MX2013001335A - Derivados de 6-cicloalquil-1,5-dihidro-pirazolo (3,4-d) pirimidin-4-onas y su uso como inhibidores de pde9a. - Google Patents

Derivados de 6-cicloalquil-1,5-dihidro-pirazolo (3,4-d) pirimidin-4-onas y su uso como inhibidores de pde9a.

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Abstract

La invención se refiere a nuevas 6-cicloalquil-pirazolopirimidinon as según la fórmula (I). (ver fórmula) en donde R1 es un grupo heteroarilo aromático de 5 o 6 eslabones, R2 es un sustituyente opcional, D es ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o 2-, 3- o 4-piridilo, opcionalmente sustituidos, m = 1 o 2 y n es 0, 1 o 2. Los nuevos compuestos son para usar como la entidad activa de medicamentos o para la fabricación de medicamentos respectivamente, en particular medicamentos para el tratamiento de estados relacionados con déficits en la percepción, concentración, aprendizaje o memoria. Tales estados pueden por ejemplo estar asociados con la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y otras enfermedades. Los nuevos compuestos son también por ejemplo para la fabricación de medicamentos y/o para uso en el tratamiento de estas enfermedades, en particular para el impedimento cognitivo asociado con dicha enfermedad. El compuesto de la invención muestra propiedades inhibitorias de PDE9.

Description

DERIVADOS DE 6-CICLOALQUIL-1.5-DIHIDRO-PIRAZOLO (3,4-D) PIRIMIDIN- 4-ONAS Y SU USO COMO INHIBIDORES DE PDE9A La invención se refiere a nuevas pirazolopirimidinonas según la fórmula (I). en donde R1 es un grupo heteroarilo aromático de 5 o 6 eslabones, R2 es un sustituyente opcional. D está opcionalmente sustituido por ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o 2-, 3- o 4-piridilo. m = 1 o 2 y n es 0 o 1 o 2.
Los nuevos compuestos son para usar como la entidad activa de medicamentos o para la fabricación de medicamentos respectivamente, en particular medicamentos para el tratamiento de estados relacionados con déficits de percepción, concentración, aprendizaje o memoria. Tales estados pueden por ejemplo estar asociados con la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y otras enfermedades. Los nuevos compuestos son también por ejemplo para la fabricación de medicamentos y/o uso en el tratamiento de estas enfermedades, en particular para el impedimento cognitivo asociado con dichas enfermedades. Los compuestos de la invención muestran propiedades inhibitorias de PDE9.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La inhibición de la fosfodiesterasa 9A (PDE9A) es uno de los conceptos actuales para encontrar nuevas rutas de acceso para el tratamiento de los deterioros cognitivos debidos a trastornos del SNC, tal como la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y otras enfermedades o debidos a cualquier otro proceso neurodegenerativo del cerebro. Con la presente invención, se presentan nuevos compuestos que siguen este concepto.
La fosfodiesterasa 9A es un miembro de la amplia familia de las fosfodiesterasas. Estas enzimas modulan los niveles de nucleótidos cíclicos 5 -3' adenosina monofosfato cíclico (cAMP) y 5'-3' guanosina monofosfato cíclico (cGMP). Estos nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc) son segundos mensajeros importantes y, por lo tanto, desempeñan un papel central en las cascadas de transducción de señales celulares. Cada uno de ellos reactiva, entre otras, pero no exclusivamente, las proteínaquinasas. La proteínaquinasa activada por cAMP se denomina proteína quinasa A (PKA), y la proteínaquinasa activada por cGMP se denomina proteínaquinasa G (PKG). Las PKA y PKG activadas, son capaces a su vez de fosforilar una serie de proteínas efectoras celulares (p. ej., canales de iones, receptores acoplados a la proteína G, proteínas estructurales, factores de transcripción). Es posible de este modo que los segundos mensajeros AMPc y GMPc controlen una amplia diversidad de procesos fisiológicos en una amplia variedad de órganos. Sin embargo, los nucleótidos cíclicos son también capaces de actuar directamente sobre las moléculas efectoras. Por lo tanto, se sabe, por ejemplo, que GMPc es capaz de actuar directamente sobre los canales de iones y, en consecuencia, es capaz de influir en la concentración de iones celulares (revisión en: Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56, 37-64). Las fosfodiesterasas (PDE) son un mecanismo de control para controlar la actividad de AMPc y GMPc y de este modo controlar a su vez los correspondientes procesos fisiológicos. Las PDE hidrolizan los monofosfatos cíclicos para dar los monofosfatos inactivos AMP y GMP. Actualmente, se han definido 11 familias de PDE en base a la homología de secuencia de los correspondientes genes. Los genes PDE individuales dentro de una familia se diferencian con letras (p. ej., PDE1A y PDE1 B). Si ocurren también diferentes variantes de corte y empalme dentro de un gen, esto se indica entonces con una numeración adicional después de las letras (por ejemplo, PDE1A1).
La PDE9A humana fue clonada y secuenciada en 1.998. La identidad de aminoácidos con otras PDE no excede del 34% (PDE8A) y nunca es menor del 28% (PDE5A). Con una constante de Michaelis- enten (Km) de 170 nanomolar (nM), la PDE9A posee gran afinidad hacia GMPc. Además, la PDE9A es selectiva para GMPc (Km para AMPc=230 micromolar (µ?)). La PDE9A no tiene ningún dominio de unión a GMPc, lo que da a entender que la actividad enzimática no está regulada por GMPc. Se demostró en un análisis de transferencia Western que la PDE9A está expresada en los seres humanos, entre otros, en los testículos, cerebro, intestino delgado, músculo esquelético, corazón, pulmón, timo y bazo. La expresión más alta se halló en el cerebro, intestino delgado, riñon, próstata, colon y bazo (Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564; Wang er a/., Gene, 2003, 314, 15-27). El gen para la PDE9A humana se localiza en el cromosoma 21q22.3 y comprende 21 exones. Se han identificado 4 variantes alternativas de corte y empalme de la PDE9A (Guipponi et al., Hum. Genet, 1998, 103, 386-392). Los inhibidores de PDE clásicos no inhiben la PDE9A humana. Por lo tanto, IBMX, dipiridamol, SKF94120, rolipram y vinpocetina no muestran inhibición sobre la enzima aislada en concentraciones de hasta 100 micromolar (µ?). Se ha demostrado un valor de CI5o de 35 micromolar (µ?) para zaprinast (Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564).
La PDE9A murina fue clonada y secuenciada en 1.998 por Soderling et al. {J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15.553-15.558). Tiene, al igual que la forma humana, gran afinidad hacia GMPc con un Km de 70 nanomolar (nM). Se encontró una expresión particularmente alta en el riñon, cerebro, pulmón e hígado del ratón. La PDE9A murina tampoco es inhibida por IBMX en concentraciones inferiores a 200 micromolar; el valor de Cl50 de zaprinast es 29 micromolar (Soderling et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15.553-15.558). Se ha encontrado que la PDE9A está fuertemente expresada en algunas regiones del cerebro de la rata. Éstas incluyen el bulbo olfatorio, el hipocampo, la corteza, los ganglios básales y el cerebro anterior basal (Andreeva et al., J. Neurosa'., 2001, 21 (22), 9.068-9.076). El hipocampo, la corteza y el cerebro anterior basal en particular desempeñan un importante papel en los procesos de aprendizaje y de memoria. Como ya se ha mencionado anteriormente, la PDE9A se distingue por tener una afinidad particularmente alta hacia GMPc. La PDE9A es por lo tanto activa, incluso a bajas concentraciones fisiológicas, en contraste con la PDE2A (Km = 10 micromolar (µ?); Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1973-1979), la PDE5A (Km=4 micromolar (µ?); Francis et al., J. Biol. Chem., 1980, 255, 620-626), la PDE6A (Km=17 micromolar; Gillespie y Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17), 8133-8141) y la PDE11A (Km=0,52 micromolar (µ?); Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7), 3.702-3.707). En contraste con la PDE2A (Murashima eí al., Biochemistry, 1990, 29, 5.285-5.292), la actividad catalítica de la PDE9A no es incrementada por GMPc, ya que no tiene dominio GAF (dominio de unión a GMPc mediante el cual se aumenta alostéricamente la actividad de la PDE) (Beavo et al., Current Opinión in Cell Biology, 2000, 12, 174-179). Los inhibidores de la PDE9A pueden, por consiguiente, conducir a un aumento de la concentración basal de GMPc.
Este perfil hará evidente que la PDE9A interviene en procesos fisiológicos específicos de una manera única y característica, que distingue el papel de la PDE9A de forma característica de cualquiera de los otros miembros de la familia de PDE.
El documento de patente internacional WO 2004/099210 describe pirazolopirimidinas sustituidas con 6-arilmetilo que son inhibidoras de PDE9.
El documento de patente internacional WO 2004/099211 describe pirazolopirimidinas sustituidas con 6-ciclilmetilo y 6-alquilmetilo y su uso para mejorar la capacidad cognitiva, concentración etc.
La patente alemana DE 102 38 722 describe el uso de inhibidores de la PDE9A para mejorar el conocimiento, concentración.
El documento de patente internacional WO 2004/018474 describe pirazolopirimidinas sustituidas con fenilo y su uso para la mejora de la percepción, concentración aprendizaje y/o memoria.
El documento de patente internacional WO 2004/026876 describe pirazolopirimidinas sustituidas con alquilo y su uso para la mejora de la consciencia, concentración capacidad de aprendizaje y/o realización de memoria.
El documento de patente internacional WO 2004/096811 describe biciclos heterocíclicos como inhibidores de la PDE9 para el tratamiento de la diabetes, incluyendo la diabetes de tipo 1 y tipo 2, la hiperglucemia, dislipemia, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome metabólico y/o enfermedad cardiovascular.
El documento de patente internacional WO 2009068617 describe compuestos inhibidores de PDE9 derivados de pirazolopirimidinonas con un grupo fenilmetilo o piridilmetilo sustituido en la posición 6.
El documento de patente internacional WO 2010112437 describe compuestos inhibidores de PDE9 derivados de pirazolopirimidinonas con un grupo arilmetilo o heteroarilmetilo sustituido con un fenilo o heteroarilo en la posición 6.
El documento de patente internacional WO 2009/121919 describe inhibidores de PDE9 derivados de pirazolopirimidinonas con un grupo heterocíclico no aromático en posición 1 , entre los que está el tetrahidropiranilo.
El documento de patente internacional WO 2010/026214 describe inhibidores de PDE9 derivados de pirazolopirimidinonas con un grupo cicloalquilo o un grupo cicloalquenilo en la posición 1 , entre los que está el 4,4-difluorociclohexilo.
Otra técnica anterior está dirigida a derivados de nucleósidos químicamente. Como ejemplos se hace referencia al documento de patente internacional WO 2002/057425, que describe derivados de nucleósidos, que son inhibidores de la ARN polimerasa viral dependiente del ARN, o al documento de patente internacional WO 2001/060315, que describe derivados de nucleósidos para el tratamiento de la infección de hepatitis C o al documento de patente europea EP 679657, que describe compuestos que sirven como análogos de ribonucleósidos o al documento de patente de los Estados Unidos 2002058635, que describe compuestos de L-nucleósidos de purina, en los que tanto los anillos de purina como el anillo de carbohidrato (anillo de pentosa) están modificados o funcionalizados o ambas cosas. Así el anillo de carbohidrato por ejemplo debe presentar al menos un grupo hidroxi esterificado.
El documento de patente internacional WO 2005/051944 describe nucleósidos que contienen oxetano, para el tratamiento de alteraciones relacionadas con análogos de nucleósidos tales como alteraciones que envuelven proliferación celular e infección.
El documento de patente internacional WO2006/084281 describe inhibidores de la enzima de activación E1 que tienen un resto de sulfonamida.
El documento de patente internacional WO 1998/40384 describe pirazolopirimidinonas que son inhibidoras de PDE1 , 2 y 5, y se pueden emplear para el tratamiento de trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, y trastornos del aparato urogenital.
Los documentos CH396 924, CH396 925, CH396 926, CH396 927, DE 147234, y DE1149013, describen pirazolopirimidinas que tienen un efecto dilatador de las coronarias y que se pueden emplear para el tratamiento de trastornos del flujo sanguíneo del miocardio.
El documento de patente de los Estados Unidos US3732225 describe pirazolopirimidinas que tienen un efecto antiinflamatorio y reductor de la glucosa sanguínea.
La patente alemana DE 2408906 describe estirilpirazolopirimidinonas que se pueden emplear como agentes antimicrobianos y antiinflamatorios para el tratamiento, por ejemplo, del edema.
OBJETO DE LA INVENCIÓN Cambios en el patrón de sustitución de pirazolopirimidinonas dan como resultado cambios interesantes con respecto a la actividad biológica, específicamente cambios en la afinidad hacia diferentes enzimas diana.
Por tanto es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos como los aquí descritos, en particular en las reivindicaciones, que modulen eficazmente PDE9A con el propósito de desarrollar un medicamento, en particular a la vista de las enfermedades y condiciones cuyo tratamiento es accesible vía la modulación de PDE9A.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar compuestos que sean útiles para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del SNC.
Otro objetivo aún de la presente invención es proporcionar compuestos que muestren un perfil de seguridad favorable.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que tengan un perfil de selectividad favorable en favor de la inhibición de PDE9A sobre otros miembros de la familia PDE y otras dianas farmacológicas y por esto puedan proporcionas una ventaja.
Otro objetivo adicional es proporcionar dicho medicamento que no solo sirva para el tratamiento sino que también pudiera ser usado para la prevención o modificación de la correspondiente enfermedad o condición.
La presente invención proporciona, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se describe en esta memoria, en particular en las reivindicaciones, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona, además, un método para el tratamiento de cualquiera de los estados según se describen en esta memoria en un mamífero que necesite un tratamiento de este tipo, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar al mamífero una cantidad, terapéuticamente eficaz, de un compuesto como se describe en esta memoria, en particular en las reivindicaciones.
