Original Assignee
H.Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H.Lundbeck A/S filed Critical H.Lundbeck A/S
Publication of BG106895A publication Critical patent/BG106895A/bg

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G01N33/9406—Neurotransmitters
    • G01N33/942—Serotonin, i.e. 5-hydroxy-tryptamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/36—Arsenic; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G01N33/9406—Neurotransmitters
    • G01N33/9413—Dopamine
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Addiction (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до използване на съединения и до състави от съединения, имащи инхибиторна активност за повторно усвояване на серотонин и 5-НТ2С антагонистична, частична агонистична или реципрочна агонистична активност, за лечение на депресияи други афективни състояния. Комбинирането на инхибиторния ефект за повторно усвояване на серотонини на 5-НТ2С антагонистичния, частично агонистиченили реципрочно агонистичен ефект може да е присъщона едно и също химическо съединение или на две различни химически съединения.

Description

КОМБИНАЦИЯ ОТ ИНХИБИТОР ЗА ПОВТОРНО УСВОЯВАНЕ НА СЕРОТОНИН И 5-НТ?с АНТАГОНИСТ, РЕЦИПРОЧЕН АГОНИСТ ИЛИ ЧАСТИЧЕН АГОНИСТ
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящото изобретение се отнася до използването на някои съединения и до състави от съединения, притежаващи селективна инхибиторна активност за повторно усвояване (обратно залавяне) на серотонин и 5-НТ2с антагонистична, частична агонистична или реципрочна агонистична активност, за лечение на депресия и други афективни състояния. Комбинираният инхибиторен ефект за повторно усвояване на серотонина и 5-НТ2с антагонистичния, частично агонистичен или реципрочно агонистичен ефект, може да е присъщ за едно и също химическо съединение или за две отделни химически съединения.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Селективните инхибитори за повторно усвояване на серотонин (споменавани тук като SSRIs), са първите избрани терапевтици за лечение на депресия, някои форми свързани със състояния на страх и социални фобии, тъй като те са ефективни, понасят се добре и имат благоприятен профил на безопасност в сравнение с класическите трициклични антидепресанти.
Обаче, клиничните изследвания при депресия показват, че липсата на отговор към SSRIs е значителна, до 30 %. Друг често пренебрегван фактор при лечение на депресия е съгласието, което има доста силен ефект върху мотивацията на пациента да продължи фармакотерапията.
Първо, терапевтичният ефект на SSRIs е бавен. Понякога симптомите са дори по-лоши през първите седмици от лечението. Второ, сексуалната дисфункция е общ страничен ефект при всички SSRIs. Твърде възможно е да не се постигне реален напредък във фармакотерапията при депресия и разстройства, свързани със състояния на страх, без да се разглеждат тези проблеми.
За да се справят с липсата на отговор, психиатрите понякога използват подсилващи стратегиите. Подсилването при антидепресантната терапия може да бъде реализирано чрез комбинираното прилагане на стабилизатори на емоционалното състояние, такива като литиев карбонат или трийодотиронин, или чрез използване на електрошок.
Ефектът от комбинирано прилагане на съединение, което подтиска повторното усвояване на серотонин и 5-ΗΤιΑ рецепторния антагонист, е оценен в няколко изследвания (Innis,
R. В. et al., Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, p. 1095-204 and Gartside,
S. E., Br. J. Pharmacol, 1995, 115, p. 1064-1070, Blier, P. et al., Trends in Pharmacol. Science, 1994, 15, 220). При тези изследвания е намерено, че 5-НТ]А рецепторните антагонисти ще премахнат първоначалното задържане на 5-НТ невротрансмисията, индуцирана от инхибиторите за повторно усвояване на серотонина и по този начин, ще доведат до непосредствено повишаване на 5-НТ трансмисията и бързо начало на терапевтичното действие.
Подадени са няколко патентни заявки, които обхващат използването на комбинация ат 5-НТ1А антагонист и инхибитор за повторно усвояване на серотонин, за лечението на депресия (виж например, ЕР-А2-687 472 и ЕР-714 663).
Друг подход за увеличаване на крайния 5-НТ може да бъде чрез блокиране на 5-ΗΤιΒ авторецептора. Експерименти с микродиализа в плъхове действително показват, че увеличаването на хипокампалния 5-НТ чрез циталопрам се засилва чрез GMC 2-29, един експериментален 5-НТ]В рецепторен антагонист.
Подадени са също така няколко патентни заявки обхващащи комбинацията от SSRI и 5-ΗΤιΒ антагонист или частичен агонист (WO 97/28141, WO 96/03400, ЕР-А-701819 и WO 99/13877).
Показано е, че 5-НТ2С лигандите могат да повлияят върху освобождаването на допамин (DA) и норадреналин (NE) във фронталната област на мозъчната кора на плъх. Следователно 5НТ2С агонистът Ro 60-0175 и селективният 5-НТ2с антагонист SB-242084, супресират и увеличават нивата както на DA, така и на NE респективно, без да модифицират тези на серотонина (5НТ) (Millan, М. J. et al., Neuropharmacology, 1998, 37, р. 953955). Сходни наблюдения са направени и за селективния 5НТ2В/2С антагонист, SB-206553 (Gobert, A. et al., Neuropharmacology, 1999, 38, p. 315-317). Активирането на 5HT2C рецепторите със селективния агонист МК-212, подтиска морфин-индуцираното освобождаване на DA в nucleus accumbens в плъх (Willins, D. L. et al., Brain Res., 1998, 781, p. 291-299). Предишно съобщение показва, че хипазининдуцираното намаляване на NE освобождаването в хипокампус на плъх се антагонизира от ритансерин (Done, С. J. et al., Br. J. Pharmacol., 1992, 107, p. 240-245). Следователно, изглежда, че 5-HT2c рецепторите оказват влияние върху освобождаване на NE и DA, но не и върху 5-НТ. При изследванията на Milan et al. (1998, 1999), 5-НТ2с лигандите са инжектирани самостоятелно и не е намерен ефект върху освобождаването на 5-НТ.
Известно е, че циталопрамът и флуоксетинът имат междинен афинитет към 5-НТ2с рецепторите (Palvimaki, Е. Р. Psychopharmacology (Berl.) 1996, 126, р. 234-240). Освен това беше съобщено, че постоянното прилагане на циталопрам, флуоксетин и пароксетин, води до функционална десенсибилизация на 5-НТ2с рецепторите (Kennett, G. A. et al., Neuropharmacology, 1994, 33, р. 1581-1588, Maj J. et al., Psychopharmacology (Berl.), 1996, 127, p. 73-82 and Quested, D. J., Psychopharmacology (Berl.), 1997, 133, 305-308). Беше предположено също така, че тази промяна може да допринесе за терапевтичната ефективност при депресия, разстройства, свързани със състояние на страх и OCD (разстройства, свързани с мания за преследване).
При неотдавнашно клинично изследване е показано, че пиндололът и миансеринът усилват ефикасността на флуоксетина при лечение на не повлияващи се към лечение пациенти и че миансеринът може да скъси латентния период на началото на антидепресивния ефект, когато се комбинира с флуоксетин. В това изследване, ефектът на миансеринът може да се обясни поне чрез четири различни механизма, отнасящи се до ефекта на миансерина върху обмяната на норадреналина, а2 рецепторната блокада и неговия антагонистичен ефект към 5НТ2А/2с рецепторите, (Maes, М. et ak, J. Clin. Psychopharmacok, 1999,19,2, p. 177-182)..
Обаче, беше съобщено също така, че при мишки, при тест свързан с принудително плуване, преди прилагане на селективните 5-НТ2а/2с антагонисти, ритансеринът (4 mg/kg i.p.) или кетансеринът (8 mg/kg i.p.), усилват ефектите на имипрамина (mg/kg i.p.) и десипрамина (16 mg/kg i.p.), но не и на флуоксетина (16 mg/kg i.p.), циталопрама (16 mg/kg i.p.) или на флувоксамина (8 mg/kg i.p.) (Redrobe, J. P. et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 129-135).
Днес е открито, че комбинацията на инхибитор за повторно усвояване на серотонин със съединение, притежаващо
5-НТ2с антагонистичен или реципрочен агонистичен ефект (съединения притежаващи негативна ефективност по отношение на 5-НТ2с рецептора), осигурява значително повишаване на нивото на 5-НТ в терминалните области, измерено при микродиализни експерименти.
По-специално беше намерено, че кетансеринът, ритансеринът, RS 102221, ((+) - транс - 1 - (5 - хлоро -3-(4флуорофенил)-1 -инданил)-4-(2-(3-изопропил-2-имидазолидинон -1-ил) етил)-пиперазин и 2, 5-диметил-3-(4-флуорофенил)-1-[1[2-(имидазолидин-2-он-1 -ил) етил]-пиперидин-4-ил]-1 Н-индол, в комбинация със SSRIs, действат синергично, за да повишат нивото на извънклетъчния серотонин. Приложено на хора, това би означавало по-кратко начало на антидепресивния ефект в клиниката и засилване, или увеличаване на терапевтичния ефект на инхибитора за повторно усвояване на серотонина (SRI).
