MX2013010280A - Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1-ilamina utiles como inhibidores de beta-secretasa (base). - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1-ilamina como inhibidores de beta-secretasa, conocida también como la enzima que escinde la proteína precursora de amiloide por el sitio beta, BACE, BACE1, Asp2 o memapsina 2; la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procesos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales compuestos y composiciones para prevenir y tratar trastornos en los que participa la beta-secreta, tales como la enfermedad de Alzheimer (EA), el deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con el accidente cerebrovascular, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson o demencia asociada con beta-amiloides.

Description

DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRROLOM ,2-a1PIRAZIN-1-ILAMINA ÚTILES COMO INHIBIDORES DE BETA-SECRETASA (BACE) CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de 3,4-dihidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-1 -¡lamina como inhibidores de beta-sepretasa, conocida también como la enzima que escinde la proteína precursora de amiloide por el sitio beta, BACE, BACE1 , Asp2 o memapsina 2. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procesos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales compuestos y composiciones para prevenir y tratar trastornos en los que participa la beta-secreta, tales como la enfermedad de Alzheimer (EA), el deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Le y, síndrome de Down, demencia asociada con el accidente cerebrovascular, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson o demencia asociada con beta-amiloídes.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa asociada con el envejecimiento. Los pacientes con EA padecen deficiencias cognitivas y pérdidas de memoria, así como también problemas conductuales tales como la ansiedad. Más del 90% de las personas que padecen EA presentan una forma esporádica del trastorno mientras que menos del 10% de los casos son hereditarios o familiares. En los Estados Unidos, aproximadamente 1 de cada 10 personas con una edad de 65 años padecen EA mientras que con 85 años, 1 de cada 2 individuos padecen EA. La esperanza de vida media desde el diagnóstico inicial es de 7-10 años, y los pacientes con EA requieren asistencia continua ya sea en una residencia con asistencia especializada, lo cual tiene un costo muy elevado, o por miembros de la familia. Debido a que cada vez hay más ancianos en la población, la EA es un problema médico cada vez más importante. Las terapias disponibles en la actualidad para la EA simplemente tratan los síntomas de la enfermedad e incluyen inhibidores de acetilcolinesterasa para mejorar las propiedades cognitivas, así como también ansiolíticos y antipsicóticos para controlar los problemas conductuales asociados con esta enfermedad.

Las características patológicas distintivas en el cerebro de los pacientes con EA son ovillos neurofibrilares que se generan por hiperfosforilación de la proteína tau y placas amiloides que se forman por agregación del péptido beta-amiloide 1-42 (Abeta 1-42). El Abeta 1-42 forma oligómeros y después fibrillas y, en último lugar, placas amiloides. Se cree que los oligómeros y las fibrillas son especialmente neurotóxicos y pueden provocar la mayor parte del daño neurológico asociado con la EA. Los agentes que previenen la formación de Abeta 1-42 presentan el potencial de ser agentes modificadores de la enfermedad para tratar la EA. El Abeta 1-42 se genera a partir de la proteína precursora de amiloide (APP), constituida por 770 aminoácidos. El extremo A erminal de Abeta 1-42 es escindido por la beta-secretasa (BACE), y a continuación la gamma-secretasa escinde el extremo C-terminal. Además de Abeta 1-42, la gamma-secretasa también libera Abeta 1-40 que es el producto de escisión predominante así como también Abeta 1-38 y Abeta 1-43. Estas formas de Abeta también se pueden agregar para formar oligómeros y fibrillas. Por lo tanto, cabría esperar que los inhibidores de BACE prevengan la formación de Abeta 1-42 así como también Abeta 1-40, Abeta 1-38 y Abeta 1-43, y podrían ser agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de la EA.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o un tantómero o forma estereoisomérica de este, donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, ciano, alquilo C -3, mono- y polihalo(alquilo Ci. 3) y cicloalquilo C3-6; R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo Ci-3, metoximetilo, cicloalquilo C^, mono- y polihalo(alquilo Ci-3), homoarilo y heteroarilo; X1 , X2, X3, X4 son independientemente C(R5) o N, siempre que no más de dos de ellos representen N; R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, ciano, alquilo Ci.3> mono- y polihalo(alquilo Ci-3) y cicloalquilo C3-6; L es un enlace o -NHCO-; Ar es homoarilo o heteroarilo; donde homoarilo es fenilo ó fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, alquilo C1.3, alquiloxi C1-3, mono- y polihalo(alquilo C-i-3), mono- y polihalo(alquiloxi C-i-3); heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo y oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, alquilo Ci-3, alquiloxi Ci-3, mono- y polihalo(alquilo C-i-3), mono- y polihalo(alquiloxi C-i-3); o una sal de adición o un solvato de éste.

Una composición farmacéutica que comprenda un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente es ilustrativa de la invención. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. Como ilustración de la invención se encuentra un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable.

Como ejemplo de la invención se encuentran métodos para tratar un trastorno mediado por la enzima beta-secretasa, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

Como ejemplo adicional de la invención se encuentran métodos para inhibir la enzima beta-secretasa, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

Un ejemplo de la invención es un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con el accidente cerebrovascular, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloides, preferentemente la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

Otro ejemplo de la invención es cualquiera de los compuestos descritos anteriormente para utilizar en el tratamiento de: (a) enfermedad de Alzheimer, (b) deterioro cognitivo leve, (c) senilidad, (d) demencia, (e) demencia con cuerpos de Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia asociada con el accidente cerebrovascular, (h) demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y (i) demencia asociada con beta-amiloides, en un sujeto que lo necesite.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) como los definidos anteriormente en la presente y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos. Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la enzima beta-secretasa (conocida también como la enzima que escinde la proteína precursora de amiloide por el sitio beta, BACE, BACE1 , Asp2 o memapsina 2), y son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia asociada con el accidente cerebrovascular, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloides, preferentemente la enfermedad de Alzheimer, el deterioro cognitivo leve o la demencia, más preferentemente la enfermedad de Alzheimer.

En una modalidad de la invención, R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, ciano, alquilo C-i.3, mono- y polihalo(alqu¡lo C1.3) y cicloalquilo C3_6; R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C -3, cicloalquilo C^, mono- y polihalo(alquilo C1-3), homoarilo y heteroarilo; X1, X2, X3, X4 son independientemente C(R5) o N, siempre que no más de dos de ellos representen N; R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, ciano, alquilo Ci-3, mono- y polihalo(alquilo C1-3) y cicloalquilo C3-6; L es un enlace o -NHCO-; Ar es homoarilo o heteroarilo; donde homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, alquilo Ci-3, alquiloxi Ci-3, mono- y polihalo(alquilo Ci-3), mono- y polihalo(alquiloxi Ci-3); heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo y oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, alquilo C1-3, alquiloxi Ci-3, mono- y polihalo(alquilo C-i-3), mono- y polihalo(alquiloxi C1-3)¡ o una sal de adición o un solvato de este.

En una modalidad de la presente invención, R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3; X1, X2, X3, X4 son independientemente C(R5) donde cada R5 se selecciona entre hidrógeno y halo; L es un enlace o -NHCO-; Ar es homoarilo o heteroarilo; donde homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, alquilo Ci-3l alquiloxi Ci-3 y polihalo(alquiloxi Ci-3); heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo y pirazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, alquilo C1-3, alquiloxi Ci-3 y polihalo(alquiloxi Ci-3); o una sal de adición o un solvato de este.

En otra modalidad de la presente invención, R1, R2 y R3 son hidrógeno; X1 es CF; X2, X3, X4 son CH; L es un enlace o -NHCO-; Ar es homoarilo o heteroarilo; donde homoarilo es fenilo sustituido con cloro; ' heteroarilo se selecciona del grupo constituido por pirjdilo y pirimidilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por cloro, fluoro, ciano, metilo y metoxi; o una sal de adición o un solvato de este.

En otra modalidad, el átomo de carbono sustituido con R4 tiene la configuración R.

En una modalidad de la invención, R y R3 son hidrógeno, R2 es hidrógeno, fluoro o trifluorometilo; R4 es metilo o difluorometilo; X1 es CH o CF; X2, X3 y X4 son CH; L es -NHCO-; Ar es 5-cloropiridin-2-ilo, 5-cianopiridin-2-ilo, 5-fluoropiridÍn-2-ilo, 5-ciano-3-fluoropiridin-2-¡lo, 5-metoxipirazin-2-ilo o 1-difluoromet¡lpirazol-3-ilo; o una sal de adición o un solvato de este.

Definiciones "Halo" debe denotar fluoro, cloro y bromo; "alquilo C1.3* debe denotar un grupo alquilo saturado lineal o ramificado que contiene 1 , 2 o 3 átomos de carbono, p. ej., metilo, etilo, 1-propilo y 2-propilo; "alquiloxi C -3" debe denotar un radical éter donde el alquilo Ci-3 es como se ha definido anteriormente; "mono- y polihalo(alquilo Ci-3)" debe denotar alquilo C1.3 como se ha definido anteriormente, sustituido con 1 , 2, 3 o, cuando sea posible, más átomos halógenos como los definidos anteriormente; "moño- y polihalo(alquiloxi C-i-3)" debe denotar un radical éter donde el mono- y pólihalo(alquilo Ci-3) es como se ha definido anteriormente; "cicloalquilo C3-6" debe denotar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; "cicloalcanodiilo C3-6" debe denotar un radical bivalente tal como ciclopropanodiilo, ciclobutanodiilo, ciclopentanodiilo y ciclohexanodiilo.

El término "sujeto", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, aún más preferentemente un ser humano, que es o que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad de compuesto o agente farmacéutico activo que estimula la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, la cual un investigador, veterinario, médico u otro profesional sanitario desea obtener, que incluye aliviar los síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo tratado.

Se pretende que el término "composición", tal como se utiliza en la presente, abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Anteriormente y en lo sucesivo en la presente, se pretende que la expresión "compuesto de fórmula (I)" incluya las sales de adición, los solvatos y los estereoisómeros de éste.

Las expresiones "estereoisómeros" o "fórmas estereoquímicamente isoméricas" se utilizan de forma indistinta anteriormente y en lo sucesivo en la presente.

Los compuestos de fórmula (I) coexisten en un equilibrio dinámico con los compuestos de fórmula (1-1). (i) (1-1) La invención incluye todos los estereoisómeros del compuesto de fórmula (I) ya sea como un estereoisómero puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.

Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares el uno del otro no superponibles. Una mezcla 1 :1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica. Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, que no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o Z. Si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuración cis o trans. Por lo tanto, la invención incluye los enantiómeros, diastereómeros, racematos isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de estos.

La configuración absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica como R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconozca se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que hagan rotar la luz polarizada plana. ¡ Cuando se identifica un estereoisómeros especifico, esto quiere decir que dicho estereoisómero está sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50%, preferentemente menos de un 20%, más preferentemente menos de un 10%, incluso más preferentemente menos de un 5%, en particular menos de un 2% y aún más preferentemente menos de 1 % de los otros isómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (R), esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isómero (S); cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero Z; cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como cis, esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isómero trans.

Es más, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfos y, como tales, se pretende que queden incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y también se pretende que tales solvatos queden incluidos dentro del alcance de esta invención.

Para el uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" atóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen las sales de adición de ácido que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico- ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la presente invención contienen un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de estos pueden incluir sales de metales alcalinos, p. ej., sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, p. ej., sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, p. ej., sales de amonio cuaternario.

Los ácidos representativos que se pueden utilizar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitante, los siguientes: ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos adiados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4- acetamidobenzoico, ácido (+)-camfórico, ácido camforsulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico,; ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido beta-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1 ,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orático, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometilsulfónico y ácido undecilénico. Las bases representativas que se pueden utilizar en la preparación dé sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitante, las siguientes: amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, dimetiletanolamina, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, etilenodiamina, /V-metilglucamina, hidrabamina, I H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.

Los nombres químicos de los compuestos de la presente invención se generaron de acuerdo con las reglas de nomenclatura acordadas por el Chemical Abstracts Service.

A. Preparación de los compuestos finales Procedimiento experimental 1 Los compuestos finales de acuerdo con la fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con una fuente de amoníaco adecuada tal como, por ejemplo, cloruro de amonio o amoníaco acuoso, de acuerdo con el esquema de reacción (1), una reacción que se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reacción adecuado, tal como, por ejemplo, agua o metanol, en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción, a 60-90 °C, por ejemplo, durante 4-100 horas. En el esquema de reacción (1), todas las variables se definen como en la fórmula (I).

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Procedimiento experimental 2 Además, los compuestos finales de acuerdo con la fórmula (l-a), donde L es -NHCO-, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (lll-a) con un compuesto intermedio de fórmula (IV) de acuerdo con el esquema de reacción (2), una reacción que se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reacción adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, en presencia de un agente de condensación tal como, por ejemplo, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3I5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, en condiciones térmicas tal como, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción a 25 °C, por ejemplo, durante 2 horas. En el esquema de reacción (2), todas las variables se definen como en la fórmula (I).

