MXPA01010352A

MXPA01010352A - Procedimiento para la bromacion en la cadena lateral de derivados de 4-metil-bifenilo sustituidos en posicion 2'.

Info

Publication number: MXPA01010352A
Application number: MXPA01010352A
Authority: MX
Inventors: Heinrich Schneider
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1999-04-15
Filing date: 2000-04-12
Publication date: 2002-05-06
Also published as: DE19917025A1; ATE288889T1; DE50009500D1; WO2000063164A1; US20020095042A1; EP1210322A1; CA2372903A1; CA2372903C; JP2002542227A; EP1210322B1

Abstract

La invencion se refiere a un metodo, aplicable a escala industrial, para la bromacion de la cadena lateral de los derivados de 4-metil-bifenilo sustituidos en la posicion 2', con N- bromo-imidas o N-bromo-amidas para formar los derivados de 4-bromometil-bifenilo que estan sustituidos en la posicion 2,' y que son de formula general (I), en donde R puede tener el significado citado en la descripcion y en las reivindicaciones.

Description

Procedimiento para la bromación en la cadena lateral de derivados de 4-metil-bifenilo sustituidos en posición 2 ' DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un procedimiento aplicable a escala técnica para la bromación de cadenas laterales de derivados de 4-metil-bifenilo sustituidos en la posición 2', con N-bromo-imidas o N-bromo-amidas para formar derivados de 4-bromometil-bifenilo sustituidos en la posición 2', de la fórmula general (I) (I) , en la que R puede tener los significados mencionados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones.

Antecedentes de la invención Los, derivados de 4-bromometil-bifenilos sustituidos en la posición 2 ' , de la fórmula general (I) tienen una gran importancia como productos intermedios en la preparación de sustancias activas farmacéuticamente interesantes, particularmente en la preparación de REF. 132282 sustancias activas farmacéuticas, que pueden encontrar utilización como agentes antagonistas de angiotensina-II . Se conocen por el estado de la técnica procedimientos para la preparación de derivados de bifenilo de la fórmula general (I) . El documento EP-A-253310 propone para la conversión química del 4-metil-2' -metoxicarbonil-bifenilo en el correspondiente derivado de bromometilo, la utilización de N-bromo-succinimida (denominada en lo sucesivo NBS) en presencia del agente formador de radicales azo-bis-isobutironitrilo (denominado en lo sucesivo AIBN) en el seno de tetracloruro de carbono a la temperatura de ebullición del disolvente. El documento EP-A-553879 divulga, para la preparación de derivados de 4-bromometil-bifenilo, una bromación de los correspondientes metil-bifenilos mediante NBS o N-bromo-ftalimida en presencia de un agente formador de radicales en el seno de un disolvente halogenado. El documento EP-A-595150 divulga un procedimiento de preparación, por ejemplo, del 4-bromometil-2'-ciano-bifenilo por bromación con NBS en presencia de peróxido de benzoílo en el seno del disolvente cloro-benceno. Los procedimientos conocidos por el estado de la técnica para la bromacíón de derivados de 4-metil-bifenilo sustituidos en la posición 2 ' presentan sin embargo una serie de desventajas en el caso de la síntesis a gran escala técnica que se pretende. Así, éstos se sirven de hidrocarburos en su mayor parte clorados como disolventes, los cuales, tal como es sabido, pueden tener efectos dañinos para el hígado y los riñones. Además, en el caso de la conversión química a escala técnica éstos se distinguen en su mayor parte por largos períodos de tiempo de reacción. Sin embargo, unos prolongados períodos de tiempo de reacción conducen a la formación acrecentada de los productos bis-bromados, lo cual repercute desventajosamente sobre el rendimiento y la pureza de los deseados derivados mono-bromados . Es por lo tanto meta y misión de la presente invención poner a disposición un procedimiento aplicable a gran escala técnica para la preparación de derivados de 4-bromo etil-bifenilo sustituidos en 2', que solventen las desventajas que aparecen en los procedimientos conocidos por el estado de la técnica.

Descripción detallada de la invención Sorprendentemente, se encontró que las desventajas precedentemente mencionadas de los procedimientos de bromación conocidos por el estado de la técnica se pueden evitar, si como disolventes al realizar la bromación mediante N-bromo-imidas o N-bromo-amidas encuentran utilización esteres de ácidos carboxílicos orgánicos.