La presente invención proporciona, además, un compuesto según se describe en esta memoria, en particular en las reivindicaciones, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal con terapia.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención se caracterizan por la fórmula general (I): en la que R1: es un grupo heteroarilo de 5 o 6 eslabones, en donde 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 1 , 2 o 3 de los átomos del anillo son heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro de N, O o S, en donde dicho grupo heteroarilo aromático de 5 o 6 eslabones opcionalmente puede estar sustituido por 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden ser seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, HO-, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, metilo, H2N- y (CH3)2N-; R2: se selecciona del grupo que consiste en flúor, NC-, F3C- HF2C-, FH2C- y metilo preferiblemente flúor, NC-, F3C- y metilo; D: se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y 2-, 3- y 4-piridilo, en donde ciclopentilo v ciclohexilo opcionalmente pueden estar sustituidos por 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden ser seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, NC-, F3C-, HF2C- y FH2C-; en donde tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo opcionalmente pueden estar sustituidos por 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden ser seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, NC-, F3C-, HF2C- y FH2C- ; en donde piridilo opcionalmente puede estar sustituido por 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden ser seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquilo d-e- y cicloalquilo C3.7; m: se selecciona de 1 o 2, preferiblemente 1 ; n: se selecciona de 0, 1 o 2, preferiblemente, 0 o 1, mas preferiblemente 0, en donde si n = 2, estos dos grupos R2 se seleccionan independientemente uno de otro; y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, solvatos de los mismos y los solvatos de las sales mencionadas anteriormente de los mismos; con la condición de que el compuesto no sea el derivado de oxadiazolilo siguiente que esté en la forma de cualquier posible estereoisómero o una mezcla de todos o alguno de ellos o una sal de los mismos o solvatos de los mismos o un solvato de una sal de los mismos.
Esta realización es la realización 1 de la presente invención.
En relación a la definición anterior: debe entenderse que en esta memoria esta definición del compuesto, específicamente "el siguiente derivado de oxadiazolilo esté en la forma de cualquier posible esteroisómero o una mezcla de todos o algunos de los mismos" incluye los siguientes diasterómeros ademas de las mezclas de estos compuestos: Realización 2 de la presente invención: otra realización de la invención concierne a un compuesto según la fórmula general (I), en donde R1: es un grupo heteroarilo de 5 o 6 eslabones en donde 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 1 , 2 o 3, de los átomos del anillo son heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro de N, O o S, en donde dicho grupo heteroarilo aromático de 5 o 6 eslabones opcionalmente puede estar sustituido por 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 1 o 2 sustituyentes en donde dichos sustituyentes pueden ser seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, metilo, H2N- y (CH3)2N-; R2: se selecciona del grupo que consiste en flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C- y metilo, preferiblemente flúor, NC-, F3C- y metilo; D: se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y 2-, 3- y 4-piridilo, en donde ciclopentilo y ciclohexilo opcionalmente pueden estar sustituidos por 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden ser seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C- y FH2C-; en donde tetrahidrofuranilo v tetrahidropiranilo opcionalmente pueden estar sustituidos por 1 o 2 sustituyentes en donde dichos sustituyentes pueden ser seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C- y FH2C- ; en donde piridilo opcionalmente puede estar sustituido por 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 1, 2 o 3, más preferiblemente 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden ser independientemente uno de otro seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C- F3C-CH2-, alquilo-Ci-6- y c¡cloalquilo-C3-7; m: se selecciona de 1 o 2, preferiblemente m es 1 ; n: se selecciona del grupo que consiste en 0, 1 o 2, preferiblemente n es 0 o 1 , más preferiblemente n es 0, en donde si n = 2, estos dos grupos R2 se seleccionan independientemente uno de otro; y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, solvatos de los mismos y los solvatos de las sales mencionadas anteriormente de los mismos; con la condición de que el compuesto no es el derivado de oxadiazolilo a continuación esté en la forma de cualquier esteroisómero posible o una mezcla de todos o cada uno de ellos o una sal de los mismos o solvato de los mismos o un solvato de una sal de los mismos..
Realización 3 de la presente invención: otra realización de la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I) en donde R : es un grupo heteroarilo de 5 eslabones en donde 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 1 , 2 o 3, más preferiblemente 2 o 3 de los átomos del anillo son heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro de N, O, o S. en donde dicho grupo heteroarilo aromático de 5 eslabones opcionalmente puede estar sustituido por 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 1 o 2 sustituyentes en donde dichos sustituyentes pueden estar seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, metilo, H2N- y (CH3)2N-; R2: se selecciona del grupo que consiste en flúor, NC-, F3C-, HF2C-FH2C- y metilo, preferiblemente flúor, NC-, F3C- y metilo; D: se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y 2-, 3- y 4-piridilo, en donde ciclopentilo y ciclohexilo opcionalmente puede estar sustituido por 1 o 2 sustituyentes en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C- y FH2C-; en donde tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo opcionalmente puede estar sustituido por 1 o 2 sustituyentes en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C- y FH2C- ; en donde piridilo opcionalmente puede estar sustituido por 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 1 , 2, o 3, más preferiblemente 1 o 2 sustituyentes en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C- F3C-CH2-, alquilo-Ci^- y cicloalquilo-C3.7; m: se selecciona de 1 o 2, preferiblemente m es 1 ; n: se selecciona de 0, 1 o 2, preferiblemente, n es 0 o 1, mas preferiblemente n es 0, en donde si n = 2. estos dos grupos R2 se seleccionan independientemente uno de otro; y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, solvatos de los mismos y los solvatos de las sales mencionadas anteriormente de los mismos; con la condición de que el compuesto no sea el derivado de oxadiazolilo siguiente que esté en la forma de cualquier esteroisómero posible o una mezcla de todos o algunos de ellos o sal de los mismos o solvatos de los mismos o un solvato de una sal de los mismos.
Realización 4 de la presente invención: otra realización de la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I) en donde R1: es un grupo heteroarilo de 6 eslabones, en donde 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 1 , 2 o 3, más preferiblemente 2 o 3 de los átomos del anillo son heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro de N, O o S, en donde dicho grupo heteroarilo aromático de 6 eslabones opcionalmente puede estar sustituido por 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden ser seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, metilo, H2N- y (CH3)2N-; R2 se selecciona del grupo que consiste en flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C y metilo, preferiblemente flúor, NC-, F3C- y metilo; D: se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2-, 3- y 4-piridilo, en donde ciclopentilo y ciclohexilo opcionalmente puede estar sustituido por 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden ser seleccionados independientemente uno de otro grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C- y FH2C-; en donde tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo opcionalmente puede estar sustituido por 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C- y FH2C-; en donde piridilo opcionalmente puede estar sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, preferiblemente 1, 2 o 3, más preferiblemente 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquilo-C1-6- y c¡cloalquilo-C3-7; m: se selecciona de 1 o 2, preferiblemente m es 1 ; n: se selecciona de 0, 1 o 2, preferiblemente, n es 0 o 1 , más preferiblemente n es 0, en donde si n = 2, estos dos grupos R2 se seleccionan independientemente uno de otro; y las sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, solvatos de las mismos y los solvatos de las subsodichas sales de los mismos.
Realización 5 de la presente invención: otra realización de la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I) en donde R1: es un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tiadiazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo y pirimidinilo, preferiblemente dicho grupo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en tiadiazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo y pirimidinilo, en donde dicho grupo heteroarilo opcionalmente puede estar sustituido por 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C, metilo, H2N- y (CH3)2N-; R2: se selecciona del grupo que consiste en flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C- y metilo, preferiblemente flúor, NC-, F3C- y metilo; D: se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y 2-, 3- y 4-piridilo, en donde ciclopentilo y ciclohexilo opcionalmente pueden estar sustituidos por 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden estar seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C- y FH2C-; en donde tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo opcionalmente puede estar sustituido por 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden estar seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C- y FH2C- ; en donde piridilo opcionalmente puede estar sustituido por 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente por 1 , 2 o 3, más preferiblemente 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden estar seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C- F3C-CH2-, alquilo Ci_6- ycicloalquiloCa-z; m: se selecciona de 1 o 2, preferiblemente m es 1 ; n: se selecciona de 0, 1 o 2, preferiblemente, n es 0 o 1, más preferiblemente n es 0, en donde si n = 2, estos dos grupos R2 se seleccionan independientemente uno de otro; y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, solvatos de los mismos y solvatos de las subsodichas sales de los mismos con la condición de que el compuesto no sea el siguiente derivado de oxadiazolilo que esté en la forma de cualquier esteroisómero posible o una mezcla de todos o algunos de ellos o sal de los mismos o solvatos de los mismos o un solvato de una sal de los mismos.
Realización 6 de la presente invención: otra realización de la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I) en donde R1: es un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo y pirimidinilo, preferiblemente dicho grupo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en tiadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo y pirimidinilo, en donde dicho grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C, metilo, H2N- y (CH3)2N-¡ R2: se selecciona del grupo que consiste en flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C- y metilo, preferiblemente flúor, NC-, F3C- y metilo; D: se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2-, 3- y 4-piridilo, en donde ciclopentilo y ciclohexilo opcionalmente pueden estar sustituidos por 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C- y FH2C-; en donde tetrahidrofuranilo v tetrahidropiranilo opcionalmente pueden estar sustituidos independientemente uno de otro por 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse indcependientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C- y FH2C-; en donde piridilo opcionalmente puede sustituirse por 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 1 , 2 o 3, más preferiblemente 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C- F3C-CH2-, alquilo C1-6- ycicloalquiloC3.7¡ m: se selecciona de 1 o 2, preferiblemente m es 1 ; n: se selecciona de 0, 1 o 2, preferiblemente, n es 0 o 1, más preferiblemente n es O, en donde si n = 2, estos dos grupos R2 se seleccionan independientemente uno de otro; y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, solvatos de los mismos y solvatos de las subsodichas sales de los mismos Realización 7 de la presente invención: la realización 7 de la invención se refiere a un compuesto que se corresponde en todos los aspectos con el de la realización 6, excepto que R : es un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tiadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, y pirimidinilo, preferiblemente dicho grupo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en tiadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo y pirimidinilo, en donde dicho grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C, metilo, H2N- y (CH3)2N-; Realización 8 de la presente invención: otra realización de la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general 1 en donde R1: es un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, piridin-2-ilo y pirimidin-2-ilo, preferiblemente dicho grupo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en [1,3,4]tiadiazol-2-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo y pirimidin-2-ilo, en donde dicho grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, CN-, metilo y H2N-; R2: se selecciona del grupo que consiste en flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C- y metilo, preferiblemente flúor, NC-, F3C- y metilo; D: se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2-,3- y 4- piridilo, en donde ciclopentilo y ciclohexilo pueden estar sustituidos opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C- y FH2C-¡ preferiblemente por flúor; en donde tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo pueden estar sustituidos opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C- y FH2C-; en donde piridilo puede estar sustituido opcionalmente por 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 1 , 2 o 3, más preferiblemente 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2- y metilo; en donde D preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en 4,4-difluorociclohex-1-ilo, tetrahidropiranilo, preferiblemente tetrahidropiran-4-ilo y 4-metil-3-piridilo; m: se selecciona de 1 o 2, preferiblemente m es 1 ; n: se selecciona de 0, 1 o 2, preferiblemente, n es 0 o 1 , mas preferiblemente n es 0, en donde si n = 2. estos dos grupos R2 se seleccionan independientemente uno de otro; y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, solvatos de los mismos y solvatos de las subsodichas sales de los mismos Realizaciones 9 a 16 de la presente invención: En cualquiera de las realizaciones 1 a 8 mencionadas anteriormente los compuestos preferidos están representados por la fórmula (II): Compuestos según la fórmula (II) con R1: como se definió en cualquiera de las realizaciones 1 a 8 mencionadas anteriormente; D que es o 4,4-difluorociclohexilo o tetrahidropiran-4-ilo o 4-metil-3-piridilo y ninguno de estos dos grupos tiene ningún otro sustituyente; y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, solvatos de los mismos y los solvatos de las susodichas sales de los mismos. con la condición de que el compuesto no sea el siguiente derivado de oxadiazolilo que esté en la forma de cualquier esteroisómero posible o una mezcla de todos o algunos de ellos o sal de los mismos o solvatos de los mismos o un solvato de una sal de los mismos.
Las realizaciones preferidas 9 a 16 según la fórmula (II) se derivan de realizaciones según la fórmula (I) en que: m en la fórmula (I) es 1 , así que el correspondiente grupo cicloalquilo es un ciclobutilo; n en la fórmula (I) es 0; D en la fórmula (I) se selecciona del grupo de 4,4-difluorociclohexilo (sin sustituyentes adicionales, o sea no sustituido) y tetrahidropiran-4-ilo (ningún sustituyente adicional, o sea no sustituido) y 4-metil-3-piridilo; R1 en la fórmula (I) está unido al anteriormente mencionado ciclobutilo (m=1) en la posición 2 del mismo, mientras que en la posición 1 de dicho ciclobutilo está el punto de unión a la posición 6 de la pirazolopirimidinona D-sustituida.
Las correspondientes realizaciones están designadas como las realizaciones 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15 y 16, respectivamente.
La realización 9 se deriva de la realización 1 , la realización 10 de la realización 2, la realización 11 de la realización 3, la realización 12 de la realización 4, la realización 13 de la realización 6, la realización 14 de la realización 6, la realización 15 de la realización 7, la realización 16 de la realización 7.
Realizaciones 17 a 24 de la presente invención: Dentro de cada una de las realizaciones 1 a 16 mencionadas anterirmente los compuestos más preferidos están representados por la fórmula con R : como se definió en cualquiera de las realizaciones 1 a 8 mencionadas anteriormente; D que es 4,4-difluorociclohexilo o tetrahidropiran-4-ilo y ninguno de estos dos grupos tiene ningún otro sustituyente; y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, solvatos de los mismos y solvatos de las subsodichas sales de los mismos. con la condición de que el compuesto no sea el siguiente derivado de oxadiazolilo que esté en la forma de cualquier esteroisómero posible o una mezcla de todos o algunos de ellos o sal de los mismos o solvatos de los mismos o un solvato de una sal de los mismos.
Para todas las realizaciones 1 a 24: la configuración del grupo cicloalquilo en la posición 6 del grupo de las pirazolopirimidinonas con respecto a dicho grupo de las pirazolopirimidinonas y el sustituyente R1 puede ser c/'s o trans.
A este respecto, los compuestos de la invención pueden tener las siguientes configuraciones: en donde R1, R2, m, n y D son como se definieron en cualquiera de las realizaciones 1 a 8.
Estas realizaciones esteroquimicamente definidas son un aspecto adicional de la invención.
Realización 25 de la presente invención: Dentro del contexto de la presente invención uno o más de los compuesto(s) se prefiere que sean seleccionados del grupo de las especies definidas específicamente como se listan en la tabla siguiente. La columna izquierda contiene un código de letra que identifica la familia del compuesto, que es el grupo de los compuestos que tienen la misma fórmula estructural química general si no se consideran propiedades estereoquímicas. Miembros de estas familias de compuestos están ejemplificados en la sección Realizaciones ejemplares.
Tabla de especies: ?? ?? 31 32 ?? ?? ?? ?? ?? ?? Compuesto familia J, que cubre el ejemplo 12 ?? ?? 5 10 15 20 25 44 ?? ?? ?? ?? 50 ?? 52 y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, solvatos de las mismas y solvatos de las susodichas sales de las mismas.