ESQUEMA DE REACCION 2 Procedimiento experimental 3 Los compuestos finales de acuerdo con la fórmula (l-b), donde L es un enlace, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (lll-b) con un intermedio de fórmula (V) de acuerdo con el esquema de reacción (3), una reacción que se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reacción adecuado o una mezcla de disolventes inertes tales como, por ejemplo, 1 ,4-dioxano/etanol, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, un complejo de Pd como catalizador tal como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción a 80 °C, por ejemplo, durante 20 horas, o, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción a 150 °C durante 10-30 min con irradiación de microondas. En el esquema de reacción (3), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y W es halo. R6 y R7 pueden ser hidrógeno o alquilo, o se pueden juntar para formar, por ejemplo, un radical bivalente de fórmula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -C(CH3)2C(CH3)2-.

ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Muchos de los intermedios y materiales de partida de las preparaciones anteriores son compuestos conocidos que se pueden preparar de acuerdo con metodologías conocidas en la técnica para preparar dichos compuestos o compuestos similares, y algunos intermedios son nuevos. A continuación se describirán en la presente varios de estos métodos de preparación más detalladamente.

B. Preparación de los compuestos intermedios Procedimiento experimental 4 Los intermedios de acuerdo con la fórmula (lll-a) se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos intermedios de fórmula (lll-b) mediante procedimientos de acoplamiento de tipo Buchwald-Hartwig conocidos en la técnica seguidos de hidrólisis ácida de acuerdo con el esquema de reacción (4). Dicho acoplamiento se puede llevar a cabo por tratamiento de los compuestos intermedios de fórmula (lll-b) con ¡mina benzofenónica en un disolvente inerte para la reacción adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, terf-butóxido de sodio, un complejo de Pd como catalizador tall como tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), en condiciones térmicas, tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción a 100 °C, por ejemplo, durante 2 horas. El compuesto intermedio resultante de fórmula (VI) se transformó a continuación en el compuesto intermedio de fórmula (lll-a) por tratamiento con un ácido fuerte, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, en un disolvente inerte para la reacción adecuado, tal como, por ejemplo, alcohol isopropilico, en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, a 25 °C, por ejemplo, durante 1 hora. Como alternativa, un intermedio de fórmula (lll-a) se puede obtener en un paso a partir de un intermedio de fórmula (lll-b), mediante un acoplamiento catalizado por cobre en presencia de azida sódica, un ligado para el cobre, tal como ?/,? -dimetiletilenodiamina, una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un disolvente inerte para la reacción, tal como DMSO, en condiciones térmicas tales como calentando la mezcla de reacción a 110 °C durante 25 horas. En el esquema de reacción (4), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y W es halo.

ESQUEMA DE REACCIÓN 4 Procedimiento experimental 5 Los intermedios de acuerdo con la fórmula (VII) se pueden preparar a partir de los correspondientes intermedios de fórmula (Vlll-c) siguiendo procedimientos de reducción de nitro a amino conocidos en la técnica de acuerdo con el esquema de reacción (5). Por ejemplo, dicha reducción se puede llevar a cabo agitando los reactivos o haciéndolos pasar a través de un reactor de flujo en una atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles, p. ej., metanol, etanol y similares, ésteres, p. ej., acetato de etilo y similares. Para incrementar la velocidad de dicha reacción de reducción puede ser conveniente elevar la temperatura y/o la presión de la mezcla de reacción. La hidrogenación adicional no deseada de ciertos grupos funcionales en los reactivos y los productos de reacción se puede evitar añadiendo un veneno catalítico tal como, por ejemplo, tiofeno y similares, a la mezcla de reacción. En el esquema de reacción (5), todas las variables se definen como en la fórmula (I).

ESQUEMA DE REACCIÓN 5 Procedimiento experimental 6 Los compuestos intermedios de fórmula (lll-a) se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios de fórmula (VII) de acuerdo con el esquema de reacción (6). Dicha conversión se puede llevar a cabo convenientemente por tratamiento de dicho intermedio con una fuente de amoníaco tal como, por ejemplo, cloruro de amonio y amoniaco etanólico, en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción a 80 °C, por ejemplo, durante 72 horas. En el esquema de reacción (6), todas las variables se definen como en la fórmula (I).

ESQUEMA DE REACCIÓN 6 Procedimiento experimental 7 Un intermedio de fórmula (IX), donde L es -NHCO-, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (VII) con un compuesto intermedio de fórmula (IV) de acuerdo con el esquema de reacción (7), una reacción que se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reacción adecuado tal como, por ejemplo, metanol, en presencia de un agente de condensación tal como, por ejemplo, cloruro de 4-(4,6-d¡metox¡-1 ,3,5- triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, en condiciones térmicas tal como, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción a 25 °C, por ejemplo, durante 3 horas. En el esquema de reacción (7), todas las variables se definen como en la fórmula (I)· ESQUEMA DE REACCIÓN 7 Procedimiento experimental 8 Los compuestos intermedios de fórmula (lll-b) y (lll-c) se pueden preparar por lo general mediante los pasos de reacción que se muestran en los siguientes esquemas de reacción (8) y (9).

ESQUEMA DE REACCIÓN 8 A: Conversión de tioamida en amidina A': Conversión de metiltio en amino B: Metilación del azufre C: Conversión de amida en tioamida (tionación) D: Ciclación E: Eliminación de cualesquiera grupos protectores de N Los derivados amídicos del esquema de reacción (8) anterior se pueden preparar convenientemente a partir de los correspondientes derivados tioamídicos mediante procedimientos de conversión de tioamida en amidina conocidos en la técnica (paso de reacción A). Dicha conversión se puede llevar a cabo convenientemente por tratamiento de las tioamidas mencionadas con una fuente de amonio tal como, por ejemplo, cloruro de amonio o amoníaco acuoso, en un disolvente inerte para la reacción adecuado tal como, por ejemplo, agua o metanol y similares, en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción a 60-90 °C, por ejemplo, durante 6-100 horas. En condiciones similares, los intermedios metilados (Vlll7 b) y (Vlll-c) también se pueden convertir en las amidinas deseadas (paso de reacción A'). Los intermedios (Vlll-b) y (Vlll-c) se pueden preparar convenientemente a partir de las correspondientes tioamidas, disueltas en un disolvente adecuado, tal como acetona, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, y un agente metilante, tal como yoduro de metilo, en condiciones térmicas tales como temperatura ambiente durante 3 horas (paso de reacción B).

Los derivados tioamídicos del esquema de reacción (8) anterior se pueden preparar a partir de derivados amídicos- mediante procedimientos de tionación conocidos en la técnica (paso de reacción C). Dicha conversión se puede llevar a cabo convenientemente por tratamiento de las amidas mencionadas con un agente de tionación tal como, por ejemplo, pentasulfuro de fósforo o 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfetano [reactivo de Lawesson], en un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano y similares, en presencia de una base adecuada como la piridina, en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción a 50-100 °C, por ejemplo, durante 24 horas.

Los derivados amidicos de fórmula (Xl-b) y (Xl-c) del esquema de reacción (8) anterior se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos intermedios de fórmula (Xll-b) y (Xll-c) mediante procedimientos de ciclación conocidos en la técnica (paso de reacción D). Dicha delación se puede llevar a cabo convenientemente por tratamiento de los compuestos intermedios de fórmula (Xll-b) y (Xll-c) con una base adecuada, tal como acetato de potasio o metóxido sódico, en un disolvente de reacción adecuado tal como, por ejemplo, etanol y similares, a una temperatura comprendida entre 55 °C y 100 °C, durante un periodo de tiempo determinadó para asegurarse de que la reacción llegue a su fin.

Los compuestos intermedios de fórmula (Xll-b) y (Xll-c) del esquema de reacción (8) anterior se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos intermedios de fórmula (Xlll-b) y (Xll-c) por eliminación del grupo protector que se lleva a cabo de acuerdo con procesos conocidos en la técnica.

Procedimiento experimental 9 (Xlll-b) (Xlll-c) (XVII-B) (XVII-c) ESQUEMA DE REACCIÓN 9 F: Alquilación G: Oxidación de oxatiazolidina H: Formación de oxatiazolidina Los intermedios de acuerdo con la fórmula (Xlll-b) y (Xlll-c) del esquema de reacción (9) anterior se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos intermedios de fórmula (XV-b) y (XV-c), donde Z1 es un grupo protector de aminas tal como, por ejemplo, el grupo tert-butoxicarbonilo, mediante procedimientos de alquilación conocidos en la técnica (paso de reacción F). Dicha alquilación se puede llevar a cabo convenientemente por tratamiento de (XV-b) y (XV-c) respectivamente con los correspondientes compuestos intermedios de fórmula (XIV) en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de cesio, en un disolvente inerte adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, a una temperatura baja tal como, por ejemplo, 0 °C durante 30 minutos, y a continuación a una temperatura moderadamente elevada tal como, por ejemplo, 100 °C durante de 24 horas a 100 horas o, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción a 130 °C, por ejemplo, durante de 30 minutos a 45 minutos, con irradiación de microo'ndas.

Los intermedios de acuerdo con la fórmula (XV-b) y (XV-c) del esquema de reacción (9) anterior se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos intermedios de fórmula (XVI-b) y (XVI-c) mediante procedimientos oxidativos conocidos en la técnica (paso de reacción G). Dicha oxidación se puede llevar a cabo convenientemente por tratamiento de los correspondientes compuestos intermedios de fórmula (XVI-b) y (XVI-c) con un agente oxidante tal como, por ejemplo, peryodato de sodio, en un disolvente inerte adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo/agua, en presencia de cloruro de rutenio (III) a una temperatura moderadamente elevada tal como, por ejemplo, 25 °C, por ejemplo, durante 2 horas.

Los intermedios de acuerdo con la fórmula (XVI-b) y (XVI-c) del esquema de reacción (9) anterior se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos intermedios de fórmula (XVII-b) y (XVII-c) mediante procedimientos de formación de sulfamidatos conocidos en la técnica (paso de reacción H). Dicha transformación se puede llevar a cabo convenientemente por tratamiento de los correspondientes compuestos intermedios de fórmula (XVII-b) y (XVII-c) con cloruro de tienilo, en presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina, en un disolvente inerte para la reacción adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo, a una temperatura baja tal como, por ejemplo, -40 °C, por ejemplo, durante 30 minutos, y a continuación a una temperatura moderadamente elevada tal como, por ejemplo, 25 °C, por ejemplo, durante 24-72 horas.

Los compuestos intermedios de fórmula (XVII-b) y (XVII-c), donde Z1 es un grupo protector de aminas tal como, por ejemplo, el grupo tert-butoxicarbonilo, se pueden preparar generalmente mediante procedimientos de tipo Strecker conocidos en la técnica los cuales se describen en la bibliografía.

Procedimiento experimental 10 Los compuestos intermedios de fórmula (XVIII), donde Q és halo o nitro, se pueden preparar a partir de los compuestos intermedios de fórmula (Xl-b) o (Xl-c) de acuerdo con el esquema de reacción (14), una reacción que se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reacción adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, en presencia de un agente metilante tal como, por ejemplo, tetrafluoroborato de trimetiloxonio, en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, a 25 °C, por ejemplo, durante 4 días. El intermedio (XVIII) se puede convertir a su vez en amidinas (lll-b) y (lll-c) por reacción con una fuente de amoníaco tal como, por ejemplo, cloruro de amonio y amoniaco etanólico, en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción a 80 °C, por ejemplo, durante 36 horas. En el esquema de reacción (10), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y Q es halo o nitro.

(Xl-b o c) (xviH) (lll-b o c) ESQUEMA DE REACCIÓN 10 Farmacología Los compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de estos inhiben BACE y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve (DCL), senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia multiinfarto, síndrome de Down, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloides.

La invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una forma estereoisomérica de este o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable o un solvato de este, para su uso como medicamento.

La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una forma estereoisomérica de este o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable o un solvato de este, para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones seleccionadas del grupo constituido por EA, DCL, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia multiinfarto, síndrome de Down, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloides.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una forma estereoisomérica de este o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable o un solvato de este, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de cualquiera de los estados patológicos mencionados anteriormente en la presente.

En vista de la utilidad del compuesto de fórmula (I), se proporciona un método para tratar animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos, que padezcan cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, o un método para prevenir que los animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos, padezcan cualquiera de tales enfermedades.

Tales métodos comprenden la administración, es decir, la administración sistémica o tópica, preferentemente la administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), una forma estereoisomérica de este, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o solvato de este, a un animal de sangre caliente, incluido un ser humano; Un método de tratamiento también puede incluir administrar el principio activo en un régimen comprendido entre una y cuatro tomas al día. En estos métodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invención se formulan preferentemente antes de la administración. Tal como se describe a continuación en la presente, las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes conocidos y de los que se puede disponer fácilmente.

Los compuestos de la presente invención que pueden ser adecuados para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer o los síntomas de esta, se pueden administrar solos o combinados con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia combinada incluye la administración de una única formulación farmacéutica que contenga un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como también la administración del compuesto de fórmula (I) y cada uno de los agentes terapéuticos adicionales en su propia formulación farmacéutica independiente. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) y un agente terapéutico se pueden administrar al paciente juntos en una única composición posológica oral, tal como un comprimido o cápsula, o cada agente se puede administrar en formulaciones farmacéuticas orales independientes.

