MX2012008530A - NUEVAS COMPOSICIONES PARA REDUCIR LA PRODUCCION DE Aß 42 Y SU USO PARA TRATAR LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (AD). - Google Patents

NUEVAS COMPOSICIONES PARA REDUCIR LA PRODUCCION DE Aß 42 Y SU USO PARA TRATAR LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (AD).

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Kareus Therapeutics Sa
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Abstract

Se describen nuevos compuestos de molécula pequeña para la reducción de la producción de Aß 42 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos, métodos para prepararlos y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos.

Description

Nuevas composiciones para reducir la producción de ?ß 42 y su uso para tratar la enfermedad de Alzheimer (AD) CAMPO DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (AD) se caracteriza por la excesiva producción de péptidos hidrófobos pequeños llamados péptidos beta amiloides (péptidos AB) siendo el péptido ?ß42 particularmente neurotóxico y conduciendo a la patogénesis de esta enfermedad. Aquí se describen una serie de compuestos de molécula pequeña, que reducen la producción de ?ß42 y pueden ser usados para tratar la AD, demencia y otros trastornos neurodegenerativos tales como apoplejía isquémica, enfermedad de Parkinson, métodos para preparar las moléculas pequeñas y composiciones farmacéuticas que los contienen.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno degenerativo sistema nervioso central asociado con la pérdida extensiva de células neuronales específicas, y caracterizado clínicamente por la pérdida progresiva de memoria, cognición, razonamiento, juicio y estabilidad emocional que conduce gradualmente a un deterioro mental profundo y finalmente a la muerte. La enfermedad afecta actualmente a tantos como cuatro millones de personas en los Estados Unidos solamente. Hasta la fecha, no existe tratamiento que detenga o revierta la enfermedad y actualmente causa hasta 100,000 muertes anualmente.
El cerebro de las personas con AD exhibe una degeneración neuronal y lesiones características referidas como placas amiloides y ovillos neurofibrilares. Actualmente, el único diagnóstivo definitivo de AD es la presencia de esas placas en cerebros post-mortem. de acuerdo con la hipótesis científica dominante para la AD, llamada cascada amiloide o hipótesis amiloide, se cree que la deposición cerebral progresiva de péptidos amiloidogénicos particulares, péptidos beta amiloides, desempeña una función perjudicial en la patogénesis de la AD y puede anteceder los síntomas cognitivos y la aparición de demencia por años o posiblemente aun décadas (Hardy J, Selkoe DJ, Science. 2002 297(5580): 353-6). Así, la prevención de la producción de estos péptidos se convierte en el foco principal de las aproximaciones de la industria farmacéutica para el tratamiento de la AD.
Los péptidos ?ß se producen como un resultado del procesamiento excesivo de la proteína precursora amiloide (APP), la proteína trans-membrana parental encontrada en las neuronas y otras células (Selkoe, DJ. Trends Cell Biol. 1998, 8(l l):447-53). Las placas amiloides se componen principalmente de 40 y 42 péptidos aminoácidos (llamados ?ß40 y ?ß42, respectivamente) derivados de la proteína precursora amiloide (APP) por proteolisis secuenial catalizada por la aspartil proteasa, beta-secretasa, seguido por el clivaje de gamma -secretasa dependiente de presenilina. ?ß42 es más hidrófobo y menos soluble que ?ß40 y es la especie predominante en las placas amiloides. ?ß42 es más propenso a la agregación y deposición y por lo tanto la causa de la neurotoxicidad así como la pérdida sináptica. Por lo tanto toda la atención para el desarrollo del fármaco se enfoca en inhibir la producción de ?ß42 en lugar de cualquier otra especie de péptido beta amiloide (Selkoe DJ, Schenk D. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003; 43:545-84).
Existen muchas razones y factores de riesgo que pueden desencadenar la producción excesiva de ?ß42. particularmente el envejecimiento, lesión/trauma en la cabeza, genéticas tales como los portadores Apo E4/4, enfermedad cardiovascular y 2 diabetes tipo 2 pueden predisponer a un individuo hacia la producción superior de ?ß42 y por lo tanto la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Dos eventos moleculares, que pueden estar estrechamente relacionados para potenciar la producción de ?ß42 y la aparición, progreso y patogénesis de la enfermedad son la generación de especies de oxígeno reactivas (ROS) y producción de energía reducida por las neuronas (Moreira Pl et al., CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2008; 7:3- 10). Se piensa que la generación de ROS y el daño/respuesta celular consecuente contribuye mucho en la patología de AD distintiva observada en las neuronas susceptibles. Los defectos en producción de energía por las neuronas se observaron muy temprano en el proceso de la enfermedad. El déficit de energía en las neuronas se define como una reducción en la síntesis de ATP, la forma molecular de energía en las células.
No se conocen fármacos o compuestos de molécula pequeña que se destinen a estos dos eventos, es decir estrés oxidativo neuronal y deficiencia de energía como un método para reducir producción de ?ß42 y como tratamiento para esta enfermedad. En esta invención describimos una serie de compuestos, que se dirigen a ambos eventos simultáneamente y muestran que un compuesto de este tipo puede reducir la producción de ?ß42 y mejorar además la cognición en un modelo animal de la enfermedad.
Se encontró ahora que los derivados del ácido piridina carboxílico, que son nuevos son capaces de inhibir/reducir la producción de ?ß en las células.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos de pirrolina sustituidos de la Fórmula (I) o un estereoisómero, profármaco, o sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde, X puede seleccionarse de O, NR", S, o alquileno sustituido o insustituido; L puede ser un enlace, o alquileno sustituido o insustituido, preferentemente C1-4 alquileno sustituido o insustituido y preferentemente los sustituyentes pueden seleccionarse de Ra; X y L junto con sus posiciones unidas pueden estar formando un cicloalquilo sustituido o insustituido o un heterociclilo sustituido o insustituido; Y puede ser un enlace, -C(O)-, -S(0)2-, NR", o alquileno sustituido o insustituido, R1 puede ser H, alquilo sustituido o insustituido, o cicloalquilo sustituido o insustituido; R2, puede seleccionarse de H, (CH2)nOR' alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, alcanoilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, aralquilo sustituido o insustituido, o cicloalquilo sustituido o insustituido; R3 puede ser H, OH, halógeno, NR", C(O)2R", C(O)NR", alquilo sustituido o insustituido, alcoilo sustituido o insustituido, o cicloalquilo sustituido o insustituido; Ra puede ser H, OR', C(0)2R\ C(0)R, NR', N(NR")NR', SR', S02R\ S02NR\ NSO2R', C(O)NR', (CH2)nOR', (CH2)nSR' alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, o heterociclilo sustituido o insustituido; n puede ser un entero 0-5; R' y R" se seleccionan independientemente de H, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, o heterociclilo sustituido o insustituido; La presente invención proporciona el proceso para preparar los compuestos de la Fórmula (I).
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de los compuestos de la presente invención, o un profármaco, estereoisómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable de la Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además compuestos útiles para tratar o disminuir la gravedad de la enfermedad de Alzheimer (AD), demencia y otras enfermedades neurodegenerativas tales como apoplejía isquémica, enfermedad de Parkinson.
La presente invención proporciona además métodos para tratar o disminuir la gravedad de la enfermedad de Alzheimer (AD), demencia y otras enfermedades neurodegenerativas tales como apoplejía isquémica, enfermedad de Parkinson en donde dicho método comprende administrar a un paciente un compuesto de la presente invención o composición de este.
Se contemplan además sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I). Igualmente se contemplan solvatos farmacéuticamente aceptable, que incluyen hidratos, de los compuestos de la Fórmula (I).
Deberá entenderse que la fórmula (I) estructuralmente abarca todo los estereoisómeros, incluyendo los enatiómeros y diastereómeros, que se puedan contemplar a partir de la estructura química de los géneros descritos en la presente.
Se contemplan además profármacos de los compuestos de la Fórmula (I).
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde X es O.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde X es N.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde L es un enlace.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde L es alquileno sustituido o no sustituido.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde Y es -C(O)-.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde R1 es alquilo sustituido o no sustituido.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde R2 es H, alquilo sustituido o no sustituido, CH2CH=CH2, De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde R3 es H.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde X y L junto con sus posiciones unidas pueden estar formando un heterociclilo sustituido o insustituido.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde Ra es H, alquilo sustituido o insustituido, C(0)2R!, -C3H6SCH3, fenilo sustituido o insustituido, bencilo sustituido o insustituido, y heterociclilo sustituido o insustituido.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde n es 3.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde R' y R" se seleccionan independientemente de H, CH3, y 4-alil-6- metoxifenilo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1 : Efecto del compuesto 9 en mejorar la función cognitiva en la prueba de reconocimiento de nuevos objetos en rata. Media (± S.E.M) efecto del vehículo (2 mi kg, p.o.)+ vehículo (1 ml/kg, i.p.), vehículo (2 ml/kg, p.o.)+ escopolamina (1 mg/kg, í.p.), Donepezil (1 mg/kg, i.p.) + escopolamina (1 mg/kg, i.p.), Compuesto - 9 (10 mg/kg, p.o.) + escopolamina (1 mg/kg, i.p.), Compuesto - 9 (30 mg/kg, p.o.) + escopolamina (1 mg/kg, i.p.) y Compuesto - 9 (90 mg/kg, p.o.) + escopolamina (1 mg/kg, i.p.) en el tiempo que demora en explorar el nuevo y familiar objeto.
Figura 2. Efecto del compuesto 9 en mejorar la función cognitiva en la prueba de reconocimiento de nuevos objetos en rata. Media (± S.E.M) efecto del vehículo (2 ml/kg, p.o.)+ vehículo (1 ml/kg, i.p.), vehículo (2 ml/kg, p.o.)+ escopolamina (1 mg/kg, i.p. ), Donepezil (1 mg/kg, i.p. ) + escopolamina (1 mg/kg, i.p.), Compuesto - 9 (0.3 mg/kg, p.o.) + escopolamina ( 1 mg/kg, i.p.), Compuesto - 9 (1 mg/kg, p.o.) + escopolamina (1 mg/kg, i.p.) y Compuesto - 9 (3 mg kg, p.o.) + escopolamina (1 mg kg, i.p.) en el tiempo que demora en explorar el nuevo y familiar objeto.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos de pirrolina sustituidos de la Fórmula (I) o un estereoisómero, profármaco, o sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde, X puede seleccionarse de O, NR", S, o alquileno sustituido o insustituido; L puede ser un enlace, o alquileno sustituido o insustituido, preferentemente C1-4 alquileno sustituido o insustituido y preferentemente los sustituyentes pueden seleccionarse de Ra; X y L junto con sus posiciones unidas pueden estar formando un cicloalquilo sustituido o insustituido o un heterociclilo sustituido o insustituido; Y puede ser un enlace, -C(O)-, -S(0)2-, NR", o alquileno sustituido o insustituido, Ri puede ser H, alquilo sustituido o insustituido, o cicloalquilo sustituido o insustituido; R2, puede seleccionarse de H, (CH2)nOR\ alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, alcanoilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, aralquilo sustituido o insustituido, heterociclilo sustituido o insustituido, o cicloalquilo sustituido o insustituido; R3 puede ser H, OH, halógeno, NR", C(O)2R", C(O)NR", alquilo sustituido o insustituido, alcoilo sustituido o insustituido, o cicloalquilo sustituido o insustituido; Ra puede ser H, OR', C(0)2R' , C(0)R\ NR', N(NR")NR\ SR', S(0)2R', S(0)2NR', NS(O)2R', C(O)NR', (CH2)nOR', (CH2)nSR\ alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, o heterociclilo sustituido o insustituido; n puede ser un entero 0-5; R' y R" se seleccionan independientemente de H, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, o heterociclilo sustituido o insustituido.
