MXPA00011844A - Compuestos de sulfamoilheteroarilpirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos. - Google Patents

Compuestos de sulfamoilheteroarilpirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos.

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MXPA00011844A
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Abstract

Esta invencion se refiere a un compuesto de formula: o a una sal farmaceuticamente aceptable de este, siendo A y R1 cada uno un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, estando, el heteroarilo opcionalmente condensado con un anillo carbociclico o con un heteroarilo de 5 a 6 miembros; siendo R2 NH2; siendo R3 y R4 cada uno hidrogeno, halo, alquilo (Cl-C4) opcionalmente sustituido con halo y similares; y siendo de X1 a X4 cada uno hidrogeno, halo, hidroxi, alquilo (Cl-C4) opcionalmente sustituido con halo y similares; estos compuestos tiene actividad de inhibicion de la COX-2 y son por ello utiles para tratar y prevenir l inflamacion y otras enfermedades relacionadas con la COX-2.

Description

COMPUESTOS DE SULFAMOILHETEROARILPIRAZOL COMO AGENTES ANTIINFLAMATORIOS/ANALGESICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta ¡nvención se refiere a derivados de sulfamoílheteroarilpirazol y a procedimientos de tratamiento y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa. Los compuestos de esta invención inhiben la biosíntesis de prostaglandinas mediante la intervención de la acción de la enzima ciclooxigenasa sobre el ácido araquidónico, y son por lo tanto útiles en el tratamiento o alivio de la inflamación y otros trastornos asociados a la inflamación, como artritis, neurodegeneración y cáncer de colon, en mamíferos, preferiblemente humanos, perros, gatos o ganado. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se utilizan ampliamente en el tratamiento del dolor y de los indicios y síntomas de la artritis debido a su actividad analgésica y antiinflamatoria. Se acepta que los AINE comunes funcionan bloqueando la actividad de la ciclooxigenasa (COX), también conocida como prostaglandina G/H sintasa (PGHS), la enzima que convierte el ácido araquidónico en prostanoides. Las prostaglandinas, especialmente la prostaglandina E2 (PGE2), que es el eicosanoide predominante detectado en dolencias inflamatorias, son mediadoras de dolor, fiebre y otros síntomas asociados a la inflamación. La inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas ha sido un objetivo terapéutico dei descubrimiento de fármacos antiinflamatorios. El uso terapéutico de los AINE convencionales es limitado, sin embargo, debido a efectos secundarios asociados al fármaco, incluyendo ulceración con peligro de muerte y toxicidad renal. Una alternativa a los AINE es el uso de corticosteroides, sin embargo, la terapia a largo plazo puede dar como resultado también graves efectos secundarios. El uso de los AINE en el tratamiento o alivio de la inflamación y otros trastornos asociados a la inflamación en perros y gatos ha sido más limitado que en humanos, por ejemplo, sólo tres de dichos AINE han sido aprobados por la Food and Drug Administration, Comité de Medicina Veterinaria (FDS/CVM), para uso en perros en los Estados Unidos, a saber, ETOGESIC(R) (etodolaco), ARQUEL(R) (ácido meclofenámico) y RIMADYL(R) (carprofeno). Consiguientemente, existe menos experiencia y conocimiento en medicina veterinaria sobre los temas de seguridad y eficacia que rodean el uso de los AINE en perros. En medicina veterinaria, por ejemplo, la indicación más común de los AINE es para el tratamiento de la artrosis, que en perros es el resultado a menudo de una variedad de enfermedades de desarrollo, por ejemplo displasia de cadera y osteocondrosis, así como de lesiones traumáticas en las articulaciones. Además del tratamiento del dolor crónico y de la inflamación, los AINE son útiles también para tratar en perros el dolor agudo postquirúrgico, así como para tratar indicios clínicos asociados a la osteoartritis. Se conocen ahora dos formas de COX, una isoforma constitutiva (COX-1 ) y una ¡soforma inducible (COX-2), cuya expresión está sobrerregulada en los sitios de inflamación (Vanem J.R.; Mitchell, J.A.; Appleton, I.; Tomlinson, A.; Bishop-Bailey, D.; Croxtoll, J.; Willoughby, D.A. Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91 , 2046). Se piensa que la COX-1 juega un papel fisiológico y que es responsable de la protección gastrointestinal y renal. Por otro lado, la COX-2 parece jugar un papel patológico y se cree que es la isoforma predominante en dolencias inflamatorias. El papel patológico de las prostaglandinas ha sido implicado en una serie de estados de enfermedad humanos incluyendo artritis reumatoide y osteoartritis, pirexia, asma, resorción ósea, enfermedades cardiovasculares, dismenorrea, parto prematuro, nefritis, nefrosis, aterosclerosis, hipotensión, choque, dolor, cáncer y enfermedad de Alzheimer. Se cree que compuestos que inhibieran selectivamente la biosíntesis de prostaglandinas mediante la intervención en la actividad de la enzima COX-2 sobre al ácido araquidónico, proporcionarían una terapia alternativa al uso de AINE convencionales o corticosteroides, en la que dichos compuestos ejercerían efectos antiinflamatorios sin los efectos secundarios adversos asociados a la inhibición de la COX-1. Se han descrito una variedad de compuestos de sulfonilbenceno que inhiben las COX en las publicaciones de patente (WO 97/16435, WO 97/14691 , WO 96/19469, WO 96/36623, WO 96/03392, WO 96/03387, WO 97/727181 , WO 96/936617, WO 96/19469, WO 96/08482, WO 95/00501 , WO 95/15315, WO 95/15316, WO 95/15317, WO 95/15318, WO 97/13755, EP 0799523, EP 418845 y EP 554829). Especialmente la publicación internacional número WO 97/11704 describe compuestos de pirazol sustituidos con arilo opcionalmente sustituido.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto con la siguiente fórmula: 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en la que A se selecciona del grupo constituido por (a) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C ), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -alquil (C C4)-S-, amino, alquil (CrC4)amino, difalquil (Ct-C4)]amino, amido, alquil (C?-C4)amido, difalquii (d-C4)]am¡do, alquil (C1-C4)-(C=0)-0-, alquil (d-C4HC=0)-N(R')-, formilo, alquil (C C )-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=0)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C C ); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (C-?-C ) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (CrC ), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C ), alcoxi (CrC4), alquil (C?-C )-S-, amino, alquil (C?-C )amino, di[alquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (C?-C4)amido, di[alquil (C -C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1-C4)-(C=O)-N(R')-I formilo, alquil (C C4)-(C=O)- y alcoxi (C C4)-(C=O)-; (b) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (d-d), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C-?-C4), alquil (C-?-C )-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (C?-C )]am¡no, amido, alquil (C?-C4)amido, difalquil (d-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=0)-0-, alquil (d-C4)-(C=0)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (C1-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-d); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (d-C ), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C4)-S-, amino, alquil (d-C )amino, difalquil (CrC4)]amino, amido, alquil (C C4)amido, difalquil (d-djjamido, alquil (d-C4)-(C=0)-0-, alquil (C1-C4)-(C=0)-N(R,)-I formilo, alquil (C C4)-(C=0)- y alcoxi (d-C4)-(C=0)-; y (c) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (d-C ), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (d-d), alquil (C?-d)-S-, amino, alquil (d-C4)am¡no, difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (d-C4)amido, difalquil (d-C4)]amido, alquil (d-C4MC=0)-0-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C1-C4)-(C=O)- y alcoxi (d-C4MC=0)-; siendo R" hidrógeno o alquilo (d-C4); estando cada uno de los citados alquilos (d-C ) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C?-d)-S-, amino, alquil (C?-C )amino, difalquil (d-C )]amino, amido, alquil (d-C4)amido, difalquil (C C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=O)-O-, alquil (C C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (d-C4)-(C=O)-; R1 se selecciona del grupo constituido por (a) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (d-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (d-C )-S-, amino, alquil (d-djamino, difalquil (d-C4)]amino, amido, alquil (d-djamido, difalquil (C?-C )]amido, alquil (d-C4MC=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (C-?-C )-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C?-C ) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C ), alcoxi (d-d), alquil (d-C4)-S-, amino, alquil (d-C )amino, difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (d-C4)am¡do, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (d-C4)-(C=0)-; (b) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por-N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C ), alcoxi (d-d), alquil (C?-d)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (C?-d)]amino, amido, alquil (d-djamido, difalquil (d-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C )-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=0)- y alcoxi (d-C4)-(C=0)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-C4); +-estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (d-C4)-S-, amino, alquil (d-C )am¡no, difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (d-C4)am¡do, difalquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C4)-(C=0)-0-, alquil (d-C4)-(C=0)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=0)- y alcoxi (C C4)-(C=O)-; y (c) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando ei citado heteroarilo condensado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (d-d), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-d), alcoxi (d-C ), alquil (CrC4)-S-, amino, alquil (C C4)amino, difalquil (Ci-djjamino, amido, alquil (C C4)amido, difaiquil (d-d amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C1-C4)-(C=0)- y alcoxi (CrC4)-(C=0)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (d-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C ), alcoxi (C C4), alquil (d-d)-S-, amino, alquil (d-djamino, difalquil (C?-d)]amino, amido, alquil (C1-C4)amido, difalquii (d-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=O)-O-, alquil (C C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (d-C4)-(C=O)-; R2 es NH2; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C ), alcoxi (d-C4), alquil (d-d)- (C=0)-, ciano, nitro, carboxi, alcoxi (C C4)-(C=0)-, amino-(C=0)-, -(C=0)-, difalquil (d-C4)]amino-(C=0)-, N-[alquil (d-C4)]-N-fenilamino-(C=0)-, N-falquil (CrC4)]-N-[heteroarilo de 5 a 6 miembros]-amino-(C=O)-, conteniendo el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -O-, o -S-; estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, fenilo, alcoxi (C1-C4), y heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, y -S-; siendo cada uno de los citados R' independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C4), y X1, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C4)-S-, alquil (d-C4)am¡no, difalquil (C C4)]amino-, alquil (d-C4)-(C=0)-, alcoxi (C C4)- (C=O)- y amino-C(=O); estando cada alquilo (C1-C4) citado opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, amino, -, difalquil (C?-C4)]amino, hidroxi, carboxi, amino-(C=0)-, -C(=0)-, difalquil (C?-C )]amino-C(=0)-, mercapto, alquil (C-?-d)-S-, y alcoxi (d-C )-(C=0)-.
La presente ¡nvención se refiere también a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente mencionados de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables tales como el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, sales 1 ,1 '-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. La invención se refiere también a sales de adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que pueden utilizarse como reactivos para preparar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de fórmula I que son de naturaleza acida, son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales básicas no tóxicas incluyen, pero sin limitación, aquellas derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio y magnesio), amonio o las sales de adición de aminas solubles en agua tales como N-metilglucamina (meglumina) y los alcanolamonios inferiores y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de esta ¡nvención pueden existir también en diferentes formas tautoméricas. Esta ¡nvención se refiere a todos los tautómeros de fórmula I. Ciertos compuestos de la ¡nvención descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos y pueden existir en diversas formas estereoisoméricas. La presente invención contempla todos estos posibles estereoisómeros así como sus racémicos y formas enantioméricamente puras resueltas. El término "tratar", tal como se utiliza en la presente, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso de uno o más síntomas de un trastorno o dolencia, o prevenir el trastorno o dolencia al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o dolencia. El término "tratamiento", tal como se utiliza en la presente, se refiere al acto de tratar, tal como se ha definido "tratar" inmediatamente antes. El término "animales de ganado" tal como se utiliza en la presente, se refiere a cuadúpedos domesticados, que incluyen los criados para carne y diversos subproductos, por ejemplo un animal bovino incluyendo vacas y otros miembros del género Bos, un animal porcino ¡ncluyendo el cerdo doméstico y otros miembros del género Sus, un animal ovino incluyendo ovejas y otros miembros del género Ovis, cabras domésticas y otros miembros del género Capta; cuadrúpedos domesticados criados para tareas especializadas tal como para uso como bestia de carga, por ejemplo un animal equino ¡ncluyendo caballos domésticos y otros miembros de la familia Equidae, género Equus, o para búsqueda y guardia, por ejemplo un animal canino ¡ncluyendo perros domésticos y otros miembros del género Canis; y cuadrúpedos domesticados criados principalmente con fines de recreo, por ejemplo miembros de Equus y Canis, así como un animal felino ¡ncluyendo gatos domésticos y otros miembros de ia familia Felidae, género Felis. "Animales de compañía" tal como se utiliza en la presente, se refiere a gatos y perros. Tal como se utiliza en la presente, el término "perro(s)" indica cualquier miembro de la especie Canis familiaris, de la que existe un gran número de razas diferentes. Aunque las determinaciones de laboratorio de la actividad biológica pueden haberse llevado a cabo utilizando una raza particular, se contempla que los compuestos inhibidores de la presente invención sean útiles para tratar el dolor y la inflamación en cualquiera de esas numerosas razas. Los perros representan una clase particularmente preferida de pacientes porque son bien conocidos por ser muy susceptibles a procesos inflamatorios crónicos, tal como osteoartritis y artrosis, que en perros resultantes a menudo de una variedad de enfermedades de desarrollo, por ejemplo displasia de cadera y osteocondrosis, así como de lesiones traumáticas en las articulaciones. Los AINE convencionales, si se utilizan en terapia canina, pueden provocar reacciones gastrointestinales adversas graves y otras reacciones adversas incluyendo toxicidad en riñon e hígado. Los efectos gastrointestinales tales como ulceraciones simples o múltiples, ¡ncluyendo perforación y hemorragia del esófago, estómago, duodeno o intestino delgado y grueso son habitualmente debilitantes, pero pueden ser a menudo graves o incluso fatales.
El objeto de la invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en la fórmula I, excepto por el hecho de que se reemplazan uno o más átomos por un átomo con una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa encontrado habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden estar incorporados en compuestos de la ¡nvención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 33P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de éstos y sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos o de los citados profármacos, que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/o otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta ¡nvención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que están incorporados isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución en tejido de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, de esta manera, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula I de esta ¡nvención y los profármacos de éstos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos 1 descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. Esta ¡nvención comprende también composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de fórmula I. Esta ¡nvención comprende también procedimientos para tratar o prevenir trastornos que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición de metaloproteinasas de matriz o la inhibición de la reprolisina de mamíferos, que comprenden administrar los profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I con grupos amino, amido, hidroxi, ácido hidroxámico, sulfonamida o carboxílico libres pueden convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un residuo de aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo dos, tres o cuatro) residuos de aminoácido están unidos covalentemente mediante enlaces peptídicos a los grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de fórmula I. Los residuos de aminoácidos ¡ncluyen los 20 aminoácidos de origen natural, designados habitualmente por símbolos de tres letras, e incluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metioninasulfona. Los profármacos ¡ncluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y alquilésteres están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriores de fórmula I mediante el carbono del carbonilo de la cadena lateral del profármaco. íe Un conocedor medio de la técnica apreciará que los compuestos de la invención son útiles para tratar un conjunto diverso de enfermedades. Un conocedor medio de la técnica apreciará también que, cuando se utilizan los compuestos de la ¡nvención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la ¡nvención pueden estar combinados con diversos agentes terapéuticos utilizados para esa enfermedad. Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la presente ¡nvención pueden estar combinados con agentes tales como inhibidores de TNF-a, tal como anticuefos monoclonales anti-TNF y moléculas de inmmunoglobulina receptoras de TNF (tal como Enbrel(R)), metotrexato a dosis bajas, lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral. Los compuestos de la invención pueden utilizarse también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoástritis. Los agentes adecuados para utilizar en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos (en adelante AINE), tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ¡buprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hialgano y sinvisc.
El ingrediente activo de la presente invención puede administrarse en combinación con inhibidores u otros mediadores de la inflamación, comprendiendo uno o más miembros seleccionados del grupo constituido esencialmente por las clases de dichos inhibidores y ejemplos de éstos, que ¡ncluyen inhibidores de metaloproteinasas de matriz, inhibidores de agrecanasa, inhibidores de TACE, inhibidores del procesamiento y liberación de IL-1 , ILRa, antagonistas del receptor de Hi, antagonistas del receptor quinin-BT y B2, inhibidores de prostaglandinas tales como antagonistas del receptor de PGD, PGF, PGI2 y PGE; inhibidores de tromboxano A2 (TXA2), inhibidores de lipooxigenasa 5 y 12, inhibidores de leucotrieno LTC , LTD4/LTE4 y LTB ; antagonistas de receptor de PAF; oro en forma de grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos; agentes inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina, azatioprina y metotrexato; glucocorticoides antiinflamatorios; penicilamina; hidroxicloroquina; agentes anti-gota, por ejemplo colchicina, inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol y agentes uricosúricos, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes anticancerosos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cisplatino, etopósido, taxol, taxotero y alcaloides tales como vincristina y antimetabolitos tales como metotrexato. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con antihipertensivos y otros fármacos cardiovasculares que pretenden compensar las consecuencias de la aterosclerosis, incluyendo hipertensión, isquemia miocárdica ¡ncluyendo angina, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto de miocardio; seleccionados de diuréticos, vasodilatadores tales como hidralazina, antagonistas del receptor ß-adrenérgico tales como propanolol, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II (inhibidores ACE) tales como enalapril, utilizados para tratar mamíferos geriátricos con insuficiencia mitral, y enalapril por separado y en combinación con inhibidores de la endopeptidasa neutra, antagonistas del receptor de angiotensina II tales como losartán, inhibidores de la renina, bloqueantes de los canales dei calcio tales como nifedipino, agonistas a2-adrenérgicos tales como clonidina, antagonistas del receptor a-adrenérgico tales como prazosina e inhibidores de la HMG-CoA reductasa (anti-hipercolesterolémicos) tales como lovastatina o atorvastatina. El ingrediente activo de la presente invención puede administrarse también con uno o más antibióticos, antifúngicos, antiprotozoarios, antivirales o agentes terapéuticos similares. Los compuestos de la presente ¡nvención pueden utilizarse también en combinación con agentes SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-Parkinsonianos (tales como L-dopa, Requip(R), miratex, inhibidores de MAO tipo B tales como selegilina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal), y fármacos anti- Alzheimer tales como donepezilo, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato. Los compuestos de la presente ¡nvención pueden utilizarse también en combinación con agentes contra la osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno o Fosomax(R) y agentes ¡nmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina. La presente invención se refiere también a la formulación de los agentes activos de la presente invención por separado o con uno o más agentes terapéuticos distintos que forman la combinación deseada, incluyendo aquellos en que los diferentes fármacos tienen semividas diferentes, mediante la creación de formas de liberación controlada de los citados fármacos con diferentes tiempos de liberación que consiguen una dosificación relativamente uniforme; o, en el caso de pacientes no humanos, una forma de dosificación de alimento medicado en la que los citados fármacos utilizados en la combinación están presentes conjuntamente en la mezcla de la citada composición de alimento. Se proporciona además, según la presente invención, la coadministración, en la que la combinación de fármacos se consigue mediante la administración simultánea de los citados fármacos que se han de proporcionar en combinación; incluyendo la coadministración por medio de diferentes formas de dosificación y vías de administración; el uso de combinaciones según esquemas de dosificación diferentes pero regulares y continuos, por medio de los cuales se mantienen los niveles en plasma deseados de los citados fármacos implicados en los mamíferos a tratar, incluso si las preparaciones individuales de fármacos de la citada combinación no se están administrando al citado perro simultáneamente. Esta invención se refiere también a un procedimiento para tratar o prevenir enfermedades o dolencias mediadas por la ciclooxigenasa-2 en un mamífero incluyendo un humano, perro, gato o ganado, que comprende administrar una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste para el tratamiento de las citadas enfermedades o dolencias al citado mamífero. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste eficaz para el tratamiento o prevención de enfermedades o dolencias mediadas por la ciclooxigenasa-2. Más específicamente, esta invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o dolencia seleccionada del grupo constituido por enfermedades o dolencias en que las prostaglandinas están implicadas como patógenos: dolor, fiebre, inflamación, fiebre reumática, síntomas asociados a la gripe y otras infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar y cervical, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y distensiones musculares, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, ¡ncluyendo artritis reumatoide, artrosis u osteoartritis, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, lesiones producidas por procedimientos quirúrgicos y dentales, enfermedades o dolencias asociadas a transformaciones neoplásicas celulares y crecimiento metastásico tumoral, cáncer, cáncer colorrectal, cáncer de mama y piel, poliposis adenomatosa familiar, trastornos de proliferación mediados por la ciclooxigenasa en retinopatía diabética y angiogénesis tumoral, contracción del músculo liso inducida por prostanoides medida por la síntesis de prostanoides contráctiles, dismenorrea, parto prematuro, asma, trastornos relacionados con eosinófilos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, pérdida ósea, osteoartritis, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, recurrencia de lesiones gastrointestinales, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, hipoprotrombinemia, hemofilia, problemas de hemorragias, enfermedades renales y dolencias por la toma de anticoagulantes anteriormente a la cirugía. Esta ¡nvención se refiere también a un procedimiento para tratar o prevenir procesos y enfermedades inflamatorios que comprende administrar un compuesto de fórmula I de esta invención o su sal a un mamífero, incluyendo un humano, en el que dichos procesos y enfermedades inflamatorios se definen como anteriormente, y el citado compuesto inhibidor se utiliza en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos en las siguientes dolencias: A. cuando una articulación se ha inflamado gravemente así como se ha infectado al mismo tiempo por bacterias, hongos, protozoos y/o virus, el citado compuesto inhibidor se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, antiprotozoarios y/o antivirales; B. cuando se desea un tratamiento múltiple del dolor e inflamación, el citado compuesto se administra en combinación con inhibidores de otros mediadores de inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo constituido esencialmente por: (1 ) AINE; (2) antagonistas de receptor de Hi; (3) antagonistas de receptor de quinin-Bi y B2; (4) inhibidores de prostaglandina seleccionados del grupo constituido por los antagonistas del receptor de PGD, PGF, PGI2 y PGE; (5) inhibidores de tromboxano A2 (TXA2-); (6) inhibidores de lipooxigenasa 5, 12 y 15; (7) inhibidores de leucotrieno LTC , LTD /LTE y LTB4; (8) antagonistas del receptor de PAF; (9) oro en forma de un grupo aurotio junto con uno o más grupo hidrófilos; (10) agentes inmunosupresores seleccionados del grupo constituido por ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (11 ) glucocorticoides antiinflamatorios; (12) penicilamina; (13) hidroxicloroquina; (14) agentes anti-gota ¡ncluyendo colchicina; inhibidores de xantina oxidasa ¡ncluyendo alopurinol; y agentes uricosúricos seleccionados de probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona; C. cuando se tratan mamíferos ancianos por dolencias, enfermedades, síndromes y síntomas encontrados en mamíferos geriátricos, el citado compuesto inhibidor se administra en combinación con uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo constituido esencialmente por: (1 ) agentes terapéuticos cognitivos para contrarrestar la pérdida y deterioro de la memoria; (2) anti-hipertensivos y otros fármacos cardiovasculares que pretenden compensar las consecuencias de la aterosclerosis, hipertensión, isquemia miocárdica, angina, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados del grupo constituido por: a. diuréticos; b. vasodilatadores; c. antagonistas del receptor ß-adrenérgico d. inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina II (inhibidores ACE), por separado u opcionalmente en combinación con inhibidores de la endopeptidasa neutra; e. antagonistas del receptor de angiotensina II; f. inhibidores de la renina; g. bloqueantes de los canales del calcio ; h. agentes simpatolíticos; i. agonistas a2-adrenérgicos; j. antagonistas del receptor a-adrenérgico; k. inhibidores de HMG-CoA reductasa (anti-hipercolesterolémicos); (3) agentes antineoplásicos seleccionados de: a. fármacos antimitóticos seleccionados de: i. alcaloides de la vinca seleccionados de: [1] vinblastina, y f2] vincristina; (4) secretagogos de hormona del crecimiento; (5) analgésicos fuertes; (6) anestésicos locales y sistémicos; y (7) antagonistas del receptor de H2, inhibidores de la bomba de protones y otros agentes gastroprotectores.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "alquilo", tal como se utiliza en la presente, significa un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado que incluye, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo y similares. El término "alcoxi", tal como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo-O en el que "alquilo" se define como anteriormente. El término "halo", tal como se utiliza en la presente, significa fluoro, cloro, bromo o yodo, preferiblemente F o Cl. El término "heteroarilo de 5 a 6 miembros", tal como se utiliza en la presente, a menos que se indique io contrario, significa un grupo hidrocarburo aromático monocíclico con cinco a seis átomos en el anillo que comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de -N=, -NH-, -[N-alquilo (d-C4)]-, -O- y -S-. Ejemplos de sistemas de anillo monocíclico son furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazoliio, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, y similares. El término "heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros", tal como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, significa un grupo heterocíclico aromático bicíclico con un primer anillo unido covalentemente al núcleo pirazol y que contiene de cinco a seis átomos en el anillo que comprenden de 1 a 2 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de -N=, -NH-, -fN-alquilo (d-d)]-, -O- y -S-, estando el citado primer anillo fusionado con un segundo anillo que comprende un carbociclo de 5 a 7 miembros, ¡ncluyendo los citados 5 a 7 miembros los átomos de carbono comunes a ambos anillos. Ejemplos de los citados sistemas de anillos bicíclicos son benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, indolilo, isoindolilo, ciclopentapiridilo, piranopirrolilo, indazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo y similares.
El término "heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u - O-", tal como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, significa un grupo heterocílico aromático bicíclico con un primer anillo unido covalentemente al núcleo pirazol y que contiene de cinco a seis átomos que comprenden de 1 a 2 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de -N=, -NH-, -[N-alquilo (d-C4)]-, -O- y -S-, estando el citado primer anillo condensado con un segundo anillo que comprende un heteroarilo de 5 a 7 miembros, incluyendo los citados 5 a 7 miembros los átomos de carbono comunes a ambos anillos. Ejemplos de los citados sistemas de anillos bicíclicos son piridopiridiio y similares. El término "tratar", tal como se utiliza en la presente, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso del trastorno o dolencia al que se aplica dicho término, o de uno o más síntomas de dicho trastorno o dolencia o a prevenir dicho trastorno o dolencia. El término "tratamiento", tal como se utiliza en la presente, se refiere al acto de tratar, tal como se ha definido "tratar" inmediatamente antes. Una realización de la presente invención ¡ncluye compuestos de fórmula I, denominados compuestos del grupo A(a), siendo A un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O- o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (d-d), alquenilo (C2-d), alquinilo (C2-d), alcoxi (d-C4), alquil (C?-d)-S-, amino, alquil (CrC4)amino, difalquii (d-d^amino, amido, alquil (C?-C4)amido, difalquil (d-C4)]am¡do, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (d-d)-S-, amino, alquil (C?-d)amino, di[alquil (C -C4)]amino, amido, alquil (d-C4)amido, di[alquii (d-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C C4HC=O)- y alcoxi (CrC4)-(C=O)-; estando seleccionado el grupo A preferido del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (Cr C4), S-alquilo (C1-C4), alquil (d-C4)am¡no, di[alquil (C?-C )]amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-d); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo.