Composiciones farmacéuticas La presente invención también proporciona composiciones para prevenir o tratar enfermedades en las que la inhibición de la beta-secretása es beneficiosa, tales como la enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cógnitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con el accidente cerebrovascular, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amíloides. Tales composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un portador o dilüyente farmacéuticamente aceptable.

Aunque es posible administrar el principio activo soló, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención, junto cón un portador o dilüyente farmacéuticamente aceptable. El portador o dilüyente debe ser "aceptable" en el sentido de que ha de ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no ha de ser perjudicial para los receptores.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar mediante cualesquiera métodos conocidos en el campo de la farmacia. Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular, en forma de base o en forma de sal de adición, como principio activo se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran convenientemente en formas farmacéuticas unitarias adecuadas, preferentemente, para la administración sistémica tal como la administración oral, percutánea o parenteral; o la administración tópica tal como por inhalación, un spray nasal, colirio o mediante una crema, gel, champú o similar. Por ejemplo, en la preparación de composiciones en una forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su fácil administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más convenientes, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador normalmente comprenderá agua esterilizada, al menos en su mayor parte, aunque puede incluir otros ingredientes, por ejemplo, para incrementar la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, solución glucosada o una mezcla de solución glucosada y salina. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos, agentes de suspensión y similares que sean adecuados. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en porciones minoritarias, sin que dichos aditivos provoquen ningún efecto perjudicial para la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias formas, p. ej., como un parche transdérmico, como una unción dorsal puntual o como una pomada.

Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas farmacéuticas unitarias debido a su fácil administración y a la uniformidad de la dosis. La expresión "forma farmacéutica unitaria", tal como se utiliza en la descripción y en las reivindicaciones en la presente, se refieren a unidades físicas discretas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociado con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluidos los comprimidos recubiertos y ranurados), cápsulas, pastillas, sobres de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharas pequeñas, cucharadas y similares, y múltiplos segregados de éstos.

La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso, el sexo, el alcance del trastorno y el estado físico general del paciente particular, así como también de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como bien sabrán los expertos en la técnica. Además, es obvio que dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir e incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención.

Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá entre un 0.05 y un 99% en peso, preferentemente entre un 0.1 y un 70% en peso, más preferentemente entre un 0.1 y un 50% en peso del principio activo, y entre un 1 y un 99.95% en peso, preferentemente entre un 30 y un 99.9% en peso, más preferentemente entre un 50 y un 99.9% en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la composición.

Los presentes compuestos se pueden utilizar para la administración sistémica tal como la administración oral, percutánea o parenteral; o la administración tópica tal como por inhalación, un spray nasal, colirio o mediante una crema, gel, champú o similar. Los compuestos se administran preferentemente por vía oral. La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de acuerdo con la fórmula (I) utilizado, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso, el sexo, el alcance del trastorno y el estado físico general del paciente particular, así como también de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como bien sabrán los expertos en la técnica. Además, es obvio que dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir e incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención.

La cantidad de un compuesto de fórmula (I) que se puede combinar con un material portador para producir una única forma farmacéutica variará dependiendo de la enfermedad tratada, la especie de mamífero y el modo particular de administración. Sin embargo, como norma general, las dosis unitarias adecuadas para los compuestos de la presente invención pueden contener, por ejemplo, preferentemente entre 0.1 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto activo. Una dosis unitaria preferida es aquella comprendida entre 1 mg y aproximadamente 500 mg. Una dosis unitaria más preferida es aquella comprendida entre 1 mg y aproximadamente 300 mg. Una dosis unitaria incluso más preferida es aquella comprendida entre 1 mg y aproximadamente 100 mg. Tales dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al día, pero preferentemente 1 o 2 veces al día, de modo que la dosis total para un adulto de 70 kg está comprendida en el rango de 0.001 y aproximadamente 15 mg por kilogramo de peso del sujeto por administración. Una dosis preferida es aquella comprendida entre 0.01 y aproximadamente 1.5 mg por kg de peso del sujeto por administración, y dicha terapia se puede prolongar durante varias semanas o meses y, en algunos casos, años. Sin embargo, se sobreentenderá que el nivel posológico específico para cualquier paciente particular dependerá de varios factores incluidos la actividad del compuesto específico empleado; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del individuo que esté siendo tratado; él tiempo y la vía de administración; la tasa de excreción; otros fármacos que hayan sido administrados previamente; y la gravedad de la enfermedad particular que se esté tratando, como bien sabrán los expertos en la técnica.

Puede ser necesario emplear dosis que no estén comprendidas en estos rangos en algunos casos como será evidente para los expertos en la técnica. Además, cabe destacar que el médico o profesional sanitario responsable del tratamiento sabrá cómo y cuándo comenzar, interrumpir, ajustar o finalizar la terapia teniendo en cuenta la respuesta del paciente individual.

Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren el alcance de la presente invención, pero sin limitarla.

Parte experimental En lo sucesivo en la presente, "AcOH" significa ácido acético, "AcOEt" significa acetato de etilo, "DCM" significa diclorometano, "DIPE" significa éter diisopropilico, "D F" significa ?/,/V-dimetilformamida, "DIVISO" significa sulfóxido de dimetilo, "Et2O" significa éter dietílico, "Et3N" significa trietilamina, "EtOH" significa etanol, "MeCN" significa acetonitrilo, "DCE" significa 1 ,2-dicloroetano, "MeOH" significa metanol, "p.f." significa púnto de fusión, "rae" significa racémico, "tR" significa tiempo de retención, "THF" significa tetrahidrofurano, "K2CO3" significa carbonato de potasio, "NH3" significa amoníaco, "NH4CI" significa cloruro de amonio, "HCI" significa ácido clorhídrico, "Na2SO4" significa sulfato de sodio, "NaHCO3" significa bicarbonato de sodio, "KHSO4" significa hidrogenosulfato de potasio, "MgSO4" significa sulfato de magnesio, "H2O" significa agua, "TFA" significa ácido trifluoroacético, "sat." significa saturado, "ac." significa acuoso, "min" significa minutos, "Pd2(dba)3" significa tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), "Pd(PPh3)4" significa tetrak¡s(trifenilfosfina)paladio (0), "BINAP" significa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo, "TBAF" significa fluoruro de tetrabutilamonio, "NaH" significa hidruro sódico, "DDO." significa 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona, "DBU" significa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.

Las reacciones asistidas por microondas se realizaron en un reactor monomodal: Reactor de microondas Emrys™ Optimizer (Personal Chemistry A.B., en la actualidad Biotage).

Las reacciones de hidrogenación se llevaron a cabo en un hidrogenador de flujo continuo H-CUBE® de ThalesNano Nanotechnology Inc.

La cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice 60 F254 (Merck) utilizando disolventes aptos para el uso como reactivos. La cromatografía en columna abierta se llevó a cabo en gel de sílice, con un tamaño de partícula = 60 Á, malla = 230-400 (Merck), mediante técnicas estándar. La cromatografía en columna flash (instantánea) se llevó a cabo utilizando cartuchos listos para conectarlos de Merck, en gel de sílice irregular, con un tamaño de partícula = 15-40 µ?t? (columnas flash desechables de capa normal), en un sistema SPOT o LAFLASH de Armen Instrument.

Las rotaciones ópticas se midieron en un polarímetro 341 de Perkin-Elmer con una lámpara de sodio y se presentan como se indica a continuación: [a]° (?, c g/100 mL, disolvente, T°C).

A. Preparación de los intermedios EJEMPLO A1 Preparación del intermedio A1 : Se añadió cianuro de trimetilsililo (20 g, 200 mmol) a una solución agitada de 3-bromoacetofenona (20 g, 100 mmol) y NH4CI (1 1 g, 200 mmol) en NH3/MeOH (400 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. A continuación, el disolvente se evaporó al vacio y se añadió AcOEt (100 mL) al residuo. El sólido se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó al vacio para obtener el intermedio A1 (20 g, 86% de rendimiento), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

EJEMPLO A2 Preparación del intermedio A2: El Intermedio A1 (20 g, 88.9 mmol) se disolvió en HCI/MeOH (500 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 días. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron AcOEt (100 mL) y H20 (100 mL) y la mezcla se extrajo con AcOEt (2 x 100 mL). Las capas acuosas combinadas se basificaron con una solución acuosa de NH3 hasta pH = 8 y se extrajeron con AcOEt (5 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y los disolventes se evaporaron al vacio para obtener el intermedio A2 (10.6 g, 46% de rendimiento) como un aceite.

El siguiente intermedio se preparó de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en los ejemplos A1-A2: EJEMPLO A3 Preparación del intermedio A3: A partir de rac-2-amino-2-(3-nitrofenil)propionitrilo. Cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 1/10 a 1/4 de AcOEt en éter de petróleo) para obtener el intermedio 3 (63% de rendimiento).

EJEMPLO A4 Preparación del intermedio A4: Se añadió hidruro de litio y aluminio (1 M in THF; 22 mL, 22 mmol) gota a gota a una solución agitada del intermedio A2 (7.5 g; 29.1 mmol) en THF (200 mL) a -15 °C. La mezcla se dejo calentar lentamente hasta 0 °C durante 1 hora. Se añadió más THF (150 mL) y se añadió una solución saturada de Na2SO4 gota a gota hasta que dejó de formarse hidrógeno. Se añadió Na2SO4 anhidro y la reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de diatomita, se lavó con THF y el disolvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 3/97 de solución 7 M de NH3 en MeOH en DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener el intermedio A4 (5.70 g, 85% de rendimiento) como un aceite.

EJEMPLO A5 Preparación del intermedio A5: Se añadió borohidruro sódico (16.3 g, 429.4 mmol) en porciones a una solución agitada del intermedio A3 (48.3 g, 214.7 mmol) en MeOH (500 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se basificó con una solución acuosa saturada de aHCO3 hasta pH = 9 y se extrajo con AcOEt (3 x 200 mL). Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener el intermedio A5 (30.26 g, 72% de rendimiento).

EJEMPLO A6 Preparación del intermedio A6: Se añadió cloruro de benzoilo (4.66 ml_, 32.6 mmol) en porciones a una solución agitada del intermedio A4 (5 g, 21.73 mmol) en una mezcla de NaHC03 sat. (10 ml_) y THF (10 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo/H20 y se acidificó con agitación hasta pH = 1-2 con KHS04. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se separaron, se secaron (MgS04), se filtraron y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto crüdo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 20/80 de AcOEt en DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para obtener el intermedio A6 (7.8 g, 98% de rendimiento) como un aceite incoloro.

EJEMPLO A7 Preparación del intermedio A7: Se añadió una solución del intermedio A6 (8 g, 21.9 rnmol) en MeCN anhidro (20 mL) gota a gota a una solución agitada de cloruro de tionilo (4.01 mL, 54.9 rnmol) en MeCN anhidro (100 mL) enfriada hasta -40 °C y en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 60 min a -40 °C antes de añadir piridina (8.84 mL, 109.8 rnmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se trató con Et20, los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró al vacío para obtener el intermedio A7 (8 g, 89% de rendimiento) como un aceite de color amarillo pálido. El producto se empleó en la siguiente reacción sin purificación adicional.

EJEMPLO A8 Preparación del intermedio A8: Se añadió cloruro de rutenio (III) (41 mg, 0.195 mmol) a una mezcla del intermedio A7 (8 g, 19.5 mmol) en MeCN/H20 (1 :1) (210 mL) a 0 °C, seguida de la adición de peryodato de sodio (6.26 g, 29.25 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt, se filtró a través de diatomita y se lavó con AcOEt. Se añadieron H2O y AcOEt al filtrado. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacio para obtener el intermedio A8 (8 g, 96% de rendimiento) como un aceite de color amarillo pálido.

EJEMPLO A9 Preparación del intermedio A9: Se añadió dicarbonato de di-ferf-butilo (10 g, 45.87 mmol) en porciones a una solución agitada del intermedio A5 (3 g, 15.29 mmol) en una mezcla de NaHC03 sat. (50 mL) y THF (50 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo/H20 y se acidificó con agitación hasta pH = 1-2 con KHS04. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se separaron, se secaron (MgS0 ), se filtraron y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 100/0 de AcOEt en DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para obtener el intermedio A6 (4.5 g, 99% de rendimiento) como un aceite de color amarillo pálido que solidificó en reposo.

EJEMPLO A10 Preparación del intermedio A10: Se añadió una solución del intermedio A9 (4.5 g, 15.18 mmol) en MeCN anhidro (20 mL) gota a gota a una solución agitada de cloruro de tionilo (2.771 mL, 37.96 mmol) en MeCN anhidro (80 mL) enfriada hasta -40 °C y en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -40 °C antes de añadir piridina (6.12 mL, 75.93 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se trató con Et20. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró al vacío para obtener el intermedio A10 (4.8 g, 92% de rendimiento) como un aceite. El producto se empleó en la siguiente reacción sin purificación adicional.

EJEMPLO A11 Preparación del intermedio A11 : Se añadió cloruro de rutenio (III) (29.5 mg, 0.14 mmol) a una mezcla del intermedio A10 (4.8 g, 14.02 mmol) en MeCN/H2O (1 :1) (100 mL) a 0 °C, seguida de la adición de peryodato de sodio (4.5 g, 21.03 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt, se filtró a través de diatomita y se lavó con AcOEt. Se añadieron H2O y salmuera al filtrado. La capa orgánica se separó, sé secó (MgSO4), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para obtener el intermedio A11 (4.9 g, 97% de rendimiento) como un aceite de color amarillo pálido.