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Следователно, настоящото изобретение осигурява:
Използването на 5-НТ2с рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист за приготвяне на фармацевтичен състав, необходим за използване в комбинация с инхибитор за повторно усвояване на серотонин.
По-специално, настоящото изобретение се отнася до използването на 5-НТ2с рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист за приготвяне на фармацевтичен състав, полезен за повишаване и/или осигуряване на по-бързо начало на терапевтичния ефект на инхибитора за повторно усвояване на серотонин.
В предпочитан вариант, изобретението се отнася до използването както по-горе, където инхибиторът за повторно усвояване на серотонин се използва за лечение на депресия, разстройства, свързани със състояния на страх и други афективни състояния, включващи генерализирано страхово състояние, паническо безпокойство, нарушения свързани с мания за преследване, остро стресово състояние, посттравматично стресово състояние или състояние, свързано със страх от социални контакти, нарушения свързани с храненето, такива като булимия, анорексия и затлъстяване, фобии, дистимия, предменструален синдром, когнитивни нарушения, нарушения свързани с контрола на импулсивното поведение, намалено внимание, нарушена хиперактивност, зависимост от лекарствени препарати и каквото и да е друго нарушение, в отговор на SRL.
В друг вариант, изобретението се отнася до използването на:
а) съединение, което е инхибитор за повторно усвояване на серотонин и 5-НТ2с рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист, или
б) комбинация от съединение, което е инхибитор за повторно усвояване на серотонин и съединение, което е 5-НТ2С рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист, за приготвяне на фармацевтичен състав, или кит, полезен за лечение на депресия, разстройства, свързани със състояния на страх и други афективни състояния, такива като генерализирано страхово състояние, паническо безпокойство, нарушения свързани с мания за преследване, остро стресово състояние, пост-травматично стресово състояние или състояние, свързано със страх от социални контакти, нарушения свързани с храненето, такива като булимия, анорексия и затлъстяване, фобии, дистимия, предменструален синдром, когнитивни нарушения, нарушения свързани с контрола на импулсивното поведение, намалено внимание, нарушена хиперактивност, зависимост от лекарствени препарати и каквото и да е друго нарушение, в отговор на инхибитори за повторно усвояване на серотонин.
В друг вариант, изобретението се отнася до фармацевтичен състав или кит, включващ:
а) съединение, което е инхибитор за повторно усвояване на серотонин и 5-НТ2с рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист, или
б) комбинация от съединение, което е инхибитор за повторно усвояване на серотонин и друго съединение, което е
5-НТ2с рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист, и по избор фармацевтично приемливи носители или разредители.
В друг вариант, изобретението се отнася до метод за лечение на депресия, разстройства, свързани със състояния на страх и други афективни състояния, такива като генерализирано страхово състояние, паническо безпокойство, нарушения свързани с мания за преследване, остро стресово състояние, пост-травматично стресово състояние или състояние, свързано със страх от социални контакти, нарушения свързани с храненето, такива като булимия, анорексия и затлъстяване, фобии, дистимия, предменструален синдром, когнитивни нарушения, нарушения свързани с контрола на импулсивното поведение, намалено внимание, нарушена хиперактивност, зависимост от лекарствени препарати и каквото и да е друго нарушение, в отговор на инхибитори за повторно усвояване на серотонин, включващ прилагане на лицето нуждаещо се от него на терапевтично ефективно количество от
а) съединение, което е инхибитор за повторно усвояване на серотонин и 5-НТ2с рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист, или
б) комбинация от съединение, което е инхибитор за повторно усвояване на серотонин и съединение, което е 5-НТ2с рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист.
В специфичен вариант, съгласно изобретението, се използва селективен инхибитор за повторно усвояване на серотонин.
В друг специфичен вариант, съгласно изобретението се използва съединение, което е селективно за 5-НТ2С рецептора.
В друг вариант, съгласно изобретението, се използва съединение, което е антагонист, реципрочен агонист за 5-НТ2с рецептора.
Фармацевтичният състав или китът, съгласно изобретението, може да бъде приспособен за едновременно прилагане на активните съставки, или той може да бъде приспособен за последователно прилагане на активните съставки.
Когато фармацевтичният състав е приспособен за едновременно прилагане, активните съставки могат да се съдържат в същата единично дозирана форма.
Когато фармацевтичният състав или китът е приспособен за последователно прилагане, активните съставки се съдържат в отделни дозирани форми, по избор съдържащи се в същата опаковка или пакетче.
По-специално, настоящото изобретение се отнася до използването на и до фармацевтични състави или китове, включващи следните комбинации:
Катенсерин и SRI, избрани от циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и кломипрамин,
SB 242084 и SRI, избрани от циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и кломипрамин,
SB 206553 и SRI, избрани от циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и кломипрамин,
SB 243213 и SRI, избрани от циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и кломипрамин,
SB 228356 и SRI, избрани от циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и кломипрамин,
Ритансерин и SRI, избрани от циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и
кломипрамин,
Дерамциклан и SRI, есциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, венлафаксин, избрани от сертралин, дапоксетин, циталопрам, пароксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и кломипрамин,
Миртацепин и SRI, избрани от циталопрам, есциталопрам, флувоксамин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и кломипрамин,
Минасерин и SRI, избрани от циталопрам, есциталопрам, сертралин, пароксетин, флувоксамин, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, фемоксетин и кломипрамин,
Сертиндол и SRI, избрани от циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и кломипрамин,
YM 35992 и SRI, избрани от циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и кломипрамин,
Ro 60-0795 и SRI, избрани от циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и кломипрамин,
Org 38457 и SRI, избрани от циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и кломипрамин,
Org 12962 и SRI, избрани от циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и кломипрамин,
EGIS 8465 и SRI, избрани от циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и кломипрамин и
RS 102221 и SRI, избрани от циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и кломипрамин.
(+)-транс-1 -(5-хлоро-3-(4-флуорофенил)-1 -инданил)-4-(2(3-изопропил-2-имидазолидинон-1-ил)етил)-пиперазин и SRI, избрани от циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и кломипрамин.
2, 5 -диметил-3 -(4-флуорофенил)-1 - [ 1 - [2-(имидазолидин-2он-1-ил)етил]-пиперидин-4-ил]-1Н-индол и SRI, избрани от циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и кломипрамин,
В краен вариант, настоящото изобретение се отнася до метод за идентифициране на съединения полезни за лечение на депресия, разстройства, свързани със състояния на страх и други афективни състояния, такива като генерализирано страхово състояние, паническо безпокойство, нарушения свързани с мания за преследване, остро стресово състояние, пост-травматично стресово състояние или състояние, свързано със страх от социални контакти, нарушения свързани с храненето, такива като булимия, анорексия и затлъстяване, фобии, дистимия, предменструален синдром, когнитивни нарушения, нарушения свързани с контрола на импулсивното поведение, намалено внимание, нарушена хиперактивност, зависимост от лекарствени препарати или каквото и да е друго нарушение, в отговор на инхибитори за повторно усвояване на серотонин, включващ в каквато и да е последователност:
а) измерване на способността на съединенията за анализ да подтискат повторното усвояване на серотонин и избор на съединения, които имат ID50 стойности под 20 пМ;
б) измерване на афинитета на съединенията за анализ към
5-НТ2с рецептора и избор на съединения, които имат Ki стойности под 30 пМ;
и съобразно с това, измерване на ефективността на избраните съединения към 5-НТ2С рецептора и избор на съединения, които са антагонисти, реципрочни агонисти за рецептора.
Това изобретение обхваща също така съединения, определени съгласно този метод.
Съгласно изобретението е намерено, че комбинираното прилагане на 5-НТ2С рецепторен антагонист или реципрочен агонист и инхибитор за повторното усвояване на серотонин, водят до значително увеличаване на нивото на серотонина в терминалните области, както е измерено при експерименти с микродиализа, в сравнение с прилагането само на инхибитор за повторното усвояване на серотонин.
Прилагането само на RS 102221, (+)-транс-1-(5-хлоро-3-(4флуорофенил)-1 -инданил)-4-(2-(3-изопропил-2-имидазолидинон
-1-ил) етил)-пиперазин, 2, 5-диметил-3-(4-флуорофенил)-1-[113 [2-(имидазолидин-2-он-1 -ил)етил]-пиперидин-4-ил]-1 Н-индол и на кетансерин, не водят до увеличаване на нивата на серотонина, измерени при експерименти с микродиализа.
Съгласно изобретението, изследванията с животни показват, че 5-НТ2с рецепторният антагонист или реципрочният агонист могат да осигурят бързо начало на терапевтичния ефект на инхибиторите за повторното усвояване на серотонин и да повишат потенциала на инхибиторите за повторното усвояване на серотонина, върху състоянието на безпокойство.
Използването на комбинация от 5-НТ2с рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист и инхибитор за повторното усвояване на серотонин, може да намали до голяма степен количеството на инхибитора за повторно усвояване на серотонин, необходимо за лечение на депресия и други афективни състояния и по този начин могат да се редуцират страничните ефекти, причинени от инхибитора за повторно усвояване на серотонина. По-специално, комбинацията от редуцирано количество SRI и 5-НТ2С рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист, може да понижи риска от SSRI-индуцираната сексуална дисфункция и смущенията по време на сън.