Un subgénero de la realización del grupo A(a) de compuestos son aquellos compuestos (designados como subgénero A(a)-R1(a)) en los que A es tal como se ha definido anteriormente para A(a) y R1, denominado en adelante R1(a), es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O- o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-d), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), S-alquilo (C1-C4), amino, alquil (d-C4)amino, difalquil (d-C4)]amino, amido, alquil (Ci-djamido, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (d-d)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C C4MC=O)- y alcoxi (C d)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (d-d) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C ), alcoxi (C1-C4), alquil (d-C )-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (d-C )]amino, amido, alquil (d-djamido, difalquil (d-C4)]am¡do, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (CrC4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C C4)-(C=0)- y alcoxi (C C )-(C=O)-; estando seleccionado el R1 preferido del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (d- C ), alquil (CrC )-(C=O)-, hidroxi, ciano y amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (d-d) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo. Otro subgénero de la realización del grupo A(a) de compuestos son aquellos compuestos (designados como subgénero A(a)-R1(b)) en los que A se define tal como anteriormente A(a) y R1, denominado en adelante R1(b), es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-d), alcoxi (C1-C4), alquil (d-C4)-S-, amino, alquil (C?-C )amino, difalquil (d-C4)]amino, amido, alquil (C?-C )amido, difalquil (d-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-d)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (d-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C4), alcoxi (d-d), alquil (d-C4)-S-, amino, alquil (d-C4)amino, difalquil (C?-d)]amino, amido, alquil (Crd)amido, difalquil (d-d)]amido, alquil (C C4HC=O)-O-, alquil (d-C4MC=0)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=0)- y alcoxi (CrC4)-(C=O)-; estando el R1 preferido seleccionado del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros; pudiendo estar el citado anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico aromático condensado de 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando seleccionados los citados sustituyentes del grupo constituido por halo y alquilo (d-C4); siendo R' hidrógeno o alquilo (d-C4). Otro subgénero de la realización del grupo A(a) de compuestos son aquellos compuestos (designados como subgénero A(a)-R1(c)) en los que A se define tal como anteriormente A(a) y R1, denominado en adelante R1(c), es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros condensado, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes por anillo, estando seleccionados los citados sustituyentes independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (d-C4), alquenilo (C2-d), alquinilo (C2-C4), alcoxi (d-d), alquil (d-C4)-S-, amino, alquil (C1-C )amino, difalquil (d-C4)]amino, amido, alquil (C?-C4)amido, difalquil (d-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=0)-0-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (CrC4)-(C=O)- y alcoxi (C C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C C4); estando cada uno de los citados alquilos (d-d) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-d), alquinilo (C2-C4), alcoxi (d-d), alquil (C?-C )-S-, amino, alquil (C -C4)amino, difalquil (d-C )]amino, amido, alquil (C?-d)amido, difalquil (d-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=0)-0-, alquil (CrC4)-(C=0)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=0)- y alcoxi (C C4)-(C=0)-; Otra realización de la invención del grupo A(a) de compuestos, ¡ncluyendo los subgéneros A(a)-R1(a), A(a)-R1(b) y A(a)-R1(c), son aquellos compuestos en los que A es como se ha definido anteriormente A(a), R1 es tal como se ha definido anteriormente R1(a, b o c) y uno de R3 o R4 es hidrógeno (refiriéndose R3,4a a R3 como hidrógeno y refiriéndose R3'4b a R4 como hidrógeno). Dichos subgéneros pueden designarse A(a)-R3'4a y A(a)-R3 b, y los subsubgéneros A(a)-R1(a)-R3'4a, A(a)-R1(a)-R3'4b, A(a)-R1(b)-R3'4a, A(a)-R1(b)-R3-4b, A(a)-R1(c)-R3l4a y A(a)-R (c)-R3'4b). Otra realización de la invención de compuestos de fórmula A(a), incluyendo los subgéneros A(a)-R (a), A(a)-R1(b), A(a)-R1(c) A(a)-R3'4a y A(a)-R3'4b y los subsubgéneros A(a)-R1(a)-R3,4a, A(a)-R1(a)-R3'4b, A(a)-R1(b)-R3,4a, A(a)-R1(b)-R3'4 , A(a)-R1(c)-R3,4a y A(a)-R1(c)-R3'4b, son aquellos compuestos en los que dos, tres o cuatro de X1, X2, X3 y X4 son hidrógeno (refiriéndose X1"43 a dos de X1-X4 como hidrógeno, X1_4b a tres de X1-X4 como hidrógeno y X1"40 a cuatro de X1-X4 como hidrógeno). Dichos subgéneros pueden designarse como A(a)-X1-4a, A(a)-X1 A(a)-X^c. Dichos subsubgéneros pueden designarse A(a)-R^-X1"43, A(a)-R1(b)-Xi-4a, A -R^-X1-43, A(a)-R3Aa-X'-4a y A(a)-R3?b-X'-4a , A(a)-R1(a)-X1 A(a)-R1(b)-XMb, A -R^-X1"46. A(a)-R3'4a-XMb y A(a)-R3' -X1" R1(a)-R3,4b-X a, Aíaí-R^bJ-R3'43^1"43, A^-R^ -R^-X1-43, A(a)-R1(c)-R3'4a-X1" R3.4a_??-4bj y A(a)-R1(c)-R3'4b-X1 A -R^-R^-X1-40, A -R^aJ-R^-X1"40, A^-R^b^R3'43^1"40, A(a)-R1(b)-R3.4b_??-4C) Aíaí-R^cJ-R3'43^1" 0 y AíaJ-R^cJ-R3'4^1- 0. Un grupo de compuestos preferido entre los compuestos del grupo A(a), ¡ncluyendo los subgéneros A(a)-R1(a), A(a)-R1(b), A(a)-R1(c), son aquellos compuestos (designados como subgéneros A(a)-R3a y subsubgéneros A(a)-R1(a)-R3a, A(a)-R1(b)-R3a, A(a)-R1(c)-R3a ¡ncluyendo cualquier preferencia) siendo A tal como se ha definido anteriormente para A(a), R1 tal como se ha definido anteriormente para R1(a, b o c) y seleccionándose R3 de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo, alcoxi (Ct-d), alquil (d-C4)-O-C(=O)- y ciano (denominándose el R3 preferido R3a). Otro grupo de compuestos preferido entre el grupo A(a) de compuestos, incluyendo los subgéneros A(a)-R1(a), A(a)-R1(b), A(a)-R1(c), A(a)- R3a, subsubgéneros A(a)-R1(a)-R3a, A(a)-R1(b)-R3a, A(a)-R1(c)-R3a, son aquellos compuestos (designados como subgénero A(a)-R4a y subsubgéneros A(a)-R1(a)-R43, A(a)-R1(b)-R4a, A(a)-R1(c)-R4a, A(a)-R1(a)-R3a-R4a, A(a)-R (b)-R3a-R4a, A(a)-R1(c)-R3a-R4a, siendo A tal como se ha definido anteriormente para A(a), R1 tal como se ha definido anteriormente para R1(a, b o c); R3 tal como se ha definido anteriormente para R3a y R4 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo, alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-0-C(=0)- y ciano (siendo el citado R4 preferido R4a). Otro grupo de compuestos preferido entre cada grupo A(a) de compuestos, ¡ncluyendo los subgéneros A(a)-R1(a), A(a)-R1(b), A(a)-R (c), A(a)- R33, A(a)-R4a, subsubgéneros A(a)-R1(a)-R3a, A(a)-R1(b)-R3a, A(a)-R1(c)-R3a, A(a)-R1(a)-R4a, A(a)-R1(b)-R4a, A(a)-R1(c)-R ,4a A(a)-R 3jaa- DR4a subsubsubgéneros A^-R^aJ-R^-R43, A(a)-R1(b)-R3a-R4a, A(a)-R1(c)-R3a-R4a son aquellos compuestos (designados como subgéneros A(a)-X^'4d y subsubgéneros A(a)-R1(a)-X1-4d, A(a)-R1(b)-X1 A(a)-R1(c)-X1_4d> A^-R^-X1"401 y A -R^-X1"4* y subsubsubgéneros A^-R^-R33-^, A^-R^ -R^-X1"401, A^-R^-R^-X1"401, A -R^aJ-R^-X1^, A^-R^ -R43-^, A(a)-R1(c)-R4a-X1" 4d, A(a)-R3a-R4a-X^-4d, y los subsubsubsubgéneros A^-R^aJ-R^-R43-^, A(a)-R1(b)-R3a-R4a-X1-4d, A^-R^-R^-R43^1"4*1) seleccionándose X1 y X2 cada uno independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo, ciano y alcoxi (C C4) (refiriéndose X1"41" a los citados X1 y X2 preferidos).
Un grupo de compuestos preferidos entre cada grupo A(a) de compuestos, incluyendo los subgéneros A(a)-R1(a), A(a)-R1(b), A(a)-R1(c), A(a)-R3a, A(a)-R4a, subsubgéneros A(a)-R1(a)-R3a, A(a)-R1(b)-R3a, A(a)-R1(c)-R3a, A(a)-R1(a)-R4a, A(a)-R1(b)-R4a, A -R^-R43, A(a)-R3 3aa-R D4a los subsubsubgéneros A(a)-R1(a)-R3a-R4a, A(a)-R1(b)-R3a-R4a, A(a)-R1(c)-R3 3aa-R r>4a son aquellos compuestos (designados como subgéneros A(a)-X 1-4e subsubgéneros A(a)-R3a-X1 e y A(a)-R4a-X1-4e y subsubsubgéneros A^-R^aJ-R^-X1"46, AíaJ-R^bJ-R^-X1"46, A^-R^-R^-X1"46, A^-R^a^R^-X1"46, A^-R^b -R^-X1"46, A(a)-R1(c)-R4a-X1" e, A(a)-R3a-RAa-X^e, y los subsubsubsubgéneros AíaJ-R^aJ-R^-R^-X1"46, A(a)-R^bJ-R^-R^-X1"46, AíaJ-R^cJ-R^-R^-X1-46) seleccionándose X3 y X4 cada uno independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (d-d) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo, ciano y alcoxi (C-rd) (refiriéndose X1_4e a los citados X3 y X4 preferidos). Una realización de la presente ¡nvención ¡ncluye compuestos de fórmula I, denominados compuestos del grupo A(b), siendo A un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -S- u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C C ), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C ), alcoxi (C1-C4), alquil d-C4)-S-, amino, alquil (d-d)amino, difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (d-C )amido, difalquil (d-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formiio, alquil (CrC4)-(C=0)- y alcoxi (d-C4)-(C=0)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C ), alquil (CrC4)-S-, amino, alquil (d-C4)am¡no, difalquil (Ci-djjamino, amido, alquil (Crd^mido, difalquil (CrC4)]amido, alquil (d-C4HC=O)-O-, alquil (C C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (C C4)-(C=O)-. - Un subgénero de la realización del grupo A(b) de compuestos son aquellos compuestos (designados como subgénero A(b)-R1(a)) en los que A es tal como se ha definido anteriormente para A(b) y R1, denominado en adelante R1(a), es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O- o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (d-C ), alquil (Crd)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (C C )]amino, amido, alquil (d-djamido, difalquil (d-C4)]amido, alquil (d-d)-(C=0)-0-, alquil (d-C4)-(C=0)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=0)- y alcoxi (C C )-(C=0)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-C ); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alqueniio (C2-C ), alquinilo (d-d), alcoxi (C1-C4), alquil (C?-d)-S-, amino, alquil (d-C4)am¡no, difalquil (Ciclamino, amido, alquil (C?-C )amido, difalquil (C?-C )]amido, alquil (d-d)-(C=0)-0-, alquil (d-C4)-(C=0)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (C1-C4)-(C=O)-; estando seleccionado el R1 preferido del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (d-d), alquilo (d-C4)-(C=O)-, hidroxi, ciano y amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo. Otro subgénero de la realización del grupo A(b) de compuestos son aquellos compuestos (designados como subgénero A(b)-R (b)) en los que A se define tal como anteriormente A(b) y R1, denominado en adelante R1(b), es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (d-d), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C ), alcoxi (d-C ), alquil (C?-C4)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (d-djamido, difalquil (d-d^amido, alquil (C C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C C4)-(C=O)- y alcoxi (CrC4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-d), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C4)-S-, amino, alquil (Ci-djannino, difalquil (C -C )]amino, amido, alquil (d-C4)amido, difalquil (d-d)]am¡do, alquil (C C4)-(C=O)-O-, alquil (CrC4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (CrC )-(C=O)-; estando el R1 preferido seleccionado del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros; pudiendo estar el citado anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico aromático condensado de 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando seleccionados los citados sustituyentes del grupo constituido por halo y alquilo (d-C4); siendo R' hidrógeno o alquilo (d-d).
Otro subgénero de la realización del grupo A(b) de compuestos son aquellos compuestos (designados como subgénero A(b)-R1(c)) en los que A se define tal como anteriormente A(b) y R1, denominado en adelante R1(c). es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros condensado, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes por anillo, estando seleccionados los citados sustituyentes independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-d), alcoxi (d-d), alquil (C -C4)-S-, amino, alquil (d-djamino, di[alquil (d-C4)]amino, amido, alquil (C -C4)amido, di[alquil (d-C4)]am¡do, alquil (d-C4)-(C=0)-O-, alquil (C1-C4)-(C=O)-N(R')-) formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (d-C4)-(C=0)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-d), alquinilo (C2-C4), alcoxi (d-C4), alquil (C C4)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, di[alquil (d-C4)]amino, amido, alquil (d-C4)amido, difalquil (d-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (d-C4)-(C=O)-.
Otra realización de la invención del grupo A(b) de compuestos, incluyendo los subgéneros A(b)-R1(a), A(b)-R1(b) y A(b)-R1(c), son aquellos compuestos en los que A es tal como se ha definido anteriormente A(b), R1 es tal como se ha definido anteriormente R1(a, b o c) y uno de R3 o R4 es hidrógeno (refiriéndose R3,4a a R3 como hidrógeno y refiriéndose R3,4b a R4 como hidrógeno). Dichos subgéneros pueden designarse como A(b)-R3,4a y A(b)-R3,4"b, y los subsubgéneros A(b)-R1(a)-R3-4a, A(b)-R1(a)-R3>4b, A(b)-R1(b)-R3'4a, A(b)-R1(b)-R3'4b, A(b)-R1(c)-R3'4a y A(b)-R1(c)-R3'4b). Otra realización de la invención de compuestos de fórmula A(b), incluyendo los subgéneros A(b)-R1(a), A(b)-R1(b), A(b)-R1(c) A(b)-R3'4a y A(b)- R3'4b y los subsubgéneros A(b)-R1(a)-R3'4a, A(b)-R1(a)-R3'4b, A(b)-R1(b)-R3'4a, A(b)-R1(b)-R3'4b, A(b)-R1(c)-R34a y A(b)-R1(c)-R3'4b, son aquellos compuestos en los que dos, tres o cuatro de X A , X v2 , X v3 y X son hidrógeno (refiriéndose X 1-4a a dos de X1-X4 como hidrógeno, X1_4b a tres de X1-X4 como hidrógeno y X1"40 a cuatro de X1-X4 como hidrógeno). Dichos subgéneros pueden designarse como AI/o)-X Aa, A(b)y Ab, A J-X1"40. Dichos subsubgéneros pueden designarse como A j-R^-X1"43, A yR^ -X1"43, A j-R )-*1"43. A(b)-R3Aa-X^a y A(b)-R3Ab-X'Aa, A(b)-R1(a)-X1"4b, A(b)-R1(b)-X1 A(b)-R1(c)-X1 A(b)-R3Aa-X1 b y y A(b)-R3Ab-X1~4c. Los subsubsubgéneros pueden designarse como A(b)-R1(a)-R3'43-^"43, A^-R^-R^-X1"43, A^-R^^-R3'43-^"43, A -R^ -R^-X1-43, A^-R^-R^-X1"43 y AíbJ-R^cJ-R3-4^1-43, A(b)-R1(a)-R3'4a-X1 A(b)-R1(a)-R3,4b.??-4b; A(b)-R (b)-R3' a-X1-4b, A(b)-R1(b)-R3'4b-X1 A(b)-R1(c)-R3'4a-X1"4b y A(b)-R1(c)-R3'4b-X1 A J-R^aJ-R^-X1- 0, A^-R^-R^-X1"40, A(b)-R1(b)-R3,4a_??-4C> A^-R^ -R^-X1"40, A^-R^-R3-43-^-40 y A^-R^-R^-X1"40. Un grupo de compuestos preferido entre los compuestos del grupo A(b), incluyendo los subgéneros A(b)-R1(a), A(b)-R1(b), A(b)-R1(c), son aquellos compuestos (designados como subgéneros A(b)-R3a y subsubgéneros A(b)-R1(a)-R3a, A(b)-R1(b)-R3a, A(b)-R1(c)-R3a incluyendo cualquier preferencia), siendo A tal como se ha definido anteriormente para A(b), R1 tal como se ha definido anteriormente para R1(a, b o c) y seleccionándose R3 de hidrógeno, halo, alquilo (d-d) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo, alcoxi (d-d), alquil (C?-C4)-0-C(=0)- y ciano (denominándose el R3 preferido R3a). Otro grupo de compuestos preferido entre el grupo A(b) de compuestos, incluyendo los subgéneros A(b)-R1(a), A(b)-R1(b), A(b)-R1(c), A(b)-R3a, subsubgéneros A(b)-R1(a)-R3a, A(b)-R1(b)-R3a, A(b)-R1(c)-R3a, son aquellos compuestos (designados como subgénero A(b)-R4a y subsubgéneros A(b)-R1(a)-R4a, A(b)-R1(b)-R4a, A(b)-R1(c)-R4a, A(b)-R1(a)-R3a-R4a, A(b)-R1(b)-R3a-R4a, A(b)-R1(c)-R3a-R4a), siendo A tal como se ha definido anteriormente para A(b), R1 tal como se ha definido anteriormente para R (a, b o c); R3 tal como se ha definido anteriormente para R3a y R4 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo, alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C4)-0-C(=0)- y ciano (siendo el citado R4 preferido R4a). Otro grupo de compuestos preferido entre cada grupo A(b) de compuestos, incluyendo los subgéneros A(b)-R1(a), A(b)-R (b), A(b)-R1(c), A(b)-R3a, A(b)-R4a, subsubgéneros A(b)-R1(a)-R3a, A(b)-R1(b)-R3a, A(b)-R1(c)-R3a, A(b)-R (a)-R4a, A(b)-R1(b)-R4a, A(b)-R1(c)-R 4a A(b)-R 3jaa- DR 4a subsubsubgéneros A(b)-R1(a)-R3a-R4a, A(b)-R1(b)-R3a-R4a, A(b)-R1(c)-R3 3aa-R r?4a son aquellos compuestos (designados como subgéneros A(b)-X 1-4d subsubgéneros AfbJ-R^aJ-X1-*1, A(b)-R1(b)-X1 A(b)-R1(c)-X1-4d, A J-R^-X1^, A J-R^-X1-*1 y subsubsubgéneros A^-R^-R^-X1"4'', A(b)-R1(b)-R3a-X1-4d, A(b)-R1(c)-R3a-X1-4dl A^-R^a^R^-X1^, AíbJ-R^bJ-R^-X1^, A(b)-R1(c)-R4a-X1' 4d, A(b)-R3a-R4a-X1-4df y los subsubsubsubgéneros A(b)-R1(a)-R3a-R4a-X1-4 , A(b)-R^bJ-R^-R43- 1"", A(b)-R1(c)-R33-R a-X1"4d) seleccionándose X1 y X2 cada uno independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (C?-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo, ciano y alcoxi (C C4) (refiriéndose X1_4d a los citados X1 y X2 preferidos). Un grupo de compuestos preferidos entre cada grupo A(b) de compuestos, ¡ncluyendo los subgéneros A(b)-R1(a), A(b)-R1(b), A(b)-R1(c), A(b)-R3a, A(b)-R4a, subsubgéneros A(b)-R1(a)-R3a, A(b)-R1(b)-R3a, A(b)-R1(c)-R3a, A(b)-R1(a)-R4a, A(b)-R1(b)-R4a, Aí -R j-R43, A(b)-R3 3aa-R p4a los subsubsubgéneros A(b)-R1(a)-R3a-R4a, A(b)-R1(b)-R3a-R4a, A(b)-R (c)-R3 3aa-R p'4a son aquellos compuestos (designados como subgéneros A(b)-X 1-4e subsubgéneros A J-R^aJ-X1-48, A J-R^bJ-X1-4*, A^-R^- 1"46. A^-R^-X1"4*, Aí -R^-R^-X1"46, AíbJ-R^aJ-R^-X1^, A^-R^ -R^-X1"48, A(b)-R1(c)-R4a-X1" 4e, A^-R^-R^-X1-46, y los subsubsubsubgéneros AíbJ-R^aJ-R^-R^-X1^, A(b)-R^bJ-R^-R^-X1"48, ACbJ-R^cJ-R^-R^-X1^) seleccionándose X3 y X4 cada uno independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (C?-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo, ciano y alcoxi (C?-C ) (refiriéndose X1_4e a los citados X3 y X4 preferidos). Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominados compuestos del grupo A(c), siendo A un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C -C ), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C ), alcoxi (C?-C4), alquil (C C4)-S-, amino, alquil (CrC4)amino, difalquil (C?-C )]amino, amido, alquil (Ci-C4)am¡do, difalquil (d-C )]amido, alquil (C C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (CrC )-(C=0)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C?-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C?-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (d-d), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (d-C4), alquil (d-C4)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (d-C4)amido, difalquil (d-C4)]amido, alquil (C C4)-(C=O)-O-, alquil (C C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C1-C4)-(C=0)- y alcoxi (C C )-(C=0)-. Un subgénero de la realización del grupo A(c) de compuestos son aquellos compuestos (designados como subgénero A(c)-R1(a)) en los que A es tal como se ha definido anteriormente para A(c) y R1, denominado en adelante R1(a), es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O- o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (CrC4), alquil (CrC )-S-, amino, alquil (CrC )amino, difalquil (Ciclamino, amido, alquil (C?-C4)amido, difalquil (C?-C )]amido, alquil (d-d)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C1-C )-(C=O)- y alcoxi (d-C )-(C=0)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-C4); estando cada uno de los citados alquilos (CrC4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C-?-C ), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C4), alquil (C?-C4)-S-, amino, alquil (C -C4)amino, difalquil (C C )]am¡no, amido, alquil (C?-C4)amido, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C -C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (d-C4)-(C=O)-; estando seleccionado el R1 preferido del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (d-C ), alcoxi (Cr C4), alquil (C C )-(C=0)-, hidroxi, ciano y amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-C4); estando cada uno de los citados alquilos (d-d) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo. Otro subgénero de la realización del grupo A(c) de compuestos son aquellos compuestos (designados como subgénero A(c)-R1(b)) en los que A se define tal como anteriormente A(c) y R1, denominado en adelante R1(b), es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C -C ), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C -C ), alquil (C?-C )-S-, amino, alquil (C -C4)amino, difalquil (C -C4)]amino, amido, alquil (CrC4)amido, di[alquil (CrC )]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C )-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-C ); estando cada uno de los citados alquilos (C?-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C ), alcoxi (C?-C ), alquil (CrC4)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, di[alquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (C?-C )amido, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=0)-0-, alquil (d-C4)-(C=0)-N(R')-, formilo, alquil (C C4)-(C=0)- y alcoxi (d-C4)-(C=O)-; estando el R1 preferido seleccionado del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo constituido por -N=, -NR1-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros; pudiendo estar el citado anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico aromático condensado de 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando seleccionados los citados sustituyentes del grupo constituido por halo y alquilo (C C ); siendo R' hidrógeno o alquilo (d-C ). Otro subgénero de la realización del grupo A(c) de compuestos son aquellos compuestos (designados como subgénero A(c)-R1(c)) en los que A se define tal como anteriormente A(c) y R1, denominado en adelante R1(c), es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros condensado, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes por anillo, estando seleccionados los citados sustituyentes independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (d-C ), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C ), alcoxi (C1-C4), alquil (C C4)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (C?-C4)]am¡no, amido, alquil (C?-C4)amido, di[alquil (Cr C4)]amido, alquil (C C4)-(C=O)-O-, alquil (C C4HC=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (d-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-d); estando cada uno de los citados alquilos (CrC4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (CrC4), alquil (C?-C4)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (C?-C )]amino, amido, alquil (C?-C )amido, difalquil (C1-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C1-C4)-(C=O)- y alcoxi (C-?-C )-(C=O)-. Otra realización de la invención del grupo A(c) de compuestos, incluyendo los subgéneros A(c)-R1(a), A(c)-R (b) y A(c)-R1(c), son aquellos compuestos en los que A es tal como se ha definido anteriormente A(c), R1 es tal como se ha definido anteriormente R (a, b o c) y uno de R3 o R4 es hidrógeno (refiriéndose R3,4a a R3 como hidrógeno y refiriéndose R3,4b a R4 como hidrógeno). Dichos subgéneros pueden designarse A(c)-R3,4a y A(c)-R3,4"b, y los subsubgéneros A(c)-R1(a)-R3'4a, A(c)-R1(a)-R3,4b, A(c)-R1(b)-R3'4a, A(c)-R1(b)-R3'4b, A(c)-R1(c)-R3l4a y A(c)-R1(c)-R3,4b- Otra realización de la invención de compuestos de compuestos de fórmula A(c), incluyendo los subgéneros A(c)-R1(a), A(c)-R1(b), A(c)-R1(c), A(c)- R3l4a y A(c)-R3'4b y los subsubgéneros A(c)-R1(a)-R3'4a, A(c)-R1(a)-R3'4b, A(c)-R1(b)-R3'43, A(c)-R1(b)-R3'4b, A(c)-R1(c)-R3-4a y A(c)-R1(c)-R3'4b, son aquellos compuestos en los que dos, tres o cuatro de X1, X2, X3 y X4 son hidrógeno (refiriéndose X1"43 a dos de X1-X4 como hidrógeno, X1_4b a tres de X1-X4 como hidrógeno y X1_4c a cuatro de X1-X4 como hidrógeno). Dichos subgéneros pueden designarse como A(c)-XlAa, A^-X1"45, A(c)-X1_ c. Dichos subsubgéneros pueden designarse como A^-R^-X1"43, A^-R^ -X1"43, A^-R^-X1"43, A(c)-R3,4a_??-4a y A^-R^-X1"43, A(c)-R1(a)-X1 A(c)-R1(b)-X1 A^-R^c)- 1"4 , A(c)-R3>4a-X1-4b y A^-R^-X1"4 , AícJ-R^aJ-X1"40, A^-R^ -X1"40, A(c)-R1(c)-X1" 4c, A(c)-R3Aa-X^c y A^-R^-X1-40. Los subsubsubgéneros pueden designarse como A^-R^aJ-R^-X1"43, A(c)-R1(a)-R3'4 -X1-4a, A^-R^b^-R3'43^1"43, A(c)- y A(c)-R1(c)-R3'4b-X1'4a, A(c)-R1(a)-R3'4a-X1" 4b, A(c)-R1(a)-R3-4b-X1 A(c)-R1(b)-R3' a-X1 A(c)-R1(b)-R3'4b-X1 A(c)-R1(c)-R3,4a.??-4b y A(c)-R1(c>-R3l4b-X1-4b, R3,4b_y1-4c Un grupo de compuestos preferido entre los compuestos del grupo A(c), incluyendo los subgéneros A(c)-R1(a), A(c)-R1(b), A(c)-R1(c), son aquellos compuestos (designados como subgéneros A(c)-R3a y subsubgéneros A(c)-R1(a)-R3a, A(c)-R1(b)-R3a, A(c)-R1(c)-R3a incluyendo cualquier preferencia) siendo A tal como se ha definido anteriormente para A(c), R tal como se ha definido anteriormente para R1(a, b o c) y seleccionándose R3 de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo, alcoxi (C1-C4), alquil (CrC4)-O-C(=O)- y ciano (denominándose el R3 preferido R3a). Otro grupo de compuestos preferido entre el grupo A(c) de compuestos, ¡ncluyendo los subgéneros A(c)-R1(a), A(c)-R1(b), A(c)-R1(c), A(c)-R3a, subsubgéneros A(c)-R1(a)-R3a, A(c)-R1(b)-R3a, A(c)-R1(c)-R3a, son aquellos compuestos (designados como subgénero A(c)-R4a y subsubgéneros A(c)-R1(a)-R4a, A(c)-R1(b)-R4a, A(c)-R1(c)-R4a, A(c)-R1(a)-R3a-R4a, A(c)-R1(b)-R3a-R4a, A(c)-R1(c)-R3a-R4a), siendo A tal como se ha definido anteriormente para A(c), R1 tal como se ha definido anteriormente para R1(a, b o c); R3 tal como se ha definido anteriormente para R3a y R4 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo, alcoxi (C1-C4), alquil (d-d)-O-C(=O)- y ciano (siendo el citado R4 preferido R4a). Otro grupo de compuestos preferido entre cada grupo A(c) de compuestos, incluyendo los subgéneros A(c)-R1(a), A(c)-R1(b), A(c)-R1(c), A(c)-R3a, A(c)-R4a, subsubgéneros A(c)-R1(a)-R3a, A(c)-R1(b)-R3a, A(c)-R1(c)-R3a, A(c)-R1(a)-R4a, A(c)-R1(b)-R4a, A(c)-R1(c)-R4a y A(c)-R3a-R4a y subsubsubgéneros A^-R^a^R^-R43, A(c)-R1(b)-R3a-R4a, A(c)-R1(c)-R3a-R4a son aquellos compuestos (designados como subgéneros A^-X1"^ y subsubgéneros A(c)- A(c)-R3a-X' d y A(c)-R4a-X1Ad y subsubsubgéneros A^-R^-R33-^, A(c)-R1(b)-R3a-X1'4d, AícJ-R^cJ-R^-X1^, A^-R^-R43-^"401, A(c)-R1(b)-R4a-X1-4d, Aíc^R^c^R^-X1^, A(c)-R3a-R4a-X1 d , y los subsubsubsubgéneros A^-R^-R^-R43-^, A^-R^bJ-R^-R^-X1^, AícJ-R^cJ-R^-R^-X1"401) seleccionándose X1 y X2 cada uno independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (d-d) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo, ciano y alcoxi (C1-C4) (refiriéndose X1_4d a los citados X1 y X2 preferidos). Un grupo de compuestos preferidos entre cada grupo A(c) de compuestos, ¡ncluyendo el subgénero A(c)-R1(a), A(c)-R1(b), A(c)-R1(c), A(c)-R3a, A(c)-R4a, subsubgéneros A(c)-R1(a)-R3a, A(c)-R1(b)-R3a, A(c)-R1(c)-R3a, A(c)-R1(a)-R4a, A^-R^ -R43, A(c)-R1(c)-R a, A(c)-R3a-R4a y los subsubsubgéneros A(c)-R1(a)-R3a-R4a, A(c)-R1(b)-R3a-R4a, A(c)-R1(c)-R3a-R4a son aquellos compuestos (designados como subgéneros A(c)-X1_4e y subsubgéneros A(c)- subsubsubgéneros A^-R^-R^-X1"463, A^-R^ -R^-X1"463, AícJ-R^c^R^-X1-46, AícJ-R^aJ-R^-X1-46, A(c)-R1(b)-R4a-X1-4e, A(c)-R1(c)-R4a-X1-4e, A^-R^-R43-^"46, y los subsubsubsubgéneros A^-R^aJ-R^-R^-X1-46, A^-R^ -R^-R^-X1" 6, A^-R^c^R^-R^-X1"46) seleccionándose X3 y X4 cada uno independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo, ciano y alcoxi (d-C ) (refiriéndose X1_4e a los citados X3 y X4 preferidos). Un grupo preferido de compuestos de esta invención está constituido por aquellos compuestos de fórmula I en los que se selecciona del grupo constituido por A1 A2 siendo X igual a CH o N, y estando el resto heteroarilo no sustituidos, mono-, di-o trisustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo y alquilo (C1-C4); R1 es heteroarilo seleccionado del grupo constituido por furilo, tiazolilo, oxazoiilo, tienilo, tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo y benzotieniio, estando el citado heteroarilo no sustituido, mono-, di- o trisustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo y alquilo (d-d); R2 es NH2; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo y alquilo (C?-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo; y X1, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, metilo, etilo, metoxi, amino-C(=O)- y ciano. Un grupo más preferido de compuestos de esta ¡nvención está constituido por aquellos compuestos de fórmula I en los que se selecciona del grupo constituido por R1 se selecciona de furilo, tiazolilo y oxazolilo; R2 es NH2; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, fluoro, etilo y trifluorometilo; y X1, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, fluoro y metilo. Los compuestos preferidos de esta invención ¡ncluyen: 6-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifluoromet¡l)-1 H-p¡razol-1 -il]-3-piridinsulfonamida; 5-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida; 5-[5-[3-cloro-5-[4-(1 ,3-oxazoi-2-il)fen¡l]-3-(trifIuorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-p¡ridinsulfonamida; 5-{4-cloro-5-f4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il}- 2-piridinsulfonamida; 5-{5-[4-(1 ,3-tiazol-4-il)fen¡l]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il}-2-piridinsulfonamida; 5-{5-etil-[4-(1 ,3-tlazol-4-¡l)fenil]-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1 -il}-2-piridinsulfonamida; 5-f4-etil-5-[4-(1 ,3-tiazol-5-il)fen¡l]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida; 5-{4-fluoro-5-[4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsuIfonamida; 5-[5-[4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida; 5-{4-fluoro-5-[4-(1 ,3-tiazol-5-¡l)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il}-2-piridinsulfonamlda; 5-[5-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-ll)fen¡l]-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida; 5-[5-cloro-4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenll]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida; 5-[4-cloro-5-[3-cloro-4-(1,3-tiazol-5-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iI]-2-piridinsulfonamida; clorhidrato de 6-[5-[3-metil-4-(1 ,3-t¡azol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -¡l]-2-p¡ridinsulfonam¡da; 5-f5-[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida; 5-(4-etil-5-(3-fluoiO-4-(1 ,3-tiazol-5-il)fen¡l]-3-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -il)-2-piridlnsulfonamida; y 5-(5-(3-cloro-4-(2-furil)fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)-2-piridinsulfonamida; o sus sales. Compuestos aún más preferidos de esta ¡nvención son aquellos compuestos de fórmula I en la que es R1 se selecc O; R trifluorometilo; R4 se selecciona de hidrógeno, fluoro y etilo; X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y cloro; y X3 y X4 son ambos hidrógeno. Los compuestos individuales preferidos del grupo son: 5-[5-[4-(2-furil)fen¡l]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida; 5-[5-f3-cloro-5-[4-(1 ,3-oxazol-2-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida; 5-[4-etil-5-[4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida; Clorhidrato de 5-{4-fluoro-5-[4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-p¡ridinsulfonamida; 5-[5-[4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida; 5-[5-cloro-4-(1 ,3-tlazol-4-il)fenil]-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida; 5-[5-cloro-4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida; 5-[5-[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida; 5-(4-etil-5-(3-fluoro-4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)-2-pirid¡nsulfonamida; y 5-(5-(3-cloro-4-(2-furil)fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)-2-piridinsulfonamida; o sus sales. Esta invención se refiere también a un procedimiento para tratar o prevenir enfermedades o dolencias en un mamífero, que comprende administrar un compuesto de fórmula I al mamífero, estando seleccionada la enfermedad o dolencia del grupo constituido por enfermedades o dolencias en las que las prostaglandinas están implicadas como patógenos: dolor, fiebre, inflamación, fiebre reumática, síntomas asociados a la gripe y otras infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar y cervical, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y distensiones musculares, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, artrosis u osteoartritis, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, lesiones producidas por procedimientos quirúrgicos y dentales, enfermedades o dolencias asociadas a transformaciones neoplásicas celulares y crecimiento metastásico tumoral, cáncer, cáncer colorrectal, cáncer de mama y piel, poliposis adenomatosa familiar, trastornos de proliferación mediados por la clclooxlgenasa en retinopatía diabética y angiogénesls tumoral, contracción del músculo liso inducida por prostanoides medida por la síntesis de prostanoides contráctiles, dismenorrea, parto prematuro, asma, trastornos relacionados con eosinófilos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, pérdida ósea, osteoartritls, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulltis, recurrencia de lesiones gastrointestinales, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, hipoprotrombinemia, hemofilia, problemas de hemorragias, enfermedades renales y dolencias por la toma de anticoagulantes anteriormente a la cirugía. Esta invención se refiere a un procedimiento para tratar o prevenir enfermedades o dolencias, estando seleccionada la enfermedad o dolencia del grupo constituido por enfermedades o dolencias en las que las prostaglandinas están implicadas como patógenos: dolor, fiebre, inflamación, fiebre reumática, síntomas asociados a la gripe y otras infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar y cervical, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y distensiones musculares, miositis, neuralgia, sinovitls, artritis, incluyendo artritis reumatoide, artrosis u osteoartritis, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, lesiones producidas por procedimientos quirúrgicos y dentales, enfermedades o dolencias asociadas a transformaciones neoplásicas celulares y crecimiento metastásico tumoral, cáncer, cáncer colorrectal, cáncer de mama y piel, pollposis adenomatosa familiar, trastornos de proliferación mediados por la ciclooxigenasa en retinopatía diabética y angiogénesis tumoral, contracción del músculo liso inducida por prostanoides medida por la síntesis de prostanoides contráctiles, dismenorrea, parto prematuro, asma, trastornos relacionados con eosinófilos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, pérdida ósea, osteoartritis, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, recurrencia de lesiones gastrointestinales, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, hipoprotrombinemia, hemofilia, problemas de hemorragias, enfermedades renales y dolencias por la toma de anticoagulantes anteriormente a la cirugía.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad o dolencia seleccionada del grupo constituido por enfermedades o dolencias en las que las prostaglandinas están implicadas como patógenos: dolor, fiebre, inflamación, fiebre reumática, síntomas asociados a la gripe y otras infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar y cervical, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y distensiones musculares, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, artrosis u osteoartritis, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, lesiones producidas por procedimientos quirúrgicos y dentales, enfermedades o dolencias asociadas a transformaciones neoplásicas celulares y crecimiento metastásico tumoral, cáncer, cáncer colorrectal, cáncer de mama y piel, poliposis adenomatosa familiar, trastornos de proliferación mediados por la ciclooxigenasa en retinopatía diabética y angiogénesis tumoral, contracción del músculo liso inducida por prostanoides medida por la síntesis de prostanoides contráctiles, dlsmenorrea, parto prematuro, asma, trastornos relacionados con eosinófilos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, pérdida ósea, osteoartritis, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, recurrencia de lesiones gastrointestinales, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, hipoprotrombinemia, hemofilia, problemas de hemorragias, enfermedades renales y dolencias por la toma de anticoagulantes anteriormente a la cirugía.
Síntesis general Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante una varieadad de rutas sintéticas. Los procedimientos de preparación representativos se describen a continuación. A menos que se indique lo contrario, A, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 y X4 son tal como se han definido anteriormente en la presente. En una etapa de reacción deseada de los procedimientos descritos a continuación, pueden llevarse a cabo las protecciones y las eliminaciones de los grupos protectores de NH o hidroxi según procedimientos conocidos, como los descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, editado por T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991). Los grupos hidroxi aislados pueden protegerse generalmente como éteres incluyendo éteres, acétales y esteres de t-butiidimetilsililo. En general, los grupos protectores de tipo bencilo se eliminan por hidrogenólisis, los esteres silílicos por reacción con iones fluoruro o en condiciones ligeramente acidas y varios éteres etílicos 2-sustituidos pueden escindirse por reacciones de eliminación beta. El Esquema 1 ilustra los procedimientos de preparación de compuestos de fórmula I mediante la formación de un anillo de pirazol.
ESQUEMA 1 RUT RUTA 2 .«A. ^1.^! Ruta 1 (Acilación v formación del anillo de pirazol): Con respecto a la Ruta 1 , puede prepararse un compuesto de fórmula I haciendo reaccionar un compuesto dicetona de fórmula 1-3 con un compuesto hidrazina de fórmula 1-4 en un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes adecuados utilizados en esta reacción ¡ncluyen alcoholes tales como etanol, trifluoroetanol, metanol, propanol, isopropanol y butanol; dimetiisulfóxido (DMSO); N, N-dimetilformamida (DMF); ácido acético; N,N-dimetilacetamida (DMA) y N-metil-2-pirrolidinona (NMP). Los disolventes preferidos utilizados en esta reacción son metanol, etanol y ácido acético. Esta reacción puede realizarse en presencia de una cantidad estequiométrica o catalítica de ácido tal como ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido para-toluenosulfónico o ácido sulfúrico, preferiblemente ácido acético. Como alternativa, puede someterse un compuesto de fórmula 1-4 a la reacción en forma de una sal de adición de ácido tal como clorhidrato. Esta reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 140°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 horas. Se prepara un compuesto de fórmula 1-3 a partir de un compuesto de fórmula 1-1 por reacción con un compuesto de fórmula 1-2, siendo L un grupo saliente adecuado, en presencia de una base y un disolvente inerte a la reacción adecuados. Los compuestos de fórmula 1-2 pueden someterse a la reacción en forma de esteres; o equivalentes de esteres tales como acilimidazol, dialquilamida, haluros, tioésteres o anhídridos de ácido. El compuesto de fórmula 1-2 se utiliza preferiblemente en esta reacción en forma de un acilimidazol o éster. Las bases adecuadas utilizadas en esta reacción ¡ncluyen n-butil-litio, carbonato de potasio ( 2CO3), carbonato de sodio (Na2CO3), carbonato de cesio (CSCO3), hidruro de sodio (NaH), metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, diisopropilamida de litio (LDA), pirrolidina, piperidina, 1,1 ,1 ,3,3,3-hexametildisilazano de litio ((Me3S¡2)2NLi) y similares. Una base preferida es metóxido de sodio. Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente tal como di(alquil)éter (se prefiere éter metil-terc-butíllco ), tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME), 1 ,4-dioxano, metanol, diclorometano, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) o DMSO. La temperatura de reacción está en el intervalo de entre aproximadamente -100° a aproximadamente 150°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, más preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente (es decir, de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C) durante un periodo de aproximadamente 0.5 a 20 horas.
Ruta 2 (Introducción del resto R1 y formación del anillo de pirazol): Como se ilustra en la ruta 2, puede prepararse también un compuesto de fórmula I mediante (1 ) la reacción de acoplamiento cruzado de un compuesto de fórmula 1-5, en la que L' es un grupo saliente adecuado, con un compuesto de fórmula 1-6, seguida de (2) la formación del anillo de pirazol con un compuesto hidrazina de fórmula 1-4 tal como se ha descrito anteriormente en la presente. En la reacción de acoplamiento cruzado, puede acoplarse un compuesto de fórmula 1-5 con compuestos de fórmula 1-6 en condiciones de reacción conocidas para los expertos en la técnica. Los compuestos típicos de fórmula 1-6 utilizados en esta reacción ¡ncluyen ácido borónico (llamada reacción de Suzuki), haluro de zinc (llamada reacción de Negishi) y derivados de estaño (IV) (llamada reacción de Stille) y similares (pueden verse ejemplos en Tetrahedron, Vol. 54, pág. 263-303, 1998; S.P. Stanforth). Un grupo saliente L' adecuado incluye halógeno, tal como cloro, bromo o yodo, preferiblemente yodo, o trifluorosuifoniloxi (CF3SO3-). Cuando el compuesto de fórmula 1-6 es un derivado de ácido borónico, la reacción se realiza típicamente en presencia de una base adecuada y un catalizador de paladio. Una base adecuada ¡ncluye, pero sin limitación, hidróxido de potasio, hidróxido de talio, bicarbonato de sodio o potasio o una alquilamina tal como, pero sin limitación, trietilamina. Los catalizadores de paladio empleados típicamente incluyen, por ejemplo, tetraquis(trifenilfoe na)palad¡o y diclorob¡s(tr¡fenilfosfina)paladlo. Los disolventes adecuados utilizados en esta reacción incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, dimetoxietano (DME), 1 ,4-dioxano y dimetilformamida (DMF), preferiblemente DME. Como alternativa, la reacción puede realizarse en medio bifásico, por ejemplo DME/agua o 1 ,4-dioxano/agua, preferiblemente DME/agua. La reacción se lleva a cabo habitualmente a la temperatura de reflujo del disolvente, sin embargo, pueden emplearse temperaturas menores o mayores.
El tiempo de reacción es típicamente de 10 minutos a varios días, habitualmente de 30 minutos a 15 horas. Cuando el compuesto de fórmula 1-6 es un derivado de haluro de zinc, la reacción se realiza típicamente en un disolvente inerte a la reacción adecuado en presencia de un catalizador de paladio o níquel. Los catalizadores adecuados ¡ncluyen, por ejemplo, tetraqu¡s(trifenilfosfina)palad¡o, tetraquis(trifenilfosfina)níquel, diclorob¡s(trifenilfosf¡na)paladio, diclorobis(1 ,1-bis(difenilfosfina)ferroceno)paladio, o diclorobis(1 ,4-bis(d¡fen¡lfosfina)butano)paladio. Los disolvente adecuados utilizados en esta reacción incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano (THF), dietiléter y dimetoxietano (DME), preferiblemente THF. La reacción se lleva a cabo habltualmente a la temperatura de reflujo del disolvente, sin embargo pueden emplearse temperaturas menores o mayores. El tiempo de reacción es típicamente de aproximadamente 10 minutos a varios días, habitualmente de aproximadamente 30 minutos a 15 horas. Cuando el compuesto de fórmula 1-6 es un derivado de estaño (IV), por ejemplo Me3Sn-R1 o Bu3Sn-R1, la reacción se realiza típicamente en un disolvente inerte a la reacción adecuado en presencia de un catalizador de paladlo. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, y diclorobls(tr¡fenilfosfina)palad¡o. Si es necesario, puede utilizarse un catalizador adicional tal como cloruro de litio, hidróxido de amonio o bromuro de cobre (I). Los disolventes adecuados utilizados en esta reacción incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, dimetoxietano (DME), 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano (THF) y dimetilformamida (DMF), preferiblemente DME o 1 ,4-dioxano. La reacción se lleva a cabo habitualmente a la temperatura de reflujo del disolvente, sin embargo pueden emplearse temperaturas menores o mayores. El tiempo de reacción es típicamente de aproximadamente 10 minutos a varios días, habitualmente de aproximadamente 30 minutos a 15 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmula 1-3 pueden prepararse también mediante la formación de un anillo heteroarilo sobre el compuesto acilfenol, acilhalobenceno o N-formilmetilbenzamida correspondiente y la acilación en posición para del anillo de fenilo. La formación del anillo incluye (a) formación del anillo de tiazol, (b) formación del anillo de oxazol, (c) formación del anillo de triazol y (d) formación del anillo de ¡midazol. (a) Formación del anillo de tiazol: La formación dei anillo de tiazol puede llevarse a cabo primeramente introduciendo un grupo saliente tal como halo en el resto acilo y después haciendo reaccionar el compuesto así obtenido con pentasulfuro de fósforo en presencia de formamida o tioacetamida. Estas reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción tal como dioxano a reflujo. (b) Formación del anillo de oxazol: La formación del anillo de oxazol puede llevarse a cabo típicamente por tratamiento de un compuesto de 2-halo-1-fenilbutanona en presencia de formiato de amonio en ácido fórmico a reflujo. La formación del anillo de oxazol puede llevarse a cabo también por tratamiento de un compuesto de N-formilmetilbenzamida en presencia de trifenilfosfina, yodo y trietilamina. (c) Formación del anillo de triazol: Los compuestos de fórmula 1-1 , en la que R1 es triazolilo, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de cianobenceno con trimetilsiliidiazometano en presencia de n-butil-litio en una mezcla de hexano y éter dietílico a aproximadamente 0°C. (d) Formación del anillo de imidazol: Los compuestos de fórmula I, en la que R1 es imidazolilo, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de halometilcarbonilbenceno conocido (por ejemplo, aquellos compuestos descritos en Justus Liebigs Ann. Chem., 1941 , 546, 277 por Herbert) con formamida en agua a aproximadamente 140°C. Esta última acilación puede llevarse a cabo mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica o mediante procedimientos ilustrados en la ruta 1 del esquema 1. Los materiales de partida utilizados en los procedimientos del esquema 1 son compuestos conocidos o fácilmente preparables mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, Collection Czechoslov. Chem. Common., vol. 37, pág. 1721 , 1972, por J. Vavrina et al.).
El esquema 2 ilustra un procedimiento alternativo para preparar compuestos de fórmula I.
ESQUEMA 2 R'-M 1-ß De esta manera, puede prepararse también un compuesto de fórmula I por reacción de acoplamiento cruzado de un compuesto de fórmula 2-1 , en la que L' es un grupo saliente adecuado, con un compuesto de fórmula 1-6. En la reacción de acoplamiento cruzado puede acoplarse un compuesto de fórmula 2-1 con compuestos de fórmula 1-6 en condiciones de reacción conocidas para los expertos en la técnica. Los compuestos típicos de fórmula 1-6 utilizados en esta reacción ¡ncluyen ácido borónico (llamada reacción de Suzuki), haluro de zinc (llamada reacción de Negishi) y derivados de estaño (IV) (llamada reacción de Stille) y similares (pueden verse ejemplos en Tetrahedron, Vol. 54, pág. 263-303, 1998; S.P. Stanforth). Un grupo saliente L' adecuado incluye halógeno, tal como cloro, bromo o yodo, preferiblemente yodo, o trifluorosulfoniloxi (CF3SO3-). Los procedimientos típicamente empleados son análogos a los descritos anteriormente en la presente en la ruta 2 (esquema 1 ). Puede prepararse fácilmente un compuesto de fórmula 2-1 a partir de un compuesto de fórmula 1-5 y un compuesto de fórmula 1-4 según los procedimientos análogos ilustrados en el esquema 1 descrito anteriormente en la presente. En otra realización, pueden prepararse compuestos de fórmula I tal como se ilustra en el esquema 3.
ESQUEMA 3 R1-L' 3-2 (I) De esta manera, puede prepararse también un compuesto de fórmula I por reacción de acoplamiento cruzado de un compuesto de fórmula 3-1 , siendo M un ácido borónico (por ejemplo, -B(OH)2), un haluro de zinc (por ejemplo, -ZnCI) o un derivado de estaño (IV) (por ejemplo -Sn(n-Bu)3), con un compuesto de fórmula 3-2, siendo L' un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo o yodo, preferiblemente yodo o trifluorosulfoniloxi (CF3SO3-). En la reacción de acoplamiento cruzado puede acoplarse un compuesto de fórmula 3-1 con compuestos de fórmula 3-2 en condiciones de reacción conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula 3-1 se preparan fácilmente a partir de compuestos de fórmula 2-1 (esquema 2) por reacciones de intercambio metal-halógeno convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Como alternativa, los compuestos de fórmula I pueden prepararse tal como se ilustra en el esquema 4.
ESQUEMA 4 4-2 (I) Según el esquema 4, puede acoplarse un compuesto de pirazol de fórmula 4-1 con un compuesto de fórmula 4-2 en la que X es halo, por ejemplo fluoro, bromo o yodo, proporcionando un compuesto de fórmula I. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo habitualmente en presencia de una base adecuada tal como n-butil-litio (n-BuLí), hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, terc-butóxido de potasio, trietilamina, plridina o similares. Un disolvente inerte a la reacción adecuado incluye, pero sin limitación, tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME), dimetiisulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF) o tolueno. La reacción se lleva a cabo habitualmente a la temperatura de reflujo del disolvente, sin embargo, pueden emplearse temperaturas menores o mayores. El tiempo de reacción es típicamente de 10 minutos a varios días, habitualmente de 30 minutos a 15 horas. Si se desea, puede añadirse a la mezcla de reacción un catalizador tal como óxido de cobre (II) o bromuro de cobre (II). Los compuestos de fórmula 4-1 pueden prepararse según procedimientos similares ilustrados en el esquema 1 descrito anteriormente en la presente. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse también, según los procedimientos ilustrados en el esquema 5. mediante oxidación.
ESQUEMA 5 RUTA 1 RUTA 2 Ruta 1 (Formación de pirazol y oxidación): Según la ruta 1 , puede oxidarse un compuesto sulfuro de fórmula 5-1 proporcionando el compuesto de fórmula I utilizando un reactivo oxidante adecuado en un disolvente inerte a la reacción. Esta reacción se lleva a cabo habitualmente a una temperatura de -20°C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 30 horas. Preferiblemente, la reacción puede llevarse a cabo a un temperatura en el Intervalo de 0°C a 50°C durante un perioro de aproximadamente 1 a 20 horas. Los reactivos oxidantes adecuados incluyen m-CPBA (ácido m-cloroperoxibenzoico), ácido peracético, peróxido de hidrógeno y Oxone(R). Se prefiere el m-CPBA. Los compuestos de fórmula 5-1 pueden prepararse según los procedimientos del esquema 1 , excepto porque se utiliza un compuesto de sulfuro de hidrazina de fórmula 5-2 en lugar de un compuesto de sulfonilhidrazina de fórmula 1-4.
Ruta 2 (Oxidación e introducción del resto R1): Según la ruta 2, los compuestos de fórmula 5-4 pueden oxidarse a compuestos de fórmula 5-5 (2-1) y después convertirse en compuestos de fórmula I por introducción del grupo R1. La oxidación de compuestos de fórmula 5-4 pueden llevarse a cabo según procedimientos similares a los ¡lustrados en la ruta 1 (esquema 5). Los compuestos de fórmula 5-5 (2-1) pueden convertirse en compuestos de fórmula I por reacción de acoplamiento con un reactivo de acoplamiento deseado que comprende el grupo R1 según procedimientos conocidos para los expertos en la técnica, o según procedimientos similares a los ¡lustrados en el esquema 1 y a los planteados anteriormente en la presente.
ESQUEMA 6 El esquema 6 ¡lustra otros procedimientos de preparación de compuestos de fórmula I (Heterocycles, 1990, 31 , 1041 ).
ESQUEMA 7 Con respecto al esquema 7, puede prepararse también un compuesto de fórmula I mediante una reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula 7-1 y un compuesto de fórmula 7-2 en condiciones similares a las ilustradas en el esquema 1 ó 2.
ESQUEMA 8 Formación de compuestos de hidrazina de fórmula 4-1 : El esquema 9 ilustra los procedimientos de preparación de compuestos de hidrazina de fórmula 4-1 que pueden utilizarse en el procedimiento de preparación ¡lustrado en el esquema 1.
ESQUEMA 9 Ruta 1 (Tioalqu ilación y oxidación): Como se ilustra en la ruta 1 , los compuestos de fórmula 1-4 pueden prepararse sometiendo un compuesto de fórmula 9-1-1 , siendo L1 y L2 grupos salientes, a tioalquilación, oxidación y reacción con hidrazina o hidrazina anhidra. Los grupos salientes adecuados de los compuestos utilizados en esta reacción son halo. En este procedimiento, los compuestos de fórmula 1-4 se preparan a partir de compuestos de fórmula 9-1-3 por reacción con hidrazina o hidrazina anhidra en presencia de un disolvente polar. Los disolventes adecuados utilizados en esta reacción incluyen alcohol, tal como etanol, metanol, propanol o butanol; dimetiisulfóxido (DMSO), N,N-dimet¡lformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metil-2-plrrolidinona (NMP), preferiblemente un alcohol, lo más preferido etanol. Esta reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 140°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente polar. El producto se aisla preferiblemente en forma de sal, tal como una sal clorhidrato. El tiempo de reacción está en el intervalo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 1 día. El compuesto de fórmula 9-1-3 se prepara a partir de un compuesto de fórmula 9-1-2 por reacción con un agente oxidante en presencia de un disolvente. Los oxidantes adecuados incluyen ácido meta-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, perborato de sodio u Oxone(R) (se prefiere Oxone(R). Los disolventes o mezclas de disolventes adecuados utilizados en esta reacción incluyen metanol-agua, dioxano-agua, tetrahidrofurano-agua, cloruro de metileno o cloroformo, preferiblemente metanol-agua. Las temperaturas adecuadas para la reacción antes mencionada están en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C (es decir, temperatura ambiente). La reacción se completa en un periodo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de 16 horas. El compuesto de fórmula 9-1-2 se prepara a partir de un compuesto de fórmula 9-1-1 por reacción de sustitución nucleofílica utilizando un reactivo nucleófilo de azufre tal como alquiltiol, dialquilsulfuro, alquilsulfinato de sodio, tioalcóxido de sodio o tioalcóxido de potasio, en presencia o ausencia de una base en un disolvente polar. Las bases adecuadas utilizadas en esta reacción incluyen hidróxido de sodio, trietilemina, compuestos de alquil-litio tales como n- butil-litio, sec-butil-litio y terc-butil-litio; y diisopropilamida de litio y los disolventes adecuados incluyen éteres tales como dimetiléter; alcanoles tales como metanol, etanol y terc-butanol; una mezcla de un alcanol y agua; THF, benceno; tolueno; xileno; DMF; DMSO; dioxano y 1 ,2-dimetoxietano. Esta reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura de aproximadamente -78°C a 200°C durante un periodo de aproximadamente 1 minuto a 3 días.
Ruta 2 (Formación de hldrazina): Respecto a la ruta 2, el compuesto de fórmula 1-4 puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula 9-2-1 con un reactivo adecuado seguida de reducción en un disolvente inerte o por hidrogenación catalítica. Los reactivos típicos utilizados en la primera etapa incluyen nitrito de sodio en un medio acuoso (por ejemplo ácido clorhídrico en agua); cloruro de nitrosilo, óxidos de nitrógeno y éteres de nitrilo. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a aproximadamente 0°C durante un periodo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 10 horas. Los agentes de reducción adecuados utilizados en la reducción posterior incluyen zinc en polvo-ácido acético, haluros de metal tales como TÍCI3 o SnCI2, sodio-etanol, sodio-amoniaco acuoso, hidruro de litio y aluminio y similares. La hidrogenación catalítica puede llevarse a cabo utilizando un catalizador tal como paladio sobre carbono (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario (Pd/BaS0 ), platino sobre carbono (Pt/C), o cloruro de tr¡s(trifen¡lfosfina)rodio (catalizador de Wilkinson) en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o acetato de etilo, a una presión desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 atmósferas y a una temperatura desde aproximadamente 10°C a aproximadamente 60°C. Se prefieren las siguientes condiciones: Pd sobre carbono, metanol a 25°C y 3.4 atm de presión de hidrógeno gaseoso. Este procedimiento prevé también la introducción de isótopos de hidrógeno (es decir, deuterio o tritio) reemplazando 1H2 por 2H2 o 3H2 en el procedimiento anterior. Los compuestos de fórmula 1-4 así obtenidos pueden aislarse en forma de una sal de adición de ácidos tal como la sal clorhidrato. Los compuestos de fórmula 9-1-1 y 9-2-1 están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos para los conocedores medios de la técnica (por ejemplo, F. Walker et al., J. Chem. Soc. 1939, 1948). Los compuestos de triazina de fórmula 1-4 pueden prepararse según los procedimientos ilustrados en el esquema 10. En el esquema 10, los compuestos de triazina de fórmula 1-4 se representan como compuestos de fórmula 10-5.
ESQUEMA 10 -NH2 NH 10-5 (1-4) o,s El esquema 10 ¡lustra los procedimientos de preparación de compuestos de fórmula 10-5 a partir de compuestos de fórmula 10-1 por reacción de sustitución con triflato para dar compuestos de fórmula 10-2, reducción de éstos a compuestos de fórmula 10-3, oxid íción de éstos a compuestos de fórmula 10-4 y reacción de sustitución con hidrazina de éstos. La reacción de sustitución de compuestos de fórmula 10-1 con triflato puede llevarse a cabo ufilizando anhídrido de triflato en presencia de piridina. La reducción de compuestos de fórmula 10-2 puede llevarse a cabo utilizando un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio. La oxidación de compuestos de fórmula 10-3 puede llevarse a cabo utilizando m-CPBA u Oxone(R) tal como se ha descrito en el esquema 5 y su planteamiento. La reacción con compuestos de fórmula 10-4 e hidrazona puede llevarse a cabo en un disolvente alcohólico. Los compuestos de fórmula 10-5 así obtenidos pueden someterse a reacciones con compuestos dicetona como se ilustra en el esquema 1 , utilizando un catalizador ácido tal como ácido sulfúrico en 2,2,2-trifluoroetanol a reflujo proporcionando los compuestos de fórmula I. En el procedimiento ilustrado en el esquema 10, puede introducirse también halógeno en compuestos de fórmula 10-2 en lugar de triflato en condiciones conocidas, tales como las de cloración utilizando oxicloruro de fosforilo. Los compuestos de fórmula 10-1 pueden prepararse mediante procedimientos conocidos descritos en la bibliografía tales como J. Org. Chem., vol. 63, pág. 6329, 1998. El esquema 11 ilustra procedimientos de preparación para sintetizar compuestos de fórmula 11-3, que pueden someterse a las reacciones ilustradas en el esquema 9.
ESQUEMA 11 rV Y O Con respecto al esquema 11 , puede someterse un compuesto de dicarbonilo de fórmula 11-1 , siendo X un NH (es decir, compuestos de pirimidina) o un CH (es decir, compuestos de piridina) y L2 un grupo saliente, a reacción de sustitución para introducir L1, proporcionando el compuesto de fórmula 11-2 seguida de reducción para dar el compuesto de fórmula 11-3. Los grupos salientes típicos L1 y L2 son halo, que puede introducirse por halogenación según procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la cloración de un compuesto de fórmula 11-1 puede llevarse a cabo ufilizando un reactivo de cloración tal como una cantidad en exceso de cloruro de fosforilo en presencia o ausencia de una base tal como N,N-dietilanilina. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a reflujo durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 10 horas. La reducción posterior de los compuestos de fórmula 11 -2 puede llevarse a cabo utilizando un reactivo reductor, tal como un catalizador metálico, en presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción según los procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, esta reacción puede llevarse a cabo típicamente utilizando zinc en polvo en presencia de amonio en un disolvente de reacción inerte a la reacción tal como benceno a aproximadamente temperatura ambiente, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 1 día. Después, los compuestos de fórmula 11-3 así obtenidos pueden someterse a las reacciones ilustradas en el esquema 9. El esquema 12 ilustra otros procedimientos de preparación de hidrazinas.
ESQUEMA 12 Los materiales de partida en las síntesis generales antes mencionadas pueden obtenerse por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. La preparación de dichos materiales de partida se describe en los ejemplos adjuntos no limitantes que se proporcionan sólo con fines ilustrativos. Como alternativa, los materiales de partida requeridos pueden obtenerse por procedimientos análogos, o modificaciones de éstos, a los descritos a continuación en la presente. En dicha reacción descrita anteriormente, a menos que se indique lo contrario, la presión de reacción no es crítica. Generalmente, las reacciones se realizarán a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión ambiental (aproximadamente una atmósfera). Los materiales de partida de las síntesis generales antes mencionadas pueden obtenerse por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. La preparación de dichos materiales de partida se describe en los ejemplos adjuntos no limitantes que se proporcionan sólo con fines ilustrativos. Como alternativa, los materiales de partida requeridos pueden obtenerse por procedimientos análogos, o modificaciones de éstos de los descritos a continuación en la presente. Los productos que se Indican en las síntesis generales anteriormente mencionadas e ilustrados en los ejemplos experimentales descritos a continuación en la presente, pueden aislarse por procedimientos convencionales y puede conseguirse su purificación por medios convencionales conocidos por los expertos en la técnica, tales como destilación, cristalización o técnicas de cromatografía.
Ciertos compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos y son pueden existir en diversas formas estereoisoméricas.
La presente invención contempla todos los posibles estereoisómeros así como sus racémicos y formas enantioméricamente puras resueltas y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. Además, cuando los compuestos de esta invención forman hidratos o solvatos, éstos están también dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, a menudo es deseable aislar inicialmente un compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después convertir simplemente esta última de nuevo al compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y convertir posteriormente la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Por evaporación cuidadosa del disolvente se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se utilizaron para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, sales de 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). Aquellos compuestos de fórmula I que son también de naturaleza acida, por ejemplo cuando R3 incluye un resto COOH o tetrazol, son capaces de formar sales de adición de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales ¡ncluyen las sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos descritos en la presente de fórmula I. Estas sales básicas no tóxicas incluyen aquellas derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente por tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una disolución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después por evaporación de la disolución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, pueden prepararse también mezclando conjuntamente disoluciones de alcanoles inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido del metal alcalino deseado, y después evaporando la disolución resultante a sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, se prefieren emplear cantidades estequiométricas de los reactivos para asegurar la terminación de la reacción y los máximos rendimientos de producto. Se incluyen también en el alcance de esta invención bioprecursores (también llamados profármacos) de los compuestos de fórmula I. Un bioprecursor de un compuesto de fórmula I es un derivado químico de éste que se convierte fácilmente de nuevo en el compuesto original de fórmula I en sistemas biológicos. En particular, un bioprecursor de un compuesto de fórmula I se convierte de nuevo en el compuesto original de fórmula I después de que se ha administrado el bioprecursor a un sujeto mamífero, por ejemplo un sujeto humano, y ha sido absorbido por él. El objeto de la invención incluye también compuestos marcados isotó icamente, que son idénticos a los indicados en la fórmula I, excepto por el hecho de que se reemplazan uno o más átomos por un átomo con una masa atómica o un número másico diferentes de la masa atómica o el número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden estar incorporados en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 33P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de éstos y sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos o de los citados profármacos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que están incorporados isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución en tejido de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, de esta manera, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I de esta ¡nvención y los profármacos de éstos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. Los compuestos de fórmula I de esta invención pueden administrarse por vía oral, parenteral o tópica a mamíferos. En general, estos compuestos se administran a humanos con mayor preferencia en dosis en el intervalo desde 0.01 a 100 mg por kg de peso corporal al día, aunque se darán necesariamente variaciones dependiendo del peso, sexo y dolencia del sujeto a tratar, del estado de la enfermedad a tratar y de la vía particular de administración elegida. Sin embargo, se emplea con la máxima preferencia en humanos un nivel de dosificación que está en el intervalo de 0.1 a 10 mg por kg de peso corporal al día, en dosificaciones simples o divididas, para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas. Estos compuestos se administran con la máxima preferencia a los citados mamíferos no humanos, por ejemplo perros, gatos, caballos o ganado en una cantidad, expresada en mg por kg de peso corporal del citado miembro al día, que está en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 20.0 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 12.0 mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 10.0 mg/kg/día y con mayor preferencia de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 8.0 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por separado o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquier de las vías anteriormente indicadas, y dicha administración puede llevarse a cabo en dosis sencillas o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de la invención pueden administrarse en una amplia variedad de formas diferentes de dosificación, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo del 5% al 70% en peso, preferiblemente del 10% al 50% en peso. • Para administración oral pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dipotasio y glicina, junto con diversos desagregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación tales como pollvinilpirrolidona, sucrosa, gelatina y goma arábiga. Además, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauriisulfato de sodio y talco son a menudo muy útiles con fines de compresión. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales proferidos respecto a ésto ¡ncluyen también lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes, y, si se desean, también agentes emulsionadores y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de éstas.
Para administración parenteral pueden emplearse disoluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o en aceite de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas (preferiblemente pH >8) si es necesario, y el diluyente líquido se debe hacer primero isotónico. Estas disoluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las disoluciones oleosas son adecuadas con fines de inyección intraartlcular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas disoluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los expertos en la técnica. Además, es posible administrar los compuestos de la presente invención por vía tópica al tratar dolencias inflamatorias de la piel y esto puede hacerse preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y similares, según la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos de fórmula I pueden administrarse también en forma de supositorios para administración rectal o vaginal del Ingrediente activo. Estas composiciones pueden prepararse por mezcla del ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente (por ejemplo, de 10° a 32°C) pero líquido a ia temperatura rectal y que se fundirá en el recto o en la vagina liberando el ingrediente activo. Dichos materiales son polietilenglicoles, manteca de cacao, supositorios y cera. Para administración bucal la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional. Combinación con otros fármacos: Los compuestos de fórmula I serían úfiles, pero sin limitación, para el tratamiento de la inflamación en un sujeto y para el tratamiento de otras enfermedades asociadas a la inflamación, tal como un analgésico en el tratamiento de dolor y dolores de cabeza, o como un antipirético para el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, serían útiles combinaciones de la invención para tratar la artritis, incluyendo, pero sin limitación, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil. Dichas combinaciones de la invención serían útiles en el tratamiento de asma, bronquitis, dismenorrea, tendinitis, bursitis y dolencias de la piel relacionadas, tales como psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis. Las combinaciones de la invención serían útiles también para tratar dolencias gastrointestinales tales como la enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa y para la prevención de cáncer colorrectal. Las combinaciones de la invención serían útiles para tratar la inflamación en enfermedades tales como enfermedades vasculares, jaquecas, periarteritis nodula , tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, fiebre reumática, diabetes de tipo I, mlastenia grave, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, poliomiositis, gingivitis, hipersensibilidad, conjuntivitis, inflamación que aparece depués de una lesión, isquemia miocárdica y similares. Las combinaciones serían también útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades del sistema nervioso central tales como enfermedad de Alzheimer y demencia. Las combinaciones de la invención son útiles como agentes antiinflamatorios, tales como para el tratamiento de artritis, con el beneficio adicional de tener efectos secundarios significativamente menos perjudiciales. Estas composiciones serían también útiles en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome disneico, síndrome de choque endotóxico, aterosclerosis y daños en el sistema nervioso central como resultado de apoplejía, isquemia y trauma. Los compuestos de fórmula I serán útiles como sustituto parcial o completo de los AINE convencionales en preparaciones en las que se coadministran actualmente con otros agentes o ingredientes. Así, la invención comprende composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por la COX-2, tal como se ha definido anteriormente, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica del compuesto de fórmula I y uno o más ingredientes tal como otro paliativo del dolor, incluyendo acetaminofeno o fenacetina; un potenciador incluyendo cafeína; un antagonista de H2, hidróxido de magnesio o aluminio, simeticona, un descongestivo incluyendo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, naiazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levodesoxiefedrina; un antitusivo incluyendo codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrometorfano; una prostaglandina ¡ncluyendo misoprostol, enprostilo, rioprostilo, ornoprotol o rosaprostol; un diurético; un antihistamínico sedante o no sedante; agentes anticancerosos tales como angiostatina y endostatina; anti-Alzheimer tal como DoezepN y clorhidrato de tacrina; e inhibidores de TNF alfa tales como Etanercept.
Estos inhibidores de ciclooxigenasa pueden utilizarse además en combinación con los inhibidores de óxido nítrico descritos en el documento WO 96/28145- Además, la invención comprede formuaciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por la COX-2, como se han definido anteriormente, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica del compuesto de fórmula I y uno o más agentes antiulcerosos y/o prostaglandinas, que se describen en el documento WO 97/11701. Las prostaglandinas útiles incluyen misoprostol, (±)-11a,16-dihidroxi-16-metil-9-oxoprost-13E-en-1-oato de mefilo, enlsoprost y 7-[2B-[6-(1-c¡clopenten-1-il)-4-h¡droxi-4-metil-1E,5E-hexadlenil]-3a-hidroxi-5-oxo-1R,1a-ciclopentil]-4Z-heptenoato de metilo. Las prostaglandinas dentro del alcance de la invención incluyen también arbaprostil, enprostil, rioprostol, nocloprost, mexiprostil, omoprostol, dimoxaprost, tiprostanida y rosaprostol. Los presentes compuestos pueden utilizarse también parcial o completamente en terapias conjuntas en lugar de antiinflamatorios convencionales, tales como junto con esteroides, inhibidores de 5-llpooxigenasa, antagonistas de LTB4 e inhibidores de hidrolasa de LTAj. Un ejemplo de LTB se describe en el documento WO 97/29774. Los inhibidores de LTB adecuados incluyen, entre otros, ebseleno, Bay-x-1005 de Bayer, el compuesto de Ciba-Geigy CGS-25019C, el compuesto de Leo Denmark ETH-615, el compuesto de Lilly LY-293111 , el compuesto de Ono ONO-4057, el compuesto de Terumo TMK-688, los compuestos de Lilly LY- 213024, 264086 y 292728, el compuesto de Ono ONO-LB457, el compuesto de Searle SC-S3228, calcitrol, los compuestos de Lilly LY-210073, LY223982, LY233469 y LY255283, el compuesto de Ono ONO-LB-448, los compuestos de Searle SC-41930, SC-50605 y SC-51146 y el compuesto de SK&F SKF-104493. Los inhibidores de LTB se seleccionan preferiblemente de ebseleno, Bay-x-1005 de Bayer, el compuesto de Ciba Geigy CGS-25019C, el compuesto de Leo Denmark ETH-61S, el compuesto de Lilly LY-293111 , el compuesto de Ono ONO-4057 y el compuesto de Terumo TMK-688. Se describe un ejemplo de inhibidores de 5-LO en el documento W097/29776. Los inhibidores de 5-LO adecuados incluyen, entre otros, masoprocol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxallna, riloplrox, clorhidrato de flezelastina, fosfato de enazadrem y bunaprolast. Un ejemplo de inhibidores de hidrolasa de LTA4 se describe en el documento WO97/29774. Los inhibidores de hidrolasa de LTA4 adecuados incluyen, entre otros, RP-64966 de Rhone-Poulenc Rorer. La administración de la presente invención puede ser con fines de prevención o tratamiento. Los procedimientos y composiciones utilizados en la presente pueden utilizarse por separado o conjuntamente con terapias adicionales conocidas por los expertos en la técnica en la prevención o tratamiento de la angiogénesis. Como alternativa, los procedimientos y composiciones descritos en la presente pueden utilizarse como terapia coadyuvante. Como ejemplo, el inhibidor de ciclooxigenasa-2 puede administrarse por separado o en combinación con otros agentes antineoplásicos u otros agentes de inhibición del crecimiento u otros fármacos o nutrientes. Existe un gran número de agentes antineoplásicos disponibles para uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo preclínico, que podrían seleccionarse para el tratamiento de la angiogénesis por quimioterapia de combinación de fármacos. Dichos agentes antineoplásicos se encuentran en varias grandes categorías, a saber, agentes de tipo antibiótico, agentes de alquilación, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, y una categoría de agentes diversos. Como alternativa, pueden utilizarse otros agentes antineoplásicos tales como Inhibidores de metaloprotesas de matriz (MMP), tales como inhibidores de MMP-13 incluyendo batiastat, marimastat, AG-3340 de Agouron Pharmaceuticals y R0-32-3555 de Roche, o inhibidores alfa, beta. Una primera familia de agentes antineoplásicos que puede utilizarse en combinación con un inhibidor de ciclooxigenasa-2 selectivo consiste en agentes antineoplásicos de tipo antimetabolito. Los agentes antineoplásicos antimetabolito adecuados pueden seleccionarse del grupo constituido por fibrinógeno 5-FU, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar de sodio, carmofur, CGP-30694 de Ciba Geigy, ciclopentilcitosina, fosfato estearato de citarabina, conjugados de citarabina, DATHF de Lilly, DDFC de Merrel Dow, dezaguanina, didesoxicitldina, didesoxiguanosina, didox, DMDC de Yoshitomi, doxifluridina, EHNA de Wellcome, EX-015 de Merck&Co., fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo, FO-152 de Daiichi Seiyaku, isopropilpirrolizina, LY-188011 de Lilly, LY-264618 de Lilly, metobenzaprima, metotrexato, MZPES de Wellcome, nospermidina, NSC-127716 de NCl, NSC-264880 de NCl, NSC-39661 de NCl, NSC-612567 de NCl, PALA de Warner-Lambert, pentostatina, piritrexim, pllcamicina, PL-AC de Asahi Chemical, TAC-788 de Takeda, tioguanina, tiazofurina, TIF de Erbamont, trimetrexato, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de la proteína de tirosina quinasa, UFT de Taiho y uricitina. Una segunda familia de agentes anfineoplásicos que puede utilizarse en combinación con un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 está constituida por agentes antineoplásicos de tipo alquilante. Los agentes antineoplásicos de tipo alquilante adecuados pueden seleccionarse del grupo constituido por 254-S de Shionogi, análogos de aldofosfamida, altretamina, anaxirona, BBR-2207 de Boehringer Mannheim, bestrabucilo, budotitano, CA-102 de Wakunaga, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, clsplatino, ciclofosfamida, CL-286558 de American Cyanamid, CY-233 de Sanofi, ciplatato, D-19-384 de Degussa, DACHP(Myr)2 de Sumimoto, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina de Erba, DWA-2114R de Chugai, E09 de ITI, elmustlna, FCE-24517 de Erbamont, fosfato de estramustina de sodio, fotemustina, G-6-M de Unimed, GYKI-17230 de Chinoin, Hepsul-fam, ifosfamida, ¡proplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, NK-121 de Nippon Kayaku, NSC-264395 de NCl, NSC-342215 de NCl, oxallplatino, PCNU de Upjohn, prednimustina, PTT-119 de Proter, ranimustina, semustina, SK&F-101772 de SmlthKIine, SN-22 de Yakult Honsha, Spiromus- tine, TA-077 de Tanabe Seiyaku, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol. Una tercera familia de agentes antineoplásicos que puede utilizarse en combinación con un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 está constituida por agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico adecuados pueden seleccionarse del grupo constituido por 4181 -A de Taiho, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, ADR-456 de Erbamont, derivado de aeroplisinina, AN-201-II de Ajinomoto, AN-3 de Ajinomoto, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina, BL-6859 de Brystol- Myers, BMY-25067 de Bristol-Myers, BMY-25551 de Bristol-Myers, BMY-26605 de Bristol-Myers, BMY-27557 de Bristol-Myers, BMY-28438 de Bristol-Myers, sulfato de bleomicina, briostatina-1, C-1027 de Taiho, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, DC-102 de Kyowa Hakko, DC-79 de Kyowa Hakko, DC-88A de Kyowa Hakko, DC-89-A1 de Kyowa Hakko, DC92-B de Kyowa Hakko, ditrisarubicina B, DOB-41 de Shionogi, doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamlcina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-A1 , esperamicina-Alb, FCE-21954 de Erbamont, FK-973 de Fujisawa, fostriecina, FR-900482 de Fujisawa, glldobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, illudins, cazusamicina, kesarirhodins, KM-5539 de Kyowa Hakko, KRN-8602 de Kirin Brewery, KT-5432 de Kyowa Hakko, KT-5594 de Kyowa Hakko, KT-6149 de Kyowa Hakko, LL-D49194 de American Cyanamid, ME-2303 de Meji Seika, menogarilo, mitomicina mitoxantrona, M-TAG de SmithKIine, neoenactina, NK- 313 de Nippon Kayaku, NKT-01 de Nippon Kayaku, NSC-357704 de SRl International, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindamicina A, RA-I de Tobishi, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, SM-5887 de Sumitomo, SN-706 de Snow Brand, SN-07 de Snow Brand, sorangidna-A, esparsomicina, SS-21020 de SS Pharmaceutical, SS-7313B de SS Pharmaceutical, SS-9816B de SS Pharmaceutical, estefimicina B, 4181-2 de Taiho, talisomicina, TAN-868A de Takeda, te entecina, trazina, tricrozarina A, U-73975 de Upjohn, UCN-10028A de Kyowa Hakko, WF-3405 de Fujisawa, Y-2S024 de Yoshitomi y zorubicina. Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que puede utilizarse en combinación con el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 está constituida por una familia miscelánea de agentes antineoplásicos seleccionados del grupo constituido por alfa-caroteno, alfa-difluorometilarglnina, acitrecina, AD-5 de Biotec, AHC-52 de Kyorin, alstonina, amonafida, anfetinilo, amsacrina, Angiostat, anquinomicina, antineplaston AlO, antineoplastón A2, antineoplastón A3, antinaoplastón A5, antineoplastón AS2-1, APD de Henkel, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacarlna, batracicllna, benflurón, benzotript, BIM-23015 de Ipsen-Beaufour, bisantreno, BMY-4081 de Bristol-Myers, boro-IO de Vestar, bromofosfamida, BW-502 de Wellcome, BW-773 de Wellcome, carácemida, clorhidrato de carmetizol, CDAF de Ajlnomoto, clorosulfaqulnoxalona, CHX-2053 de Chemex, CHX-100 de Chemex, CI-921 de Warner-Lambert, Cl-937 de Warner-Lambert, CI-941 de Warner-Lambert, CI-958 de Warner-Lambert, clanfenur, claviridenona, compuesto 1259 de ICN, compuesto 4711 de ICN, Contracan, CPT-11 de Yakult Honsha, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, D-609 de Merz, maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnina-B, éter de dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, DM-341 de Toyo Pharmar, DM-75 de Toyo Pharmar, DN-9693 de Daiichi Seiyaku, eliprabina, acetato de eliptinio, EPTMC de Tsumura, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, FR-57704 de Fujisawa, nitrato de galio, genkwadafnina, GLA-43 de Chugai, GR-63178 de Glaxo, grifolán NMF-5N, hexadecilfosfocolina, H0-221 de Green Cross, homoharringtonina, hidroxicarbamida, ICRF-187 de BTG, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, JI-36 de Otsuka, K-477 de Ramot, K-76COONa de Otsuak, K-AM de Kureha Chemical, KI-8110 de MECT Corp., L-623 de American Cyanamid, leucoregulina, lonidamina, LU-23-112 de Lundbeck, LY-186641 de Lilly, MAP de NCl (EE.UU.), maricina, MDL-27048 de Merrel Dow, MEDR-340 de Medco, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, MGI-136 de Molecular Genetics, minactivina, mitonafida, mitoquidona, mopidamol, motretinida, MdT-16 de Zenyaku Kogyo, N-(retlnol)aminoácidos, N-021 de Nisshin Flour Milling, deshldroalaninas N-aciladas, nafazatrom, NCU-190 de Taisho, derivado de nocodazol, Normosang, NSC-145813 de NCl, NSC-361456 de NCl, NSC-604782 de NCl, NSC-95580 de NCl, octreotida, ONO-112 de Ono, oquizanocina, Org-10172 de Akzo, pancratistatina, pazeliptina, PD-111707 de Warner-Lambert, PD-115934 de Warner-Lambert, PD-131141 de Warner-Lambert, PE-1001 de Pierre Fabre, péptido D de ICRT, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, Efamolporl?rina, probimano, procarbazina, proglumida, proteasa nexina I de Invitron, RA-700 de Tobishi, razoxano, RBS de Sapporo Breweries, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, RP-49532 de Rhone-Poulenc, RP-56976 de Rhone-Poulenc, SK&F-104864 de SmithKIine, SM-108 de Sumitomo, SMANCS de Kuraray, SP-10094 de SeaPharm, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS-554 de SS Pharmaceutical, estripoldinona, estipoldiona, SUN 0237 de Suntory, SUN 2071 de Suntory, superóxido dismutasa, T-506 de Toyama, T-680 de Toyama, taxol, TEI-0303 de Teijin, tenipósido, taliblastina, TJB-29 de Eastman Kodak, tocotrienol, Topostina, TT-82 de Teijin, UCN-01 de Kyowa Hakko, UCN-1028 de Kyowa Hakko, ucraína, USB-006 de Eastman Kodak, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelblna, vintriptol, vinzolidina, wltanolidas y YM-534 de Yamanouchi. Ejemplos de agentes protectores de la radiación que pueden utilizarse en quimioterapia de combinación de esta ¡nvención son AD-5, adqunon, análogos de amifostina, detox, dimesna, 1-102, MN-159, deshidroalaninas N-acilad s, TGF de Genentech, tiprotimod, amifostina, WR-151327, FUT-187, cetoprofeno transdérmico, nabumetona, superóxido dismutasa (Chiron) y superóxido dismutasa Enzon. Los procedimientos para la preparación de los agentes antineoplásicos descritos anteriormente pueden encontrarse en la bibliografía. Los procedimientos de preparación de doxorubicina, por ejemplo, se describen en las patentes de E.U.A. No. 3,590,028 y No. 4,012,448. Los procedimientos de preparación de inhibidores de metaloproteasas de matriz se describen en los documentos EP 780386, WO97/20824 y W096/15096. Los procedimientos para preparar miméticos de SOD se describen en el documento EP 524.101. Los procedimientos para la preparación de inhibidores alfa, beta se describen en el documento WO97/08174. Además, el inhibidor selectivo de COX-2 puede administrarse conjuntamente con otros agentes antiinflamatorios para una seguridad y eficacia máximas, incluyendo AINE, inhibidores selectivos de COX-1 e inhibidores de la ruta del leucotrieno, incluyendo inhibidores de 5-lipooxigenasa. Los ejemplos de AINE incluyen indometacina, naproxeno, ibuprofeno, derivados de ácido salicílico tales como aspirina, diclofenaco, cetorolaco, piroxicam, meloxlcam, ácido mefenámico, sulindaco, tolmetina de sodio, zomepiraco, fenoprofeno, fenilbutazona, oxifenbutazona, nimesulida, zaltoprofeno y letodolaco.
Procedimientos de evaluación de actividades biológicas: Pueden demostrarse la actividades de los compuestos de fórmula de la presente ¡nvención por los siguientes ensayos.
Ensayos in vitro: Ensayo de COX-1 basado en células humanas Se diluye sangre periférica humana obtenida de voluntarios sanos a un volumen 1/10 con disolución de citrato de sodio al 3.8%. Se lava el plasma rico en plaquetas recién obtenido con una disolución de cloruro de sodio 0.14M que contiene Tris-HCl 12 mM (pH 7.4) y EDTA 1.2 mM. Se lavan entonces las plaquetas con tampón de plaquetas (tampón Hanks (exento de calcio) que contiene BSA al 0.2% y tampón Hepes 20 mM). Finalmente, se suspenden las plaquetas humanas lavadas (HWP) en tampón de plaquetas a la concentración de 2.85 x 108 células/ml y se almacenan a temperatura ambiente hasta su uso. La suspensión de HWP (alícuotas de 70 µl, 2.0 x 107 células/ml final) se coloca en una placa de 96 pocilios con fondo en U y se añaden alícuotas de 10 µl de CaCI2 12.6 mM. Se incuban las plaquetas con A23187 (10 µM final, Sigma) con un compuesto de ensayo (0.1-100 µM) disuelto en DMSO (concentración final inferior al 0.01%) a 37°C durante 15 minutos. Se inactiva la reacción por adición de EDTA (7.7 mM final) y se cuantifica el TxB2 en el sobrenadante utilizando un estuche de radioinmunoensayo (suministrado por Amersham) según el procedimiento del fabricante.
Ensayo de COX-2 basado en células humanas: Se lleva a cabo el ensayo de COX-2 basado en células humanas tal como ha reseñado anteriormente Moore et al., Infalm. Res., vol. 45, pág. 54-, 1996. Se lavan células endoteliales de vena umbilical humana confluentes (HUVEC, Morinaga) en una placa de 96 pocilios de fondo en U con 100 µl de RPMI1640 que contiene FCS al 2% y se incuban con hlL-1ß (concentración final 300 U/ml, R&D Systems) a 37°C durante 24 horas. Después del lavado, se estimulan las HUVEC activadas con A23187 (concentración final 30 µM) en tampón de Hanks que contiene BSA al 0.2%, Hepes 20 mM y un compuesto de ensayo (0.1 nM-100 µM) disuelto en DMSO (concentración final inferior ai 0,01%) a 37°C durante 15 minutos. Se cuantifica el metabolito estable de PGI2, 6-ceto-PGF1a, en el sobrenadante, después de una adecuada dilución utilizando un estuche de radioinmunoensayo (suministrado por Amersham) según los procedimientos del fabricante.
Ensayos in vitro caninos Los siguientes ensayos de COX-1 y COX-2 basados en células caninas se han reseñado en Ricketts et al., Evaluation of Selective Inhibifion of Canine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, American Journal of Veterinary Research, 59(11 ), 1441-1446.
Protocolo para la evaluación de la actividad COX-1 canina Se solubilizaron compuestos del fármaco de ensayo y se diluyeron un día antes de realizar el análisis con 0.1 ml de DMSO/9.9 ml de disolución salina equilibrada de Hanks (HBSS), y se almacenó durante la noche a 4°C. El día en que se llevó a cabo el ensayo, se extrajo sangre citrada de un perro donante, se centrifugó a 190 x g durante 25 minutos a temperatura ambiente y se transfirió el plasma resultante rico en plaquetas a un nuevo tubo para posteriores procedimientos. Se lavaron las plaquetas por centrifugación a 1500 x g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se lavaron las plaquetas con tampón de plaquetas que comprendía tampón de Hanks (exento de calcio) con seroalbúmina bovina (BSA) al 0.2% y HEPES 20 mM. Se ajustaron las muestras de plaquetas a 1.5 x 107 /ml, después de lo cual se añadieron 50 µl de ionóforo de calcio (A23187), junto con una disolución de cloruro de calcio, a 50 µl de la dilución del compuesto farmacológico de ensayo en las placas, produciendo concentraciones finales de 1.7 µM de A23187 y 1.26 mM de Ca. Después, se añadieron 100 µl de plaquetas caninas lavadas y se incubaron las muestras a 37°C durante 15 minutos, después de lo cual se inactivo la reacción por adición de 20 µl de EDTA 77 mM. Se centrifugaron entonces las placas a 2000 x g durante 10 minutos a 4°C, después de lo cual se ensayó en 50 µl de sobrenadante el tromboxano B2 (TXB2) por enzimoinmunoensayo (EIA). Se calcularon los pg/ml de TXB2 a partir de la curva patrón incluida en cada placa, a partir de los cuales fue posible calcular el porcentaje de inhibición de COX-1 y los valores de CI50 para los compuestos farmacológicos de ensayo.
Protocolo para la evaluación de la actividad de COX-2 canina. Se ufilizó una línea celular de histocitoma canino (similar a macrófago) de la American Type Culture Colledion, designada como DH82, para establecer el protocolo de evaluación de la actividad de inhibición de COX-2 de diversos compuestos farmacológicos de ensayo. Se añadió a matraces de estas células 10 µg/ml de LPS, después de lo cual se incubaron los cultivos de los matraces durante la noche. Se utilizaron para el ensayo de COX-2 las mismas diluciones para el compuesto farmacológico de ensayo que las descritas anteriormente para ei protocolo de COX-1 , y se prepararon un día antes de que se llevara a cabo el ensayo. Se recogieron las células de los matraces de cultivo por raspado y se lavaron después con medio Eagle mínimo (MEM) combinado con suero bovino fetal al 1 %, se centrifugaron a 1500 rpm durante 2 minutos y se ajustó la concentración a 3.2 x 105 células/ml. Se añadieron a 50 µl de dilución de fármaco de ensayo, 50 µl de ácido araquidónico en MEM, proporcionando una concentración final de 10 µM, y se añadieron también 100 µl de suspensión celular proporcionando una concentración final de 1.6 x 105 céiulas/ml. Las suspensiones de muestra de ensayo se incubaron durante 1 hora y después se centrifugaron a 1000 fm durante 10 minutos a 4°C, después de lo cual se suministraron alícuotas de 50 µl de cada muestra de fármaco de ensayo a las placas de EIA. Se realizó el EIA para prostaglandina E2 (PGE2), y se calculó la concentración en pg/ml de PGE2 a partir de la curva estándar incluida en cada placa. A partir de estos datos, fue posible calcular el porcentaje de inhibición de COX-2 y los valores de CI5o para los compuestos farmacológicos de ensayo. Se realizaron repetidas investigaciones de la inhibición de COX-1 y COX-2 durante el transcurso de varios meses. Los resultados se promedian y se calcula una sola proporción COX-1:COX-2. Se conocen ensayos de sangre completa para COX-1 y COX-2 en la técnica, tales como los procedimientos descritos en C. Brideau, et al., A Human Whole Blood Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase Inhibitors, Inflammation Research, 45, 68-74, (1996). Estos procedimientos pueden aplicarse a sangre felina, canina o humana, según sea necesario.
Ensayos in vivo: Determinaciones ex vivo de la inhibición de la adividad de COX-1 y COX-2 en sangre canina completa Puede evaluarse la potencia inhibidora in vivo de un compuesto de ensayo frente a COX-1 y COX-2 utilizando un procedimiento ex vivo con sangre canina completa. Se administraron a tres perros 5 mg/kg del compuesto de ensayo por sonda oral en vehículo de metilcelulosa al 0.5% y se dejaron tres perros sin tratar. Se recogió una muestra de sangre de punto cero a todos los perros del estudio antes de la dosificación, seguido de recogidas de muestras de sangre 2 y 8 horas después de la dosis. Se prepararon tubos de ensayo que contenían 2 µl de (A) ionóforo de calcio A23187 proporcionando una concentración final 50 µM, que estimula la producción de tromboxano B2 (TXB2) para la determinación de la actividad de COX-1 , o de (B) lipopolisacárido (LPS) para dar una concentración final de 10 µg/ml, que estimula la producción de prostaglandina E2 (PGE ) para la determinación de la actividad de COX-2. Los tubos de ensayo con vehículo sin estimular se utilizaron como controles. Se añadió una muestra de 500 µl de sangre a cada uno de los tubos de ensayo anteriormente descritos, después de lo cual se incubaron a 37°C durante 1 hora en el caso de los tubos de ensayo que contenían el ionóforo de calcio, y durante la noche en el caso de los tubos de ensayo que contenían el LPS. Después de la ¡ncubación, se añadieron 10 µl de EDTA para dar una concentración final del 0.3% para prevenir la coagulación del plasma que ocurre a veces después de descongelar muestras de plasma congeladas. Se centrifugaron las muestras incubadas a 4°C y se recogió la muestra de plasma resultante de unos 200 µl y se almacenó a -20°C en placas de 96 pocilios de polipropileno. Para determinar los puntos finales para este estudio, se utilizaron estuches de enzimoinmunoensayo (EIA) disponible de Cayman para medir la producción de TXB2 y PGE2, utilizando el principio de unión competitiva del marcador al anticuefo y la determinación del punto final por colorimetría. Se diluyeron las muestras de plasma a aproximadamente el intervalo de cantidades estándares que se suministrarían en un estuche de diagnóstico o de herramientas de investigación, es decir, 1/500 para TXB2 y 1/750 para PGE2. Los datos mostrados en la tabla 2 a continuación muestran cómo el porcentaje de inhibición de la actividad de COX-1 y COX-2 se calcula basándose en sus valores de punto cero. Los datos se expresan como promedios de grupo de tratamiento en pg/ml de TXB2 y PGE2 producidos por muestra. La dilución del plasma no se factorizó en los citados valores de datos. Los datos de la tabla 2 muestran que, en esta ilustración, a la dosis de 5 mg/kg hubo una inhibición significactiva de COX-2 en ambos momentos.
Los datos de la tabla 2 muestran también que a la dosis de 5 mg/kg no hubo una inhibición significativa de la actividad de COX-1 en los momentos implicados. Consiguientemente, los datos del cuadro 2 demuestran claramente que a la concentración de dosificación 5 mg/kg, este compuesto posee una buena selectividad por la COX-2.
CUADRO 2 Se observa la inhibición de COX cuando el porcentaje de inhibición medido es mayor que el medido para los controles sin tratar. El porcentaje de inhibición en la tabla anterior se calcula de manera directa según la siguiente ecuación: %Inhibici n(2 horas) = (PGE 2 a t = 0) - (PGE 2 a t = 2) (PGE 2 a t = 0) Edema en pata inducido por carragenina en ratas Se dejan ayunar durante la noche ratas macho Sprague-Dawley (5 semanas de edad, Charles River, Japón). Se dibuja una línea, ufilizando un rotulador, sobre el tobillo de la pata trasera derecha y se mide el volumen de pata (VO) por desplazamiento de agua utilizando un pletismómetro (Murromachi). Se les administra oralmente a los animales vehículo (metilcelulosa al 0.1 % o Tween 80 al 5%) o un compuesto de ensayo (2.5 ml por 100 g de peso corporal). Una hora después se les inyecta a los animales por vía intradérmica ?-carragenina (0.1 ml de suspensión al 1 % p/v en disolución salina, Zushihagaku) en la pata trasera derecha (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., vol. 1 11 , pág. 544-, 1962; Lombardino et al., Arzneim. Forsch., vol. 25, pág. 1629-, 1975) y tres horas después, se mide el volumen de la pata (V3) y se calcula el aumento de volumen (V3-V0). Puesto que la máxima inhibición obtenible con los AINE clásicos es de un 60 a un 70%, se calcularon los valores de DE30.
Ulceración gástrica en ratas Se evaluó la ulcerogenicidad gástrica de un compuesto de ensayo mediante una modificación del procedimiento convencional (Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., vol. 28, pág. 655-, 1976; Cashin et al., J. Pharm.
Pharmacol., vol. 29, pág. 330-336, 1977). Se dejaron ayunar durante la noche ratas macho Sprague-Dawley (5 semanas de edad, Charles River, Japón), se les administró oralmente vehículo (metilcelulosa al 0.1 % o Tween 80 al 5%) o un compuesto de ensayo (1 ml por 100 g de peso corporal). Seis horas después, se sacrificaron los animales por dislocación cervical. Se extrajeron los estómagos, se llenaron con una disolución de formalina al 1% (10 ml), se abrieron mediante corte a lo largo de la curvatura mayor. A partir del número de ratas que mostró al menos úlcera gástrica o erosión hemorrágica (incluyendo equimosis) se calcula la incidencia de la ulceración. Los animales no tienen acceso a la comida o al agua durante el experimento.
Análisis de datos: Se utilizan los paquetes de programas estadísticos SYSTANT (SYSTANT, INC.) y Stat View (Abacus Concepts, Inc.) para Macintosh. Se ensayan las diferencias entre grupos tratados con compuesto y grupos control utilizando ANOVA. Se calculan los valores de Cl50 (DE30) a partir de la ecuación de regresión semilogarítmica de la concentración (dosis) frente a porcentaje de inhibición. La mayoría de los compuestos preparados en los ejemplos de Trabajo, tal como se describen a continuación en la presente, se ensayaron al menos con uno de los procedimientos descritos anteriormente, y mostraron valores de Cl 0 de 0.0001 µM a 3 µM con respedo a la inhibición de COX-2 en ensayos caninos o humanos.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula I. Estas descripciones detalladas entran dentro del alcance de la ¡nvención y sirven para ilustrar los procedimientos generales de síntesis anteriormente descritos que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan con fines ilustrativos tan sólo, y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención.
EJEMPLOS Y PREPARACIONES La ¡nvención se ¡lustra con los siguientes ejemplos no limitantes en los que, a menos que se indique lo contrario, todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura de sala o ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25°C; la evaporación del disolvente se llevó a cabo utilizando un rotavapor a presión reducida con un baño de hasta 60°C; las reacciones se controlaron por cromatografía en capa fina (tic) y los tiempos de reacción se dan sólo como ejemplo; los puntos de fusión dados (p.f.) no están corregidos (el polimorfismo puede dar como resultado puntos de fusión diferentes); se aseguraron la estrudura y pureza de todos los compuestos aislados mediante al menos una de las siguientes técnicas: tic (gel de sílice Merck 60 F-254, placas recubiertas), espedrometría de masas, resonancia magnética nuclear (RMN) o espectroscopia de infrarrojos (IR). Los datos de IR se obtuvieron en un FTIR 8200 (espectrómetro SHIMAZU). Los rendimientos se dan sólo con fines ilustrativos. La cromatografía en columna ultrarrápida se llevó a cabo utilizando gel de sílice Merck 60 (malla 230-400 ASTM). Los datos de espectros de masas de baja resolución (El) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Automass 120 (JEOL). Los datos de cromatografía líquida se recogieron en un dispositivo de cromatografía líquida/detector selectivo de masas Hewlett Packard 1100 (LC/MSD). Se realizó el análisis en una columna Luna C-18 con dimensiones 3.0 x 150 mm. La velocidad de flujo fue de 0.425 ml/min funcionando a un gradiente de que variaba del 50% de ácido fórmico acuoso al 0.1 % y 50% de acetonitrilo al 100% de acetonitrilo en 15 minutos. El tipo de ionización para el detector de masas del espedrómetro de masas era eiectropulverización a presión atmosférica en el modo de ion positivo, con un voltaje fragmentador de 50 voltios. Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JNM-LA 270 de JEOL) utilizando cloroformo (99.8% D), metanol (99.8% D) o dimetiisulfóxido (99.9% D) deuterado como disolvente a menos que se indique lo contrario, relativo a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales utilizadas son: s= singlete, d= doblete, t= triplete, q= cuartete, m= multiplete, etc.
Se utilizaron las siguientes abreviaturas: THF: tetrahidrofurano CH2CI2: diclorometano NaHCOs: bicarbonato de sodio HCl: cloruro de hidrógeno MgSO4: sulfato de magnesio Na2S04: sulfato de sodio DME: dimetoxietano n-BuL¡: n-butil-litio DMF: dimetilformamida.
EJEMPLO 1 6-r5-f4-(2-Furíl)fenin-3-(tr¡fluorometil)-1H-pirazol-1-in-3-piridinsulfonamida Diclorhidrato de 6-hidrazino-3-piridinsulfonamida (etapa 1 ) Se añadió a una disolución de 6-cloro-3-piridinsulfonamida (0.64 g, 3.32 mmol) en etanol (20 ml), hidrazina anhidra (0.128 g, 3.99 mmol). Después de calentar a reflujo la mezcla de reacción durante 5 horas, se eliminó el disolvente. Se lavó el residuo con cloruro de metileno proporcionando el compuesto del subtítulo (0.494 g, 79.0% de rendimiento). RMN-1H (DMSO-d6) d: 8.33 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8.26 (s ancho, 1 H), 7.75 (dd, J= 2.9 Hz, 1 H), 7.12-7.07 (s ancho, 2H), 6.76 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4.34 (s ancho, 2H). Se disolvió el sólido (0.49 g, 2.6 mmol) en HCl metanólico al 10% (3 ml) y se eliminaron los compuestos volátiles por evaporación. Se recristalizó ei residuo con cloruro de metileno-éter proporcionando el compuesto del subtítulo (0.574 g, 84.5% de rendimiento). 4,4,4-Trifluoro-1-[4-(2-furil)fenipbutano-1 ,3-diona (etapa 2) Se añadieron a una disolución agitada de 4,4,4-trifiuoro-1-(4-bromofenil)butano-1 ,3-diona (1 g, 3.39 mmol, J. Med. Chem., 1997, 40, 1347) en DME (40 ml), ácido furan-2-borónico (0.455 g, 4,07 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)palad¡o (II) (0.271 g, 0.386 mmol) y una disolución saturada de NaHCO3 (12 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla a temperatura de reflujo durante 5 horas y se enfrió después a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite, se vertió el filtrado en agua y se extrajo el conjunto con acetato de etilo (30 ml x 3). Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1 ) proporcionando el compuesto del subtítulo (0.586 g, 61.2% de rendimiento). EM (El): m/z 282 (M+) [5-[4-(2-furil)fenin-1-r2-(5-sulfamoíl)piridill-3-triflurometil-1 H-pirazol (etapa 3). Se calentó a temperatura de reflujo durante 18 horas una mezcla de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]butano-1 ,3-d¡ona (0.282 g, 1 mmol) y diclorhidrato de 6-hidrazino-3-piridinsulfonam¡da (0.287 g, 1.1 mmol) en etanol (10 ml). Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se redisolvió el residuo en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1). Se recristalizó el sólido resultante en diclorometano/hexano proporcionando el compuesto del título (0.05 g, 11.5% de rendimiento). P.f.: 157.2°C. RMN-1H (CDCI3) d: 8.79 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J= 3,9 Hz, 1 H), 7.91 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 2 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.79 (s, 1 H), 6.73 (d, J= 4 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J= 2.4 Hz, 1 H), 5.00 (s ancho, 2H). Anal. Cale, para C19Hi3F3N4?3S-0.2H2O: C 52.10, H 3.08, N 12.79. Encontrado: C 52.01 , H 3.19, N 12.44. EM (EI): m/z 434 (M").
EJEMPLO 2 5-r5-r4-(2-Furil)fenin-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-in-2-pir»dinsulfonamida Clorhidrato de 5-hidraz¡no-2-piridinsulfonamida (etapa 1 ) Se añadió nitrito de sodio (3.6 g, 0.052 mol) en H2O (50 ml) gota a gota a 0°C a una suspensión de 5-amino-2-piridinsuifonamida (7.0 g, 0.040 mol, C. Komfeld, J. Amer. Chem. Soc. 1695 (1942)) en HCl concentrado (60 ml) y H20 (20 ml) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. La mezcla cambió a una disolución amarillo-marrón y se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (36 g, 0.16 mmol) en HCl concentrado (30 ml), gota a gota a una temperatura por debajo de 5°C, y se agitó durante 1 hora a 0°C. Se alcalinizó la mezcla por adición de NaOH acuoso (pH= 8). Se añadió a la suspensión resultante THF (400 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se separó el precipitado blanco por filtración con Celite y se lavó con THF (100 ml x 3). Se separó el filtrado en dos fases, y la fase orgánica se separó. Se extrajo la fase acuosa con THF (150 ml x 2), se secó (MgS0 ) y se concentró a vacío proporcionando un aceite marrón. Se disolvió el aceite en HCl al 10%-MeOH (50 ml) y la concentración a vacío proporcionó un sólido amorfo marrón. La cristalización con CH2CI2 proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido marrón (5.0 g, 56%). RMN-1H (DMSO-d6) d: 10.74 (s ancho, 2H), 8.35 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 7.82 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J= 2.3, 8.6 Hz, 1 H), 7.30 (s ancho, 1 H). 5-r5-[4-(2-Furil)fenip-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -ill-2-piridinsulfonamida (etapa 2) Se preparó el compuesto del título según ei procedimiento del ejemplo 1 (etapa 2) utilizando clorhidrato de 5-hidrazino-2-piridinsulfonam¡da en lugar de diclorhidrato de 2-hidrazino-5-piridinsulfonamida. P.f.: 140-170°C. RMN-1H (CDCI3) d: 8.69 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J= 2.3, 8.6 Hz, 1 H), 7.70 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 7.25 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.84 (s, 1 H), 6.75 (d, J= 3.5 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J= 2.0, 3.5 Hz, 1H), 5.07 (ancho, 2H). Anal. Cale, para C19H13N4O3F3S: C 52.53, H 3.02, N 12.90. Encontrado: C 52.43, H 3.03, N 12.66.
EJEMPLO 3 5-r5-r3-Cloro-4-(1 ,3-oxazol-2-il)fenin-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -ill-2- piridinsulfonamida 4-Bromo-2-cloro-N-(2,2-dietoxietil)benzamida (etapa 1 ). Se añadieron acetal dietílico de aminoacetaldehído (5.1 ml, 46.72 mmol) y WSC (9.77 g, 50.96 mmol) a una suspensión de ácido 2-cloro-4-bromobenzoico (10.0 g, 42.47 mmol) en CH2CI2 (1000 ml) a temperatura ambiente, y se agitó durante 4 horas. Se lavó la mezcla con agua (100 ml) y se secó sobre MgS?4. La eliminación del disolvente proporcionó el compuesto del título (14.88 g, 100% de rendimiento). RMN-1H (CDCI3) d: 7.56-7.59 (m, 2H), 7.47 (dd, J= 1.8, 8.2 Hz, 2H), 6.51 (s ancho, 1H), 4.64 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.53-3.80 (m, 6H), 1.23 (t, J= 6.9 Hz, 3H). 4-Bromo-2-cloro-N-(2-oxoetil)benzamida (etapa 2). Se añadió HCl 2 N (50 ml) a una disolución de 4-bromo-2-cloro-N-(2,2-dietoxietil)benzamida (14.88 g, 42.44 mmol) en THF (50 ml) a temperatura ambiente. Después de 24 horas se añadió agua (100 ml) a la mezcla, después se extrajo la mezcla con acetato de etilo (100 ml x 2), se lavó la capa orgánica con agua (50 ml) y se secó sobre MgSO4. La eliminación del disolvente proporcionó el compuesto del título (6.98 g, 60% de rendimiento).
RMN-1H (CDCI3) d 9.77 (s, 1 H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.07 (s ancho, 1 H), 4.43-4.45 (m, 2H). 2-(4-Bromo-2-clorofenil)-1 ,3-oxazol (etapa 3). Se añadieron trifenilfosfina (1.90 g, 7.234 mmol), yodo (1.84 g, 7.234 mmol) y trietilamina (2.0 ml, 14.47 mmol) a una disolución agitada de 4-bromo-2-cloro-N-(2-oxoetil)benzamida (1.00 g, 3.617 mmol) en CH2CI2 (30 mi) a temperatura ambiente. Después de 24 horas se lavó la mezcla con agua (20 ml) y se secó sobre MgS04. La eliminación del disolvente proporcionó un residuo oleoso, que se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/5) proporcionando el compuesto del título (0.185 g, 20% de rendimiento). RMN-1H (CDCI3) d 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.32 (d, J= 0.7 Hz, 2H). 1-r3-Cloro-4-(1 ,3-oxazol-2-il)fen¡p-1 -etanona (etapa 4). Se añadieron tributil-(1-etoxivinil)estaño (4.5 ml, 13.37 mmol), LiCl (1.18 g, 27.85 mmol) y tetraquis(tr¡fenilfosfina)paladio(0) (1.28 g, 1.1 1 mmol) a una disolución agitada de 2-(4-bromo-2-clorofenil)-1 ,3-oxazol (2.88 g, 1 1.14 mmol) en 1 ,4-dioxano (70 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla a temperatura de reflujo durante 4 horas y se enfrió a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente a presión reducida y después se disolvió el residuo en acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (20 ml), se secó sobre MgS0 y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en THF (30 ml), después se añadió HCl 2N (30 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 horas se añadió NaHC03 saturado (100 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (300 ml) y se secó sobre MgSO4. La eliminación del disolvente proporcionó un residuo oleoso, que se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/4) proporcionando el compuesto del título (1.891 g, 77% de rendimiento). RMN:1H (CDCI3) d 8.15 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J= 1.8, 8.2 Hz, 1 H), 7.84 (d, J= 0.7 Hz, 1 H), 7.38 (d, J= 0.7 Hz, 1 H), 2.64 (s, 3H). 1 -|3-Cloro-4-(1 ,3-oxazol-2-il)fenil1-4,4,4-trifluoro-1.3-butanodiona (etapa 5). Se añadió trifluoroacetato de etilo (1.1 ml, 9.38 mmol) y metóxido de sodio al 28% en peso en MeOH (2.6 ml) a una disolución de 1-[3-cloro-4-(1 ,3-oxazol-2-il)fenil]-1 -etanona (1.89 g, 8.572 mmol) en éter terc-butilmetílico (100 mi) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla (100 ml), se neutralizó la mezcla con HCl 2N, se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2) y se secó sobre MgS04. La eliminación del disolvente proporcionó el compuesto del título (3.08 g). 5-f5-í3-Cloro-4-(1 ,3-oxazol-2-il)fen¡p-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -ill-2-piridinsulfonamida (etapa 6) Se preparó el compuesto del subtítulo según el procedimiento del ejemplo 1 (etapa 2) utilizando 1-f3-cloro-4-(1 ,3-oxazol-2-¡l)fenil]-4,4,4-trifluoro-1 ,3-butanodiona en lugar de 4,4,4-tr¡fluoro-1-[4-(2-furil)fenil]butano-1 ,3-diona y clorhidrato de 5-hidrazino-2-piridinsulfonamida en lugar de diclorhidrato de 2-hidrazino-5-sulfamoílpiridina. P.f.: 156°C. RMN-1H (CDCI3) d 8.69 (dd, J= 0.8, 2.5 Hz, 1 H), 8.08 (d, J= 0.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1 H), 7.84 (d, J= 0.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 7.36 (d, J= 0.8 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J= 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1 H), 5.14 (s ancho, 2H). Anal. Cale, para C18HnCIF3N5?3SO.2H2O: C 45.67, H 2.43, N 14,79. Encontrado: C 46.01, H 2.59, N 14.48.
EJEMPLO 4 Clorhidrato de 5-{4-cloro-5-r4-(1.3-tiazol-4-il)fenip-3-(trifluorometil)-1 H- pirazol-1 -il>-2-piridinsulfonamida 5-r5-(4-Bromofenil)-3-(trifluorometíl)-1 H-pirazoi-1 -ill-2-piridinsulfonamida (etapa 1 ) Se calentó a reflujo durante 18 horas una mezcla de 1-(4-bromofenil)-4,4,4-trifluoro-1 ,3-butanodiona (preparada según el procedimiento de J. Med. Chem., 1997, 40, 1347, 1.09 g, 3.71 mmol) y clorhidrato de 5-hidrazino-2-piridinsulfonamida (1.00 g, 4.45 mmol) en etanol (50 ml). Después de la evaporación, se cromatografió el residuo obtenido sobre una columna de gel de sílice (200 g) eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :2) proporcionando 1.44 g (87%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN-1H (DMSO-d6) d: 8.71 (1 H, d, J= 2.3 Hz), 8.08 (1 H, dd, J= 2.3 y 8.4 Hz), 8.02 (1 H, d, J= 8.4 Hz), 7.70-7.64 (2H, m), 7.63 (2H, s ancho), 7.37-7.31 (2H, m), 7.36 (1 H, s). 5-[5-(4-Bromofenil)-4-cloro-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-in-2-piridinsulfonamida (etapa 2) Se añadió N-clorosuccinimida (1.05 g, 7.83 mmol) a una disolución de 5-[5-(4-bromofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-2-piridinsulfonamida (350 mg, 0.783 mmol) en N,N-dimet¡lformamida (12 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla durante 18 horas, se añadieron 1.05 g de N- dorosuccinimida. Se agitó la mezcla resultante durante otras 36 horas. Se añadieron 20 ml de disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y 50 ml de éter dietílico y se agitó la mezcla bifásica durante 0.5 horas. La capa orgánica separada se lavó con agua (20 ml x 3) y se secó sobre sulfato de magnesio. La eliminación del disolvente proporcionó una goma amarilla pálida, que se cromatografió sobre una columna de gel de sílice (50 g) eiuyendo con acetato de etilo/hexano (1 :3), proporcionando 236 mg (63%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN-1H (CDCI3) d: 8.59 (1 H, d, J= 2.5 Hz), 8.03 (1 H, d, J= 8.4 Hz), 7.83 (1 H, dd, J= 2.5 y 8.6 Hz), 7.67-7.61 (2H, m), 7.21-7.16 (2H, m), 5.11 (2H, s ancho). EM (EI): 480 y 482 (M+). 5-f4-Cloro-5-r4-(1 ,3-t¡azol-4-il)fenin-3-(trifluorometii)-1 H-pirazol-1 -iiµ 2-piridinsulfonamida (etapa 3) Se mantuvo a reflujo durante 5 horas en atmósfera de nitrógeno una mezcla de 5-[5-(4-bromofenil)-4-cloro-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-2-piridinsulfonamida (236 mg, 0.489 mmol), 4-(tribut¡Iestannil)-1 ,3-tiazol (238 mg, 0.636 mmol), cloruro de litio (27 mg, 0.636 mmol) y tetraqu¡s(trifenilfosfina)paladio (57 mg, 0.0489 mmol) en 1 ,4-dioxano (10 ml). Después de la evaporación, se cromatografió el residuo obtenido sobre una columna de gel de sílice (50 g) eluyendo con acetato de etilo/hexano (3:4), proporcionando 200 mg (84%) del compuesto del título en forma de una goma marrón pálida. RMN-1H (CDCI3) d: 8.89 (1 H, d, J= 2.0 Hz), 8.62 (1 H, d, J= 1.6 Hz), 8.05-7.98 (2H, m), 7.94 (1 H, dd, J= 2.8 y 8,6 Hz), 7.83-7.76 (1 H, m), 7.65 (1 H, d, J= 2.0 Hz), 7.39-7.33 (2H, m), 5.55 (2H, s ancho).
Clorhidrato de 5-r4-cloro-5-f4-(1 ,3-tiazol-4-¡l)fenip-3-(tr¡fluorometil)-1H-pirazol-1-ip-2-piridinsulfonamida (etapa 4) Se añadió ácido clorhídrico metanólico (2 ml) a una disolución de 5-{4-cloro-5-[4-(1 ,3-t¡azol-4-¡l)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il}-2-piridinsulfonamida (200 mg, 0.412 mmol) en diclorometano (6 ml) a temperatura ambiente. Se dejó la disolución reposar un rato y se recogió el sólido formado, proporcionando 160 mg (74%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. P.f.: 157°C (recristalizado con diclorometano/metanol). RMN-1H (DMSO-de) d: 9.24 (1 H, d, J= 2.0 Hz), 8.70 (1 H, d, J= 2.3 Hz), 8.33 (1 H, d, J= 1.8 Hz), 8.16-8.08 (3H, m), 8.02 (1 H, d, J= 8.4 Hz), 7.62 (2H, s ancho), 7.56-7.50 (2H, m). EM (El): 485 (M+).
Ejemplo 5 5-f5-f4-(1 ^-TiazoM-iD-S- rífluorometinfenin-S-ítrifluorometiD-l H-pirazol-1 • il>-2-piridinsulfonamida 1-r4-Nitro-3-(trifluorometil)fenin-1 -etanona (etapa 1 ). Se calentó a reflujo durante 7 horas una mezcla de 4-bromo-1-nitro-2-(trifluorometil)benceno (1.87 g, 6.93 mmol), tributil-(1-etoxivinil)estaño (3.00 g, 8.31 mmol), Pd(PPh3) (801 mg, 0.693 mmol) y LiCl (734 mg, 17.3 mmol) en 1 ,4-dioxano (50 ml). Se filtró la mezcla a través de una capa de Celite con acetato de etilo. Se lavó el filtrado con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre MgSÜ4 y se evaporó a vacío. Se añadieron al residuo obtenido HCl 2N (20 ml) y THF (60 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado (60 ml) y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (100 ml x 2). Se secó la capa orgánica combinada sobre MgSO4 y se evaporó a vacío. Se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (3:1), proporcionando 1.51 g (94%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN-1H (CDCI3) d: 8.39 (1 H, d, J= 1.9 Hz), 8.28 (1 H, dd, J= 1.9, 8.4 Hz), 7.96 (1 H, d, J= 8.4 Hz), 2.71 (3H, s). 1-r4-Amino-3-(trifluorometil)fen¡n-1 -etanona (etapa 2) Se calentó a reflujo durante 2,5 horas una mezcla de 1-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenilj-l -etanona (1.41 g, 6.05 mmol), hierro en polvo (1.69 g, 30.2 mmol) y NH4CI (324 mg, 6.05 mmoi) en EtOH (24 ml) y agua (9 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente se filtró la mezcla a través de una capa de Celite y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (100 ml), se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío proporcionando 1.22 g (cuant.) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. RMN-1H (CDCI3) d: 8.07 (1 H, d, J= 1.9 Hz). 7.92 (1 H, dd, J= 1.6, 8.4 Hz), 6.75 (1 H, d, J= 8.4 Hz), 2.53 (3H, s). 1-r4-Bromo-3-(trifluorometil)fenin-1 -etanona (etapa 3) Se añadió una disolución de 1-[4-amino-3-(trifluorometil)fenil]-1-etanona (1.30 g, 6.40 mmol) en MeCN (15 ml) a una disolución de nitrito de t-butilo (936 mg, 9.08 mmol) y CuBr2 (1.62 g, 7.26 mmol) en MeCN (35 ml). Se agitó la mezcla a 0°C durante 30 minutos, se vertió sobre HCl 2N (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Se lavó la capa acuosa con HCl 2N (50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío proporcionando 1.34 g (78%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN-1H (CDCI3) d: 8.25 (1 H, d, J= 2.2 Hz), 7.95 (1 H, dd, J= 2.2, 8.4 Hz), 7.84 (1 H, d, J= 8.4 Hz), 2.63 (3H, s). 1-r4-Bromo-3-(tr¡fluorometil)fenil1-4,4,4-trifluoro-1 ,3-butanodiona (etapa 4) Se añadió b¡s(trimetilsilil)amida de litio (disolución 1.0 M en THF, 6.8 mi, 6.8 mmol) a una disolución de 1-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-1-etanona (1.34 g, 5.65 mmol) en THF (30 ml) a -78°C. Se agitó la mezcla a 0°C durante 15 minutos y se enfrió de nuevo la disolución a -78°C. Se añadió N-trifluoroacetilimidazol (1.15 g, 6.78 mmol) a la disolución a la misma temperatura. Se agitó la mezcla resultante a -78°C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se inactivo la reacción con HCl 2N (100 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (200 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío proporcionando 1.80 g (88%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. RMN-1H (CDCI3) d: 8.23 (1 H, d, J= 2.1 Hz), 7.93 (1 H, dd, J= 1.8, 8.4 Hz), 7.89 (1 H, d, J= 8.4 Hz), 6.57 (1 H, s). 5-[5-í4-Bromo-3-(tr¡fluorometil)fenip-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iD-2-piridinsulfonamida (etapa 5). Se preparó el compuesto del título según el procedimiento de la etapa 1 del ejemplo 4, utilizando 1-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-4,4,4-trifluoro-1 ,3-butanodiona, en lugar de 1-(4-bromofenil)-4,4,4-trifluoro-1 ,3-butanodiona.
RMN-1H (CDCI3) d: 8.64 (1 H, d, J= 2.6 Hz), 8.08 (1 H, d, J= 8.4 Hz), 7.91 (1 H, dd, J= 2.6, 8.4 Hz), 7.76 (1 H, d, J= 8.4 Hz), 7.70 (1 H, d, J= 2.0 Hz), 7.15 (2H, dd, J= 2.2, 8.3 Hz), 5.17 (2H, ancho). 5-f5-r4-(1.3-T¡azol-4-il)-3-(trifluoromet¡l)fenip-3-(trifluoromet¡l)-1H-pirazol-1-il)-2-piridinsulfonamida (etapa 6). Se preparó el compuesto dei título según el procedimiento de las etapas 3, 4 del ejemplo 4, utilizando 5-{5-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-3-(trifIuorometil)-1H-pirazol-1-¡l}-3-piridinsulfonamida, en lugar de 5-[5-(4-bromofen¡I)-4-cloro-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonam¡da. P.f.: 114°C (en etanol/hexano) RMN-1H (DMSO-d6) d: 9.23 (1 H, d, J= 1.8 Hz), 8.80 (1 H, d, J= 2.4 Hz), 8.17 (1H, dd, J= 2.4, 8.1 Hz), 8.05 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.98-7.94 (2H, m), 7.71 (1 H, d, J= 7.8 Hz), 7.67-7.62 (3H, m), 7.56 (1 H, s). EM 519 (M+).
EJEMPLO 6 Clorhidrato de 5-í5-r4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenin-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il>- 2-piridinsulfonamida 5-j5-l4-(1.3-Tiazol-4-il)fenil1-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)-2-piridinsulfonamida (etapa 1 ) Se preparó el compuesto del título según el procedimiento de la etapa 3 del ejemplo 4, utilizando 5-[5-(4-bromofenii)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-ii]-2-piridinsulfonam¡da (ejemplo 4, etapa 1 ), en lugar de 5-[5-(4-bromofenil)-4-cloro-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-2-p¡ridinsulfonamida. RMN-1H (CDCI3) d: 8.89 (1 H, d, J= 1.8 Hz), 8.67 (1 H, d, J= 2.0 Hz), 8.02-7.93 (3H, m), 7.87 (1 H, dd, J= 2.5 y 8.4 Hz), 7.63 (1 H, d, J= 2.0 Hz), 7.34-7.28 (2H, m), 6.86 (1 H, s), 5.43 (2H, s ancho).
Clorhidrato de 5-(5-f4-(1 ,3-tiazol-4-íl)fen¡p-3-(tr¡fluorometil)-1 H-p¡razol-1-il|-2-piridinsulfonamida (etapa 2) Se añadió ácido clorhídrico metanólico (4 ml) a una disolución de 5-{5-[4-(1 ,3-tiazol-4-¡l)fen¡l]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-¡l}-2-piridinsulfonamida (470 mg, 1.04 mmol) en diclorometano (6 ml) a temperatura ambiente. Después de la evaporación, se recristalizó el residuo obtenido con metanol/éter dietílico proporcionando 467 mg (92%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. P.f.: 121°C (recristalizado con metanol/éter dietílico).
RMN-1H (DMSO-d6) d: 9.23 (1 H, d, J= 1.8 Hz), 8.74 (1 H, d, J= 2.3 Hz), 8.31 (1 H, d, J= 2.0 Hz), 8.1 1 (1 H, dd, J= 2.5 y 8.4 Hz), 8.08-8.00 (3H, m), 7.63 (2H, s ancho), 7.50-7.43 (2H, m), 7.38 (1 H, s). EM (El): 451 (M+).
EJEMPLO 7 Clorhidrato de 5-f5-eti 4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenill-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il>-2-piridinsulfonamida 4-Bromo-N-metoxi-N-metilbenzamida (etapa 1 ) Se añadió trietilamina (23.7 ml, 170 mmol) a una disolución de cloruro de 4-bromobenzoílo (12.43 g, 56.6 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetiihidroxiamina (8.29 g, 85.0 mmol) en CH2CI2 (200 ml) a 0°C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (200 ml) y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (150 ml x 2). Se lavó la capa orgánica combinada con HCl 2N (200 ml), NaHC03 acuoso saturado (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na2S0 y se concentró a vacío proporcionando 1.49 g (Cuant.) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN-1H (CDCI3) d: 7.61-7.52 (4H, m), 3.54 (3H, s), 3.36 (3H, s). 1-(4-Bromofenil)-1 -butanona (etapa 2) Se añadió n-PrMgBr (disolución 2M en THF, 54.0 ml, 108 mmol) a una disolución de 4-bromo-N-metoxi-N-metilbenzamida (13.4 g, 54.2 mmol) en THF (200 ml) a 0°C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió más n-PrMgBr (13.5 ml, 27.0 mmol) a 0°C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se inactivo el exceso de readivo con NH4CI acuoso saturado (200 ml) y se añadió éter (300 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con éter (300 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacío. Se cromatografió el residuo obtenido en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (15:1 ) proporcionando 10.1 g (82%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. RMN-1H (CDCI3) d: 7.82 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.60 (2H, d, J= 8.6 Hz), 2.91 (2H, t, J= 7.2 Hz), 1.76 (2H, sexteto, J= 7.3 Hz), 1.00 (3H, t, J= 7.4 Hz). 1-(4-Bromofenil)-2-etil-4.4,4-trifluoro-1 ,3-butanodiona (etapa 3) Se añadió gota a gota n-BuL¡ (disolución 1.57 M en hexano, 19.4 ml, 30.5 mmol) a una disolución de hexametildisilazano (4.92 g, 30.5 mmol) en THF (10 ml) a -78°C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se enfrió la mezcla de nuevo a -78°C y se añadió gota a gota 1-(4-bromofenil)-1 -butanona (5.77 g, 25.4 mmol) en THF (25 ml) durante 15 minutos. Se agitó la mezcla resultante a -78°C durante 30 minutos, después se dejó calentar a 0°C y se agitó durante 40 minutos. Se volvió a enfriar la disolución a -78°C y se añadió N-trifluoroacetilimidazol (5.00 g, 30.5 mmol). Se agitó la mezcla a -78°C durante 20 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se inactivo la reacción con HCl 2N (30 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (50 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO y se concentró a vacío. Se cromatografió la capa orgánica combinada sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (8:1 a 3:1 ) proporcionando 5.64 g (69%) del compuesto del título en forma de un aceite. TLC: Rf= 0.35 (hexano/acetato de etilo= 5/1 ). 5-r5-(4-Bromofen¡l)-4-et¡l-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-in-2-piridinsulfonamida (etapa 4) Se preparó el compuesto del título según el procedimiento de la etapa 1 del ejemplo 4, utilizando 1-(4-bromofenil)-2-etil-4,4,4-trifluoro-1 ,3-butanodiona en lugar de 1-(4-bromofenil)-4,4,4-trifluoro-1 ,3-butanodiona. RMN-1H (CDCI3) d: 8.57 (1 H, d, J= 2.5 Hz), 7.94 (1 H, d, J= 8.4 Hz), 7.76 (1 H, dd, J= 2.5 y 8.4 Hz), 7.65-7.58 (2H, m), 7.15-7.08 (2H, m), 2.55 (2H, q, J= 7.4 Hz), 1.13 (3H, t, J= 7.6 Hz). 5~í4-Etil-5-r4-(1 ,3-t¡azol-4-il)fen¡p-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)-2-piridinsulfonamida (etapa 5) Se preparó el compuesto del título según el procedimiento de la etapa 3 del ejemplo 4, utilizando 5-[5-(4-bromofenil)-4-etil-3-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-1-il]-2-piridinsulfonamida, en lugar de 5-[5-(4-bromofenil)-4-cloro-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida.
RMN-1H (CDCb) d: 8.91 (1 H, d, J= 2.0 Hz), 8.60 (1 H, d, J= 2.5 Hz), 8.07-8.00 (2H, m), 7.92 (1 H, d, J= 8.6 Hz), 7.80 (1 H, dd, J= 2.5 y 8.6 Hz), 7.65 (1 H, d, J= 2.0 Hz), 7.34-7.27 (2H, m), 5.26 (2H, s ancho), 2.60 (2H, q, J= 7.7 Hz), 1.15 (3H, t, J= 7.4 Hz).
Clorhidrato de 5-¡4-etil-5-r4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenip-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)-2-piridinsulfonamida (etapa 6) Se preparó el compuesto del título según el procedimiento de la etapa 2 del ejemplo 6, utilizando 5-{4-etil-5-[4-(1 ,3-tiazol-4-il)fen¡l]-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il}-2-piridinsulfonamida en lugar de 5-{5-[4-(1 ,3-tiazol-4-iI)fen¡l]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il}-2-piridinsulfonamida. P.f.: 141 °C (recristalizado con diclorometano/acetato de etilo). RMN- H (DMSO-d6) d: 9.24 (1 H, d, J= 1.8 Hz), 8.61 (1 H, d, J= 2.5 Hz), 8.32 (1 H, d, J= 1.8 Hz), 8.13-8.07 (2H, m), 8.02 (1 H, dd, J= 2.5 y 8,4 Hz), 7.96 (1 H, d, J= 8.4 Hz), 7.56 (2H, s ancho), 7.50-7.45 (2H, m), 2.56 (2H, q, J= 7.3 Hz), 1.10 (3H, t, J= 7.4 Hz). EM (El): 479 (M+).
EJEMPLO 8 Clorhidrato de 5-r4-etil-5-r4-(1 ,3-tiazol-5-il)fen»n-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol- 1 -ill-2 -piridinsulfonamida 5-[4-Etil-5-f4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenill-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -ill-2-piridinsulfonamida (etapa 1 ). Se preparó el compuesto del título según el procedimiento del ejemplo 7 etapa 5, utilizando 5-tributilestanniltiazoi en lugar de 4-tributilestanniltiazol. RMN-1H (CDCI3) d: 8.83 (s, 1 H), 8.59 (d, J= 1.8 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 5.07 (s ancho, 2H), 2.60 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.16 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
Clorhidrato de 5-r4-etil-5-l4-(1 ,3-tíazol-5-il)fenip-3-(trifluoromet¡l)- 1 H-pirazol-1-ip-2-piridinsulfonamida (etapa 2) Se preparó el compuesto del título según el procedimiento del ejemplo 4 etapa 4, utilizando 5-[4-et¡l-5-[4-(1,3-tiazol-5-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-piridinsulfonamida en lugar de 5-{4-cloro-5-[4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il}-2-pirid¡nsulfonamida. P.f.: 169°C.
RMN-1H (DMSO-de) d: 9.15 (s, 1 H), 8.63 (dd, J= 0.8, 2.3 Hz, 1 H), 8.44 (d, J= 0.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J= 0.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.58 (s ancho, 2H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1 H). Anal. Cale, para C20Hi6F3N5O2S2-1HCI-1.5H2O : C 44.24, H 3.71 , N 12.90. Encontrado: C 44.54, H 3.58, N 12.83.
EJEMPLO 9 Clorhidrato de 5 4-fluoro-5-r4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenip-3-(trifluorometil)-1 H- pirazol-1-il>-2-piridinsulfonamida 1-(4-Bromofenil)-2-fluoro-1 -etanona (etapa 1 ) Se mantuvo a reflujo durante 7 horas una mezcla de 2-bromo-1-(4-bromofenil)-1 -etanona (8.54 g, 30.7 mmol), fluoruro de potasio (8.92 g, 153 mmol) y 18-corona-6-éter (4.06 g, 15.3 mmol) en acetonitrilo (170 ml). Después de la evaporación se disolvió la mezcla en acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua (100 mi x 2) y se secó sobre sulfato de magnesio. La eliminación del disolvente proporcionó 6.8 g de sólido marrón, que se cromatografió sobre una columna de gel de sílice (600 g) eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :10), proporcionando 5.00 g (75%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. RMN-1H (CDCI3) d: 7.81-7.76 (2H, m), 7.68-7.63 (2H, m), 5.47 (2H, d, J= 46.9 Hz). 5-í4-Fluoro-5-(4-bromofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-in-2-piridinsulfonamida (etapa 2) Se añadió gota a gota hexametildisiiazida de litio 1 M en disolución de tetrahidrofurano (19.6 ml, 19.6 mmol) a -78°C a una disolución de 1-(4-bromofenil)-2-fluoro-1 -etanona (3.54 g, 16.3 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml).
Después de agitar durante 45 minutos se añadió N-trifluoroacetilimidazol (2.3 ml, 19.6 mmol). Se dejó calentar la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 horas. Se acidificó la mezcla con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con éter dietílico (300 ml). Se lavó la capa orgánica separada con agua (100 ml x 3) y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó la disolución proporcionando 5.2 g de 1-(4-bromofenil)-2,4,4,4-tetrafluoro-1 ,3-butanodiona en forma de un aceite marrón. Se calentó este residuo con clorhidrato de 5-hidrazino-2-piridinsulfonamida (1.10 g, 4.89 mmoi) a temperatura de reflujo durante 18 horas. Después de la evaporación, se cromatografió el residuo obtenido sobre una columna de gel de sílice (500 g) eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :3 a 1 :1 ) proporcionando 930 mg (12%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. RMN-1H (DMSO-de) d: 8.70 (1 H, dd, J= 0.8 y 2.3 Hz), 8.08 (1 H, dd, J= 2.3 y 8.4 Hz), 8.03 (1 H, d, J= 8.6 Hz), 7.76-7.70 (2H, m), 7.64 (2H, s ancho), 7.42-7.36 (2H, m). EM (EI): 464 y 466 (M+). 5-{4-Fluoro-5-í4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenill-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il>-2-piridinsulfonamida (etapa 3) Se preparó el compuesto del título según el procedimiento de la etapa 3 del ejemplo 4, utilizando 5-f4-fluoro-5-(4-bromofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-2-piridinsulfonamida en lugar de 5-[5-(4-bromofenil)-4-cloro-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida. RMN-1H (CDCI3) d: 8.90 (1 H, d, J= 2.0 Hz), 8.67 (1 H, d, J= 2.5 Hz), 8.06-7.98 (3H, m), 7.86 (1 H, dd, J= 2.5 y 8.6 Hz), 7.65 (1 H, d, J= 2.0 Hz), 7.37-7.31 (2H, m), 5.41 (2H, s ancho).
Clorhidrato de 5-f4-fluoro-5-r4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenill-3-(trifluorometin-1 H-pirazol-1-il)-2-piridinsulfonamida (etapa 4) Se preparó el compuesto del título según el procedimiento de la etapa 2 del ejemplo 6, utilizando 5-{4-fluoro-5-[4-(1 ,3-tiazol-4-il)fen¡lj-3-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-1-il}-2-p¡ridinsulfonamida en lugar de 5-{5-[4-(1 ,3-tiazol-4-¡l)feniI]-3-(tr¡fluorometil)-1 H-p¡razol-1-il}-2-piridinsulfonamida. P.f.: 145°C (recristaiizado con metanol/diclorometano). RMN-1H (DMSO-d6) d: 9.24 (1 H, d, J= 1.8 Hz), 8.73 (1 H, d, J= 2.3 Hz), 8.33 (1 H, d, J= 1.8 Hz), 8.15-8.08 (3H, m), 8.04 (1 H, d, J= 8.4 Hz), 7.63 (2H, s ancho), 7.53-7.47 (2H, m). EM (El): 469 (M+).
EJEMPLO 10 Clorhidrato de 5-r5-l -(1 ,3-tiazol-5-¡l)fenip-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -ill- 2-piridinsulfonamida 5-í5-í4-(1.3-Tiazol-5-il)fenin-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -¡¡1-2-piridinsulfonamida (etapa 1 ). Se añadió 5-tributilestanniitiazol (401 mg, 1.073 mmol), LiCl (94.8 mg, 2.236 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (103 mg, 0.0894 mmol) a la mezcla de 5-[5-(4-bromofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida (400 mg, 0.8944 mmol) en 1 ,4-dioxano (10 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla a temperatura de reflujo durante 16 horas y se enfrió después a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (30 ml), se secó sobre MgS0 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/1 ) proporcionando el compuesto del título (281.3 mg, 70% de rendimiento). RMN-1H (CDCI3) d: 8.83 (s, 1 H), 8.69 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.87 (s, 1 H), 5.04 (s ancho, 1 H).
Clorhidrato de 5-í5-f4-(1 ,3-t¡azol-5-il)fenill-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)-2-p¡ridinsuifonamida (etapa 2) Se preparó el compuesto del título según el procedimiento del ejemplo 4, utilizando 5-[5-f4-(1 ,3-t¡azol-5-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-2-piridinsulfonamida en lugar de 5-{4-cloro-5-f4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il}-2-piridinsulfonamida. P.f.: 138°C. RMN-1H (DMSO-de) d: 9.14 (s, 1 H), 8.75 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.12 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1 H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.64 (s ancho, 2H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.39 (s, 1 H). Anal. Cale, para C?8H?2F3N5O2S2-1 HCI-0.5H2O-0.3EtOH: C 43.74, H 3.12, N 13.71. Encontrado: C 43.72, H 3.10, N 13.36.
EJEMPL0 11 Clorhidrato de 5-{4-fluoro-5-r4-(1 ,3-tiazol-5-¡l)fenip-3-(trifluorometil)-1 H- pirazol-1 -il>-2-piridinsulfonamida 5-f4-Fluoro-5-r4-(1.3-t¡azol-5-il)fenill-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-¡D-2-piridinsulfonamida (etapa 1 ). Se preparó el compuesto del título según el procedimiento de la etapa 1 del ejemplo 10, utilizando 5-[4-fluoro-5-(4-bromofenil)-3-(tr¡fIuorometil)- 1 H-p¡razol-1-il]-2-piridinsulfonamida (ejemplo 8, etapa 1 ) en lugar de 5-[5-(4-bromofenil)-5-etil-3-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-p¡razol-1-il]-2-pirid¡nsulfonamida. RMN-1H (CDCI3) d: 8.84 (1 H, s), 8.68 (1 H, d, J= 2.3 Hz), 8.17 (1 H, s), 8.07 (1 H, d, J= 8.4 Hz), 7.92 (1 H, dd, J= 2.3 y 8.6 Hz), 7.73-7.67 (2H, m), 7.36-7.30 (2H, m), 5.08 (2H, s ancho).
Clorhidrato de 5-(4-fluoro-5-f4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenip-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il}-2-p¡ridinsulfonamida (etapa 2) Se preparó el compuesto del título según el procedimiento de la etapa 2 del ejemplo 6, ufilizando 5-{4-fluoro-5-[4-(1 ,3-t¡azol-5-il)fen¡l]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il}-2-piridinsulfonamida en lugar de 5-{5-[4-(1 ,3-tiazol-4-ii)fen¡l]-3-(trifluorometiI)-1H-pirazol-1-ii}-2-piridinsulfonamida. P.f.: 134°C (recristalizado con metanol/acetona). RMN-1H (DMSO-de) d: 9.15 (1 H, s), 8.75 (1 H, d, J= 2.3 Hz), 8.44 (1 H, s), 8.12 (1 H, dd, J= 2.5 y 8.4 Hz), 7.85 (1 H, d, J= 8.4 Hz), 7.87-7.81 (2H, m), 7.65 (2H, s ancho), 7.52-7.45 (2H, m). EM (El): 469 (M+).
EJEMPLO 12 Clorhidrato de 5-r5-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenin-3-(trifluorometil)-1 H -pirazol- ¡p-2-piridinsulfonamida f(4-terc-Butilmetilsililox¡)-3-cloro1fen¡l-1 -etanona (etapa 1 ). Se añadieron cloruro de terc-butildimetilsililo (18 g, 0.12 mol) e imidazol (8.8 g, 0.13 mol) a una disolución de 1-(3-cloro-4-hidroxi)fenil-1 -etanona (18.5 g, 0.11 mol, G. Leclerc et al. J. Med. Chem. 23, 738 (1980) en DMF (300 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 3 horas. Se vertió la mezcla sobre agua (300 ml) y se extrajo con éter dietílico (150 ml x 2), se lavó con agua (80 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío proporcionando un aceite marrón transparente (33 g, cuant.). RMN-1H (CDCI3) d: 7.98 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J= 2.3 8.6 Hz, 1 H), 6.91 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 2.54 (s, 3H), 2.04 (s, 9H), 0.26 (s, 6H). 1-(4-terc-Butildimetilsililox¡)-3-clorofen¡l-4,4.4-tr¡fluoro-1 ,3-butanodiona (etapa 2). Se añadió n-BuLi (1.53 M en n-hexano, 5.5 ml, 8.4 mmol) a una disolución de hexametildisilazano (1.8 ml, 8.4 mmol) en THF (20 ml) a 0°C y se agitó durante 30 minutos a 0°C. Se enfrió la mezcla a -70°C y se añadió gota a gota [(4-terc-butildimetilsililoxi)-3-cloro]fenil-1 -etanona (de la etapa 1 , 2.0 g, 7.0 mmol) en THF (10 ml), y se agitó la mezcla durante 1 hora a -70°C. Después se añadió trifluoroacetilimidazol (0.96 ml, 8.4 mmol) a -70°C, se agitó la mezcla otras 2 horas y se añadió agua (30 ml). Se añadió HCl 2 N acuoso para ajustar el pH a 4 y se extrajo con acetato de efilo (100 ml x 2), se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío proporcionando un aceite marrón rojizo pálido. (2.5 g, 93%). RMN-1H (CDCI3) d: 7.99 (s, 1 H), 7.76 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.48 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 1.04 (s, 9H), 0.28 (s, 6H). 5-r5-(3-Cloro-4-hidrox¡fenil)-3-tr¡fluorometil-1 H-pirazol-1-ill-2-piridinsulfonamida (etapa 3) Se añadió clorhidrato de 5-hidraz¡no-2-piridinsulfonamida (300 mg, 1.3 mmol) a una disolución de 1-(4-terc-butild¡metilsililoxi)-3-clorofenil-4,4,4-trifluoro-1 ,3-butanodiona (de la etapa 2, 423 mg, 1.1 mmol) en EtOH (8 ml) y se mantuvo la mezcla a reflujo durante 12 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró a vacío, se añadió agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2), se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío proporcionando un aceite (452 mg). Se disolvió el aceite en THF (8 ml) y se añadió TBAF (1.0 M en THF, 1.3 ml, 1.3 mmoi) a 0°C y se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3), se secó sobre MgSO y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1 :2 a 1 :1 ) proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido (243 mg, 52%).
RMN-1H (DMSO-d6) d: 8.71 (d, J= 1.8 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.63 (s ancho, 2H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.06 (dd, J= 2.1 , 8.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J= 7.1 Hz, 1 H), 7.47-7.46 (m, 2H), 2.64 (s, 3H).
Trifluorometanosulfonato de 4-f1-f6-(aminosulfonil)-3-pirid¡nill-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-5-¡n-2-clorofenilo (etapa 4) Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (1.0 g, 8.4 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (1 ,2 ml, 7.0 mmol) a una disolución de 5-[5-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-1-il]-2-p¡ridinsulfonamida (de la etapa 3, 2.4 g, 5.8 mmol) en CH2CI2 (60 ml) a 0°C, y se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a vacío, se añadió agua (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (80 ml), se secó sobre MgSO y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo marrón (3.48 g, 100%). RMN-1H (CDCI3) d. 8.68 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J= 2.3, 8.4 Hz, 1 H), 7.56 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J= 1.8, 8.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H).
Clorhidrato de 5-r5-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenip-3-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-1-¡n-2-piridinsulfonamida (etapa 5) Se preparó el compuesto del título según el procedimiento del ejemplo 4, etapas 3, 4, utilizando trifluorometanosulfononato de [4-f1-[6- (aminosulfonil)-3-p¡r¡dinil]-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-5-il]-2-clorofenilo en lugar de 5-{4-cloro-5-[4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluoromet¡I)-1 H-pirazol-1 -il}-2-piridinsulfonamida. P.f.: 118-120°C. RMN- H (DMSO-d6) d: 8.97 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.10-8.02 (m, 3H), 7.92 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.18 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H). Anal. Cale, para deHuNsO^CI^: C 41.39, H 2.32, N 13.41. Encontrado: C 42.80, H 2.80, N 12.68.
EJEMPLO 13 Clorhidrato de 5-r5-r3,5-dicloro-4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenip-3-trifluorometil-1 H- pirazol-1 -in-2 -piridinsulfonamida (4-Bromo-2,6-diclorofenoxi)(terc-butil)dimetilsilano (etapa 1 ) Se añadieron imidazol (5.0 g, 74 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (8.9 g, 59 mmol) a una disolución de 4-bromo-2.6-diclorofenol (1 1.9 g, 49.2 mmol, H. Joyce et al., J. Amer. Chem Soc, 39, 2644 (1917)) en DMF (100 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla a durante 1 hora. Se vertió la mezcla sobre agua (300 ml), se extrajo con éter dietílico (100 ml x 2) y se lavó con agua (50 ml x 2), se secó sobre MgS0 y se concentró a vacío proporcionando un aceite amarillo pálido (15.3 g, 87%). RMN-1H (CDCI3) d: 7.40 (s, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.28 (s, 6H). 1-r4-(terc-Butildimetilsililoxi)-3,5-diclorofenill-1 -etanona (etapa 2) Se añadió n-BuLi (1.57 M en n-hexano, 27.2 ml, 42.7 mmol) a una disolución de (4-bromo-2,6-diclorofenoxi)(terc-butil)dimetilsilano (de la etapa 1 , 15.2 g, 42.7 mmol) en éter dietílico (100 ml) a -78°C y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió N,N'-dimetilacetamida (4.2 ml, 44 mmol) en THF (20 ml) a -78°C y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se añadió a la muestra agua (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (50 ml x 3), se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1 :10) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (4.7 g, 34%). RMN-1H (CDCI3) d: 7.87 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.32 (s, 6H).
Trifluorometanosulfonato de 4-acetil-2,6-diclorofenilo (etapa 3) Se añadió TBAF (1.0 M en THF, 17.4 ml) a una disolución de 1-[4- (terc-butildimetilsililoxi)-3,5-diclorofenil]-1 -etanona (de la etapa 2, 4.6 g, 14.5 mmol) en THF (50 ml) a 0°C y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla sobre agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2), se secó sobre MgSO y se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite marrón amarillento. Se disolvió el aceite en CH2CI2 (100 ml) y se añadieron 4-dimetilaminopiridina (2.6 g, 21 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (2.9 ml, 17 mmol) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 0.5 horas. Se concentró la mezcla a vacío y se añadió agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2), se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1 :10) proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (2.1 g, 43%). RMN-1H (CDCI3) d: 8.00 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).
Trifluorometanosulfonato de 2,6-dicloro-4-(4,4,4-trifluoro-1 ,3-oxabutanoíDfenilo (etapa 4) Se preparó el compuesto del título según el procedimiento de la etapa 2 del ejemplo 12, utilizando trifluorometanosulfonato de 4-acetil-2,6-diclorofenilo en lugar de 1-f3-cloro-4-f(trimetilsilil)oxi]fenil]-1 -etanona. RMN-1H (CDCI3) d: 7.84 (s, 2H), 7.08 (s ancho, 1 H), 6.20 (s ancho, 1 H).
Trifluorometanosulfonato de 4-f1 -F6-(aminosulfonil)-3-piridin¡n-3-trifluorometil)-1 H-pirazol-5-ip-2.6-díclorofenilo (etapa 5) Se preparó el compuesto del título según el procedimiento del ejemplo 4, utilizando trifluorometanosulfonato de 2,6-dicloro-4-(4,4,4-trifluoro-1 ,3-oxibutanoíl)fenilo en lugar de 1-(4-bromofenil)-4,4,4-trifluoro-1 ,3-butanodiona. RMN-1H (CDCI3) d: 8.71 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 8.11 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1 H), 7.36 (s, 2H), 6.91 (s, 1 H), 5.22 (s ancho, 2H).
Clorhidrato de 5-r5-í3.5-dicloro-4-(1.3-tiazol-5-¡nfenin-3-trifluorometil-1 H-pirazol-1-in-2-p¡ridinsulfonamida (etapa 6) Se preparó el compuesto del título según el procedimiento del ejemplo 6, utilizando trifluorometanosulfonato de 4-[1-[6-(aminosulfonil)-3-pirid¡nil]-3-(tr¡fIuorometil)-1 H-pirazol-5-il]-2,6-diclorofenilo en lugar de 5-{5-[4-(1 ,3-t¡azoI-4-il)fen¡l]-4-(trifluorometiI)-1 H-pirazol-1-il}-2-p¡ridinsulfonamida. P.f.: 123-125°C. RMN-1H (DMSO-d6) d: 9.36 (s, 1H), 8.85 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1 H), 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.72 (s, 2H), 7.53 (s, 1 H). Anal. Cale, para C18H??N5?2F3C.3S2: C 38.83, H 1.99, N 12.58. Encontrado: C 38.80, H 2.49, N 11.36.
EJEMPLO 14 Clorhidrato de 5-r5-cloro-4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenip-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol- 1 -in-2-piridinsulfonamida Se preparó el compuesto del título según el procedimiento del ejemplo 10, utilizando trifluorometanosulfonato de 4-[1-[6-(aminosulfonii)-3-piridinil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-clorofenilo de la etapa 4 del ejemplo 12 en lugar de 5-[5-(4-bromofen¡l)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-2-piridínsulfonamida. P.f.: 167-168°C.
RMN-1H (DMSO-d6) d: 9.28 (s, 1 H), 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.15 (dd, J= 2.5, 8.4 , 1 H), 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 7.68 (s ancho, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.36 (dd, J= 1.8, 8.1 Hz, 1 H), 5.76 (s, 2H). Anal. Cale, para Ci8H??N502F3CI2S2: C 41.39, H 2.32, N 13.41. Encontrado: C 40.88, H 2.35, N 13.02.
Eiemplo 15 Clorhidrato de 5-(5-(3-fluoro-4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenil)-3-trifluorometil-1 H- pirazol-il)-2-piridinsulfonamida 1-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-1-etanona (etapa 1 ) Se preparó la 1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1 -etanona según el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 23, 738-744 (1980).
Trifluorometanosulfonato de 4-acetil-2-fluorofenilo (etapa 2) Se añadió gota a gota a 0°C en atmósfera de nitrógeno anhídrido trifluorometanosulfónico (5.5 ml, 32.89 mmol) a una disolución agitada de 1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1 -etanona (3.9 g, 25.30 mmol) en piridina (86 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 17 horas. Se vertió ésta sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos con HCl 2N, y en salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron proporcionando 7.38 g en forma de un aceite marrón. Se ufilizó el material en bruto para la siguiente etapa directamente. RMN-1H (CDCI3) d: 7.88-7.80 (2H, m), 7.49-7.43 (1 H, m), 2.63 (3H, s).
Trifluorometanosulfonato de 4-(1-(6-aminosulfonil-3-piridinil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-5-il)-2-fluorofenilo (etapa 3) Se añadió n-butil-litio (19.3 ml, 30.36 mmol) gota a gota a 0°C en atmósfera de nitrógeno a una disolución agitada de hexametildisiiazano (6.4 ml, 30.36 ml) en tetrahidrofurano (65 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos. Después se enfrió a -78°C, se añadió gota a gota a la mezcla una disolución de trifluorometanosulfonato de 4-acetil-2-fluorofenilo (7.24 g, 25.30 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y se agitó a -78°C durante 1 hora. Después se añadió 1-trifluoroacetilimidazol (3.5 ml, 30.36 mmol) a la mezcla a la misma temperatura y se agitó la mezcla a -78°C durante 3 horas. Se inadivó ésta con agua, se ajustó el pH a 4-5 y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos (MgS04) y se concentraron. Se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :10/1 :8/1 :4) proporcionando trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-4-(4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoíl)fenilo (3.0 g) en forma de un aceite rojo. Se agitó a reflujo durante 15 horas una mezcla de trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-4-(4,4,4-tr¡fluoro-3-oxobutanoíl)fenilo (1.0 g, 2.62 mmol) y clorhidrato de 5-hidrazino-2-piridinsulfonamida (823 mg, 3.66 mmol) en etanol (35 ml). Después de enfriar, se eliminó el disolvente, se diluyó el residuo con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secaron los extractos (MgS04) y se concentraron. Estos se purificaron sobre gel de sílice eluyendo con acetato de efilo/hexano (1 :10/1 :8/1 :6/1 :3) proporcionando 886 mg (63.3%) del compuesto del título en forma de un compuesto amorfo blanco. RMN-1H (CDCI3) d: 8.66 (1 H, d, J= 2.5 Hz), 8.08 (1 H, d, J= 8.4 Hz), 7.88 (1 H, dd, J= 8.4, 2.5 Hz), 7.46-7.40 (1 H, m), 7.31-7.25 (1 H, m), 7.13-7.10 (1 H, m), 6.90 (1 H, s), 6.28 (2H, s ancho). 5-(5-(3-Fluoro-4-(1 ,3-tiazol-5-il)feni!)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-1 -il)-2-piridínsulfonamida (etapa 4) Se agitó a reflujo durante 16 horas una mezcla de trifluorometanosulfonato de 4-(1-(6-am¡nosulfonil-3-piridinil)-3-trifluorometil-1 H-p¡razol-5-il)-2-fluorofenilo (440 mg, 0.823 mmol), 5-tributilestannil-1 ,3-tiazol (370 mg, 0.988 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (95 mg, 0.082 mmol), cloruro de litio (87 mg, 2.058 mmol) en 1 ,4-dioxano (10 ml). Después de enfriar, se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica (MgSO4) y se concentró. Se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :3/1 :2) proporcionando 236 mg (61.1 %) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN-1H (CDCI3) d: 8.91 (1 H, s), 8.69-8.68 (1 H, m), 8.32 (1 H, s), 8.07 (1 H, dd, J= 8.4, 0.7 Hz), 7.93 (1 H, dd, J= 8.6, 2.5 Hz), 7.67 (1 H, t, J= 7.7 Hz), 7.18 (1 H, dd, J= 10.9, 1.6 Hz), 7.06 (1 H, dd, J= 8.1 , 1.8 Hz), 6.89 (1 H, s), 6.08 (2H, s).
Clorhidrato de 5-(5-(3-fluoro-4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-1-il)-2-piridinsulfonam¡da (etapa 5) Se disolvió 5-(5-(3-fluoro-4-(1 ,3-tiazol-5-¡l)fenil)-3-trifIuorometil-1 H-pirazol-1-il)-2-piridinsulfonamida (236 mg, 0.50 mmol) en HCI-MeOH y se eliminó el disolvente. Se lavó el residuo con acetato de etilo proporcionando 233 mg (92.1%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillento. RMN-1H (DMSO) d: 9.26 (1 H, s), 8.79 (1 H, d, J= 1.8 Hz), 8.48 (1 H, s), 8.13 (1 H, dd, J= 8.6, 2.5 Hz), 8.04 (1 H, d, J= 8.4 Hz), 7.95 (1 H, t, J= 8.1 Hz), 7.66 (2H, s ancho), 7.57-7.52 (1 H, m), 7.46 (1 H, s), 7.27 (1 H, dd, J= 8.1 , 1.8 Hz). IR (KBr) nu: 1736, 1474, 1394, 1342, 1242, 1177, 1144, 974 cm"1. P.f.: 173-176°C.
EJEMPLO 16 5-r4-cloro-5-r3-cloro-4-(1 ,3-t¡azol-5-H)fenip-3-trifluorometil-1 H-pirazol-1 -ill-2- piridinsulfonamida 1-[4-(terc-Butildimetilsililox¡)-3-clorofenil1-2-cloro-4,4,4-trifluoro-1 ,3-butanodiona (etapa 1 ) Se añadió S02CI2 (680 mg, 5 mmol) en CH2CI2 (5 ml) a una disolución de 1-(4-terc-butild¡metilsililoxi)-3-clorofenil-4,4,4-trifluoro-1 ,3-butanodiona (de la etapa 2 del ejemplo 12, 1.9 g, 5 mmol) en CH2CI2 (15 ml) a 0°C y se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla K2C03 acuoso al 10% (25 ml) y se agitó 5 minutos. Se acidificó la muestra por adición de HCl acuoso 2N y se extrajo con CH2CI2 (30 ml x 3), se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío proporcionando un aceite de color naranja (1.3 g). Este se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. 5-r4-Cloro-5-(3-cloro-4-hidroxifen¡l)-3-trifluoromet¡l-1 H-p¡razol-1-il]-2-piridinsulfonamida (etapa 2) Se preparó el compuesto del título según el procedimiento del ejemplo 12. etapa 3, utilizando 1-[4-terc-butild¡metils¡liloxi)-3-clorofenil]-2-cloro-4,4,4-trifluoro-1 ,3-butanodiona en lugar de 1-(4-terc-butildimetils¡l¡lox¡)-3-clorofenil-4,4,4-trifluoro-1 ,3-butanodiona. Este se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. EM (EI): m/z 452 (M+).
Trifluorometanosulfonato de 4-Í1 -r6-(am¡nosulfon¡l)-3-pir¡dinil1-4-cloro-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-ill-2-clorofenilo (etapa 3) Se preparó el compuesto del título según el procedimiento de la etapa 4 del ejemplo 12, utilizando 5-[4-cloro-5-(3-cloro-4-hidrox¡fenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-1-il]-2-pirid¡nsulfonam¡da en lugar de 5-[5-(3-cloro-4-h¡drox¡fen¡l)-3-trifluorometil-1 H-p¡razol-1-il]-2-p¡ridinsulfonamida. RMN-1H (CDCI3) d: 8.62 (m, 1 H), 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.83 (m ,1H), 7.59 (d, J= 1.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, H), 7.57-7,40 (m. 1 H), 5.10 (s, 2H). 5-f4-Cloro-5-r3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenip-3-tr¡fluorometil-1 H-pirazol-1-ip-2-píridinsulfonamida (etapa 4) Se preparó el compuesto del título según el procedimiento del ejemplo 15, etapa 4, utilizando trimetanosulfonato de 4-[1-[6-(aminosulfonil)-3-p¡r¡d¡nil]-4-cloro-(3-tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-5-il]-2-clorofenilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 4-(1-(6-aminosulfonil-3-piridin¡l)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-5-il)-2-fluorofenilo. P.f.: 191-193°C. RMN- H (CDCI3) d: 8.94 (s, 1 H), 8.65 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.56 (d, J= 1.8 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2H). Anal. Cale, para d8H?oN5?2F3CI2S2: C 41.55, H 1.94, N 13.46, Encontrado: C 41.62, H 2.15, N 12.58.
EJEMPL0 17 Clorhidrato de 6-r5-r3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenip-3-(trifluorometil)-1 H- pirazol-1-¡n-3-p¡ridinsulfonamida 2-Bromo-1-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1 -etanona (etapa 1 ) Se añadió una disolución de bromo (4.87 g, 30.5 mmol) en dioxano (28 ml), gota a gota a temperatura ambiente a una disolución agitada de 4'-hidroxi-2'-metilacetofenona (4.5 g, 30.0 mmol) en dioxano (7 ml). Después de la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evaporaron los volátiles a vacío y se utilizó el residuo para la siguiente reacción sin más purificación (5.57 g, 81 % de rendimiento). RMN-1H (CDCI3) d: 7.71 (d, J= 9 Hz, 1 H), 6.76-6.71 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.55 (s, 3H). 3-Metil-4-(1.3-tiazol-4-il)fenol (etapa 2) Se añadió formamida (7.2 g, 160 mmol) a una disolución agitada de pentasulfuro de fósforo (6.0 g, 13.5 mmol) en dioxano (60 ml) y se calentó la mezcla a temperatura de reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se decantaron los sólidos de la disolución. Se añadió a la disolución agitada de 2-bromo-1-(4-hidroxi-2-metilfen¡l)-1 -etanona de la etapa 1 (2.4 g, 10.5 mmol) en dioxano (20 ml), la disolución de tioformamida, y se calentó la mezcla a temperatura de reflujo durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se alcaiinizó por adición de una disolución acuosa de NaOH 0.5 M. Se extrajo el conjunto con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1 :4) proporcionando el compuesto del título (1.54 g, 77% de rendimiento). RMN-1H (DMSO-d6): 9.46 (s, 1H), 9.10 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J= 8 Hz, 1 H), 6.67-6.61 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
Trifluorometanosulfonato de 3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenilo (etapa 3) Se añadieron 2,6-lutidina (1.04 g, 9.66 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0.20 g, 1.61 mmol), anhídrido trifluorometanosulfónico (2.73 g, 9.66 mmol), a -30°C en atmósfera de nitrógeno, a una disolución agitada de 3-metil-4-(1 ,3-fiazol-4-il)fenol de la etapa 2 (1.54 g, 8.05 mmol) en CH2CI2 (48 ml), y se agitó la mezcla durante 1 hora, después se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo el conjunto con CH2CI2. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró a vacío, y se utilizó el residuo para la siguiente reacción sin más purificación (2.60 g, 99% de rendimiento). Masa (m/e) 323 (M+). 1-[3-Met¡l-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fen¡p-1 -etanona (etapa 4) Se añadieron tributil(1-etoxivin¡l)estaño (3.5 g, 9.66 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (930 mg, 0.805 mmol) y cloruro de litio (850 mg, 20.0 mmol) a una disolución agitada de trifluorometanosulfonato de 3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenilo de la etapa 3 (2.60 g, 8.05 mmol) en dioxano (75 ml) y se calentó la mezcla a temperatura de reflujo durante 8 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Se lavó el conjunto con una disolución acuosa saturada de fluoruro de potasio y se eliminó el precipitado por filtración a través de Celite. Se extrajo la disolución resultante con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica a vacío. Se añadió al residuo THF (50 mi), una disolución acuosa de HCl 2N (50 ml) y se calentó a la temperatura de reflujo la mezcla durante 8 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se neutralizó por adición de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1 :5) proporcionando en compuesto del título (714 mg, 41 % de rendimiento). RMN- H (CDCI3) d: 8.92 (d, J= 2 Hz, 1 H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.74 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7.44 (d, J= 2 Hz, 1 H), 2.64 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). 4.4.4-Tr¡fluoro-1-r3-met¡l-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenin-1 ,3-butanodiona (etapa 5) Se añadió metóxido de sodio (disolución al 28% en peso en metanol, 0.9 ml, 4.0 mmol) a una disolución agitada de trifluoroacetato de etilo (500 mg, 3.52 mmol) en éter terc-butílmetílico (4 ml), durante 2 minutos. Se añadió gota a gota durante 5 minutos una disolución de 1-[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-1 -etanona de la etapa 4 (714 mg, 3.33 mmol) en éter terc-butilimetílico (6 ml), y se agitó la mezcla durante 20 horas. Se añadió HCl 2N (10 ml) y se extrajo el conjunto con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO y se concentró a vacío, y se ufilizó el residuo para la siguiente reacción sin más purificación (1.05 g, 99% de rendimiento). RMN-1H (CDCI3) d: 8.93 (d, J= 2 Hz, 1 H), 7.88-7.78 (m, 3H), 7.49 (d, J= 2 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 2.56 (s, 3H). 5-r3-Metil-4-(4-tiazolil)fenin-1-r2-(5-sulfamoíl)pir¡din-3-tr¡fluorometil- 1 H-pirazol (etapa 6). Se preparó el compuesto del título según el procedimiento del ejemplo 1 , etapa 2, utilizando 4,4,4-trifIuoro-1-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]butano-1 ,3-diona en lugar de 4,4,4-trifiuoro-1-f4-(2-furil)fenil]butano-1 ,3-diona. P.f.: 142.0-143.0°C. RMN-1H (CDCI3) d: 8.91 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8.80 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J= 3.9 Hz, 1 H), 7.87 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7.59 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J= 2 Hz, 1 H), 7.29-7.26 (m, 1 H), 7.09 (d, J= 8 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 5.26 (s ancho, 2H), 2.45 (s, 3H). Anal. Cale, para C?9H?4F3N502S2: C 49.03, H 3.03, N 15.05. Encontrado: C 48.95, H 3.36, N 14.68. EM (EI): m/z 465 (M+).
Clorhidrato de 5-r3-metil-4-(4-t¡azolil)fenill-1-r2-(5-sulfamoíl)p¡ridill- 3-trifluorometil-1 H-pirazol (etapa 7) Se disolvió 5-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-1 -[2-(5-sulfamoíl)piridil]-3-trifluorometil-1 H-pirazol (0.1 g, 0.21 mmol) en HCl metanólico al 10% (2 ml) y se eliminaron los volátiles por evaporación. Se recristalizó el residuo con metanol/diclorometano proporcionando el compuesto del título (0.09 g, 85.7% de rendimiento). P.f.: 138.0-149.0°C.
RMN-1H (DMSO-de) d: 9.22 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J= 2, 9 Hz, 1 H), 8.02 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7.94 (d, J= 2 Hz, 1 H), 7.76 (s ancho, 2H), 7.62 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7.41 (s ancho, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.13 (d, J= 8 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3H). Anal. Cale, para C?9H?4F3N502S2-HCIO.7H2O: C 44.35, H 3.21 , N 13.61. Encontrado: C 44.02, H 3.26, N 13.37. EM (El): m/z 465 (M+).
EJEMPLO 18 Clorhidrato de 5-r5-r3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fen¡p-3-trifluorometil-1 H- pirazol-1-ip-2-pir?dinsulfonamida Se preparó el compuesto del título según el procedimiento del ejemplo 17, utilizando clorhidrato de 5-hidrazino-2-piridinsulfonamida (ejemplo 6) en lugar de diclorhidrato de 2-hidrazino-5-piridinsulfonamida. P.f.: amorfo. RMN-1H (DMSO-de) d: 9.21 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.73 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1 H), 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.95 (d, J= 1.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.62 (s ancho, 2H), 7.43 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.17 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H). Anal. Cale, para C?9H?5N502F3CIS2: C 45.47, H 3.01 , N 13.95. Encontrado: C 45,83, H 3,52, N 13,19.
EJEMPLO 19 5-(4-Etil-5-(3-fluoro-4-(1 ,3-tiazol-4- fenil)-3-tr ifluorometil-1 H-pirazol-1 -il)-2- piridinsulfonamida.
Acido 4-bromo-3-fluorobenzoico (etapa 1 ) Se agitó a reflujo una mezcla de 4-bromo-3-fluorotolueno (15.0 g, 79.35 mmol) e hidróxido de sodio (3.3 g, 82.53 mmol) en piridina (80 ml) y agua (160 mi). Se añadió permanganato de potasio (52.7 g, 333.28 mmol) a la mezcla durante 30 minutos. Se calentó la suspensión resultante a reflujo durante 3 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite. Se lavó la capa de Celite con agua caliente, seguido de acetato de etilo. Se acidificó la capa acuosa enfriada a pH 1 con HCl concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos (MgSO4) y se concentraron proporcionando 15.0 g (86.3%) del compuesto del título en forma de un cristal blanco. Se utilizó el compuesto directamente para la siguiente reacción. RMN-1H (CDCI3) d: 7.81-7.71 (2H, m), 7.65-7.60 (1 H, m). 4-Bromo-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (etapa 2) Se añadieron WSC (8.8 g, 45.66 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (4.5 g, 45.66 mmol) a una disolución agitada de ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (5.0 g, 22.83 mmol) en diclorometano (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se eliminó el disolvente y se diluyó el residuo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, se secó (MgS04) y se concentró proporcionando 5.47 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. Se utilizó el compuesto directamente para la siguiente reacción. RMN-1H (CDCI3) d: 7.63-7.58 (1 H, m), 7.53-7.49 (1 H, m), 7.43-7.39 (1 H, m), 3.55 (3H, s), 3.37 (3H, s). 1-(4-Bromo-3-fluorofenil)-1 -butanona (etapa 3) Se añadió bromuro de n-propilmagnesio 2M (12.2 ml, 24.38 mmol) gota a gota en atmósfera de nitrógeno a 0°C a una disolución agitada de 4-bromo-3-fIuoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (3.0 g, 12.19 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se inactivo ésta con cloruro de amonio saturado y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se secaron los extrados (MgSO ) y se concentraron. Estos se purificaron sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :10) proporcionando 2.44 g (81.7%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. RMN-1H (CDCI3) d: 7.71-7.59 (3H, m), 2.90 (2H, t, J= 7.4 Hz), 1.77 (2H, m), 1.00 (3H, t, J= 7.4 Hz). 5-(5-(4-Bromo-3-fluorofenil)-4-etil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-1-il)-2-piridinsulfonamida (etapa 4) Se añadió n-butil-litio (7.5 ml, 1 1.75 mmol), gota a gota a 0°C en atmósfera de nitrógeno, a una disolución agitada de hexametildisilazano (2.5 ml, 1 1.75 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se enfrió a -78°C, se añadió gota a gota a la mezcla una disolución de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-1 -butanona (2.4 g, 9.79 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió 1-trifluoroacefilimidazol (1.3 ml, 11.75 mmol) a la mezcla a la misma temperatura y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se inactivo ésta con agua, se ajustó el pH a 4-5 y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos (MgSO4) y se concentraron. Se purificaron éstos sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :20/1 :15) proporcionando 2.7 g (80.9%) en forma de un aceite amarillo. Se agitó a reflujo una mezcla de 1-(4-bromo-3-fluorofenii)-2-etil-4,4,4-tr¡fluoro-1 ,3-butanodiona (1.5 g, 4.40 mmol) y clorhidrato de 5-hidrazino-2-piridinsulfonamida (1.28 g, 5.72 mmol) en etanol (60 ml) durante 3 horas. Después de enfriar, se eliminó el disolvente y se diluyó el residuo con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secaron los extractos (MgSO4) y se concentraron. Estos se purificaron sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :10/1 :5/1 :4) proporcionando 1.64 g (75.6 %) del compuesto del título en forma de un compuesto amorfo blanco.
RMN-1H (CDCb) d: 8.58-8.57 (1 H, m), 7.99-7.95 (1 H, m), 7.79 (1 H, dd, J= 8.6, 2.5 Hz), 7.70-7.64 (1 H, m), 7.05 (1 H, dd, J= 8.6, 1.8 Hz), 6.91-6.88 (1 H, m), 5.40 (2H, s ancho), 2.56 (2H, q, J= 7.6 Hz), 1.14 (3H, t, J= 7.6 Hz). 5-(4-Etil-5-(3-fluoro-4-(1.3-tiazol-4-il)fenil)-3-tr¡fluorometil-1 H-pirazol-1-il)-2-piridinsulfonamida (etapa 5) Se agitó a reflujo durante 17 horas una mezcla de 5-(5-(4-bromo-3-fluorofenil)-4-etil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-1-il)-2-piridinsulfonamida (450 mg, 0.912 mmol), 4-tr¡but¡lestannil-1 ,3-tiazol (410 mg, 1.095 mmol), tetraqu¡s(trifen¡Ifosfina)paiadio (105 mg, 0.091 mmol), cloruro de litio (97 mg, 2.281 mmol) en 1 ,4-dioxano (1 1 mi). Después de enfriar, se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica (MgS04) y se concentró. Se purificó ésta sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :3/1 :2) proporcionando 350 mg (77,1 %) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. RMN- H (CDCI3) d: 8.91-8.90 (1 H, m), 8.61-8.60 (1 H, m), 8.39-8.33 (1 H, m), 7.97-7.92 (2H, m), 7.85-7.80 (1 H, m), 7.14-7.05 (2H, m), 5.28 (2H, s ancho), 2.61 (2H, q, J= 7.6 Hz), 1.16 (3H, t, J= 7.6 Hz). IR(KBr)nu: 1470, 1448, 1354, 1292, 1178, 1157, 1128, 1076 cm'1. P.f.: 182-185°C.
EJEMPLO 20 5-(4-Etil-5-(3-fluoro-4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-1 -il)-2- piridinsulfonamida 5-(4-Etil-5-(3-fluoro-4-(1.3-t¡azol-5-¡l)fenil)-3-tr¡fluoromet¡l-1 H-pirazol-1-¡l)-2-piridinsulfonamida (etapa 1 ). Se agitó a reflujo durante 5 horas una mezcla de 5-(5-(4-bromo-3-fluorofenil)-4-etil-3-trifluoromet¡l-1 H-pirazol-1-il)-2-p¡ridinsulfonamida de la etapa 4 del ejemplo 19 (450 mg, 0.912 mmol), 5-tributilestannil-1 ,3-tiazol (410 mg, 1.095 mmol), tetraqu¡s(trifenilfosfina)paladio (105 mg, 0.091 mmol), cloruro de litio (97 mg, 2.281 mmol) en 1 ,4-dioxano (11 ml). Después de enfriar, se diluyó ia mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica (MgSO ) y se concentró. Se purificó ésta sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :3/1 :2) proporcionando 220 mg (48.5%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillento. RMN-1H (CDCI3) d: 8.92 (1 H, s), 8.58 (1 H, d, J= 2.6 Hz), 8.33 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J= 8.4 Hz), 7.85 (1 H, dd, J= 8.4, 2.4 Hz), 7.73 (1 H, t, J= 7.7 Hz), 7.15-7.06 (2H, m), 6.26 (2H, s ancho), 2.60 (2H, q, J= 7.7 Hz), 1.17 (3H, t, J= 7.7 Hz). IR (KBr) nu: 1564, 1472, 1445, 1331 , 1285, 1074, 835 cm'1. P.f.: 189-191°C.
EJEMPLO 21 Clorhidrato de 5-(5-(3-fluoro-4-(1 ,3-tiazol-4-H)fenil)-3-trifluorometil-1 H- pirazol-1-il)-2 -piridinsulfonamida 1-(2-Fluoro-4-hidrox¡fenil)-1 -etanona (etapa 1 ) Se añadió 3-fluorofenoI (31 g, 276 mmol) gota a gota a 0°C a una suspensión agitada de cloruro de aluminio (42 g, 312 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (100 ml). Después de la adición, se añadió cloruro de acetilo gota a gota (24 g, 306 mmol) y después se calentó la mezcla a la temperatura de reflujo durante 16 horas. Se enfrió ia mezcla hasta temperatura ambiente y se vertió sobre hielo. Se extrajo el conjunto con éter dietílico. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. Se recristalizó el residuo con hexano proporcionando el compuesto del título (3.57 g, 8% de rendimiento). RMN-1H (CDCI3) d: 7.88-7.82 (m, 1 H), 6.74 (dd, J= 9.2 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J= 13.2 Hz, 1 H), 2.62 (d, J= 5 Hz, 3H). 2-Bromo-1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-1 -etanona (etapa 2) Se añadió gota a gota una disolución de bromo (2.70 g, 16.9 mmol) en dioxano (15 ml) a una disolución agitada de 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-1 -etanona (2.56 g, 16.6 mmol) en dioxano (4 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporaron los volátiles a vacío y se utilizó el residuo sin más purificación (2.4 g, 62% de rendimiento).