La presente invención proporciona el proceso para preparar los compuestos de la Fórmula (I). La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de los compuestos de la presente invención, o un estereoisómero, forma de sal farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además compuestos útiles para tratar o disminuir la gravedad de la enfermedad de Alzheimer (AD), demencia y otras enfermedades neurodegenerativas tales como apoplejía isquémica, enfermedad de Parkinson La presente invención proporciona además métodos para tratar o disminuir la gravedad de la enfermedad de Alzheimer (AD), demencia y otras enfermedades neurodegenerativas tales como apoplejía isquémica, enfermedad de Parkinson en donde dicho método comprende administrar a un paciente un compuesto de la presente invención o composición de este.
Se contemplan además sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I). Igualmente se contemplan solvatos farmacéuticamente aceptable, que incluyen hidratos, de los compuestos de la Fórmula (I).
Deberá entenderse que la fórmula (I) estructuralmente abarca todo los estereoisómeros, incluyendo los enatiomeros y diastereómeros, que se puedan contemplar a partir de la estructura química de los géneros descritos en la presente.
Además se contemplan los profármacos de los compuestos de la Fórmula (I), De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde X es O.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde X es N.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde L es un enlace.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde L es alquileno sustituido o no sustituido.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde Y es -C(O)-.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde R2 es H, alquilo sustituido o insustituido, CH2CH=CH2.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde R3 es H.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde X y L junto con sus posiciones unidas pueden estar formando un heterociclilo sustituido o insustituido.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde Ra es H, alquilo sustituido o insustituido, C(0)2R', -C3H6SCH3, fenilo sustituido o insustituido, bencilo sustituido o insustituido, y heterociclilo sustituido o insustituido.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde n es 3.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde R' y R" se seleccionan independientemente de H, CH3, y 4-alil-6- metoxifenilo.
De acuerdo con una modalidad, se proporciona, una combinación de la Fórmula (II), una composición farmacéutica de la Fórmula (II) (a) (b) (c) (II) que comprende los tres componentes (a), (b), (c) como ácido piridina carboxílico, X-L-Y y derivados de metoxi benceno, en donde X y Y representa H o grupos definidos anteriormente por la Fórmula (I) y el uso en tratar la enfermedad de Alzheimer.
De acuerdo con una modalidad más, se proporciona, una combinación de la Fórmula (III), una composición farmacéutica de la Fórmula (III) (a) (d) (III) que comprende los dos componentes de la Fórmula (III) , en donde los dos componentes (a) y (d) son similares a ácido piridina carboxílico, derivado de metoxi benceno; en donde X y Y representan H o grupos definidos anteriormente por la Fórmula (I) y su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, demencia y otras enfermedades neurodegenerativas tales como apoplejía isquémica, enfermedad de Parkinson.
De acuerdo con una modalidad más, se proporciona una combinación de la Fórmula (IV), una composición farmacéutica de la Fórmula (IV) (e) (c) (IV) que comprende dos componentes como el derivado de ácido piridina carboxílico, derivado de metoxi benceno, en donde X y Y representan H o grupos definidos anteriormente por la Fórmula (I) que comprende dos componentes de la Fórmula (IV), y su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, demencia y otras enfermedades neurodegenerativas.
En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención se representan por El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, sin contener insaturación, con uno a ocho átomos de carbono, y el cual está unido al resto de la molécula por un simple enlace, por ej., metil, etil, n-propil, 1-metiletil (isopropil), n-butil, n-pentil, y 1 ,1-dimetiletil (t-butil).
El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y el cual puede ser una cadena lineal o ramificada con 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, por ej., etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil), iso-propenil, 2-metil-1- propenil, 1-butenil, y 2-butenil.
El término "grupo alcanoilo" se usa para denotar un grupo acilo alifático lineal o ramificado (preferentemente un grupo alcanoilo C2-6 ) o un grupo acilo aromático, que contiene 2 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo pivaloilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo y un grupo benzoilo, siendo el preferido un grupo acetilo.
El término "cicloalquilo" denota un sistema de anillo mono o multicíclico no aromático de 3 a aproximadamente 12 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo multicíclicos incluyen, pero no se limitan a, grupos perhidronaftilo, adamantilo y norbornilo, grupos cíclicos puenteados o grupos espirobicíclicos, por ejemplo, espiro(4,4)non-2-ilo.
El término "arilo" se refiere a un radical aromático con 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, y bifenilo.
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo como se definió anteriormente directamente unido a un grupo alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, -CH2C6H5 y -C2H5C6H5.
"Sustituido" se refiere a 1-3 sustituyentes en la misma posición o en diferentes posiciones con los mismos grupos o diferentes grupos.
"Alquinil" se refiere a grupos alquinil que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y tienen al menos una saturación de alquinilo, ejemplo para tal grupo incluye acetilenilo, propargilo.
Los términos "heterociclilo" y "anillo heterocíclico" se refieren a un radical de anillo de 3 a 5 miembros estable que consiste de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados de nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre. Para los propósitos de esta invención, el radical de anillo heterocíclico puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, el cual puede incluir un sistema de anillos fusionado, puenteado o espiro, y los átomos de nitrógeno, fósforo, carbono, oxígeno o azufre en el radical de anillo heterocíclico pueden ser opcionalmente oxidados a varios estados de oxidación.
Además, el átomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado; y el radical de anillo puede ser parcialmente o completamente saturado (es decir, heterocíclico o heteroarilo).
El término "heterociclilalquilo" se refiere a un radical de anillo heterocíclico directamente ; 5 enlazado a un grupo alquilo. El radical heterociclilalquil puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono en el grupo alquilo que resulta en la creación de una estructura estable.
A menos que se especifique de cualquier otra forma, el término "sustituido" como se usa en la presente descripción se refiere a la sustitución con cualquiera o cualquier 10 combinación de los siguientes sustituyentes: hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=0), tio (=S), alquilo sustituido o insustituido, haloalquilo, alcoxi sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, cicloalquenilalquilo sustituido o insustituido, cicloalquenilo sustituido o insustituido, amino 15 sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, anillo de heterociclilalquilo sustituido o insustituido, heteroarilalquilo sustituido o insustituido, anillo heterocíclico sustituido o insustituido, guanidina sustituida o insustituida, COORx, -C(0)Rx, -C(S)Rx, -C(0)NRxRy, -C(0)ONRxRy, -NRxCONRyRz, - N(Rx)SORy, -N(Rx)S02Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(0)ORy, -NRxRy, -NRxC(0)Ry, - 20 NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy, -S02NRxRy, -ORx, -ORxC(0)NRyRz, - ORxC(0)ORy, -OC(0)Rx, -OC(0)NRxRy, -RxNRyC(0)Rz, -RxORy, -RxC(0)ORy, - RxC(0)NRyRz, -RxC(0)Ry, -RxOC(0)Ry, -SRx, -SORx, -S02Rx, y -ON02, en donde Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o ! insustituido, haloalquilo, alcoxi sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, 25 alquinilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, cicloalquenilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, anillo de heterociclilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido o insustituido, o anillo heterocíclico sustituido o insustituido. Los sustituyentes en los grupos 30 grupos "sustituidos" antes mencionados no pueden ser sustituidos adicionalmente. Por ejemplo, cuando los sustituyentes en el "alquil sustituido" es "aril sustituido", los sustituyentes en el "aril sustituido" no pueden ser "alquenil sustituido".
Los términos "halógeno" o "halo" incluyen flúor, cloro, bromo, o yodo.
El término "haloalquilo" se usa para denotar un grupo compuesto de un grupo alquilo sustituido con un átomo de halógeno, donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente y el halógeno se usa para denotar flúor, cloro, bromo o yodo, un ejemplo de tal grupo es trifluorometilo, difluorometilo.
El término "grupo alcoxi" se usa para denotar un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene 1 a 6 átomos de carbono. Los preferidos son los grupos alcoxi C1-4 que incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo nbutoxi, un grupo isobutoxi y un grupo terc-butoxi.
El término "grupo alcoxicarbonil group" se usa para denotar una estructura compuesta de un grupo alcoxi C1-5 lineal o ramificado y un grupo carbonilo. Los preferidos son los grupos alcoxicarbonilo C2-5 que incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo y un grupo butoxicarbonilo. Dentro de estos se prefiere el grupo metoxicarbonilo.
El término "profármaco" significa un compuesto que se transforma in vivo para producir un compuesto de la Fórmula (I) (II) o (HA) o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del compuesto. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos, tales como a través de la hidrólisis en b100d. Una discusión sobre el uso de profármacos se proporciona por T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de las A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 987.
El término "tratar" o "tratamiento" de un estado, enfermedad, trastorno o afección incluye: (1) prevenir o retrasar la aparición de los síntomas clínicos del estado, enfermedad, trastorno o afección que se desarrolla en un sujeto que puede estar aquejado con o predispuesto al estado, enfermedad, trastorno o afección pero no experimenta o exhibe aún síntomas clínicos o subclínicos del estado, enfermedad, trastorno o afección; (2) inhibir el estado, enfermedad, trastorno o afección, es decir, detener o reducir el desarrollo del estado, enfermedad, trastorno o afección o al menos un síntoma clínico o subclínico de éstos; o ((3) aliviar el estado, enfermedad, trastorno o afección, es decir, provocar la regresión del estado, enfermedad, trastorno o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos. o (4) disminuir la gravedad de un estado, enfermedad, trastorno o afección o al menos un síntoma clínico o subclínico del mismo.
Los compuestos descritos en la presente invención pueden formar sales. Los ejemplos no limitativos de sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta solicitud de patente incluyen las sales derivadas de bases inorgánicas, sales de bases orgánicas, sales de bases quirales, sales de aminoácidos naturales y sales de aminoácidos no naturales. Algunos compuestos de la presente solicitud de patente son capaces de existir en formas estereoisoméricas (ej. diastereómeros y enantiómeros). Con respecto a los compuestos generales descritos por la fórmula (I), la presente solicitud de patente se extiende a esas formas estereoisoméricas y a las mezclas de éstos. El alcance del arte anterior enseña la síntesis o separación de estereoisómeros particulares, las diferentes formas estereoisoméricas de la presente solicitud de patente pueden ser separadas una de otra por el método conocido en el arte, o un isómero dado puede ser obtenido por síntesis estereoespecífica o asimétrica. Las formas tautoméricas y mezclas de compuestos descritos en la presente son también contemplados.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen los hidratos y otros solventes de la cristalización (tal como alcoholes). Los compuestos de la presente invención puede formar solvatos con solventes de bajo peso molecular por métodos conocidos en la materia.
Composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente solicitud de patente incluye al menos un compuesto descrito en la presente y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un portador o diluente farmacéuticamente aceptable). Preferentemente, las composiciones farmacéuticas contempladas incluyen un compuesto(s) descritos en la presente en una cantidad suficientepara tratar la AD, demencia u otras enfermedades neurodegenerativas.
Los sujetos contemplados incluyen, por ejemplo, una célula viva y un mamífero, incluyendo un humano. El compuesto(s) de la presente invención puede estar asociado con un excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un portador o diluente) o puede ser diluido por un portador, o encerrado dentro de un portador que puede estar en forma de una cápsula, tableta, polvo, jarabe, parche.
Los ejemplos de portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite castor polihidroxietoxilado, aceite de maní, aceite de oliva, gelatina, lactosa, térra alba, sucrosa, dextrina, carbonato de magnesio, azúcar, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico o éteres de alquil inferior de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácido graso, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
El portador o diluente puede incluir un material de liberación sostenida, tal como, por ejemplo, gliceril monoestearato o gliceril diestearato, solo o mezclado con una cera.
La composición farmacéutica también puede incluir uno o más agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, agentes conservantes, sales para influenciar la presión osmótica, buffers, agentes endulzantes, agentes saborizantes, colorantes, o cualquier combinación de lo anterior. La composición farmacéutica de la invención puede ser formulada de manera de proporcionar una liberación rápida, sostenida, o retrasada del ingrediente activo después de la administración al sujeto empleando los procedimientos conocidos en el arte.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden prepararse, por ejemplo, como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ma Ed., 2003 (Lippincott Williams & Wilkins). Por ejemplo, el compuesto activo puede mezclarse con un portador, o diluirse con un portador. Cuando el portador sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semi -sólido, o líquido que actúa como un vehículo, excipiente, o medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede ser adsorbido en un contenedor sólido granular, por ejemplo, en un sobre.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser, por ejemplo, cápsulas, tabletas, aerosoles, soluciones, suspensiones o formas inyectables.
La vía de administración puede ser cualquier vía que transporte efectivamente el compuesto activo al sitio de acción apropiado o deseado. Las vías de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan a, oral, nasal, pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica, transdérmica, parenteral, rectal, depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, oftálmica (tal como con, una solución oftálmica) o tópica (tal como con una pomada tópica). La vía oral es preferida.
Las formulaciones orales sólidas incluyen, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas (gelatina blandas o duras), grajeas (que contienen el ingrediente activo en forma de polvo o pelotillas), trocisco y pastillas. Las tabletas, grajeas, o cápsulas que tienen talco y/o un portador de carbohidrato o aglutinante o similares son particularmente adecuados para la aplicación oral. Los portadores preferibles para tabletas, grajeas, o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz, y/o almidón de patatas. Un sirope o elixir se puede usar en casos donde un vehículo azucarado puede ser empleado.
Una tableta típica que puede ser preparada por técnicas de tableteo convencional puede contener: (1) Núcleo: Compuesto activo (como compuesto libre o sal del mismo), 250 mg dióxido silicio coloidal (Aerosil®), 1.5 mounds celulosa microcristalina (Avicel®), 70 mg goma de celulosa modificada (Ac-Di-Sol®), y 7.5 mg estearato magnésico; (2) Recubrimiento: HPMC, aprox. 9 mg Mywacett 9-40 T y aprox. 0.9 mg monoglicérido acilado.
Las formulaciones líquidas incluyen, pero no se limitan a, siropes, emulsiones, gelatina blanda y líquidos estériles inyectables, tal como suspensiones o soluciones líquidas acuosas o no acuosas. Para aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las suspensiones o soluciones inyectables, preferiblemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de castor polihidroxilado.
Métodos de tratamiento La presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad del trastorno asociado con el péptido 42 beta amiloide, en donde dicho método comprende administrar a dicho sujeto un compuesto de la Fórmula(l). Tales trastornos incluyen enfermedad de Alzheimer, demencia y otros trastornos neurodegenerativos tales como apoplejía isquémica, enfermedad de Parkinson Métodos de preparación Los compuestos descritos en la presente invención pueden ser preparados usando técnicas conocidas en el arte. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente descripción se pueden preparar por la siguiente secuencia de reacción como se representa en los Esquemas 1 a 2. Más aun, en los siguientes esquemas, donde se mencionan bases, ácidos, reactivos, solventes, agentes de acoplamiento, etc., específicos se entiende que otras bases, ácidos, reactivos, solventes, agentes de acoplamiento etc., conocidos en la técnica se pueden usar y por lo tanto están incluidos dentro de la presente invención. Las variaciones en las condiciones de reacción, por ejemplo, temperatura y/o duración de la reacción, que se pueden usar como se conocen en la técnica también están dentro del alcance de la presente invención. Todos los estereoisómeros de los compuestos descritos en estos esquemas, a menos que se especifique de cualquier otra forma, también son abarcados dentro del alcance de esta invención. (i) El compuesto de la Fórmula (i) en donde Lg es un grupo saliente, puede reaccionar con la fórmula (ii) por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo cuando Lg es OH la fórmula (i) puede acoplarse con la fórmula (ii) en presencia de agentes de acoplamiento tales como DCC, N,N,N',N'-tetrametil-o-(benzotriazol-1-il)uronio tetrafluoroborato (TBTU), 1-etil-3-(3-Dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hidroxibenzotriazol (HOBt) o similares en solventes tales como por ejemplo, N- metil morfolina (N M), dimetilformamida, diisopropil etilamina, diclorometano, acetato de etilo o similares para obtener el compuesto de la Fórmula (I) Similarmente siguiendo el método anterior, el compuesto de la Fórmula I puede preparase al acoplar la Fórmula (iii) con la Fórmula (iv).
Métodos para experimentos ¡n vitro e in vivo: Modelo de célula neuronal humano: Se usaron células humanas de Neuroblastoma SH-SY5Y para probar el fármaco como un modelo para la producción de ?ß42. Las células se cultivaron en medio Eagle modificado por Dulbecco o medio Eagle modificado por Dulbecco/medio F- 12 de Ham suplementado con 10% suero fetal bovino, 100 unidades/ml penicilina, y 100 mi estreptomicina en una atmósfera humidificada de 95% aire, 5% C02 a 37°C según las instrucciones del suministrador. Las células se incubaron típicamente con los compuestos toda la noche y después, el medio se cosechó para la cuantificación de ?ß42 como se describe más abajo. La toxicidad de la célula se monitoreó usando el ensayo MTT y todos los datos reportados se corrigieron para cualquier pérdida de célula.
Ensayo de inmunoabsorción ligado a enzima sandwich (sELISA) para la cuantificación de ?ß42: El anticuerpo de captura, anticuerpo de detección y anticuerpo secundario así como las preparaciones purificadas estándares de ?ß42 se obtuvieron de Sigma- Aldrich. Las células se cultivaron por 24 h en presencia o ausencia de compuestos y el medio condicionado se sometió a sELISA.
Prueba del Compuesto 9 en el Déficit de Memoria Inducido por escopolamina en la tarea de reconocimiento de nuevos objetos en ratas Wistar: El efecto de los fármacos probados en un modelo de reconocimiento de rata usado frecuentemente para probar las mejoras en la cognición, principalmente la escopolamina indujo déficit de memoria en la tarea de reconocer nuevos objetos (Ennaceur A, Delacour J. A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1 : Behavioral data. Behav cerebro Res. 1988;31 :47-59). Ratas macho se administraron con vehículo o compuestos de prueba (donezepil o compuesto a 0, 1 , 3, 10, 30 o 100 mg kg peso corporal) por 7 días antes de iniciar la adaptación y continuó a través del período de experimentación de la tarea de reconocimiento de nuevos objetos.
La prueba se conducE como sigue: El día 1 las ratas se aclimatan por 20 min a sus respectivas arenas (una hora después de administrar con vehículo o compuestos de prueba) y después retornaron a sus respectivas jaulas. El día 2 las ratas se administrarán con vehículo o compuesto de prueba una hora antes del ensayo. Donpezil se administra una vez, 30 minutos antes de la fase de familiarización. La escopolamina (1 mg/kg, i.p.) se inyecta 20 min antes del ensayo. 20 min después de la administración de la escopolamina, las ratas se someten a la fase de familiarización. El manejo se debe hacer colocando individualmente los animales en la palma de la mano por 10 a 15 seg antes de colocarlo en la arena. Duriante la fase de familiarización las ratas se dejarán explorar por 3 min las arenas que contienen dos objetos similares (objetos familiares, botellas de plástico, 12 cm alto x 5 cm diámetro) cubiertas con cinta amarilla. El tiempo que demora investigando cada uno de los objetos idénticos se registra por un investigador (ciego al tratamiento) usando cronómetros sostenidos con la mano. Todos los ensayos se registran en vídeo. La investigación de los objetos se define como oler, olfatear, lamer, la nariz dentro de 1 cm radio del objeto con movimiento vibrisas, tocando el objeto con la pata delantera con la nariz dirigida hacia el objeto. Después que del ensayo se completa los animales regresan a sus cajas casas. Después de un intervalo de inter ensayos de 3 min las ratas se someten al ensayo de selección por un periodo de 3 min. Aquí las ratas se dejan explorar la arena, que contiene una copia del objeto familiar y un objeto nuevo (botella de vidrio color ámbar, 1 1 .5 cm alto X 4.5 cm diámetro). El tiempo que demora investigando los objetos nuevo y familiares se registra por el mismo investigador (investigador que registró la fase de familiarización y ciego al tratamiento) usando cronómetros sostenidos con la mano.
La exploración de cada animal se registra en un DVD usando una cámara colocada encima de la arena. Los animales, que muestran una exploración de más que o igual a 15 seg durante el ensayo de familiarización y 10 seg. durante el ensayo de selección, se consideran en el análisis de los datos. Esto para asegurar que los animales recibieron entrenamiento objetivo. El animal que muestra exploración selectiva (definida como la exploración de un objeto 20 segundos más que otro objeto en fase de familiarización) no se consideran para el análisis de los datos. La experimentación de la tarea de reconocimiento del nuevo objeto se realiza durante un periodo de 4 días es decir los primeros 6 animales experimentan en los dos primeros días y los otros 6 animales experimentan en los siguientes 2 días (El programa de dosificación el día 7 se inicia de modo que todos los animales reciban 7 dosis de vehículo o fármaco de prueba antes del día de adaptación. En total cada animal recibe 9 dosis de vehículo o fármaco de prueba).
Análisis estadístico: Para cada grupo de tratamiento, el tiempo que demora con el nuevo objeto y el objeto y familiar se compara por la prueba t de Student pareada. El índice discriminativo para los grupos tratados con el fármaco se compara con el del grupo vehículo usando la prueba de Kruskal-Wallis. El índice discriminativo es la relación del tiempo que demora en explorar el nuevo objeto dividido por la suma del tiempo que demora en explorar el nuevo objeto y el objeto familiar en el ensayo de selección. Los valores extremos basados en el índice discriminativo (prueba de valores extremos de Grubbs (o) mayor o menor que dos desviaciones estándar de la media mean) no se consideran para el análisis estadístico.
