MXPA01004908A

MXPA01004908A - Preparacion terapeutica anti-fungosa para unas.

Info

Publication number: MXPA01004908A
Application number: MXPA01004908A
Authority: MX
Inventors: Stanley Forrest Reeves
Original assignee: Astan Inc
Priority date: 1998-11-16
Filing date: 1999-11-15
Publication date: 2003-03-10
Also published as: ATE309032T1; BR9915394A; IL143156A0; IL143156A; DE69928278D1; EP1130964A1; CN1359262A; CA2351536C; AU1725700A; EP1130964A4; WO2000028821A1; JP2003535020A; CN1181738C; CA2351536A1; DE69928278T2; AU771851B2; EP1130964B1; US6159977A; US6391879B1

Abstract

Se expone una solucion terapeutica y un procedimiento de aplicacion para curar las infecciones por hongos en unas u onicomicosis que comprende una combinacion de un agente anti-fungoso o anti-micotico con DMSO en una solucion anhidra de poliglicol y que incluye un agente anti-inflamatorio secundario. El DMSO actua como un vehiculo de suministro, de tal forma que los agentes anti-fungosos activos tales como miconazol en combinacion con un compuesto anti-inflamatorio tal como ibuprofen puedan suministrarse directamente a las areas infectadas por hongos debajo y alrededor de la una. El DMSO, el miconazol y el ibuprofen se disuelven en una solucion viscosa de poliglicol de tal forma que los ingredientes combinados se puedan aplicar directamente a las unas afectadas con una penetracion superior. La solucion terapeutica se formula al disolver el miconazol en el poliglicol con calentamiento y al disolver ibuprofen en DMSO con calentamiento adicional para formar una segunda solucion, y luego combinar las dos soluciones conjuntamente para formar la solucion terapeutica. Las aplicaciones repetidas de la solucion resultante en las unas infectadas con onicomicosis durante un periodo de 4 a 6 semanas proporciona indices de resultados satisfactorios tan altos como del 85% al 90% sin aumentar la terapia con farmacos sistemicos. Se espera que la mayoria de las versiones de la solucion terapeutica no requieran de una prescripcion.

Description

PREPARACIÓN TERAPÉUTICA ANTIFUNGOSA PARA UNAS CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona en 5 general con preparaciones terapéuticas que utilizan la combinación de ibuprofen y sulfóxido de dimetilo ("DMSO") como un mecanismo de transporte para suministrar los agentes activos a las áreas infectadas. En particular, la presente invención se "lO relaciona con preparaciones terapéuticas que utilizan la combinación de ibuprofen y DMSO para suministrar agentes anti-fungosos o anti-micóticos a las áreas infectadas relativamente inaccesibles para los compuestos terapéuticos convencionales. 15 -ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las infecciones en el exterior del cuerpo humano son provocadas por una variedad de microorganismos, entre los que se incluyen bacterias, hongos y mohos. Muchos microorganismos que viven sobre el cuerpo o dentro del mismo son benéficos, pero otros se multiplican rápidamente y pueden formar infecciones si se dejan sin tratar. Algunos organismos tales como plantas microscópicas u hongos pueden vivir sobre la piel y obtienen su alimento de tejidos muertos tales como cabello, uñas y capas cutáneas externas. Cuando el crecimiento de hongos sobre el cuerpo sale fuera de control, una infección puede resultar con efectos nocivos para el tejido vivo. Además, las infecciones por hongos son contagiosas y los individuos que asisten con frecuencia a albercas, gimnasios, baños públicos y otros ambientes húmedos y/o mojados son susceptibles de ser infectados con diversos tipos de infecciones por hongos a medida que otros individuos infectados visitan estas áreas públicas. Una clase de hongos externos es la onicomicosis, comúnmente denominada como "hongo de uñas". La onicomicosis es una infección de las uñas (es decir, uñas de los pies y las manos) y la matriz de la uña provocada por hongos patogénicos, entre otros microorganismos, y en tanto que no amenazan la vida, la enfermedad puede provocar molestias crónicas y vergüenza. La enfermedad ataca las uñas y a sus centros de crecimiento haciéndolas parecer agrietadas amarillas y bastante desfiguradas. En casos graves, la onicomicosis puede provocar que la uña se haga gruesa y de color amarillo, haciéndola vulnerable a un daño fácil y de lo cual pueden resultar hemorragias subungueales . La onicomicosis se provoca por una variedad de microorganismos tales como dermatófitos, levaduras y mohos. Sin embargo, la mayoría de los casos de onicomicosis se provocan por hongos tales como Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton tonsurans y Epidermophyton floccosum .

