CN102712595A - 用于减少Aβ42的产生的新型化合物及其在治疗阿尔茨海默病（AD）中的应用 - Google Patents

用于减少Aβ42的产生的新型化合物及其在治疗阿尔茨海默病（AD）中的应用 Download PDF

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Abstract

描述了用于减少Aβ42的产生及治疗阿尔茨海默病和其他中枢神经系统退行性疾病的新的小分子化合物，合成它们的方法及包含它们的药物组合物。

Description

用于减少 A β 42 的产生的新型化合物及其在治疗阿尔茨海默病（ AD ）中的应用
发明领域
阿尔茨海默病（AD）的特征是过量的称为淀粉样β肽（Aβ肽）的小疏水性肽的产生，特别是 Aβ42肽的神经毒性是导致这种疾病的发病机理。在此，我们描述了一系列的小分子化合物，它能减少Aβ42的产生并且能用于治疗AD、痴呆症及其他的中枢神经系统退行性疾病如缺血性中风、帕金森氏病，合成这些小分子的方法及包含它们的药物组合物。
发明背景
阿尔茨海默病（AD）是一种与特定神经元细胞的大量减少相关的退行性中枢神经系统疾病，临床特征为逐渐丧失记忆、认知、推理、判断及情绪稳定性，及逐渐导致严重的精神恶化并最终死亡。目前，疾病仅在美国就影响了多达四百万人。到目前为止，没有停止或逆转这种疾病的治疗方法，并且每年导致高达10万人死亡。
患阿尔茨海默病的患者的大脑显示了神经元的退化以及称为淀粉样斑块和纤维缠结的特征性病变。目前，阿尔茨海默病的唯一决定性的诊断是死后的大脑中存在这些斑块。根据关于阿尔茨海默病的主导的科学假说，称为淀粉样蛋白级联或淀粉样蛋白假说，它认为在阿尔茨海默病的发病机理中，独特的淀粉样肽、β-淀粉肽的逐步的脑沉积发挥了不利的作用，并且先于可认知的症状及痴呆的发生数年或可能甚至数十年（哈迪 J，塞克 DJ，科学，2002 297（5580）：353-6）。因此，预防这些多肽的产生成为制药产业中治疗阿尔茨海默病的主要焦点。
Aβ肽是淀粉样前体蛋白（APP）过度加工的产物，在神经细胞及其他细胞中发现了亲本跨膜蛋白（塞克 DJ，细胞生物学趋势，1998，8（11）：447-53）。淀粉样斑块主要由40及42个氨基酸多肽（分别称为Aβ40及Aβ42）组成，这两种多肽由天冬氨酸蛋白酶、β分泌酶对淀粉样前体蛋白（APP）进行连续蛋白水解，并随后由早老素依赖的γ分泌酶对其进行切割而来。与Aβ40相比，Aβ42具有更强的疏水性及更低的溶解性并且在淀粉样斑块中是主要的种类。Aβ42更容易聚合和沉积，因此引发与突触损失一样的神经毒性。因此，开发药物的所有注意力都专注于抑制Aβ42的产生，而不是其他β淀粉样肽种类（塞克DJ, 申克D，药理学与毒理学年评，2003；43:545-84）。
许多原因及风险因子会启动过量的Aβ42的产生。在特定的老化过程中，头部损伤/创伤、遗传学如载脂蛋白E4/4载体，心血管疾病及二型糖尿病都可能倾向于产生更多Aβ42的个体及由此引发阿尔茨海默病。两种分子的活动，可能更紧密地与Aβ42的产生的增强及这种疾病的发作、进展和发病机理相关，就是活性氧（ROS）的产生及神经元所产生的能量减少（莫雷拉PI等，中枢系统与神经障碍药靶研究，2008；7:3-10）。ROS的产生及随之而来的细胞损伤/响应被认为会有助于在敏感神经元中产生过多的阿尔茨海默病的病理标志。在疾病过程中，神经元产生能量的缺陷很早就能观察到。在神经元中的能量缺陷定义为ATP合成的减少，即在细胞中能量的分子形式。
还没有针对这两事件的已知药物或小分子化合物，即神经元的氧化应激及能量缺陷，作为减少Aβ42的产生的方法及作为关于其疾病的治疗方法。在本发明中，我们描述了一系列同时针对这两事件的化合物，并且证实，这些化合物能减少Aβ42的产生并还能提高疾病动物模型的认知能力。
现在已发现，吡啶羧酸衍生物，这是新型的能够抑制/减少细胞中Aβ的产生的化合物。
发明概要
本发明是针对分子式（I）的新型化合物
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE001
或药学上可接受的盐，药物前体或立体异构体，
其中，X可选自O、NR"、S或取代的或非取代的烯烃基；
L可以是化学键、取代的或非取代的烯烃基，更优选的是取代的或非取代的Cl-4烯烃基及更优选的是取代基可选自Ra；
X和L连同它们的连接位置可形成取代的或非取代的环烷基、取代的或非取代的杂环；
Y可以是化学键、-C(O)-、-S(O)2-、NR"或取代的或非取代的烯烃基，
R1可以是H、取代的或非取代的烷基，取代的或非取代的环烷基；
R2可以选自H、(CH2)nOR'、取代的或非取代的烷基、取代的或非取代的烯基、取代的或非取代的酰基、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的芳烷基、取代的或非取代的杂环、取代的或非取代的环烷基；
R3可以是H、OH、卤素、NR"、C(O)2R"、C(O)NR"、取代的或非取代的烷基、取代的或非取代的烷氧基、取代或非取代的环烷基；
Ra可以是H、OR'、C(O)2R'、C(O)R'、NR'、N(NR")NR'、SR'、SO2R'、SO2NR'、NSO2R'、C(O)NR'、(CH2)nOR'、(CH2)nSR'、取代的或非取代的烷基、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的环烷基、取代的或非取代的杂环；
n可以是0-5之间的整数；
R'及R"分别选自H、取代的或非取代的烷基、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的环烷基、取代的或非取代的杂环；
本发明也提供了合成分子式为（I）的化合物的方法。
本发明也提供药物组合物，包含有效治疗量的本发明的化合物或化合物的结合、或药学上可接受的盐的形式、立体异构体或分子式(I)的药物前体及药学上可接受的载体。
本发明进一步提供化合物，用于治疗或减轻阿尔茨海默病（AD）、痴呆及其他的神经退行性疾病如缺血性中风、帕金森氏病的严重程度。
本发明进一步提供治疗或减轻阿尔茨海默病（AD）、痴呆及其他的神经退行性疾病如缺血性中风、帕金森氏病的严重程度的方法，其中所述方法包括给病人服用本发明的化合物或其组合物。
分子式（I）的化合物的药学上可接受的盐也是可预期的。同样，分子式（I）的化合物的药学上可接受的溶剂化物包括水合物也是可预期的。
应该理解，分子式（I）在结构上包含所有的立体异构体，包括对映体及非对映体，这可从其中所描述的该种类的化学结构中预测出来。
同时可预期的是分子式为（I）的化合物的药物前体。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中X是O。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中X是N。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中L是化学键。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中L是取代的或非取代的烯烃基。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中Y是-C(O)-。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中R1是取代的或非取代的烷基。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中R2是H、取代的或非取代的烷基、CH2CH=CH2，
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中R3是H。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中X和L连同它们的连接位置可形成取代的或非取代的杂环。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中Ra是H、取代的或非取代的烷基、C(O)2R'、-C3H6SCH3、取代的或非取代的苯基、取代的或非取代的苄基、及取代的或非取代的杂环。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中n是3。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中R'及R"分别选自H、CH3及4-烯丙基-6-甲氧基苯基。
附图简述
图1：在小鼠新物体识别测试中化合物9对改善认知功能的效果。平均值（±标准误差），赋形剂（2 mL/kg，口服）+赋形剂（1 mL/kg，腹腔注射），赋形剂（2 mL/kg，口服）+莨菪碱（1 mg/kg，腹腔注射），多奈哌齐（1 mg/kg，腹腔注射） +莨菪碱（1 mg/kg，腹腔注射），化合物-9（10 mg/kg，口服）+莨菪碱（1 mg/kg，腹腔注射），化合物-9（30 mg/kg，口服）+莨菪碱（1 mg/kg，腹腔注射）及化合物-9（90 mg/kg，口服）+莨菪碱（1 mg/kg，腹腔注射）在探测新的及熟悉的物体上所花的时间。
图2：在小鼠新物体识别测试中化合物9对改善认知功能的效果。平均值（±标准误差），赋形剂（2 mL/kg，口服）+赋形剂（1 mL/kg，腹腔注射），赋形剂（2 mL/kg，口服）+莨菪碱（1 mg/kg，腹腔注射），多奈哌齐（1 mg/kg，腹腔注射）+莨菪碱（1 mg/kg，腹腔注射），化合物-9（0.3mg/kg，口服）+莨菪碱（1 mg/kg，腹腔注射），化合物-9（1mg/kg，口服）+莨菪碱（1 mg/kg，腹腔注射）及化合物-9（3mg/kg,口服）+莨菪碱（1 mg/kg，腹腔注射）在探测新的及熟悉的物体上所花的时间。
发明详述
本发明是针对分子式（I）的新型化合物
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE002
或药学上可接受的盐，药物前体或立体异构体，其中，
X可选自O、NR"、S或取代的或非取代的烯烃基；
L可以是化学键、取代的或非取代的烯烃基，更优选的是取代的或非取代的Cl-4烯烃基及更优选的是取代基可选自Ra；
X和L连同它们的连接位置可形成取代的或非取代的环烷基、取代的或非取代的杂环；
Y可以是化学键、-C(O)-、-S(O)2-、NR"或取代的或非取代的烯烃基，
R1可以是H、取代的或非取代的烷基、取代的或非取代的环烷基；
R2可以选自H、(CH2)nOR'、取代的或非取代的烷基、取代的或非取代的烯基、取代的或非取代的酰基、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的芳烷基、取代的或非取代的杂环、取代的或非取代的环烷基；
R3可以是H、OH、卤素、NR"、C(O)2R"、C(O)NR"、取代的或非取代的烷基、取代的或非取代的烷氧基、取代或非取代的环烷基；
Ra可以是H、OR'、C(O)2R'、C(O)R'、NR'、N(NR")NR'、SR'、S(O2)R'、S(O2)NR'、NS(O2)R'、C(O)NR'、(CH2)nOR'、(CH2)nSR'、取代的或非取代的烷基、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的环烷基、取代的或非取代的杂环；
n可以是0-5之间的整数；
R'及R"分别选自H、取代的或非取代的烷基、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的环烷基、取代的或非取代的杂环；
本发明也提供合成分子式为（I）的化合物的方法。
本发明也提供药物组合物，包含有效治疗量的本发明的化合物或化合物的结合、或药学上可接受的盐的形式、立体异构体及药学上可接受的载体。
本发明进一步提供化合物，用于治疗或减轻阿尔茨海默病（AD）、痴呆及其他的神经退行性疾病如缺血性中风、帕金森氏病的严重程度。
本发明进一步提供治疗或减轻阿尔茨海默病（AD）、痴呆及其他的神经退行性疾病如缺血性中风、帕金森氏病的严重程度的方法，其中所述方法包括给病人服用本发明的化合物或其组合物。
分子式（I）的化合物的药学上可接受的盐也是可预期的。同样，分子式（I）的化合物的药学上可接受的溶剂化物包括水合物也是可预期的。
应该理解，分子式（I）在结构上包含所有的立体异构体，包括对映体及非对映体，这可从其中所描述的该种类的化学结构中预测出来。
同时可预期的是分子式为（I）的化合物的药物前体。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中X是O。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中X是N。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中L是化学键。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中L是取代的或非取代的烯烃基。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中Y是-C(O)-。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中R1是取代的或非取代的烷基。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中R2是H、取代的或非取代的烷基、CH2CH=CH2。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中R3是H。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中X和L连同它们的连接位置可形成取代的或非取代的杂环。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中Ra是H、取代的或非取代的烷基、C(O)2R'、-C3H6SCH3、取代的或非取代的苯基、取代的或非取代的苄基、及取代的或非取代的杂环。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中n是3。
根据一个实施例，提供了分子式为（I）的化合物，其中R'及R"分别选自H、CH3及4-烯丙基-6-甲氧基苯基。
根据一个实施例，提供了分子式（II）的结合，分子式（II）的药物组合物
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE003
其包括（a）、（b）、类似吡啶羧酸的(c) 三种组份，X-L-Y及甲氧基苯衍生物，其中X和Y代表H或上述分子式（I）中所定义的基团及在治疗阿尔茨海默病中的使用。
根据另一个实施例，提供了分子式（III）的结合，分子式（III）的药物组合物，
其包括分子式（III）的两组份，其中该两组份（a）和（d）类似于吡啶羧酸、甲氧基苯衍生物；其中X和Y代表H或上述分子式（I）中所定义的基团及其在治疗阿尔茨海默病和痴呆以及神经退行性疾病如缺血性中风、帕金森氏病中的使用。
根据另一个实施例，提供了分子式（IV）的结合，分子式（III）的药物组合物
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE005
其包括类似吡啶羧酸衍生物、甲氧基苯衍生物的两组份，其中X和Y代表H或上述包括分子式（IV）的两组份的分子式（I）定义的基团，及其在治疗阿尔茨海默病、痴呆以及神经退行性疾病中的使用。
在更优选的实施例中，本发明的化合物由以下代表：
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE006
术语“烷基”是指直链或支链的完全只由碳原子和氢原子组成的碳氢链基，不包括非不饱和，具有一至八个碳原子，有一个单键与分子的其余部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基（异丙醇）、正丁基、正戊基、1,1-二甲基（叔丁基）。
术语“烯基”是指含有碳-碳双链的脂肪族烃基团，其可以是包括2至10个碳原子的直链或支链，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基（烯丙基）、异丙烯基、2 -甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、及2-丁烯基。
术语“酰基基团”用于表示直链或支链脂肪酰基基团（优选为C2-6酰基基团）或芳香酰基基团，其包括2至10个碳原子。例子包括乙酰基、丙酰基、新戊酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基及苯甲酰基，带乙酰基的为优选。
术语“环烷基”是指3至12个碳原子的非芳香族单或多环系，如环丙基、环丁基、环戊基及环己基。多环烷基的例子包括但不限于全氢化萘、金刚烷基及降莰基、桥环基及螺旋双环基，例如螺旋（4,4）壬-2基。
术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的芳香基，如苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、联二苯基。
术语“芳烷基”是指如上述所定义的芳基直接与上述所定义的烷基相结合，例如-CH2C6H5及-C2H5C6H5。
“取代的”是指在相同或不同位置上利用相同或不同的基团的1-3个取代基。
“炔基”是指具有2至6个碳原子及具有至少一个炔饱和的炔基团，这样的基团的例子包括乙炔基、炔丙基。
术语“杂环”及“杂环”是指由碳原子及一至五个选自氮、磷、氧及硫的杂原子组成的稳定3至15个元素的环基。相对于本发明的目的，杂环基可以是单、双或三环系，其可包括融合、桥或螺旋环系，并且杂环中的氮、磷、碳、氧或硫原子可选择性地氧化成各种氧化态。另外，氮原子可选择性地季铵化；并且环基可部分或完全饱和（即杂环或杂芳基）。
术语“杂环烷基”是指直接与烷基相结合的杂环基。杂环烷基可附加于烷基中任何碳原子处的主结构上以形成稳定的结构。
除非另有指定，文中所使用的术语“取代”是指任何一个以下取代基或其组合的取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代的（=O）、硫代的（=S）、取代的或非取代的烷基、卤烷基、取代的或非取代的烷氧基、取代的或非取代的烯基、取代的或非取代的炔基、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的芳烷基、取代的或非取代的环烷基、取代的或非取代的环烯基烷基、取代的或非取代的环烯基、取代的或非取代的氨基、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的杂芳基、取代的或非取代的杂环烷基环、取代的或非取代的杂芳基烷基、取代的或非取代的杂环、取代的或非取代的胍、COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N -N(Rx)Ry)、 -NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、­ NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy、-SO2NRxRy、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、- ORxC(O)ORy、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、- RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Ry、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx及-ONO2、其中Rx、Ry及Rz分别选自氢、取代的或非取代的烷基、卤烷基、取代的或非取代的烷氧基、取代的或非取代的烯基、取代的或非取代的炔基、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的芳烷基、取代的或非取代的环烷基、取代的或非取代的环烯基、取代的或非取代的氨基、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的杂芳基、取代的或非取代的杂环烷基环、取代的或非取代的杂芳基烷基、取代的或非取代的杂环。在上述“取代的”基团中的取代基不能进一步的被取代。例如，当在“取代的烷基”上的取代基是“取代的芳基”时，“取代的芳基”上的取代基不能是“取代的烯基”。
术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。
术语“卤烷基”用于表示由卤原子取代的烷基组成基团，烷基如上所定义并且卤素是指氟、氯、溴或碘，这种基团的例子是三氟甲基、二氟甲基。
术语“烷氧基”用于表示包含1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。优选的是C1-4烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基及叔丁氧基。
术语“烷氧羧基”是用于表示由直链或支链的C1-5烷氧基及羧基组成的结构。优选的是C2-5烷氧羧基，包括甲氧羧基、乙氧羧基、丙氧羧基、异丙氧羧基及丁氧羧基。在这之中，甲氧羧基是最优选的。
术语“药物前体”是指在体内转化产生分子式为（I） （II）或（IIA）化合物的化合物或化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。转化可通过各种机制发生，如通过血液中的水解作用。关于药物前体的使用的讨论是由T•希古奇和W•斯提拉“药物前体作为新型传送系统”，美国化学学会专题论文集系列第4期，及药物设计中的生物可逆载体，爱德华B•罗氏，美国医药协会出版社，1987年提出。
在状态、疾病、障碍或情形中，术语“治疗”或“治疗方法”包括：
（1）防止或延迟出现状态、疾病、障碍或情形的临床症状的出现，在可能易患或倾向状态、疾病、障碍或情形的但是还没有经历或出现状态、疾病、障碍或情形的临床或亚临床症状的主体中；
（2）抑制状态、疾病、障碍或情形，即控制或降低状态、疾病、障碍或情形的发展或其中至少一个临床或亚临床症状的出现；或
（3）减轻状态、疾病、障碍或情形，即引起状态、疾病、障碍或情形的发展或至少一个临床或亚临床症状的回归或
（4）减轻状态、疾病、障碍或情形的发展或其中至少一个临床或亚临床症状的严重程度。
本发明所描述的化合物可形成盐。形成本专利申请的一部分的药学上可接受的盐的非限制例子包括无机碱盐、手性的有机碱盐、天然氨基酸盐及非天然氨基酸盐。本专利申请的某些化合物是可能存在立体异构形式的（例如非对映体和对映体）。至于分子式（I）所描述的所有化合物，本发明申请适用范围延伸至这些立体异构体形式及其混合物。对于现有技术关于特殊的立体异构体的合成或分离的学说，本专利申请的不同的立体异构体形式可通过本领域的已知的方法彼此分离，或给予的异构体可通过立体定向或不对称合成来得到。本文中所描述的化合物的互变异构形式及混合物也是可预期的。
药学上可接受的溶剂化物包括水合物及其他的溶剂（如醇类）。本发明的化合物通过本领域已知的方法形成低分子量溶剂的溶剂化物。
药物组合物
在本专利申请中提供的药物组合物包括至少一个所描述的化合物及至少一个药学上可接受的赋形剂（如药学上可接受的载体或稀释剂）。更优选的，可预期的药物组合物包括文中所描述的足够治疗AD、痴呆症及其他的中枢神经系统退行性疾病的量的化合物。
可预期的主体包括，例如，活细胞或哺乳动物，包括人类。本发明的化合物与药学上可接受的赋形剂（例如载体或稀释剂）结合在一起或通过载体稀释，或包含在载体中形成胶囊、片剂、粉末、糖浆、贴剂。
合适的载体的例子包括但不限于水、盐溶液、醇类、聚乙二醇、羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸或低烷基纤维素醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘酯和双甘酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
载体或稀释剂可包括缓释材料，例如单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯，单独或与蜡混合。
药物组合物也可包括一个或多个药学上可接受的辅助剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、影响渗透压的盐、缓冲液、甜味剂、调味剂、着色剂或前述的任意组合。配置本发明的药物组合物以在通过本领域的已知步骤给药后提供有效成分的快速的、持续的或延迟的释放。
本文所描述的药物组合物可通过以下书籍的描述来制备，如在雷明顿：药学技术与实践，第20版，2003（利平科特•威廉斯及威尔金斯）。例如，活性化合物可以载体混合或通过载体稀释。当载体作为稀释剂使用时，它可以是固体、半固体或液体材质，作为活性化合物的载体、赋形剂或介质发挥作用。活性化合物可以吸附在颗粒状固体容器上，例如小包中。
药物组合物可以是，例如胶囊剂、片剂、气雾剂、溶液剂、悬浮剂或注射液形式。
给药途径可以是任何能有效的传送活性化合物至适当的或期望的作用位点的途径。适当的给药途径包括但不限于口腔的、鼻腔的、肺的、口腔的、皮下的、皮内的、透皮的、非肠道的、直肠的、储库的、皮下注射的、静脉内的、尿道内的、肌肉注射的、鼻内的、眼睛的（如滴眼液）或局部的（如外用药膏）。口服途径是优选。
固体口服制剂包括但不限于片剂、胶囊（软的或硬的胶制品）、糖衣丸（包括粉末或丸状形式的活性成分）、锭剂及含片。具有滑石粉和/或碳水化合物载体或结合剂或类似物的片剂、糖衣丸或胶囊是特别适合于口服的。片剂、糖衣丸或胶囊的更优选的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。糖浆或酏剂用于可使用增甜载体的情况下。
典型的片剂可通过常规的压片技术来制备，包括：（1）核心：活性化合物（作为游离的化合物或其盐）、250mg胶体二氧化硅（Aerosil®）、1.5堆微晶纤维素（Avicel®）、70 mg改性纤维素胶（Ac-Di-Sol®）及7.5mg硬脂酸镁；（2）包衣：HPMC、接近9mg米维斯特9-40 T及接近0.9mg酰化单甘油酯。
液体制剂包括但不限于糖浆剂、乳剂、软明胶剂及无菌注射液，如水的或非水的液体悬浮液或溶液。对于肠胃外的使用，特别适合的是注射​​溶液或悬浮液，更优选的是活性化合物溶解在多羟基蓖麻油中的水溶液。
治疗方法
本发明提供了治疗或减轻淀粉样-β-42肽相关的疾病的严重程度的方法，其中所述方法包括对主体给服分子式（I）的化合物。这样的疾病包括阿尔茨海默病、痴呆症及其他的中枢神经系统退行性疾病如缺血性中风、帕金森氏病。
制备方法
文中所描述的化合物可通过本领域的已知技术制备。另外，文中所描述的化合物也可通过以下的如方案-1至2所描述的反应顺序制备。进一步的，在以下的方案中，提到了特定的碱基、酸、试剂、溶剂、偶联剂等，应该理解，在本领域中已知的其他碱基、酸、试剂、溶剂、偶联剂也可使用并包含在本发明中。反应条件的变化，例如，温度和/或反应的时间，在本领域中作为已知知识使用，也都包含在本发明的范围中。在这些方案中的化合物的所有立体异构体，除非另有说明，也都包含在本发明的范围内。
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE007
具有离去基团Lg的分子式为（i）的化合物可通过本领域已知的方法与分子式（ii）反应。例如，当Lg是OH时，分子式（i）能与分子式（ii）在偶联剂存在下在溶剂中结合以得到分子式为（I）的化合物，偶联剂包括如DCC、N,N,N',N'-四甲基-O-（苯并-1-基）脲四氟硼酸（TBTU）、1 - 乙基-3 - （3 - 二甲氨基）碳二亚胺（EDCI）、羟基苯并三唑（HOBt）或类似物，溶剂包括如N-甲基吗啉（NMM）、二甲基甲酰胺、二异丙基乙胺、二氯甲烷、乙酸乙酯或类似物。
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE008
同样地，通过上面的方法，分子式（I）的化合物可通过分子式（iii）与分子式（iv）的结合制备。
体外和体内实验方法：
人神经元细胞模型：
我们使用人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞用作药物测试模型用于产生Aβ42。该细胞培养在杜尔贝科改良伊格尔培养基或杜尔贝科改良伊格尔培养基/汉姆斯F-12培养基补充以10％小牛血清、100单位/ ml青霉素及100 µg / ml的链霉素，于95%湿润空气、5%CO2、37°C中。细胞通常与化合物培育过夜，然后收获培养基用于以如下所述方法定量Aβ42。利用MTT测试法监测细胞毒性并且所有报告的数据都修正了任何细胞的损失。
夹心酶联免疫吸附试验（ sELISA ）用于定量 A β 42 ：
捕获抗体、检测抗体、二抗以及Aβ42的标准纯化制备都来自于西格玛奥德里奇公司。细胞在化合物存在或不存在的情况下培养24小时并且条件培养基用于sELISA。
在维斯塔尔大鼠新物体测试任务中化合物 9 对莨菪碱致记忆障碍的测试：
在小鼠识别模型中药物测试效果常用于测试认知能力的改善，即在新物体识别任务中莨菪碱致记忆障碍（伊拉瑟尔 A，德拉库尔 J，小鼠记忆神经生物学研究的一个新测试1：行为数据，行为大脑研究，1988；31：47-59）。在开始习惯并持续通过新物体识别任务试验期之前，向雄鼠给予赋形剂或测试化合物（0、1、3、10、30或100 mg多奈哌齐或化合物/kg体重）七天。
测试将如下进行：在第一天将小鼠置于它们各自的区域使它们熟悉新环境20分钟（在给予赋形剂或测试化合物一个小时以后），然后将它们放回各自的笼子中。第二天在试验之前一个小时给予赋形剂或测试化合物给小鼠。在熟悉阶段之前30分钟给予小鼠多奈哌齐一次。在测试之前20分钟注射莨菪碱（1 mg/kg，腹腔注射）。在给予莨菪碱20分钟以后，将小鼠置于熟悉阶段。在将小鼠置于场地之前将它们各自置于手掌上10至15秒。在熟悉期间，允许小鼠在含有覆盖黄色胶带的两个相似物体（熟悉的物体，塑料瓶，12cm高x 5cm直径）的场地内探索三分钟。探索每一个相同物体所花费的时间将由研究者（对小鼠的处理不知情）使用手持秒表记录。所有的测试将使用视频记录。对物体的探索定义为闻、嗅、舔、使用移动的触须在物体1cm的半径范围内使用鼻子触、在鼻子对物体的指引下使用前爪触摸物体。在测试完成后，动物将返回它们的笼子。在测试间隔3分钟后，小鼠置于选择测试阶段3分钟。在此时，将小鼠置于场地中，场地中包括熟悉的物体的副本及一个新物体（琥珀色玻璃瓶，11.5cm高x 4.5cm直径）。探索新物体和熟悉的物体的时间将由相同的研究者（记录熟悉阶段并且对小鼠的处理不知情的研究者）使用手持秒表记录。每一个动物的探索行为都将由场地上的摄像机记录在DVD上。在熟悉测试阶段探索时间超过或等于15秒及在选择阶段的探索时间超过或等于10秒的动物将考虑用于数据分析。这是为了确保动物受到了物体测试。表现出了选择性探索（在熟悉阶段对一个物体的探索比对另一个物体的探索多出20秒的时间）的动物将不考虑作为数据分析。完成新物体识别试验需要超过4天，即第一批6个动物在第一个两天试验，而接下来的6个动物将在接下来的2天试验（七天给药方案将在习惯日期之前相应地启动使所有的动物服用7天量的赋形剂或测试药物。每一个动物共将服用9天量的赋形剂或测试药物）。
统计分析：对每一个处理组，对新物体和熟悉的物体所花费的时间将通过配对t检验进行比较。通过克鲁斯卡尔-沃利斯检验对药物处理组的识别指数与赋形剂组进行比较。识别指数是在识别试验中探索新物体所花费的时间除以探索新物体与探索熟悉的物体所花费的时间之和。基于识别指数的异常值（格拉布斯异常值检验（或）大于或小于平均值的两倍标准误差）将不考虑于统计分析中。
在小鼠模型中化合物 9 对大脑 a β -42 水平的测试：
药物处理
基于体重将动物随机地分入不同的处理组。测试化合物口服两周，同时对照组动物只给予赋形剂。
脑组织准备
在本研究结束时，在最后一次给药之后两小时处死动物，切除脑标本并立刻冻于干冰上。冷冻的脑均匀分布于3倍体积（w/v）的包含50mM NaCl、pH 10的冰冻的0.2%的二乙胺中， 然后在15000 rpm、4°C利用离心机离心30分钟。得到可溶的上清，然后通过加入pH 6.8的10%0.5 M Tris-HCl 中和。
A β 42 水平测定
利用来自于西格玛的Aβ42抗体（抗淀粉样肽β，切割位点42，A1976）通过ELISA测量血浆、脑脊液及脑组织提取物中的Aβ42水平。
ELISA 流程
通过ELISA测定脑组织提取物中Aβ42的水平。利用包被缓冲液以1:1000稀释单克隆抗β淀粉样克隆BAM-10单克隆抗体（西格玛，A3981）以得到1.5µg/µL浓度的工作液。在96孔免疫板（NUNC）中每孔4°C包被100µL该工作液16-18小时。然后利用230µL洗脱液洗脱板3次。利用150µL封闭液封闭孔1小时。利用230µL洗脱液洗脱板3次。将样品、标准品（2500-1.1 ng/ml）及空白品加至适当的孔并且轻微摇动孵育2小时。然后利用230µL洗脱液洗脱板3次。利用1%BSA以1:1000稀释二抗（抗淀粉样肽，切割位点42，西格玛A1976）以得到1.25µg/µL浓度的工作液。每孔中加入100µL该工作液然后轻微摇动孵育2小时。利用230µL洗脱液洗脱板3次。100µL检测抗体、抗兔IgG整个分子HRP结合物（以1%BSA1:1000稀释西格玛A6154）加至孔中然后轻微摇动孵育2小时。利用230µL洗脱液洗脱板3次然后加入100µL辣根过氧化物酶标记链霉亲和素（以1%BSA1:200稀释）。利用230µL洗脱液洗脱板3次，然后加入100µL TMB/H2O2底物并孵育20分钟。加入50µL 2NH2SO4停止反应，然后于酶标仪（百泰克公司）中450/570 nm下测量吸光度。
在维斯塔尔大鼠中在莫里斯水迷宫试验中化合物 9 对记忆障碍的效果：
莫里斯水迷宫试验是常用的认知能力测定试验（德虎格 R，德迪恩 PP，莫里斯水迷宫试验在学习和记忆研究中的应用，脑试验评论，2001；36：60--90）。雄维斯塔尔大鼠用于本研究中。水迷宫由1.8米直径、0.6米高的装满水（24 ± 2°C）的水槽组成。16cm直径的平台置于四个虚拟象限的中心的水平面下1.0cm，对于所有大鼠都是一致的。在获得性训练及后续的整个获得性训练过程之前，给予5天化合物9。在训练之前60分钟的获得性训练过程中给予化合物9。在获得性训练50分钟给予多奈哌齐。在获得性训练30分钟给予莨菪碱。大鼠轻轻地降低，脚先入水。允许大鼠游60秒去发现平台。如果在这一时间内发现了平台，那么这个训练就终止，然后允许大鼠在平台上30秒，然后从迷宫中移除。如果在60秒的训练内没有发现平台，然后就手动将大鼠置于面临视觉线索的平台上，允许其在平台上呆30秒，然后从迷宫中移除。大鼠脱离平台（确保再移除之前大鼠从前面看到了研究者的手），然后轻轻地用毛巾搽干。每只大鼠在一天内接受4次实验。迷宫具有8个出发点。在第一天和第三天，动物从第1、3、5、7出发点出发。在第二天及第四天，动物从2、4、6、7出发点出发。任务的记忆保持能力是在第5天评估，每一个动物都有一个单独的120s的探测训练，在此期间，平台已经从水槽中移除。在记忆保持能力训练之前，没有处理大鼠。在将大鼠返回它的笼子之前在加热灯下5分钟。到达平台的潜伏时间（ms）、游泳速度（cm/s）及路径长度（cm）都在获得性训练中测量。在目标象限中所花时间的百分比（在获得性训练中平台置于的象限）及游泳速度（cm/s）都在探测训练中测量。利用视频莫特2（Mot2）软件追踪动物并且生成数据。
试验需要超过10天完成，即第一批6个动物在第一个五天进行试验而第二批6个动物在第二个五天进行试验（预处理和测试流程相应地启动以便所有动物都服用9天剂量的赋形剂或测试药物）。所获得的数据利用重复测量的双因素方差分析及图形软件包和邦弗朗尼事后检验法进行分析。
在 Tg2576 小鼠转基因模型中化合物 9 对阿尔茨海默氏病的效果
利用6个月大的Tg（HuApp695.K670-M671L）2576转基因小鼠及年龄匹配的C57Bl6/SJL非转基因对照鼠进行研究（肖K，查普曼P，尼尔森S，埃克曼C，哈瑞格亚Y等，在转基因小鼠中相关的记忆障碍、Aβ的上升及淀粉样斑块，科学，1996；274：99--102）。小鼠从杰克逊实验室获得并且建立了一个群体。Tg2576转基因鼠以双瑞典型突变超表达了人类的APP基因。处理Tg2576及对照鼠四周以1）单独的赋形剂,n=10），或2）化合物9（口服50mg/kg剂量；n=10）。利用前面所描述的ELISA流程测量可溶的脑的Aβ-42及Aβ—40。
实施例
实施例 1 ： 3 - 苯基 -2 - [ （吡啶 -3 - 羰基） - 氨基 ] - 丙酸 -4- 烯丙基 2- 甲氧基 - 苯酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE009
步骤 1 ：3 - 苯基-2 - [（吡啶-3 - 羰基） - 氨基] - 丙酸-甲酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE010
将EDCI.HCl（4.2g，2.22mmol）、N-甲基吗啉（3.6mL，3.33 mmol）及苯丙氨酸甲酯（2.0g，1.11 mmol）加入至烟酸（1.64g, 1.11mmol）的DCM溶液中。将该混合物在氮气下室温（25°C）搅拌过夜。将得到的混合物以DCM（200mL）稀释，水洗然后硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化得到类白色固体的产物。
步骤 2: ：3 - 苯基-2 - [（吡啶-3 - 羰基） - 氨基] - 丙酸的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE011
将溶于水（10mL）中的氢氧化锂LiOH（0.885g, 21.1mmol）加入THF（30mL）至3 - 苯基-2 - [（吡啶-3 - 羰基）氨基] - 丙酸甲酯（1.2g，4.2 mmol）的甲醇溶液（10mL）中。将混合物在室温（25°C）下搅拌2小时。THF从反应混合物中蒸发，利用1.5N盐酸HCl酸化，然后利用乙酸乙酯（200mL）提取，浓缩得到黄色固体产物（1.0g，96%）。
步骤 3 ：3 - 苯基-2 - [（吡啶-3 - 羰基）- 氨基] - 丙酸-4-烯丙基2-甲氧基-苯酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE012
将EDC.HCl（0.450g， 2.4mmol）、N-甲基吗啉（0.4mL, 3.6 mmol）、丁子香酚（0.23mL、0.0015mmol）加入至3 - 苯基-2 - [（吡啶-3 - 羰基） - 氨基] - 丙酸（0.350g ，1.2mmol）的DCM（3mL）溶液中。将混合物在氮气下室温（25°C）搅拌过夜。利用乙酸乙酯（100mL）稀释得到的混合物，水（3*50mL）洗，然后在硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产品进一步通过硅胶柱色谱法纯化以得到需要的类白色固体产物（0.170g，34%）。
1 3 3.18-3.43 (m, 4H)，3.74 (s,3H)，4.92-5.13 (bs,1H)，6.76-6.78 (m, 1H)，6.97-7.00 (m, 2H)，7.19-7.53 (m, 6H)，8.15(d, J = 7.8 Hz, 1H)，8.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H)，8.95 (s, 1H)，9.24 (m,1H)。
416.9([M+H]+)。
纯度：97.72%。
化合物性质：类白色固体。
实施例 2 ： 4 - 甲基 - 磺酰基 -2-[ （吡啶 -3 羰基） - 氨基 ] 丁酸 -4 - 烯丙基 -2 - 甲氧基苯基酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE013
步骤 1 ：4 - 甲基-磺酰基-2-[（吡啶-3羰基）-氨基]丁酸甲酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE014
将EDCI.HCl（4.7g，24.6 mmo）、N-甲基吗啉（6.7mL，61.5mmol）及蛋氨酸酯（2.0g，12.3mmol）在氮气下加入至烟酸（1.8g，14.7mmol）的DCM（20mL）溶液中。混合物在氮气下室温（25°C）搅拌2小时。利用乙酸乙酯（200mL）稀释得到的混合物，水洗（2*100mL），然后硫酸钠干燥。溶剂的蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化以得到需要的黄色固体产物（1.45g, 44%）。
步骤 2 ：4 - 甲基-磺酰基-2-[（吡啶-3羰基）-氨基]丁酸的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE015
将溶于水（3mL）中的LiOH（0.32g，7.73 mmol）加入的酯（0.5g, 1.54 mmol）的THF（6mL）及甲醇（5mL）溶液中。将混合物在室温（25°C）下搅拌超2小时。将溶剂蒸发，以水（10mL）稀释，1.5N HCl酸化，乙酸乙酯（100mL）提取，硫酸钠干燥然后浓缩得到黄色固体（0.23g，58%）。
步骤 3 ：4 - 甲基-磺酰基-2-[（吡啶-3羰基）-氨基]丁酸-4 - 烯丙基-2 - 甲氧基苯基酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE016
将N-甲基吗啉（0.21g，1.96mmol）、EDCI.HCl（0.56g，0.29 mmol）及丁子香酚（0.15mL，0.98mmol）加入至化合物4 - 甲基-磺酰基-2-[（吡啶3羰基）-氨基]丁酸（0.25g，0.98mmol）的DCM（3mL）溶液中。将混合物在氮气下室温（25°C）搅拌2小时。利用DCM（100mL）稀释得到的混合物，水洗（3*50mL），然后硫酸钠干燥。溶剂的蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化以得到需要的白色固体产物（0.15g，38%）。
1 3 2.17 (s, 3H), 2.46-2.52 (m, 2H), 2.80-2.84 (m,2H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.08-5.28 (m, 3H), 5.89-6.02 (m, 1H), 6.76-6.78 (m, 2H),7.00-7.05 (m, 1H), 7.71-7.59 (m, 1H), 8.60-8.82 (m, 3H), 9.69 (bs, 1H)。
400.9 ([M+H]+)。
纯度 : 91.41%。
化合物性质：白色固体。
实施例 3 ： 3- 甲基 -2-[ 吡啶 -3- 羰基 ]- 氨基 - 丁酸 -4- 烯丙基 -2- 甲氧基苯基酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE017
步骤 1 ：3-甲基-2-[吡啶-3-羰基]-氨基-丁酸甲酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE018
将N-甲基吗啉（11.5mL，11.45 mmol），EDCI.HCl（8.7g，45.8 mmol）和烟酸（3.3g，27.4 mmol）加入至L-缬氨酸甲酯（3.0g，2.29 mmol）的DCM（30mL）溶液中。将混合物在氮气下室温（25°C）搅拌超3小时。将得到的混合物利用乙酸乙酯（200mL）稀释，水洗（3*100mL），然后硫酸钠干燥。溶剂的蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化以得到需要的粘性固体产物（2.0g，38%）。
步骤 2 ：3-甲基-2-[吡啶-3-羰基]-氨基-丁酸的制备
将溶于水（3mL）中的LiOH（1.3g，31.7 mmol）加入至3-甲基-2-[吡啶-3-羰基]-氨基-丁酸甲酯（1.5g，6.3mmol）的甲醇（15mL）、THF（9mL）溶液中。将混合物在室温（25°C）下搅拌超2小时。溶剂从反应混合物中蒸发，溶于水中（15mL），1.5N HCl酸化，乙酸乙酯（150mL）提取，硫酸钠干燥，然后浓缩得到黄色固体的产物（1.38g，99%）。
步骤 3 ：3-甲基-2-[吡啶-3-羰基]-氨基-丁酸-4-烯丙基-2-甲氧基苯基酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE020
将N-甲基吗啉（0.44mL，4.0 mmol ）、EDCI.HCl（0.51g，2.7mmol）及丁子香酚（0.24mL，1.62mmol）加入至3-甲基-2-[吡啶-3-羰基]-氨基-丁酸（0.3g，1.35mmol）的DCM（3mL）溶液中。将混合物在氮气下室温（25°C）搅拌过夜。将得到的混合物以DCM（100mL）稀释，水洗（3*50mL），然后硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化以得到需要的白色固体产物（0.20g，42%）。
1 6 0.79-0.87 (m, 6H), 2.20-2.30 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.59-4.61 (bs, 1H), 5.04-5.14 (m, 2H), 5.96-5.98 (m, 1H), 6.75-6.78 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 8.23-8.25 (m,1H), 8.72-8.74 (m,1H), 8.97-9.05 (m, 2H)。
369.0([M+H]+)。
纯度 : 92.86%。
化合物性质：白色固体。
实施例 4 ： 3 （ 1 氢 - 吲哚 -3- 基） -2-[ 吡啶 -3- 羰基 ]- 氨基 - 丙酸 -5- 烯丙基 -2- 甲氧基苯基酯的制备
步骤 1 ：3（1氢-吲哚-3-基）-2-[吡啶-3-羰基]-氨基-丙酸甲酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE022
将N-甲基吗啉（5 mL，46.0 mmol）、EDCI.HCl（3.5g，18.4 mmol）及烟酸（2.0g，9.2 mmol）加入至甲酯（2.0 g，9.2mmol）的DCM（20 mL）溶液中。将混合物在氮气下室温（25°C）搅拌超2小时。将得到的混合物以乙酸乙酯（150mL）稀释，水洗（3*50mL），然后硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化以得到需要的类白色固体产物（2.4g，81%）。
步骤 2 ：3（1氢-吲哚-3-基）-2-[吡啶-3-羰基]-氨基-丙酸的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE023
将溶于水（3mL）中的LiOH（0.39g，7.70 mmol）加入至3（1氢-吲哚-3-基）-2-[吡啶-3-羰基]-氨基-丙酸甲酯（0.5g, 1.6mmol）的甲醇（5mL）THF（9mL）溶液中，将混合物在室温（25°C）下搅拌超2小时。溶剂蒸发，1.5N HCl酸化，乙酸乙酯（100mL）提取，硫酸钠干燥，然后浓缩得到无色固体的产物（0.48g，99%）。
步骤 3 ：3（1氢-吲哚-3-基）-2-[吡啶-3-羰基]-氨基-丙酸-5-烯丙基-2-甲氧基苯基酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE024
将N-甲基吗啉（0.15g，1.44 mmol）、EDCI.HCl（0.42g，2.2 mmol）及丁子香酚（0.12g，0.74 mmol）加入至3（1氢-吲哚-3-基）-2-[吡啶-3-羰基]-氨基-丙酸（0.23g，0.74mmol）的DCM溶液中。将混合物在氮气下室温（25°C）搅拌超3小时。将得到的混合物以DCM（50mL）稀释，水洗（3*50mL），然后硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化以得到需要的黄色低熔点的固体产物（0.15g，44%）。
1 6 3.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40-3.49 (m, 1H),3.74 (s,3H), 5.05-5.14 (m, 3H), 5.90-6.01 (m,1H), 6.75-6.78 (m,1H), 6.94-7.07 (m,4H), 7.32-7.36(m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 8.22-8.32 (m,1H), 8.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H),9.01 (s, 1H), 9.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.91 (s, 1H)。
455.8 ([M+H]+)。
纯度：99.58%。
化合物性质：黄色低熔点固体。
实施例 5 ： 3- （ 4- 羟苯基） 2-[ （吡啶 -3- 羰基）氨基 ] 丙酸 -4- 烯丙基 -2- 甲氧基苯基酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE025
步骤 1 ：3-（4-羟苯基）2-[（吡啶-3-羰基）氨基]丙酸甲酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE026
将N-甲基吗啉（2.25mL，25.0mmol）、EDCI.HCl（5.87g，30.73 mmol）、及胺（2.0g，10.24mmol）在氮气下加入烟酸（1.26g，10.24 mmol）的DCM（20mL）溶液中。将混合物在氮气下室温（25°C）搅拌超3小时。将得到的混合物用DCM（200mL）稀释，水洗（3*100mL），然后硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化以得到需要的白色固体产物（1.7g，56.6%）。
步骤 2 ：3-（4-（叔丁基二甲基硅氧基）苯基）2-[（吡啶-3-羰基）氨基]丙酸甲酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE027
将N,N'-二异丙基乙基胺（0.47mL, 2.00 nrnol）加入3-（4-羟苯基）2-[（吡啶-3-羰基）氨基]丙酸甲酯（0.53g，1.76 mmol）的DMF（1mL）溶液中，然后冷却混合物至0°C，然后于0°C下将叔丁基二甲基硅氯化物（0.26g, 1.76 mmol）加入反应物中。将反应混合物放入冰中骤冷，以乙酸乙酯稀释（100mL），水洗，然后硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发以得到浅棕色液体产物（0.6g, 82%）。
步骤 3 ：3-（4-（叔丁基二甲基硅氧基）苯基）2-[（吡啶-3-羰基）氨基]丙酸的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE028
将溶于水（1mL）中的LiOH（0.45g，10.97 mmol）加入甲酯（0.91g）的甲醇（1mL）、THF（3mL）溶液中。混合物在室温（25°C）下搅拌超3小时。从反应混合物中将溶剂蒸发，利用1.5N HCl (pH=2-4)酸化反应物。利用乙酸乙酯（200 mL）提取游离酸，硫酸钠干燥并浓缩。直接得到黄色固体用于下一步骤。
注意：在酸激发叔丁基二甲基硅氯化物时，可观察到分裂。
步骤 4 ：3-（4-羟苯基）2-[（吡啶-3-羰基）氨基]丙酸-4-烯丙基-2-甲氧基苯基酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE029
将N-甲基吗啉（0.528g，5.2mmol）、EDCI.HCl（0.66g，3.4mmol）及丁子香酚（0.22g，13.9 mmol）加入3-（4-（叔丁基二甲基硅氧基）苯基）2-[（吡啶-3-羰基）氨基]丙酸（0.498g，17.4mmol）的DCM（40mL）溶液中。该混合物在氮气下室温（25°C）搅拌超3小时。得到的混合物以DCM（100mL）稀释，水洗（3*50mL）然后硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化得到淡黄色固体的产物（0.75g, 31.5%）。
1 6 3.11-3.47(m,4H),4.52(s, 3H), 5.06-5.14 (m,3H), 5.94-6.03 (m,1H), 6.74-6.81 (m,3H), 6.92-6.98 (m,2H), 7.18-7.21(m,2H), 7.51-7.55 (m,1H), 8.15-8.19 (m,1H), 8.68 (d, 1= 3.9 Hz, 1H), 8.90 (bs, 1H)。
433.1 ([M+H]+)。
纯度：99.5%。
化合物性质：浅黄色固体。
实施例 6 ： 3- 甲基 -2-[ 吡啶 -3- 羰基 ] 氨基 - 戊酸 -4- 烯丙基 -2- 甲氧基苯基酯的制备
KU-020 的合成
步骤 1 ：3-甲基-2-[吡啶-3-羰基] -戊酸甲酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE031
将N-甲基吗啉（6.9mL，49.5 mmol）、EDCI.HCl（6.3g，33.0mmol）及异亮氨酸甲酯（3.0g，16.5mmol）加入烟酸（2.0g，16.5mmol）的DCM（20mL）溶液中。该混合物在氮气下室温（25°C）搅拌超2.5小时。得到的混合物以DCM（200mL）稀释，水洗（3*100mL）然后硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化得到黄色固体的产物（2.9g，72%）。
步骤 2 ：3-甲基-2-[吡啶-3-羰基] -氨基-戊酸的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE032
将溶于水（3mL）中的LiOH（1.25g, 29.9mmol）加入至3-甲基-2-[吡啶-3-羰基] –氨基-戊酸甲酯（1.5g，5.9 mmol）的甲醇（10mL）、THF（9mL）溶液中。混合物在室温（25°C）下搅拌超3小时。甲醇及THF从反应混合物中蒸发，利用1.5NHCl（pH=2-3）酸化反应物。利用乙酸乙酯（100mL）提取反应物三次，然后硫酸钠干燥并浓缩得到淡黄色固体产物（0.7g，50%）。
步骤 3 ：3-甲基-2-[吡啶-3-羰基]氨基-戊酸-4-烯丙基-2-甲氧基苯基酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE033
将N-甲基吗啉（9.49g，4.9 mmol）、EDCI.HCl（0.62g，3.28 mmol）及丁子香酚（0.26g，1.59 mmol）加入至3-甲基-2-[吡啶-3-羰基] -氨基-戊酸（0.47g，1.59mmol）的DCM（4mL）溶液中。该混合物在氮气下室温（25°C）搅拌超4小时。得到的混合物以DCM（100mL）稀释，水洗（3*50mL），然后硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化得到白色固体的产物（0.12g，19.3%）。
0.91-0.98 (m, 3H), 1.06-1.14 (m, 3H), 1.20-1.41(m,1H), 1.50-1.70(m, 1H), 2.09-2.30 (m, 1H), 3.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.72 (s,3H), 4.63-4.87(m, 1H), 5.04-5.13(m, 2H), 5.96-5.98(m, 1H), 6.76-6.79 (m, 1H), 6.95-7.00 (m,2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 8.21-8.25(m, 1H), 8.72-8.74 (m, 1H), 8.89-9.04 (m,3H)。
382.9 ([M+H]+)。
化合物性质：白色固体。
实施例 7 ： 2 – [ 吡啶 -3- 羰基 - 氨基 ] - 戊二酸 -1- （ 4- 烯丙基 -2- 甲氧基苯基）酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE034
步骤 1 ：2-苯甲酰氨基-戊二酸二甲酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE035
将N-甲基吗啉（3.76mL，34.2 mmol）、EDCI.HCl（4.36g，34.2mmol）及L-谷氨酸二甲酯（2.0g，11.42mmol）加入烟酸（1.4g，11.42mmol）的DCM（20mL）溶液中。该混合物在氮气下室温（25°C）搅拌超3小时。得到的混合物以DCM（100mL）稀释，水洗（3*50mL），然后硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化得到需要的淡黄色油状产物（3.1g，73%）。
步骤 2 ：2 –[吡啶-3-羰基-氨基] 戊二酸的制备
将溶于水（3mL）中的LiOH（0.037g，8.9mmol）加入至2-苯甲酰氨基-戊二酸二甲酯（0.25g，0.89mmol）的甲醇（2mL）、THF（9mL）溶液中。混合物在室温（25°C）下搅拌超2小时。THF、甲醇F从反应混合物中蒸发。利用1.5NHCl将PH值调至1，利用乙酸乙酯（100mL）提取反应物三次。硫酸钠干燥并浓缩。从分析发现，形成了单酸及用于下一步骤的双酸（1.6g）。
步骤 3 ：2 –[吡啶-3-羰基-氨基] -戊二酸-1-（4-烯丙基-2-甲氧基苯基）酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE037
将N-甲基吗啉（0.085g，0. 84mmol）、EDCI.HCl（0.097g，0.50 mmol）及丁子香酚（0.055g，0.33mmol）加入至双酸（100 mg，0.42 mmol）的DCM（10mL）溶液中。该混合物在室温（25°C）下搅拌超2小时。反应混合物以水（5mL）骤冷，以DCM（100mL）稀释，水洗（3*50mL），硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过预备的HPLC纯化以得到淡黄色固体的产物（0.16g,0.29%）。
实施例 8 ：烟酸 4- 烯丙基 -2- 甲氧基 - 苯氧基羰基甲酯（盐酸盐）的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE038
步骤 1 ：溴-乙酸4 -烯丙基-2 -甲氧基苯基酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE039
将K2CO3（1.0 g，7.57 mmol）加入丁子香酚（500 mg，3.03 mmol）的二氯甲烷（5mL）的溶液中，随后在0°C下加入溴乙酰溴（931 mg，4.54 mmol）。混合物在室温（25°C）下搅拌超1小时。得到的混合物以乙酸乙酯（200mL）稀释，水洗（2*200mL），然后硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化得到粘性油状的溴-乙酸4 -烯丙基-2 -甲氧基苯基酯（550 mg，63%）。
步骤 2 ：烟酸4-烯丙基-2-甲氧基-苯氧基羰基甲酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE040
在0°C将K2CO3（(605 mg，4.38 mmol）加入烟酸（172 mg，1.40 mmol）的DMF（4.0mL）的溶液中。在同样的温度下加入化合物1-a（500mg，1.75 mmol）的DMF（1.0mL）溶液于该混合物中。该反应混合物在室温（25°C）下搅拌超60min。得到的混合物以乙酸乙酯（400mL）稀释，水洗（3*200mL），然后硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化得到粘性油状的的产物（500mg）。
在0°C将在二氧己环（0.36 mL，0.95 mmol）中的4M HCl溶液加入在乙醚（5.0 mL）的上述产物（500 mg，1.52 mmol）的溶液中。反应混合物在室温（25°C）下搅拌超90min以得到无色的沉淀物。将溶剂倒出然后在减压下干燥以得到无色固体的产物（450 mg，85%）。
1 6 3.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.04-5.14(m, 2H), 5.28 (s,1H), 5.90-6.02(m,1H), 6.77-6.81(m,1H), 6.98(d, J =1.5 Hz,1H), 7.05-7.07(m, 1H), 7.71-7.75(m, 1H), 8.47-8.51(m, 1H), 8.92-8.94(m, 1H), 9.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H)。
328.2([M+H]+)。
纯度：99.41%。
化合物性质：淡黄色固体。
融化范围：109.3-111.2°C。
实施例 9 ： 2- （吡啶 -3- 羰氧基）丁二酸 4- （ 4- 烯丙基 -2- 甲氧基 - 苯基）酯 1- 甲酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE041
步骤 1 ：（（硫）-2,2-二甲基-5-氧代[1,3]二氧戊环-4-基）-乙酸的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE042
在室温（25°C）下将PPTS（0.13g，0.5mmol）加入L-苹果酸（5.0 g，37.3 mmol）的2,2 -二甲氧基丙烷（5.0 mL）溶液中。反应混合物在同样的问题下下搅拌超48小时。得到的混合物在水（100mL）与二氯甲烷（250mL）之间分区，利用二氯甲烷（2*100mL）抽提水层两次。干燥（Na2 SO4）合并的有机层并且在减压下浓缩以得到无色的固体（2.1g，32%）。
步骤 2 ：（2,2-二甲基-5-氧代-[1,3] 二氧戊环-4-基）-乙酸4-烯丙基-2-甲氧基苯基酯的制备
在冰温（0 °C)）下将N-乙基二异丙基胺（10.3 mL）、EDCI.HCl（6.9 g，36.0mmol）、HOBt（1.8g，12.0mmol）、DMAP（0.14g，1.2mmol）加入（（硫）-2,2-二甲基-5-氧代[1,3]二氧戊环-4-基）-乙酸（2.1g，12.0mmol）的二氯甲烷溶液中，并且反应混合物相同的温度下搅拌超15分钟。然后在相同的温度下将丁子香酚（2.18 g，13.2 mmol）加入该反应混合物中并将混合物在室温（25°C）下搅拌超12小时。得到的混合物以二氯甲烷（200mL）稀释，水洗（4*100mL），干燥（Na2SO4）并浓缩。得到的粗产物进一步通过柱色谱法纯化得到无色固体（2.3g，60%）。
步骤 3 ：2-羟基-丁二酸4-（4-烯丙基-2-甲氧基苯基）酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE044
在室温（25°C）下将1N盐酸（10mL）加入（2,2-二甲基-5-氧代-[1,3] 二氧戊环-4-基）-乙酸4-烯丙基-2-甲氧基苯基酯（1.0 g，3.12 mmol）的THF（10.0 mL）溶液中并将混合物在相同温度下搅拌超6小时。溶剂蒸发至一半体积，用氯化钠使饱和然后利用乙酸乙酯（2*100mL）抽提产物。硫酸钠干燥有机层并浓缩以得到类白色固体（0.81 g，93%）。
步骤 4 ：2-羟基丁二酸4-（4-烯丙基-2-甲氧基苯基）酯1-甲酯的制备
将干燥的K2CO3加入2-羟基-丁二酸4-（4-烯丙基-2-甲氧基苯基）酯（0.1 g，0.35 mmol）的干燥的DMF（2.0 mL）溶液中，随后在0°C加入甲基碘(0.024 mL)，然后将混合物在室温（25°C）下搅拌超60分钟。得到的混合物以乙酸乙酯（50.0mL）稀释并过滤。水（4*200mL）洗滤液，然后硫酸钠干燥。挥发物蒸发后得到的粗产物进一步通过柱色谱法纯化得到橙色的粘稠液体（0.05g，47%）。
步骤 5 ：2-（吡啶-3-羰氧基）丁二酸4-（4-烯丙基-2-甲氧基-苯基）酯1-甲酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE046
在0 °C下将N-乙基二异丙基胺（0.58 mL，3.0 mmol）、EDCI.HCl（380mg，2.0mmol）、HOBt（50 mg，0.3 mmol）加入烟酸的二氯甲烷溶液中，然后搅拌超15分钟。然后在相同的温度下将2-羟基-丁二酸4-（4-烯丙基-2-甲氧基苯基）酯（200mg，0.6 mmol）加入该反应混合物中并将混合物在室温（25°C）下搅拌超5小时。将反应混合物以DCM（1500mL）稀释，水洗（4*50mL），硫酸钠干燥。挥发物蒸发得到的粗产物进一步通过柱色谱法纯化以得到浅黄色油（140mg，51%）。
1 3 3.32 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.37(d, J = 6.6 Hz, 2H),3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.07 (s, lH), 5.10-5.13 (m, lH), 5.85-5.98(m,2H), 6.74-6.76 (m,2H), 6.92-6.95(m,lH), 7.40-7.45(m,lH), 8.35-8.39(m,lH), 8.82(d,J=3.6 Hz, lH), 9.31 (s, lH)。
400.0([M+H]+)。
纯度：99.23%。
化合物性质：浅黄色粘稠油，储存在冰箱中成为低熔点固体（48°C）。
实施例 10 ： 1- （吡啶 -3- 羰基） - 吡咯烷 -2- 羧酸 4- 烯丙基 -2- 甲氧基苯基酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE047
步骤 1 ：1-（吡啶-3-羰基）-吡咯烷2-羧酸甲酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE048
在冰温（0°C）下将L-脯氨酸甲酯（0.5g，3.21 mmol）、N-甲基吗啉（1.1mL，10.5mmol）、EDCI.HCl（1.2g，6.4mmol）及催化量的DMAP加入到烟酸（0.4g，3.50mmol）的DCM（10mL）溶液中。在室温（25°C）下将混合物搅拌超2小时。将得到的混合物以DCM（100mL）稀释，水洗（2*100mL），然后硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到的黄色粘性的油状的产物（1.3g）。
步骤 2 ：1-（吡啶-3-羰基）吡咯烷-2-羧酸的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE049
将溶于水（1.3mL）中的氢氧化锂（0.34g, 8.1mmol）在室温（25°C）下加入至1-（吡啶-3-羰基）-吡咯烷2-羧酸甲酯（1.3g，5.4 mmol）的THF（13mL）溶液中。将混合物在室温（25°C）下搅拌超2小时。THF从反应混合物中蒸发，将残留溶解于甲醇中酸化至PH=4，过滤并且蒸发。乙醚滴入蒸发的粘液以获得所需要的类白色的固体（1.0g，83%）。
步骤 4 ：1-（吡啶-3-羰基）-吡咯烷-2-羧酸4-烯丙基-2-甲氧基苯基酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE050
将1-（吡啶-3-羰基）吡咯烷-2-羧酸（1g，4.6mmol）加入丁子香酚（0.7g，4.2mmol）的DCM（20mL）溶液中，随后在室温（0°C）下加入N-甲基吗啉（2.7mL，25.2mmol）、EDCI.HCl（1.6g，8.4mmol）及催化量的DMAP。将该混合物在室温（25°C）下搅拌超12小时。
将得到的混合物以DCM（200mL）稀释，水洗（2*100mL），然后硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化以得到淡黄色粘性化合物的最终产物（260mg，16%）。
367.0([M+H]+)。
纯度：99.26%。
化合物性质：浅黄色粘性固体。
实施例 11 ： [ （吡啶 -3 - 羰基） - 氨基 ]- 乙酸 4- 烯丙基 -2- 甲氧基 - 苯基酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE051
步骤 1 ：氨基-乙酸4-烯丙基-2-甲氧基苯基酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE052
在冰温下将N-(叔丁氧羰基)-甘氨酸（0.35g，2.01mmol）、N-甲基吗啉（0.65mL，6.00 mmol）、EDC.HCl（0.76g，4.0mmol）、及DMAP加入至丁子香酚（0.3g，1.82mmol）的DCM（20mL）溶液中。该混合物在室温（25°C）下搅拌超过12小时。将得到的混合物以DCM（100mL）稀释，水洗（2*50mL），硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化得到淡黄色油状的产物（300mg，46.9%）。
步骤 2 ：氨基-乙酸4-烯丙基-2-甲氧基-苯基酯三氟醋酸盐的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE053
在0°C下将三氟乙酸（0.5mL）滴加入氨基-乙酸4-烯丙基-2-甲氧基苯基酯（0.3g）的DCM（10mL）溶液中。该混合物在室温（25°C）下搅拌超2小时。将溶剂完全蒸发然后完成反应进入下一步骤（510mg）。
步骤 3 ：[（吡啶-3 - 羰基）-氨基]-乙酸4-烯丙基-2-甲氧基-苯基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE054
在冰温（0°C）下将烟酸（0.23g，1.9mmol）、N-甲基吗啉（0.96mL，8.8mmol）、EDC.HCl（0.67g，3.5mmol）加入氨基-乙酸4-烯丙基-2-甲氧基-苯基酯（510mg，1.7mmol）的DCM（20mL）溶液中。将该混合物在室温（25°C）下搅拌超2小时。将得到的混合物以DCM（200mL）稀释，水洗（2*100mL），然后硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化得到类白色固体的产物（210mg，43%）。
1 3 3.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.55 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 5.09-5.15(m, 2H), 5.92-6.01(m,1H), 6.78-6.83 (m,2H), 6.96-7.02 (m,1H), 7.39-7.43 (m,1H), 8.15-8.19 (m,1H), 8.74-8.96 (m,1H), 9.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。
372.0 ([M+H]+)。
纯度：8.25%。
化合物性质：类白色固体。
实施例 12 ：（硫） -2- 羟基 - 丁二酸双（ 4 - 烯丙基 -2- 甲氧基 - 苯基）酯的制备
步骤 1 ：（（硫）-2,2-二甲基-5-氧代[1,3] 二氧戊环-4-基）-乙酸的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE055
在室温下（25°C）将PPTS（2.60 g，15.11 mmol）加入L-苹果酸（100.0 g，0.74 mol）的2,2 - 二甲氧基丙烷（200 mL）悬浮液中。将反应混合物在相同的温度下搅拌超48小时。得到的混合物在水（1.0L）与二氯甲烷（2.5L）之间分区，利用二氯甲烷（2*500mL）抽提水层两次。干燥（Na2 SO4）合并的有机层并且在减压下浓缩以得到无色的固体（75.0g，58%）。
步骤 2 ：（2,2-二甲基-5-氧代[1,3]二氧戊环-4-基）-乙酸4-烯丙基-2-甲氧基苯基酯的制备
在冰温（0 °C)）下将N-乙基二异丙基胺（147mL，0.86mol）、EDCI.HCl（98.0g，0.51mol）、HOBt（13.1g，0.08mol）、DMAP（0.2g，0.01mol）加入（（硫）-2,2-二甲基-5-氧代[1,3] 二氧戊环-4-基）-乙酸（30.0g，0.17mol）的二氯甲烷（300mL）溶液中，并且反应混合物相同的温度下搅拌超15分钟。然后在相同的温度下将丁子香酚（26.1mL，0.17 mol）加入该反应混合物中并将混合物在室温（25°C）下搅拌超5小时。将得到的混合物以二氯甲烷（2.L）稀释，水洗（4*500mL），干燥（Na2SO4）并浓缩。溶剂蒸发后得到的残渣通过石油醚洗脱以得到类白色固体（35.0g，63%）。
步骤 3 ：2-羟基-丁二酸4-（4-烯丙基-2-甲氧基-苯基）酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE057
在室温（25 °C）下将1N盐酸（350mL）加至（2,2-二甲基-5-氧代[1,3]二氧戊环-4-基）-乙酸4-烯丙基-2-甲氧基苯基酯（35.0g，0.10 mol）的THF溶液（350mL）中，然后将混合物在室温（25°C）下搅拌超8小时。溶剂蒸发至一半体积，用氯化钠使饱和然后利用乙酸乙酯（2*850mL）抽提产物。硫酸钠干燥有机层并浓缩以得到类白色固体（30.0g，98%）。
步骤 4 ：（硫）-2-羟基-丁二酸双（4 -烯丙基-2-甲氧基-苯基）酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE058
在冰温（0 °C)）下将N-乙基二异丙基胺（61.0 mL，0.35 mol）、EDCI.HCl（40.8 g，0.21 mol）、HOBt（5.4g，0.03mmol）、DMAP（87mg，0.7mmol）加入2-羟基-丁二酸4-（4-烯丙基-2-甲氧基-苯基）酯（20.0g，0.07mol）的二氯甲烷（450mL）溶液中，并且反应混合物在相同的温度下搅拌超15分钟。然后在相同的温度下将丁子香酚（11.7g，0.07mol）加入该反应混合物中并将混合物在室温（25°C）下搅拌超2小时。
将N-乙基二异丙基胺（24.0mL，0.14mol）加入上述反应混合物，随后在冰温（0 °C)）下加入烟酰氯盐酸盐（25.4 g，0.14mol），并将混合物在室温（25°C）下搅拌超2小时。将得到的混合物以乙酸乙酯（2.0L）稀释，水洗（4*1.0L），干燥及浓缩。得到的粗产物进一步通过柱色谱法纯化得到黄色的粘性液体（10.02g，37%）。
1HNMR (300MHz, DMSO-d6) d (ppm): 3.34-3.38 (m, 4H), 3.53-3.55(m,2H), 3.65 (s,3H), 3.75 (s, 3H), 5.04-5.08(m,2H), 5.13 (s,1H), 5.14 (s,1H), 5.92-6.02(m, 3H), 6.77-6.80 (m,2H), 6.95-7.06(m,4H),7.63-7.67(m,1H), 8.36-8.40 (m,1H), 8.88-8.90 (m,1H), 9.18 (s, 1H)。
532.1([M+H]+)。
纯度：8.42%
化合物性质：淡黄色粘性油。
实施例 13 ： 4[ （吡啶 -3- 羰基） - 氨基 ]- 丁酸 -4- 烯丙基 -2- 甲氧基苯基酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE059
步骤 1 ：4[（吡啶-3-羰基）-氨基]丁酸甲酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE060
将N-甲基吗啉（4.29 mL，39.04mmol）、EDCI.HCl（4.0g，26.0mmol）及胺（2.0g，13.00mmol）加入至烟酸（1.6g，13.0 mmol）溶液中。将该混合物在氮气下室温（25°C）搅拌超3小时。将得到的混合物以DCM（200mL）稀释，水洗（2*100mL），然后硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化得到所需要的白色固体的产物（1.59g，55%）。
步骤 2 ：4[（吡啶-3-羰基）-氨基]丁酸的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE061
将溶于水（6mL）中的LiOH（0.75g，17.9mmol）加入至4[（吡啶-3-羰基）-氨基]丁酸甲酯（0.8g，3.5mmol）的THF（14mL）溶液中。将混合物在室温（25°C）下搅拌过夜。将50%的起始反应物保持这样。然后加热反应混合物于45°C。反应并不进展。用氯仿使反应混合物还原为起始反应物。利用水稀释水层，利用1.5NHCl酸化直到PH=2-3，利用乙酸乙酯（150mL）提取，然后利用硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体（0.6g，80%）。
步骤 3 ：4[（吡啶-3-羰基）-氨基]-丁酸-4-烯丙基-2-甲氧基苯基酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE062
将N-甲基吗啉（0.9mL，8.6mmol）、EDCI.HCl（l.lg，5.7mmol）及丁子香酚（0.4mL，4.8mmol）加入至4[（吡啶-3-羰基）-氨基]丁酸（0.6g, 2.8 mmol）的DMF（10mL）溶液中。该混合物在氮气下室温（25°C）搅拌过夜。将得到的混合物以乙酸乙酯（200mL）稀释，水洗（4*100mL），然后硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产物进一步通过准备的HPLC纯化以得到所需要的无色固体的产物。
355.1([M+H]+)。
化合物性质：无色固体。
实施例 14 ： 4- 烯丙基 -2- 甲氧基苯基 -2- （烟酰胺）丙酸酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE063
步骤 1 ：2-叔-丁氧羰基氨基-丙酸-4-烯丙基-2-甲氧基-苯酯的制备
在冰温下将EDC.HCl（3.73g，29.5mmol）、N-甲基吗啉（2.86mL，44.2mmol）及丁子香酚（1.5mL，14.7mmol）加入至N-(叔丁氧羰基)-丙氨酸（3g，14.7mmol）的DCM（30mL）溶液中。该混合物在氮气下室温（25°C）搅拌超2小时。将得到的混合物以DCM（300mL）稀释，水洗（3*100mL），然后硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化得到类白色固体的终产物（3g，61%）。
步骤 2 ：2[（吡啶-3-羰基）-氨基]-丙酸-4-烯丙基-2-甲氧基-苯基酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE065
在0°C下将三氟乙酸（l.0g，8.9mmol）滴加入2-叔-丁氧羰基氨基-丙酸-4-烯丙基-2-甲氧基-苯酯（l.0g，2.9mmol）的DCM（10mL）溶液中。该混合物在氮气下室温（25°C）搅拌超2小时，然后真空脱去TFA，通过碳酸氢盐将粗反应物的PH调至6-7。利用乙酸乙酯（l00mL）抽提自由胺，硫酸钠干燥并浓缩以得到类白色固体（0.45g，64%）。
步骤 3 ：
Figure DEST_PATH_IMAGE066
在氮气下将EDCI.HCl（0.876g，0.85mmol）、N-甲基吗啉（0.74mL，1.27mmol）及2[（吡啶-3-羰基）-氨基]-丙酸-4-烯丙基-2-甲氧基-苯基酯（0.543g，0.42 mmol）加入至烟酸（0.280g，0.42mmol）的DCM（6mL）溶液中。该混合物在氮气下室温（25°C）搅拌超2小时。将得到的混合物以DCM（100mL）稀释，水洗（3*50mL），然后硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化得到白色固体的产物（0.30g，38.4%）。
1 3 1.79 (d, J = 7.2 Hz,3H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.83(s,3H), 4.38 (bs,1H), 5.02-5.14 (m,3H), 5.89-6.02 (m,1H), 6.76-6.78 (m,2H), 6.85-7.02 (m,1H), 7.60 (bs,1H), 8.10 (bs,1H), 8.57 (bs,1H), 8.77 (bs,1H), 9.56 (s, 1H)。
341.0([M+H]+)。
纯度：92.07%。
化合物性质：白色固体。
实施例 15 ： 4- 甲基 -2-[ 吡啶 -3- 羰基 ]- 氨基 - 戊酸 -4- 烯丙基 -2- 甲氧基苯基酯的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE067
步骤 1 ：4-甲基-2-[吡啶-3-羰基]-氨基-戊酸甲酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE068
将N-甲基吗啉（3.34g，33.00mmol）、EDCI.HCl（4.2g，22.02mmol）及L-亮氨酸甲酯盐酸盐（2.0g，11.0mmol）加入至烟酸（1.35g，11.0mmol）的DCM（20mL）溶液中。该混合物在氮气下室温（25°C）搅拌超2.5小时。将得到的混合物以DCM（200mL）稀释，水洗（3*100mL），然后硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化得到白色固体的产物（2.0g，72%）。
步骤 2 ：4-甲基-2-[吡啶-3-羰基]-氨基-戊酸的制备
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE069
将溶于水（10mL）中的LiOH（0.885g, 21.1mmol）加入至4-甲基-2-[吡啶-3-羰基]-氨基-戊酸甲酯（1.2g，4.2 mmol）的甲醇（10mL）、THF（30mL）溶液中。混合物在室温（25°C）下搅拌超2.5小时。甲醇及THF从反应混合物中蒸发，利用1.5NHCl（pH=1）酸化反应物。利用乙酸乙酯（200mL）提取反应物三次，饭后硫酸钠并浓缩得到淡黄色固体产物（1.0g，96%）。
步骤 3 ：4-甲基-2-[吡啶-3-羰基]氨基-戊酸-4-烯丙基-2-甲氧基苯基酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE070
将N-甲基吗啉（0.6mL，5.99 mmol）、EDCI.HCl（0.76g，3.99 mmol）及丁子香酚（0.32 mL，1.99 mmol）加入至4-甲基-2-[吡啶-3-羰基]-氨基-戊酸（0.47g，1.99 mmol）的DCM（5mL）溶液中。该混合物在氮气下室温（25°C）搅拌超2.5小时。将得到的混合物以DCM（100mL）稀释，水洗（3*50mL），然后硫酸钠干燥。溶剂蒸发后得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱法纯化得到白色固体的产物（0.09g，12%）。
1 6 0.94-0.99 (m, 6H), 1.79-1.93 (m, 3H), 3.36 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.75 (bs, 1H), 5.04-5.14 (m, 2H), 5.92-5.98 (m, 1H),6.75-6.78 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 8.23-8.27 (m,1H), 8.72-8.74 (m,1H), 8.05-9.12 (m,2H)。
383.0 ([M+H]+)。
纯度：98.59 %。
化合物性质：白色固体。
在人神经元 SH-SY5Y 细胞中由化合物引起的 A β 42 产生的减少
随着化合物浓度的增加，细胞培养过夜。获取细胞培养基并利用夹心ELISA方法定量培养基中的Aβ42。结果如表1所示，
表 1 ：化合物在阻断分泌Aβ42中的效果
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE071
在小鼠新物体识别实验（ NORT ）中化合物 9 增强了认知功能：
在上述方法的NORT试验中测试了化合物9。经证实，该化合物提高了识别功能，即在所有测试剂量（0-90 mg/kg/day）下区别熟悉和新物体的能力，并且这种提高与阳性对照多奈哌齐相似或更高（如以下的图1及图2所示）。
化合物 9 对小鼠脑中 A β 42 水平的效果
在处理小鼠两周后，估算了脑中可溶的Aβ42水平（表2）且如下表所示。对降低的建议治疗的多肽水平具有减少的剂量依赖性。
表2：使用化合物9对小鼠处理后脑中的Aβ42水平
Figure DEST_PATH_IMAGE072
P<0.05, **P<O.OOl, 与对照相比较的单因素方差分析及杜奈特检验
注意：辛伐他丁组在第12天终止
在莫里斯水迷宫试验中化合物 9 对认知能力的效果：
来自于莫里斯水迷宫研究（如在方法中所提供）的结果如表3所示。测量提高的认知能力是动物到达目标象限的时间。在第1、2、3、4天，赋形剂处理组的目标潜伏期明显低于莨菪碱处理组。所有这4天中赋形剂处理组的路径长度及游泳速度明显低于莨菪碱处理组。相似地，在第2、3、4天，较莨菪碱处理组而言，在多奈哌齐处理组中观察到潜伏期及路径长度的明显降低。
与莨菪碱处理组相比，在化合物9（3mg/kg，口服）处理组中观察到了在第1、2、3、4天目标延迟期的显著减少及在第3、4天目标路径长度的显著减少。与莨菪碱处理组相比，在化合物9（1mg/kg，口服）处理组中观察到了在第3天目标路径长度的显著减少，这一观察到的效果归咎于预知特性（因为游泳速度没有变化）。与莨菪碱处理组相比，在化合物9（1mg/kg，口服）处理组中观察到了在第4天目标路径长度的显著减少。与莨菪碱处理组相比，化合物9（3 & 10 mg/kg，口服）处理组在第4天的游泳速度明显降低。游泳速度在多奈哌齐处理组与莨菪碱处理组之间没有观察到明显的区别。与莨菪碱处理组相比，在化合物9（10 mg/kg，口服）处理组中观察到目标路径长度显著减少。
在探测训练中，与莨菪碱处理组相比，赋形剂处理的动物在目标象限中花了更多的时间。然而，与莨菪碱处理组相比，化合物9与多奈哌齐之间没有显著区别。在赋形剂、莨菪碱、多奈哌齐与化合物9处理组之间，没有观察到游泳速度的显著区别。
表3 在水迷宫内在获得性训练中化合物9对目标潜伏期、游泳速度及路径长度的平均值（±标准误差）效果及在探测训练中目标象限中所花费的时间百分比及游泳速度
Figure 2011800067947100002DEST_PATH_IMAGE073
在 Tg2576 小鼠模型中化合物 9 处理引起 A β肽的减少
使用化合物9（每天口服50 mg/kg）处理Tg 2576四周分别使大脑的可溶aβ-42及aβ-40减少22%和23%。这一减少表明，化合物对与阿尔茨海默氏病相关的两种致病肽的降低能力暗示了该化合物的治病效果。

Claims (10)

1.分子式为（I）的化合物
Figure 471661DEST_PATH_IMAGE001
或药学上可接受的盐、前体药物或其立体异构体，其中，
X选自0、NR"、S、取代的或非取代的烯烃基；
L是化学键、取代的或非取代的烯烃基，更优选的是取代的或非取代的Cl-4烯烃基及更优选的是取代基选自Ra；
X和L连同它们的连接位置形成取代的或非取代的环烷基、取代的或非取代的杂环；
Y是化学键、-C(O)-、-S(O)2-、NR"、取代的或非取代的烯烃基，
R1选自H、取代的或非取代的烷基、取代的或非取代的环烷基；
R2选自H、(CH2)nOR'、取代的或非取代的烷基、取代的或非取代的烯基、取代的或非取代的酰基、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的芳烷基、取代的或非取代的杂环、取代的或非取代的环烷基；
R3选自 H、OH、卤素、NR"、C(O)2R"、C(O)NR"、取代的或非取代的烷基、取代的或非取代的烷氧基、取代或非取代的环烷基；
Ra选自H、OR'、C(O)2R'、C(O)R'、NR'、N(NR")NR'、SR'、SO2R'、SO2NR'、NSO2R'、C(O)NR'、(CH2)nOR'、(CH2)nSR'、取代的或非取代的烷基、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的环烷基、取代的或非取代的杂环；
n是0-5之间的整数；
R'及R"分别选自H、取代的或非取代的烷基、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的环烷基、取代的或非取代的杂环。
2.合成如权利要求1所述的分子式（I）的化合物的方法，包括连接化合物（i）与化合物（ii）。
Figure 278816DEST_PATH_IMAGE002
3.合成如权利要求1所述的分子式（I）的化合物的方法，包括将化合物（iii）与化合物（iv）反应。
Figure 120870DEST_PATH_IMAGE003
4.药物组合物，包括有效治疗量的分子式（I）的化合物，或药学上可接受的盐的形式或立体异构体或分子式（I）的前提药物与药学上可接受的载体。
5.如权利要求1中所述化合物在治疗或减轻阿尔茨海默病（AD）、痴呆及包括缺血性中风及帕金森氏病的其他神经退行性疾病的严重程度中的使用。
6.治疗或减轻阿尔茨海默病（AD）、痴呆及包括其他神经退行性疾病如缺血性中风、帕金森氏病的严重程度的方法，其中所述方法包括向病人给服权利要求1或权利要求4的化合物。
7.分子式为（II）的化合物
Figure 391445DEST_PATH_IMAGE004
或包括分子式（II）的所有三种组份（a）、（b）及（c）的组合。
8.分子式（III）的结合或分子式（III）的药物组合物
Figure 18867DEST_PATH_IMAGE005
其包括分子式（III）的两组份（a）及（d）。
9.分子式（IV）的结合或分子式（IV）的药物组合物
Figure 903646DEST_PATH_IMAGE006
其包括分子式（IV）的两组份（e）及（c）。
10.如权利要求7-9中所述化合物在治疗或减轻阿尔茨海默病（AD）、痴呆及包括缺血性中风及帕金森氏病的其他神经退行性疾病的严重程度中的使用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108704125A (zh) * 2018-06-20 2018-10-26 深圳大学 一种治疗二型糖尿病的疫苗、制备方法及应用
CN115894437A (zh) * 2022-11-21 2023-04-04 南京师范大学 一种丁香酚硫化氢衍生物及其制备方法与应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011089576A2 (en) * 2010-01-25 2011-07-28 Kareus Therapeuttics Sa NOVEL COMPOSITIONS FOR REDUCING Aß 42 PRODUCTION AND THEIR USE IN TREATING ALZHEIMER'S DISEASE (AD)
AP2015008721A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1097664A (en) * 1965-11-10 1968-01-03 Kyoto Pharma Ind 3-(o-methoxyphenoxy)-1,2-propanediol nicotinates
US4332959A (en) * 1978-08-18 1982-06-01 Sucreries Du Soissonnais Et Compagnie Sucriere Process for manufacturing phenoxylactic acids, their derivatives and products obtained thereby
US4659722A (en) * 1984-08-20 1987-04-21 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Bactericidal N-(2,2,2 trichloroethyl)pyridinecarboxamides
JPH0511902B2 (zh) * 1987-06-16 1993-02-16 Nagoya Daigaku Gakucho
WO2001000197A2 (en) * 1999-06-29 2001-01-04 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of nad synthetase enzyme
WO2003097604A1 (en) * 2002-05-16 2003-11-27 Bayer Cropscience Gmbh Pyridine carboxamide derivatives and their use as pesticides
WO2008138834A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Novartis Ag Substituted imidazopyridazines as pi3k lipid kinase inhibitors
WO2009137404A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Amgen Inc. Urea compounds as gamma secretase modulators
WO2010005581A1 (en) * 2008-07-11 2010-01-14 Kareus Therapeutics, Llc Niacin compositions for reduction of amyloid beta peptide 42 (abeta 42) production and for treatment of alzheimer's disease (ad)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU195492B (en) * 1984-07-27 1988-05-30 Boehringer Biochemia Srl Process for producing 2-substituted thiazolidine derivatives with antitussive and mucus regulating action and pharmaceuticals comprising these compounds as active ingredient
NZ337698A (en) * 1997-04-04 2001-07-27 Pfizer Prod Inc Nicotinamide derivatives for selective inhibition of phosphodiesterase type 4 (PDE4) and the production of tumour necrosis factor (TNF) useful for the treatment of respiratory, rheumatoid and allergic diseases
JP2005533858A (ja) * 2002-07-27 2005-11-10 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
US9102622B2 (en) * 2006-07-28 2015-08-11 University Of Connecticut Fatty acid amide hydrolase inhibitors
WO2008065500A2 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
WO2011089576A2 (en) * 2010-01-25 2011-07-28 Kareus Therapeuttics Sa NOVEL COMPOSITIONS FOR REDUCING Aß 42 PRODUCTION AND THEIR USE IN TREATING ALZHEIMER'S DISEASE (AD)

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1097664A (en) * 1965-11-10 1968-01-03 Kyoto Pharma Ind 3-(o-methoxyphenoxy)-1,2-propanediol nicotinates
US4332959A (en) * 1978-08-18 1982-06-01 Sucreries Du Soissonnais Et Compagnie Sucriere Process for manufacturing phenoxylactic acids, their derivatives and products obtained thereby
US4659722A (en) * 1984-08-20 1987-04-21 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Bactericidal N-(2,2,2 trichloroethyl)pyridinecarboxamides
JPH0511902B2 (zh) * 1987-06-16 1993-02-16 Nagoya Daigaku Gakucho
WO2001000197A2 (en) * 1999-06-29 2001-01-04 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of nad synthetase enzyme
WO2003097604A1 (en) * 2002-05-16 2003-11-27 Bayer Cropscience Gmbh Pyridine carboxamide derivatives and their use as pesticides
WO2008138834A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Novartis Ag Substituted imidazopyridazines as pi3k lipid kinase inhibitors
WO2009137404A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Amgen Inc. Urea compounds as gamma secretase modulators
WO2010005581A1 (en) * 2008-07-11 2010-01-14 Kareus Therapeutics, Llc Niacin compositions for reduction of amyloid beta peptide 42 (abeta 42) production and for treatment of alzheimer's disease (ad)

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RAINER SCHOBERT ET AL.: "Pt(II) Complexes of a Combretastatin A-4 Analogous Chalcone: Effects of Conjugation on Cytotoxicity, Tumor Specificity, and Long-Term Tumor Growth Suppression", 《J. MED. CHEM.》, vol. 52, no. 2, 22 December 2008 (2008-12-22), pages 241 - 246, XP002631248, DOI: doi:10.1021/JM801001D *
SADANANDAN E. VELU ET AL.: "Tethered Dimer Inhibitors of NAD Synthetase: Parallel Synthesis of an Aryl-Substituted SAR Library", 《J. COMB. CHEM.》, vol. 7, no. 6, 26 October 2005 (2005-10-26), pages 894 - 904 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108704125A (zh) * 2018-06-20 2018-10-26 深圳大学 一种治疗二型糖尿病的疫苗、制备方法及应用
CN115894437A (zh) * 2022-11-21 2023-04-04 南京师范大学 一种丁香酚硫化氢衍生物及其制备方法与应用
CN115894437B (zh) * 2022-11-21 2024-02-23 南京师范大学 一种丁香酚硫化氢衍生物及其制备方法与应用

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