El intermedio A12 se preparó de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en los ejemplos A9-A11 : EJEMPLO A12 Preparación del intermedio A12: 2,2-dióxido de (R)-\3-(tert-but¡loxicarbonil)-4-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-metil-[1 ,1 ,3loxatiazolidina Preparado a partir de 2-óxido de (F?)-[3-(ferí-butiloxicarbonil)-4-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-metil-[1 ,1 ,3]oxatiazolidina (14.5 g, 36.79 mmol). Cromatografía en columna flash (gel de sílice; DCM) para obtener el intermedio A12 como un sólido blanco (11.6 g, 77% de rendimiento).

EJEMPLO A13 Preparación del intermedio A13: Se añadió carbonato de cesio (3.06 g, 9.83 mmol) a una mezcla del intermedio A8 (2 g, 4.69 mmol) y éster etílico del ácido 1H-pírrol-2-carboxílico (763 mg, 6.1 mmol) en MeCN (16 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 130 °C durante 30 min con irradiación de microondas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con H20. La fase orgánica se separó y se trató con H20 (10 mL), y se extrajo con DCM (2 x 10 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener el intermedio A13 (1.7 g, 77% de rendimiento) como un aceite incoloro.

EJEMPLO A14 Preparación del intermedio A14: Se añadió trifluoruro de boro-eterato de dietilo (4.53 mL, 36.1 mmol) al intermedio A13 (1.7 g, 3.61 mmol) seguido de etanotiol (8.01 mL, 108.2 mmol) a 0 °C en un tubo sellado. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a 60 °C durante 3 horas. Los disolventes se evaporaron al vacío, y el residuo se disolvió en DCM y se lavó con NaHC03 sat. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 50/50 de AcOEt en DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vacio para obtener el intermedio A14 (950 mg, 78% de rendimiento) como un aceite incoloro.

EJEMPLO A15 Preparación del intermedio A15: Se añadió metóxido de sodio al 25% en peso en MeOH (1.284 mL, 5.36 mmol) a una solución del intermedio A14 (950 mg, 2.82 mmol) en MeOH (8 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 55 °C durante 18 horas. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se trató con una solución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacio para obtener el intermedio A15 (850 mg, 99% de rendimiento) como un sólido blanco, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación posterior.

EJEMPLO A16 Preparación del intermedio A16: Se añadió pentasulfuro de fósforo (940 mg, 4.23 mmol) a una solución del intermedio A15 (860 mg, 2.82 mmol) en piridina (7 mL) y la mezcla se calentó a 1 10 °C durante 38 horas. El disolvente se evaporó al vacio y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna corta (gel de sílice; de 0/100 a 100/0 de AcOEt en DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener el intermedio A16 (830 mg, 92% de rendimiento) como un sólido amarillo.

EJEMPLO A17 Preparación del intermedio A17: Se añadieron yoduro de metilo (0.267 mL, 4.296 mmol) y K2CO3 (0.59 g, 4.296 mmol) a una solución del intermedio A16 (690 mg, 2.15 mmol) en acetona (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó al vacio y el producto crudo se disolvió en DCM (25 ml_) y H20 (25 ml_). La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 50/50 de AcOEt en DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener el intermedio A17 (700 mg, 97% de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido.

EJEMPLO A18 Preparación del intermedio A18: Se añadió NH4CI (447 mg, 8.35 mmol) a una suspensión del intermedio A17 (700 mg, 2.09 mmol) en una solución 2 M de NH3 en EtOH (39.67 ml_, 79.34 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 24 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se suspendió en una solución 2 M de NH3 en EtOH (20 ml_, 40 mmol). Se añadió NH4CI (447 mg, 8.35 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 2 días. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se suspendió en DCM y se lavó con H20. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 20/80 de solución 7 M de NH3 en MeOH/DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener el intermedio A18 (550 mg, 86% de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido.

EJEMPLO A19 Preparación del intermedio A19: Se añadió carbonato de cesio (2.73 g, 8.37 mmol) a una mezcla del intermedio A11 (1.5 g, 4.186 mmol) y éster etílico del ácido 1 H-pirrol-2-carboxílico (681 mg, 5.441 mmol) en eCN (16 mL). La mezcla se agitó a 130 °C durante 30 min con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con HCI ac. (1 N). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener el intermedio A19 (1.5 g, 89% de rendimiento) como un aceite incoloro.

EJEMPLO A20 Preparación del intermedio A20: Se añadió HCI (9.295 ml_, 37.181 mmol, 4 M en 1 ,4-dioxano) al intermedio A19 (1.5 g, 3.718 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó al vacio y el residuo se suspendió en DCM y se lavó con una solución ac. sat. de NaHC03. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacio para obtener el intermedio A20 (1.1 g, 97% de rendimiento), que se utilizó en el siguiente paso de reacción sin purificación posterior.

EJEMPLO A21 Preparación del intermedio A21 : Se añadió metóxido de sodio al 25% en peso en MeOH (0.909 mL, 3.99 mmol) a una solución del intermedio A20 (1.1 g, 3.63 mmol) en MeOH (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 65 °C durante 18 horas. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se trató con una solución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó ( a2S04), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash i(gel de sílice; AcOEt). Se recogieron las fracciones deseadas, los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo resultante se lavó con DIPE para obtener el intermedio 21 (650 g, 66% de rendimiento) como un sólido blanco.

EJEMPLO A22 Preparación del intermedio A22: Se añadió pentasulfuro de fósforo (799 mg, 3.59 mmol) a una solución del intermedio A21 (650 mg, 2.4 mmol) en pihdina (10 mL) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 18 horas. El disolvente se evaporó al vacio y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna corta (gel de sílice; de 0/100 a 100/0 de AcOEt en DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener el intermedio A22 (535 mg, 78% de rendimiento) como un sólido amarillo.

EJEMPLO A23 Preparación del intermedio A23: Se añadieron yoduro de metilo (0.232 mL, 3.724 mmol) y K2CO3 (0.515 g, 3.724 mmol) a una solución del intermedio A22 (535 mg, 1.86 mmol) en acetona (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el producto crudo se disolvió en DCM (25 mL) y H2O (25 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 50/50 de AcOEt en DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vacio para obtener el intermedio A23 (490 mg, 87% de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido.

EJEMPLO A24 Preparación del intermedio A24: Una solución del intermedio A23 (490 mg, 1.626 mmol) en EtOH (28 mL) se hidrogenó en un reactor H-cube (1 mL/min, 30 mm cartucho de Pd/C al 5%, modo de H2 total, temperatura ambiente, 2 ciclos). A continuación, los disolventes se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 10/90 de NH3 7 M en MeOH en DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener el intermedio A24 (100 mg, 23% de rendimiento) como un aceite incoloro.

EJEMPLO A25 Preparación del intermedio A25: Se añadió NH4CI (78.8 mg, 1.474 mmol) a una solución del intermedio A24 (100 mg, 0.368 mmol) en una solución 2 M de NH3 en EtOH (7 mL, 14 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 días. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se suspendió en DCM y se lavó con H20. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 20/80 de solución 7 M de NH3 en MeOH/DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener el intermedio A25 (80 mg, 90% de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido. i EJEMPLO A26 Preparación del intermedio A26: Se añadió ácido 5-cloropiridin-2-carboxílico (172 mg, 1.09 mmol) a una solución de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (330 mg, 1.19 mmol) en MeOH (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, la mezcla se enfrío hasta 0 °C y se añadió una solución del intermedio A24 (270 mg, 0.995 mmol) en MeOH (5 mL). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se trató con una solución saturada de Na2CO3 y H20, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; AcOEt en heptano 50/50). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener el intermedio A26 (200 mg, 49% de rendimiento) como un sólido blanco.

EJEMPLO A27 Preparación del intermedio A27: Se añadió carbonato de cesio (18.27 g, 56.06 mmol) a una mezcla del intermedio A12 (1 .5 g, 28.01 mmol) y éster etílico del ácido 1 H-pirrol-2-carboxílico (4.56 g, 36.44 mmol) en MeCN (40 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y a continuación se calentó a 130 °C con irradiación de microondas durante 30 min. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con H20. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; 90/10 de DCM/heptano). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener el intermedio A27 (10.7 g, 83% de rendimiento) como un sólido pegajoso.

EJEMPLO A28 Preparación del intermedio A28: Se añadió HCI (15 ml_, 60 mmol, 4 M en 1 ,4-dioxano) al intermedio A27 (9.5 g, 20.864 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. El disolvente se evaporó al vacío para obtener el intermedio A28 (10 g, impuro, 122% de rendimiento), utilizado en el siguiente paso de reacción sin purificación posterior.

EJEMPLO A29 Preparación del intermedio A29: Se añadió metóxido de sodio al 25% en peso en MeOH (15.714 mL, 68.93 mmol) a una solución del intermedio A28 (950 mg, 2.82 mmol) en MeOH (30 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 °C durante 18 horas. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se trató con una solución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 20/80 de AcOEt en DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener el intermedio A29 (1.5 g, 18% de rendimiento) como un sólido blanco.

EJEMPLO A30 Preparación del intermedio A30: Se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (2.56 g, 17.33 mmol) a una solución del intermedio A29 (1.4g, 4.33 mmol) en DCM (5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se diluyó y a continuación se trató con solución ac. sat. de NaHC03. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener el intermedio A30 (910 mg, 62% de rendimiento) como un sólido blanquecino, que se utilizó en el siguiente paso de reacción sin purificación posterior.

EJEMPLO A31 Preparación del intermedio A31 : Se añadió NH4CI (577 mg, 10.79 mmol) a una solución del intermedio A30 (910 mg, 2.7 mmol) en una solución 2 M de NH3 en EtOH (5 mL, 10 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 36 horas en un tubo sellado. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron una solución de NH4CI (432 mg, 8.1 mmol) y una solución 2 M de NH3 en EtOH (5 mL, 10 mmol), y la mezcla se calentó a 80 °C durante 36 horas en un tubo sellado. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron una solución de NH4CI (432 mg, 8.1 mmol) y una solución 2 M de NH3 en EtOH (5 mL, 10 mmol), y la mezcla se calentó a 80 °C durante 48 horas en un tubo sellado. El disolvente se evaporó al vacio y el residuo se suspendió en DCM y se lavó con H2O (4-5 mL). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. Se añadió DCM al producto crudo resultante y el sólido precipitado se filtró para obtener el intermedio A31 (458 mg, 53% de rendimiento) como un sólido blanco.

EJEMPLO A32 Preparación del intermedio A32: Se añadió terf-butóxido de sodio (0.329 g, 3.43 mmol) a una mezcla del intermedio A31 (0.41 g, 1.143 mmol) en tolueno (8.7 mL). La mezcla se agitó durante 5 min y a continuación se añadieron rac-BINAP (0.213 g, 0.343 mmol) y Pd2(dba)3 (105 mg, 0.1 14 mmol) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se purgó con nitrógeno durante unos minutos y a continuación se añadió ¡mina benzofenónica (0.383 mL, 2.286 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla'se diluyó con H20 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO.i), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 5.0/50 de solución 7 M de ÑH3 en MeOH en DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener un crudo que se disolvió en HCI (6 mL, 36 mmol, 6 M en alcohol isopropílico) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron al vacio. A continuación, se añadieron DCM y alcohol isopropílico al residuo, y se añadió NaHC03 sólido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.

El sólido se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó al vacio para obtener el intermedio A1 (400 mg, 136% de rendimiento) como un aceite pegajoso, que se utilizó en el siguiente paso de reacción sin purificación adicional.

EJEMPLO A33 Preparación del intermedio A33: A una mezcla del intermedio A12 (7.5 g, 18.281 mmol) y 4-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (2.9 g, 20.263 mmol) en MeCN (150 mL) se añadió DBU (5.5 mL, 36.814 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 90 °C durante 16 horas. Tras enfriar, la mayor parte del disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM y se lavó con HCI 0.5 M. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (100 mL) y se añadió TFA (15 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los disolventes se evaporaron al vacío. La mezcla se basificó con Na2C03 sat. y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO.i), se filtró y el disolvente se evaporaré al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 1/99 de MeOH en DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacio para obtener el intermedio A33 (4.78 g, 70% de rendimiento) como un sólido blanquecino.

EJEMPLO A34 Preparación del intermedio A34: El intermedio 34 se preparó a partir del intermedio A33 de acuerdo con el procedimiento sintético descrito en el ejemplo A15. Cromatografía en columna flash (gel de sílice; MeOH en DCM, de 0/100 a 1/99) para obtener el intermedio A34 como un sólido blanquecino (4.3 g, 98% de rendimiento).

EJEMPLO A35 Preparación del intermedio A35: Se añadió pentasulfuro de fósforo (14 g, 63.021 mmol) a una solución del intermedio A34 (4.3 g, 12.604 mmol) en THF (150 mL) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 24 horas. La reacción se filtró a través de celite y se lavó con THF. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para obtener el intermedio A35 (3.65 g, 81 % de rendimiento) como un sólido dé color amarillo pálido.