Prueba del efecto del Compuesto 9 en los niveles de abeta-42 en el modelo de rata : Tratamiento con el fármaco Los animales se aleatorizaron en diferentes grupos de tratamiento basad en el peso corporal. Los compuestos de prueba se administran oralmente por 2 semanas mientras que los animales control se administraron con el vehículo solo.
Preparación del tejido cerebral Al final de estudio, los animales se sacrificaron 2 horas después de la última dosis y las muestras de cerebro se extrajeron y se congelaron inmediatamente en hielo seco. Los cerebros congelados se homogenizaron en 3 volúmenes (p/v) de 0.2% Dietilamina enfriada en hielo que contiene 50 mM NaCI, pH 10, e inhibidores de proteasa, y después se centrifugaron a 15000 rpm a 4°C por 30 min usando una centrífuga. El sobrenadante resultante se retiene como una fracción soluble y se neutraliza por la adición de 10% 0.5 M Tris-HCI, pH 6.8.
Determinación de los niveles de ?ß-42 Los niveles de AB en plasma, CSF y extractos de tejido cerebral se determinaron por ELISA usando anticuerpo ???-?ß42 de Sigma (péptido ß Anti- amiloide, Sitio de clivaje 42. A1976).
Protocolo de ELISA Los niveles de AB-42 en extractos de tejido cerebral se determinaron por ELISA. El anticuerpo monoclonal BAM- 10 clon anti ß-Amiloide monoclonal (Sigma, A3981 ) se diluyó 1 : 1000 con tampón de recubrimiento para dar una concentración de trabajo de 1 Mg/µ?. 100 µ? de este se recubrió por pocilio en una ¡nmunoplaca de 96 pocilios (NUNC) a 4 °C por 16- 18 horas. La placa se lavó 3X con 230 µ? de tampón de lavado. Los pocilios se bloquearon después con 150 µ? de tampón de bloqueo por 1 hora. La placa se lavó 3X con 230 µ? de tampón de lavado. Las muestras, estándar (2500-1.1 ng/ml) y blanco se añadieron a los pocilios adecuados y se incubaron con agitación suave por 2 horas. La placa se lavó después 3X con 230 µ? de tampón de lavado. El anticuerpo secundario (péptido anti- amiloide, sitio de clivaje 42, Sigma A 1976) se diluyó 1 : 1000 con 1 % BSA para dar una concentración de trabajo de 1.25 g/ l). 100 µ? de este se añadió por pocilio y se incubó con agitación suave por 2 horas. La placa se lavó 3X con 230µ? de tampón de lavado. 100 µ? del anticuerpo de detección, conjugado HRP de molécula completa anti-IgG de conejo (Sigma A6154 diluido 1 : 1000 con 1% BSA) se añadió en los pocilios y se incubó por 2 horas con agitación suave. La placa se lavó 3X con 230µ1 de tampón de lavado seguido por 100µ? de estrepavidina HRP (1 :200 se diluyó con 1 % BSA). La placa se lavó 3X con 230 µ? de tampón de lavado y 100 µ? de sustrato TMB/H202 se añadió e incubó por 20 minutos. La reacción se detuvo al añadir 50 µ? de 2N H2S04 y se midió la absorbancia a 450/570 nm en un lector de microplacas (BioTek) Efecto del Compuesto 9 en el déficit de memoria en la tarea del laberinto de agua de Morris en ratas Wistar: El laberinto de agua de Morris es una prueba usada comúnmente para mediciones cognitivas (D'Hooge R, De Deyn PP. Applications of the Morris water maze in the study of learning and memory. Brain Res Brain Res Rev. 200136 :60-90). Ratas macho wistar se usaron para este estudio. El laberinto de agua consiste de un tanque circular de 1.8 m de diámetro; 0.6 m de alto lleno de agua (24 ± 2°C). Una plataforma de 16 cm diámetro se coloca 1.0 cm por debajo de la superficie del agua en el centro de uno de los cuatro cuadrantes imaginarios, que se mantiene constante para todas las ratas. El Compuesto 9 se administró por 5 días antes del ensayo de adquisición y continuó a través de los ensayos de adquisición. Durante los ensayo de adquisición el Compuesto 9 se administró 60 min antes del ensayo. El Donepezil se administró 50 minutos Ensayos de adquisición. La escopolamina se administró 30 minutos ensayos de adquisición. A las ratas se bajaron delicadamente, las patas primero en el agua. Una rata se dejó nadar por 60 s para llegar a la plataforma. Si encuentra la plataforma durante este tiempo el ensayo se detuvo y la rata se dejó estar en la plataforma por 30 s antes de sacarlas del laberinto. Sino encuentra la plataforma durante el ensayo de 60 s después la rata se colocó manualmente en la plataforma de frente a la señal visual y se dejó estar en la plataforma por 30 s antes de sacarlas del laberinto. Las ratas se sacaron de la plataforma (asegurando que la rata vea la mano del investigador por el frente antes de sacarla) y se secó con una toalla delicadamente. Cada rata recibió 4 ensayos en un día. El laberinto tiene 8 puntos de partida. El primer y tercer día los animales comenzaron de 1er, 3er, 5to y 7mo puntos de puntos de partida. El segundo y cuarto día los animales comenzaron del 2do, 4to, 6to y 7mo puntos de partida. La retención en la tarea se evaluó el día 5 en el cual cada animal recibió un solo ensayo de prueba 120s durante el cual la plataforma se eliminó de la piscina. Las ratas no se trataron antes del ensayo de retención. Las ratas se colocaron bajo una lámpara de calentamiento por 5 min antes de retornarlas a sus jaulas. La latencia para alcanzar la plataforma (ms), velocidad de nado (cm/s) y longitud del paso (cm) se midió en ensayos de adquisición. El porcentaje de tiempo transcurrido en el cuadrante objetivo (cuadrante en el cual la plataforma se coloca durante el entrenamiento de adquisición y velocidad de nado (cm/s) se calculó en el ensayo de prueba. Los animales se rastrearon y los datos se generaron usando el programa Video Mot 2.
La experimentación se realizó durante un periodo de 10 días es decir primeros 6 animales se experimentaron en los primeros cinco días y los próximos 6 animales fueron experimentados los siguientes cinco días (programa de pretratamiento y prueba se inició en correspondencia de modo que todos los animales recibieron 9 dosis de vehículo o fármaco de prueba). El dato obtenido se analizó por mediciones repetidas de ANOVA de dos vías seguido por las pruebas de Bonferroni usando el paquete de software Graph pad prism.
Efecto del Compuesto 9 en el modelo transgénico de ratones Tg2576 con enfermedad de Alzheimer.
El estudió usó ratones control no transgénicos C57B16/SJL de igual edad y ratones 2576 transgénicos (HuApp695.K670-M671 L Tg de 6 meses de edad (Hsiao K, Chapman P, Nilsen S, Eckman C, Harigaya Y, y otros Correlative memory déficits, Abeta elevation, and placas amiloides in transgenic mice. Science. 1996;274:99- 102). Los ratones se obtuvieron de Jackson Labs y una colonia se estableció. Los ratones Tg2576 transgénicos sobreexpresan APP humano con la doble mutación Swedish. Los ratones Tg2756 y control se trataron por un periodo de 4 semanas con 1) vehículo solo n = 10), 2) compuesto 9 (50mg/kg dosificados oralmente; n = 10). El aB-42 and aB-40 soluble en el cerebro se medió usando el protocolo ELISA típico descrito antes.
EJEMPLOS Ejemplo 1 : Preparación de 4-alil2 -metoxi- feniléster del ácido 3-fenil-2 -[(piridina-3- carbonil)-amino]-propiónico Etapa 1: Preparación de metiléster del ácido 3-fenil-2-[(piridina-3-carbonil)-amino]- propiónico A una solución de ácido nicotínico (1.64g l.l Immol), en DCM (20ml) se añadieron EDCI.HCI (4.2g, 2.22 mmol), N-metil morfolina (3.6ml, 3.33 mmol) y fenilalaninametiléster (2.0g, 1.11 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) toda la noche bajo nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con DCM (200ml), se lavó con agua (2X100ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto como un sólido blanco hueso Etapa 2: Preparación de ácido 3- fenil- 2- [(piridina -3-carbonil)-amino]- propiónico A una solución de metiléster del ácido 3-fenil-2-[(piridina-3-carbonil)-amino]- propiónico (1.2g, 4.2 mmol) en metanol (10ml), THF(30ml) se añadió LiOH(0.885g, 21.1mmol) disuelto en agua (10ml). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25°C) durante un periodo de 2 hrs. THF se evaporó de la mezcla de reacción, se acidificó con 1.5N HC1 después se extrajo con acetato de etilo (200ml) y se concentró para> obtener el producto como un sólido color amarillo (1.0g, 96%).
Etapa 3: Preparación de 4-alil2 - metoxi-feniléster del ácido 3-fenil-2-[(piridina-3-carbonil)-amino]- propiónico A una solución de ácido 3-fenil-2-[(piridina-3-carbonil)-amino]- propiónico (0.350g, 1.2mmol), en DCM (3ml) se añadieron EDC.HCI (0.450g, 2.4 mmol), N-metil morfolína (0.4ml, 3.6 mmol), Eugenol (0.23ml, 0.0015mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) toda la noche bajo nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (100ml), se lavó con agua (3 50ml} y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto requerido como un sólido blanco hueso (0.170g, 34%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 3.18-3.43 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.92-5.13 (bs, 1 H), 6.76-6.78 (m, 1 H), 6.97-7.00 (m, 2H), 7.19-7.53 (m, 6H), 8.15 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 9.24 (m, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 416.9([M+H+).
Pureza por HPLC: 97.72% Naturaleza del compuesto: sólido blanco hueso Ejemplo 2: Preparación de 4-alil-2-metoxi fenil éster del ácido 4 -metilsulfanil-2- [(piridina -3carbonil)-amino] butírico Etapa 1 : Preparación de metiléster del ácido 4-metil-sulfanil-2-[(piridina-3carbonil)-amino] butírico A una solución de ácido nicotínico (1.8g, 14.7mmol), en DCM (20ml) se añadieron EDCI.HCI (4.7g, 24.6 mmol), N- metil morfolina (6.7ml, 61.5mmol) y éster de metionina (2.0g, 12.3mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25°C) durante 2h bajo nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (200ml), se lavó con agua (2x100ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto como un sólido color amarillo (1.45g, 44%) Etapa 2: Preparación de ácido 4-metil-sulfanil-2-[(piridina-3carbonil)-amino] butírico A una solución de éster (0.5g, 1.54 mmol) en metanol (5ml), THF(6ml) se añadió LiOH (0.32g, 7.73 mmol) disuelto en agua (3ml). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante 2h., el solvente se evaporó, se diluyó con agua(10ml) se acidificó con 1.5N HC1 , se extrajo con acetato de etilo (100ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener un sólido color amarillo (0.23g, 58%).
Etapa 3: Preparación de 4-alil-2-metoxi fenil éster del ácido 4 -metiltsulfanil-2-[(piridina-3carbonil)-amino] butírico A una solución del compuesto ácido 4 - metil- sulfanil- 2- [(piridina -3carbonil)- amino] butírico (0.25g, 0.98 mmol), en DCM(3ml), se añadieron N-metilmorfolina (0.21 g, 1.96mmol), EDCI.HCI (0.56g, 0.29 mmol) y eugenol (0.15ml, 0.98mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25°C) toda la noche bajo nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con DCM (100ml), se lavó con agua (3x50 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto requerido como un sólido blanco (0.15g, 38%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 2.17 (s, 3H), 2.46-2.52 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 2H), 3.38 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 5.08-5.28 (m, 3H), 5.89-6.02 (m, 1 H), 6.76-6.78 (m, 2H), 7.00-7.05 (m, 1 H), 7.71-7.59 (m, 1 H), 8.60-8.82 (m, 3H), 9.69 (bs, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 400.9 ([M+H]+).
Pureza por HPLC: 91.41% Naturaleza del compuesto: sólido blanco Ejemplo-3: Preparación de 4-alil-2-metoxi fértil éster del ácido 3- metil 1-2- [piridina -3-carbonil]-amino - butírico Etapa 1 : Preparación de metil éster del ácido 3-metil-2-[piridina-3-carbonil]-amino-butírico A una solución de metil éster de L- valina (3.0g, 2.29 mmol), en DCM (30ml) se añadieron N-metil morfolina (1 1.5 mi, 1 1.45 mmol), EDCI.HCI (8.7g, 45.8 mmol) y ácido nicotínico (3.3g, 27.4 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante 3h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (200ml), se la ó con agua (3X100ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto requerido como un sólido pegajoso (2.0g, 38%).
Etapa 2: Preparación de ácido 3- metil- 2- [piridina- 3 -carbonil]- amino- butírico A una solución de metil éster del ácido 3- metil- 2-[piridina-3-carbonil]-amino-butírico 1.5g, 6.3mmol), en metanol (15ml), THF (9ml) se añadió LiOH (1.3g, 31.7 mmol) disuelto en agua (3ml). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante 2h. El solvente se evaporó de la mezcla de reacción, se disolvió en agua (15ml), se acidificó con 1.5N HCI, se extrajo con acetato de etilo (150ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto como un sólido color amarillo (1.38g, 99%).
Etapa 3: Preparación de 4-alil-2-metox¡ fenil éster del ácido 3-metil-2-[piridina-3-carbonil]-amino-butírico A una solución de preparación de ácido 3-metil-2-[piridina-3-carbonil]-amino-butírico (0.3g, 1.35mmol) en DCM (3ml) se añadieron N- metil morfolina (0.44ml, 4.0 mmol), EDCI.HCI (0.51 g, 2.7 mmol) y eugenol (0.24ml, 1.62mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) toda la noche bajo nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con DCM (100ml), se lavó con agua (3X50ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el . producto requerido como un sólido blanco (0.20g, 42%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 0.79-0.87 (m, 6H), 2.20-2.30 (m, 1 H), 3.36 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.59-4.61 (bs, 1 H), 5.04-5.14 (m, 2H), 5.96-5.98 (m, 1 H), 6.75- 6.78 (m, 1 H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.51 -7.56 (m, 1 H), 8.23-8.25 (m, 1 H), 8.72-8.74 (m, 1 H), 8.97-9.05 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 369.0 ([M+H]+).
Pureza por HPLC: 92.86% Naturaleza del compuesto: sólido blanco Ejemplo 4: Preparación de 5-alil-2-metoxi fenil éster del ácido 3(IH-indol-3-il)-2-[piridina-3-carbonil] -amino-propiónico Etapa 1 : Preparación de metiléster del ácido 3(IH-indol 3-il)-2-[pir¡dina-3-carbonil]-am¡no-propiónico A una solución de metil éster (2.0 g, 9.2mmol), en DCM (20 mi) se añadieron N-metil morfolina (5 mi, 46.0 mmol), EDCI.HCI (3.5g, 18.4 mmol) y ácido nicotínico (2.0g, 9.2 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante 2h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (150 mi), se lavó con agua (3X50ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto requerido como un sólido blanco hueso (2.4g, 81).
Etapa 2: Preparación de ácido 3(IH-indol-3-il)-2-[piridina-3-carbonil]-amino-propiónico A una solución de metiléster del ácido 3(IH-indol-3-il)-2-[piridina-3-carbonil]-amino-propiónico (0.5g, 1.6mmol), en metanol (5ml), THF(9 mi) se añadió LiOH (0.39g, 7.70 mmol), disuelto en agua (3 mi), la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente(25°C) durante 2h. El solvente se separó, la masa de reacción se acidificó con 1.5N HCI, se extrajo con acetato de etilo (100 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto como un sólido incoloro (0.48g, 99%).
Etapa 3: Preparación de 5-alil-2- metoxi fenil éster del ácido 3(IH-indol-3-il)-2-[piridina-3-carbonilj-amino-propiónico A una solución de ácido 3(IH-indol-3-il)-2-[piridina-3-carbonil]-amino-propiónico (0.23g, 0.74mmol) en DCM, se añadieron N- metil morfolina (0.15g, 1.44 mmol), EDCI.HCI (0.42g, 2.2 mmol) y eugenol (0.12g, 0.74 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante 3h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con DCM (50 mi), se lavó con agua (3X50 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto como un sólido de bajo punto de fusión amarillo (0.15g, 44%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 3.37 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.40-3.49 (m, 1 H), 3.74 (s, 3H), 5.05-5.14 (m, 3H), 5.90-6.01 (m, 1 H), 6.75-6.78 (m, 1 H), 6.94-7.07 (m, 4H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 8.22-8.32 (m, 1 H), 8.74 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 9.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.91 (s, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 455.8 ([M+H]+).
Pureza por HPLC: 99.58% Naturaleza del compuesto: sólido de bajo punto de fusión amarillo Ejemplo 5: Preparación de 4-alil-2-metoxi fenil éster del ácido 3-(4-hidroxi fen¡l)2-[(piridina-3-carbonil)amino]propiónico Etapa I: Preparación de metil éster del ácido 3-(4- hidroxi fenil) 2- [(piridina- 3-carbonil)amino]propiónico A una solución de niacina (1.26g, 10.24 mmol), en DCM (20ml), se añadieron N-metil morfolina (2.25 mi, 25.0 mmol), EDCI.HCI (5.87g, 30.73mmol) y amina (2.0g, 10.24mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante 3h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con DCM (200ml), se lavó con agua (3X100ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto requerido como un sólido blanco (1.7g, 56.6%).
Etapa 2: Preparación de metil éster del ácido 3 [4- (t- butil- dimetil- sililoxi) fenil]2-[(piridina-3-carbonil)amino]propiónico A una solución de metil éster del ácido 3-(4- hidroxi fenil) 2- [(piridina-3-carbonil)amino]propiónico (0.53g, 1 .76 mmol) en DMF (1 ml) se añadió N,N'-Di isopropil etil amina (0.47ml, 2.00 mol), después la mezcla de reacción se enfrió hasta (0°C), se añadió sililcloruro de t butil- dimetilo (0.26g, 1.76 mmol) a la masa de reacción a (0°C). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante 5h. La mezcla de reacción se apagó con hielo, se diluyó con acetato de etilo (100 mi)), se lavó con agua (3 x50ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener el producto como un líquido marrón pálido (0.6g, 82%).
Etapa 3: Preparación de ácido 3 [4- (t-butil- dimetil- sililoxi) fenil]2-[(pir¡dina-3-carbonil)amino]propiónico A una solución de metil éster (0.91 g) en metanol (1ml), THF (3ml) se añadió LiOH (0.45g, 10.97 mmol), disuelto en agua (1ml). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante 3h. El solvente se separó de la mezcla de reacción, la masa de reacción se acidificó usando 1.5N HCI (pH=2-4). El ácido libre se extrajo con acetato de etilo (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El sólido color amarillo obtenido se tomo directamente para la próxima etapa.
Nota: Durante este análisis ácido se observó el clivaje de t-butilo dimetil sililcloruro.
Etapa 4: Preparación de 4-alil-2-metoxi fenil éster del ácido 3-(4-hidroxi fenil )2-[(p¡ridina-3-carbon¡l)amino]propiónico A una solución de ácido 3 [4-(t-butil- dimetil- sililoxi) fenil]2-[(piridina-3-carbonil)amino]propiónico (0.498g, 17.4 mmol) en DCM (40 ml) se añadieron N-metil morfolina (0.528g, 5.2 mmol), EDCI HCI (0.66g, 3.4 mmol) y eugenol (0.22g, 13.9 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25° C) durante 3h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con DCM (100ml), se lavó con agua (3X50ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto requerido como un sólido amarillo pálido (0.75g, 31.5%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 3.11-3.47 (m, 4H), 4.52 (s, 3H), 5.06-5.14 (m, 3H), 5.94-6.03 (m, 1 H), 6.74-6.81 (m, 3H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.51-7.55 (m, 1 H), 8.15-8.19 (m, 1H), 8.68 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 8.90 (bs, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 433.1 ([M+H]+).
Pureza por HPLC: 99.5% Naturaleza del compuesto: sólido amarillo pálido Ejemplo 6 : Preparación de 4-alil-2-metoxi fenil éster del ácido 3-met¡l-2-[piridina -3-carbonil] -amino -pentanoico Síntesis de KU-020 Etapal : Preparación de metil éster del ácido 3-metil-2-[piridina-3-carbonil-amino]-pentanoico A una solución de ácido nicotínico (2.0 g, 16.5 mmol) en DCM (20 mi), se añadió N-metilmorfolina (6.9 mi, 49.5 mmol), EDCI.HCI (6.3g, 33.0mmol) y metil éster de isoleucina (3.0 g, 16.5 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25°C) durante 2.5h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con DCM (200ml), se lavó con agua (3x 00ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto como un sólido amarillo (2.9g, 72%). Etapa 2: Preparación de ácido 3- metil- 2-[piridina-3-carbonil-amino]-pentanoico A una solución de metil éster del ácido 3-metil-2-[piridina-3-carbonil]-amino]-pentanoico (1.5g, 5.9 mmol), en metanol (10ml), THF (9 mi), se añadió LiOH (1 .25g, 29.9 mmol) disuelto en agua (3ml). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante 3h. El metanol y THF se separaron de la masa de reacción, la masa de reacción se acidificó usando 1 .5N HC1 (pH=2-3). Se extrajo la masa de reacción con acetato de etilo (100 mi) tres veces y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto como un sólido amarillo pálido (0.7g, 50%).
Etapa 3: Preparación de 4-alil-2-metoxi fenil éster del ácido 3-metil-2-[pir¡dina-3-carbonil]-amino-pentanoico A una solución de ácido 3-metil-2-[pirid¡na-3-carbon¡l-amino]-pentanoico (0.47g, 1 .59 mmol) en DCM (4 mi) se añadieron N- metil morfolina (9.49 g, 4.9mmol), EDCI.HCI (0.62g, 3.28mmol) y eugenol (0.26g, 1.59mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante 4 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con DCM (100ml), se lavó con agua (3X50 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto requerido como un sólido blanco (0.12g, 19.3%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d (ppm): 0.91 -0.98 (m, 3H), 1 .06- 1 .14 (m, 3H), 1.20-1.41 (m, 1 H), 1 .50- 1.70(m, 1 H), 2.09-2.30 (m, 1 H), 3.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.63-4.87 (m, 1 H), 5.04-5.13 (m, 2H), 5.96-5.98 (m, 1 H), 6.76-6.79 (m, 1 H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 1 H), 8.21-8.25 (m, 1 H), 8.72-8.74 (m, 1 H), 8.89-9.04 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 382.9 ([M+Hf).
Naturaleza del compuesto: sólido blanco' Ejemplo 7: Preparación de 1-(4-alil-2-metoxi fenil)éster del ácido 2-[piridina -3-carbonil-amino] - pentano dioico Eugenol/E Etapa 1 : Preparación de dimetil éster del ácido 2-benzoil amino- pentano dioico A una solución de niacina (1 .4g, 1 1 .42 mmol) en DCM (20 mi) se añadieron N-metil morfolina (3.76 mi, 34.2 mmol), EDCI.HCI (4.36g, 34.2 mmol) y dimetil éster del ácido L glutámico (2.0 g, 1 1 .42mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25°C) durante 3h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con DCM (100ml), se lavó con agua (3X50ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto requerido como un aceite amarillo pálido (3. g, 73%).
Etapa 2: Preparación de ácido 2- [piridina- 3-carbonil- amino] - pentano dioico A una solución de dimetil éster del ácido 2-benzoil amino- pentano dioico (0.25g, 0.89 mmol) en metanol (2 mi), THF (9 mi) se añadió LiOH (0.037g, 8.9 mmol) disuelto en agua (3ml). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante 2h. Se separó el metanol y THF. El pH se llevó a 1 usando 1.5NHC1 , la masa de reacción se extrajo con acetato de etilo (100ml) tres veces. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Del análisis se encontró que se formó mono y di ácido el cual se tomo como tal para la próxima Etapa (1.6 g)- Etapa 3: Preparación de l-(4-alil-2-metoxi fenil)éster del ácido 2-[piridina-3-carbonil-amino]- pentano dioico A una solución de diácido (100 mg, 0.42 mmol), en DCM (10 mi) se añadieron N-metil morfolina (0.085g, 0. 84mmol), EDCI.HCI (0.097g, 0.50 mmol) y Eugenol (0.055g, 0.33mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25°C) durante 2h. La mezcla de reacción se apagó con agua (5ml) se diluyó con DC (100ml), agua, se realizaron lavados con agua (3 :50ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La masa de reacción cruda se purificó por HPLC preparativa para obtener un sólido color amarillo pálido (0.16g, 0.29%).
Ejemplo 8: Preparación de ácido nicotínico 4-al¡l-2-metoxi-fenoxicarbonilmetil éster (sal hidrocloruro ): Etapa 1 : Preparación de 4-alil-2-metoxi- fenil éster del ácido bromo- acético A una solución de eugenol (500 mg, 3.03 mmol) en diclorometano (5 mi) se añadió K2CO3 (1.0 g, 7.57 mmol) seguido por bromuro de bromo acetilo (931 mg, 4.54 mmol) a 0°C. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante un periodo de 1 hr. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (200 mi), se lavó con agua (2X200 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido con la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 4-alil-2-metoxi-fenil éster del ácido bromo-acético como un aceite viscoso (550 mg, 63%).
Etapa 2: Preparación de 4-alil-2-metoxi-fenoxicarbonilmetil éster del ácido nicotínico A una solución de ácido nicotínico (172 mg, 1.40 mmol) en DMF (4.0 mi) se añadió K2C03 (605 mg, 4.38 mmol) a 0 °C. A esta mezcla una solución del compuesto 1-a (500 mg, 1.75 mmol) en DMF (1.0 mi) se añadió a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante un periodo de 60 min. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (400 mi), se lavó con agua (3X200 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido con la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto como un aceite viscoso (500 mg) A una solución del producto anterior (500 mg, 1 .52 mmol) en éter de dietilo (5.0 mi) se añadió una solución de 4 M HCI en dioxano (0.36' mi, 0.95 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante un periodo de 90 min para obtener un precipitado incoloro. El solvente se decantó y se secó a presión reducida para obtener el producto como un sólido incoloro (450 mg, 85%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 3.37 (d, = 6.9 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3H), 5.04- 5.14 (m, 2H), 5.28 (s, 1 H), 5.90-6.02 (m, H), 6.77-6.81 (m, 1 H), 6.98 (d, = 1 .5 Hz, 1 H), 7.05-7.07 (m, 1 H), 7.71 -7.75 (m, 1 H), 8.47-8.51 (m, 1 H), 8.92-8.94 (m, 1 H), 9.21 (d, = 1.2 Hz, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 328.2 ([M+H]+).
Pureza por HPLC: 99.41 % Naturaleza del compuesto: sólido amarillo pálido Intervalo de fusión: 109.3-1 1 .2 °C Ejemplo 9: Preparación de 4-(4-alil-2-metoxi- fenil) éster 1- metil éster del ácido 2 -(piridina -3-carboniloxi)-succínico á Etapa 1 . Preparación de ácido ((S)-2,2-dimetil-5-oxo- l,3]dioxolan-4-il)-acético A una suspensión de ácido L(-)-málico (5.0 g, 37.3 mmol) en 2,2-dimetoxi propano (5.0 mi) se añadió PPTS (0.13 g, 0.5 mmol) a temperatura ambiente (25 °C). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 48h. La mezcla resultante se particionó entre agua (100 mi) y diclorometano (250 mi), la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (2X100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron a presión reducida para obtener un sólido incoloro (2.1 g, 32%).
Etapa 2: Preparación de 4-alil-2-metoxi- fenil éster del ácido (2,2-dimetil-5-oxo-[l,3]dioxolan-4-il)-acético A una solución de ácido ((S)-2,2-dimetil-5-oxo-[1 ,3]dioxolan4-il)-acético (2.1 g, 12.0 mmol) en diclorometano se añadieron N-etildiisopropil amina (10.3 mi), EDCI. HC1 (6.9 g, 36.0 mmol), HOBt (1.8 g, 12.0 mmol), DMAP (0.14 g, 1.2 mmol) a temperatura helada (0 °C) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 15 min. Después se añadió eugenol (2.18 g, 13.2 mmol) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (25 °C) durante un periodo de 12 h. La mezcla resultante se diluyó con diclorometano (200 mi), se lavó con agua (4X100 mi), se secó (Na2S04) y se concentró. El producto crudo obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía de columna para obtener un sólido incoloro (2.3 g, 60%).
Etapa 3: Preparación de 4-(4-alil-2-metoxi-fenil) éster del ácido 2- hidroxi- succínico A una solución de 4-alil-2-metoxi-fenil éster del ácido (2,2-dimetil-5-oxo-[l,3]dioxolan-4-il)- acético (1.0 g, 3.12 mmol) en THF (10.0 mi) se añadió 1N ácido clorhídrico (10 mi) a temperatura ambiente (25 °C) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 6 h. El solvente se evaporó hasta la mitad del volumen, se saturó con cloruro sódico y el producto se extrajo con acetato de etilo (2X100 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener un sólido blanco hueso (0.81 g, 93%).
Etapa 4: Preparación de 4(4-alil-2-metoxi-fenil) éster 1- metil éster del ácido 2- hidroxi- succínico A una solución de 4-(4-alil- 2- metoxi- fenil) éster del ácido 2- hidroxi- succínico (0.1 g, 0.35 mmol) en DMF seco (2.0 mi) se añadió K2C03 seco seguido por yoduro de metilo (0.024 mi) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (25°C) durante un periodo de 60 min. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (50.0 mi) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (4X200 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación de los volátiles se purificó por cromatografía de columna para obtener un líquido viscoso color naranja (0.05 g, 47%).
Etapa 5: Preparación de 4-(4-alil-2-metoxi- henil) éster 1- metil éster del ácido 2- (piridina-3-carboniloxi)-succínico A una suspensión de niacina (90 mg, 0.7 mmol) en diclorometano (10.0 mi) se añadieron N-etildiisopropil amina (0.58 mi, 3.0 mmol), EDCI.HCI (380 mg, 2.0 mmol), HOBt (50 mg, 0.3 mmol) a 0 °C y se agitó por 15 min. Después se añadió 4- (4-alil-2- metoxi- fenil) éster del ácido 2- hidroxi- succínico (200 mg, 0.6 mmol) a la misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (25 °C) durante un periodo de 5h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (150 mi), se lavó con agua (4X50 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación de los volátiles se purificó por cromatografía de columna para obtener un aceite viscoso amarillo pálido (140 mg, 51 %). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 3.32 (d, = 6.3 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.07 (s, 1 H), 5.10-5.13 (m, 1H), 5.85-5.98 (m, 2H), 6.74-6.76 (m, 2H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1 H), 8.35-8.39 (m, 1 H), 8.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.31 (s, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 400.0 ([M+H]+).
Pureza por HPLC: 99.23 % Naturaleza del compuesto: aceite viscoso amarillo pálido, se convierte en un sólido con bajo punto de fusión (48 C) cuando se almacena en el refrigerador.
Ejemplo 10: Preparación de 4-alil-2-metoxi-fenil éster del ácido 1 -(piridina -3-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico Etapa 1 : Preparación de metil éster del ácido 1- (piridina- 3 -carbonil)-pirrolidina- 2-carboxílico A una solución de niacina (0.4g 3.50 mmol) en DCM (10 mi) se añadieron metil éster de L-prolina (0.5g, 3.21 mmol), N-metil morfolina (1.1 mi, 10.5 mmol), EDC.HCI (1.2g, 6.4 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP a temperatura helada (0°C). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante un periodo de 2h. La mezcla resultante se diluyó con DCM (100ml) se lavó con agua (2X100ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener el producto como un aceite gomoso amarillo (1.3 g).
Etapa 2: Preparación de ácido 1- (piridina- 3-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico A una solución de metil éster del ácido 1-(piridina-3-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico (1.3g, 5.4 mmol), en THF (13 mi) se añadió hidróxido de litio (0.34g, 8.1 mmol) en agua (1.3ml) a temperatura ambiente (25°C). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante un periodo de 2h. THF se evaporó de la mezcla de reacción, se disolvió el residuo en metanol, se acidificó hasta pH= 4, se filtró y se evaporó, el líquido pegajoso después de la evaporación se trituró con éter de dietilo, para obtener el compuesto requerido como un sólido blanco hueso (1.0 g, 83%).
Etapa 4: Preparación de 4-alil-2-metoxi- fenil éster del ácido 1 -(piridina-3-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico A una solución de Eugenol (0.7g, 4.2 mmol) en DCM (20 mi) se añadió ácido 1-(piridina-3-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico (1g, 4.6mmol) seguido por N-met¡l morfolina (2.7ml, 25.2 mmol), EDCI.HCI (1.6g, 8.4 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP a temperatura ambiente (0°C). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25°C) durante un periodo de 12 h. La mezcla resultante se diluyó con DCM (200ml) se lavó con agua (2 X100ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto resultante como un compuesto gomoso amarillo pálido (260 mg, 6%).
LCMS (ESI) m/z: 367.0 ([M+H]+).
Pureza por HPLC: 99.26% Naturaleza del compuesto: sólido gomoso amarillo pálido Ejemplo 11: Preparación de 4-alil-2-metoxi-fenil éster del ácido [(piridina -3-carbonil)-amino] -acético Etapa 1 : Preparación de alil-2-metoxi-fenil éster del ácido amino -acético A una solución de Eugenol (0.3g, 1.82 mmol) en DCM (20ml), se añadió Boc-glicina (0.35g, 2.01mmol), N- metil morfolina (0.65ml, 6.00mmol), EDC.HCI (0.76g, 4.0 mmol) y DMAP a temperatura helada. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante un periodo de 12 h. La mezcla resultante se diluyó con DCM (100ml), se lavó con agua (2X50 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto resultante como un aceite amarillo pálido (300mg, 46.9%) Etapa 2: Preparación de ácido amino-acético 4-alil-2- metoxi-fehil éster trifluoroacetato TFA A una solución del compuesto 4-alil-2-metoxi-fenil éster amino-acético (0.3g) en DCM (10ml) se añadió ácido trifluoroacético (0.5ml) en forma de gotas a (0 °C). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante un periodo de 2h. El solvente se separó de completamente y la reacción se llevó a la próxima etapa (510mg).
Etapa 3: preparación de 4-alil-2-metoxi-fenil éster del ácido [(piridina - 3- carbonil)- amino] -acético A una solución de 4-alil-2- metoxi- fenil éster del ácido amino-acético (510mg, 1.7mmol), en DCM (20ml) se añadieron niacina (0.23g, 1.9 mmol), N- metil morfolina (0.96 mi, 8.8mmol), EDC.HCI (0.67g, 3.5 mmol) a temperatura helada (0 °C). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante un periodo de 2hrs. La mezcla resultante se diluyó con DCM (200ml) se lavó con agua (2X100ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto como un sólido blanco hueso (21 Omg, 43%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 3.40 (d, = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.55 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 5.09-5.15 (m, 2H), 5.92-6.01 (m, 1 H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1 H), 8.15-8.19 (m, 1 H), 8.74-8.96 (m, 1 H), 9.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 372.0 ([M+Hf).
Pureza por HPLC: 98.25% Naturaleza del compuesto: sólido blanco hueso Ejemplo 12: Preparación de bis-(4-alil-2-metoxi-fenil) éster del ácido (S)-2-hidroxi -succínico Etapa 1 : Preparación de ácido ((S)-2,2-dimetil-5-oxo-[l,3]dioxolan-4-il)-acético: Ácido L-(-)-málico A una suspensión de ácido L-(-)-málico (100.0 g, 0.74 mol) en 2,2-dimetoxi propano (200 mi) se añadió PPTS (2.60 g, 15.11 mmol) a temperatura ambiente (25 °C). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 48h. La mezcla resultante se particionó entre agua (1.0 L) y diclorometano (2.5 L), la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (2X500 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) y se concentraron a presión reducida para obtener un sólido incoloro (75.0 g, 58%).
Etapa 2: Preparación de 4-alil-2-metoxi- fenil éster del ácido (2,2-dimetil-5-oxo-[1 ,3]dioxolan-4-il)-acético: A una solución de ácido ((S)-2,2-dimetil-5-oxo-[1 ,3]dioxolan-4-il)-acético (30.0 g, 0.17 mol) en diclorometano (300 mi) se añadieron N-etildiisopropil amina (147 mi, 0.86 mol), EDCI. HCI (98:o g, 0.51 mol), HOBt (13.1 g, 0.08 mol), DMAP (0.2 g, 0.01 mol) a temperatura helada (0 °C) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 15 min. Después se añadió eugenol (26.1 mi, 0.17 mol) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (25°C) durante un periodo de 5 h. La mezcla resultante se diluyó con diclorometano (2.0 I), se lavó con agua (4X500 mi), se secó ( a2S04) y se concentró. El residuo obtenido tras la evaporación del solvente se lavó con éter de petróleo para obtener el producto como un sólido blanco hueso (35.0 g, 63%).
Etapa 3: Preparación de 4-(4-alil-2-metoxi-fenil) éster del ácido 2- hidroxi succínico A una solución de 4-alil-2-metox¡-fenil éster del ácido (2,2-dimetil-5-oxo-[1 ,3]dioxolan-4-il)-acético (35.0 g, 0.10 mol) en THF (350 mi) se añadió ácido clorhídrico 1 N (350 mi) a temperatura ambiente (25 °C) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 8 h. El solvente se evaporó hasta la mitad del volumen, se saturó con cloruro sódico y el producto se extrajo con acetato de etilo (2X850 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener un sólido blanco hueso (30.0 g, 98%).
Etapa 4: Preparación de bis-(4-alil-2-metoxi- fenil) éster del ácido(S)-2-hidroxi-succínico : A una solución de 4-(4-ailil-2-metoxi- fenil) éster del ácido 2-hidroxi- succínico (20.0 g, 0.07 mol) en diclorometano (450 mi) se añadió N-etildiisopropil amina (61.0 mi, 0.35 mol), EDCI. HCI (40.8 g, 0.21 mol), HOBt (5.4 g, 0.03 mmol), DMAP (87 mg, 0.7 mmol) a temperatura helada. (0 °C) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 15 min. Después se añadió eugenol (1 1 .7 g, 0.07 mol) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (25 °C) durante un periodo de 2 h.
A la mezcla de reacción anterior se añadió N-etildiisopropil amina (24.0 mi, 0.14 mol) seguido por hidrocloruro de nicotinoil cloruro (25.4 g, 0.14 mol) se añadió a temperatura helada (0 °C) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (25 °C) durante un periodo de 2 h. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (2.0 I), se lavó con agua (4X1.0 I), se secó (Na2S04) y se concentró. El producto crudo obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía de columna para obtener un líquido viscoso amarillo (10.02 g, 37%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 3.34-3.38 (m, 4H), 3.53-3.55 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.04-5.08 (m, 2H), 5.13 (s, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 5.92-6.02 (m, 3H), 6.77-6.80 (m, 2H), 6.95-7.06 (m, 4H), 7.63-7.67 (m, 1 H), 8.36-8.40 (m, 1 H), 8.88-8.90 (m, 1 H), 9.18 (s, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 532.1 ([M+H]+).
Pureza por HPLC: 98.42% Naturaleza del compuesto: un aceite viscoso amarillo pálido Ejemplo 13: Preparación de 4-alil-2-metoxi fenil éster del ácido 4[(piridina-3-carbonil)-amino]-butírico Etapa 1 : Preparación de metil éster del ácido 4[(piridina-3-carbonil)-amino]-butírico A una solución de ácido nicotínico (1 .6g, 13.0 mmol), se añadieron N-metil morfolina (4.29 mi, 39.04 mmol), EDCI.HCI (4.0g, 26.0 mmol) y amina (2.0 g, 13.00 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante 3h bajo una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla resultante se diluyó con DCM (200ml), se lavó con agua (2X100 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto requerido como un sólido blanco (1.59g, 55%).
Etapa 2: Preparación de ácido 4[(pir¡dina-3-carbonil)-amino]-butírico A una solución de metil éster del ácido 4[(piridina-3-carbonil)-amino]-butírico (0.8g, 3.5mmol), en THF (14ml) se añadió LiOH (0.75g, 17.9 mmol), disuelto en agua (6ml). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) toda la noche. 50% del material de partida permaneció como tal. Después la mezcla de reacción se calentó a (45 °C). La reacción no progresó. La mezcla de reacción se trabajó con cloroformo para recuperar el material de partida. La capa acuosa se diluyó con agua, se acidificó con 1.5N HC1 (pH=2-3), se extrajo con acetato de etilo (150ml) y se secó sobre sulfato de sodio, se concentró para obtener un sólido color amarillo (0.6g, 80%).
Etapa 3: Preparación de 4-alil-2-metoxi fenil éster del ácido 4[(piridina-3-carbonil)-amino]-butírico A una solución de ácido 4[(piridina-3-carbonil)-amino]-butírico (0.6g, 2.8 mmol) en DMF (10ml) se añadieron N-metil morfolina (0.9 mi, 8.6 mmol), EDCI.HCI (1.1g, 5.7mmol) y eugenol (0.4 mi, 4.8 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (200ml), se lavó con agua (4X100 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para obtener el producto requerido como un sólido incoloro.
LCMS (ESI) m/z: 355.1 ([M+H]+).
Naturaleza del compuesto: sólido incoloro EJEMPL014: Preparación de 4-alil 1-2- metoxifenil 2- (nicotinamida) propanoato Etapa : Preparación de 4-alil-2-metoxi-fenil éster del ácido 2- terc-butoxicorbonilamino-propiónico A una solución de N- Boc-alanina (3g, 14.7mmol) en DCM (30ml) se añadieron EDC.HCI (3.73g, 29.5mmol), N-metil morfolina (2.86ml, 44.2 mmol) y eugenol (1.5ml, 14.7mmol) a temperatura helada (0°C). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente. (25°C) durante un periodo de 2 h bajo nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con DCM (300ml), se lavó con agua (3 xlOOml) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto resultante como un sólido blanco hueso (3g, 61%).
Etapa 2: Preparación de 4-alil-2-metoxi-fenil éster del ácido 2[(piridina-3-carbonil)-amino]-propiónico A una solución de 4-alil-2-metoxi-fenil éster del ácido 2- tere- butoxicorbonilamino-propiónico (1 .0g, 2.9 mmol) en DCM (10ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 .0g, 8.9 mmol) en forma de gotas a (0 °C). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25°C) durante un periodo de 2 h bajo nitrógeno y TFA se separó al vacío, el pH de la masa cruda se ajustó hasta 6-7 con solución de bicarbonato. La amina libre se extrajo con acetato de etilo (100ml) y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener un sólido blanco hueso (0.45g, 64%).
Etapa 3 A una solución de ácido nicotínico .(0.280g, 0.42 mmol) en DCM (6ml) se añadieron EDCI.HCI (0.876g, 0.85 mmol) N- metil morfolina (0.74ml, 1 .27mmol) y 4-alil-2-metoxi-fenil éster del ácido 2[(piridina-3-carbonil)-amino]-propiónico (0.543g, 0.42 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente {25 °C) durante un periodo de 2 hrs bajo nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con DCM (100ml), se lavó con agua (3X50ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto resultante como un sólido blanco (0.30g, 38.4%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 1 .79 (d, = 7.2 Hz, 3H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.38 (bs, 1 H), 5.02-5.14 (m, 3H), 5.89-6.02 (m, 1 H), 6.76-6.78 (m, 2H), 6.85-7.02 (m, 1 H), 7.60 (bs, 1 H), 8.10 (bs, 1 H), 8.57 (bs, 1H), 8.77 (bs, 1 H), 9.56 (s, IH). LCMS (ESI) m/z: 341.0([M+H]+).