Комбинираното прилагане на 5-НТ2С рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист и инхибитор за повторното усвояване на серотонин, може да е полезно също така и за лечение на упорита депресия, т.е. депресия, която съответно не може да се лекува само чрез прилагане на инхибитор за повторното усвояване на серотонина. Фактически, 5-НТ2с рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист могат да се използват като допълнителна терапия за увеличаване на отговора към SRI
при пациенти, при които не може да се постигне поне 40-60 % намаляване на симптомите през време на първите 6 седмици от лечението с SRI.
Съединенията, които са както инхибитори за повторното усвояване на серотонин, така и 5-НТ2с рецепторни антагонисти, реципрочни агонисти или частични агонисти, могат да имат същите фармакологични предимства както комбинацията от инхибитор за повторното усвояване на серотонин и 5-НТ2с рецепторни антагонисти, реципрочни агонисти или частични агонисти, по отношение на намаляване на страничните ефекти, бързото начало и при лечение на пациенти, не поддаващи се на лечение.
В литературата са описани много антидепресанти с инхибиторен ефект за повторно усвояване на серотонин. Всяко едно фармакологично активно съединение, което първоначално или частично упражнява своят терапевтичен ефект чрез подтискане на повторното усвояване на серотонина в ЦНС, може да има благоприятен ефект върху 5-НТ2с рецепторния антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист.
Следващият по-долу списък съдържа голям брой от инхибитори за повторно усвояване на серотонин, които могат да благоприятстват ефекта на 5-НТ2С рецепторния антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист: циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, R-флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, венлафаксин, дулоксетин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, имипрамин N-оксид, десипрамин, пирандамин, дазепинил, нефопам, бефуралин, фезоламин, фемоксетин, кломипрамин, цианоимипрамин, литоксетин, церикламин, сепроксетин, WY 27587, WY 27866, имелдин, ифоксетин, тифлукарбин, вихуалин, милнаципран, базинаприн, YM 922, S 33005, F 98214-TA, OPC 14523, алапроклат, цианодотепин, тримипрамин, хинупрамин, дотиепин, амоксапин, нитроксазепин, McN 5652, McN 5707, VN 2222, L 792339, роксиндол, YM 35992, ΟΙ 77, Org 6582, Org 6997, Org 6906, амитриптилин, амитриптилин N-оксид, нортриптилин, CL 255.663, пирлиндол, индатралин, LY 113.821, LY 214.281, CGP 6085 A, RU 25.591, напамезол, диклофенсин, тразодон, EMD 68.843, BMY 42.569, NS 2389, серклоремин, нитрохипазин, адеметионин, сибутрамин, кловоксамин. Споменатите по-горе съединения могат да се използват под формата на база или под формата на тяхна фармацевтично приемлива, киселинно присъединителна сол.
Други терапевтични съединения, които могат да имат благоприятен ефект върху 5-НТ2с рецепторните антагонисти, реципрочни агонисти или частични агонисти, включват съединения, които водят до повишаване на извънклетъчното ниво на 5-НТ в синаптичната цепнатина, въпреки че те не са инхибитори за повторно усвояване на серотонин. Едно такова съединение е тианептин.
Освен SRIs, съответно други съединения, които водят до повишаване на извънклетъчното ниво на серотонин, могат да се използват вместо SRIs във всеки вариант от изобретението, както е описано тук.
По-горният списък от инхибитори за повторно усвояване на серотонин и други съединения, които водят до повишаване на извънклетъчното ниво на серотонин, не могат да се тълкуват като ограничаващи.
SRIs, които предимно са предпочитани, съгласно настоящото изобретение, включват циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и кломипрамин.
Терминът селективен инхибитор за повторно усвояване на серотонин (SSRI), означава инхибитор на моноаминовите преносители, който има по-силен инхибиторен ефект за серотониновия преносител, отколкото за преносителите на допамина и норадреналина. Съгласно изобретението, предпочитани SSRIs са циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, сертралин и пароксетин.
Следващият списък съдържа голям брой 5-НТ2с антагонисти, частични агонисти или реципрочни агонисти, които могат да се използват съгласно изобретението: кетансерин, ритансерин, RS 102221, SB 242084, SB 206553, SB 200646А, SB 221284, SB 204741, SB 228357, SB 243213, SB 200646, азамиансерин, (+)-транс-1-(5-хлоро-3-(4-флуорофенил)1 - инданил) -4-(2-(3- изопропил - 2 - имидазолидинон - 1 ил) етил) - пиперазин и 2, 5-диметил -3-(4- флуорофенил) - 1 [1 - [2 - (имидазолидин - 2 - он - 1 - ил) етил] - пиперидин - 4 ил] - 1Н - индол, флуоксетин, дерамциклан, миртазепин, миансерин, нефазодон, тразодон, YM 35992, Ro 60-0759, Org 38457, Org 12962, EGIS 8465, EGIS-9933, антипсихотици, притежаващи ефект за 5-НТ2С рецептори, например, сертиндол, оланзапин и рисперидон, LY 53857 метерголин, пиреперон, спироперон, клозапин, дапоксетин, метисергид, серазапин, Ro 600491, S1 6924, циамемазин, SDZ NVI-085.
В предпочитан вариант съгласно изобретението, се използва 5-НТ2с рецепторен лиганд, избран от кетансерин, SB 242084, SB 206553, SB 243213, SB 228356, ритансерин, дерамциклан, миртазепин, миансерин, сертиндол, YM 35992, Ro 60-0795, Org 38457, Org 12962, EGIS 8465 и RS 102221.
Ki стойностите за 5-НТ2с рецептора, за някои от съединенията, споменати в по-горния списък, са дадени в таблицата по-долу.
Съединение Ki(nM)
Кетансерин 14
Ириндалон 19
Lu 29066 6.9
Lu 27121M 5.1
Флуоксетин 80
Нефазодон 33
RS 102221 0.56
Ритансерин 0.19
Миансерин 1.1
Ki стойностите, дадени в таблицата по-горе се определят чрез използване на 5-НТ2С анализ на свързване, описан в частта експерименти. Трябва да се отбележи, че други тестове, модифицирани тестове или тестове провеждани от други групи, могат да доведат до изчисления, които се различават до известна степен от данните, дадени в таблицата по-горе.
Използваният тук термин селективен за 5-НТ2с рецептора, означава, че съединението притежава по-висок афинитет за 5НТ2С рецептора, отколкото за други серотонинови рецептори.
Освен това, 5-НТ2С рецепторни антагонисти или реципрочни агонисти са описани например във WO 97/39001, WO 97/37989, WO 97/08167, WO 96/39382, WO 96/23769, WO 96/11930, WO 95/01976, WO 94/14801, WO 94/04533, Bromidge et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 1123-113 and Bogeso et al., Schizophrenia, 1995, Alfred Benzon Symposium, 38, pp. 361-374.
По-горният списък на 5-НТ2с рецепторните антагонисти, реципрочни агонисти и частични агонисти, не трябва да се счита като ограничаващ.
В специфичен вариант от изобретението, съединението или съединенията използвани съгласно изобретението имат Ki стойност за 5-НТ2с рецептора, която е под 30 пМ и 1С5о стойност за серотониновия преносител, която е под 20 пМ.
Когато се използва комбинация от инхибитор за повторно усвояване на серотонин и 5-НТ2С антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист, съгласно изобретението, за предпочитане е съединението да няма афинитет към допаминовия рецептор, т. е. да има IC50 стойност над 100 пМ за този рецептор.
Активните съставки, съгласно изобретението могат да се използват под формата на свободна база или под формата на фармацевтично приемлива киселинно присъединителна тяхна сол, като последните се получават чрез реакция на базата с подходящи киселина. Примери за органични киселинно присъединителни соли съгласно изобретението са тези, образувани с малеинова, фумарова, бензоена, аскорбинова, янтърна, оксалова, бис-метиленсалицилова, метансулфонова, етандисулфонова, оцетна, пропионова, винена, салицилова, лимонена, глюконова, млечна, яблъчна, бадемова, цинамова, цитраконова, аспартова, стеаринова, палмитинова, итаконова, гликолова, р-амйнобензоена, глутамова, бензенсулфонова и теофилинова оцетна киселина, така както и 8-халотеофилини, например 8-бромотеофилин. Примери за неорганични киселинно присъединителни соли съгласно изобретението са тези със солна, бромоводородна, сярна, сулфамова, фосфорна и азотна киселина.
Използваният тук по-горе термин присъединителна сол, включва също така солвати, които са способни да образуват активните съставки. Има се пред вид, че споменатите солвати са включени в обхвата на настоящото изобретение. Примери за такива солвати например са хидрати, алкохоли и други подобни.
За предпочитане е циталопрамът да се използва под формата на хидробромид или като база, есциталопрамът, под формата на оксалат, флуоксетинът, сертралинът и пароксетинът, под формата на хидрохлорид, а флувоксаминът, под формата на малеат.