Dentro del último grupo de compuestos, los compuestos que muestran la configuración trans con respecto a la sustitución del grupo ciclobutilo pueden ser preferidos en relación a los compuestos con configuración cis. De los posibles compuestos de configuración trans uno de ellos puede mostrar ventajas en cuanto a la eficacia. Cuanto más eficaz sea un compuesto está más incluido entre los compuestos preferidos. Otro criterio que puede diferenciar compuestos preferidos según la invención es el balance de eficacia y seguridad tal como por ejemplo selectividad frente a otros miembros de la familia de PDE tal como PDE1C.
Para un par de compuestos de configuración trans según la parte experimental un análisis de estructura de un cristal único por rayos X reveló que la estereoquímica absoluta del compuesto que mostró menos eficacia que su enantiómero es R,R. Como consecuencia de esto la estereoquímica absoluta del compuesto con mayor eficacia es S,S.
Para dicho compuesto la configuración S,S está representada por la siguiente estructura según la fórmula general (II): Análogamente, puede asumirse que entre los compuestos según la realización 25, dichos compuestos que muestran la misma estereoquímica absoluta podrían ser los más activos comparados con los otros miembros de la misma familia de compuestos. Según la presente invención, dentro de la misma familia de compuestos se prefiere a los compuestos más activos frente a los compuestos menos activos. La familia de compuestos es el grupo de compuestos que difieren en su estructura química solamente en relación con las propiedades estereoquímicas.
Los diferentes estereoisómeros están sometidos a realizaciones individuales según la invención: la realización 26 de la presente invención se refiere a un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1 a 25, en donde el compuesto muestra las siguientes propiedades estereoquímicas Si el compuesto generalmente puede Si el compuesto generalmente puede representarse por la fórmula (I) representarse por la fórmula (II) la realización 27 de la presente invención se refiere a un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1 a 25, en donde el compuesto muestra las siguientes propiedades estereoquímicas Si el compuesto generalmente puede Si el compuesto generalmente puede representarse por la fórmula (I) representarse por la fórmula (II) la realización 28 de la presente invención se refiere a un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1 a 25, en donde el compuesto muestra las siguientes propiedades estereoquímicas Si el compuesto generalmente puede Si el compuesto generalmente puede representarse por la fórmula (I) representarse por la fórmula (II) la realización 29 de la presente invención se refiere a un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1 a 25, en donde el compuesto muestra las siguientes propiedades estereoquímicas Si el compuesto generalmente puede Si el compuesto generalmente puede representarse por la fórmula (I) representarse por la fórmula (II) Realización 30 de la presente invención: otro conjunto de realizaciones preferidas de la presente invención se deriva de cada una de las realizaciones mencionadas anteriormente que conciernen a los compuestos según la fórmula (I) o (II), incluyendo las preferencias relacionadas con las propiedades estereoquímicas de los mismos, en que R1 es pirimidinilo o piridilo, preferiblemente pirimidin-2-ilo o piridin-2-ilo, m = 1 , n = O y D: se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2-, 3- y 4-piridilo, en donde ciclopentilo y ciclohexilo pueden estar sustituidos opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C- y FH2C-,; preferiblemente por flúor; en donde tetrahidrofuranilo v tetrahidropiranilo pueden estar sustituidos opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C- y FH2C-; en donde piridilo puede estar sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 1 , 2 o 3, más preferiblemente 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2- y metilo; en donde D preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en 4,4-difluorociclohex-1-ilo, tetrahidropiranilo y 4-metil-3-piridilo; y las sales, preferiblemente sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y los solvatos de las sales anteriormente mencionadas de los mismos.
Para cada una de las realizaciones 1 a 30: cuando D puede ser tetrahidrofuranilo, es preferiblemente tetrahidrofura-3-ilo; cuando D puede ser tetrahidropiranilo, es preferiblemente tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, más preferiblemente tetrahidropiran-4-ilo.
Para cada una de las realizaciones 1 a 30: el grupo heteroarilo R1 está unido preferentemente por medio de un átomo de carbono del mismo al grupo cicloalquilo que está unido a la posición 6 de la estructura de pirazolopirimidinona. Según la fórmula general (I) dicho grupo cicloalquilo puede ser un grupo ciclobutilo o ciclopentilo, según la fórmula general (II) dicho grupo cicloalquilo es un grupo ciclobutilo.
TERMINOLOGÍAS Y DEFINICIONES A las terminologías no definidas específicamente en la presente memoria se les deberían dar los significados que les daría una persona especialista en la materia a la vista de la descripción y del contexto. Los ejemplos incluyen los sustituyentes o átomos específicos que se presentan con su código de letra 1 ó 2, como H para hidrógeno, N para nitrógeno, C para carbono, O para oxígeno, S para azufre y similares. Opcionalmente pero no obligatoriamente la letra es seguida por un guión para indicar un enlace. Tal como se usa en la memoria descriptiva y a menos que se especifique lo contrario, las siguientes terminologías y expresiones tienen el significado indicado y se siguen las reglas siguientes.
En los grupos, radicales o restos que se definen a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a menudo siguiendo al grupo, por ejemplo, alquilo Ci-6 significa un grupo alquilo o radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En general, para grupos que estén compuestos de dos o más subgrupos, el grupo nombrado en último lugar es el punto de unión al radical, por ejemplo, "(??^?-" significa un radical monovalente de la fórmula (CH3)2N-, que está unido a través de su átomo de nitrógeno (o sea un sustituyente dimetilamino). Si la terminología de un sustituyente empieza o termina con un signo menos o guión, es decir, -, este signo enfatiza el punto de unión como en el ejemplo anterior (??ß^?-, donde el N está unido al grupo dimetilamino- es un sustituyente. A menos que se especifique de otro modo más abajo, se presumen y se consiguen en todas las fórmulas y grupos definiciones convencionales de términos y valencias de átomos estables convencionales. En general, si los términos se definen específicamente dentro de un contexto dado, dichas definiciones específicas prevalecerán sobre las definiciones más generales tal como se recogen en este párrafo.
En general, se pretenden todas las "formas tautoméricas y formas isoméricas y mezclas", ya sean isómeros geométricos individuales o isómeros ópticos o mezclas racémicas o no racémicas de isómeros de una estructura o compuesto químico, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica en el nombre o estructura del compuesto. Prevalecen las definciones específicas.
"Sustitución": el término "sustituido", como se usa en la presente memoria explícita o implícitamente, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan por un miembro del grupo indicado de sustituyentes, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado. En el caso de que un sustituyente esté unido a través de un enlace doble, p. ej. un sustituyente oxo, dicho sustituyente reemplaza a dos átomos de hidrógeno en el átomo designado. La sustitución dará como resultado un compuesto estable. "Estable" en este contexto se refiere preferiblemente a un compuesto que desde un punto de vista farmacéutico es suficientemente estable química y físicamente con el fin de usarlo como un ingrediente farmacéutico activo de una composición farmacéutica. Si no se define un sustituyente, será hidrógeno. Por la terminología "opcionalmente sustituido" se quiere dar a entender que el grupo correspondiente está sustituido o no lo está. Una caracterización de que los sustituyentes del mismo grupo puedan ser "seleccionados independientemente uno de otro"significará que los sustituyentes correspondientes pueden ser iguales o diferentes.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en esta memoria para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, basándose en el buen criterio médico, son adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación respuesta alérgica, u otro problema o complicación, de acuerdo con una relación beneficio/riesgo razonable.
"Sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" de los compuestos según la invención son también objeto de la presente invención. La terminología "sal o sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos, en los que el compuesto original se modifica preparando sales de ácidos o bases del mismo, preferiblemente sales de adición. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, sales de ácidos minerales u orgánicos con restos/partes básicas de los compuestos de la presente invención tales como las funciones amino; los restos/partes ácidos en los compuestos de la presente invención pueden formar sales con bases alcalinas u orgánicas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen, formadas por ejemplo a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido pamoico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido fenilacético, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido sulfanílico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido fumárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido oxálico, ácido isotiónico y similares.
Las sales con bases fisiológicamente aceptables pueden también incluir sales con bases convencionales tales como, por ejemplo y preferiblemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, aminas orgánicas que tienen de 1 a 16 átomos de C, tales como, por ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metil-morfolina, deshidroabietilamina, arginina, lisina, etilendiamina y metilpiperidina y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto de partida con propiedades básicas o ácidas por métodos químicos convencionales. En general, las sales de este tipo pueden prepararse haciendo reaccionar la forma de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Se consideran "un profármaco" a un compuesto que está diseñado para liberar un compuesto biológicamente activo según la presente invención in vivo cuando dicho profármaco es administrado a un mamífero. Los profármacos de los compuestos de acuerdo con la presente invención se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de la invención de tal modo que estas modificaciones se transforman después en los grupos funcionales originales en condiciones fisiológicas. Se apreciará que los profármacos de los compuestos según la presente invención son también objeto de la presente invención.
Los "metabolitos" se consideran derivados de los compuestos de acuerdo con la presente invención que se forman in vivo. Son metabolitos activos los metabolitos que causan un efecto farmacológico. Se deberá apreciar que los metabolitos de los compuestos según la presente invención son objeto también de la presente invención, en particular los metabolitos activos.
Algunos de los compuestos pueden formar "solvatos". Para los fines de la invención, el término "solvatos" se refiere a aquellas formas de los compuestos que forman, en estado sólido o líquido, un complejo por coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma específica de solvatos en los que tiene lugar la coordinación con agua. De acuerdo con la presente invención, el término se utiliza preferiblemente para solvatos sólidos, tales como solvatos amorfos o, más preferiblemente, cristalinos.
Esqueleto de la estructura": el esqueleto de los compuestos de acuerdo con la presente invención se representa por la siguiente estructura general. La numeración de las posiciones de los átomos eslabones del anillo se indica en negrita: Será evidente para la persona especialista en la materia que esta estructura química puede describirse por su forma de "enol" tautómera En el contexto de la presente invención, las dos representaciones estructurales de la estructura química se considerarán el objeto de la presente invención, incluso si sólo se presenta una de las dos representaciones. Sin desear estar limitados o ligados a ninguna teoría, se piensa que para la mayoría de los compuestos en condiciones ambientales y con ellos bajo condiciones que son las condiciones relevantes para una composición farmacéutica que comprende dichos compuestos, el equilibrio de las formas tautómeras se encuentra en el lado de la representación de pirazolopirimidin-4-ona. Por lo tanto, todas las realizaciones se presentan como derivados de pirazolopirimidin-4-ona o, más precisamente, como derivados de pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona.
"Enlaces": si dentro de una fórmula química de un sistema de anillos o de un grupo definido, un sustituyente está directamente ligado a un átomo o un grupo tipo "RyR" en la fórmula que sigue, esto significa que el sustituyente está unido solamente al átomo correspondiente. Sin embargo, si a partir de otro sustituyente como "RxR" no hay un enlace específicamente ligado a un átomo del sistema de anillos, sino dirigido hacia el centro del anillo o grupo, esto significa que este sustituyente "RxR" puede estar ligado a cualquier átomo importante del sistema de anillos/grupo a menos que se indique otra cosa.
El símbolo de unión "-"(= signo menos) o el símbolo "- *" (= signo menos seguido de un signo de asterisco) representa el enlace a través del cual un sustituyente está unido a la parte correspondiente restante de la molécula/entramado o estructura química. En los casos en los que el signo menos no parece estar suficientemente claro, puede añadirse un asterisco al símbolo del enlace "-" con el fin de determinar el punto de unión de dicho enlace con la correspondiente parte principal de la molécula/estructura química.
El término "alquilo-C^" indica un grupo hidrocarburo saturado, ramificado o lineal con 1 a 6 átomos de C. Ejemplos de dichos grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, butilo, /so-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, /so-pentilo, neo-pentilo, terc-pentilo, n-hexilo, /'so-hexilo. Esta definición se aplica para el uso de "alquilo" en cualquier contexto razonable dentro de la presente descripción en ausencia de una definición adicional.
El término "cicloalquilo C3.7" indica un grupo monocíclico saturado con 3 a 7 átomos de C en el anillo. Son preferidos grupos cicloalquilo de 5 o 6 eslabones. No existen otros átomos del anillo que no sean átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc. Esta definición se aplica a "cicloalquilo" en cualquier contexto razonable dentro de la presente descripción en ausencia de una definición adicional.
El término "heteroarilo" como se usa en esta solicitud indica un sistema de anillo aromático monocíclico, heterocíclico que incluye dentro del mismo sistema de anillo además de al menos un átomo de C uno o más heroátomo(s) que son seleccionados independientemente de N, O y/o S. Son preferidos los heteroarilos con 1 a 3 heteroátomos o 1 a 2 heteroátomos, o 1 heteroátomo. El heteroátomo preferido es N.
El término "piridilo" define un sustituyente de piridina, algunas veces también llamado piridinilo.
Expresiones tales como "prevención", "profilaxis", "tratamiento profiláctico" o "tratamiento preventivo", utilizadas en esta memoria, deben entenderse sinónimas y en el sentido de que se reduce el riesgo de desarrollar un estado mencionado antes en esta memoria, especialmente en un paciente que tenga un elevado riesgo de dichos estados o una correspondiente anamnesis. Por lo tanto, la expresión "prevención de una enfermedad", como se usa en la presente memoria, significa el control y cuidado de un individuo que esté en riesgo de desarrollar la enfermedad antes del comienzo clínico de la enfermedad. El propósito de la prevención es combatir el desarrollo de la enfermedad, afección o trastorno, e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir o retrasar el comienzo de los síntomas o complicaciones y para prevenir o retrasar el desarrollo de enfermedades, afecciones o trastornos relacionados. El éxito de dicho tratamiento preventivo se refleja estadísticamente por una incidencia reducida de dicha afección dentro de una población de pacientes que esté en riesgo de padecer esta afección en comparación con una población equivalente de pacientes sin tratamiento preventivo.
La expresión "tratamiento" o "terapia" se refiere, preferiblemente, al tratamiento terapéutico de pacientes (p. ej. preferiblemente humanos) que ya han desarrollado una o más de dichas afecciones en forma manifiesta, aguda o crónica, incluyendo el tratamiento sintomático con el fin de aliviar los síntomas de la indicación específica o el tratamiento causal con el fin de revertir o revertir parcialmente la afección o retardar la progresión de la indicación en la mayor medida posible, dependiendo de la afección y de su gravedad. Por lo tanto, la expresión "tratamiento de una enfermedad", como se usa en la presente memoria, se refiere al control y cuidado de un paciente que ha desarrollado la enfermedad, afección o trastorno. El propósito del tratamiento es combatir la enfermedad, condición, trastorno o sus síntomas. El tratamiento incluye la administración de los compuestos activos para eliminar o controlar la enfermedad, afección o trastorno así como para aliviar los síntomas o complicaciones asociados con la enfermedad, afección o trastorno.