EJEMPLO A36 Preparación del intermedio A36: Se añadió hidroperóxido de terf-butilo (70%, 5.406 mL, 38 mmol) a una solución del intermedio 35 (1.350 g, 3.779 mmol) en NH3 7 N en MeOH (40 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. El disolvente se evaporó parcialmente al vacío, y el residuo se trató con DCM y se lavó con una solución de a2CÜ3 diluido. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 2/98 de solución 7 M de NH3 en MeOH en DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para obtener el intermedio A36 (990 mg, 77% de rendimiento) como un sólido amarillo.

EJEMPLO A37 Preparación del intermedio A37: Se añadió tolueno (20 ml_) a una mezcla del intermedio A36 (400 mg, 1.176 mmol), Pd2(dba)3 (0.108 g, 0.1 18 mmol), BINAP (0.22 g, 0.353 mmol) y ferí-butóxido de sodio (0.203 g, 2.177 mmol) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se purgó con nitrógeno durante unos minutos y a continuación se añadió ¡mina benzofenónica (0.359 mL, 2.352 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 16 horas. Tras enfriar, la mezcla se diluyó con H20 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los disolventes se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 1/99 a 5/95 de NH3 7 N en MeOH en DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para obtener el intermedio A37 (440 mg, 85% de rendimiento) como una espuma.

EJEMPLO A38 Preparación del intermedio A38: Se añadió HCI (37% en H20; 500 µ?, 16.182 mmol) a una solución del intermedio A37 (920 mg, 2.089 mmol) en isopropanol (20 ml_). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, a continuación se concentró al vacío y se redisolvió en 25 mL de isopropanol. Posteriormente, se añadió NaHC03 y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; dé 1/99 a 10/90 de NH3 7 N en MeOH en DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para obtener el intermedio A38 (470mg, 81 % de rendimiento) como una espuma.

EJEMPLO A39 Preparación del intermedio A39: Se añadió cloruro de oxalilo (5.175 mL, 61.16 mmol) gota á gota a una solución de DMSO (4.668 mL, 65.2 mmol) en DCM (103 mL) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 15 min a -78 °C. A continuación, se añadió éster metílico de A/-boc-frans-4-hidroxi-l-prolina (10 g, 40.77 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a -40 °C. A continuación, se añadió ??ß? (17 mL, 122 mmol) y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A continuación, la mezcla se diluyó con solución de ácido cítrico al 10% y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío para obtener el Intermedio A39 (10 g) como un aceite marrón. , El crudo se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional.

EJEMPLO A40 Preparación del intermedio A40: Se añadió (trifluorometil)trimetilsilano (8.768 g, 61.663 mmol) a una solución del intermedio A39 (10 g) en THF (1 14 mL) a 0 °C, seguida de la adición de TBAF (1 M en THF, 2.47 mL, 247 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se desactivó con NH4CI ac. sat. La mezcla se agitó durante 15 min, a continuación se añadió TBAF (1 M en THF, 5 mL, 5 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et20. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O y solución de salmuera, a continuación se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío.

El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 90/10 de heptano en AcOEt). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para obtener el intermedio A40 (7.8 g, 61% de rendimiento).

EJEMPLO A41 Preparación del intermedio A41 : Se añadió cloruro de tionilo (14.352 mL, 196.633 mmol) al intermedio A40 (7.7 g, 24.579 mmol) en piridina (188 mL). La mezcla se agitó a 80 °C en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se desactivó con H20 y a continuación se extrajo con Et2O. La capa orgánica se lavó con HCI 1 M, solución sat. de NaHC03, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 80/20 de heptano en AcOEt). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para obtener el intermedio A41 (4.6 g, 63% de rendimiento) como un aceite.

EJEMPLO A42 Preparación del intermedio A42: Se añadió DDQ (16.607 g, 73.16 mmol) al intermedio A41 (7.2 g, 24.385 mmol) en dioxano (45 mL). La mezcla se agitó a 85 °C durante 104 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; DC en heptano 40/60). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para obtener el intermedio A42 (4 g, 85% de rendimiento) como una pasta de color parduzco.

EJEMPLO A43 Preparación del intermedio A43: Se añadió DBU (2.85 mL, 19 mmol) a una mezcla del intermedio A12 (6.07 g, 14.84 mmol) y el intermedio A42 (2 g, 10.356; mmol) en MeCN (40 mL). A continuación, la mezcla se calentó a 90 °C durante 18 horas. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con solución 1 N de HCI. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para obtener el intermedio A43 como un sólido pegajoso (4.6 g, 59% de rendimiento).

EJEMPLO A44 Preparación del intermedio A44: El intermedio A44 se preparó a partir del intermedio A43 de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en los ejemplos A20-A23. El compuesto se utilizó como un crudo para la reacción subsecuente y se supuso que el rendimiento era cuantitativo.

EJEMPLO A45 Preparación del intermedio A45: La reacción se preparó en tres lotes. Se indica la cantidad total de material. Se añadió NH3 (2 M en EtOH, 47 mL, 94 mmol) al intermedio A44 (2.3 g, 5.46 mmol) y NH4CI (2.315 g, 43.7 mmol). La mezcla se calentó con irradiación de microondas a 170 °C durante 45 min y a continuación se concentró al vacío. Se añadieron 45 mL más de NH3 (2 M en EtOH) y la mezcla se calentó con irradiación de microondas a 170 °C durante 45 min. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 3/97 de MéOH en DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para obtener el intermedio A45 (2.1 g, 99% de rendimiento).

El intermedio A46 se preparó de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en los ejemplos A37-A38: EJEMPLO A46 Preparación del intermedio A46: Preparado a partir del intermedio A45. El compuesto precipitó en la mezcla de reacción cruda utilizando DCM (89% de rendimiento).

El intermedio A47 se preparó de acuerdo con el procedimiento sintético descrito en los ejemplos A9-A11 : ¡ EJEMPLO A47 Preparación del intermedio A47: Preparado a partir del éster A/-[1-(5-bromo-2-fluorofenil)-2,2-difluoro-1 -(hidroximetil)etil]-1 , 1 -dímetiletílico del ácido carbámico. El producto crudo se lavó con heptano y se filtró. El sólido gris se disolvió en DCM y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para obtener el intermedio A47 (78% de rendimiento) como un sólido blanco.

EJEMPLO A48 Preparación del intermedio A48: Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 269 mg, 6.723 mmol) a una mezcla de 2-pirrolcarboxilato de metilo (841 mg, 6.723 mmol) en DMF (20 ml_) a O °C en atmósfera de nitrógeno. A continuación, la mezcla se agitó durante 10 min a 0 °C y después se añadió una solución del intermedio A47 (2 g, 4.482 mmol) en DMF (10 ml_) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se desactivó con NH4CI sat. y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para obtener el intermedio A48 (2.2 g, 100% de rendimiento) como un aceite, que se empleó en el siguiente paso sin purificación posterior.

El intermedio A49 se preparó de acuerdo con el procedimiento sintético descrito en el ejemplo A20: EJEMPLO A49 Preparación del intermedio A49: Preparado a partir del intermedio A48. Cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 15/85 de AcOEt en heptanó) para obtener el intermedio A49 (100% de rendimiento).

EJEMPLO A50 Preparación del intermedio A50: Se añadió trimetilaluminio (2 M en tolueno; 4.47 mL, 8.9 mmol) a una mezcla agitada del intermedio A49 (1.75 g, 4.47 mmol) en THF (20 mL) a 0 °C en un tubo sellado. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas. La i' mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en un matraz, se enfrió a 0 °C y se desactivó con sulfato de sodio decahidratado. La mezcla sé agitó durante 15 min, a continuación se filtró y el filtrado se evaporó al vacio para obtener el intermedio A49 (1.657 g, 103% de rendimiento) como un sólido, que se empleó en el siguiente paso sin purificación posterior.

El intermedio A51 se preparó de acuerdo con el procedimiento sintético descrito en el ejemplo A16: EJEMPLO A51 Preparación del intermedio A51 : Preparado a partir del intermedio A50. Cromatografía en columna flash (gel de sílice; MeOH en DCM, de 0/100 a 05/95) para obtener el intermedio A51 (52% de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido.

EJEMPLO A52 Preparación del intermedio A52: Se añadió una solución ac. de NH3 (7 mL) a una solución del intermedio A51 (700 mg, 1.866 mmol) en NH3 7 N en MeOH (7 mL), y la mezcla se calentó a 90 °C en un tubo sellado durante 21 horas. A continuación, se evaporó el disolvente, y se añadieron más NH3 ac. y NH3 7 N en MeOH. La mezcla se agitó a 90 °C durante 24 horas. El disolvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 03/97 de MeOH en DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para obtener el intermedio A52 (464 mg, 69% de rendimiento).

El intermedio A53 se preparó de acuerdo con el procedimiento sintético descrito en los ejemplos A37-A38: EJEMPLO A53 Preparación del intermedio A53: Preparado a partir del intermedio A52. Cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 10/90 de NH3 7 N en MeOH en DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacio para obtener el intermedio A53 (69% de rendimiento).

EJEMPLO A54 Preparación del intermedio A54: Se añadió una gota de AcOH a una solución agitada de 2-amino- 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-1 ,3-propanediol (4.2 g, 15.9 mmol) y o/to-propionato de trietilo (3.52 mL, 17.5 mmol) en DCE (80 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 80 °C durante 90 min, y a continuación se trató con Na2C03 ac. sat. y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para obtener uh aceite (4.63 g), que se empleó en el siguiente paso sin purificación posterior. \ EJEMPLO A55 Preparación del intermedio A55: Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 735 mg, 18.4 mmol) a una solución del intermedio A54 (4.63 g, 15.3 mmol) n DMF (40 mL) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 10 min a 0 °C y a continuación se añadió yoduro de metilo (1.91 mL, 30.65 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min, a continuación se desactivó con NH4CI ac. sat. y se extrajo con heptano. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para obtener el intermedio A55 (4.73 g) como un aceite, que se empleó en el siguiente paso sin purificación posterior.

EJEMPLO A56 Preparación del intermedio A56: Se calentó una solución del intermedio A55 (4.95 g, 15.7 mmol) en HCI (6 M en H20, 40 mL) a 100 °C durante 1 hora. A continuación, el disolvente se evaporó para obtener el intermedio A56 como un aceite (4.3 g), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación posterior.

El intermedio A57 se preparó de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en los ejemplos A9-A11 , A43, A20, A50, A35, A36: EJEMPLO A57 Preparación del intermedio A57: Preparado a partir del intermedio A56. Cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 5/95 de NH3 7 N en MeOH en DCM) para obtener el intermedio A57 (68% de rendimiento).

EJEMPLO A58 Preparación del intermedio A58: Se añadió yoduro de cobre (84 mg, 0.41 mmol) a una suspensión del intermedio A57 (617 mg, 1.47 mmol), azida sódica (242 mg, 3.67 mmol), ?/,?/'-dimetiletilendiamina (142 pl_, 1.32 mmol) y Na2C03 (447 mg, 4.41 mmol) en DMSO (13 ml_), y la reacción se desgasificó. La mezcla se calentó a 110 °C durante 25 horas, posteriormente con HCI 1 M, y la capa acuosa se basificó con NH4OH y se extrajo con AcOEt (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 5/95 de solución 7 N de NH3 en MeOH en DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para obtener el intermedio A58 (480 mg, 92% de rendimiento).

Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B1 Preparación del compuesto 1 : rac-3-metil-3-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,4-dihidropirrolof 1.2-alpirazin-1 -¡lamina . sal trifluoroacetato Se añadió Pd(PPh3)4 (57 mg, 0.049 mmol) a una suspensión agitada del intermedio A18 (300 mg, 0.99 mmol), ácido pirimidin-5-borónico (367 mg, 2.96 mmol) y K2CO3 (409 mg, 2.96 mmol) en una mezcla de 1 ,4-dioxano (4 mL) y EtOH (0.4 mL) en un tubo sellado. La mezcla se calentó a 150°C durante 30 min con irradiación de microondas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con H20 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04),. se filtró y los disolventes se evaporaron al vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna corta (gel de sílice; de 0/100 a 3/97 de solución 7 M de NH3 en MeOH/DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para obtener un sólido que se lavó con Et20, se sónico, se filtró y se secó al vacío a 50 °C para obtener un sólido que se purificó posteriormente mediante HPLC en fase inversa (gradiente de un 80% de una solución de TFA al 0.1% en H20 con un 20% de MeCN a un 0% de una solución de TFA al 0.1% en H20 con un 100% de MeCN) para obtener el compuesto 1 (90.3 mg, 22% de rendimiento) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.74 (s, 3 H), 4.40 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 6.26 (dd, J=4.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=4.2, 1.4 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=1.6 Hz, 1 H¡), 7.45 (d a, J=8.1 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.75 (d a, J=7.9 Hz, 1 H), 7.91 (s a, 1 H), 8.38 (s a, 1 H), 9.16 (s, 2 H), 9.21 (s a, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 10.23 (s a, 1 H).