Количеството на 5-НТ2с антагониста, реципрочния агонист или частичния агонист в комбинираната терапия, може да варира от около 0.1 до около 150 mg/ден, по-специално от около 0.1 до около 100 mg/ден, а още по-добре от около 0.5 до около 50 mg/ден, а най-добре от около 1 до около 5 mg/ден.
Инхибиторите за повторно усвояване на серотонин, включващи SSRIs, специално споменати тук по-горе, се различават както по молекулна маса, така и по своята активност. Като резултат, количеството на инхибитора за повторно усвояване на серотонин, използвано в комбинирана терапия, зависи от природата на споменатият инхибитор за повторно усвояване на серотонин. Нормалният обхват на дозата от наличния в търговската мрежа SRIs е добре известен. В един вариант от изобретението, инхибиторът за повторно усвояване на серотонин или съединението, водещо до увеличаване на нивото на извънклетъчния 5-НТ, се прилагат при по-ниски дози от необходимото, когато съединението се прилага самостоятелно. В друг вариант, инхибиторът за повторно усвояване на серотонин или съединението, водещо до увеличаване на нивото на извънклетъчния 5-НТ, се прилага в нормална доза.
За да се получат фармацевтичните състави от това изобретение, се комбинира ефективно количество от активните съставки, под формата на киселинно присъединителна сол или под формата на бази, в хомогенна смес с фармацевтично приемлив носител, които могат да имат голяма разнообразие от форми, в зависимост от желаната форма за прилагане на препарата. Желателно е тези фармацевтични състави да са под формата на единична доза, подходяща за орално, назално, ректално, приложение или за подкожно и парентерално инжектиране. Например, при приготвяне на състави за орално дозирана форма, може да се използва всяка една от обичайните фармацевтични среди, например такива като вода, гликоли, масла, алкохоли и други подобни, в случай на орални течни препарати, като суспензии, сиропи, еликсири и разтвори; или твърди носители, например като нишестета, захари, каолин, мехлеми, свързващи вещества, дезинтегриращи вещества и други подобни, в случай на прахове, пилюли, капсули и таблетки. Поради лесното им приложение, таблетките и капсулите имат най-голямо предимство като единична орално дозирана форма за приложение, като в този случай се използват очевидно твърди фармацевтични носители. За парентерални състави носителят ще включва обикновено стерилна вода и то в голяма част, въпреки че например могат да бъдат включени други съставки, които подпомагат разтворимостта.
Особено предимство е по-горе споменатите фармацевтични състави да се формулират като единично дозирана форма, за да се прилагат лесно и за да бъде дозата еднаква. Използваната тук в спецификацията и претенциите единично дозирана форма, се отнася до физически отделни единици, подходящи за единни дози, всяка единица съдържаща предварително определено количество от активна съставка, изчислена да даде желаният терапевтичен ефект, заедно с необходимия фармацевтичен носител. Примери за такива единично дозирани форми са таблетки (включващи таблетки с разделителна черта или покрити таблетки), капсули, пилюли, пакетчета с прах, лепенки, разтвори или суспензии за инжектиране, количество една чаена лъжичка, количество една супена лъжица и други подобни и много сегрегирани техни множества.
5-НТ2С антагонистът, частичният агонист или реципрочният агонист могат да се прилагат преди, по време на или след прилагане на инхибитора за повторно усвояване на серотонин, при условие, че времето между прилагането на 5НТ2с антагониста, реципрочния агонист или частичния агонист и прилагането на инхибитора за повторно усвояване на серотонин е такова, че съставките имат възможност да действат синергично върху ЦНС.
Когато се предвижда едновременно прилагане на 5-НТ2С антагонист, частичен агонист или реципрочен агонист и инхибитор за повторно усвояване на серотонин, съставът съдържащ както инхибитор за повторно усвояване на серотонин, така и 5-НТ2с антагонист, частичен агонист или реципрочен агонист може да е особено подходящ. Съставите могат да се приготвят както е описано тук по-горе.
Едновременното прилагане може да се осъществи също така чрез прилагане на активните съставки в две отделни единично дозирани форми.
Когато се предвижда последователно прилагане на 5-НТ2с рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист, фармацевтичният състав може да включва например, кит, включващ отделни дозирани форми, съдържащи 5-НТ2С антагонист, частичен агонист или реципрочен агонист и отделни единично дозирани форми, съдържащи инхибитор за повторно усвояване на серотонин, всички съдържащи се в една и съща опаковка или пакетче, например блистерна опаковка.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛНА ЧАСТ
5-НТ?с свързване
Ki стойностите за 5-НТ2с са определени чрез анализ на съединенията, съгласно метода описан по-долу: SR-3T3 клетки (АТСС CRL 9651) растат до конфлуентност и след това се отделят и се поставят в TBS (50 mM Tris, pH 7.7, 125 тМ NaCl). Суспензията от клетки се центрофугира и утайката се ресуспендира в 50 mM Tris, HCI, pH 7.7 и се съхранява при - 80° С. За използване при експеримент(и, замразената утайка от клетки се размразява и се хомогенизира с Ultra Turrax за 10-15 секунди. 1.5 mg от клетките се инкубират с 0.5 пМ ЗНМезулергин в продължение на 60 минути, при 37° С. Инкубацията се спира чрез бързо филтруване през Filtermat В филтри и свързаната радиоактивност се определя чрез Tricarb сцинтилационен брояч.
5-НТТ инхибиране
IC50 стойностите за подтискане на повторното усвояване на серотонин се измерват както е описано в теста по-долу:
Мъжки плъхове (125-225 g) се декапетират и мозъкът се отстранява и се прехвърля в 0.9 % NaCl, при 0° С. Мозъкът се претегля и се хомогенизира при 0° С в стъклен/тефлонов хомогенизатор в 40 обема от 0.32 М захароза, съдържаща 1 пМ Ниаламид. Хомогенатът се центрофугира при 600 g, в продължение на 10 минути, при 4° С. Супернатантата/Sl се центрофугира при 20 000 g в продължение на 55 минути, при 4° С. Супернатантата/82 се изхвърля и утайката се ресуспендира в 360 обема модифициран фосфатен буфера на Krebs Ringer, pH
7.4 (наситен с кислород за 10 минути). Суспензията се съхранява върху лед. Тъканта се инкубира с Н-5-НТ в продължение на 15 минути, при 37° С в буфер на Krebs Ringer. Пробите се филтруват през 0.1 % PEI напоени Filtermat С филтри, за да се отмие Н-5-НТ в разтвора. Филтрите се измиват с 10 μΜ 5-НТ преди и след филтруване на пробата. Свързаната радиоактивност в синаптозомите се преброява чрез сцинтилационен брояч Tricarb.
PI Анализ за изследване на човешки 5-НТгс рецептор
Метод: Клетките се засяват в 96 ямкова плака, за да се получи плътност от 7 х 104 клетки в ямка (200 μΐ от средата) в деня на експеримента. Клетките се бележат с 4 pCi мио-[2- Н] Инозитол с РТ6-271 стабилизатор (amersham pharmacia biotech) на ямка, 24 часа преди да започне експеримента.
Приготвяне на колона: Amiprep миниколони със SAX четвъртичен амин RPN.1908 се активира с 1 ml 1.0 М КНСО3.
Излишъкът от КНСОз се отстранява чрез двукратно измиване с ml вода през колоната. 0.9 ml вода се добавя към всяка колона, готова за добавяне на 200 μΐ проба.
Метод за подготовка на клетките върху плака:
Клетките се промиват три пъти с 200 μΐ KRH-буфер (КС1 (5 mM), NaCl (124 тМ), Глюкоза (8 тМ), BSA (0.5 g/литър), MgSO4, 7Н2О (1,25 тМ), HEPES (25 тМ), КН2РО4 (1.25 тМ), СаС12 (1.45 тМ)). Клетките се инкубират в 200 μΐ KRH-LiClбуфер (KRH-буфер 10 mM LiCl) в продължение на 30 минути, при 37° С.
1. За анализ на агонисти, заменете буфера с агонисти (200 μΐ разреден в KRH-LiCl буфер) и инкубирайте при 37° С в продължение на 10 минути. Продължавайте до етап # 6.
2. За анализ на реципрочни агонисти, заменете буфера с реципрочни агонисти (200 μΐ разреден в KRH-LiCl буфер) и инкубирайте при 37° С в продължение на 10 минути. Продължавайте до етап # 6.
3. За анализ на антагонисти, заменете буфера с антагонисти (200 μΐ разреден в KRH-LiCl буфер) и инкубирайте при 37° С, в продължение на 10 минути. След това добавете агонист към всяка ямка, освен в тези, използвани за определяне на основната активност и инкубирайте при 37° С, в продължение на 10 минути.
4. Аспирирайте разтвора от всяка ямка и добавете 200 μΐ студен РСА (4 % НС1О4).
5. Инкубирайте при 4° С в продължение на 15-30 минути, за да може инозитолфосфатът да се освободи от клетките.