Los siguientes esquemas ilustrarán generalmente como fabricar los compuestos de la presente invención, a modo de ejemplo: Los sustituyentes abreviados pueden ser como se definieron para las realizaciones de la fórmula (I) si no se define de otra manera en el contexto de los esquemas: ESQUEMA 1 Esquema 1 : en una primera etapa se condensa 2-etoximetileno-malononitrilo con hidrazinas mono-sustituidas por calentamiento en un disolvente apropiado como etanol en presencia de una base (por ej., trietilamina) para formar los correspondientes 5-amino-1 H-pirazolo-4-carbonitrilos. Estos compuestos se convierten en una segunda etapa en las amidas correspondientes, p. ej. por tratamiento de una disolución etanólica con amoniaco (al 25% en agua) y peróxido de hidrógeno (al 35% en agua). En una tercera etapa, el calentamiento con diésteres de ácidos dicarboxílicos en condiciones básicas (por ejemplo hidruro sódico en etanol) seguido de la adición de hidróxido sódico acuoso conduce a ácidos carboxílicos sustituidos con 4-oxo-4,5-dihidro- 1 H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-6-ilo (camino 1). El grupo funcional de su ácido carboxílico se convierte en un grupo heteroarilo como se describe en el Esquema 2 dando pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-onas como productos finales. Alternativamente, pueden sintetizarse nitrilos sustituidos con 4-oxo-4,5-dihidro- 1 H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-6-ilo a partir de dinitrilos calentando en condiciones básicas (por ejemplo hidruro sódico en etanol) en la tercera etapa (camino 2). El grupo funcional nitrilo se convierte adicionalmente en sustituyentes heteroarilos como se describe en el Esquema 3 dando pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-onas como productos finales. [Véase, por ejemplo, A. Miyashita er a/., Heterocycles 1990, 31, 1309 y siguientes].
Esquema 2: Se tratan ácidos carboxílicos sustituidos con 4-oxo-4,5-dihidro-1 H- pi razólo [3,4-d] pirimidin-6-ilo en las condiciones listadas en la tabla a continuación para formar pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-onas sustituidas con heteroarilos como productos finales. Ra es un sustituyeme de R1.
ESQUEMA 3 1) Cloruro de Esquema 3: se mezclan nitrilos sustituidos con 4-oxo-4,5-dihidro- 1 H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-6-ilo con metanol y se tratan con cloruro de acetilo o, alternativamente, se mezclan con una solución saturada de ácido clorhídrico en etanol. Los productos intermedios se tratan en una segunda etapa con una solución de amoniaco en metanol para formar las amidinas correspondientes. La reacción con 1 ,1 ,3,3-tetraalcoxipropano da pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituidas con pirimidin-2-ilo como productos finales.
Se conocen en la técnica otros procedimientos alternativos para preparar pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-onas y se pueden emplear igualmente para sintetizar los compuestos de la invención (véase, por ejemplo: P. Schmidt et al., Helvética Chimica Acta 1.962, 189, 1.620 y siguientes).
ESQUEMA 4 n mo Esquema 4: LOS derivados de nidrazina monosustituidos, que se usan en la etapa 1 del esquema 1 pueden prepararse por aminación reductora de una cetona con el éster terc-butílico del ácido hidrazinocarboxílico seguido de una etapa de desproteccion como se muestra en el esquema 4 para una D que es ciclopentilo o ciclohexilo como se define en la fórmula general (I) [véase, por ejemplo, J.W. Timberlake et al., "Chemistry of Hydrazo-, Azo- and Azoxy Groups"; Patai, S., Ed.; 1.975, Capítulo 4; S. C. Hung et al., Joumal of Organic Chemistry 1981, 46, 5413-5414].
ESQUEMA 5 Esquema 5: tal como se describe en el esquema 1 , en una primera etapa se condensa 2-etoximetilen-malononitrilo con hidrazinas monosustituidas calentendo en un disolvente apropiado como etanol en presencia de una base (por ejemplo trietilamina) para formar los correspondientes 5-amino-1 H-pirazol-4-carbonitrilos. Estos compuestos se convierten en una segunda etapa a las amidas correspondientes, por ejemplo por tratamiento de una solución etanólica con amoniaco (25% en agua) y peróxido de hidrógeno (35% en agua). En una tercera etapa calentando con un éster de ácido carboxílico de ciclobutilo o ciclopentilo sustituido por R1 y R2 en condiciones básicas (por ejemplo hidruro sódico en etanol) conduce a las pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas como productos finales. [Véase por ejemplo A. Miyashita et al., Heterocycles 1990, 31, 1309 y siguientes]. Este procedimiento se describe en más detalle cuando R1 es piridinilo, m es 1 y n es 0 en la sección experimental (ejemplos 29 a 32).
Más información puede también encontrarse en: el documento de patente internacional WO 2004/099210 (en particular en la página 9, último párrafo a la página 14, línea 8, incorporado como referencia), en relación con la fabricación en general de los compuestos donde D es tetrahidropiranilo puede encontrarse más información en el documento de patente internacional WO2009/121919, particularmente en las páginas 120 a 125 y su parte experimental (incorporado en esta memoria como referencia), en relación a cuando D es 4,4-difluorociclohexilo puede encontrarse más información en el documento de Epátente internacional WO2010/026214, particularmente en las páginas 59 a 63 y su parte experimental (incorporado en esta memoria como referencia), y en la parte experimental (realizaciones ejemplarizantes) de esta descripción. La parte en particular con relación a la fabricación de los dos esqueletos de la molécula: MÉTODO DE TRATAMIENTO La presente invención se refiere a compuestos, los cuales se consideran eficaces en el tratamiento de enfermedades. Los compuestos de acuerdo con la invención son inhibidores eficaces y selectivos de la fosfodiesterasa 9A y se pueden utilizar para el desarrollo de medicamentos. Dichos medicamentos se usarán, preferiblemente, para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición de la PDE9A puede proporcionar un efecto modificador de la enfermedad, terapéutico o profiláctico. Preferiblemente, los medicamentos se usarán para mejorar la percepción, concentración, conocimiento, aprendizaje o memoria, como lo que ocurre en particular en situaciones/enfermedades/síndromes tales como el deterioro cognitivo leve, deterioros del aprendizaje y la memoria asociados con el envejecimiento, amnesia asociada con el envejecimiento, demencia vascular, traumatismo craneocerebral, accidente cerebrovascular, demencia que ocurre después de un accidente cerebrovascular (demencia post-accidente cerebrovascular), demencia post-traumatismo, deterioros de la concentración general, deterioros de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración de los lóbulos frontales incluyendo el síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, epilepsia, epilepsia del lóbulo temporal, esquizofrenia, esquizofrenia (con demencia), psicosis de Korsakoff o deterioro cognitivo asociado con la depresión o el trastorno bipolar.
Otro aspecto de la presente invención se puede referir al tratamiento de una enfermedad que se puede tratar por modulación de PDE9A, en particular trastornos del sueño como insomnio o narcolepsia, trastorno bipolar, síndrome metabólico, obesidad, diabetes melitus que incluye diabetes de tipo 1 o de tipo 2, hiperglucemia, dislipemia, intolerancia a la glucosa o una enfermedad de los testículos, cerebro, intestino delgado, músculo esquelético, corazón, pulmón, timo o bazo.
Así el aspecto médico de la presente invención puede resumirse en que se considera que un compuesto según la fórmula (I) o (II) como se define en este documento, en particular los compuestos de especies específicamente definidas se usan como un medicamento.
Preferiblemente, dicho medicamento es para el tratamiento de una enfermedad del SNC.
En un uso alternativo, el medicamento es para uso en un método terapéutico o profiláctico, preferiblemente un método terapéutico, para el tratamiento de una enfermedad del SNC, cuyo tratamiento es accesible por la inhibición de PDE9.
En un uso alternativo, el medicamento es para uso en un método terapéutico o profiláctico, preferiblemente un método terapéutico, para el tratamiento de una enfermedad que se puede tratar por la inhibición de PDE9, específicamente PDE9A.
En el uso alternativo más preferido, el medicamento es para uso en un método terapéutico o profiláctico, preferiblemente un método terapéutico, para el tratamiento, alivio y/o prevención del deterioro cognitivo que está relacionado con la percepción, concentración, conocimiento, aprendizaje o memoria, preferiblemente si dicho deterioro cognitivo está asociado con una enfermedad o condición como se describe en esta sección.
En un uso alternativo, el medicamento es para uso en un método terapéutico o profiláctico, preferiblemente un método terapéutico, para el tratamiento o la mejora y/o prevención del impedimento cognitivo que está relacionado con el aprendizaje asociado a la edad y pérdida de memoria asociada a la edad, demencia vascular, trauma craneoencefálico, accidente vascular, demencia que ocurre tras accidentes vasculares (demencia post accidente vascular), demencia post traumática, impedimentos de concentración general, impedimento de concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia de Lewy, demencia con degeneración de los lóbulos frontales, que incluye el síndrome de Pick, la enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia del VIH, epilepsia, epilepsia del lóbulo temporal, esquizofrenia, esquizofrenia (con demencia), psicosos de Korsakoff o impedimento cognitivo asociado con depresión y trastorno bipolar.
En un uso alternativo, el medicamento es para uso en un método terapéutico o profiláctico, preferiblemente un método terapéutico, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia o deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer o asociado con la esquizofrenia.
En un uso alternativo, el medicamento es para uso en un método terapéutico o profiláctico, preferiblemente un método terapéutico, para el tratamiento de alteraciones del sueño, trastorno bipolar, síndrome metabólico, obesidad, diabetes mellitus, hiperglucemia, dislipidemia, tolerancia a la glucosa impedida, o una enfermedad de los testículos, cerebro, intestino delgado, músculo esquelético, corazón, pulmón, timo o bazo.
En un aspecto adicional de la invención, la presente invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de una condición o enfermedad seleccionada del grupo listado anteriormente de condiciones o enfermedades, en donde el método comprende la administración de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto según la invención en un ser humano que tiene necesidad del mismo.
Otro aspecto de la invención concierne a los compuestos de la invención para uso como un medicamento en un método terapéutico o profiláctico, preferiblemente un método terapéutico. Si está indicado, el método terapéutico o el medicamento son preferiblemente para el tratamiento de una afección o una enfermedad seleccionada del grupo de afecciones o enfermedades según se esbozan antes en esta sección titulada "MÉTODO DE TRATAMIENTO".
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Medicamentos para la administración, que también son objeto de la presente invención, comprenden un compuesto de acuerdo con la presente invención como un o el ingrediente farmacéuticamente activo en una cantidad terapéuticamente eficaz y un vehículo farmacéutico.
Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende que si el medicamento se aplica mediante el régimen apropiado adaptado al estado del paciente, la cantidad de dicho compuesto de la fórmula (I) será suficiente para tratar, prevenir o desacelerar la progresión de la correspondiente enfermedad de un modo eficaz, o de otra manera para aliviar el estado de un paciente que padece dicha enfermedad. Puede ocurrir que la "cantidad terapéuticamente eficaz" en una monoterapia difiera de la "cantidad terapéuticamente eficaz" en una terapia combinada con otro medicamento.
El intervalo de dosis de los compuestos de la fórmula general (I) aplicable diariamente puede ser usualmente desde 0.1 a 5000 mg, preferiblemente desde 0.1 a 1000 mg, preferiblemente desde 2 a 500 mg, más preferiblemente desde 5 a 250 mg, más preferiblemente desde 10 a 100 mg. Una forma farmacéutica unitaria (por ejemplo un comprimido) puede contener preferiblemente entre 2 y 250 mg, particularmente preferiblemente entre 10 y 100 mg de los compuestos según la invención.
La cantidad farmacéuticamente eficaz o dosis terapéutica real dependerá naturalmente de factores conocidos por los expertos en la técnica tales como la edad, peso, sexo u otra condición del paciente, la vía de administración, la gravedad de la enfermedad y similares.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (intravenosa, intramuscular etc.), intranasal, sublingual, por inhalación, intratecal, tópica o rectal. Las preparaciones adecuadas para administrar los compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen por ejemplo, parches, comprimidos, cápsulas, pildoras, granulos, grageas, polvos, comprimidos para chupar, supositorios, preparaciones líquidas tales como disoluciones, suspensiones, emulsiones, gotas, jarabes, elixires o preparaciones gaseosas tales como aerosoles, pulverizaciones y similares. El contenido del compuesto o de los compuestos farmacéuticamente activos debería estar en el intervalo de 0.05 a 90% en peso, preferiblemente de 0.1 a 50% en peso de la composición en su totalidad. Se pueden obtener comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando la(s) sustancia(s) activa(s) con excipientes conocidos, por ejemplo con diluyentes inertes tales como carbonato cálcico, fosfato calcico o lactosa, con disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, con aglutinantes tales como almidón o gelatina, con lubricantes tales como estearato magnésico o talco y/o con agentes para retardar la liberación, tales como carboximetilcelulosa, ftalato-acetato de celulosa, o acetato de polivinilo. Los comprimidos también pueden comprender varias capas.
Por consiguiente, se pueden preparar comprimidos revestidos, revistiendo los núcleos producidos de manera análoga a los comprimidos, con sustancias normalmente usadas para revestimientos de comprimidos, por ejemplo, colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir la liberación retardada o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede consistir también en un cierto número de capas. De forma similar, el revestimiento del comprimido puede consistir en una serie de capas para conseguir la liberación retardada, posiblemente usando los excipientes mencionados anteriormente para los comprimidos.
Los jarabes o elixires que contienen las sustancias activas o combinaciones de las mismas de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar y un potenciador del sabor por ej., un saborizante tal como vainillina o extracto de naranja. También pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno o conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos.
Las soluciones pueden ser preparadas en la forma habitual, por ejemplo con la adición de agentes isotónicos, conservantes tales como p-hidroxibenzoatos o estabilizantes tales como sales de metales alcalinos del ácido etilendiaminotetraacético, opcionalmente usando emulsionantes y/o dispersantes, mientras que si el agua es usada como diluyente, por ejemplo, los disolventes orgánicos pueden opcionalmente usarse como solubilizantes o ayudas para disolución y las soluciones pueden transferirse a viales de inyectables o ampollas o botellas de infusión.
Las cápsulas que contienen una o más sustancias activas o combinaciones de sustancias activas se pueden preparar por ejemplo, mezclando las sustancias activas con vehículos inertes tales como lactosa o sorbitol y llenándolas en cápsulas de gelatina.
Se pueden preparar supositorios adecuados, por ejemplo mezclando con vehículos proporcionados para este propósito, tales como grasas neutras o polietilenglicol o los derivados de los mismos.
Los excipientes que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como parafinas (por ej., fracciones del petróleo), aceites vegetales (por ej., aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono o polifuncionales (por ej., etanol o glicerol), vehículos, tales como, por ejemplo polvos minerales naturales (por ej., caolines, arcillas, talco, tiza), polvos minerales sintéticos (por ej., ácido silícico y silicatos altamente dispersados), azúcares (por ej., azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (por ej., lignina, licor de sulfito agotado, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ej., estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauril-sulfato sódico).