Pureza por HPLC: 92.07% Naturaleza del compuesto: sólido blanco Ejemplo 15: Preparación de 4-alil-2-metoxi fenil éster del ácido 4-metil-2-[piridina-3-carbonil]-amino-pentanoico Preparación de metil del ácido 4-metil-2-[piridina-3-carbonil]-amino-pentanoico A una solución de niacina (1.35g, 11.0 mmol) en DCM (20 mi) se añadieron N-metil morfolina (3.34g, 33.00 mmol) EDCI.HCI (4.2g, 22.02 mmol), y L-leucinametil éster hidrocloruro (2.0 g, 11.0 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante 2.5h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con DCM (200ml), se lavó con agua (3X100ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto requerido como un sólido blanco (2.0 g, 72 %).
Etapa 2: Preparación de ácido 4-metil- 2- [piridina- 3 -carbonil]- amino- pentanoico A una solución de metil éster del ácido 4metil-2-[piridina-3-carbon¡l]-amino-pentanoico (0.80 g, 3.3 mmol), en metanol (8 mi), THF (3 mi) se añadió LiOH (0.7g, 16.9 mmol), disuelto en agua (9ml). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante 2.5h. El metanol and THF se separaron de la masa de reacción, la masa de reacción se acidificó usando 1 .5NHC1 (pH=1 ). Se extrajo la masa de reacción con acetato de etilo (100 mi) tres veces y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto como un sólido amarillo pálido (0.45g, 60%).
Etapa 3: Preparación de 4-alil-2-metox¡ fenil éster del ácido 4-metil-2-[piridina-3-carbonil]-amino-pentanoico A una solución de ácido 4-metil-2-[piridina-3-carbonil]-am¡no-pentanoico (0.47g, 1.99 mmol) en DCM (5ml) se añadieron N-metil morfolina (0.6ml, 5.99 mmol), EDCI.HCI (0.76g, 3.99 mmol) y eugenol (0.32 mi, 1 .99 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente (25 °C) durante 2.5h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con DCM (100ml), se lavó con agua (3X50 mi ) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó adicionalmente por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el producto requerido como un sólido blanco (0.09g, 12%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 0.94-0.99 (m, 6H), 1.79- 1.93 (m, 3H), 3.36 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.75 (bs, 1 H), 5.04-5.14 (m, 2H), 5.92-5.98 (m, 1 H), 6.75-6.78 (m, 1 H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.51 -7.56 (m, 1H), 8.23-8.27 (m, 1 H), 8.72-8.74 (m, 1H), 8.05-9.12 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 383.0 ([M+H]+).
Pureza por HPLC: 98.59 % Naturaleza del compuesto: sólido blanco Reducción de la producción de ?ß42 por compuestos en células SH-SY5Y neuronales humanas: Las células se incubaron toda la noche con aumento en las concentraciones de los compuestos. El medio celular se cosechó después y se cuantificó ?ß42 en el medio usando ELISA sándwich. Los resultados se muestran en la Tabla .
Tabla 1 Efecto de los compuestos en el bloque de la secreción de ?ß42 El Compuesto 9 mejora la función cognitiva en la prueba de reconocimiento de nuevo objeto en ratas (NORT): El Compuesto 9 se probó en la prueba NORT como se describió en los métodos anteriormente. Esencialmente se mostró que el compuesto mejora la función cognitiva como se describe en su capacidad para discriminar entre un objeto familiar y nuevo a todas las dosis probadas (0-90 mg/kg/día) y las mejoras fueron similares o mayores que un donpezil control positivo (Figuras 1 y 2 mostradas más abajo) Efecto del compuesto 9 en los niveles de ?ß-42 en el cerebro de las ratas Después del tratamiento de las ratas por dos semanas, los niveles de a3-42 soluble en el cerebro (Tabla 2) se estimaron y se muestran en la tabla más abajo. Hubo una disminución dosis dependiente por el compuesto en los niveles de este péptido lo que sugiere disminución terapéutica.
Tabla 2: Niveles AB-42 en cerebro después del tratamiento de las ratas con el Compuesto 9.
P<0.05, **P<0.001 , ANOVA de una vía seguido por la prueba de Dunnet comparado con el control Nota: El grupo con simvastatina terminó el día 12.
Efecto del compuesto 9 sobre la cognición en la prueba del laberinto de agua de Morris: Los resultados del estudio del laberinto de agua de Morris (como se proporciona en los métodos) se muestran en la Tabla 3. Una medida para mejorar la cognición es el tiempo que toma alcanzar el cuadrante objetivo por los animales. La latencia del objetivo del grupo tratado con vehículo fue significativamente menor comparado con el grupo tratado con escopolamina el 1er, 2do, 3er y 4to día. La longitud del paso y la velocidad de nado del grupo tratado con vehículo fue significativamente menor comparado con el grupo tratado con escopolamina los 4 días. Similarmente una disminución significativa en la latencia y la longitud del paso hasta el objetivo se observó el 2do, 3er y 4to día en el grupo tratado con Donepezil comparado con el grupo tratado con escopolamina.
En el grupo tratado con el Compuesto 9 (3 mg/kg, p.o.) una disminución significativa en la latencia hasta el objetivo se observó el 1 er, 2do, 3er y 4to día y una disminución significativa en la longitud del paso hasta el objetivo se observó el 3er y 4to día comparado con grupo tratado con escopolamina. En el tratado con el Compuesto 9 (1 mg/kg, p.o.) una disminución significativa en la longitud del paso hasta el objetivo se observó el 3er día comparado con grupo tratado con escopolamina, el efecto observado pudiera atribuirse a la propiedad procognitiva (ya que no hubo cambio en la velocidad de velocidad de nado). En el grupo tratado con el Compuesto 9 (1 mg/kg, p.o.) una disminución significativa en la longitud del paso hasta el objetivo se observó e| 4to día comparado con grupo tratado con escopolamina. La velocidad de nado del grupo tratado con el compuesto 9 (3 & 10 mg/kg, p.o.) fue significativamente menor el día 3 comparado con el grupo tratado con escopolamina. No se observó diferencia significativa en la velocidad de nado entre el grupo tratado con Donepezil y con escopolamina. En el grupo tratado con el Compuesto 9 (10 mg/kg, p.o.) una disminución significativa en la longitud del paso hasta el objetivo se observó el 4to día comparado con grupo tratado con escopolamina.
Durante el ensayo de prueba los animales tratados con el vehículo gastaron significativamente más tiempo en el cuadrante objetivo comparado con el grupo tratado con escopolamina. Sin embargo no se observó diferencia significativa entre el compuesto 9 y Donepezil cuando se compara con el grupo tratado con escopolamina. No se observó diferencia significativa en la velocidad de nado entre los grupos tratados con vehículo, escopolamina Donepezil y el compuesto 9.
En conclusión, dadas las mejoras especialmente en la latencia hasta el objetivo, el compuesto 9 muestra propiedad procognitiva y puede ser un potencial para tratar los trastornos cognitivos.
Tabla. 3 Efecto de Media (± S.E.M) del Compuesto 9 en la latencia objetivo, velocidad de nado y longitud del paso en el laberinto de agua en los ensayos de captación y porcentaje de tiempo transcurrido en el cuadrante objetivo y la velocidad de nado en el ensayo de prueba El tratamiento con el Compuesto 9 causa disminución del péptido a beta en el modelo de ratón Tg2576 El tratamiento de ratones Tg 2576 por 4 semanas con el compuesto 9 (50 mg kg dosis diaria oralmente) redujo los niveles de ap-42 y ap-40 soluble en el cerebro en 22 y 23% respectivamente. Esta reducción demuestra la capacidad de este compuesto para reducir los dos péptidos patogénicos asociados con la enfermedad de Alzheimer sujeto al efecto terapéutico de este compuesto.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I) O) o un estereoisómero, profármaco, o sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque, X se selecciona de O, NR", S, o alquileno sustituido o insustituido; L es un enlace, o alquileno sustituido o insustituido, preferentemente C1-4 alquileno sustituido o insustituido y preferentemente los sustituyentes se seleccionan de Ra; X y L junto con sus posiciones unidas pueden estar formando un cicloalquilo sustituido o insustituido o un heterociclilo sustituido o insustituido; Y es un enlace, -C(O)-, -S(O)2-, NR", o alquileno sustituido o insustituido, Ri se selecciona de H, alquilo sustituido o insustituido, o cicloalquilo sustituido o insustituido; R2, se selecciona de H, (CH2)nOR' alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, alcanoilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, aralquilo sustituido o insustituido, heterociclilo sustituido o insustituido, o cicloalquilo sustituido o insustituido; R3 se selecciona de H, OH, halógeno, NR", C(O)2R", C(O)NR", alquilo sustituido o insustituido, alcoilo sustituido o insustituido, o cicloalquilo sustituido o insustituido; Ra se selecciona de H, OR', C(0)2R', C(0)R\ NR', N(NR")NR', SR\ S02R', S02NR', NS02R', C(0)NR', (CH2)nOR\ (CH2)nSR', alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, o heterociclilo sustituido o insustituido; n es un entero 0-5; R' y R" se seleccionan independientemente de H, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, o heterociclilo sustituido o insustituido.
2. Un proceso para preparar el compuesto de la Fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende acoplar el compuesto (i) con el compuesto (ii)
3. Un proceso para preparar el compuesto de la Fórmula (I) como el reivindicado en la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende reaccionar el compuesto (iii) con el compuesto (iv)
4. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I), o un profármaco o un estereoisómero o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.
5. Uso de un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 para tratar o disminuir la gravedad de la enfermedad de Alzheimer (AD), demencia y otras enfermedades neurodegenerativas seleccionadas de un grupo que consiste de apoplejía isquémica y enfermedad de Parkinson
6. Un método para tratar o disminuir la gravedad de la enfermedad de Alzheimer (AD), demencia y otras enfermedades neurodegenerativas tales como apoplejía isquémica, enfermedad de Parkinson caracterizado porque dicho método comprende administrar a un paciente un compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 4.
7. Un compuesto de la Fórmula (II) (a) (b) (c) (M) o una combinación de estos que comprende los tres componentes (a),( b) y (c) de la Fórmula (II).
8. Una combinación de la Fórmula (III) o una composición farmacéutica de la Fórmula (III) (a) (d) (III) que comprende ambos componentes (a ) y ( d ) de la Fórmula (III).
9. Una combinación de la Fórmula (IV), o una composición farmacéutica de la Fórmula (IV) ( e ) ( c ) (IV) que comprende los dos componentes ( e ) y ( c ) de la Fórmula (IV)
10. Uso de los compuestos reivindicados en las reivindicaciones 7-9 para tratar o disminuir la gravedad de la enfermedad de Alzheimer (AD), demencia y otras enfermedades neurodegenerativas seleccionadas de un grupo que consiste apoplejía isquémica y enfermedad de Parkinson.
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