Una vez que estos microorganismos establecen el crecimiento subcutáneo, la erradicación con tratamiento normal sobre el contra-tratamiento es dificil y las recaídas de la enfermedad pueden ser costosas y demandar mucho tiempo. En años recientes, la onicomicosis se ha extendido a un alto porcentaje de adultos, debido en parte, a su naturaleza contagiosa y a la falta de medicamentos eficaces que puedan curar rápidamente la enfermedad una vez establecida dentro de la matriz de la uña. Los tratamientos normales incluyen aplicación a largo plazo (3 a 9 meses) de cremas funguicidas tópicas y/o soluciones en combinación con fármacos sistémicos para el tratamiento de hongos tales como griseofulvin, terbinafina e itraconazol-. Algunos de los tratamientos sistémicos tienen efectos secundarios indeseables tales como nauseas, dolor de cabeza, fotosensibilidad, intolerancia gastrointestinal, enzimas del higado elevadas e interacciones del fármaco indeseables, haciendo que el proceso de erradicación sea dificil y pesado. También se observa que los tratamientos sistémicos para hongos son caros. Un programa de tratamiento que utiliza tabletas de terbinafina (250mg) puede costar más de $600.00 y una terapia que utiliza itraconazol puede costar entre $600.00 y $1200.00. Por el contrario, la presente invención contempla un programa de tratamiento no sistémico que cuesta menos de $50.00. Parte de la dificultad de la rápida curación de la onicomicosis es la incapacidad de suministrar agentes anti-fungosos eficaces a las áreas patogénicamente activas de tal forma que la totalidad de los hongos patogénicos sea erradicada. Sin la erradicación total, es probable que la recaída necesite un nuevo ciclo de tratamientos tópicos y/o sistémico combinados, con los efectos sistémicos mencionados anteriormente. El tratamiento se complica por el hecho de que la corteza cutánea de la uña no es fácil de penetrar y los tratamientos de las áreas infectadas con frecuencia requieren el adelgazamiento de la uña para permitir una mejor penetración de los agentes anti-fungosos . La uña actúa como una barrera protectora bajo la cual pueden crecer los hongos sin obstáculos e incluso actúa como un recipiente para extender la enfermedad. Los ungüentos y soluciones anti-fungosos, tópicos, actuales, utilizados para tratar la onicomicosis no penetran en la matriz de la uña 'fácilmente y tienden a dejar alguna porción del hongo viva después del tratamiento provocando la recaída de la enfermedad. Hasta ahora, la industria médica no ha producido un tratamiento tópico que tenga las propiedades quimicas necesarias para pasar de manera eficaz a través de la corteza cutánea dura de la uña y penetrar en el interior de la matriz de la uña para una destrucción rápida y completa de la infección por hongos. Por lo tanto, existe una necesidad de una solución tópica que penetre rápida y completamente la corteza de la uña, cubriendo por debajo la matriz de la uña y rodeando el tejido de la uña para suministrar un agente anti-fungoso eficaz que extermine las causas de la onicomicosis-.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención es proporcionar una solución tópica que contenga agentes anti-fungosos eficaces que penetren la corteza cutánea dura para exterminar la causa de la onicomicosis. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método para producir la solución tópica penetrante. Todavía otro objeto adicional de la presente invención es proporcionar un procedimiento de tratamiento terapéutico para curar la onicomicosis sin la llegada de fármacos sistémicos. En resumen, la invención proporciona una combinación de un agente anti-fungoso con una combinación de ibuprofen y DMSO en una solución anhidra de poliglicol. La combinación de ibuprofen y DMSO actúa como un vehiculo de suministro de tal forma que los agentes anti-fungosos activos tales como Miconazol se puedan suministrar directamente a las áreas infectadas por hongos por debajo y alrededor de la uña. El miconazol y la combinación de ibuprofen/DMSO se disuelven en una solución viscosa de poliglicol de tal forma que los ingredientes combinados se puedan aplicar directamente a las uñas afectadas en una solución tópica. La solución terapéutica se crea al disolver el miconazol en una porción del poliglicol hasta que se lleva a cabo la disolución, disolviendo el ibuprofen en el DMSO hasta que la disolución se lleva a cabo, combinando los dos líquidos, y agregando el resto del poliglicol hasta que se alcance el volumen deseado. Las aplicaciones repetidas de la solución resultante sobre las uñas infectadas por onicomicosis durante un periodo de 12 a 16 semanas proporcionan de un 85% a 90% de Índice de resultado satisfactorio sin aumentar los tratamientos tópicos con fármacos sistémicos. La mayoría de las versiones de la solución preferida se pueden vender sin receta y deben costar mucho menos que los métodos actuales de erradicación de la onicomicosis. Otras características, objetivos y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de una lectura de la siguiente descripción.

MEJOR FORMA PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Es bien conocida la utilización de DMSO para ayudar a suministrar los químicos en la sangre y el tejido. Sin embargo, el uso de la combinación de ibuprofen y DMSO para suministrar agentes antifungosos a través de la estructura de la uña y bajo la misma hasta la fecha era desconocida. En Febrero de 1997, el inventor combinó diversos agentes terapéuticos con DMSO y condujo ensayos experimentales en sujetos humanos para averiguar el potencial de la solución terapéutica anti-fungosa y el tratamiento para la onicomicosis. Los resultados fueron sorprendentes, con índices de resultados satisfactorios tan altos como del 85% al 90% después de un periodo de doce (12) semanas de tratamiento y sin terapia de fármaco sistémics. Además, se observaron resultados anti-fungosos antes de dos semanas después de la aplicación en algunos suj etos . Después de pruebas experimentales posteriores en las cuales se probaron diversas concentraciones del ingrediente y después se intentaron variaciones adicionales en las técnicas de composición, surgió una solución terapéutica tópica que tenía las características de penetración necesarias para curar la onicomicosis. El DMSO (algunas veces denominado químicamente como CH3(S0)) es una sustancia controversial que tiene propiedades' solventes bien conocidas. Se ha documentado una amplia variedad de acciones farmacológicas principales del DMSO en estudios de laboratorio tales como: transporte de membrana, anti-inflamación, analgesia, bacteriostasis, intensificación no específica de resistencia a las bacterias, vasodilatación, relajación de músculos y reducción en colesterol sérico. Mientras que el mecanismo real de intensificación de la penetración no se conoce de manera precisa (algunos estudios indican gue la • f 10 circulación de colgajo de pedículo aumentada y la liberación de histamina son las causas), el DMSO puede actuar como un portador de las substancias en el interior del cuerpo para moléculas no ionizadas de bajo peso molecular. Los estudios también han mostrado que el DMSO aumenta la permeabilidad del estrato córneo al aumentar su contenido de agua. Algunos estudios indican que soluciones del 90% de DMSO (en volumen) son más eficaces como un portador de transporte que las soluciones que utilizan menos o más del 90%. Sin embargo, pruebas clínicas que utilizan versiones experimentales