Para uso oral, los comprimidos pueden contener, además de los vehículos especificados, aditivos tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico junto con diferentes sustancias adicionales tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Para producir los comprimidos también se pueden utilizar lubricantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas se pueden combinar con diferentes potenciadores del sabor o colorantes, además de los excipientes mencionados anteriormente.
La dosificación de los compuestos de acuerdo con la invención depende, naturalmente, en gran medida del método de administración y de la afección que se esté tratando.
COMBINACIONES CON OTRAS SUSTANCIAS ACTIVAS En otro aspecto, la presente invención se refiere a una terapia de combinación, en la que un compuesto de acuerdo con la presente invención se administra junto con otro compuesto activo. Por consiguiente, la invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que proporcionan una combinación de este tipo de ingredientes activos, en las que uno de los mismos es un compuesto de la presente invención. Combinaciones de este tipo pueden ser combinaciones de dosis fija (los ingredientes activos que se han de combinar son objeto de la misma formulación farmacéutica) o combinaciones de dosis libre (los ingredientes activos se encuentran en formulaciones farmacéuticas separadas).
Por consiguiente, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una combinación de cada uno de los compuestos de la presente invención, preferiblemente al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención con otro compuesto activo seleccionado por ejemplo, entre el grupo de inhibidores de beta-secretasa; inhibidores de gamma-secretasa; moduladores de gamma-secretasa; inhibidores de la agregación de amiloide tal como por ej., alzhemed; sustancias neuroprotectoras y/o modificadoras de la enfermedad que actúan directa o indirectamente; anti-oxidantes, tales como, por ejemplo, vitamina E, ginko biloba o ginkolida; sustancias antiinflamatorias, tales como por ejemplo, los inhibidores de la Cox, los AINEs que tienen adicional o exclusivamente propiedades reductoras de ?ß (Abeta); inhibidores de HMG-CoA reductasa, tales como estatinas; inhibidores de acetilcolina esterasa, tales como donepezil, rivastigmina, tacrina, galantamina; antagonistas del receptor NMDA tales como por ej., memantina; agonistas del receptor AMPA; moduladores positivos del receptor AMPA, AMPquinas, inhibidores del transportador 1 de glicina; inhibidores de la recaptación del receptor de monoamina; sustancias que modulan la concentración o liberación de neurotransmisores; sustancias que inducen la secreción de la hormona del crecimiento tales como mesilato de ibutamoren y capromorelina; antagonistas o agonistas inversos del receptor CB-1 ; antibióticos tales como minociclina o rifampicina; inhibidores de PDE1 , PDE2, PDE4, PDE5 y/o PDE10, agonistas inversos del receptor GABAA; agonistas inversos del receptor GABAalfa5 antagonistas del receptor GABAA; agonistas o agonistas parciales o moduladores positivos de receptores nicotínicos; agonistas o agonistas parciales o moduladores positivos de receptores nicotínicos alfa4beta2; agonistas o agonistas parciales de receptores alfa7 nicotínicos; antagonistas del receptor de histamina H3; agonistas o agonistas parciales del receptor 5-HT4; antagonistas del receptor 5-HT6; antagonistas del adrenorreceptor alfa2, antagonistas de calcio; agonistas, agonistas parciales o moduladores positivos del receptor muscarínico M1 ; antagonistas del receptor muscarínico M2; antagonistas del receptor muscarínico M4; moduladores positivos alostericos del receptor 5 metabotrópico de glutamato; antagonistas del receptor 2 metabotrópico de glutamato; agonistas del receptor 2/3 metabotrópico de glutamato; moduladores halostéricos positivos del receptor 2 metabotrópico de glutamato y otras sustancias que modulan receptores o enzimas de una manera tal que se aumenta la eficacia y/o seguridad de los compuestos de acuerdo con la invención y/o se reducen las efectos secundarios indeseados.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una o más, preferiblemente una, sustancia activa. Al menos una sustancia activa se selecciona entre los compuestos de acuerdo con la invención y/o sus sales correspondientes. Preferiblemente, la composición comprende sólo uno de estos compuestos activos. En caso de que haya más de un compuesto activo, el otro puede seleccionarse entre el grupo mencionado anteriormente de moléculas de combinación tales como alzhemed, vitamina E, ginkgolida, donepezil, rivastigmina, tacrina, galantamina, memantina, mesilato de ibutamoren, capromorelina, minociclina y/o rifampicina. Opcionalmente, la composición comprende otros componentes tales como vehículos y/o diluyentes inertes.
Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden usarse junto con inmunoterapias tales como, por ejemplo, inmunización activa con Abeta o partes del mismo o inmunización pasiva con anticuerpos o fragmentos de anticuerpos anti-Abeta humanizados para el tratamiento de las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente.
Los compuestos según la invención pueden también combinarse con Dimebon.
Los compuestos según la invención pueden también combinarse con antidepresivos como amitriptilina, clorhidrato de imipramina (TOFRANIL), maleato de imipramina (SURMONTIL), lofepramina, desipramina (NORPRAMIN), doxepina (SINEQUAN, ZONALON), trimipramina (SURMONTIL).
O los compuestos según la invención pueden combinarse con inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT) tales como alaproclato, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL), escitalopram (LEXAPRO, CIPRALEX), clomipramina (ANAFRANIL), duloxetina (CYMBALTA), femoxetina (MALEXIL), fenfluramina (PONDIMIN), norfenfluramina, fluoxetina (PROZAC), fluvoxamina (LUVOX), indalpina, milnacipran (IXEL), paroxetina (PAXIL, SEROXAT), sertralina (ZOLOFT, LUSTRAL), trazodona (DESYREL, MOLIPAXIN), venlafaxina (EFFEXOR), zimelidina (NORMUD, ZELMID), bicifadina, desvenlafaxina (PRISTIQ), brasofensma y tesofensina.
Las combinaciones de acuerdo con la presente invención se pueden proporcionar simultáneamente en la misma forma farmacéutica, esto es en forma de una preparación de combinación, por ejemplo, se pueden incorporar los dos componentes en un comprimido, por ej., en diferentes capas de dicho comprimido. La combinación se puede proporcionar también por separado, en forma de una combinación libre, esto es, los compuestos de la presente invención se proporcionan en una forma farmacéutica y uno o más de los participantes en la combinación mencionados antes se proporcionan en otra forma farmacéutica.
Estas dos formas farmacéuticas pueden ser las mismas formas farmacéuticas, por ejemplo, una coadministración de dos comprimidos, uno que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención y uno que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del otro participante en la combinación mencionado antes. También es posible combinar diferentes formas de administración, si se desea. Se puede proporcionar cualquier tipo adecuado de formas de administración.
El compuesto de acuerdo con la invención o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en combinación con otra sustancia activa se puede usar de forma simultánea o escalonada pero, en particular, dentro de un corto espacio de tiempo. Si se administran de forma simultánea, las dos sustancias activas se administran al paciente juntas; si se administran en tiempos escalonados, las dos sustancias activas se administran al paciente sucesivamente dentro de un periodo de tiempo menor o igual a 12 horas, pero en particular menor o igual a 6 horas.
Las formas farmacéuticas o formas de administración no están limitadas, en el contexto de la presente invención se puede usar cualquier forma farmacéutica adecuada. Por ejemplo, las formas farmacéuticas se pueden seleccionar de preparaciones sólidas tales como parches, comprimidos, cápsulas, pildoras, gránulos, grageas, polvos, comprimidos para chupar, supositorios, preparaciones líquidas tales como disoluciones, suspensiones, emulsiones, gotas, jarabes, elixires o preparaciones gaseosas tales como aerosoles, pulverizaciones y similares.
Las formas farmacéuticas se formulan de forma ventajosa en formas farmacéuticas unitarias, siendo adaptada cada forma farmacéutica unitaria para suministrar una única dosis de cada componente activo que está presente. Los ingredientes se seleccionan en consecuencia dependiendo de la vía de administración y de la forma farmacéutica.
La dosificación para los participantes en la combinación mencionados anteriormente puede ser convenientemente 1/5 de la dosis más baja recomendada normalmente, hasta 1/1 de la dosis recomendada normalmente.
Las formas de dosificación se administran al paciente, por ejemplo, 1 , 2, 3 ó 4 veces al día dependiendo de la naturaleza de la formulación. En caso de formulaciones de liberación retardada o extendida u otras formulaciones farmacéuticas, puede aplicarse lo mismo de forma diferente (por ej., una vez a la semana o al mes, etc.). Se prefiere que los compuestos de la invención se administren en tres o menos veces, más preferiblemente una o dos veces al día.
EJEMPLOS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Ejemplos que pueden ilustrar posibles formulaciones farmacéuticas, sin pretender que sean limitantes: La terminología "sustancia activa" designa uno o más compuestos de acuerdo con la invención incluyendo las sales de los mismos. En el caso de una de las combinaciones mencionadas antes con una o más sustancias activas adicionales, la expresión "sustancia activa" puede incluir también las sustancias activas adicionales.
Ejemplo A COMPRIMIDOS QUE CONTIENEN 100 MG DE SUSTANCIA ACTIVA Composición: comprimido sustancia activa 100.0 mg lactosa 80.0 mg almidón de maíz 34.0 mg polivinilpirrolidona 4.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg. 220.0 mg Ejemplo B COMPRIMIDOS QUE CONTIENEN 150 MG DE SUSTANCIA ACTIVA Composición: comprimido sustancia activa 150.0 mg lactosa en polvo 89.0 mg almidón de maíz 40.0 mg sílice coloidal 10.0 mg polivinilpirrolidona 10.0 mg estearato de magnesio 1.0 mg 300.0 mg Ejemplo C CÁPSULAS DE GELATINA DURA QUE CONTIENEN 150 MG DE SUSTANCIA ACTIVA Ejemplo E COMPOSICIÓN: AMPOLLAS QUE CONTIENEN 10 MG DE SUSTANCIA ACTIVA sustancia activa 10.0 mg ácido clorhídrico 0.01 N es. agua doblemente destilada hasta 2.0 ml Ejemplo F COMPOSICIÓN: AMPOLLAS QUE CONTIENEN 50 MG DE SUSTANCIA ACTIVA sustancia activa 50.0 mg ácido clorhídrico 0.01 N es. agua doblemente destilada hasta 10.0 ml La preparación de cualquiera de las formulaciones mencionadas anteriormente se puede efectuar siguiendo procedimientos convencionales.
ENSAYOS BIOLÓGICOS Se puede demostrar el efecto in vitro de los compuestos de la invención con los siguientes ensayos biológicos.
Protocolo de ensayo de la PDE9A2: El ensayo de la actividad enzimática de PDE9A2 se llevó a cabo como el ensayo de proximidad de centelleo (SPA), en general siguiendo el protocolo del fabricante (GE Healthcare, anteriormente Amersham Biosciences, numero de producto: TRKQ 7100).
Como fuente enzimática se usó el lisado (PBS con Tritón X-100 al 1% enriquecido con inhibidores de proteasa, con los sedimentos celulares eliminados por centrifugación a 13.000 rpm durante 30 min) de las células SF 9 que expresan PDE9A2 humana. La cantidad de proteína total incluida en el ensayo varió dependiendo de la infección y eficacia de producción de las células SF9 y oscila entre 0.1 - 100 ng.
En general, las condiciones de ensayo fueron las siguientes: • volumen de ensayo total: 40 microlitros • cantidad de proteína: 0.1 - 50 ng • concentración de sustrato (GMPc): 20 nanomolar; -1 mCi/l • tiempo de incubación: 60 min a temperatura ambiente • concentración final de DMSO: 0.2 - 1 % Los ensayos se realizaron en un formato de 384 pocilios. Los reactivos de ensayo, como también la enzima y el sustrato, se diluyeron en tampón de ensayo. El tampón de ensayo contenía Tris 50 mM, MgCfe 8.3 mM, EGTA 1.7 mM, BSA al 0.1%, Tween 20 al 0.05%; el pH del tampón de ensayo se ajustó a 7.5. La reacción se paró mediante la aplicación del inhibidor específico de PDE9 (p. ej. compuestos según el documento de patente internacional WO 2004/099210 o WO 2004/099211 , tal como uno de los enantiómeros del ejemplo 37, p. ej. 1-(2-clorofenil)-6-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-ona) en exceso.
Referencias: Wunder F, Tersteegen A, Rebmann A, Erb C, Fahrig T, Hendrix M. Characterization of the first potent and selective PDE9 inhibitor using a cGMP repórter cell line. Molecular Pharmacology. 2005 Deciembre; 68(6):1775-81. van der Staay FJ, Rutten K, Bárfacker L, Devry J, Erb C, Heckroth H, Karthaus D, Tersteegen A, van Kampen M, Blokland A, Prickaerts J, Reymann KG, Schróder UH, Hendhx M. The novel selective PDE9 inhibitor BAY 73-6691 ¡mproves learning and memory in rodents. Neuropharmacology. 2008 Octubre; 55(5):908-18.
Protocolo de ensayo de PDE1C: El ensayo se llevó a cabo de forma análoga al ensayo de PDE9A2, con las diferencias siguientes: en vez de PDE9A2 se usó PDE1C y el tampón de ensayo contenía, además de calmodulina 50 nM, CaCfe 3 mM. La reacción puede pararse aplicando el mismo inhibidor que se especificó anteriormente (1-(2-clorofenil)-6-[(2R)-3,3,3-tr¡fluoro-2-metil-propil]-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona).
Determinación de Clfin: El valor de CI5o se puede calcular con GraphPadPrism u otro programa informático adecuado, fijando el control positivo como 100 y el control negativo como 0. Para el cálculo de CI50, las diluciones de los compuestos de ensayo (sustratos) se tienen que seleccionar y ensayar siguiendo el protocolo mencionado anteriormente.
Datos A continuación los valores de CI50 para la inhibición de PDE9A2 [nanomolar (nM)] ilustran que los compuestos según la presente invención inhiben PDE9, específicamente PDE9A2. Esto evidencia que los compuestos proporcionan propiedades farmacológicas útiles. Los ejemplos no pretenden ser limitantes.
La tabla también proporciona valores de selectividad (Selectividad) que muestran una preferencia de los compuestos por PDE9A frente a PDE1C. La selectividad es la relación (Cl50 para la inhibición de PDE1C [nanomolar (nM)]) / (CI5o para la inhibición de PDE9A2 [nanomolar (nM)]).
La referencia de los números del ejemplo a los ejemplos finales se reseñan en la sección Realizaciones ejemplarizantes y son como se definen por la tabla de familia de compuestos anterior (realización 25).
Todos los datos pueden medirse de acuerdo con el procedimiento descrito en la presente memoria. La definición enantiómero 1 o enantiómero 2 se refiere al orden de elución de los enantiómeros en SFC quiral y la HPLC quiral.
* Mezcla trans racémica Efecto in vivo: Se cree que los resultados de eficacia in vitro de los compuestos de la presente invención se traducen en eficacia positiva in vivo.
El efecto in vivo de los compuestos de esta invención puede probarse en la prueba del reconocimiento del objeto nuevo según el procedimiento de Prickaerts et al. (Neuroscience 2002, 113, 351-361), la prueba de reconocimiento social o la prueba de la alternancia espontánea de la maza-T según el procedimiento descrito por van der Staay et al. (Neuropharmacology 2008, 55, 908-918). Para mayor información concerniente a las pruebas biológicas se refieren también a estas dos citas.
Además de la propiedad de inhibición hacia la diana PDE9, los compuestos según la invención pueden proporcionar propiedades farmacocinéticas ventajosas ulteriores.
Por ejemplo los compuestos según la invención pueden mostrar una o más ventajas en el área de seguridad, del metabolismo equilibrado, bajo riego de causar interacciones fármaco-fármaco y/o un aclaramiento equilibrado.
Los compuestos también pueden mostrar una o más ventajas alternativas o adicionales en el área de la biodisponibilidad, porcentaje absorbido alto, propiedades de trasporte a la barrera hematoencefálica, un tiempo de residencia (o sea media alta) (mrt) favorable, exposición favorable en el efecto de compartimento y así sucesivamente.
PREPARACIÓN QUÍMICA Abreviaturas: Reactivo de Burgess (metoxicarbonilsulfamoil)-trietilamonio-N-betaína Reactivo de Lawesson2,4-bis-(4-metoxi-fenil)-[1 ,3,2,4]ditiadifosfetano 2,4-disulfuro APC ionización química a presión atmosférica ACN acetonitrilo CDI 1 ,1 '-carbonildiimidazol DEA dietilamina DIPEA diisopropiletilamina DME 1 ,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida ESI ionización por electronebulización (en MS) EtOH etanol Ej. ejemplo h hora(s) HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio HPLC cromatografía líquida de alta resolución HPLC/MS cromatografía líquida de alta resolución-espectrometría de masas acopladas M molar (mol/L) MeOH metanol Min minutos MS espectroscopia de masas NMP 1-metil-2-pirrolidinona TR tiempo de retención (en HPLC) SFC cromatografía con fluido supercrítico TBTU: tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina MÉTODOS LC-MS: Método 1 Tipo de aparato MS: Waters Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2695, detector por red de diodos Waters 2996; columna: Varían Microsorb 100 C18, 30 x 4.6 mm, 3.0 pm; eluyente A: agua + TFA al 0.13%, eluyente B: ACN; gradiente: 0.0 min 5% B? 0.18 min 5% B? 2.0 min 98% B? 2.2 mín 98% B? 2.3 min 5% B? 2.5 min 5% B; caudal: 3.5 mL/min; detección UV: 210-380 nm.
Método 2 Tipo de aparato MS: Waters Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2695, detector por red de diodos Waters 2996; columna: Varían Microsorb 100 C18, 30 x 4.6 mm, 3.0 pm; eluyente A: agua + TFA al 0.13%, eluyente B: MeOH; gradiente: 0.0 mín 5% B -» 0.35 min 5% B? 3.95 min 100% B? 4.45 min 100% B? 4.55 min 5% B? 4.9 min 5% B; caudal: 2.4 mL/min; detección UV: 210-380 nm.
Método 3 Tipo de aparato MS: Waters Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2695, detector por red de diodos Waters 2996; columna: Varían Microsorb C18, 20 x 4.6 mm, 5.0 pm; eluyente A: agua + TFA al 0.15%, eluyente B: MeOH; gradiente: 0.0 min 5 % B? 0.25 min 5 % B? 1.90 min 100 % B? 2.05 min 100 % B? 2.15 min 5 % B? 2.25 min 5 % B; caudal: 5.2 mIJmin; detección UV: 210-400 nm.
Método hidro 1E Instrumento LC/MS ThermoFinnígan Hplc Surveyor DAD, MSO Quadrupole: columna: Synergi Hydro-RP80A, 4um, 4.60 x 100 mm; eluyente A: 90% agua + acetonitrilo al 10% + formiato amónico 10 mM; eluyente B = ACN 90% + 10% agua + NH4COOH 10 mM; gradiente: A (100) durante 1.5 min, después a B (100) en 10 min durante 1.5 min; caudal: 1.2 mL/min.; detección UV: 254 nm fuente de iones: APCI.
Métodos quirales de SFC: Método 4 Tipo de aparato SFC: Berger "Analytix"; columna: Daicel IC, 250 mm x 4.6 mm, 5.0 pm; eluyente: C02/25% MeOH/0.2% DEA (¡socrático); caudal: 4.0 mL/min, 10 min; temperatura: 40° C; detección UV: 210/220/254 nm.
Método 5 Tipo de aparato SFC: Berger "Analytix"; columna: Daicel ADH, 250 mm x 4.6 mm, 5.0 pm; eluyente: C02/25% MeOH/0.2 % DEA (¡socrático); caudal: 4.0 mL/min, 10 min; temperatura: 40° C; detección UV: 210/220/254 nm.
Métodos quirales de HPLC: Método 6: Tipo de aparato de HPLC Agilent 1100; columna: Daicel chiralcel OJ-H, 250 mm x 4.6 mm, 5.0 µ??; eluyente: hexano/EtOH 80:20; caudal: 1 mL/min. Temperatura: 25° C; detección UV variable (200-500 nm).
Método 6.1 : Tipo de aparato de HPLC Agilent 1 100; columna: Daicel chiralcel OJ-H, 250 mm x 4.6 mm, 5.0 µ??; eluyente: hexano/EtOH 85:15; caudal: 1 mL/min. Temperatura 25° C; detección UV variable (200-500 nm).
Método 7: Tipo de aparato de HPLC Agilent 1100; columna: Chiralpak AD-H, 250 mm x 4.6 mm, 5.0 µ?t?; eluyente: hexano/isopropanol 80:20; caudal: 1 mL/min. Temperatura: 25° C; detección UV variable (200-500 nm).
Calentamiento en microondas: Discover(R) CEM intrument equipado con recipientes de 10 y 35 mi; Biotage Initiator Sixty.
Comentario general en relación con la presentación de las estructuras Compuestos con centro o centros estereogénicos: las estructuras representadas en la sección experimental presentada a continuación no mostrarán necesariamente todas las posibilidades estereoquímicas posibles de los compuestos, sino una solamente. Sin embargo, en tales casos una expresión tal como "mezcla racémica trans" o "mezcla racémica cis" está añadida a la estructura representada para indicar las otras opciones estereoquímicas.
Se muestra un ejemplo a continuación. La fórmula estructural presentada es mezcla racémica trans La expresión añadida "mezcla racémica trans" indica una segunda opción estereoquímica: ompuesto fabricado es una mezcla de Este principio se aplica también a otras estructuras representadas.
Compuestos de partida: Ejemplo 1A (mezcla racémica - trans) mezcla racémica trans Se mezclaron 2.00 g (13.9 mmol) del ácido trans-ciclobutano-1 ,2- dicarboxílico con 16 mL de EtOH a 0o C y se añadieron lentamente 2.21 mL (30.5 mmol) de cloruro de tionilo. Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se separó el disolvente a presión reducida y se filtró el producto a través de una almohadilla de alúmina básica activada. Se obtuvieron 2.71 g (98%) del producto.
HPLC-MS (Método 1): TR = 1.34 min MS (ESI pos): m/z = 201 (M+H)+ El ejemplo siguiente se sintetizó en analogía a la preparación del Ejemplo 2A (mezcla racémica) Se mezclaron 8.00 g (89.7 mmol) de ácido 2-amino-propiónico con 88.0 mL (0.93 mol) de anhídrido acético y 88.0 mL de piridina. La mezcla de reacción se agitó a 100° C durante 135 min. El disolvente se separó a presión reducida. Se añadió tolueno al residuo y el disolvente se separó a presión reducida, después se añadieron 204 mL (816 mmol) de HCI (solución acuosa 4 M) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 h. Se separó el disolvente a presión reducida. Se añadió 1-butanol (20 mL) al residuo y el disolvente se separó a presión reducida. Se obtuvieron 11.6 g del compuesto del título como sal de clorhidrato.
MS (ESI pos): m/z = 88 ( +H)+ Ejemplo 3A (mezcla racémica - trans) mezcla racémica trans Se mezcló 1.00 g (4.09 mmol) de amida del ácido 5-amino-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-1H-pirazolo-4-carboxílico (véase la solicitud de patente PCT WO 2010/026214, ejemplo 8A) con 15 mL de EtOH anhidro, 2.46 g (12.3 mmol) del Ejemplo 1A y se añadieron 0.66 g (16.4 mmol) de hidruro sódico (suspensión al 60 % en aceite mineral). Se calentó la mezcla de reacción a 140° C durante 30 min en un horno microondas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió solución de hidróxido sódico (solución acuosa 4 M). Se separó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0.13%, eluyente B: MeOH). Se obtuvieron 0.70 g (49%) del producto.
HPLC-MS (Método 1): TR = 1.24 min MS (ESI pos): m/z = 353 (M+H)+ Los siguientes ejemplos se sintetizaron por analogía con la preparación del Ejemplo 3A, usando la correspondiente amida y el éster como materiales de partida (para los materiales de partida se hace alusión a las publicaciones de patente PCT WO 2010/026214, WO 2009/121919 y WO 2004/09921).
Ejemplo 4A (Mezcla racémica-trans ) mezcla racémica trans Se mezclaron 0.200 g (0.568 mmol) del Ejemplo 3A con 0.157 mL (1.14 mmol) de trietilamina y 5 ml_ de DMF. Se añadieron a la mezcla 0.237 g (0.624 mmol) de HATU, después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadieron a la mezcla 0.042 g (0.568 mmol) de hidrazida del ácido acético y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0.13%, eluyente B: MeOH). Se obtuvieron 30 mg del producto. HPLC-MS (Método 1): TR = 1.03 min MS (ESI pos): m/z = 409 (M+H)+ Ejemplo 5A (mezcla racémica-trans) mezcla racémica trans Se mezclaron 0.150 g (0.426 mmol) del Ejemplo 3A con 2 ml_ de THF. La mezcla se enfrió a 0o C y se añadieron 0.036 mL (0.426 mmol) de cloruro de oxalilo y una gota de DMF. La mezcla de reacción se agitó a 0o C durante 1 h. Se añadieron a la mezcla de reacción 2 mL de ACN y 0.426 mL (0.851 mmol) de trimetilsilildiazometano (2 M en hexano). La mezcla se agitó durante 2 h, después se añadieron despacio 0.213 mL de HCI (4 M en dioxano). La reacción se agitó durante 3 h. A la mezcla se añadió acetato de etilo y solución de bicarbonato sódico saturada. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes fueron parcialmente evaporados hasta alcanzar un volumen de aproximadamente 2 mL. La mezcla se usó en el siguiente paso sin purificación posterior.
HPLC-MS (Método 1): TR = 1.40 min MS (ESI pos): m/z = 385/387 (Cl) Los siguientes ejemplos se sintetizaron por analogía con la preparación del Ejemplo 5A, usando el ácido correspondiente como material de partida.
Ejemplo 6A (mezcla de isómeros-trans) mezcla racémica trans Se mezclaron 0.200 g (0.628 mmol) del Ejemplo 3B con 1 mL de DMF. Se añadieron 0.261 mL (1.89 mmol) de trietilamina y 0.222 g (0.691 mmol) de TBTU. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después se añadieron 0.078 g (0.628 mmol) del Ejemplo 2A y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se purifico por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0.13%, eluyente B: MeOH). Se obtuvieron 190 mg del producto.
HPLC-MS (Método 3): Tr = 1.03 min MS (ESI pos): m/z = 388 (M+H)+ Ejemplo 7A (mezcla racémica - trans) mezcla racémica trans Se mezclaron 0.200 g (0.628 mmol) del Ejemplo 3B con 1 ml_ de DMF. Se añadieron 0.174 ml_ (1.26 mmol) de trietilamina y 0.222 g (0.691 mmol) de TBTU. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después se añadieron 0.066 g (0.628 mmol) de 2,2-dimetoxi-etilamina y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después se añadió HCI (solución acuosa 2 ) y la mezcla se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0.13%, eluyente B: MeOH). El residuo se mezcló con 5 mL de acetona y 1 mL de HCI (solución acuosa 2 M) y se agitó durante la noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se extrajo después con DCM. La capa orgánica se evaporó y se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0.13%, eluyente B: MeOH). Se obtuvieron 170 mg del producto.
HPLC-MS (Método 3): TR = 1.01 min MS (ESI pos): m/z = 360 (M+H)+ Ejemplo 8A (mezcla de estereoisómeros trans) mezcla de esteroisómeros trans Se mezclaron 0.200 g (0.568 mmol) del Ejemplo 3A con 1.0 ml_ de D F. Se añadieron 0.432 ml_ (2.84 mmol) de DIPEA y 0.200 g (0.624 mmol) de TBTU. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después se añadieron 0.140 g (1.14 mmol) del Ejemplo 2A y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0.13%, eluyente B: MeOH). Se obtuvieron 70 mg (29%) del producto.
HPLC-MS (Método 1): TR = 1.23 min MS (ESI pos): m/z = 422 (M+H)+ Los siguientes ejemplos se sintetizaron de forma análoga a la preparación del Ejemplo 8A, usando los nucleófilos correspondientes como materiales de partida.
Ejemplo 9A (mezcla racémíca - trans) mezcla racémica trans Se mezclaron 0.182 g (0.430 mmol) de periodinano de Dess-Martin con 2.5 mL de DCM. Se añadieron 0.160 g (0.391 mmol) del ejemplo 8D en 2.5 mL de DCM a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a 30° C durante 30 min. Se añadieron a la mezcla 10 mL de solución de tiosulfato sódico (10 % en agua) y 10 mL de solución de bicarbonato sódico saturada y la mezcla se agitó durante 20 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato sódico saturada, se secó y se evaporó. Se obtuvieron 93 mg (58%) del producto.
HPLC-MS (Método 1): TR= 1.18 min MS (ESI pos): m/z = 408 (M+H)+ El ejemplo siguiente se sintetizó en analogía a la preparación del Ejemplo 9A, Ejemplo 10A (mezcla de estereoisómeros-trans) mezcla de estereoisómeros Se mezclaron 0.450 g del Ejemplo 3C con 3.5 mL de DMF y 0.273 g (2.21 mmol) del Ejemplo 2A. Se añadieron 1.00 mL (6.64 mmol) de DIPEA y 0.390 g (1.22 mmol) de TBTU y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0.13%, eluyente B: MeOH). Se obtuvieron 360 mg, 83% del producto.
HPLC-MS (Método 1): TR = 0.85 min MS (ESI pos): m/z = 395 (M+H)+ Ejemplo 11A (mezcla racémica - trans) mezcla racémica trans Se mezclaron 300 mg (1.23 mmol) de la amida del ácido 5-amino-1- (4,4-difluoro-ciclohexil)-1 H-pirazolo-4-carboxílico (véase el documento de patente internacional WO 2010/026214, ejemplo 8A) con 4 mL de EtOH anhidro, 326 mg (3.07 mmol) de trans-ciclobutano-1 ,2-dicarbonitrilo y 0.197 g (4.91 mmol) de hidruro sódico (suspensión al 60 % en aceite mineral) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 140° C durante 45 min en un horno microondas. Se separó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0.13%, eluyente B: MeOH). Se obtuvieron 210 mg (51%) del compuesto del título.
HPLC-MS (Método 3): TR = 1.19 min MS (ESI pos): m/z = 334 (M+H)+ Ejemplo 1 B (mezcla racémica - trans) mezcla racémica-trans A una solución de 0.8 g (3.805 mmol) de la amida del ácido 5 amino-1-(tetrahidro-piran-4-il)-1-H-pirazol-4-carboxílico (véase la solicitud de patente internacional PCT WO2010/026214) en 8 ml_ de EtOH anhidro, se añadieron 0.457 g (19.6 mmol) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 h con agitación se añadieron 1.2 g (11.4 mmol) de trans-ciclobutano-1,2 dicarbonitrilo y se calentó la mezcla de reacción a 140° C durante 45 min en un horno de microondas. Se separó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM, se añadió agua y se separaron las fases. Se secaron las capas orgánicas con sulfato sódico y se separaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía rápida (Cy/EtOAc de 80/20 a 100%) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo. (0.64 g, 55%) HPLC-MS (método 1 Eh): Tr = 6.21 min MS (APCI): m/z = 300 (M+H)+ Ejemplo 11C (mezcla racémica - trans) mezcla racémica- trans A una solución de 0.85 g (3.91 mmol) de la amida del ácido 5-amino-1-(4-met¡l-piridin-3-il)-1-H-pirazol-4-carboxílico (véase la solicitud de patente PCT WO2004/09921) en 10 mL de EtOH anhidro, se añadieron 0.47 g (11.74 mmol) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 h con agitación se añadieron 1.28 g (11.74 mmol) de trans-ciclobutano-1 ,2 dicarbonitrilo y se calentó la mezcla de reacción a 140° C durante 45 min en un horno de microondas. La mezcla de reacción se cargó entonces en un cartucho de SCX, se recogieron fracciones de amoniaco y se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía rápida (DCM/MeOH 90:10) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. (0.63 g, 52%) HPLC-MS (método 1 Eh): Tr = 5.92 min MS (APCIpos): m/z = 307 (M+H)+ Ejemplo 12A (mezcla racémica - trans) mezcla racémica trans Se mezclaron 190 mg (0.570 mmol) del Ejemplo 11A con 0.281 mL de tolueno y 0.093 mL (2.30 mmol) de MeOH anhidro. Se añadieron lentamente 0.103 mL (1.45 mmol) de cloruro de acetilo a 0o C. Se agitó la mezcla durante 12 h a temperatura ambiente. Se separó el disolvente a presión reducida. Se añadieron al residuo 0.5 mL de MeOH. Después se añadieron 0.407 mL (2.85 mmol) de amoniaco (7 M en MeOH) a 0o C y se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Después de 30 min se trató la mezcla de reacción con agua y se ajustó el pH a pH=1 con la adición de TFA. La mezcla se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + 0.13% de TFA, eluyente B: MeOH) dando 110 mg (42 %) del producto como la sal del ácido trifluoroacético.
HPLC-MS (Método 3): TR = 1.04 minutos MS (ESI pos): m/z = 351 (M+H)+ Ejemplo 12B (mezcla racémica trans) mezcla racémica trans A una mezcla de EtOH seco (5 mL) y CHCI3 seco (5 mL) enfriada a 0o C, se añadió lentamente cloruro de acetilo (2.27 mL, 30.82 mmol) y se dejó la mezcla agitando durante 20 min a 0° C. Se añadió gota a gota una solución del Ejemplo 11 B (0.410 g, 1.27 mmol) en CHCI3 seco y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporaron los disolventes a presión reducida, se disolvió el residuo en EtOH seco (5 mL) y se añadió 6.4 mi de una solución de amoniaco en MeOH 7.0 M (30.82 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se obtuvo el producto final como un hidrocloruro y se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. (0.37 g, contenido 50% estimado por HPLC-MS).
HPLC-MS (método 1 Eh): Tr = 5.38 min MS (APCIpos): m/z = 317 (M+H)+ Ejemplo 12C (mezcla racémica trans) mezcla racémica trans A una mezcla de EtOH seco (4 mL) y CHCI3 seco (10 mL), enfriada a 0o C, se añadió lentamente cloruro de acetilo (4.38 mL, 61.7 mmol) y se dejó la mezcla agitando durante 20 min a 0° C. Se añadió gota a gota una solución del Ejemplo 11C (0.63 g, 2.057 mmol) en CHCI3 seco (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporaron los disolventes a presión reducida, se disolvió el residuo en MeOH seco (10 mL) y se añadieron 10.3 mide una solución de amoniaco en MeOH 7.0 M (72 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h. Se separó el disolvente a presión reducida. Se obtuvo el producto final como un hidrocloruro y se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. (0.85 g, contenido 84% estimado por 1H-RMN).
HPLC-MS (método 1 Eh): Tr = 5.15 min MS (APCIpos): m/z = 324 (M+H)+ Ejemplo 13 A (mezcla racémica trans) A una solución de 1.6 g (10.24 mmol) del éster metílico del ácido 2-acetil-ciclobutanocarboxílico (preparado como se describió en J.Med. Chem. 25, 109, 1982) en EtOH seco (12 mL), se añadió propargilamina (1.4 mi, 20.4 mmol) seguido de 0.122 g (0.307 mmol) de tricloruro de oro de sodio. La mezcla de reacción se calentó a 140° C durante 45 min en un horno de microondas, se filtró el sólido y se evaporó el disolvente orgánico. Se purificó el producto bruto por cromatografía rápida (CY/EtOAc 70:30) para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo verdoso. (0.18 g, 9.2%).
HPLC-MS (método 1 Eh): Tr = 0.87 min MS (APCIpos): m/z = 192 (M+H)+ Realizaciones ejemplares Ejemplo 1 (mezcla racémica - trans) mezcla racémica trans Se mezclaron 22.0 mg (0.306 mmol) de la oxima de propan-2-ona con 2 ml_ de THF anhidro y se añadieron con cuidado 0.471 mL (1.22 mmol) de n-butil-litio (2.6 mol/L en tolueno) a la mezcla. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron con cuidado 0.1 10 g (0.278 mmol) del Ejemplo 8B en 1 mL de THF anhidro durante 10 min. Después de 30 min se añadió la mezcla de reacción a una mezcla de 0.28 mL de H2S04 y 4 mL de THF/agua (4:1). La mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 h. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica y se evaporaron los disolventes. El residuo se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0.13%, eluyente B: MeOH). Se obtuvieron 8 mg (8%) del producto.
HPLC-MS (Método 1): TR = 1.40 min MS (ESI pos): m/z = 390 (M+H)+ Ejemplo 2 (mezcla racémica - trans) mezcla racémica trans Se mezclaron 0.190 g del Ejemplo 6A con 3 ml_ de DME y 0.273 g (1 .14 mmol) de reactivo de Burgess. La mezcla de reacción se calentó a 130° C durante 1 h en un horno microondas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0.13%, eluyente B: MeOH). Se obtuvieron 70 mg (55%) del producto.
HPLC-MS (Método 1 ): TR = 1 .1 1 min MS (ESI pos): m/z = 370 (M+H)+ Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 2, utilizando las correspondientes amidas como materiales de partida.
Ejemplo 9 (mezcla racémica - trans) mezcla racémica trans A una solución del Ejemplo 5A, sintetizada a partir de 0.426 mmol del Ejemplo 3A como se describió anteriormente, se añadieron gota a gota 0.062 g (0.832 mmol) de tioacetamida en 2 mL de EtOH. La mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0.13%, eluyente B: MeOH). Se obtuvieron 62 mg del compuesto del título.
HPLC-MS (Método 1 ): TR = 1.37 min MS (ESI pos): m/z = 406 (M+H)+ Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga a la preparación del Ejemplo 9, utilizando los correspondientes materiales de partida.
Ejemplo 13 (mezcla racémica - trans) mezcla racémica trans Se mezclaron 100 mg (0.215 mmol) del Ejemplo 12A con 1.00 mL (6.07 mmol) de 1 ,1 ,3,3-tetrametoxipropano. La mezcla de reacción se calentó a 175° C durante 1 h en un horno microondas. La mezcla de reacción se trató con DCM/MeOH y una gota de trietilamina. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. La mezcla se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0.13%, eluyente B: MeOH) obteniéndose 45 mg (54 %) del compuesto del título. HPLC-MS (Método 3): TR = 1.36 min MS (ESI pos): m/z = 387 (M+H)+ Los enantiómeros del compuesto del título se separaron por HPLC por medio de una fase estacionaria quiral.
Método de separación de enantiómeros: Tipo de aparato HPLC: Berger Minigram; columna: Daicel IC, 250 mm x 10 mm, 5.0 pm; Método: CO2/30% MeOH/0.2% DEA (isocrático); caudal: 10 ml/min, temperatura: 40° C; presión: 100 bar; detección UV: 210 nm El ejemplo siguiente se sintetizó en analogía a la preparación del ejemplo 13, usando el correspondiente dialdehidodiacetal como material de partida.
Ejemplo 17 (mezcla racémica - trans) mezcla racémica trans Se mezclaron 176 mg (0.431 mmol) del Ejemplo 4A con 3 mL de THF y 122 mg (0.302 mmol) de reactivo de Lawesson a temperatura ambiente. Se agitó después la mezcla a 60° C durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con agua y se diluyó con DCM. La mezcla se filtró sobre alúmina básica y se eluyó con DCM y EtOH. Los disolventes se separaron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0.13%, eluyente B: MeOH). Se obtuvieron 45 mg (26%) del producto.
HPLC-MS (Método 3): TR = 1.37 min MS (ESI pos): m/z = 407 (M+H)+ Los enantiómeros del compuesto del título se separaron por HPLC por medio de una fase estacionaria quiral.
Método de separación de enantiómeros: Tipo de aparato HPLC: Berger Minigram; columna: Daicel ADH, 5.0 µ??, 250 mm x 10 mm; Método: eluyente CO2/30% MeOH/0.2% DEA (¡socrático); caudal: 10 mLJmin, temperatura: 40° C; presión: 100 bar; detección UV. 210 nm Se han preparado cristales únicos del ejemplo 19 por recristalización en acetato de etilo y se han sometido a análisis cristalino por rayos X. Los datos permitieron determinar la configuración absoluta del ejemplo 19 que es (R; R).
Experimental: recogida de datos y reducción: datos recogidos en Saturn 944 CCD montado en un goniómetro AFC1 1 K. Radiación: Cu Ka de ánodo rotatorio RU200 y óptica de RIGAKU VARI MAX. Temperatura: 100K.
Resumen de la estadística de recogida de datos Grupo de espacio P2i Dimensiones de cédula unitaria 8.560(2) 6.844(1) 15.603(3) 90.00 98.82 (3) 90.00 Intervalo de resolución 15.42-0.85 80.88-0.859 Número total de reflexiones 0857 Número de reflexiones únicas 1588 Promedio de la redundancia 6.84 (2.46) % de completado 95.7 (79.1) Rmerge 0.064 (0.118) Salida < l/sigl> 27.7 (7.9) Los valores en () son para el valor de última resolución Estadísticas de refinamiento: Cálculo del factor de la estructura final para el ejemplo 19 en P2i Número total de parámetros 1.s. = 255 GooF = S = 1154 Peso = 1 / [sigmaA2(FoA2) + (0.0421 * ?)?2 + 0,38 * P] donde P = (Max(FoA2.0) + 2 * FcA2)/3 R1 = 0.0695 para 2207 Fo > 4sig (Fo) y 0.0829 para todos los 2334 datos, wR2 = 0.1646 Flack x parámetro = =,09(3).
Ejemplo 20 (mezcla racémica - trans) mezcla racémica trans Se mezclaron 0.060 g del Ejemplo 10A con 4 ml_ de dioxano anhidro y 0.074 g (0.180 mmol) de reactivo de Lawesson. La mezcla de reacción se calentó a 120° C durante 1 h en un horno microondas. La mezcla se filtró sobre alúmina básica y se eluyó con DCM y EtOH. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0.13%, eluyente B: MeOH). Se obtuvieron 22 mg del producto como una sal con TFA.
HPLC-MS: (Método 1) TR = 0.94 min MS (ESI pos): m/z = 393 (M+H)+ Ejemplo 21 (mezcla racémica - trans) mezcla racémica trans Se mezclaron 0.190 g (0.519 mmol) del ejemplo 8E con 1.38 mL (8.31 mmol) de trietoximetano. La mezcla se agitó durante 1.5 h a 150° C. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0.13%, eluyente B: eOH). Se obtuvieron 90 mg (46%) del producto.
HPLC- S (Método 1): TR = 1.19 min MS (ESI pos): m/z = 377 (M+H)+ Ejemplo 22 (mezcla racémica - trans) mezcla racémica trans Se mezclaron 13 mg (0.10 mmol) de CuCI2, 26 mL (0.22 mmol) de terc-butil-nitrito con ACN. Se añadió con cuidado a 0o C una mezcla de 22 mg (0.05 mmol) del Ejemplo 12 en ACN. La mezcla se agitó durante 1 h a 25° C. Se añadieron 9 mg (0.07 mmol) de CuC y 13 mL (0.11 mmol) de terc-butil-nitrito adicionales y se agitó durante otros 20 min. Los disolventes se separaron a presión reducida. El residuo se recogió en DCM y se extrajo con HCI y agua. La mezcla se purificó por HPLC preparativa (eluyente A: agua + TFA al 0.13%, eluyente B: MeOH) obteniéndose 2.1 mg (9 %) del producto.
HPLC-MS: (Método 3) TR = 1.46 min MS (ESI pos): m/z = 426/428 (Cl) (M+H)+ Ejemplo 23 (mezcla racémica - trans) mezcla racémica trans Se mezclaron 180 mg (0.26 mmol, contenido 50%, estimado por HPLC-MS) del Ejemplo 12B con 1.00 ml_ (6.07 mmol) de 1 ,1 ,3,3-tetrametoxipropano. La mezcla de reacción se calentó a 175° C durante 1 h usando un horno de microondas. La mezcla de reacción se trató con DCM y se levó con agua. Las capas orgánicas se secaron con sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (Cy/EtOAc desde 80/20 a EtOac/MeOH 96/4) y después con una segunda cromatografía rápida (DCM 100% a DCM/EtOH 96/4) para obtener el compuesto del título como un sólido beige (0.034 g).
HPLC-MS (método 1 Eh): Tr = 6.57 min MS (APCIpos): m/z = 353 (M+H)+ Los enantiómeros del compuesto del título se separaron por HPLC usando una fase estacionaria quiral.
Método para la separación enantiomérica: Condiciones semipreparativas Sistema semipreparativo de HPLC: bomba de Waters 600; columna: Chiralcel OJ-H de Daicel, 250 mm x 20 mm, 5.0 pm; eluyente: hexano/EtOH 80:20; caudal: 15 mIJmin, temperatura: 25° C; detección UV 254 nm Condiciones analíticas Tipo de aparato de HPLC: Agilent 1100; método 6; columna: Chiralcel OJ-H de Daicel, 250 mm x 4.6 mm, 5.0 µ?t?; eluyente. hexano/EtOH 80:20; caudal: 1 mUrnin, temperatura: 25° C; detección UV 254 nm Ejemplo 26 (mezcla racémica - trans) mezcla racémica trans Se mezclaron 140 mg (contenido 84%, 0.33 mmol) del Ejemplo 12C con 1.4 mL de 1 ,1 ,3,3-tetrametoxipropano y 1.4 ml_ de NMP. La mezcla de reacción se calentó a 175° C durante 1 h usando un horno de microondas. La mezcla de reacción se diluyó después con MeOH y se cargó en un cartucho SCX.
Las fracciones amoniacales se recogieron y el residuo se purificó por cromatografía rápida (Cy/EtOAc desde 90/10 a 100%) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg).
HPLC-MS (método 1 Eh): Tr = 6.72 min MS (APCIpos): m/z = 370 (M+H)+ Los enantiomeros del compuesto del título se separaron por HPLC usando una fase estacionaria quiral.
Método para la separación enantiomérica: Condiciones semipreparativas Sistema semipreparativo de HPLC: bomba de Waters 600; columna: Chiralcel OJ-H de Daicel, 250 mm x 20 mm, 5.0 pm; eluyente: hexano/EtOH 80:20; caudal 15 mL/min, temperatura: 25° C; detección UV 254 nm Condiciones analíticas Tipo de aparato de HPLC: Agilent 1100; método 6; columna: Chiralcel OJ-H de Daicel, 250 mm x 4.6 mm, 5.0 µ?t?; eluyente: hexano/EtOH 80:20; caudal: 1 mL/min, temperatura: 25° C; detección UV 254 nm Ejemplo 29 (mezcla racémica - trans) mezcla racémica trans Se añadieron a una suspensión de 0.132 g (0.63 mmol) de la amida del ácido 5-amino-1-(tetrahidropiran-4-il)-1-H-pirazol-4-carboxílico (véase la solicitud de patente PCT WO2010/026214) en EtOH seco (1.5 ml_), 0.066 g (1.66 mmol) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 10 min, se añadió 0.181 mg (0.945 mmol) del Ejemplo 13A, y la mezcla de reacción se calentó a 140° C durante 40 min en un horno de microondas (potencia 100 W). La mezcla de reacción se diluyó después con DCM, se añadió agua, las capas orgánicas se separaron y secaron sobre sulfato sódico. Las capas orgánicas se evaporaron a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía rápida (DCM/IPA 98:2) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (54 mg, 32%).
HPLC-MS (método 1 Eh): Tr = 8.01 min MS (APCIpos): m/z = 352 ( +H)+ Los enantiómeros del compuesto del título se separaron por HPLC usando una fase estacionaria quiral.
Método para la separación enantiomérica: Condiciones semipreparativas Sistema semipreparativo de HPLC: bomba de Waters 600; columna: Chiralcel OJ-H de Daicel, 250 mm x 20 mm, 5.0 pm; eluyente: hexano/EtOH 85:15; caudal: 15 mL/min, temperatura: 25° C; detección UV 254 nm Condiciones analíticas Tipo de aparato de HPLC: Agilent 1 00; método 6; columna: Chiralcel OJ-H de Daicel, 250 mm x 4.6 mm, 5.0 µ??; eluyente: hexano/EtOH 85:15; caudal: 1 mL/min, temperatura: 25° C; detección UV 254 nm.
Ejemplo 32 (mezcla racémica - trans) mezcla racémica trans Se añadieron a una suspensión de 0.135 g (0.553 mmol) de la amida del ácido 5-amino-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-1-H-pirazol-4-carboxilico (véase la solicitud de patente PCT WO2010/026214) en EtOH seco (1.5 ml_), 0.066 g (1.66 mmol) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno.
Después de 10 min, se añadieron 0.161 mg (0.837 mmol) del Ejemplo 13A, y la mezcla de reacción se calentó a 140° C durante 40 min en un horno de microondas (potencia 100 W). La mezcla de reacción se diluyó después con DCM, se añadió agua, las capas orgánicas se separaron y secaron sobre sulfato sódico. Las capas orgánicas se evaporaron a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía rápida (Cy/EA desde 50:50 a 10:90) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (54 mg, 25%).
HPLC-MS (método 1 Eh): Tr = 9.63 min MS (APCIpos): m/z = 386 (M+H)+ Los enantiómeros del compuesto del título se separaron por HPLC usando una fase estacionaria quiral.
Método para la separación enantiomérica: Condiciones semipreparativas Sistema semipreparativo de HPLC: bomba de Waters 600; columna: Chiralpak AD-H de Daicel, 250 mm x 20 mm, 5.0 pm; eluyente: hexano/isopropanol 80:20; caudal: 10 mL/min, temperatura: 25° C; detección: UV 260 nm Condiciones analíticas Tipo de aparato de HPLC: Agilent 1 100; método 7; columna: Chiralcel AD-H de Daicel, 250 mm x 4.6 mm, 5.0 pm; eluyente: hexano/isopropanol 80:20; caudal: 1 mL/min, temperatura: 25° C; detección: UV 260 nm

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I): en la que R : es un grupo heteroarilo de 5 o 6 eslabones en donde 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 1 , 2 o 3 de los átomos del anillo son heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro de N, O o S, en donde dicho grupo heteroarilo aromático de 5 o 6 eslabones opcionalmente puede estar sustituido por 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden ser seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, HO-, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, metilo, H2N- y (CH3)2N-; R2: se selecciona del grupo que consiste en flúor, NC-, F3C-HF2C-, FH2C- y metilo preferiblemente flúor, NC-, F3C- y metilo; D: se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y 2-, 3- y 4-piridilo, en donde ciclopentilo y ciclohexilo opcionalmente pueden estar sustituidos por 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden ser seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, NC-, F3C-, HF2C- y FH2C-; en donde tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo opcionalmente pueden estar sustituidos por 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden ser seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, NC-, F3C-, HF2C- y FH2C- ¡ en donde piridilo opcionalmente puede estar sustituido por 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden ser seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, alquilo C1-6- y cicloalquilo C3-7; m: se selecciona de 1 o 2, preferiblemente m es 1 ; n: se selecciona de 0, 1 o 2, preferiblemente, n es 0 o 1, mas preferiblemente n es 0, en donde si n = 2, estos dos grupos R2 se seleccionan independientemente uno de otro; y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que el compuesto no sea que esté en la forma de cualquier posible estereoisómero o una mezcla de todos o alguno de ellos.
2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1: es un grupo heteroarilo de 5 o 6 eslabones en donde 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 1 , 2 o 3, de los átomos del anillo son heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro de N, O o S, en donde dicho grupo heteroarilo aromático de 5 o 6 eslabones opcionalmente puede estar sustituido por 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 1 o 2 sustituyentes en donde dichos sustituyentes pueden ser seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, metilo, H2N- y (CH3)2N-; R2: se selecciona del grupo que consiste en flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C- y metilo, preferiblemente flúor, NC-, F3C- y metilo; D: se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciciohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y 2-, 3- y 4-piridilo, en donde ciclopentilo y ciciohexilo opcionalmente pueden estar sustituidos por 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden ser seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C- y FH2C-; en donde tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo opcionalmente pueden estar sustituidos por 1 o 2 sustituyentes en donde dichos sustituyentes pueden ser seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C- y FH2C- ; en donde piridilo opcionalmente puede estar sustituido por 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden ser independientemente uno de otro seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C- F3C-CH2-, alquilo-Ci-6- y cicloalquilo-C3-7; m: se selecciona de 1 o 2, preferiblemente m es 1; n: se selecciona de 0, 1 o 2, preferiblemente n es 0 o 1, más preferiblemente n es 0, en donde si n = 2, estos dos grupos R2 se seleccionan independientemente uno de otro; y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que el compuesto no sea esté en la forma de cualquier estereoisómero posible o una mezcla de todos o cada uno de ellos.
3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1: es un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tiadiazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo y pirimidinilo, en donde dicho grupo heteroarilo opcionalmente puede estar sustituido por 1 , 2 , 3 o 4, preferiblemente 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, metilo, H2N- y (CH3)2N-.
4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1: es un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tiadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo y pirimidinilo, preferiblemente dicho grupo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en tiadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo y pirimidinilo, en donde dicho grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C, metilo, H2N- y (CH3)2N-; R2: se selecciona del grupo que consiste en flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C- y metilo, preferiblemente flúor, NC-, F3C- y metilo; D: se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2-, 3- y 4-piridilo, en donde ciclopentilo y ciclohexilo opcionalmente pueden estar sustituidos por 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes se pueden seleccionar, independientemente uno de otro, del grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C- y FH2C-; en donde tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo opcionalmente pueden estar sustituidos por 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C- y FH2C-; en donde piridilo opcionalmente puede sustituirse por 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C- F3C-CH2-, alquilo C1-6- y cicloalquiloC3-7; m: se selecciona de 1 o 2, preferiblemente m es 1 ; n: se selecciona de 0, 1 o 2, preferiblemente, n es 0 o 1 , más preferiblemente n es 0, en donde si n = 2, estos dos grupos R2 se seleccionan independientemente uno de otro; y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R1 no es un oxadiazolilo, tanto no sustituido como sustituido.
6. - Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado además porque R1: es un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, piridin-2-ilo y pirimidin-2-ilo, en donde dicho grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, CN-, metilo y H2N-; R2: se selecciona del grupo que consiste en flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C- y metilo, preferiblemente flúor, NC-, F3C- y metilo; D: se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, de ellos preferiblemente tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiranilo, de ellos preferiblemente tetrahidropiran-4-ilo, 2-,3- y 4- piridilo, en donde ciclopentilo y ciclohexilo pueden estar sustituidos opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C- y FH2C-; preferiblemente por flúor; en donde tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo pueden estar sustituidos opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, F3C-, HF2C- y FH2C-; en donde piridilo puede estar sustituido opcionalmente por 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes, en donde dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2- y metilo; en donde D preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en 4,4-difluorociclohex-1-ilo, tetrahidropiranilo, preferiblemente tetrahidropiran-4-ilo y 4-metil-3-piridilo; m: se selecciona de 1 o 2, preferiblemente m es 1 ; n: se selecciona de 0, 1 o 2, preferiblemente, n es 0 o 1 , mas preferiblemente n es 0, en donde si n = 2, estos dos grupos R2 se seleccionan independientemente uno de otro; y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7.- Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado además porque es un compuesto según la fórmula (II) en la que R es como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; D: se selecciona del grupo que consiste en 4,4-difluorociclohexilo, tetrahidropiran-4-ilo y 4-metil-3-piridilo, en donde ni el 4,4- difluorociclohexilo ni el tetrahidropiran-4-ilo tienen sustituyentes adicionales; y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8.- Un compuesto según la reivindicación 7, caracterizado además porque el compuesto se elige entre el grupo que consiste en: 20 25 20 25 ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ??? ?? 151 ?? ?? y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo de un compuesto según la fórmula (la), fórmula (Ib), fórmula (le) y fórmula (Id) con R1, R2, D, n y m como se definieron o presentaron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8, caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo de un compuesto según la fórmula (lia), fórmula (llb), fórmula (lie) y fórmula (lid) con R1 y D como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8 y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para preparar un medicamento útil (a) para el tratamiento de una enfermedad del SNC, más preferiblemente una enfermedad del SNC, accesible por medio de la inhibición de PDE9; (b) para el tratamiento de una enfermedad que es accesible por la inhibición de PDE9; (c) para el tratamiento, o para el alivio o para la prevención, preferiblemente para el tratamiento de un trastorno que se selecciona del grupo que consiste en deterioros cognitivos relacionados con una enfermedad o condición seleccionada del grupo de la percepción, concentración, conocimiento, aprendizaje o memoria, en donde preferiblemente el tratamiento, el alivio o la prevención de los deterioros cognitivos está relacionado con los deterioros del aprendizaje y la memoria relacionados con la edad, amnesia asociada con la edad, demencia vascular, traumatismo craneocerebral, accidente cerebrovascular, demencia que ocurre después de un accidente cerebrovascular (demencia post-accidente cerebro-vascular), demencia post-traumática, deterioros de la concentración general, deterioros de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración de los lóbulos frontales que incluye síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, epilepsia, epilepsia del lóbulo temporal, esquizofrenia, esquizofrenia (con demencia), psicosis de Korsakoff o deterioro cognitivo asociado con la depresión o el trastorno bipolar; (d) para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o el deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer; (e) para el tratamiento de la esquizofrenia o deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia; (f) para el tratamiento de la epilepsia o deterioro cognitivo asociado con la epilepsia; (g) para el tratamiento de un trastorno o condición que se selecciona del grupo que consiste en alteraciones del sueño, trastorno bipolar, síndrome metabólico, obesidad, diabetes mellitus, hiperglucemia, dislipemia, tolerancia a la glucosa disminuida, o una enfermedad de los testículos, cerebro, intestino delgado, músculo esquelético, corazón, pulmón, timo o bazo.
12. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para preparar un medicamento útil para el tratamiento o la profilaxis de deterioro cognitivo, preferiblemente deterioro cognitivo relacionado con la percepción, concentración, aprendizaje o memoria.
13. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para preparar un medicamento útil para el tratamiento o la profilaxis de deterioro cognitivo, preferiblemente deterioro cognitivo relacionado con la percepción, concentración, aprendizaje o memoria, como síntomas de otra enfermedad subyacente base.
14. - El uso de compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para preparar un medicamento útil para la mejora de las habilidades deterioro cognitivas relacionadas con la percepción, concentración, aprendizaje o memoria.
15. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo farmacéutico.
16. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en donde el medicamento comprende una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
17. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en combinación con otro agente activo, para preparar un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad o afección, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14.
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