EJEMPLO B2 Preparación del compuesto 2: rac-3-(3',5'-diclorobifenil-3-il)-3-metil-3,4-dihidrop¡rrolo[1 ,2-alpirazin-1 -¡lamina Se añadió Pd(PPh3)4 (30.4 mg, 0.026 mmol) a una suspensión agitada del intermedio A18 (160 mg, 0.526 mmol), ácido 2,3-diclorofenilborónico (120.4 mg, 0.631 mmol) y K2CÓ3 (218 mg, 1.58 mmol) en una mezcla de 1 ,4-dioxano (4 ml_) y EtOH (0.4 mL) en un tubo sellado. La mezcla se calentó a 60 °C durante 18 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con H20 y NH4CI (solución ac. sat.), y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna corta (de 0/100 a 3/97 de MeOH en DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para obtener un sólido que se lavó con DIPE, se filtró y se secó al vacío a 50 °C para obtener el compuesto 2 (136 mg, 70% de rendimiento) como un sólido. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.56 (s, 3 H), 4.1 1 (s a, 2 H), 4.05 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 4.10 (d, =12.7 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J=3.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J=3.8, 1.4 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J=2.3, 1.4 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=1.7 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.43 (d, J=1.7 Hz, 2 H), 7.53 (dt, J=6.9, 1.9 Hz, 1 H), 7.65 - 7.71- (m, 1 H).

EJEMPLO B3 Preparación del compuesto 3: rac-f3-(1-amino-3-métil-3.4-dihidropirrolo[1 ,2-a1pirazin-3-il)fenillam¡da del ácido 5-cloropiridin-2-carboxílico Se añadió NH4CI (94 mg, 1.75 mmol) a una suspensión del intermedio A26 (180 mg, 0.44 mmol) en una solución 2 M de NH3 en EtOH (8.23 mL) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 6 días. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se suspendió en DCM y se lavó con H¿O. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 10/90 de solución 7 M de NH3 en MeOH/DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener el compuesto 3 (28 mg, 17% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.56 (s, 3 H), 2.96 (s a, 2 H), 4.06 (d, J=12.7 Hz, 1 H), 4.14 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 6.17 (dd, J=3.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J=3.8, 1.2 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J=2.3, 1.4 Hz, 1 H), 7.30 (d a, J=7.8 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.88 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.91 (t, J=1.7 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.86 (s a, 1 H).

EJEMPLO B4 Preparación del compuesto 4: rac-[3-(1-amino-3-metil-3,4-dihidropirrolof1 ,2-alpirazin-3-il)fenillamida del ácido 5-metoxipirazin-2-carboxílico Se añadió ácido 5-metoxipirazin-2-carboxilico (56.4 mg, 0.36 mmol) a una solución de cloruro de 4-(4,6-dimetox¡-1 ,3,5-triazinl>2-il)-4-metilmorfolinio (11 1 mg, 0.4 mmol) en MeOH (4 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, la mezcla se enfrío hasta 0 °C y se añadió una solución del intermedio A25 (80 mg, 0.33 mmol) en MeOH (2 mL). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se trató con una solución saturada de Na2C03 y H20, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto crudo se lavó con Et2Ü y a continuación se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; 50/50 de AcOEt en heptano). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener el ? 1 compuesto 4 (65 mg, 52% de rendimiento) como un sólido blanco. H RMN (500 MHz, DMSO-de) d ppm 1.36 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 3.99 - 4.1 1 (ni, 2 H), 6.06 (s a, 2 H), 6.02 (dd, J=3.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J=3.5, 1.2 Hz, 1 H), 6.87 (t, J=1 .7 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.72 (dt, J=7.5, 1.7 Hz, 1 H), 8.02 (s a, 1 H), 8.43 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.90 (d, J=A .2 Hz, 1 H), 10.33 (s a, 1 H).

EJEMPLO B5 Preparación del compuesto 5: (f?)-[3-(1 -amino-3-métil-3,4- dihidropirrolo[1 ,2-alpirazin-3-il)-4-fluorofenillamida del ácido 5-cloropiridin-2- carboxílico Se añadió ácido 5-cloropiridin-2-carboxílico (122 mg, 0.774 mmol) solución de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (214 mg, 0.774 mmol) en MeOH (4 ml_). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, la mezcla se enfrío hasta 0 °C y se añadió una solución del intermedio A32 (200 mg, 0.774 mmol) en MeOH (3 mL). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 90 min. La mezcla se concentró al vacío en un baño frío, y posteriormente se trató con una solución sat. de Na2CÜ3 y H2O, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 2/98 de NH3 7 N en MeOH en DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron alí vacío para obtener un residuo que se lavó con Et2O para obtener el compuésto 5 (65 mg, 21% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.56 (s, 3 H), 4.20 (d a, J=12.7 Hz, 1 H), 4.28 (d a, J=12.4 Hz, 1 H), 4.59 (s a, 2 H), 6.16 (dd, J=3.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.43 (d a, J=2.6 Hz, 1 H), 6.74 - 6.78 (m, 1 H), 7.06 (dd, J= 1.7, 8.8 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=6.9, 2.6 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.0, 4.0, 3.2 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.82 (s a, 1 H).

EJEMPLO B6 Preparación del compuesto 6: ( ?)-[3-(1-amino-3-metil-3.4-d¡hidropirrolo[1 ,2-a1pirazin-3-il)-4-fluorofen¡nam¡da del ácido 5-cianopiridin-2-carboxílico Se añadió ácido 5-cianopiridin-2-carboxílico (115 mg,1 0.774 mmol) a una solución de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin^2-¡l)-4-metilmorfolinio (214 mg, 0.774 mmol) en MeOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, la mezcla se enfrío hasta 0 °C y se añadió una solución del intermedio A32 (200 mg, 0.774 mmol) en MeOH (4 mL de cantidad total de MeOH). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío en un baño frío, y posteriormente se trató con una solución de Na2CO3 y H2O, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de Ó/100 a 2/98 de NH3 7 N en MeOH en DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener un residuo que se lavó con Et2O para obtener el compuesto 7 (1 0 mg, 37% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.57 (s, 3 H), 4.21 (d a, J=12.1 Hz, 1 H), 4.28 (d a, J=12.7 Hz, 1 H), 4.37 (s a, 1 H), 6.16 (dd, J=3.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J=3.8, 1.2 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=2.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=11.7, 8.8 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=6.9, 2.9 Hz, 1 H), 8.01 (ddd, J=8:7, 4.0, 2.9 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=8.1 , 2.0 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J=8.1 , 0.6 Hz, 1 H), 8.85 (d a, J=1.2 Hz, 1 H), 9.85 (s a, 1 H).

EJEMPLO B7 Preparación del compuesto 7: (fl)-[3-(1 -amino-7-fluoro-3-met.il-3,4-dihidropirrolof 1 ,2-a1pirazin-3-il)-4-fluorofen¡namida del ácido 5-fluoropiridin- 2-carboxílico Se añadió ácido 5-fluoropiridin-2-carboxilico (123 mg, 0.869 mmol) a una solución de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazir1-Í2-il)-4-metilmorfolinio (240 mg, 0.869 mmol) en MeOH (4 ml_). La mezcla se ágitó a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, la mezcla se enfrío hasta 0 °C y se añadió una solución del intermedio A38 (200 mg, 0.724 mmol) en MeOH (2 mL). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y sé agitó durante 2 horas. La mezcla se trató con una solución saturada de Na2CO3 y H20, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO ), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 4/96 de NH3 7 N en MeOH en DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener un residuo que se lavó con heptano para obtener el compuesto 8 (196 mg, 68% de rendimiento) cómo un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 (s, 3 H), 3.98 (d a, J=12.7 Hz, 1 H), 4.10 (d a, J=12.5 Hz, 1 H), 6.16 (s a, 2 H), 6.41 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=3.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=12.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.75 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.97 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=8.8, 4.6 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 10.51 (s a, í H).

EJEMPLO B8 Preparación del compuesto 8: (/?H3-(1-amino-7-fluoro-3-metil- 3,4-dihidropirrolo[1 ,2-alpirazin-3-il)-4-fluorofenil1amida del ácido metoxipirazin-2-carboxílico Se añadió ácido 5-metoxipirazin-2-carboxílico (134 mg, 0.869 mmol) a una solución de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-tr¡azin-2-il)-4-metilmorfolinio (240 mg, 0.869 mmol) en MeOH (4 ml_). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, la mezcla se enfrio hasta 0 °C y se añadió una solución del intermedio A38 (200 mg, 0.724 mmol) en MeOH (2 ml_). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se trató con una solución saturada de Ná2C03 y H2O, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2¿04), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 4/96 de NH3 7 N en MeOH en DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener un residuo que se lavó con heptano para obtener el compuesto 8 (213 mg, 71% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 (s, 3 H), 3.97 (d a, =12.9 Hz, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 4.09 (d a, J=12.5 Hz, 1 H), 6.12 (s a, 2 H), 6.40 (d, ¿=1.8 Hz, 1 H), 6.93 (dd, ¿=3.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=12.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.72 (ddd, ¿=8.8, 4.2, 3.0 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J=7.4, 2.8 Hz, 1 H), 8.41 (d, ¿=1.4 Hz, 1 H), 8.87 (d, ¿=1.2 Hz, 1 H), 10.40 (s a, 1 H).

EJEMPLO B9 Preparación del compuesto 9: (f?)-[3-(1-amino-3-metil-7-trifluorometil-3,4-d¡hidropirrolof 1 ,2-a1piraz¡n-3-il)-4-fluorofeniriamida dell ácido 5-cianopiridin-2-carboxilico .sal trifluoroacetato Se añadió ácido 5-cianopiridin-2-carboxilico (82 mg, 0.551 mmol) a una solución de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmdrfolinio (168 mg, 0.606 mmol) en MeOH (3 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación, la mezcla se enfrío hasta 0 °C y se añadió una solución del intermedio A46 (200 mg, 0.551 mmol) en MéOH (2 mL). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacio en un baño frío, y posteriormente se trató con solución sat. de Na2C03 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío.

El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel dé sílice; de 0/100 a 4/96 de MeOH en DCM). Las fracbiones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó al vacío. El compuesto se lavó con Et2O para obtener una mezcla que se repurificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 4/96 de MeOH en DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar una fracción impura, que se purificó mediante HPLC en fase inversa (columna C18 Sunfire 30 x 100 5um; fase móvil: gradiente de un 80% de una solución de TFA al 0.1% en H2O con un 20% de MeCÑ a un 0% de una solución de TFA al 0.1 % en H2O con un 100% de MeCN) para obtener el compuesto 9 (121.3 mg, 39% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1.79 (s, 3 H), 4.50 (d a, J=13.6 Hz, 1 H), 4.92 (d a, J=13.3 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=11.8, 8.7 Hz, 1 H), 7.51 (s a, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 7.95 (s a, 1 H), 8.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.58 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 8.87 (s a, 1 H), 9.20 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 9.55 (s a, 1 H), 10.67 (s a, 1 H), 10.99 (s a, 1 H).

EJEMPLO B10 Preparación del compuesto 10: [3-(1-amino-3-metil-7-tri†luorometil-3,4-dihidropirrolo[1 ,2-a1pirazin-3-il)-4-fluorofen¡nam¡da del ácido (R)-1-difluorometil-1 /-/-pirazol-3-carboxílico Se añadió ácido 1-difluorometil-1 H-pirazol-3-carboxílico (31 mg, 0.193 mmol) a una solución de cloruro de 4-(4,6-d¡metox¡-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (59 mg, 0.212 mmol) en MeOH (3 mL). La mezcla se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió el intermedio A46 (70 mg, 0.193 mmol, tratado previamente cón NH3 en MeOH para generar la base libre) en MeOH (2 mL). A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.

La mezcla se concentró al vacío en un baño frío, y posteriormente se trató con solución sat. de Na2CÜ3 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró aljvacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 4/96 de MeOH en DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó al vacio. El compuesto se lavó con Et2O para obtener el compuesto 10 (56 mg, 62% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.40 (s, 3 H), 4.13 (d a, J=13.0 Hz, 1 H), 4.29 (d a, =12.7 Hz, 1 H), 6.25 (s a, 2 H), 6.87 (s a, 1 H), 7.01 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=1 1.8, 9.0 Hz, 1 H), 7.59 (s a, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.92 (t, J=58.7 Hz, 1 H), 8.05 - 8.10 (m, 1 H), 8.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 10.34 (s, 1 H).