RMN-1H (CDCI3) d: 7.95-7.89 (m, 1 H), 6.73 (dd, J= 9.2 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J= 13.3 Hz, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.48 (d, J= 3 Hz, 2H). 3-Fluoro-4-(1 ,3-tiazol-4-¡l)fenol (etapa 3) Se añadió formamida (4.8 g, 106 mmol) a una disolución de pentasuifuro de fósforo (4.0 g, 9.0 mmol) en dioxano (40 ml) y se calentó la mezcla a temperatura de reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se decantaron los sólidos de la disolución. Se añadió a una disolución agitada de 2-bromo-1-(2-fluoro-4-h¡droxifenii)-1 -etanona (1.2 g, 5.15 mmol) en dioxano (14 ml), la disolución de tioformamida, y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se alcalinizó por adición de una disolución acuosa de NaOH 2N. Se extrajo el conjunto con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO2 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1 :4) proporcionando el compuesto del título (864 mg, 86% de rendimiento). RMN-1H (DMSO-de) d: 10.03 (s, 1H), 9.04 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.89-7.83 (m, 1 H), 7.67-7.64 (m, 1 H), 6.64-6.53 (m, 2H).
Trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-(1 ,3-tiazoi-4-il)fenilo (etapa 4) Se añadieron 2,6-lutidina (570 mg, 5.32 mmol), 4-dimetilaminopiridina (108 mg, 0.89 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (1.5 g, 5.32 mmol) a -30°C y en atmósfera de nitrógeno a una disolución agitada de 3-fluoro-4-(1 ,3-tiazol-4-ii)fenol (864 mg, 4.43 mmol) en CH2CI2 (27 ml) y se agitó la mezcla durante 1 hora, después se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo el conjunto con CH2CI2. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO y se concentró a vacío, y se utilizó el residuo para la siguiente reacción sin más purificación (1.45 g, 99% de rendimiento). 1-r3-Fluoro-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fen¡n-1 -etanona (etapa 5). Se añadieron tributil(1-etoxivinil)estaño (1.92 g, 5.32 mmol), tetraqu¡s(trifenilfosfina)paladio (512 mg, 0.44 mmol) y cloruro de litio (466 mg, 11.0 mmol) a una disolución agitada de trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenilo (1.45 g, 4.43 mmol) en dioxano (42 ml) y se calentó la mezcla a la temperatura de reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Se lavó el conjunto con una disolución acuosa saturada de fluoruro de potasio y se eliminó el precipitado por filtración a través de Celite. Se extrajo la disolución resultante con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica a vacío. Se añadió al residuo THF (20 ml) y una disolución acuosa de HCl 2N (20 ml) y se calentó la mezcla a la temperatura de reflujo durante 8 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se neutralizó por adición de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1 :5) proporcionando el compuesto del título (666 mg, 68% de rendimiento). RMN-1H (CDCI3) d: 8.90-8.89 (m, 1 H), 8.41-8.35 (m, 1 H), 7.99-7.97 (m, 1 H), 7.83 (dd, J= 8.2 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J= 12.2 Hz, 1 H), 2.63 (s, 3H). 4.4.4-Tr¡fluoro-1 -[3-fiuoro-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fen¡p-1.3-butanodiona (etapa 6) Se añadió metóxido de sodio (disolución al 28% en peso en metanol, 0.8 ml, 3.6 mmol) durante 5 minutos a una disolución agitada de 1-[3-fIuoro-4-(1,3-tiazoI-4-il)fenil]-1 -etanona (666 mg, 3.01 mmol) y trifluoroacetato de etilo (470 mg, 3.31 mmol) en éter terc-butilmetílico (40 ml) y se agitó la mezcla durante 20 horas. Se neutralizó la mezcla por adición de HCl 2N y se extrajo el conjunto con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. Se utilizó el residuo para la siguiente reacción sin más purificación. (1.06 g, 99% de rendimiento). 5-(5-(3-Fluoro-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-1 -il)-2-piridinsulfonamida (etapa 7) Se agitó a reflujo durante 28 horas una suspensión de 4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil)-1 ,3-butanodiona (503 mg, 1.59 mmol) y clorhidrato de 5-h¡drazino-2-pirid¡nsulfonamida (392 g, 1.74 mmol) en etanol (22 ml). Después de enfriar, se eliminó el disolvente, se añadió agua al residuo y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos (MgSO ) y se concentraron. Estos se purificaron sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :4/1 :3/1 :2) proporcionando 172 mg (23.0%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. RMN-1H (CDCI3) d: 8.89 (1 H, d, J= 1.6 Hz), 8.69 (1 H, d, J= 1.8 Hz), 8.30-8.24 (1 H, m), 8.02-7.99 (1 H, m), 7.91-7.86 (2H, m), 7.14-7.08 (2H, m), 6.88 (1H, s), 5.54 (2H, s).
Clorhidrato de 5-(5-(3-fiuoro-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenip-3-trifluorometil- 1H-p¡razol-1-il)-2-piridinsulfonamida (etapa 8) Se disolvió 5-(5-(3-fluoro-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-1-il)-2-pir¡d¡nsuifonamida (172 mg, 0.37 mmol) en HCI-MeOH y se eliminó el disolvente. Se lavó el residuo con acetato de etilo proporcionando 120 mg (64.1 %) del compuesto del título en forma de un sólido amarillento. RMN-1H (DMSO) d: 9.27 (1 H, d, J= 1.5 Hz), 8.78-8.77 (1 H, m), 8.21-8.02 (4H, m), 7.64 (2H, s ancho), 7.49 (1 H, dd, J= 12.2, 1.5 Hz), 7.45 (1H, s), 7.28 (1 H, dd, J= 8.2, 1.8 Hz).
IR (KBr) nu: 1474, 1342, 1240, 1178, 1136, 974 cm'1. P.f.: amorfo.
EJEMPLO 22 5-(5-(3-cloro-4-(2-furinfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-2- piridinsulfonamida Se disolvieron clorhidrato de 3-hidrazino-2-sulfamilpirid¡na (70 mg, 0.31 mmol) y 4,4,4-tr¡fluoro-1-(3-dicloro-4-fur¡lfenil)-1 ,3-butanodiona (100 mg, 0.32 mmol) en etanol (20 ml). Se mantuvo la mezcla de reacción a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró. Se disolvió el produdo en bruto en EtOAc (100 ml) y se lavó con NaHCO3 (saturado, 100 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO4) y se concentró proporcionando el sólido en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/4), proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (127 mg, 85.8% de rendimiento). Las estructuras químicas de los compuestos de fórmula (I) preparados en los ejemplos 1 a 22 se resumen en el siguiente cuadro. En el cuadro, "Fu" representa furilo, "Thz" representa 1 ,3-tiazolilo y "Oxz" representa oxazolilo. La siguiente fórmula [AX] [AX] es un resto heterarilo seleccionado del grupo constituido por A11 A12 15 TABLA 20

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la siguiente fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en la que A se selecciona del grupo constituido por (a) heteroarilo de 5 a 6 miembros que confiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C ), alquenilo (C2-C4), alquiniio (C2-C ), alcoxl (CrC ), alquil (C?-C4)-S-, amino, alquil (CrC )amino, di[alquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (C -C4)amido, di[alquil (d-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=0)-0-, alquil (C?-C4)-(C=0)-N(R')-, formiio, alquil (C?-C4)-(C=0)- y alcoxi (C?-C )-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C?-C ); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (C?-C ) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (CrC4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C ), alquil (C?-C )-S-, amino, alquil (CrC4)am¡no, difalquil (C C4)]amino, amido, alquil (C C )amido, difalquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C4)-(C=0)-O-, alquil (C?-C4)-(C=0)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (CrC4)-(C=O)-; (b) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (CrC ), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C ), alcoxi (CrC4), alquil (C?-C4)-S-, amino, alquil (C?-C )amino, difalquil (C?-C )]am¡no, amido, alquil (CrC )amido, difalquil (d-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-C4); estando cada uno de los citados aiquilos (C?-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (CrC4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C ), alcoxi (C?-C4), alquil (C?-C )-S-, amino, alquil (C?-C )amino, difalquil (d-C4)]amino, amido, alquil (C?-C4)amido, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=0)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C )-(C=O)-; y (c) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C ), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C4), alquil (C?-C4)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (C C4)amido, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C C4)-(C=0)- y alcoxi (C?-C4)-(C=0)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-d), alquiniio (C2-C ), alcoxi (C1-C4), alquil (CrC4)-S-, amino, alquil (Ci-djamino, difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (C?-C4)amido, difalquil (d-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=0)-0-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (d-C4)-(C=O)-; R1 se selecciona del grupo constituido por (a) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C4), alquil (C?-C )-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (C?-C )amido, difalquil (d-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=0)-O-, alquil (C C4)-(C=0)-N(R')-, formilo, alquil (C C4)-(C=O)- y alcoxi (C C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C C4); estando cada uno de los citados alquilos (C C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (CrC4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C4), alquil (C -C )-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquii (CtC )]amino, amido, alquil (C -C )amido, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C C4)-(C=0)-0-, alquil (d-C4)-(C=0)-N(R')-, formilo, alquil (C C4)-(C=0)- y alcoxi (CrC4)-(C=0)-; (b) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C -C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (CrC4)-S-, amino, alquil (C?-C )amino, difalquil (C?-C )]amino, amido, alquil (CrC4)amido, difalquil (d-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=0)-0-, alquil (C?-C4)-(C=0)-N(R')-, formilo, alquil (C C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C ), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C?-d)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (C?-C4)amido, difalquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=0)-; y (c) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (d-d), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C -d), alcoxi (C1-C4), alquil (C?-d)-S-, amino, alquil (C?-C )amino, difalquil (C?-d)]am¡no, amido, alquil (C C4)amido, difalquil (C C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=O)-O-, alquil (C C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C?-C ); estando cada uno de los citados alquilos (C?-C ) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (d-C4), alquil (C?-C4)-S-, amino, alquil (C?-d)am¡no, difalquil (C?-C )]amino, amido, alquil (C?-C4)amido, difalquil (d-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=O)-O-, alquil (C C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (d-C4)-(C=O)-; R2 es NH2; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo (d-C ), alquenilo (C2-d), alcoxi (d-d), alquil (C1-C4)-(C=0)-, ciano, nitro, carboxi, alcoxi (C?-C )-(C=0)-, amino-(C=O)-, alquil (Cr C4)amino-(C=0)-, difalquil (d-C4)]am¡no-(C=O)-, N-falquil (d-d^-N-fenilamino-(C=O)-, N-[alquiI (C1-C4)]-N-[heteroarilo de 5 a 6 miembros]-amino-(C=O)-, conteniendo el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -O-, o -S-; estando cada uno de los citados alquilos (d-d) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, fenilo, alcoxi (C1-C4), y heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, y -S-; siendo cada uno de los citados R' independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C4), y X1, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C4)-S-, alquil (C?-d)amino, difalquil (C?-C4)]amino, alquil (CrC4)-(C=0)-, alcoxi (d-d)-(C=O)- y amino-C(=O)-; estando cada alquilo (C1-C4) citado opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, amino, -, difalquil (C -C )]amino, hidroxi, carboxi, amino-(C=O)-, -C(=O)-, difalquil (C C4)]amino-C(=O)-, mercapto, alquil (d-d)-S-, y aicoxi (d-C4)-(C=0)-.
2.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O- o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C ), alcoxi (C1-C4), alquil (C?-d)-S-, amino, alquil (d-C4)amino, difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (C?-d)amido, difalquil (C C4)]amido, alquil (C C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C C4)-(C=0)- y alcoxi (C?-C )-(C=0)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C C4); estando cada uno de los citados alquilos (C C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (CrC ), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C4), alquil (C?-C )-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (CrC4)]amino, amido, alquil (C?-C4)am¡do, difalquil (d-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=0)- y aicoxi (C?-C4)-(C=O)-; estando seleccionado el grupo A preferido del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (d-C4), alquil (d-C4)-S-, alquil (C?-C )amino, difalquil (C?-C4)]amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (Cr d) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo; y R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O- o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-d), alcoxi (d-d), alquil (C?-d)-S-, amino, alquil (C-?-C4)amino, difalquil (C -C4)]amino, amido, alquil (C C4)am¡do, difalquil (d-C4)]amido, alquil (C?-C )-(C=O)-0-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4MC=0)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionaimente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (CrC4), alquil (CrC )-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (CrC4)]amino, amido, alquil (C?-C4)amido, difalquil (d-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=0)-0-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (C C4)-(C=O)-; estando seleccionado el R1 preferido del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en ei anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR*-, -O, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (Cr C ), alquilo (d-C4)-(C=0)-, hidroxi, ciano y amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (C?-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (C?-C ) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo.
3.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O- o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (CrC4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C4), alquil (C C4)-S-, amino, alquil (C?-C )amino, difalquil (CrC4)]amino, amido, alquil (C C4)amido, difalquil (C C )]amido, alquil (C C4)-(C=0)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (d-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-C4); estando cada uno de los citados alquilos (d-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C -C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C?-d)-S-, amino, alquil (C?-d)amino, difalquil (C?-C )]amino, amido, alquil (CrC4)am¡do, difalquil (d-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C C4)-(C=0)- y alcoxi (C C4)-(C=0)-; estando seleccionado el grupo A preferido del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-d), alquil (C?-C )-S-, alquil (C -C4)amino, difalquil (CrC4)]amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (d-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo; y R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (CrC ), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (CrC4)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (C d)amido, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C C4)-(C=O)-O-, alquil (CrC4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=0)- y alcoxi (C?-C4)-(C=0)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C?-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C?-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C ), alcoxi (C C ), alquil (C?-C4)-S-, amino, alquil (C?-C )amino, difalquil (CrC4)]amino, amido, alquil (C C4)amido, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (CrC4)-(C=0)-0-, alquil (C C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; estando el R1 preferido seleccionado del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros; pudiendo estar el citado anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico aromático condensado de 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando seleccionados los citados sustituyentes del grupo constituido por halo y alquilo (C?-C ); siendo R' hidrógeno o alquilo (C?-C ).
4.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es un heteroariio de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O- o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (CrC4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C ), alquil (C?-d)-S-, amino, alquil (C?-C )amino, difalquil (C?-C )]amino, amido, alquil (C C4)amido, difalquil (d-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C C4)-(C=O)- y alcoxi (C C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C ), alcoxi (C1-C4), alquil (C?-d)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (C -djjamino, amido, alquil (CrC4)am¡do, difalquil (d-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=0)-0-, alquil (d-C4)-(C=0)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=0)- y alcoxi (d-C4)-(C=0)-; estando seleccionado el grupo A preferido del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (d-d), alquil (d-C )-S-, alquil (C?-C )amino, difalquil (C?-C )]am¡no; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (d-d) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo; y R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C ), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C ), alcoxi (C1-C4), alquil (d-C )-S-, amino, alquil (C?-C )amino, difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (C -C4)amido, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilo's (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C ), alcoxi (C1-C4), alquil (d-C4)-S-, amino, alquil (C?-C )amino, difalquil (C?-C )]amino, amido, alquil (C?-C4)amido, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=0)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-.
5.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C -C )-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (d-C4)]amino, amido, alquil (C?-C4)amido, difalquil (C?-C )]amido, alquil (d-d)-(C=O)-O-, alquil (d-dMC^-NÍR')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (d- C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C4)-S-, amino, alquil (C?-C )amino, difalquil (C C )]amino, amido, alquil (C -djamido, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C C4HC=O)- y alcoxi (Cr C4)-(C=O)-; y R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (d-C4)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (C?-C )amido, difalquil (C?-C )]amido, alquil (d-C )-(C=0)-0-, alquil (C?-C )-(C=0)-N(R')-, formilo, alquil (C C4)-(C=0)- y alcoxi (CrC4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C?-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C -C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C ), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C -C ), alcoxi (CrC4), alquil (CrC4)-S-, amino, alquil (C?-C )amino, difalquil (C -C )]amino, amido, alquil (C?-C4)amido, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=0)-0-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=0)-; estando seleccionado el R1 preferido del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (Ci-C ), alcoxi (C?-C ), alquilo (C -C4)-(C=O)-, hidroxi, ciano y amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-C ); estando cada uno de los citados alquilos (d-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo.
6.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico copdensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a-2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C4)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (Cr d)]amino, amido, alquil (C?-C )amido, difalquil (C?-d)]amido, alquil (C C )-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (C d)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-d), alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C4)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (C1-C4)]amino, amido, alquil (d-C4)amido, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C C )-(C=0)-; y R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -S-u -O-; estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-d), alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C )-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (C?-C4)amido, difalquii (C -C )]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-d)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, caFoxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C ), alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C )-S-, amino, alquil (C?-C )amino, difalquil (d-djjamino, amido, alquil (Ci-djamido, difalquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C4)-(C=0)-0-, alquil (C1-C4)-(C=0)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=0)- y alcoxi (C?-C4)-(C=0)-; estando el R1 preferido seleccionado del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros; pudiendo estar el citado anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico aromático condensado de 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando seleccionados los citados sustituyentes del grupo constituido por halo y alquilo (C1-C4); siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4).
7.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del g po constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, caFoxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-d), alcoxi (C1-C4), alquil (Crd)-S-, amino, alquil (CrC4)amino, difalquil (Cr d)]am¡no, amido, alquil (C1-C )amido, difalquil (CrC4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=0)- y alcoxi (C1-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-d), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C )-S-, amino, alquil (CrC4)am¡no, difalquil (Cr C4)]amino, amido, alquil (C?-C4)amido, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (d-d)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C C4)-(C=O)- y alcoxi (d-C )-(C=0)-; y R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en ei anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros que confiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo copdensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C -d)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (C1-C4)amido, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C )-(C=O)-0-, alquil (d-C4)-(C=0)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (d-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-d), alcoxi (C1-C4), alquil (C?-d)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (CrC4)amido, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=0)-0-, alquil (C C )-(C=0)-N(R')-, formilo, alquil (C?-d)-(C=0)- y alcoxi (d-C4)-(C=0)-.
8.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciapo, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C4)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (CrC4)]amino, amido, alquil (d-C4)amido, difalquil (d-C4)]amido, alquil (C C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C?-C4); estando cada uno de los citados alquilos (CrC ) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C C4), alquil (C C4)-S-, amino, alquil (C?-C )amino, difalquil (d-C4)]am¡no, amido, alquil (C?-C4)amido, difalquil (d-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=0)-0-, alquil (d-C4)-(C=0)-N(R')-, formilo, alquil (C C4)-(C=0)- y alcoxi (d-C )-(C=O)-; y R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O- o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C ), alquil (C?-C )-S-, amino, alquil (C -C )amino, difalquil (CrC )]amino, amido, alquil (C?-C )amido, difalquil (C?-C )]amido, alquil (d-d)-(C=0)-0-, alquil (C C4)-(C=0)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=0)- y alcoxi (d-C4)-(C=0)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C?-C4); estando cada uno de los citados alquilos (d-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C ), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C ), alcoxi (C?-C4), alquil (C -C4)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (C -C4)amido, difalquil (C -C4)]amido, alquil (CrC4)-(C=0)-0-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C )-(C=0)-; estando seleccionado el R1 preferido del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (Cr C4), alcoxi (C1-C4), alquil (d-C4)-(C=O)-, hidroxi, ciano y amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (C1-d) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo.
9.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando ei citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-d), alquinilo (C2-C4), alcoxi (d-d), alquil (Crd)-S-, amino, alquil (C?-C )amino, difalquil (C?-C )]amino, amido, alquil (C?-C4)amido, difalquil (Ci-C4)]amido, alquil (CrC4)-(C=0)-0-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (C C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-C4); estando cada uno de los citados alquilos (d-d) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-d), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (d-C4)-S-, amino, alquil (C1-C )amino, difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (C?-C4)amido, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-0-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (CrC4)-(C=O)-; y R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (d-d), alquenilo (C2-d), alquinilo (C2-C ), alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C4)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (CrC4)]amino, amido, alquil (C?-C )amido, difalquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=0)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C )-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente dei grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C -C4)-S-, amino, alquil (C?-C )amino, difalquil (C?-d)]amino, amido, alquil (C?-C )amido, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C )-(C=O)-; estando el R1 preferido seleccionado del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros; pudiendo estar el citado anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico aromático condensado de 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando seleccionados los citados sustituyentes del grupo constituido por halo y alquilo (C1-C4); siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4).
10.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente dei grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C4), alcoxi (d-C4), alquil (C?-C4)-S-, amino, alquil (d-C4)amino, difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquil (d-C4)amido, difalquil (d-C4)]amido, alquil (d-C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C )-(C=0)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C?-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (CrC4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C ), aicoxi (C1-C4), alquil (C?-C4)-S-, amino, alquil (C1-C )amino, difalquil (C -C )]amino, amido, alquil (C?-C4)am¡do, difalquil (C -C4)]amido, alquil (C C4)-(C=0)-0-, alquil (d-C4)-(C=0)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=0)- y alcoxi (C?-C4)-(C=0)-; y R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (CrC ), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (CrC4), alquil (CrC )-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (CrC4)]amino, amido, alquil (d-C4)amido, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C C4)-(C=O)- y alcoxi (d-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C?-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C?-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del g po constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C4), alquil (C?-C4)-S-, amino, alquil (C?-C4)amino, difalquil (C?-C )]amino, amido, alquil (C?-C4)amido, difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C C4)-(C=O)- y alcoxi (C C4)-(C=O)-.
11.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del gmpo constituido por -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (C -C ), alcoxi (C C4), alquil (C?-C4)-S-, alquil (C?-C4)amino, difalquil (d-C )]amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-d); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo; R1 se selecciona del grupo constituido por: heteroarilo de 5 a 6 miembros que confiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O, o -S-, estando ei citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (d-C4)-(C=0)-, hidroxi, ciano y amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 gmpos halo; y heteroarilo de 5 a 6 miembros que confiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado del gmpo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado con un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros; estando el citado anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico aromático condensado de 6 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando seleccionados los citados sustituyentes independientemente del gmpo constituido por halo y alquilo (C1-C4); siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); R2 es NH2; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 gmpos halo, alcoxi (d-d), alquil (d-d)-0-C(=O)- y ciano; y X1, X2, X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustutido con de 1 a 3 grupos halo; ciano y alcoxi (C C4).
12.- Un compuesto según la reivindicación 1 1 , en el que se selecciona del grupo constituido por
A1 A2 siendo X igual a CH o N, y estando el resto heteroarilo no sustituido, mono-, di- o trisustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo y alquilo (C?-C4); R1 es heteroarilo seleccionado del gmpo constituido por furilo, tiazoiilo, oxazolilo, tienilo, tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo y benzofienilo, estando el citado heteroarilo no sustituido, mono-, di- o trisustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del gmpo constituido por halo y alquilo (C -C ); R2 es NH2; R3 y R4 se seleccionan independientemente del gmpo constituido por hidrógeno, halo y alquilo (CrC ) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 gmpos halo; y X1, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente del gmpo constituido por hidrógeno, halo, metilo, etilo, metoxi, amino-C(=0)- y ciano. 13.- Un compuesto según la reivindicación 12, en el que se selecciona del gmpo constituido por
R1 se selecciona de furilo, tiazolilo y oxazolilo; R2 es NH2; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, fluoro, etilo y trifluorometilo; y X1, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, fluoro y metilo. 14.- Un compuesto según la reivindicación 13, en el que se selecciona del gmpo constituido por
R1 se selecciona de furilo, tiazolilo y oxazolilo; R2 es NH2; R3 es trifluorometilo; R4 se selecciona de hidrógeno, fluoro y etilo; X1 y X2 se seleccionan independientemente cada uno de hidrógeno y cloro; y X3 y X4 son ambos hidrógeno. 15.- Un compuesto según la reivindicación 13 seleccionado del grupo constituido por: 6-[5-[4-(2-fur¡l)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-3-piridinsulfonamida; 5-[5-[4-(2-furil)fenil]-3-(trifIuorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida; 5-[5-[3-cloro-5-[4-(1 ,3-oxazol-2-il)fenii]-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonam¡da; 5-{4-cloro-5-[4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-3- (trifluorometii)-l H-pirazol-1 -il}-2-p¡ridinsulfonamida; 5-{5-[4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il}-2-piridinsulfonam¡da; 5-{5-etiI-[4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il}-2-p¡r¡dinsulfonamida; 5-[4-etil-5-f4-(1 ,3-tiazol-5-¡l)fen¡I]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida; 5-{4-fluoro-5-f4-(1 ,3-tiazol-4-il)fen¡l]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-p¡ridinsulfonamida; 5-[5-[4-(1 ,3-tiazol-5-¡I)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -¡l]-2-piridinsulfonam¡da; 5-{4-fluoro-5-[4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenil]-3-(trifluorometii)-1 H-pirazol-1 -il}-2-piridinsulfonamida; 5-f5-cloro-4-(1 ,3-t¡azol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-2-pir¡dinsulfonam¡da; 5-[5-cloro-4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-irj-2-p¡ridinsulfonamida; 5-[4-cloro-5-[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenil]-3- (trifluorometii)-1 H-pirazol-1-il]-2-pirid¡nsulfonamida; clorhidrato de 6-[5-[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonam¡da; 5-[5-[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-¡l)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida; 5-(4-etil-5-(3-fluoro-4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenil]-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)-2-piridinsulfonamida; y 5-(5-(3-cloro-4-(2-furil)fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)-2-piridinsulfonamida; o sus sales.
16.- Un compuesto según la reivindicación 14 seleccionado del gmpo constituido por: 5-[5-[4-(2-furil)fen¡l]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-2-piridinsulfonamida; 5-[5-[3-cloro-5-[4-(1 ,3-oxazol-2-il)fenil]-3-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1-il]-2-piridinsulfonam¡da; 5-f4-etil-5-[4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenil]-3- (trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-2-piridinsulfonamida; clorhidrato de 5-{4-fluoro-5-f4-(1 ,3-t¡azol-4-¡l)fen¡l]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -¡l]-2-piridinsuifonamida; 5-[5-[4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-pir¡dinsulfonam¡da; 5-[5-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifIuorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida; 5-[5-cloro-4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-piridinsulfonamida; 5-[5-[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fen¡l]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -¡l]-2-pirid¡nsulfonam¡da; 5-(4-etil-5-(3-fluoro-4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenil]-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1-il)-2-piridinsulfonamida; y 5-(5-(3-cloro-4-(2-furil)fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-1-il)-2-piridinsulfonamida; o sus sales.
17.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades o dolencias mediadas por la ciciooxigenasa-2 en un mamífero, incluyendo un humano.
18.- El uso como ei que se reclama en la reivindicación 17, estando seleccionada la enfermedad o dolencia dei grupo constituido por enfermedades o dolencias en las que las prostaglandinas están implicadas como patógenos: dolor, fiebre, inflamación, fiebre reumática, síntomas asociados a la gripe y otras infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar y cervical, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y distensiones musculares, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, ¡ncluyendo artritis reumatoide, artrosis u osteoartritis, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, lesiones producidas por procedimientos quirúrgicos y dentales, enfermedades o dolencias asociadas a transformaciones neoplásicas celulares y crecimiento metastásico tumoral, cáncer, cáncer colorrectal, cáncer de mama y piel, poliposis adenomatosa familiar, trastornos de proliferación mediados por la ciciooxigenasa en retinopatía diabética y angiogénesis tumoral, contracción del músculo liso inducida por prostanoides medida por la síntesis de prostanoides contráctiles, dismenorrea, parto prematuro, asma, trastornos relacionados con eosinófilos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, pérdida ósea, osteoartritis, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, recurrencia de lesiones gastrointestinales, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, hipoprotrombinemia, hemofilia, problemas de hemorragias, enfermedades renales y dolencias por la toma de anticoagulantes anteriormente a la cirugía.
19.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, eficaz para tratar o prevenir enfermedades o dolencias mediadas por la ciclooxigenasa-2.
20.- Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o dolencia seleccionada del gmpo constituido por enfermedades o dolencias en las que las prostaglandinas están implicadas como patógenos: dolor, fiebre, inflamación, fiebre reumática, síntomas asociados a la gripe y otras infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar y cervical, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y distensiones musculares, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, artrosis u osteoartritis, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, lesiones producidas por procedimientos quirúrgicos y dentales, enfermedades o dolencias asociadas a transformaciones neoplásicas celulares y crecimiento metastásico tumoral, cáncer, cáncer colorrectal, cáncer de mama y piel, poliposis adenomatosa familiar, trastornos de proliferación mediados por la ciclooxigenasa en retinopatía diabética y angiogénesis tumoral, contracción del músculo liso inducida por prostanoides medida por la síntesis de prostanoides contrádiles, dismenorrea, parto prematuro, asma, trastornos relacionados con eosinófilos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, pérdida ósea, osteoartritis, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, " recurrencia de lesiones gastrointestinales, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, hipoprotrombinemia, hemofilia, problemas de hemorragias, enfermedades renales y dolencias por la toma de anticoagulantes anteriormente a la cirugía.
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