de la invención mostraron que utilizar una solución al 40% del DMSO proporciona una absorción superior y propiedades portadoras para agentes anti-fungosos y anti-inflamatorios. En particular, la combinación de poliglicol 300 MW (peso molecular) , ibuprofen USP (U.S. Pharmacopoeia Standard) y DMSO (pureza al 99% en un volumen de 40%) da por resultado un portador eficaz para los agentes anti-fungosos tales como miconazol y clotrimazol. El ibuprofen USP [ (CH3) 2CHCH2CH (CH3COOH) ] , también conocido con el nombre comercial MotrinMR es un polvo cristalino blanco con un ligero olor que desde hace algún tiempo ha sido conocido como un anti-inflamatorio. El ibuprofen se compone en un 40% en volumen de solución de poliglicol en cantidades de 4% en volumen, el suministro de los agentes anti-fungosos en una infección subcutánea por hongos es más rápido que sin el ibuprofen. La razón exacta para esto es desconocida, pero los estudios han mostrado que el ibuprofen puede provocar osificación para presentarse en algunas formas del tejido humano. Se sospecha que otros agentes anti-inflamatorios junto con el ibuprofen bien conocidos en la técnica también mejoran la existencia del agente antifungoso . El poliglicol 300 es una solución viscosa, casi clara que se utiliza como una base anhidra para la invención. El poliglicol 300 es superior a una solución base debido a que no es "-irritante y tiene un bajo índice de toxicidad en el tejido humano, es soluble en la mayoría de los solventes orgánicos y además es claro y no mancha. Además, el poliglicol 300 tiene propiedades viscosas que permiten una mejor retención de la invención en las áreas infectadas, tales como una uña cuando se aplica, mejorando con esto el volumen de dosis para las áreas infectadas. Aunque se pueden utilizar diversos tipos de agentes anti-fungosos en la presente invención, un agente miconazol USP se desempeña bien para exterminar la onicomicosis. El miconazol USP (l-[2-(2, 4-diclorofenil) -2- [2, 4-diclorofenil) metoxil] etil] -lh-imidazol monohidratado; también conocido con el nombre comercial MonistatMR es un polvo cristalino blanco que se ha utilizado como un agente principal en las preparaciones anti-fungosas . El inventor encontró que una solución al 4% de miconazol es suficiente para exterminar los hongos en la onicomicosis cuando se utiliza en una base de penetración de la uña. Otros agentes anti-fungosos eficaces en la batalla contra los hongos que provocan la onicomicosis y adecuados para utilizarse en la presente invención son clotrimazol, ticonazol, nistatina, terconazol, nitrato de butoconazol, ácido unecilénico, clioquinol, ciclopirox olamina, nitrato de econazol, triacetina, tolnaftato, flucitosina y ketoconazol . Una solución preferida que incorpora los elementos de la invención para producir una cantidad de lOOml contiene 4 gramos de ibuprofen USP, 40ml de DMSO, 4 gramos de miconazol USP y lOOml (lo que sea necesario) de poliglicol 300 MW, NF líquido. Para mezclar la solución preferida, medir (se recomienda cernir) 4 gramos de miconazol y calentar 40ml de poliglicol en una cubeta a 45°C (una temperatura que varía de 40°C a 50°C es la satisfactoria, aunque 45°C es la óptima) . Se debe emplear un agitador magnético para facilitar el mezclado de los ingredientes y se debe mantener una temperatura de 45°C en la cubeta hasta que todos los ingredientes se hayan combinado. Agregar lentamente el miconazol al poliglicol y agitar hasta que todo el polvo se disuelva. Medir en 40ml de DMSO (99% puro) y 4 gramos de ibuprofen. Agregar el ibuprofen al DMSO con agitación y dejar que todo el polvo se disuelva. Agregar la solución DMSO/ibuprofen a la solución miconazol/poliglicol con agitación. Agregar bastante poliglicol a la