МИМИ
6. Добавете 46 μΐ от KOH-HEPES буфер (1.5 тМ К0Н-6тМ HEPES буфер, pH ~ 7.5) и инкубирайте при 4° С в продължение на още 10 минути.
7. Добавете 200 μΐ неутрализиран инозитолфосфатен разтвор от всяка ямка към приготвените колони и промийте.
8. Измийте колоните с 1 ml вода.
9. Добавете 1 ml 0.05 М КНСО3 и съберете в сцинтилационни шишенца.
- Добавете 4 ml от сцинтилационната течност за броене (Ultima Gold ™ сцинтилационна течност за броене от Packard)
10. Пребройте за 5 минути в Packard Tri-carb 2100TR Liquid Scintillation Analyzer (Програма 4). Общ сбор - определен с 10 пМ 5-НТ. Основна активност - определена с буфер.
По-горните три метода могат да се използват в метода, съгласно изобретението за идентифициране на съединения за лечение на болести или разстройства, в отговор на инхибитори за повторно усвояване на серотонин. Могат обаче да се използват също така и други методи и варианти на тези методи.
Експерименти с микродиализа
В експериментите са използвани мъжки бели плъхове, с произход от линия Wistar (285-320 g; Harlan, Zeist, The Netherlands). Плъховете се отглеждат в пластмасови клетки (35 х 35 х 40 см), като те имат свободен достъп до храна и вода. Експериментите са съгласувани с декларацията от Хелзинки и са одобрени от Комитета за грижи за животните на Факултета по математика и Природни науки от Университета в Groningen.
Използвани са следните лекарствени препарати:
Циталопрам, хидробромид и вътрешен стандарт (любезно предоставен от Lundbeck (Copenhagen, Denmark), c любезното съгласие на Dr. Sanchez), ритансерин и кетансерин тартарат (RBI, Natick, USA). Циталопрамът и кетансеринът се разтварят във солеви буфер, ритансеринът се разтваря в 30 % солутол/солеви разтвор. Кетансеринът и циталопрамът се инжектират подкожно (в различни участъци по време на комбинираното прилагане), ритансеринът се инжектира интраперитонеално. Всички лекарствени препарати се прилагат в обем от 1 ml на килограм.
Експериментите с микродиализа се провеждат като се използват предварително приготвени сонди, с I-образна форма, направени от полиакрилонитрил/натриев метил сулфонат кополимерно диализно влакно (въвеждащ диаметър 220 pm, вътрешен диаметър 0.31 pm, AN 69, Hospal, Italy). Изложената дължина на мембраните е 4 mm.
Преди хирургичната интервенция, плъховете се анестезират или чрез интраперитонеално инжектиране на 400 mg/kg хлорал хидрат (експерименти с ритансерин), или чрез интраперитонеално инжектиране на кетамин/ксилазин, с мидазолам, който се използва за премедикация (експерименти с кетансерин). За локална анестезия се използва лидокаин-НС1, 10 % (m/v). Плъховете се поставят в стереотаксичен апарат (Kopf, USA) и сондите се вкарват във вентралния хипокампус (координати: IA: + 3.7 mm, латерално: + 4.8 mm, вентрално: 8.0 mm от dura mater, Paxinos and Watson, 1982) и се закрепват със зъбен цимент.
Във фармакокинетичните експерименти, кръвта се изтегля чрез канюла, направена от силиконова тръбичка, която се вкарва в дясната югуларна (вратна) вена на 3.8 см.
Канюлирането се извършва подкожно до черепа на плъха и отвора от неръждаема стомана се свързва с канюлата. Отворът се закрепва върху черепа със зъбен цимент и хирургични винтчета. След вкарване, канюлите се напълват с PVP разтвор (55 % поливинилпиролидон с 500 IE/ml хепарин), в солеви разтвор, за да се предотврати съсирване на кръвта.
Фармакокинетични експерименти: Плъховете се оставят да се възстановят поне за 24 часа. Вземат се кръвни проби (0.30 ml) на 0, 15, 30, 60, 120, 240 и 360 минута, след инжектиране или с циталопрам или с кетансерин. Пробите се прехвърлят в 1.5 ml епендорфки, съдържащи 5 μΐ хепарин (500 IE/ml солеви буфер), смесват се и веднага се прехвърлят в охладена центрофуга (MSE, England) и се центрофугират в продължение на 15 минути, при 3,000 rpm.
Експерименти с микродиализа: Плъховете се оставят да се възстановят поне за 24 часа. Сондите се промиват с изкуствен CSF, съдържащ 147 mM NaCI, 3.0 тМ КС1, 1.2 тМ СаС12, и 1.2 тМ MgCl2, при скорост на потока от 1.5 μΙ/min (Harvard apparatus, South Natick, Ma., USA). Пробите се събират последователно в обеми от 20 μΐ и се инжектират автоматично в колоната всеки 15 минути.
Анализ на серотонин: 5-НТ се анализира като се използва HPLC с електрохимична детекция. HPLC помпата (Shimadzu LC-10 AD течен хроматограф) е свързана с колона с обърната фаза (феноменекс хиперзил 3:3 pm , 100 х 2.0 mm, Cl8, Bester, Amstelveen, the Netherlands), последвана от електрохимичен детектор (Antec Leyden, Leyden, the Netherlands), работеща при режим - напрежение 500 mV спрямо
Ag/AgCl стандарт. Подвижната фаза се състои от 5 g/ L диамониевсулфат, 500 mg/L етилен диамино тетра оцетна киселина (EDTA), 50 mg/L хептан сулфонова киселина и 30 μΙ/L триетиламин, при pH от 4.65 и 4.5 % (w/w) метанол и вода. Скоростта на потока на подвижната фаза е 0.4 ml/min. Границата на детекция е 0.5 fmol 5-НТ за 20 μΐ проба (съотношението сигнал към шум е 3).
Анализ на циталопрам: Циталопрамът се измерва съгласно 0yehaug et al., (1982), с малки модификации. Накратко, към 150 μΐ проби от плазма се добавят 75 μΐ от вътрешния стандарт LU 10-202 (2 μΜ) и 30 μΐ от 0.1 N NaOH. Пробите се екстрахират два пъти чрез механично разклащане в продължение на 3 минути с 3 ml диетилов етер. След това етерните фази се пренасят в 10 ml епруветки за изпаряване и се добавя 150 μΐ 0.1 N НС1. Етерът се изпарява на водна баня, при 40° С, под азот. НС1 фазата се измива един път с 0.5 ml етер. 50 μΐ проби се инжектират в колоната. При експериментите, при които се получава 5 μΐ плазма чрез vacutainer, се използва подобен протокол, но плазмената проба не се екстрахира три пъти с 10 ml етер. Използва се HPLC/авто-инжектор (1084В Течен хроматограф, Hewlett-Packard), в комбинация с флуоресцентен детектор (470 Сканиращ Флуоресцентен детектор, Waters, England), като се работи при абсорбционна дължина на вълната от 240 nm, дължина на вълната на емисията 296 nm и ширина на процепа 12 nm. Разделянето се извършва чрез използване на Supelcosil HPLC колона (5 pm, Cl8, 250 х 46 mm, Supelco, the Netherlands), на стайна температура. Подвижната фаза се състои от 46 % v/v ацетонитрил, 54 % v/v калиев дихидроген фосфатен буфер (4.3 g/L) и 30 μΙ/L триетиламин, при pH стойност от 3.0. Скоростта на потока в тази система е 0.75 ml/min. Границата на детекцията при анализа е 8 пМ (сигнал към шум = 2). Екстракцията на пробите с известни концентрации на циталопрам показва, че методът на екстракция дава възстановяване от 99 %.
Анализ на кетансерин: Кетансеринът се измерва като се използва екстракция течност-течност, последвана от хроматография с обърната фаза заедно с флуоресцентна детекция. Накратко, към 150 μΐ проби от плазма се добавят 30 μΐ от 0.1 N NaOH. Пробите се екстрахират два пъти чрез механично разклащане в продължение на 3 минути с 3 ml диетилов етер. След това етерните фази се пренасят в 10 ml епруветки за изпаряване и се добавя 150 μΐ 0.1 N НС1. Етерът се изпарява на водна баня, при 40° С, под азот. НС1 фазата се измива един път с 0.5 ml етер. 50 μΐ проби се инжектират в колоната. Използва се HPLC/авто-инжектор (1084В Течен хроматограф, Hewlett-Packard), в комбинация с флуоресцентен детектор (470 Сканиращ Флуоресцентен детектор, Waters, England), като се работи при абсорбционна дължина на вълната от 240 пт, дължина на вълната на емисията 370 пт и ширина на процепа 12 пт. Разделянето се извършва чрез използване на Supelcosil HPLC колона (5 pm, С18, 250 х 46 mm, Supelco, the Netherlands), на стайна температура. Подвижната фаза се състои от 35 % v/v ацетонитрил, 65 % v/v калиев дихидроген фосфатен буфер (4.3 g/L) и 30 μΙ/L триетиламин, при pH стойност от 3.0. Скоростта на потока в тази система е 1.0 ml/min. Границата на детекцията при анализа е 6 пМ (сигнал към шум = 2). Екстракцията на пробите с известни концентрации на циталопрам показва, че методът на екстракция дава възстановяване от 93 %.