EJEMPLO B11 Preparación del compuesto 11 : rac-f3-(1-amino-3-difluorometil- 3,4-dihidrop¡rrolof1 ,2-alPÍrazin-3-¡l)-4-fluorofenillamida del ácido 5- r metoxipiridin-2-carboxilico, del compuesto 12: (ff*)-[3-(1-amino-3-difluorometil-3,4-dihidropirrolof 1 ,2-alpirazin-3-il)-4-f)uorofeniriamida deli ácido 5-metoxipiridin-2-carboxil¡co y del compuesto 13: (S*)-[3-(1-amino-3-difluorometil-3,4-dihidropirrolo[1 ,2-alpirazin-3-il)-4-fluorofen¡namida del ácido 5-metoxipir¡din-2-carboxilico Se añadió ácido 5-metoxipirazin-2-carboxílico (130 mg¡ 0.841 mmol) a una mezcla de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-tr¡azin-2-il)-4-metilmorfolinio (233 mg, 0.841 mmol) en MeOH (4 ml_). La mezcla se agitó durante 5 min a temperatura ambiente, después se enfrió hasta 0 °C y se añadió el intermedio A53 (225 mg, 0.765 mmol) en éOH (4 ml_). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, a continuación se trátó con Na2C03 sat. y se agitó durante unos minutos. El disolvente se concentró, se añadió H20 y se extrajo con una mezcla de DCM/MeOH (9:1). La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se lavó con DCM y se filtró para obtener un primer lote del compuesto 11. Los filtrados se evaporaron y se purificaron mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice; de 0/100 a 7/93 de MeOH en DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vacío para obtener un segundo lote del compuesto 11 , que se combinó con el lote anterior. El compuesto racémico se purificó mediante SFC quiral en CHIRALCEL (OD-H 5 pm, 250 x 20 mm; fase móvil: 60% de C02, 4,0% de EtOH), para obtener el compuesto 12 (57 mg, 17% de rendimiento). H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.02 (s, 3 H) 4.28 (d a, J=13.0 Hz, 1 H) 4,61 (d a, J=13.0 Hz, 1 H) 6.01 (dd, J=3.3, 2.7 Hz, 1 H) 6.16 (t, J=55.5 Hz, 1 H) 6.40 (s a, 2 H) 6.53 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 6.98 (s a, 1 H) 7. 1 - 7.19 (m, 1 H) 7.73 - 7,78 (m, 1 H) 8.1 1 (dd, J=7.1 , 2.7 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 8.87 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 10.42 (s a, 1 H) y el compuesto 13 (72 mg, 21 % de rendimiento), cuyo espectro de 1H RMN concordaba con el del compuesto 12.

TABLA 1 Los Comp. N.° 1 , 9, 15 y 20 se obtuvieron como una sal trifluoroacetato (.CF3COOH).

C. Parte analítica LCMS Para la caracterización por (LC)MS de los compuestos de la presente invención, se emplearon los siguientes métodos.

Procedimiento general A La medición por UPLC (cromatografía líquida de ultrarresolución) se llevó a cabo utilizando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprendía un organizador de muestras, una bomba binaria con un desgasificador, un horno de cuatro columnas, un detector de haz de diodos (DAD) y una columna según se especifique en los respectivos métodos. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionización por electronebulización. Los espectros de masas se adquirieron en un detector SQD de cuadrupolo único (Waters) mediante un barrido de 100 a 1000 en 0.1 segundo con un retardo entre canales de 0.08 segundos. El voltaje de la aguja del capilar fue de 3.0 kV. El voltaje del cono fue de 25 V para el modo de ionización positivo y de 30 V para el modo de ionización negativo. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. Se empleó nitrógeno como gas nebulicante. La adquisición de datos se llevó a cabo con el software MassLynx-Openlynx.

Método 1 : Además del procedimiento general A: La UPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna RRHD Eclipse Plus-C18 (1 .8 µ??, 2.1 x 50 mm) de Agilent, con una tasa de flujo de 1.0 mL/min, a 50 °C, sin desviación al detector MS. Las condiciones de gradiente empleadas son las siguientes: de un 95% de A (NhUAcO 6.5 mM en 95/5 de H20/MeCN) con un 5% de B (MeCN) a un 40% de A con un 60% de B en 3.8 min, a un 5% de A pon un 95% de B en 4.6 min, manteniendo estas condiciones durante 5.0 min. Volumen de inyección: 2 µ?.

Procedimiento general B La medición por HPLC se llevó a cabo utilizando un sistema HP 1100 (Agilent Technologies) que comprendía una bomba (cuaternaria o binaria) con un desgasificador, un automuestreador, un horno para la columna, un detector de haz de diodos (DAD) y una columna según se especifique en los métodos respectivos. El detector MS (SQD, TOF) estaba configurado con una fuente de ionización por electronebulización. Se empleó nitrógeno como gas nebulizador. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140 6C. La adquisición de datos se llevó a cabo con el software MassLynx-Openlynx.

B1 : Los espectros de masas se adquirieron en un detector SQD de cuadrupolo único mediante un barrido de 100 a 1000 en 0.1 seguhclo con un retardo entre canales de 0.08 segundos. El voltaje de la aguja del capilar fue de 3.0 kV. El voltaje del cono fue de 20 V para el modo de ionización positivo y de 30 V para el modo de ionización negativo.

B2: Los espectros de masas se adquirieron en un detector de tiempo de vuelo (TOF) mediante un barrido de 100 a 750 en 0.5 segundos con un tiempo mínimo de lectura de 0.3 segundos. El voltaje de la aguja del capilar fue de 2.5 kV para el modo de ionización positivo y de 2.9 kV para el módo de ionización negativo. El voltaje del cono fue de 20 V para los modos de ionización positivo y negativo. Leucine-Enkephaline fue la sustancia estándar empleada para la calibración interna del detector de masas. ! Método 2: Además del procedimiento general B1: La HPLC en fase inversa se realizó en una columna Eclipse Plus-C18 (3.5 µ?t?, 2.1 x 30 mm) de Agilent, con una tasa de flujo de 1.0 mL/min a 60 °C. Las condiciones de gradiente empleadas son las siguientes: un 95% de A (NI-UAcO 6.5 mM en H2O/MeCN 95/5) con un 5% de B (1/1 de MeCN/ MeOH) a un 100% de B en 5.0 min, que se mantuvo durante 5.15 min, y se equilibró hasta las condiciones iniciales a los 5.30 min hasta los 7.0 min. Volumen de inyección: 2 µ?.

Método 3: Además del procedimiento general B2: La HPLC en fase inversa se realizó en una columna Eclipse Plus-C18 (3.5 µ?t?, 2.1 x 30 mm) de Agilent, con una tasa de flujo de 1.0 mL/min a 60 °C. Las condiciones de gradiente empleadas son las siguientes: un 95% de A (NH4ACO 6.5 mM en hbO/MeCN 95/5) con un 5% de B (1/1 de MeCN/ MeOH) a un 100% de B en 5.0 min, que se mantuvo hasta los 5.15 min, y se equilibró hasta las condiciones iniciales a los 5.3 min hasta los 7.0 min. Volumen de inyección: 2 µ?. : Método 4: Además del procedimiento general B2: La HPLC en fase inversa se realizó en una columna Eclipse Plus-C18 (3.5 µ?t?, 2.1 x 30 mm) de Agilent, con una tasa de flujo de 1.0 mUmin a 60 °C. Las condiciones de gradiente empleadas son las siguientes: un 95% de A (NH4ACO 6.5 mM en H20/MeCN 95/5) con un 5% de B (MeCN), que se mantuvo durante 0.2 min, a un 100% de B en 3.0 min, que se mantuvo durante 3.15 min, y se equilibró hasta las condiciones iniciales a los 3.3 min hasta los 5.0 min. Volumen de inyección: 2 µ?_.

Procedimiento general C: La medición por LC se llevó a cabo utilizando un sistema; UPLC (cromatografía líquida de ultrarresólución) Acquity (Waters) que comprendía una bomba binaria con degasificador, un automuestreador, un detector de haz de diodos (DAD) y una columna según se especifique en los respectivos métodos más adelante, la columna se mantiene a una temperatura de 40°C. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionización por electronebulización. Los espectros de masas se adquirieron en un detector de triple cuadrupolo Quattro (Waters) mediante un barrido de 100 a 1000 en 0.2 segundos con un retardo entre barridos de 0.1 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 130 °C. El voltaje del cono fue de 20V para el modo de ionización positivo y para el negativo. Se empleó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se llevó a cabo con el software MassLynx-Openlynx (Waters). ! Método 5: Además del procedimiento general, la UPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna fenilo-hexilo Acquity BEH de Waters (partículas híbridas con puente de etilsiloxano/ sílice) (1.7 pm, 2.1 x 100 mm) con una tasa de flujo de 0.343 mUmin. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 95% de NH4ACO 7 mM/5% de MeCN; fase móvil B: 100% de MeCN) para un análisis con unas condiciones de gradiente de un 84.2% de A y un 15.8% de B (se mantuvo durante 0.49 min) a un 10.5% de A y un 89.5% de B en 2.18 min, se mantuvo durante 1.94 min y se restauraron las condiciones iniciales en 0.73 min, manteniéndolas durante 0.73 minutos. Se empleó un volumen de inyección de 2 ml_.

Puntos de fusión Los valores son valores máximos o rangos de fusión, y se obtienen con incertidumbres experimentales que están normalmente asociadas con este método analítico.

Equipo FP81HT/FP90 o FP62 de Mettier Para varios compuestos, los puntos de fusión se determinaron en tubos capilares abiertos en un equipo FP62 de Mettier o un FP81 HT/FP90 de Mettier. Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 1 , 3, 5 o 10 °C/m¡nuto. La temperatura máxima fue de 300 °C. El punto de fusión se leyó en una pantalla digital.

Para varios compuestos, los puntos de fusión (m,p.) se determinaron con un medidor del punto de fusión WRS-2A que se adquirió en Shanghai Precisión y Scientific Instrument Co. Ltd. Los puntos de fusión se midieron con una tasa de calentamiento lineal de 0.2-5.0 °C/minuto. Los valores indicados son rangos de fusión. La temperatura máxima fue de 300 °C.

TABLA 2 Datos analíticos - tR significa tiempo de retención (en min); G?+? significa la masa protonada del compuesto; método se refiere al método empleado para (LC)MS n.d significa no determinado Métodos de SFC-MS: Procedimiento general para los métodos de SFC-MS: La medición por SFC se llevó a cabo utilizando un sistema Analytical SFC de Berger que comprendía un módulo de control de fluido de bomba dual FCM-1200 para suministrar dióxido de carbono (CO2) y un modificador, un muestreador de líquidos automático CTC Analytics, un módulo de control térmico TCM-20000 para calentar la columna desde temperatura ambiente hasta 80 °C. Se empleó un detector de haz de fotodiodos Agilent 1100 UV que disponía de una celda de flujo de alta presión que soportaba una presión de hasta 400 bares. El flujo procedente de la columna se desvió a un espectrómetro MS. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionización a presión atmosférica. Los siguientes son los parámetros de ionización para el espectrómetro de masas ZQ de Waters: corona: 9 µ¾ temp. de la fuente: 140 °C, cono: 30 V, temp. de la sonda: 450 °C, extractor: 3 V, 400Uh del gas de desolvatacion, 70 Un del gas del cono. Se empleó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un procesador de datos Micromass MassLynx-Openlynx de Waters.

Método 1 : Además del procedimiento general: La separación quiral en SFC se llevó a cabo en una columna CHIRALCEL OD-H DAICEL (5 µ?t?, 4.6 x 250 mm) a 35 °C con una tasa de flujo de 3.0 mL/min. La fase móvil es C02, 40% de EtOH (+ 0.3% de ¡PrNH2) manteniendo estas condiciones durante 7 min en modo ¡socrático.

Método 2: Además del procedimiento general: La separación quiral en SFC se llevó a cabo en una columna CHIRALPAK AD-H DAICEL (10 µ?t?, 4.6 x 250 mm) a 35 °C con una tasa de flujo de 3.0 mUmin. La fase móvil es CO2, 15 % de EtOH, 15% de isopropanol (+ 0.3% de ¡PrNH2) manteniendo) estas condiciones durante 7 min en modo ¡socrático.

TABLA 3 Datos analíticos de SFC - tg significa tiempo de retención (en min); G?+?G significa la masa protonada del compuesto; método se refiere al método empleado para el análisis por SFC/MS de los compuestos enantioméricamente puros *A se refiere al primer isómero que se eluye. B se refiere al segundo isómero que se eluye.

Rotaciones ópticas: Las rotaciones ópticas se midieron en un polarímetro 341 de Perkin-Elmer con una lámpara de sodio y se presentan como se indica a continuación: [a] c (c g/100 ml_, disolvente).

TABLA 4 Datos analíticos - Valores de rotación óptica para los compuestos enantioméricamente puros Ejemplos farmacológicos Los compuestos que se proporcionan en la presente invención son inhibidores de la enzima 1 que escinde APP por el sitio ß (BACE1). Se cree que la inhibición de BACE1 , una proteasa aspártica, es relevante para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA). Se cree que la producción y la acumulación de péptidos ß-amiloides (?ß) a partir de la proteina precursora de ß-amilodes (APP) son un factor clave para la aparición y el avance de la EA. El ?ß se produce a partir de la proteína precursora de amiloide (APP) mediante la escisión secuencial en el extremo N- y C-terminal del dominio ?ß por acción de la ß-secretasa y ?-secretasa, respectivamente.

Cabe esperar que los compuestos de fórmula (I) ejerzan su efecto sustancialmente sobre BACE1 en virtud de su capacidad para inhibir la actividad enzimática. En la Tabla 1 se muestra el comportamiento de este tipo de inhibidores evaluados en un ensayo bioquímico basado en la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) y un ensayo alisa celular en células SKNBE2, el cual se describe más adelante, y que son adecuados para identificar este tipo de compuestos y, más particularmente, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I).