mezcla hasta un volumen total de 100-ml. Dejar que la solución se agite durante 15 minutos y luego retirar la fuente de calor. La solución resultante tendrá 4% de ibuprofen, 40% de DMSO, 4% de miconazol, en volumen en la base de poliglicol. Una vez que la solución alcanza la temperatura ambiente, se puede transferir en botellas de contención. Para asegurar la resistencia y estabilidad de la solución de la invención*-, se debe seguir el procedimiento anterior. Por ejemplo, el miconazol es insoluble en algunos líquidos, y por lo tanto, agregarlo a poliglicol caliente facilita la disolución del miconazol más rápidamente. Utilizar un procedimiento de mezclado diferente puede evitar la disolución adecuada de los ingredientes debilitando con esto la solución. También, se debe agregar ibuprofen al DMSO para acelerar el proceso de disolución. Con el fin de exterminar los microorganismos patogénicos que viven en una uña infectada, se requiere un régimen de aplicación periódica utilizando la solución preferida. Las uñas infectadas con onicomicosis deben limpiarse y lavarse y dejarse secar. La solución se aplica entonces abundantemente al área infectada y a todas las partes de la uña, incluyendo la cutícula. La solución se deja secar al aire directamente sobre la uña infectada. El procedimiento de aplicación se debe repetir 3 veces al día durante doce semanas, dependiendo de la gravedad de la infección. Unas 12 semanas de aplicación de la invención pueden proporcionar un índice de resultados satisfactorios del 85% al 90% en la mayoría de los tratamientos. También, la solución se puede utilizar contra la mayoría de los hongos que provocan la onicomicosis y se pueden adquirir sin receta (de acuerdo con los lineamientos de la administración de alimentos y fármacos actuales) . En tanto que se ha mostrado la invención de una sola forma, será evidente para aquellos expertos en la técnica que la misma no está limitada de esta forma sino que es susceptible de diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu de la misma. Por ejemplo, en tanto que la invención muestra una solución combinada de DMSO con el agente anti-fungoso e ibuprofen, se contempla que el agente anti-fungoso y los agentes anti-inflamatorios se pueden combinar con poliglicol en una solución que se puede aplicar directamente a una uña afectada y a la cual se puede agregar después directamente el DMSO. Asimismo se contemplan otras variaciones que se incorporan en la invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Una solución tópica eficaz para inhibir el crecimiento de microorganismos que provocan la onicomicosis, que consiste esencialmente de: a. un agente farmacológico para exterminar los microorganismos que provocan la onicomicosis; b. un anti-inflamatorio; c. una base de poliglicol en la cual se disuelven el agente y el anti-inflamatorio; y d. una solución de DMSO mezclado con la base de poliglicol.
2. Una solución tópica como se mencionó en la reivindicación 1, en donde el agente farmacológico es un agente anti-fungoso seleccionado del grupo que consiste de miconazol, clotrimazol, tioconazol, nistatina, terconazol, nitrato de butoconazol, áÁcido unecilénico, clioquinol, ciclopirox olamina, nitrato de econazol, triacetinaa, tolnaftato, flucitosina y ketoconazol.
3. Una solución tópica como se mencionó en la reivindicación 2, en donde el anti-inflamatorio es " ibuprofen.
4. Una solución tópica como se mencionó en la reivindicación 3, en donde el ibuprofen está en 4% en volumen.
5. Una solución tópica como se mencionó en la reivindicación 2, en donde el poliglicol tiene el peso molecular de 300.
6. Una solución tópica como se mencionó en la reivindicación 1, en donde la solución tópica contiene 40% en volumen de DMSO.