Представяне на данните и статистика: Четири последователни микродиализни проби с по-малко от 20 % вариации са използвани като контрола и са приети като 100 %. Данните са представени като проценти от контролното ниво (средно ± SEM). Статистическият анализ се провежда като се използва Sigmastar за windows (Jandel Corporation). Ефектите на третиране се сравняват като се използват два начина ANOVA за • повторените измервания, последван от тест на Dunnetti.
Степента на значимост се отбелязва при р < 0.05.
Фармакокинетичните данни се напасват като се използва Multifit (copyright Dr. J. H. Proost, Dept, of pharmacokinetics and drug delivery, University of Groningen, the Netherlands).
Резултати:
Комбинирано прилагане на Ритансерин:
Интраперитонеалното приложение на 10 pmol/kg ритансерин, няма никакъв ефект върху нивата на 5-НТ във вентрален хипокампус на плъх. Подкожното прилагане на 10 pmol/kg на циталопрам, увеличава значително нивата на 5-НТ, в сравнение с инжектирането на солеви разтвор (F (1,131) = 18.8, р < 0.05). Post hoc анализът разкрива значение от t = 45 до 150 минути. 10 pmol/kg ритансерин, даван 60 минути преди подкожното инжектиране на 10 pmol/kg циталопрам, значително засилва ефекта на циталопрама (F (1,105) = 8.90, р <
0.05). Post hoc анализът разкрива значение от t = 60 до t = 150 минути.
Комбинирано прилагане на Кетансерин:
Вентрален Хипокампус:
Подкожното прилагане на 100 nmol/kg кетансерин няма ефект върху нивата на 5-НТ във вентрален хипокампус. Подкожното прилагане на 10 μπιοΐ/kg циталопрам, увеличава значително нивата на 5-НТ, в сравнение със инжектирането на солеви разтвор (F (1,143) = 13.5, р < 0.05). Post hoc анализът разкрива значение от t = 30 до 150 минути. Едновременното прилагане на 10 μπιοΐ/kg циталопрам с различни дози от кетансерин, показва дозо-зависимо повишаване от кетансерина на SSRI индуцираното увеличаване на нивата на 5-НТ. Комбинираното прилагане на 1 nmol/kg кетансерин не повишава ефекта на циталопрама (F (1,118) = 0.574), докато комбинираното прилагане на 10 и 100 nmol/kg кетансерин, увеличава значително ефекта на циталопрама (F (1, 117) = 6.95, р < 0.05), F (1,120) = 5.66, р < 0.05 респективно). Post hoc анализът разкрива значение от t = 45 до 150 минути, при комбинирано прилагане на кетансерин от 10 nmol/kg и от t = 45 до 100 минути (с изключение на 90 и 105) при комбинирано прилагане на 100 nmol/kg кетансерин.
Префронтален кортекс: Прилагането на кетансерин не показва никакъв ефект върху нивата на 5-НТ в префронтален кортекс. Подкожното прилагане на 10 pmol/kg на циталопрам, увеличава значително нивата на 5-НТ, в сравнение с инжектирането на солеви разтвор (F (1,159) = 9.77, р < 0.05). Post hoc анализът разкрива значение от t = 45 до 150 минути. Комбинираното прилагане на 1 nmol/kg кетансерин не повишава циталопрам индуцираното увеличение на кортикалните 5-НТ нива (F (1,117) = 0.2781, р > 0.05). Комбинираното прилагане на 10 pmol/kg кетансерин, увеличава временно ефекта на циталопрама. Обаче този ефект не достига значение (F (1,127) = 1.047, р > 0.05). Едновременното прилагане на циталопрам с 100 nmol/kg кетансерин, показва значително увеличаване на ефекта на циталопрама (F (1,127) = 2.90, р < 0.05). Обаче post hoc анализът не показва никакви значими различия в различните точки от време.
Фармакокинетични експерименти:
Прилагане на циталопрам
При подкожното прилагане на 10 pmol/kg циталопрам началните плазмени нива нарастват от около 0.7 μΜ, след което нивата намаляват при видимо време на полуживот от около 2 часа.
Прилагане на кетансерин
При подкожното прилагане на 100 pmol/kg кетансерин, след 30 минути началните плазмени нива нарастват от около 0.2 μΜ. Нивата намаляват при видимо време на полуживот от около
1.5 часа.
Анализирани са също така следните комбинации от съединения, както са описани по-горе:
Циталопрам и RS 102221, Циталопрам и (+) - транс - 1 - (5 - хлоро -3-(4- флуорофенил) - 1 - инданил) -4-(2-(3изопропил - 2 - имидазолидинон - 1 - ил) етил) - пиперазин, циталопрам и 2, 5-диметил -3-(4- флуорофенил) - 1 - [1 - [2 (имидазолидин - 2 - он - 1 - ил) етил] - пиперидин - 4 -ил] - 1Н индол и флуоксетин и кетансерин.
Резултати:
Подкожното прилагане на 1 pmol/kg RS 102221, няма ефект върху вентралните 5-НТ хипокампални нива в плъх. Подкожното прилагане на 10 pmol/kg циталопрам, увеличава значително нивата на 5-НТ, в сравнение с контролите. Едновременното прилагане на 10 pmol/kg циталопрам с 1 pmol/kg RS 102221, показва значително увеличаване на ефекта на циталопрама F (1,119) = 3.34.
Подкожното прилагане на 1 pmol/kg (+) - транс -1-(5хлоро -3-(4- флуорофенил) - 1 - инданил) -4-(2-(3изопропил - 2 - имидазолидинон - 1 - ил) етил) - пиперазин, няма ефект върху вентралните 5-НТ хипокампални нива в плъх. Подкожното прилагане на 10 pmol/kg циталопрам, увеличава значително нивата на 5-НТ, в сравнение с контролата. Едновременното прилагане на 10 pmol/kg циталопрам с 1 μιηοΐ/kg Lu 27121, показва значително увеличаване на ефекта на циталопрама F (1,120) = 4.25.
Подкожното прилагане на 1 pmol/kg 2, 5 - диметил - 3 - (4 - флуорофенил) - 1 - [1 - [2 - (имидазолидин - 2 - он - 1 - ил) етил] - пиперидин - 4 - ил] - 1Н -индол, няма ефект върху вентралните 5-НТ хипокампални нива в плъх. Подкожното прилагане на 10 pmol/kg циталопрам, увеличава значително нивата на 5-НТ, в сравнение с контролата. Едновременното прилагане на 10 pmol/kg циталопрам с 1 pmol/kg Lu 29066, показва значително увеличаване на ефекта на циталопрама F (1,120) = 7.29.
Подкожното прилагане на 100 nmol/kg кетансерин, няма ефект върху вентралните 5-НТ хипокампални нива в плъх. Едновременното прилагане на 5 mg/kg флуоксетин с 100 nmol/kg кетансерин, показва значително увеличаване на ефекта на флуоксетина F (1,69) = 2.28.

Claims (25)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Приложението на 5-НТ2с рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист за приготвяне на фармацевтичен състав, за използване в комбинация с инхибитор за повторно усвояване на серотонин.
  2. 2. Приложението на 5-НТ2С рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист за приготвяне на фармацевтичен състав, полезен за повишаване и/или осигуряване на по-бързо начало на терапевтичния ефект на инхибитор за повторно усвояване на серотонин.
  3. 3. Приложението съгласно Претенции 1 или 2, където инхибиторът за повторно усвояване на серотонина се използва за лечение на депресия, разстройства, свързани със състояния на страх и други афективни състояния, включващи генерализирано страхово състояние, паническо безпокойство, нарушения свързани с мания за преследване, остро стресово състояние, пост-травматично стресово състояние или състояние, свързано със страх от социални контакти, нарушения свързани с храненето, такива като булимия, анорексия и затлъстяване, фобии, дистимия, предменструален синдром, когнитивни нарушения, нарушения свързани с контрола на импулсивното поведение, намалено внимание, нарушена хиперактивност, зависимост от лекарствени препарати и каквото и да е друго нарушение, в отговор на SRL.
  4. 4. Приложението на:
    а) съединение, което е инхибитор за повторно усвояване на серотонин и 5-НТ2с рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист, или
    б) комбинация от съединение, което е инхибитор за повторно усвояване на серотонин и съединение, което е 5-НТ2с рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист, за приготвяне на фармацевтичен състав, полезен за лечение на депресия, разстройства, свързани със състояния на страх и други афективни състояния, такива като генерализирано страхово състояние, паническо безпокойство, нарушения свързани с мания за преследване, остро стресово състояние, пост-травматично стресово състояние или състояние, свързано със страх от социални контакти, нарушения свързани с храненето, такива като булимия, анорексия и затлъстяване, фобии, дистимия, предменструален синдром, когнитивни нарушения, нарушения свързани с контрола на импулсивното поведение, намалено внимание, нарушена хиперактивност, зависимост от лекарствени препарати и каквото и да е друго нарушение, в отговор на инхибитори за повторно усвояване на серотонин.
  5. 5. Приложението съгласно Претенция 4, където се използва съединение, което е инхибитор за повторно усвояване на серотонин и 5-НТ2С рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист, за приготвяне на фармацевтичен състав.
  6. 6. Приложението съгласно Претенция 4, където се използва комбинация от съединение, което е инхибитор за повторно усвояване на серотонин и друго съединение, което е
    5-НТ2С рецепторен лиганд.
  7. 7. Приложението съгласно Претенции 1-6, където се използва селективен инхибитор за повторно усвояване на серотонин.
  8. 8. Приложението съгласно Претенции 1-6, където се използва съединение, което е селективно за 5-НТ2( рецептора.
  9. 9. Приложението съгласно Претенции 1-6, където се използва антагонист или реципрочен агонист за 5-НТ2С рецептора.
  10. 10. Приложението съгласно Претенции 1-4 и 6-9, където SRI е избран от циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и кломипрамин.
  11. 11. Приложението съгласно Претенции 1-4 и 6-9, където 5НТ2С рецепторният лиганд е избран от кетансерин, SB 242084, SB 206553, SB 243213, SB 228356, ритансерин, дерамциклан, миртазепин, миансерин, сертиндол, YM 35992, Ro 60-0795, Org 38457, Org 12962, EGIS 8465 и RS 102221.
  12. 12. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва:
    а) съединение, което е инхибитор за повторно усвояване на серотонин и 5-НТ2С рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист, или
    б) комбинация от съединение, което е инхибитор за повторно усвояване на серотонин и друго съединение, което е
    5-НТ2С рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист, и по избор фармацевтично приемливи носители или разредители.
  13. 13. Фармацевтичният състав, съгласно Претенция 12, характеризиращ се с това, че включва съединение, което е инхибитор за повторно усвояване на серотонин и 5-НТ2С рецепторен антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист.
  14. 14. Фармацевтичният състав, съгласно Претенция 12, характеризиращ се с това, че включва комбинация от съединение, което е инхибитор за повторно усвояване на серотонин и друго съединение, което е 5-НТ2с антагонист, реципрочен агонист или частичен агонист.
  15. 15. Фармацевтичен състав, съгласно Претенции 12-14, характеризиращ се с това, че използваният инхибитор за повторно усвояване на серотонин е селективен инхибитор за повторно усвояване на серотонин.
  16. 16. Фармацевтичен състав, съгласно Претенции 12-14, характеризиращ се с това, че 5-НТ2С антагонистът, реципрочният агонист или частичен агонист е селективен за 5НТ2С рецептора.
  17. 17. Фармацевтичен състав, съгласно Претенции 12-14, характеризиращ се с това, че лигандът 5-НТ2С е съединение, което е антагонист или реципрочен агонист за 5-НТ2С рецептора.
  18. 18. Фармацевтичен състав, съгласно Претенция 14, характеризиращ се с това, че инхибиторът за повторно усвояване на серотонин е избран от циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и кломипрамин.
  19. 19. Фармацевтичен състав, съгласно Претенция 14, характеризиращ се с това, че лигандът 5-НТ2С е избран от кетансерин, SB 242084, SB 206553, SB 243213, SB 228356, ритансерин, дерамциклан, миртазепин, миансерин, сертиндол, YM 35992, Ro 60-0795, Org 38457, Org 12962, EGIS 8465 и RS 102221.
  20. 20. Фармацевтичен състав, съгласно Претенция 12, характеризиращ се с това, че фармацевтичният състав е адаптиран за едновременно прилагане на активните съставки.
  21. 21. Фармацевтичен състав, съгласно Претенция 20, характеризиращ се с това, че активните съставки се съдържат в една и съща единично дозирана форма.
  22. 22. Фармацевтичен състав, съгласно Претенция 12, характеризиращ се с това, че фармацевтичният състав е адаптиран за последователно прилагане на активните съставки.
  23. 23. Фармацевтичен състав, съгласно Претенции 20 или 23, характеризиращ се с това, че активните съставки се съдържат в отделни дозирани форми.
  24. 24. Метод за идентифициране на съединения, полезни за лечение на депресия, разстройства, свързани със състояния на страх и други афективни състояния, такива като генерализирано страхово състояние, паническо безпокойство, нарушения свързани с мания за преследване, остро стресово състояние, пост-травматично стресово състояние или състояние, свързано със страх от социални контакти, нарушения свързани с храненето, такива като булимия, анорексия и затлъстяване, фобии, дистимия, предменструален синдром, когнитивни нарушения, нарушения свързани с контрола на импулсивното поведение, намалено внимание, нарушена хиперактивност, зависимост от лекарствени препарати и каквото и да е друго нарушение, в отговор на инхибитори за повторно усвояване на серотонин, характеризиращ се с това, че включва в какъвто и да е ред:
    а) измерване на способността на съединенията за анализ да подтискат повторното усвояване на серотонин и избор на съединенията, които имат IC50 стойност под 20 пМ;
    Μ·
    б) измерване на афинитета на съединенията за анализ към
    5-НТ2с рецептора и избор на съединенията, които имат Ki стойности под 30 пМ;
    и след това измерване на ефикасността на избраните съединения към 5-НТ2с рецептора и избор на съединенията, които са антагонисти, реципрочни агонисти или частични агонисти на рецептора.
  25. 25. Съединение идентифицирано съгласно Претенция 25.
BG106895A 1999-12-06 2002-07-02 Комбинация от инхибитор за повторно усвояване на серотонин и 5-нт 2с антагонист, реципрочен агонистили частичен агонист BG106895A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16924599P 1999-12-06 1999-12-06
PCT/DK2000/000671 WO2001041701A2 (en) 1999-12-06 2000-12-06 The combination of a serotonin reuptake inhibitor and a 5-ht2c antagonist, inverse agonist or partial agonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106895A true BG106895A (bg) 2003-04-30

Family

ID=22614803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106895A BG106895A (bg) 1999-12-06 2002-07-02 Комбинация от инхибитор за повторно усвояване на серотонин и 5-нт 2с антагонист, реципрочен агонистили частичен агонист

Country Status (33)

Country Link
US (4) US20020103249A1 (bg)
EP (2) EP1237553B1 (bg)
JP (1) JP2003516326A (bg)
KR (1) KR100832026B1 (bg)
CN (2) CN101406465A (bg)
AT (1) ATE314849T1 (bg)
AU (2) AU1850801A (bg)
BG (1) BG106895A (bg)
BR (1) BR0016385A (bg)
CA (1) CA2393470A1 (bg)
CO (1) CO5251409A1 (bg)
CY (1) CY1105014T1 (bg)
CZ (1) CZ20021961A3 (bg)
DE (1) DE60025398T2 (bg)
DK (1) DK1237553T3 (bg)
EA (1) EA006391B1 (bg)
ES (1) ES2255519T3 (bg)
HR (1) HRP20020527A2 (bg)
HU (1) HUP0203586A3 (bg)
IL (2) IL149994A0 (bg)
IS (1) IS2227B (bg)
ME (1) MEP6208A (bg)
MX (1) MXPA02005613A (bg)
NO (1) NO20022657L (bg)
NZ (1) NZ545907A (bg)
PL (1) PL356402A1 (bg)
PT (1) PT1237553E (bg)
SK (1) SK7962002A3 (bg)
TR (1) TR200201512T2 (bg)
UA (1) UA77650C2 (bg)
WO (2) WO2001041766A1 (bg)
YU (1) YU41902A (bg)
ZA (1) ZA200204391B (bg)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
US6589996B2 (en) 2000-03-17 2003-07-08 Orion Corporation Treatment of disorders relating to the serotonergic system
AU2002218338A1 (en) * 2000-11-28 2002-06-11 Orion Corporation Treatment of psychiatric disorders with trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptane derivatives
FI20002612A0 (fi) * 2000-11-28 2000-11-28 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäterapia serotoniinivälityksen häiriöiden hoitamiseksi
US6335372B1 (en) * 2000-11-28 2002-01-01 Orion Corporation Treatment of obsessive compulsive disorder
US6335371B1 (en) * 2000-11-28 2002-01-01 Orion Corporation Method for inducing cognition enhancement
EA200301195A1 (ru) * 2001-05-01 2004-04-29 Х. Лундбекк А/С Применение энантиомерно чистого эсциталопрама
GB0118892D0 (en) * 2001-08-02 2001-09-26 Vernalis Res Ltd Method of treatment
SE0201544D0 (sv) 2002-05-17 2002-05-17 Biovitrum Ab Novel compounds and thier use
AU2004251636B2 (en) * 2003-05-27 2006-11-09 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Combination of an NMDA receptor antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression and other mood disorders
US20050234093A1 (en) * 2003-06-25 2005-10-20 H. Lundbeck A/S Treatment of depression and other affective disorders
AR047553A1 (es) * 2003-07-04 2006-01-25 Lundbeck & Co As H La combinacion de un inhibidor de reabsorcion de serotonina y agomelatina
EP1500391A1 (en) * 2003-07-24 2005-01-26 Neuro3D Therapeutic use of bicycloheptane derivatives
CN103788089A (zh) 2003-09-17 2014-05-14 詹森药业有限公司 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物
US7884096B2 (en) 2003-12-02 2011-02-08 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
EP1713486A4 (en) * 2003-12-02 2009-04-29 Sheldon Leslie James COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF DEMENTIA, DEPRESSION AND APATHY
US8304431B2 (en) * 2003-12-02 2012-11-06 Pharmaneuroboost N.V. Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
US20050203130A1 (en) * 2003-12-02 2005-09-15 Erik Buntinx Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
US7855195B2 (en) 2003-12-02 2010-12-21 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
US20050241110A1 (en) * 2004-04-09 2005-11-03 Bruce Baker Ergonomic handles, especially for garden tools
US7598255B2 (en) 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
JP2009538117A (ja) * 2006-03-22 2009-11-05 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット うつ病を処置するための化合物を同定する方法
BR122020011899B1 (pt) 2006-06-16 2021-05-11 H. Lundbeck A/S processos para a preparação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina e para a fabricação do sal de adição de ácido bromídrico correspondente
US20080081067A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Gupta Manishkumar Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof
MY157192A (en) * 2007-08-03 2016-05-13 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions containing dopamine receptor ligands and methods of treatment using dopamine receptor ligands
WO2009082268A2 (ru) 2007-12-21 2009-07-02 Alla Chem, Llc ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
EP2323662A1 (en) * 2008-07-10 2011-05-25 Ore Pharmaceuticals Inc. Treating inflammation and related conditions with irindalone
WO2012008528A1 (ja) 2010-07-15 2012-01-19 大日本住友製薬株式会社 ピラゾール化合物
WO2012054815A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Duke University Slow-release formulations of 5-hydroxytryptophan as an adjunct to pro-serotonergic therapies
US10039813B2 (en) 2012-02-07 2018-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Use of antagonists of ghrelin or ghrelin receptor to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness
WO2014046544A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Aapa B.V. Substituted 3-heteroaryloxy-3-(hetero)aryl-propylamines as serotonin transporter and serotonin ht2c receptor modulators
US9724396B2 (en) 2013-03-15 2017-08-08 Massachusetts Institute Of Technology Use of antagonists of growth hormone or growth hormone receptor to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness
WO2016138099A1 (en) 2015-02-24 2016-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Use of ghrelin or functional ghrelin receptor agonists to prevent and treat stress-sensitive psychiatric illness
WO2016205631A1 (en) * 2015-06-17 2016-12-22 Massachusetts Institute Of Technology Serotonin 2c receptor antagonists to prevent and treat stress-related trauma disorders
CN107556206A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 陕西合成药业股份有限公司 一种新型5‑羟色胺再摄取抑制剂类化合物及其制备方法和在医学上的应用
US11478467B2 (en) 2017-05-04 2022-10-25 Sreenivasarao Vepachedu Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5155218A (en) * 1990-05-08 1992-10-13 Neurogenetic Corporation Dna encoding human 5-ht1d receptors
EP0656003A1 (en) 1992-08-20 1995-06-07 Smithkline Beecham Plc Condensed indole derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
WO1994014801A1 (en) 1992-12-29 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
KR100302819B1 (ko) * 1993-02-10 2001-11-22 오노다 마사요시 모르폴린유도체및이를포함하는약제
GB9313913D0 (en) 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2134038C (en) * 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
JP3155008B2 (ja) * 1994-07-26 2001-04-09 ファイザー・インコーポレーテッド セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての４−インドール誘導体
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
GB9420999D0 (en) 1994-10-18 1994-12-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0714663A3 (en) * 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
US5972937A (en) 1995-02-02 1999-10-26 Smithkline Beecham P.L.C. Heterocyclic compounds possessing 5HT2C receptor antagonist activity
SE9501567D0 (sv) * 1995-04-27 1995-04-27 Astra Ab A new combination
GB9511355D0 (en) 1995-06-06 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives
GB9514384D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 American Home Prod Medical treatment
GB9517559D0 (en) 1995-08-26 1995-10-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
FR2744449B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
GB9607219D0 (en) 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PL186541B1 (pl) 1996-04-12 2004-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Nowy związek, pochodna izoksazolidyny, kompozycjafarmaceutyczna, zastosowanie pochodnej izoksazolidyny i sposób wytwarzania pochodnej izoksazolidyny
EP0813873B1 (en) * 1996-06-19 2002-02-13 Akzo Nobel N.V. Pharmaceutical composition comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors
US5958429A (en) * 1996-08-16 1999-09-28 Eli Lilly And Company Potentiation of serotonin response
SE9703375D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
MY127938A (en) * 1998-05-22 2007-01-31 Lilly Co Eli Combinatin therapy for treatment of partial responders or refractory depression
US6960577B2 (en) * 1998-05-22 2005-11-01 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
CZ20004280A3 (cs) * 1998-05-29 2001-09-12 Eli Lilly And Company Lék pro léčbu bipolárních poruch a farmaceutický prostředek
DE19827750C1 (de) * 1998-06-22 1999-07-29 Centeon Pharma Gmbh Verfahren zum Abtrennen von HIV aus einer Flüssigkeit
DE19900673A1 (de) * 1999-01-11 2000-07-13 Basf Ag Verwendung von Bindungspartnern für 5-HT5-Rezeptoren zur Behandlung neurodegenerativer und neuropsychiatrischer Störungen
US20070259952A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 H. Lundbeck A/S Uses of escitalopram

Also Published As

Publication number Publication date
CN101406465A (zh) 2009-04-15
HRP20020527A2 (en) 2004-12-31
US20070105843A1 (en) 2007-05-10
US20090176808A1 (en) 2009-07-09
CO5251409A1 (es) 2003-02-28
CA2393470A1 (en) 2001-06-14
SK7962002A3 (en) 2002-09-10
WO2001041766A1 (en) 2001-06-14
AU1851101A (en) 2001-06-18
IL149994A (en) 2007-07-24
US20020103249A1 (en) 2002-08-01
EP1237553B1 (en) 2006-01-04
WO2001041701A3 (en) 2001-12-13
IL149994A0 (en) 2002-12-01
MXPA02005613A (es) 2002-12-13
CY1105014T1 (el) 2009-11-04
WO2001041701A2 (en) 2001-06-14
EP2036564A1 (en) 2009-03-18
BR0016385A (pt) 2003-02-18
EP1237553A2 (en) 2002-09-11
EA200200649A1 (ru) 2002-12-26
YU41902A (sh) 2005-06-10
PT1237553E (pt) 2006-05-31
MEP6208A (en) 2010-02-10
IS6404A (is) 2002-05-31
KR20020060987A (ko) 2002-07-19
TR200201512T2 (tr) 2002-09-23
NZ545907A (en) 2007-07-27
EA006391B1 (ru) 2005-12-29
ZA200204391B (en) 2003-11-26
DE60025398D1 (de) 2006-03-30
HUP0203586A2 (hu) 2003-03-28
UA77650C2 (en) 2007-01-15
NO20022657L (no) 2002-07-26
ATE314849T1 (de) 2006-02-15
DK1237553T3 (da) 2006-05-15
NO20022657D0 (no) 2002-06-05
CZ20021961A3 (cs) 2002-11-13
JP2003516326A (ja) 2003-05-13
ES2255519T3 (es) 2006-07-01
IS2227B (is) 2007-04-15
US20030032636A1 (en) 2003-02-13
PL356402A1 (en) 2004-06-28
KR100832026B1 (ko) 2008-05-23
DE60025398T2 (de) 2006-08-03
AU1850801A (en) 2001-06-18
CN1433313A (zh) 2003-07-30
HUP0203586A3 (en) 2005-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106895A (bg) Комбинация от инхибитор за повторно усвояване на серотонин и 5-нт 2с антагонист, реципрочен агонистили частичен агонист
JP2007513052A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤およびアゴメラチンの併用。
KR20050012284A (ko) 세로토닌 재흡수 저해제가 사용되는 병용 치료법
JP2007504181A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤およびロキサピンの併用
KR20060072127A (ko) 세로토닌 재흡수 억제제 및 록사핀의 조합
EP1782813A1 (en) The combination of a serotonin reuptake inhibitor and a 5-HT2C antagonist, inverse agonist or partial agonist
KR20060124639A (ko) 세로토닌 재흡수 억제제 및 히스타민 ３ 수용체안타고니스트, 역 아고니스트 또는 부분 아고니스트의 조합
JP2007513896A6 (ja) セロトニン再取り込み阻害剤およびヒスタミン３受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストの併用
JP2007513896A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤およびヒスタミン３受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストの併用
KR20060066729A (ko) 우울증 치료를 위한 세로토닌 재흡수 억제제 및 글리신트랜스포터 타입 1 억제제의 조합
AU2009202463A1 (en) Not Given
JP2007504180A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤およびアモキサピンの併用
KR20060072126A (ko) 세로토닌 재흡수 억제제 및 아목사핀의 조합