La presente invención se refiere, como consecuencia, a la preparación de derivados de 4-bromometil-bifenilo sustituidos en la posición 2', de la fórmula general (I) (I) por reacción de derivados de 4-metil-bifenilo sustituidos en la posición 2', de la fórmula general (II) en la que R significa CN, COOR1, CONR^2, C(OR3)=NR4 o 5-tetrazolilo eventualmente sustituido con bencilo, metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, 9- fluorenil-metiloxicarbonilo, 2,2, 2-tricloro- etiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, terc- butiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo o tritilo; R1 y R2 que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo Ci-Ce, preferiblemente alquilo C-.-C4; R3 y R4 significan en común un puente de alquileno C2-C3 eventualmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces con uno o varios de los radicales metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n- butilo, iso-butilo, tere. -butilo, fenilo o naftilo, caracterizado porque se broma mediante N-bromo-imidas o N-bromo-amidas en presencia o ausencia de un agente formador de radicales en el seno de esteres de ácidos carboxílicos orgánicos como disolventes. Conforme a la invención, es preferido un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I), en la que R 'significa CN, COOR1, C0NRxR2, C(OR3)=NR4 o 5- tetrazolilo eventualmente sustituido con bencilo, 9-fluorenil-metiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, tere. -butiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo o tritilo; R1, R2 que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo C-.-C.; R3 y R4 significan en común un puente de alquileno C2-C3 eventualmente sustituido una o dos veces con metilo . Es preferida además conforme a la invención la síntesis de compuestos de la fórmula general (I), en la que R significa CN, COOR1 o 5-tetrazolilo y R1 significa hidrógeno o alquilo C-.-C.. Es especialmente preferida la síntesis de compuestos de la fórmula general (I) en la que R significa CN o COOR1 y R1 significa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, 2-butilo o tere. -butilo . Tiene interés especial conforme a la invención la síntesis de compuestos de la fórmula general (I) en la que R significa CN, COOH o COO-terc. -butilo . Como agentes de bromación entran en consideración, sobre todo, las N-bromo-imidas y N-bromo-amidas usuales en el comercio, tales como N-bromo-succinimida (NBS) , N-bromo-ftalimida, N-bromo-acetamida, N, N' -dibromo-5, 5-dimetil-hidantoína (DDH) o N, N' -dibromo-5, 5-difenil-hidantoína. Se prefiere de acuerdo con la invención la utilización de los reactivos de bromación NBS y DDH. Como disolventes entran en consideración, sobre todo, esteres de ácidos carboxílicos orgánicos con 3-6 átomos de carbono. Se prefiere como disolvente un éster de ácido carboxílico seleccionado entre el grupo formado por acetato de metilo, acetato de etilo, carbonato de dimetilo o carbonato de dietilo. Se prefiere especialmente el empleo de acetato de metilo y acetato de etilo. Es de importancia especial conforme a la invención el acetato de metilo como disolvente. El procedimiento conforme a la invención se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de un agente formador de radicales. Si se emplean compuestos formadores de radicales, entran en consideración conforme a la invención compuestos usuales en el comercio de la serie "azo-bis", tales como por ejemplo AIBN o peróxidos orgánicos tales como por ejemplo peróxido de bis-benzoílo. Se prefiere en el presente contexto la utilización de AIBN como compuesto formador de radicales Para la preparación de derivados de 4-bromometil-bifenilo sustituidos en la posición 2' de la fórmula general (I) se procede conforme a la invención de la siguiente manera. En un aparato de reacción apropiadamente dimensionado por cada 100 moles de un derivado de metil-bifenilo de la fórmula general (II) se incorporan 100 - 120% en moles, preferiblemente 100 - 110% en moles, de modo especialmente preferido aproximadamente 105% en moles de un reactivo de bromación, y eventualmente 0 - 2% en moles de un compuesto formador de radicales, en el seno del disolvente, el éster de ácido carboxílico orgánico, y se calienta hasta ebullición. En el transcurso de la reacción (después de haber transcurrido aproximadamente 70 - 80% del período de tiempo de reacción) el reactivo de bromación pasa a disolverse. Tan pronto como la solución se ha vuelto prácticamente incolora, el disolvente se separa por destilación en su mayor parte (aproximadamente en 50 - 90%) . El residuo remanente se recoge en una mezcla de un disolvente por lo menos parcialmente miscible con agua y el producto se precipita por adición de agua, pasando a disolverse al mismo tiempo la imida o amida resultante. En el caso de productos sensibles a los ácidos se puede evitar ampliamente una descomposición por adición de sustancias básicas. Los excesos del reactivo de bromación se pueden desactivar por adición de sustancias reductoras. Después de cristalización, el producto se separa por centrifugación, preferiblemente se lava con la misma mezcla de agua y disolvente, y luego se seca. Los períodos de tiempo de reacción están situados usualmente en un margen de 10 minutos a 8 horas. Se ha puesto de manifiesto en tal caso que el respectivo período de tiempo de reacción depende en gran manera de la pureza del compuesto de la fórmula general (II) que se emplea. Además, se ha puesto de manifiesto que los períodos de tiempo de reacción observados presentan una gran dependencia con respecto de las concentraciones. Por parte de la solicitante se emplearon para la realización del procedimiento de síntesis conforme a la invención, por cada 100 moles del derivado de metil-bifenilo de la fórmula general (II), usualmente 30 - 100 1 de un éster de ácido carboxílico, preferiblemente 40 - 90 1 de un éster de ácido carboxílico, de modo especialmente preferido aproximadamente 50 - 80 1 de un éster de ácido carboxílico. Dependiendo de la cantidad empleada del disolvente, que se puede encontrar también fuera de los límites precedentemente mencionados en el caso de una evolución más rápida o más lenta de la reacción, eventualmente deseada, es posible ejercer una influencia decisiva sobre la duración de la reacción. Junto con las ventajas del procedimiento conforme a la invención, ya mencionadas al comienzo, tales como renuncia a disolventes halogenados, cortos períodos de tiempo de reacción así como una menor tendencia a la formación de los aductos di-bromados, el procedimiento está caracterizado por un elevado rendimiento espacio - temporal. Además, mediante el modo de proceder conforme a la invención se pone a disposición un mejoramiento valioso según la técnica de procedimientos en comparación con otros procedimientos de bromación con N-bromo-imidas o N-bromo-amidas, que son conocidos por el estado de la técnica.

Puesto que el disolvente empleado conforme a la invención es parcialmente miscible con agua y las imidas o amidas resultantes en el caso de bromaciones con N-bromo-imidas o N-bromo-amidas permanecen disueltas en las aguas madres en el caso del tratamiento conforme a la invención en una mezcla de agua y otro disolvente miscible con agua, ya no se necesita una separación por filtración de estas aguas madres, técnicamente costosa desde el punto de vista de la técnica de procedimientos. Los1 siguientes Ejemplos sirven para la ilustración de procedimientos de síntesis conformes a la invención, llevados a cabo a título ejemplificador, para la preparación de derivados de 4-bromometil-bifenilo sustituidos en la posición 2' . Éstos han de entenderse solamente como posibles modos de proceder representados a modo de ejemplo, sin limitar la invención a su contenido.

Ejemplo 1 En un aparato esmaltado con mecanismo de agitación que posee una capacidad de 1.200 1 se incorporan 241.2 kg del éster tere . -butílico de ácido 4-metil-bifenil-2' -carboxílico, 168.2 kg de NBS, 0.3 kg de AIBN y 724 1 de acetato de metilo, y la mezcla se calienta a 60 - 65°C. La mezcla de reacción comienza a hervir y después de haber transcurrido aproximadamente 80% del período de tiempo de reacción el NBS pasa a disolverse. Tan pronto como la solución se ha vuelto prácticamente incolora, se separan por destilación a presión normal 603 1 del disolvente y luego se añaden 482 1 de isopropanol, 121 1 de agua y 14.8 kg de acetato de sodio (anhidro) . Se enfría a 15 - 25°C y se sigue agitando todavía durante 1 h. El producto precipitado se separa por centrifugación, se lava con una mezcla de 482 1 de isopropanol y 121 1 de agua y se seca. Rendimiento: 250 kg del éster tere. -butilico de ácido 4- bromometil-bifenil-2' -carboxílico (80 % del teórico) .

Ejemplo 2 En un aparato esmaltado con mecanismo de agitación que posee una capacidad de 1.200 1 se incorporan 241.2 kg del éster tere . -butílico de ácido 4-metil-bifenil-2' -carboxílico, 168.2 kg de NBS, 0.3 kg de AIBN y 724 1 de acetato de metilo, y la mezcla se calienta a 60 - 65°C. La mezcla de reacción comienza a hervir y después de haber transcurrido aproximadamente 80 % del período de tiempo de reacción el NBS pasa a disolverse. Tan pronto como la solución se ha vuelto prácticamente incolora, se separan por destilación a presión normal 603 1 del disolvente y luego se añaden 482 1 de acetona, 121 1 de agua y 14.8 kg de acetato de sodio (anhidro) . Se enfría a 15 - 25°C y se sigue agitando todavía durante 1 h. El producto precipitado se separa por centrifugación, se lava con una mezcla de 482 1 de acetona y 121 1 de agua y se seca. Rendimiento: 250 kg del éster tere. -butílico de ácido 4- bromometil-bifenil-2' -carboxílico (80% del teórico) .

Ejemplo 3 En un aparato esmaltado con mecanismo de agitación que posee una capacidad de 1.200 1 se incorporan 173.7 kg de 4-metil-bifenil-2'-ciano-bifenilo, 168.2 kg de NBS y 695 1 de acetato de metilo y la mezcla se calienta a 60 - 65°C.

La mezcla de reacción comienza a hervir y después de haber transcurrido aproximadamente 80 % del período de tiempo de reacción el NBS pasa a disolverse. Tan pronto como la solución se ha vuelto prácticamente incolora, se separan por destilación a presión normal 608 1 del disolvente y luego se añaden 434 1 de metanol y 174 1 de agua. Se enfría a 15 - 25°C y se sigue agitando todavía durante 1 h. El producto precipitado se separa por centrifugación, se lava con una mezcla de 434 1 de metanol y 174 1 de agua y se seca. Rendimiento: 205 kg de 4-bromometil-2' -ciano-bifenilo (83.7% del teórico) .

Ejemplo 4 En un aparato esmaltado con mecanismo de agitación que posee una capacidad de 1.200 1 se incorporan 268.0 kg del éster tere. -butílico de ácido 4-metil-bifenil-2' -carboxílico, 157.3 kg de DDH, 1.6 kg de AIBN y 572 1 de acetato de metilo y la mezcla se calienta a 60 - 65°C. Tan pronto como la solución se ha vuelto prácticamente incolora, se separan por destilación a la presión normal 458 1 de un disolvente y luego se añaden 530 1 de isopropanol, 148 1 de agua y 16.4 kg de acetato de sodio (anhidro). Se enfría a 15 - 25°C y se sigue agitando todavía durante 1 h. El producto precipitado se separa por centrifugación, se lava con una mezcla de 530 1 de isopropanol y 148 1 de agua y se seca. Rendimiento: 295 kg del éster tere. -butílico de ácido 4- bromometil-bifenil-2' -carboxílico (85 % del teórico) .

Ejemplo 5 En un aparato esmaltado con mecanismo de agitación que posee una capacidad de 1.200 1 se incorporan 212 kg de ácido 4-metil-bifenil-2' -carboxílico, 195.8 kg de NBS, 1.6 kg de AIBN y 530 1 de acetato de metilo y la mezcla se calienta a 60 - 65°C. La mezcla de reacción comienza a hervir y después de haber transcurrido aproximadamente 80 % del período de tiempo de reacción el NBS pasa a disolverse. Tan pronto como la solución se ha vuelto prácticamente incolora, se separan por destilación a presión normal 424 1 del disolvente y luego se añaden 424 1 de metanol y 106 1 de agua. Se enfría a 15 - 25°C y se sigue agitando todavía durante 1 h. El producto precipitado se separa por centrifugación, se lava con una mezcla de 424 1 de metanol y 106 1 de agua y se seca. Rendimiento: 240 kg de ácido 4-bromometil-bifenil-2' - carboxílico (82.5 % del teórico).

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Procedimiento para la preparación de derivados de 4-bromometil-bifenilo sustituidos en posición 2' de la fórmula general (I)

I) por reacción de derivados de 4-metil-bifenilo sustituidos en posición 2' de la fórmula general (II) ??: en la que R significa CN, COOH, o COO-terc . -butilo, caracterizado porque se broma mediante NBS o DDH en presencia de un agente formador de radicales seleccionado entre AIBN o peróxido de benzoílo en el seno de acetato de metilo . 2. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R significa COO-terc. -butilo .

3. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque durante el tratamiento la imida o amida resultante se disuelve en una mezcla de agua y de otro disolvente miscible con agua en las aguas madres.

4. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque R significa CN o COOR1 y R1 significa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, 2-butilo o tere. -butilo.

5. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque R significa CN, COOH o COO-terc . -butilo .

6. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque como N-bromo-imida o N-bromo-amida se emplea N-bromo-succinimida (NBS), N-bromo-ftalimida, N-bromo-N-metil-acetamida, N,N' -dibromo-5, 5-dimetil-hidantoína (DDH) o N,N' -dibromo-5, 5-difenil-hidantoína.

7. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque como N-bromo-i ida o N-bromo-amida se emplea N-bromo-succinímida (NBS) o N,N' -dibromo-5, 5-dimetil-hidantoína (DDH) .

8. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque como éster de ácido carboxílico orgánico se utiliza un éster de ácido carboxílico con 3 - 6 átomos de C.

9. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque como éster de ácido carboxílico orgánico se utiliza un éster de ácido carboxílico seleccionado entre el grupo formado por acetato de metilo, acetato de etilo, carbonato de dimetilo o carbonato de dietilo.

10. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque como éster de ácido carboxílico orgánico se utiliza acetato de metilo o acetato de etilo.

11. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque al realizar el tratamiento la imida o amida resultante se disuelve en una mezcla de agua y de otro disolvente miscible con agua en las aguas madres.