7. Una solución tópica como se mencionó en la reivindicación 1, en donde el agente farmacológico está entre 1% y 30% en volumen de la solución. '10
8. Una solución tópica como se mencionó en la reivindicación 1, en donde el agente farmacológico es miconazol.
9. Una composición farmacéutica para mejorar la penetración de una sustancia anti-fungosa 15 farmacéuticamente activa, que consiste esencialmente de : a. un agente anti-fungoso seleccionado del grupo que consiste de miconazol, clotrimazol, tioconazol, nistatina, terconazol, nitrato de 20 butoconazol, ácido unecilénico, clioquinol, ciclopirox olamina, nitrato de econazol, triacetina, tolnaftato, flucitosina y ketoconazol; b. ibuprofen; c. una base de poliglicol en la cual se 25 disuelven el agente y el ibuprofen; y d. una solución de DMSO mezclado con la base de poliglicol.
10. Una composición farmacéutica para mejorar la penetración de un agente terapéutico a través de las uñas de los pies y las manos, que comprende : a. medios para exterminar los microorganismos que provocan la onicomicosis; b. un agente anti-inflamatorio para mejorar la eficacia de los medios de exterminio; c. una base anhidra en la cual se disuelven los medios para exterminar y el agente anti-inflamatorio; y d. una solución de DMSO mezclada con la base anhidra para mejorar la penetración de los medios de exterminio en las uñas de los pies y las manos .
11. Una composición farmacéutica como se mencionó en la reivindicación 10, en donde la base anhidra comprende poliglicol.
12. Una composición para mejorar la penetración transdérmica y transcutánea de una sustancia farmacéuticamente activa, que consiste esencialmente de: a. de entre aproximadamente 1% y 30% en volumen de un agente anti-fungoso; b. de entre aproximadamente 1% y 40% en volumen de ibuprofen; c. de entre aproximadamente 10% y 80% en volumen de una base de poliglicol en la cual se disuelven el agente y el ibuprofen; y d. de entre aproximadamente 10% y 80% de solución de DMSO mezclado con la base de poliglicol y j en una proporción inversa en volumen con la base de poliglicol . 5
13. Un método para producir una solución terapéutica para inhibir el crecimiento de microorganismos que provocan la onicomicosis, que comprende los pasos de: a. calentar y mantener 40 ml de poliglicol ©10 líquido a 45°C; b. agitar lentamente a 4 gramos de miconazol en el poliglicol caliente hasta que se disuelve; c. agregar 4 gramos de ibuprofen al 15 poliglicol y agitar hasta quedar uniforme; d. agregar lentamente 40 ml de DMSO líquido puro al 99%, al poliglicol; y e. dejar que la solución se enfríe a temperatura ambiente mientras que continúa la 20 agitación hasta que todos los ingredientes estén uniformes .
14. El método como se mencionó en la reivindicación 13, en donde el miconazol se tamiza en la base de poliglicol caliente. 25
15. El método como se mencionó en la reivindicación 13, en donde el ibuprofen se tamiza en la base de Poliglicol caliente.
16. El método como se mencionó en la reivindicación 13, en donde el método para fabricar una solución terapéutica incluye el paso adicional de filtrar la solución después del paso de enfriamiento.
17. El método como se mencionó en la reivindicación 13, en donde el paso de agitar en miconazol viene después de agregar ibuprofen.
18. Un método para exterminar microorganismos que provocan los hongos de las uñas, que comprende el paso de aplicar una solución eficaz para eliminar hongos, la solución consiste esencialmente de: a. un agente anti-fungoso seleccionado del grupo que consiste de miconazol, clotrimazol, tioconazol, nistatina, terconazol, nitrato de butoconazol, ácido unecilénico, clioquinol, ciclopirox olamina, nitrato de econazol, triacetina, tolnaftato, flucitosina y ketoconazol; b. ibuprofen; c. una base de poliglicol en la cual se disuelven el agente y el ibuprofen; y d. una solución de DMSO mezclado con la base de poliglicol.
19. La solución tópica según la reivindicación 1, en donde la solución de DMSO permite que el agente farmacológico penetre de manera más efectiva a la estructura de la uña humana para hacer contacto y exterminar a los microorganismos.