Ensayo bioquímico basado en FRET Este ensayo es un ensayo basado en el ensayo de la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET). El sustrato de este ensayo es un péptido de 13 aminoácidos derivado de la APP que contiene la mutación 'sueca' Lys-Met/Asn-Leu del sitio de escisión por acción de la ß-secretasa en la proteína precursora de amiloide (APP). Este sustrato también contiene dos fluoroforos: El ácido (7-metoxicoumarin-4-¡l)acético (Mea) es un donante fluorescente con longitud de onda de excitación a 320 nm y de emisión a 405 nm, y el 2,4-dinitrofenilo (Dnp) es un aceptor extintor de la fluorescencia patentado. La distancia entre estos dos grupos se ha seleccionado de modo que al someterlos a excitación con luz, la energía fluorescente del donante sea extinguida de forma significativa por el aceptor, mediante la transferencia de energía por resonancia. Tras la escisión por acción BACE1 , el fluoróforo Mea se separa del grupo extintor de la fluorescencia Dnp, lo cual restaura la producción de fluorescencia total del donante. El incremento de la fluorescencia está relacionado de forma lineal con la tasa de proteolisis (Koike H et al. J. Biochem. 1999, 126, 235-242).

Resumiendo, en un formato de 384 pocilios, se incuba la proteína BACE1 recombinante en una concentración final de 1 pg/mL durante 120 min a temperatura ambiente con sustrato 10 pm en tampón de incubación (tampón citrato 40 mM, pH 5.0, 0.04% de PEG, 4% de DMSO) en ausencia o presencia de compuesto. A continuación, la cantidad de proteolisis se mide directamente midiendo la fluorescencia a T=0 y T=120 (excitación a 320 nm y emisión a 405 nm). Los resultados se expresan en RFU, como diferencia entre T120 y T0.

Una curva de ajuste óptimo se ajusta mediante un método de mínimos cuadrados a la representación del % de controlmin respecto a la concentración de compuesto. A partir de esta, se puede obtener un valor de Cl50 (concentración inhibitoria que provoca un 50% de inhibición de la actividad).

LC = mediana de los valores de control bajos = control bajo: reacción sin enzima HC = mediana de los valores de control altos = control alto: reacción con enzima % de efecto = 100-[(muestra-LC) / (HC-LC) *100] % de control = (muestra /HC)* 100 % de controlmin = (muestra-LC) / (HC-LC) *100 Los siguientes compuestos ilustrativos se evaluaron esencialmente tal como se ha descrito anteriormente y exhibieron la siguiente actividad: TABLA 5 Ensayo alisa celular en células SKNBE2 En dos ensayos alisa, se cuantifican los niveles de A total y ?ß42 producidos y secretados al medio de las células SKNBE2 de neuroblastoma humano. El ensayo se basó en las SKNBE2 de neuroblastoma humano que expresan la proteína precursora de amiloide natural (hAPP695). Los compuestos se diluyeron y añadieron a estas células, se incubaron durante 18 horas y a continuación se realizaron mediciones de AB42 y ABtotal.

ABtotal y AB42 se miden mediante alisa de tipo sándwich. alisa es un ensayo de tipo sándwich que emplea un anticuerpo AbN/25 biotinilado adherido a microesferas recubiertas de estreptavidina y microesferas acéptoras conjugadas con el anticuerpo Ab4G8 o cAb42/26 para detectar ABtotál y AB42 respectivamente. En presencia de ABtotal o AÜ42, las microesferas llegan a estar muy próximas. La excitación de las microesferas donantes provoca la liberación de moléculas de oxígeno singlete que estimula una cascada de transferencia de energía en las microesferas acéptoras, lo cual hace que se emita luz. La emisión de luz se mide después de incubar durante 1 hora (excitación a 650 nm y emisión a 615 nm).

Una curva de ajuste óptimo se ajusta mediante un método de mínimos cuadrados a la representación del % de controlmin respecto a la concentración de compuesto. A partir de esta, se puede obtener un válor de Cl50 (concentración inhibitoria que provoca un 50% de inhibición > de la actividad).

LC = mediana de los valores de control bajos = control bajo: células preincubadas sin compuesto, sin Ab biotinilado en el alisa HC = mediana de los valores de control altos = control alto: células preincubadas sin compuesto ; % de efecto = 100-[(muestra-LC) / (HC-LC) *100] % de control = (muestra /HC)*100 % de controlmin = (muestra-LC) / (HC-LC) *100 Los siguientes compuestos ilustrativos se evaluaron esencialmente tal como se ha descrito anteriormente y exhibieron la siguiente actividad: TABLA 6 Demostración de la eficacia in vivo Se pueden utilizar los agentes inhibidores de péptidos ?ß de la invención para tratar la EA en mamíferos, tales como seres humanos, o como alternativa, para demostrar la eficacia en modelos en animales tales como, sin carácter limitante, ratón, rata o cobaya. Puede tratarse de un mamífero ral que no se le haya diagnosticado EA o puede que no tenga una predisposición genética a la EA, pero puede ser transgénico de modo que sobreprodUzca y con el tiempo acumule ?ß de una forma similar a la observada en los| seres humanos que padecen EA.

Los agentes inhibidores de péptidos ?ß se pueden administrar de cualquier forma estándar mediante cualquier método estándar. Por ejemplo, pero sin carácter limitante, los agentes inhibidores de péptidos ?ß pueden estar en forma de liquido, comprimidos o cápsulas que se administran por vía oral o por inyección. Los agentes inhibidores de péptidos ß se pueden administrar en cualquier dosis que sea suficiente para reducir de forma significativa los niveles de péptidos ?ß en la sangre, el plasma sanguíneo, el suero, el líquido cefalorraquídeo (LCR) o el cerebro.

Para determinar si la administración aguda de un agente inhibidor del péptido ?ß42 reduciría los niveles de péptidos ?ß in vivo, se utilizaron roedores no transgénicos, p. ej., ratones o ratas. Se examinaron animales tratados con el agente inhibidor de péptidos ?ß y se compararon con los no tratados o tratados con vehículo, y se cuantificaron los niveles cerebrales de ?ß42 soluble y ?ß total mediante técnicas estándar, por ejemplo, mediante ELISA. Los periodos de tratamiento variaron entre! horas (h) y días, y se ajustaron en función de los resultados de la inhibición de ?ß42 una vez se puedo establecer un periodo de inicio del efecto.

Se muestra un protocolo típico para medir la inhibición de ?ß42 in vivo pero es solamente una de las numerosas variaciones que se podrían utilizar para optimizar los niveles de ?ß detectable. Por ejemplo, los compuestos inhibidores de péptidos ?ß se formularon en hidroxipr pil-ß-ciclodextrina al 20%. Los agentes inhibidores de péptidos ?ß se administraron como una única dosis oral (p.o.) o como una única dosis subcutánea (s.c.) a animales sometidos a ayuno durante la noche. Después de un periodo determinado, normalmente 2 o 4 h (según de indique en la Tabla 7), los animales se sacrificaron y se analizaron los niveles de ?ß42.

Se recogieron muestras de sangre mediante decapitación y desangrado en tubos de extracción tratados con EDTA. La sangre se centrifugó a 1900 g durante 10 minutos (min) a 4 °C, y el plasma se recogió y se liofilizó para su posterior análisis. Se extirpó el cerebro del cráneo y el rombencéfalo. Se extirpó el cerebelo, y se separaron el hemisferio izquierdo y derecho. El hemisferio izquierdo se almacenó a -18 °C para el análisis cuantitativo de los niveles de compuesto de ensayo. El hemisferio derecho se lavó con tampón salino tamponadado con fosfato (PBS), se congeló inmediatamente en hielo seco y se almacenó a -80 °C hasta su homogenización para los análisis bioquímicos.

Los cerebros de ratón de los animales transgénicos se resuspendieron en 8 volúmenes de DEA (dietilamina) al 0.4 %/NaCI 50 mM que contenían inhibidores de proteasas (Roche-11873580001 o 04693159001) por gramo de tejido, p. ej., para 0.158 g de cerebro, añadir 1.264 mL de DEA al 0.4%. Todas las muestras se homogenizaron en el sistema FastPrep-24 (MP Biomedicals) utilizando matriz de lisis D (MPBio #6913-100) a 6 m/s durante 20 segundos. Los homogenatos se centrifugaron a 221.300 x g durante 50 min. Los sobrenadante de alta velocidad resultantes se transfirieron posteriormente a tubos eppendorf nuevos. Se neutralizaron nueve partes de sobrenadante con 1 parte de Tris-HCI 0.5 M a pH 6.8, y se utilizaron para cuantificar el ABtotal y ?ß42.

Para cuantificar la cantidad de ARtotal y AB42 en la fracción soluble de los homogenatos cerebrales, se utilizaron ensayos de ¡nmunoabsorción enzimática. Resumiendo, los estándares (una dilución de ?ß1-40 y ?ß1-42 sintéticos, Bachem) se prepararon en un tubo eppendorf de 1.5 ml_ en Ultraculture, con concentraciones finales comprendidas entre 10 000 y 0.3 pg/mL Las muestras y los estándares se coincubaron con anticuerpo N-terminal marcado con HRPO para la detección de AB42 y con el anticuerpo de dominio medio 4G8 para la detección de ABtotal. A continuación, se añadieron 50 pL de conjugado/muestra o mezclas de conjugado/estándares a la placa recubierta de anticuerpo (los anticuerpos de captura reconocen selectivamente el extremo C-terminal de AB42, anticuerpo JRF/cAB42/26, para la detección de AB42 y el extremo N-terminal de ?ß, anticuerpo JRF/rAS/2, para la detección de ABtotal). La placa se dejó incubar durante la noche a 4 °C para permitir la formación del complejo de anticuerpo-amiloide. Después de esta incubación y los pasos de lavado subsecuentes, la ELISA para cuantificar AB42 finalizó mediante la adición del sustrato de peroxidasa fluorogénico Quanta Blu de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, II). Se realizó una lectura después de 10 a 15 min (excitación a 320 nm /emisión a 420 nm).

Para la detección de ABtotal, se añadió conjugado de estreptavidina-peroxidasa, y 60 min después se realizó un paso de Javado i adicional y se añadió sustrato de peroxidasa fluorogénico Quanta Blu de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, II). Se realizó una lectura después de 10 a 15 min (excitación a 320 nm /emisión a 420 nm).

En este modelo, una inhibición de al menos un 20% de en comparación con los animales no tratados sería conveniente.

Los siguientes compuestos ilustrativos se evaluaron esencialmente tal como se ha descrito anteriormente y exhibieron la siguiente actividad: ! TABLA 7 í p.o. significa oral

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (I) o un tautómero o forma estereoisomérica de éste, donde R , R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, ciano, alquilo d-3, mono- y polihalo(alquilo Ci-3) y cicloalquilo C^; R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo Ci.3, metoximetilo, cicloalquilo C3-6, mono- y polihalo(alquilo Ci-3), homoarilo y heteroarilo; X1, X2, X3, X4 son independientemente C(R5) o N, siempre que no más de dos de ellos representen N; R5 se selecciona' del grupo constituido por hidrógeno, halo, ciano, alquilo d-3, mono- y polihalo(alquilo C^) y cicloalquilo Cie; L es un enlace o -NHCO-; Ar es homoarilo o heteroarilo; donde homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo i constituido por halo, ciano, alquilo C -3, alquiloxi C1-3, mono- y polihalo(alquilo Ci_3), mono- y polihalo(alquiloxi Ci-3); heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, ¡midazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo y oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, alquilo Ci-3l alquilpxi C-i-3, mono- y polihalo(alquilo Ci-3), mono- y polihalo(alquiloxi C1-3); o una sal de adición o un solvato de éste. !

2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo Ci-3; X1, X2, X3, X4 son independientemente C(R5) donde cada R5 se selecciona entre hidrógeno y halo; L es un enlace o -NHCO-; Ar es homoarilo o heteroarilo; donde homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, alquilo Ci-3, alquiloxi Ci-3 y polihalo(alquiloxi Ci-3); heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo y pirazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, alquilo Ci-3, alquiloxi Ci-3 y polihalo(alquiloxi Ci-3); o una sal de adición o un solvato de éste.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1, R2 y R3 son hidrógeno; X1 es CF; X2, X3, X4 son CH; L es un enlace o -NHCO-; Ar es homoarilo o heteroarilo; donde homoarilo es fenilo sustituido con cloro; heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo y pirimidilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por cloro, fluoro, ciano, metilo y metoxi; o una sal de adición o un solvato de éste.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el átomo de carbono sustituido con R? tiene la configuración R.

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R3 son hidrógeno, R2 es hidrógeno, fluoro o trifluorometilo; R4 es metilo o difluorometilo; X1 es CH o CF; X2, X3 y X4 son CH; L es -NHCO-; Ar es 5-cloropiridin-2-ilo, 5-cianopiridin-2-ilo, 5-fluóropiridin-2-ilo, 5-ciano-3-fluorooropiridin-2-ilo, 5-metoxipirazin-2-ilo o 1-difluorometilpirazol-3-ilo; o una sal de adición o un solvato de éste.

6.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un portador farmacéuticamente aceptable.

7. - Un proceso para preparar una composición farmacéutica como la que se define en la reivindicación 6, en donde se crea una mezcla íntima entre un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-5.

8. - Un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para usarse en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con el accidente cerebrovascular, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloides.

9 - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición farmacéutica de la reivindicación 6, para preparar un medicamento para tratar un trastorno seleccionado del grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con el accidente cerebrovascular, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloides.