MX2011011051A - Composiciones de alimentos para animales y metodos de alimentacion. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones de alimentos para animales. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención y el uso de dichas composiciones en métodos para aumentar y optimizar la eficiencia de los alimentos en los animales.

Description

COMPOSICIONES DE ALIMENTOS PARA ANIMALES Y MÉTODOS DE ALIMENTACIÓN Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama el beneficio sobre la Solicitud Provisional de Patente Norteamericana No. 61/214,301, la cual fue presentada en Abril 21, 2009. El contenido completo de la solicitud provisional está incorporado a la presente descripción como referencia.

Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones de alimentos para animales. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención y el uso de dichas composiciones en los métodos para aumentar y optimizar la eficiencia de la alimentación en los animales.

Antecedentes de la Invención El ganado, tal como el ganado vacuno, los pollos, y los cerdos, son alimentados algo de por lo menos alimentos costosos que pueden comprar los granjeros. Los animales que se alimentan y comen alimentos de baja calidad pueden estar sujetos a una dieta contaminada con bacterias, protozoarios, levadura, virus y parásitos. Los animales dependen de la integridad de sus aparatos digestivos y los animales rumiantes en particular dependen de la función óptima de su microflora herbaria.

La microflora herbaria es un sistema complejo compuesto de una variedad de microorganismos, y frecuentemente de interés en la composición de bacterias y protozoarios. La bacteria gram-negativa con frecuencia es considerada benéfica para la asimilación de alimentos y energía, mientras que ciertas bacterias gram-positivas y protozoarios pueden reducir la asimilación de los alimentos y energía y pueden ser dañinos para la función del herbario.

Altos niveles de microorganismos dentro del aparato digestivo del animal pueden reducir la eficiencia de la asimilación de los alimentos y ocasionar que el animal se llegue a enfermar y hasta morir. La utilización ineficiente de los alimentos también afecta de manera adversa el medio ambiente aumentando la producción de productos de desperdicio del animal que contienen altos niveles de nitrógeno y aumentando la emisión de metano del animal. Los animales rumiantes con frecuencia son objetivos para las medidas de control de la microflora digestiva, pero los caballos y otros animales de zoológico también experimentan enfermedades digestivas debidas a las infecciones por bacterias y protozoarios.

Los antibióticos en los alimentos de los animales pueden matar las bacterias y protozoarios que tienen un impacto negativo en el crecimiento del animal. Sin embargo, el uso excesivo de antibióticos puede alterar de manera negativa, o hasta destruir, la microflora digestiva ocasionando que se enferme el animal, y en algunos casos muera. Por lo tanto, si van a ser usados antibióticos, con frecuencia son utilizados en niveles bajos para controlar las poblaciones de bacterias peligrosas en el aparato digestivo.

Los ionóforos son una clase de antibióticos generalmente utilizados en los alimentos de los animales. Los ionóforos son moléculas que transportan iones en las membranas biológicas. Los ionóforos pueden tener varios átomos de oxígeno separados en toda la molécula. Las posiciones de los átomos de oxígeno crean una cavidad que puede atrapar los cationes. Los ionóforos tienen regiones polares y no polares que mejoran el atrapamiento de cationes y la interacción con las membranas de las células de las bacterias. Los ionóforos son efectivos contra la bacteria gram-positiva y los protozoarios pero generalmente inocuos para la bacteria g ram-negativa. Mediante el control de la población de microorganismos y su formación en el aparato digestivo de los animales, inhibiendo (o matando) microorganismos seleccionados, la eficiencia de los alimentos del animal, así como la salud y el bienestar, pueden ser mejorados.

Muchas personas desean la capacidad para comprar y consumir carne "natural" y productos de aves. En Europa, la venta, uso, e importación de la carne no orgánica y los productos de las aves es altamente regulado. La carne y los productos de las aves que contienen antibióticos no serían considerados productos naturales u orgánicos. Con un mercado creciente para los alimentos naturales u orgánicos existe un fuerte deseo de describir alternativas para los antibióticos. También es importante desde un punto de vista agronómico y ambiental la utilización aumentada de alimentos, una salud mejorada del animal, y emisiones reducidas de metano y amoníaco. Por lo tanto, es deseable, desde la perspectiva tanto del consumidor como del productor, crear métodos nuevos y alternativos para las prácticas agrícolas comunes (tales como el uso de antibióticos) para aumentar y optimizar el funcionamiento del animal. Estas y otras limitaciones y problemas del pasado son solucionados por la presente invención.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de ácido de lúpulo, composiciones que comprenden los compuestos, y métodos de uso de los compuestos y composiciones. Los compuestos y composiciones que los comprenden son útiles para aumentar y optimizar la eficiencia de los alimentos en los animales, incluyendo aquellos portados por o asociados con la microbiota del sistema digestivo de los animales. Los métodos de uso de los ácidos de lúpulo para aumentar la asimilación del alimento y la energía proveniente de los alimentos para el ganado se describen los cuales incluyen la administración de los ácido de lúpulo para digestión oral a los animales y la mezcla de ácidos con alimentos del ganado. En particular, la presente invención se refiere al reemplazo de antibióticos (por ejemplo, antibióticos ionóforos, antibióticos macrólidos) en los alimentos de los animales por ácidos de lúpulo.

La presente invención soluciona los problemas establecidos anteriormente, proporcionando un compuesto de ácido de lúpulo. La planta de lúpulo, Humulus lupulus, produce ácidos orgánicos conocidos como alfa ácidos (humulona) y beta ácidos (lupulona). Estos ácidos de lúpulo incluyen pero no están limitados a alfa ácidos y beta ácidos pero también sus formas isomerizadas, formas isomerizadas/reducidas, formas hidrogenadas, formas isomerizadas/hidrogenadas, formas oxidadas, así como cualesquiera formas de sales. Los beta ácidos incluyen lupulona, colupulona, adlupulona, prelupulona así como otros análogos. Los alfa ácidos incluyen humulona, cohumulona, adhumulona, posthumulona, y prehumulona, así como otros análogos. Consisten de una molécula hexagonal compleja con varias cadenas laterales, con grupos de cetóna y alcohol. Cada humulona diferente difiere en la formación de la cadena lateral. Se sabe que los alfa ácidos isomerizan cuando son expuestos al calor para formar isoalfa ácidos. Los isoalfa ácidos y sus formas reducidas y/o hidrogenadas, es decir, rho-isoalfa ácidos, tetrahidro-isoalfa ácidos y hexahidro-isoalfa ácidos son ácidos de lúpulo generalmente utilizados para darle sabor a la cerveza.

Los compuestos de la presente invención, y las composiciones que los comprenden, son útiles para aumentar y optimizar la eficiencia de alimentos en animales mediante la administración de los compuestos o composiciones que comprenden los compuestos a los animales sujetos. Se determina que la eficiencia es mejorada mediante el mantenimiento cuidadoso de los niveles de pH en el sistema digestivo del animal (por ejemplo, herbaria en los rumiantes) en un rango prescrito. En un aspecto, la composición del alimento no compromete un componente de fuente de nitrógeno agregado. En un aspecto, el componente de fuente de nitrógeno agregado podría ser urea.

En un aspecto, se encuentra un método de alimentación para los animales que comprende la administración a un animal de una composición que tiene una cantidad efectiva de ácidos de lúpulo en donde el pH del fluido digestivo en el animal desde el momento inmediatamente posterior a la alimentación hasta 24 horas después es mantenido en un rango de aproximadamente 5 a 8 (por ejemplo, pH de 5 a 7; pH de 5 a 6).

En otro aspecto, se encuentra un método para alimentar los animales que comprenden la administración a un animal de una composición que tiene una cantidad efectiva de ácidos de lúpulo en donde el pH de una muestra de fluido digestivo tomada desde el momento inmediatamente posterior a la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación se encuentra en un rango de aproximadamente 5 a 7 (por ejemplo, pH de 5 a 7; pH de 5 a 6). En ciertas modalidades, los rangos de pH son de aproximadamente 5 a 6. En otras modalidades, los rangos de pH son de aproximadamente 5.2 hasta aproximadamente 7.

En ciertas modalidades, el ácido de lúpulo es un beta ácido de lúpulo.

En otras modalidades, la cantidad de ácido de lúpulo administrado a un animal se encuentra entre 0.1 y 1000 mg/día. En ciertas modalidades, la cantidad de ácido de lúpulo administrado a un animal se encuentra entre 1 y 300 mg/día.

En varias modalidades, el animal es un animal rumiante. En ciertas modalidades, el animal es un bovino, un equino, un rumiante, un mamífero, un animal de producción de alimentos, o similar.

Otro aspecto es un método para alimentar animales que comprende la administración a un animal de una composición que tiene una cantidad efectiva de ácido de lúpulo, en donde la concentración en el fluido digestivo (por ejemplo, el herbario) en el animal desde el momento inmediatamente del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación de los siguientes es uno más de los siguientes: el acetato es mantenido en un rango de aproximadamente 30 a 50 mM; el propionato es mantenido en un rango de aproximadamente 20 a 45 mM; el butirato es mantenido en un rango de aproximadamente 6 a 13 mM; el isobutirato es mantenido en un rango de aproximadamente 0.5 a 1.1 mM; el valerato es mantenido en un rango de aproximadamente 2 a 4 mM; el isovalerato es mantenido en un rango de aproximadamente 1.5 a 2.5 mM; la proporción de concentración de acetato: propionato es mantenida en un rango de aproximadamente 0.75:2.95; los ácidos grasos volátiles totales (VFA) son mantenidos en un rango de aproximadamente 70 a 110 mM; el amoníaco es mantenido en un rango de aproximadamente 2 a 8 mM; y la concentración de lactato es mantenida en un rango de aproximadamente 0 a 2 mM.

Otro aspecto es un método de alimentación para los animales que comprende administrar a un animal una composición que tiene cantidad efectiva de ácido de lúpulo, en donde la concentración en el fluido digestivo (por ejemplo, el herbario) en el animal desde el momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 20 horas posteriores a la alimentación de los siguientes es uno o más de los siguientes: el acetato es mantenido en un rango de aproximadamente 30 a 50 mM; el propionato es mantenido en un rango de aproximadamente 20 a 45 mM; el butirato es mantenido en un rango de aproximadamente 6 a 13 mM; el isobutirato es mantenido en un rango de aproximadamente 0.5 a 1.1 mM; el valerato es mantenido en un rango de aproximadamente 2 a 4 mM; el isovalerato es mantenido en un rango de aproximadamente 1.5 a 2.5 mM; la proporción de concentración de acetato:propionato es mantenida en un rango de aproximadamente 1.25:2.00; los ácidos grasos volátiles totales (VFA) son mantenidos en un rango de aproximadamente 70 a 110 mM; el amoníaco es mantenido en un rango de aproximadamente 2 a 8 mM; y la concentración de lactato es mantenida en un rango de aproximadamente 0 a 2 mM.

En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método en donde la composición del alimento no compromete un componente de fuente de nitrógeno agregado.

En otras modalidades, la presente invención proporciona un método en donde el alimento comprende un componente de fuente de nitrógeno. En ciertas modalidades, el componente es urea.

En varias modalidades, la presente invención proporciona un método en donde el animal es monitoreado. En una modalidad adicional, un animal es monitoreado por los niveles de concentración de fluido en el herbario por uno o más de: acetato; propionato; butirato; isobutirato; valerato; isovalerato; concentración total de acetato:propionato de ácidos grasos volátiles (VFA); amoníaco; o lactato. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método en donde un animal es monitoreado por los niveles de emisión de metano, sulfuro de hidrógeno o amoníaco. Dicho monitoreo se hace de conformidad con un estándar de las agencias regulatorias.

Se describe un método de uso de ácidos de lúpulo como una adición natural a los alimentos para el ganado incluyendo la administración de ácidos de lúpulo para la ingestión oral mezclando los ácidos con el alimento para el ganado. Los ácidos son mezclados con el alimento en una cantidad para regular los niveles de las bacterias digestivas en el animal y los derivados de las bacterias (por ejemplo, productos finales de hidrocarburos) en el sistema digestivo del ganado. La composición y el método descritos permiten la producción del ganado libre del compuesto ionofórico de poliéter. En otros aspectos, la cantidad de ácido de lúpulo administrado a un animal es entre 0.1 y 100 mg/día; 0.1 y 200 mg/día; 1 y 300 mg/día; 50 y 200 mg/día; 80 y 160 mg/día; 125 y 175 mg/día (inclusive). En otros aspectos, la cantidad de ácido de lúpulo administrado al animal se encuentra en cualquier rango entre (inclusive) un límite inferior de un número entre 0.1 y 900 mg/día y un límite superior de un número entre 1 y 1000 mg/día.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para aumentar y optimizar la eficiencia de los alimentos en un sujeto que lo necesita incluyendo la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal aceptable, solvato o hidrato del mismo (o composición del mismo). La eficiencia del alimento puede ser regulada por cualquier microbiota del sistema digestivo del animal, incluyendo aquellos específicamente indicados en este documento. La microbiota del sistema digestivo del animal puede ser de aquellos que degradan la fibra de la planta u otros materiales alimenticios (por ejemplo, alfalfa, cebada, maíz, pasto, avena, centeno, soya, paja, trigo, etc.). La microbiota del sistema digestivo del animal pueden ser metanogenes, aquellos que viven en los reinos sintrópicos con otras bacterias y protozoarios digestivos que producen productos finales de dióxido de carbono e hidrógeno.

Las composiciones y métodos de la presente invención proporcionan numerosos beneficios incluyendo proporcionar una eficiencia mejorada y aumentada de la alimentación del animal; la reducción de materiales de fuente de nitrógeno adicionales en el alimento; la asimilación mejorada/uso del nitrógeno; la generación de desperdicio de amoníaco reducido por los animales; la generación de metano reducido por los animales; la reducción en los costos del desperdicio/disposición de la basura en producción de animales; el cumplimiento mejorado con el medio ambiente en la cría de los animales; y generalmente con respecto a los alimentos que cumplen de una manera segura (G R AS)/métodos de alimentación.

Descripción Detallada de la Invención Definiciones Los términos "ácido de lúpulo" incluye ácidos orgánicos conocidos como alfa ácidos (humulona) y beta ácidos (lupulona). Estos ácidos de lúpulo incluyen pero no están limitados a, alfa ácidos y beta ácidos pero también sus formas ¡somerizadas, formas isomerizadas/reducidas, formas hidrogenadas, formas isomerizadas/hidrogenadas, formas oxidadas, así como cualesquiera formas de sal, incluyendo las formas de sal en soluciones acuosas.

Los beta ácidos incluyen lupulona, colupulona, adlupulona, prelupulona así como otros análogos.

Los alfa ácidos incluyen humulona, cohumulona, adhumulona, posthumulona, y prehumulona, así como otros análogos.

Los ácidos de lúpulo y las sales de ácido de lúpulo utilizadas en la presente invención incluyen productos que se consiguen comercialmente, incluyendo pero sin limitarse a, ALPHAHOP™, BETASTAB™, ISOHOP™, HEXAHOP GOLD™, REDIHOP™, TETRAHOP™, y TETRAHOP GOLD™. Dichas composiciones incluyen una solución acuosa alcalina de una sal de potasio del ácido de lúpulo correspondiente. Las composiciones son conocidas para aquellos expertos en la técnica.

Los términos "monensina" y "rumensina" en esta descripción son utilizados de manera intercambiable y se refieren a un compuesto que pertenece a una familia de antibióticos de ionóforo de poliéter. El nombre químico es ácido 4-[2-[5-etil-5-[5-[6-hidroxi-6-(hidroximetil)-3,5-dimetil-oxan-2-il]-3-metil-oxolan-2-il]oxolan-2-il]-9-hidroxi-2,8-dimetil-1,6-dioxaspiro[4.5]dec-7-il]-3-metoxi-2-metil-pentanoico.

Los términos "animal rumiante" se refieren a un animal mamífero del orden Artiodactyla que digiere alimentos basados en plantas suavizándolos inicialmente dentro del primer estómago del animal, y luego regurgitando la masa semidigerida, ahora conocida como bolo alimenticio, y masticándola nuevamente. El proceso del nuevo masticado del bolo alimenticio desintegra adicionalmente la materia y estimula la digestión es llamado "rumiante". Los mamíferos rumiantes incluyen pero no están limitados a ganado, cabras, ovejas, jirafas, bisontes, yaks, búfalos de agua, venados, camellos, alpacas, llamas, bestias salvajes, antílopes, antílope americano, y nilgai.

El término "herbario" forma una parte más grande del retículo herbario, el cual es la primera cámara en el canal alimentario de los animales rumiantes. Sirve como el sitio principal para la fermentación de microbios de los alimentos ingeridos.

Los términos "salud del herbario" se refieren a un equilibrio de la microflora o bacterias en el herbario que es utilizado para extraer nutrientes de los alimentos. Varios alimentos de los animales son altos en almidón y/o carbohidratos, ocasionando una disminución en la salud del herbario que es resultante del crecimiento de microorganismos, (por ejemplo, el crecimiento de Lactobacillus) y un aumento posterior en la producción de ácido láctico/lactato.

El término "bovino" se refiere a una subfamilia biológica Bovinae, e incluye un grupo diverso de 10 géneros del medio de ungulados de tamaño grande, incluyendo el ganado doméstico, el bisonte, el búfalo Africano, el búfalo de agua, el yak, y los antílopes de cuatro cuernos y de cuernos espirales. Las características generales incluyen las pesuñas hendidas y generalmente por lo menos uno de los géneros de una especie que tiene realmente cuernos.

En esta descripción, "que comprende", "que comprenden", "que contiene" y "que tiene" y similares pueden tener el significado adscrito a ellos en la ley de Patentes de los Estados Unidos de América y puede significar "que incluye", "incluyendo", y similares; "consistente esencialmente de" o "que consiste esencialmente" de modo similar tiene el significado adscrito en la Ley de Patentes de los Estados Unidos de América y el término es de extremo abierto, permitiendo la presencia de más de lo que se ha mencionado siempre que las características básicas o novedosas de aquellas que sé han mencionado no sean cambiadas por la presencia de más de lo cual es mencionado, pero excluye modalidades de la técnica anterior.

El término "compuesto" como se usa en la presente descripción, también pretende incluir sales, profármacos, y sales de profármacos de un compuesto de la presente invención. El término también incluye cualesquiera solvatos, hidratos, y polimorfos de cualquiera de los anteriores- La mención específica de "profármaco", "sal de profármaco", "solvato", "hidrato", o "polimorfo" en ciertos aspectos de la presente invención descritos en esta solicitud no deberán ser interpretados como una omisión pretendida de estas formas en otros aspectos de la invención en donde el término "compuesto" es usado sin mención de estas otras formas.

Una sal de un compuesto de la presente invención es formada entre un grupo ácido y uno básico del compuesto, tales como grupos funcionales amino, o un grupo ácido o un básico del compuesto, tal como un grupo funcional carboxilo. De acuerdo con otra modalidad preferida, el compuesto se encuentra en una sal de adición ácida aceptable de alimentos para animal.

Como se usa en la presente descripción y a menos que se indique lo contrario, el término "derivado" significa un compuesto relacionado estructuralmente que se puede hidrolizar, oxidar, o hacer reaccionar de otra manera bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para producir un compuesto de la presente invención. Los derivados solo pueden hacerse activos al momento de dicha reacción bajo condiciones biológicas, o pueden tener actividad en sus formas sin reaccionar. Los ejemplos de los derivados contemplados en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, análogos de los compuestos aquí descritos que comprenden las porciones biohidrolizables, tales como amidas, ásteres, carbamatos, carbonatos, y análogos de fosfato.

Como se usa en la presente descripción y a menos que se indique lo contrario, los términos "porción biohidrolizable" significa un grupo funcional (por ejemplo, un análogo amida, éster, carbamato, carbonato, o fosfato, que ya sea: 1) no destruye la actividad biológica del compuesto y confiere a ese compuesto las propiedades ventajosas in vivo, tales como la asimilación, duración de la acción, o presentación de la acción; o 2) es inactivo biológicamente por el mismo pero se convierte in vivo en un compuesto activo biológicamente.

Una sal derivada es un compuesto formado entre un grupo ácido y uno básico del derivado, tal como un grupo funcional amino, o un grupo básico y uno ácido del derivado, tal como un grupo funcional carboxilo. En una modalidad, la sal derivada es una sal aceptable en el alimento del animal.

Una "sal aceptable en el alimento del animal" significa cualquier sal que no sea tóxica que, al momento de la administración a un receptor, que tiene la capacidad de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto o un derivado de un compuesto de la presente invención.

Los ácidos generalmente empleados para formar las sales aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido bisulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido para-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido gluconico, ácido glucorónico, ácido fórmico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido acético, y los ácidos orgánicos e inorgánicos relacionados. Dichas sales aceptables en el alimento del animal por lo tanto incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfósfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yodo, acetato, propionato, decanoato, capriíato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1 ,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, terefatalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, ß-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1 -sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y sales similares. Las sales de adición de ácido aceptables en el alimento del animal incluyen aquellas formadas a partir de ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y especialmente aquellas formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico.

Las bases adecuadas para formar las sales aceptables en el alimento del animal con grupos funcionales ácidos de profármacos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, hidroxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio, y litio; hidroxidos de metal de tierra alcalina tales como calcio y magnesio; hidroxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; metales tales como hierro, cobre, o cualquier metal que pueda formar una especie catiónica monovalente o divalente; amoníaco, y aminas orgánicas, tales como mono , di, o trialquilaminas substituidas por hidroxi o no substituidas; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metil,N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris-(2-hidroxi-alquilaminas inferiores), tales como mono-, bis-, o tris- (2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-ter-butilamina, o tris- (hidroximetil)metilamina, ?,?,-di-alquil inferior-N-(hidrox i-alquil inferior)-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares.

Como se usa en la presente descripción, el término "hidrato" significa un compuesto el cual incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua enlazada por fuerzas intermoleculares no covalentes.

Como se usa en la presente descripción, el término "solvato" significa un compuesto el cual incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica del solvente tal como agua, acetona, etanol, metanol, diclorometano, 2-propanol, o similares, enlazados por fuerzas intermoleculares no covalentes.

Como se usa en la presente descripción, el término "polimorfo" significa formas cristalinas sólidas de un compuesto o complejo del mismo el cual se puede caracterizar por medios físicos tales como, por ejemplo, patrones de difracción de polvo de rayos-X o espectroscopia infrarroja. Los polimorfos diferentes del mismo compuesto pueden exhibir propiedades físicas, químicas y/o espectroscopias diferentes. Las propiedades físicas diferentes incluyen, pero no están limitadas a la estabilidad (por ejemplo, al calor, luz o humedad), capacidad de compresión y densidad (importante én la formulación y la manufactura del producto), higroscopicidad, solubilidad, e índices de disolución (los cuales pueden afectar la biodisponibilidad). Las diferencias en la estabilidad pueden resultar de los cambios en la reactividad química (por ejemplo, oxidación diferencial, de modo que una forma de dosificación se decolora más rápidamente cuando comprende un polimorfo que cuando comprende otro polimorfo) o características mecánicas (por ejemplo, tabletas deshechas en el almacenamiento conforme un polimorfo favorecido cinéticamente se convierte en un polimorfo más estable termodinámicamente) o ambos (por ejemplo, las tabletas de un polimorfo son más susceptibles a la rotura en humedad alta). Las diferentes propiedades físicas de los polimorfos pueden afectar su procesamiento. Por ejemplo, un polimorfo podría más probablemente formar solvatos o podría ser más difícil de filtrar y lavar libre de impurezas que otro debido a, por ejemplo, la forma y distribución de tamaño de partículas del mismo.

Los términos "compuestos estables", como se usan en la presente descripción, se refieren a compuestos los cuales poseen una estabilidad suficiente para permitir la fabricación y la cual mantiene la integridad del compuesto por un período de tiempo suficiente para ser útil para los propósitos detallados en esta descripción (por ejemplo, la formulación en productos alimenticios, intermediarios para el uso en la producción de compuestos alimenticios, los compuestos intermediarios que se pueden aislar o almacenar).

"Estereoisómero" se refiere tanto a enantiómeros como diastereómeros.

La mención de una lista de grupos químicos en cualquier definición de una variable en la presente descripción incluye definiciones de esa variable como cualquier grupo solo o combinación de grupos de la lista. La mención de una modalidad para una variable en la presente descripción incluye que la modalidad como cualquier modalidad sola o en combinación con cualesquiera otras modalidades o porciones de las mismas.

Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto ocurren como racematos o mezclas racémicas, enantiómeros simples, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Todas dichas formas isoméricas de estos compuestos están incluidas expresamente en la presente invención. Los compuestos de esta invención también pueden ser representados en formas tautoméricas múltiples, y en muchos casos, la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos aquí descritos. Todas dichas formas isoméricas de dichos compuestos están incluidas expresamente en la presente invención. Todas las formas de cristal de los compuestos aquí descritos están expresamente incluidas en la présente invención.

Los compuestos aquí mencionados son fácilmente disponibles de fuentes comerciales, y pueden ser fácilmente hechos por medio de la química sintética de los expertos en la técnica. Los métodos adicionales de sintetización de los compuestos de la presente descripción y sus precursores sintéticos se encuentran dentro de los medios de los químicos de los expertos en la técnica. Las transformaciones químicas sintéticas y metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la sintetización de los compuestos aplicables son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en los libros publicados por R. Larock, "Transformaciones Orgánicas Extensas" (Comprehensive Organic Transformations) , VCH Publishers (1989); T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica" (Protective Groups in Organic Synthesis) , 3a Edición, John Wiley y Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, "Reactivos de Fieser y Fieser para la Síntesis Orgánica" (Fieser and Fiéser's Reagents for Organic Synthesis) , John Wiley y Sons (1994); y L. Paquette, editores, "Enciclopedia de Reactivos para Síntesis Orgáncia" (Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis), John Wiley y Sons (1995) y las ediciones posteriores de los mismos.

Las combinaciones de substituyentes y variables previstos por la presente invención son únicamente aquellos que resultan en la formación de compuestos estables.

La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención (por ejemplo, un ácido alfa del lúpulo o ácido beta del lúpulo, o sales del mismo), o una sal aceptable de alimento para animal, solvato, hidrato, polimorfo, o profármaco, si es aplicable, de dicho compuesto; y un vehículo aceptable. Preferentemente, una composición de la presente invención es formulada para el uso en alimentos de animales ("una composición de alimento"), en donde el vehículo es un vehículo aceptable del alimento para el animal. El vehículo debe de ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y, en el caso de un vehículo aceptable para el alimento del animal, no perjudicial para el que lo recibe en cantidades generalmente utilizadas en medicamentos.

Los vehículos aceptables del alimento para el animal, adyuvantes y vehículos que pueden ser utilizados en las composiciones de alimentos del animal de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, substancias reguladoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disódico, fosfato de hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, substancias basadas en celulosa, polietilénglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilénglicol, propilénglicol y grasa de lana. Otros materiales alimenticios o materiales de grado alimenticio útiles en las composiciones de ácido de lúpulo de la presente invención incluyen molasas, miel, y otros materiales de recubrimiento.

Dichos métodos preparatorios incluyen el paso de poner en asociación con la molécula que va a ser administrada, ingredientes tales como el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones son preparadas mediante poner en asociación, de manera uniforme e íntima los ingredientes activos con los vehículos líquidos, liposomas o vehículos sólidos divididos finamente o ambos, y luego, de ser necesario, darle forma al producto.

En ciertas modalidades preferidas, el compuesto es administrado oralmente. Las composiciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden ser presentadas como unidades separadas tales como cápsulas, saquitos o tabletas conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en la forma de un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite, o empacadas en liposomas y como un bolo, etc.

En otra modalidad, una composición de la presente invención comprende además un segundo agente de alimento para un animal. El segundo agente terapéutico incluye cualquier compuesto o agente alimenticio conocido que tiene o que demuestra propiedades ventajosas cuando es administrado con los compuestos de ácido de lúpulo de la presente invención. Preferentemente, el segundo agente terapéutico es un agente útil en el tratamiento o prevención de una enfermedad o padecimiento seleccionado en el sujeto, que incluye, por ejemplo agentes terapéuticos, agentes nutricionales, y agentes de eficiencia de alimentos.

En las composiciones de alimentos de los animales dé la presente invención, el compuesto de la presente invención está presente en una cantidad efectiva. Como se usan en la presente descripción, los términos "cantidad efectiva" se refieren a una cantidad la cual, cuando es administrada en un régimen de dosificación apropiado, es suficiente para exhibir un efecto eficiente del alimento.

Métodos de Tratamiento En un aspecto, la presente invención proporciona un método para mejorar el funcionamiento deseado de un animal rumiante a través de la administración oral de una cantidad reguladora de pH del herbario de un ácido de lúpulo; en donde al animal rumiante se le administra un alimento para animal que está libre de un compuesto ionóforo de poliéter o antibiótico macrólido.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un método para mejorar la sobrevivencia de un grupo de animales rumiantes a través de la administración oral dé una cantidad reguladora de pH del herbario de un ácido de lúpulo; en donde la sobrevivencia es relativa a un grupo de animales rumiantes que es alimentado con un alimento para animales que está libre de una cantidad reguladora de pH del herbario de un ácido de lúpulo.

La presente invención también proporciona un método para mejorar la salud y funcionalidad del herbario de un grupo de animales rumiantes a través de la administración oral de una cantidad reguladora de pH del herbario de un ácido de lúpulo; en donde la salud y funcionalidad del herbario son relativas a un grupo de animales rumiantes que son alimentados con un alimento para animal que está libre de cantidad de un ácido de lúpulo reguladora del pH del herbario.

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para mejorar el funcionamiento deseado de un animal rumiante que ha sido administrado con un ionóforo de poliéter o un antibiótico macrólido que contiene un alimento para el animal, que comprende los pasos de descontinuar la administración del ionóforo de poliéter o el antibiótico macrólido del alimento, y administrar un ácido de lúpulo que contiene el alimento del animal.

En ciertas modalidades, la administración oral de los ácidos de lúpulo en ta dieta de los rumiantes incluye una composición de alimento, suplemento alimenticio, una ración alimenticia, una ración de agua, una lamida de un mineral, y/o bolo.

En varias modalidades, el ácido de lúpulo es derivado de un lúpulo o fuente de lúpulo, o producido de manera sintética.

En una modalidad, el ácido de lúpulo es un ß-ácido de lúpulo, o una sal del mismo. En una modalidad adicional, el ß-ácido de lúpulo es lupulona, colupulona, adlupulona, hexahidro-lupulona, hexahidro-colupulona, hexahidro-adlupulona, o hulupona, o sales del mismo.

En otras modalidades, el ácido de lúpulo es un a-ácido de lúpulo, o una sal del mismo. En una modalidad adicional, el Diácido de lúpulo es humulona, cohumulona, adhumulona, isohumulona, isocohumulona, isoadhumulona, dihidro-isohumulona, dihidro-isocohumulona, dihidro-isoadhumulona, tetrahidro-isohumulona, tetrahidro-isocohumulona, tetrahidro- isoadhumulona, hexahidro-isohumulona, hexahidro-isocohumulona, o hexahidro-isoadhumulona, o sales del mismo.

En varias modalidades, la cantidad de ácido de lúpulo administrada al animal rumiante es entre 0.1 y 1000 mg/animal/día. En una modalidad adicional, el ácido de lúpulo es administrado en una cantidad efectiva, incluyendo pero sin limitarse a, como parte de una formulación, una mezcla compuesta, sal, hidrato, solvato, y/o polimorfo.

En una modalidad, el funcionamiento deseado de un animal rumiante es una eficiencia mejorada del alimento. En una modalidad adicional, los resultados de la eficiencia mejorada del alimento es una ganancia en peso aumentada o una producción de leche aumentada.

En otra modalidad, el funcionamiento deseado de un animal rumiante es una producción disminuida de metano.

En ciertas modalidades, el funcionamiento deseado de un animal rumiante es la producción aumentada de amoníaco del herbario. En otras modalidades, el funcionamiento deseado es mejorado por un aumento en la producción de amoníaco del herbario. En una modalidad adicional, el funcionamiento deseado de un animal rumiante es mejorado por un aumento en la concentración de amoníaco, y la concentración de amoníaco del fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal en cualquier momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación se encuentra en un rango de aproximadamente 2 a 8 mM.

Todavía en otra modalidad, el pH de un fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal desde el momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación es mantenido en un rango de aproximadamente 5 a 8. En una modalidad adicional, el pH del fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal desde el momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación es mantenido en el rango preferible de aproximadamente 5.2 a 7.

En ciertas modalidades, el efecto deseado es aumentar el pH del fluido del herbario o la digesta intestinal en aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 25%; en ciertas modalidades de aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 10%; en ciertas modalidades de aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 5% utilizando el método de la presente invención, comparado con el pH medido del fluido del herbario o la digesta intestinal de un animal rumiante alimentado con un alimento para animal que comprende un compuesto ionóforo de poliéter, por ejemplo, monensina. En ciertas modalidades, el aumento en los rangos de pH de aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 3%. En otras modalidades, el aumento en los rangos de pH de aproximadamente el 2% hasta aproximadamente el 4%. En otras modalidades, el aumento en los rangos de pH de aproximadamente el 3% hasta aproximadamente el 5%. En otras modalidades, el aumento en los rangos de pH de aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 10%. En otras modalidades, el aumento en los rangos de pH de aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 15%. En otras modalidades, el aumento en los rangos de pH de aproximadamente el 15% hasta aproximadamente el 25%.

En ciertas modalidades, el funcionamiento deseado de un animal rumiante es mejorado por un aumento en el contenido total de ácido graso volátil en el fluido del herbario o la digesta intestinal. En otras modalidades, el funcionamiento deseado es un aumento en el contenido total de ácido graso volátil en el fluido del herbario o la digesta intestinal. En una modalidad adicional, la concentración total de ácido graso volátil en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal en cualquier momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación se encuentra en un rango de aproximadamente 70 hasta 110 mM.

En otras modalidades, el funcionamiento deseado de un animal rumiante es mejorado por un aumento eñ la concentración de acetato en el fluido del herbario o la digesta intestinal. En otras modalidades, el funcionamiento deseado es un aumento en la concentración de acetato en el fluido del herbario o la digesta intestinal. En una modalidad adicional, la concentración de acetato en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal en cualquier momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación se encuentra en un rango de aproximadamente 30 a 50 mM.

En otras modalidades, el funcionamiento deseado de un animal rumiante es la producción aumentada de propionato del herbario. En otras modalidades, el funcionamiento deseado de un animal rumiante es mejorado mediante una producción aumentada de propionato del herbario. En una modalidad adicional, la concentración del propionato en el fluido del herbario o muestra de digesta intestinal en cualquier momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación se encuentra en un rango de aproximadamente 20 a 45 mM.

En ciertas modalidades, el funcionamiento deseado de un animal rumiante es mejorado por un aumento en la concentración de acetato a propionato. En otras modalidades, el funcionamiento deseado de un animal rumiante es un aumento en la concentración de acetato a propionato. En una modalidad adicional, la proporción de concentración de acetato a propionato en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal en cualquier momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación es mantenido en un rango de aproximadamente 0.75 a 2.95.

En varias modalidades, el funcionamiento deseado de un animal rumiante es mejorado por una disminución en la concentración de butirato. En otras modalidades, el funcionamiento deseado de un animal rumiante es una disminución en la concentración de butirato. En una modalidad adicional, la concentración de butirato en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal en cualquier momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación se encuentra en un rango de aproximadamente 6 a 13 mM.

En otras modalidades, el funcionamiento deseado de un animal rumiante es mejorado mediante un aumento en la concentración de isobutirato. En otras modalidades, el funcionamiento deseado de un animal rumiante es un aumento en la concentración de isobutirato. En una modalidad adicional, la concentración de isobutirato en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal en cualquier momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación se encuentra en un rango de aproximadamente 0.5 a 1.1 mM.

En otras modalidades, el funcionamiento deseado de un animal rumiante es mejorado por un aumento en la concentración de valerato. En otras modalidades, el funcionamiento deseado de un animal rumiante es un aumento en la concentración de valerato. En una modalidad adicional, la concentración de valerato en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal en cualquier momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación se encuentra en un rango de aproximadamente 2 a 4 m .

En ciertas modalidades, el funcionamiento deseado de un animal rumiante es mejorado por un aumento en la concentración de isovalerato. En otras modalidades, el funcionamiento deseado de un animal rumiante es un aumento en la concentración de isovalerato. En una modalidad adicional, la concentración de isovalerato en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal en cualquier momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación se encuentra en un rango de aproximadamente 1.5 a 2.5 mM.

En ciertas modalidades, el funcionamiento deseado de un animal rumiante es un mantenimiento de la concentración de lactato. En otras modalidades, el funcionamiento deseado es mejorado mediante un mantenimiento de la concentración de lactato. Todavía en otras modalidades, la concentración de lactato en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal es mantenida en un rango para minimizar los efectos del metabolismo disfuncional del rumiante. En una modalidad adicional, la concentración de lactato en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal se encuentra dentro de un rango deseado para evitar la acidosis, la acidosis subclínica y/o hinchazón. Todavía en otra modalidad adicional, la concentración de lactato en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal en cualquier momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación se encuentra en un rango de aproximadamente 0 a 2 mM.

En otras modalidades, la concentración de lactato es reducida en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal a un rango para minimizar los efectos del metabolismo disfuncional del rumiante.

En varias modalidades, el alimento del animal no comprende un compuesto ionóforo de poliéter o un antibiótico macrólido. En una modalidad, el compuesto ionóforo de poliéter es monensina.

En otras modalidades, el animal o grupo de animales no sufren de acidosis.

En otras modalidades, el pH del herbario del animal es más alto que el pH de un herbario de un animal que es administrado con un alimento de animales tratado con un compuesto ionóforo de poliéter en la ausencia de ácidos de lúpulo. Lo que es sorprendente e inesperado acerca del método de la presente invención, es el mantenimiento del pH al momento de la administración del alimento del animal que comprende un ácido de lúpulo o una sal del mismo.

Generalmente, el pH del herbario de un animal rumiante que es alimentado con un alimento de animales tratado con monensina disminuye al punto de ocasionar acidosis en el animal.

En otra modalidad, la concentración en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal desde el momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación de lo siguiente es: el acetato es mantenido en un rango de aproximadamente 30 a 50 mM; el propionato es mantenido en un rango de aproximadamente 20 a 45 mM; el butirato es mantenido en un rango de aproximadamente 6 a 13 mM; el ¡sobutirato es mantenido en un rango de aproximadamente 0.5 a 1.1 mM; el valerato es mantenido en un rango de aproximadamente 2 a 4 mM; el isovalerato es mantenido en un rango de aproximadamente 1.5 a 2.5 mM; la proporción de concentración de acetato: propionato es mantenida en un rango de aproximadamente 0.75:2.95; los ácidos grasos volátiles totales (VFA) son mantenidos en un rango de aproximadamente 70 a 110 mM; el amoníaco es mantenido en un rango de aproximadamente 2 a 8 mM; y la concentración de lactato es mantenida en un rango de aproximadamente 0 a 2 mM.

En ciertas modalidades, la composición del alimento no comprende una fuente de nitrógeno agregada.

En otras modalidades, la composición del alimento comprende además un componente de fuente de nitrógeno. En ciertas modalidades, el componente de fuente de nitrógeno es urea, granos destiladores, u otras fuentes de nitrógeno adecuadas, conocidas para los expertos en la técnica.

En ciertas modalidades, la mejora de la sobrevivencia de un grupo de animales rumiantes incluye mejorar la salud de varios animales, por ejemplo, disminuyendo los índices de mortalidad, disminuyendo el número de animales enfermos/sanos, etc.

De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un método para aumentar y optimizar la eficiencia de los alimentos en un sujeto que comprende el paso de administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto o una composición de la presente invención. Dichas enfermedades son bien conocidas en la técnica y también se describen en este documento.

De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona un método para aumentar y optimizar la eficiencia del alimento en un sujeto que comprende el paso de administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un alimento para animales hecho combinando cualquier material de alimento de animales (por ejemplo, material de plantas, pastos, granos, cereales, incluyendo aquellos indicados en esta descripción) con los ácidos de lúpulo aquí indicados.

Los métodos aquí indicados incluyen aquellos en donde el sujeto es identificado como que necesita de un tratamiento manifestado particular. La identificación de un sujeto que necesita de dicho tratamiento puede ser sobre la opinión de un profesional del cuidado del animal y puede ser subjetivo (por ejemplo, una opinión) u objetivo (por ejemplo, que se puede medir por medio de una prueba o un método de diagnóstico).

Los métodos aquí indicados incluyen aquellos en donde un sujeto (un animal, una muestra de un animal de un grupo o manada) es monitoreado. El monitoreo se puede realizar para rastrear el progreso del método de alimentación o puede rastrear otras mediciones, incluyendo por ejemplo, las mediciones de emisiones de un animal (por ejemplo, producción de metano, producción de amoníaco, sulfuro de hidrógeno, emisiones ambientales) sujetas a estándares establecidos por una agencia regulatoria (por ejemplo, una agencia apropiada federal, estatal o local ya sea ambiental, agrícola, de alimentos u otra agencia con jurisdicción regulatoria); el pH, la concentración o proporciones de los compuestos químicos (por ejemplo, incluyendo aquellos mencionados en esta descripción), las características químicas, bacteriales, microbiales, de proteínas, de ácido nucleico que no son fisicoquímicas o funcionales, u otros marcadores. El monitoreo puede comprender tomar de una o más muestras periódicamente a través de los procesos de alimentación, o del animal después de alimentarlo y el proceso de digestión es comenzado o terminado.

En otra modalidad, el método anterior del tratamiento comprende el paso adicional de coadministración a un animal de uno o más segundos agentes terapéuticos. La elección del segundo agente terapéutico se puede hacer a partir de cualquier segundo agente terapéutico conocido como útil para las indicaciones de la presente descripción.

El término "coadministrado" como se usa en la presente descripción, significa que el segundo agente terapéutico puede ser administrado junto con un compuesto de la presente invención como parte de una sola forma de dosificación (tal como una composición de la presente invención que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico como aquí se describió) o como formas de dosificación múltiple, separada. Alternativamente, el agente adicional puede ser administrado antes de, consecutivamente con, o después de la administración de un compuesto de la presente invención. En dicho tratamiento de terapia de combinación, ambos los compuestos de la presente invención y el segundo agente terapéutico son administrados por métodos convencionales. La administración de una composición de la presente invención que comprende ambos un compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico a un sujeto no impide la administración separada del mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquier compuesto de la presente invención a dicho sujeto en otro momento durante el curso del tratamiento.

Las cantidades efectivas de estos segundos agentes terapéuticos son bien conocidas para los expertos en la técnica y la guía para la dosificación se puede encontrar en patentes y solicitudes de patente publicadas. Sin embargo, se encuentra bien dentro del alcance de los expertos en la técnica determinar el rango de la cantidad efectiva óptima del segundo agente terapéutico.

Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de este documento (por ejemplo, ácidos de lúpulo) solos o junto con uno o más de los segundos agentes terapéuticos descritos anteriormente en la manufactura de una composición de alimento o un medicamento de alimentos, ya sea como una sola composición o como formas de dosificación separadas, para el tratamiento o prevención en un sujeto de una enfermedad, padecimiento, síntoma, o para mejorar la eficiencia de la alimentación o el crecimiento del animal, u otro uso aquí establecido. Otro aspecto de la presente invención es un compuesto del presente documento para utilizarse en el tratamiento o prevención en un sujeto de una enfermedad, síntoma de la enfermedad, o para mejorar la eficiencia de la alimentación o crecimiento del animal, u otro uso aquí establecido.

En otros aspectos, los métodos de la presente descripción incluyen aquellos que comprenden además el monitoreo de la respuesta del sujeto a las administraciones del tratamiento. Dicho monitoreo puede incluir el muestreado periódico de tejidos, fluidos, especímenes, células, proteínas, marcadores químicos, material genético, etc., del sujeto como marcadores o indicadores del régimen de tratamiento. En otros métodos, el sujeto es previamente seleccionado o identificado como que necesita de dicho tratamiento mediante la evaluación de un marcador importante o indicador de la adaptabilidad de dicho tratamiento. En un aspecto, el método de alimentación es ajustado basado en la información de monitoreo recolectada como aquí se describió para regular o lograr las mediciones o niveles de los marcadores de la presente invención.

La presente invención también proporciona equipos para utilizarse para tratar a un sujeto que necesita de una composición de alimento de animal, incluyendo aquellos en donde es deseada la eficiencia mejorada del alimento. Éstos equipo comprenden: a) una composición de alimento de animal que comprende un compuesto de ácido de lúpulo de la presente invención o una sal del mismo; o un profármaco, o una sal de un profármaco del mismo; o un hidrato, solvato, o polimorfo del mismo, en donde dicha composición de alimento del animal se encuentra en un contenedor; y b) instrucciones que describen un método de uso de la composición de alimento del animal para mejorar la eficiencia del alimento (es decir, en relación con la eficiencia del alimento lograda mediante la administración del alimento sin las composiciones marcadas en la presente invención).

El contenedor puede ser cualquier recipiente u otro aparato sellado o que se pueda sellar que pueda mantener una composición de alimento del animal. Los ejemplos incluyen botellas, sujetadores o botellas divididos o de cámaras múltiples, en donde cada división o cámara comprende una sola dosis de dicha composición, un paquete de lámina dividido en donde cada división comprende una sola dosis de dicha composición, o un abastecedor que abastece dosis simples de dicha composición. El contenedor puede ser de cualquier forma convencional como es conocido en la técnica el cual se ha hecho de un material aceptable para el alimento del animal, por ejemplo, una caja de papel o cartón, una botella o jarro de vidrio o plástico, una bolsa resellable (por ejemplo, para mantener un "relleno" de tabletas para la colocación en un contenedor diferente), o un contenedor con dosis individuales para presionarlas fuera del contenedor. El contenedor empleado puede depender de la forma de dosificación exacta involucrada, por ejemplo, una caja de cartón convencional no sería usada generalmente para mantener una suspensión líquida. Es factible que se puedan utilizar más de un contenedor junto con un solo paquete para comercializar una forma de dosificación simple. Por ejemplo, las tabletas pueden ser contenidas en una botella, la cual a la vez está contenida dentro de una caja.

El gas principal excretado por los animales de granja es el dióxido de carbono (C02), el cual es una fuente de carbono completamente oxidada. El metano (CH4) una fuente de carbono no oxidada es considerado una pérdida de energía para el animal de la granja y es un contaminante ambiental. Se estima que de aproximadamente el 2% al 12% de la energía del animal de la granja se pierde debido a la excreción del gas metano. Como resultado de esta pérdida de energía, es aumentado el costo de alimentación de los animales. Se considera que los animales de granja son responsables de aproximadamente el 15% al 20% del metano encontrado en la atmósfera. Este aumento en el metano es responsable en parte del calentamiento global el cual impacta de manera negativa el medio ambiente.

También es importante el control de las emisiones del animal de compuestos que contienen nitrógeno. Los compuestos excretados que contienen nitrógeno pueden liberar amoníaco en el medio ambiente, y este puede ser una preocupación ambiental mayor en donde son congregadas grandes cantidades de ganado (por ejemplo, lotes de alimentos y operaciones lácteas). El consumo aumentado del nitrógeno en ciertas dietas del ganado para mantener el animal y el herbario sanos pueden conducir a niveles indeseables de amoníaco liberado en el medio ambiente.

Un aumento en la concentración de propionato es importante ya que el propionato forma aproximadamente el 50% de la fuente de carbono utilizada por los animales para crecer. El butirato es un intermediario hacia la producción de metano. La reducción de butirato significa una reducción en el metano. La reducción en el metano proporciona el beneficio agregado de ayudar al medio ambiente reduciendo las emisiones de gas de invernadero. En general, los ácidos de lúpulo mejoran de manera importante la acumulación de la fuente de carbono por medio del propionato y la asimilación aumentada de energía por el animal reduciendo la producción de butirato.

La bacteria gram-positiva generalmente es considerada benéfica ya que contribuye a la descomposición de la celulosa en compuestos benéficos para el crecimiento y energía del animal. La bacteria gram-positiva y los protozoarios generalmente no son benéficos ya que sus derivados digestivos no son benéficos para el animal. Los organismos gram-positivos que necesitan ser controlados incluyen Ruminococcus albus, R. flavefaciens y Butyrivibrio fibrisolvens. El control de estos microorganismos tiene el efecto benéfico de disminuir la fermentación permitiendo de esta manera que más nutrientes y la energía vayan al animal. El control de la bacteria Methanobacterium ruminatium reduce la conversión de H2 en gas metano. El control de varias especies de Estreptococcos y Lactobacillus también reduce el uso deseable del H2 y permite que sea usado más en la formación deseable de propionato. El propionato es grandemente responsable del crecimiento del animal. El Isotricha y Entodini son dos protozoarios los cuales generalmente infectan el herbario. Nuevamente sacan la energía y los nutrientes del animal de granja. Durante la fermentación, "buena" y "mala" se les permite a las bacterias competir por el almidón y la fibra dentro de estos dos alimentos. Las fermentaciones con bajos niveles de alfa ácidos, beta ácidos, isoalfa ácidos, rho-isoalfa ácidos, tetrahidro-isoalfa ácidos y hexahidro-isoalfa ácidos son probados así como un control que no contenía ácidos de lúpulo. Después de que la fermentación del herbario fue terminada, el producto final fue probado para determinar los efectos de estos ácidos de lúpulo.

Formulaciones Encapsuladas Los ácidos de lúpulo y las sales de los mismos que son utilizados en los métodos de la presente invención pueden ser conservados o tratados con el objeto de minimizar la degradación y/u oxidación. Los métodos de conservación o tratamiento de los ácidos de lúpulo incluyen, pero no están limitados a, encapsulación, compactación, quilsonicáción, granulación, o extrusión. Dichas técnicas incluyen las que se describen más adelante, y permiten la administración de ácidos de lúpulo estables o sales de los mismos.

En un método, un derivado de lúpulo se proporciona en una formulación encapsulada (líquida o en polvo). Preferentemente, un derivado de lúpulo en su forma líquida o de polvo es encapsulado en un recubrimiento que se descompone lentamente. El recubrimiento proporciona la liberación a largo plazo de los derivados de lúpulo. Los materiales específicos adecuados para utilizarse en los materiales de una cápsula incluyen, pero no están limitados a, el particulado poroso o substratos tales como sílice, perlita, talco, arcilla, pirofilita, tierra diatomácea, gelatina y geles, polímeros (por ejemplo, poliurea, poliuretano, poliamida, poliéster, etc.), partículas poliméricas, o celulosa. Estas incluyen, por ejemplo, fibras huecas, tubos huecos o tubería la cual libera un derivado del lúpulo u otro compuesto especificado anteriormente a través de las paredes, la tubería capilar la cual libera el compuesto fuera de una apertura en la tubería, los bloques poliméricos de diferentes formas, por ejemplo, tiras, bloques, tabletas, discos, los cuales liberan el compuesto fuera de la matriz del polímero, los sistemas de membrana, los cuales sostienen el compuesto dentro de un contenedor impermeable y lo liberan a través de una membrana permeable medida, y combinaciones de los anteriores. Los ejemplos de dichas composiciones de abastecimiento son laminados de polímero, gránulos de cloruro de polivinilo, y microcapilares. Los métodos de encapsulación adecuados para utilizarse en la apicultura se describen, por ejemplo, en la publicación de Rieth y asociados, en Journal of Apiculture Research 25(2): páginas 78 a 84 (1986).

Los procesos de encapsulación generalmente son clasificados como químicos o mecánicos. Los ejemplos de los procesos químicos para la encapsulación incluyen, pero no están limitados a, coacervación de complejos, incompatibilidad de polímero a polímero, polimerización interfacial en medios líquidos, polimerización en el sitio, secado en líquido, gelificacion térmica e iónica en medios líquidos, desolvatacion en medios líquidos, procesos de química basados en almidón, atrapamiento en ciclodextrinas, y formación de liposomas. Los ejemplos de los procesos mecánicos para la encapsulación incluyen, pero no están limitados a, secado por rociado, enfriamiento por rociado, lecho fluidificado, deposición electrostática, extrusión centrífuga, disco rotatorio o separación de suspensión en rotación, encapsulación de chorro anular, polimerización de interfase de gas-líquido o sólido-gas, evaporación del solvente, extrusión de presión o rociado en un baño de extracción de solvente.

También las microcápsulas son adecuadas para la liberación a largo plazo de los ácidos de lúpulo. Las microcápsulas son partículas pequeñas que contienen un núcleo material o ingrediente activo rodeado por un recubrimiento o caparazón. El tamaño de la microcápsula generalmente varía de una a 1000 mieras siendo las cápsulas más pequeñas de una miera clasificadas como nanocápsulas y las cápsulas mayores de 1000 mieras como macrocápsulas. La carga útil del núcleo generalmente varía del 0.1% al 98% en peso. Las microcápsulas pueden tener una variedad de estructuras (núcleo continuo/caparazón, multinuclear, o monolítico) y tienen formas geométricas o irregulares.

En otro método, el derivado del lúpulo se proporciona en un sistema de administración basado en aceite. La mezcla del derivado del lúpulo en aceite es depositada en un substrato sólido y el substrato que contiene el derivado del lúpulo posteriormente hace contacto y mata las bacterias. Los substratos de liberación del aceite incluyen aceites vegetales y/o minerales. En una modalidad, el substrato también contiene un agente activo de superficie que hace que la composición se pueda dispersar fácilmente en agua; y dichos agentes incluyen agentes de humedecimiento, agentes de emulsificación, agentes de dispersión, y similares.

Los ácidos de lúpulo de la presente invención también pueden ser proporcionados en la forma de emulsiones. Las formulaciones de emulsión se pueden encontrar como emulsión de agua en aceite (agua en aceite) o de aceite en agua (aceite en agua). El tamaño de las gotitas puede variar de una escala de nanómetros (dispersión coloidal) a varios cientos de mieras. Una variedad de tensioactivos y espesantes generalmente son incorporados en la formulación para modificar el tamaño de las gotitas, estabilizar la emulsión, y modificar la liberación.

Alternativamente, los ácidos de lúpulo de la presente invención también pueden ser formulados en una tableta sólida y comprenden (y preferentemente consisten esencialmente de) un aceite, o un material de proteína/carbohidratos (preferentemente basado en vegetales), y un ingrediente activo. Los métodos para elaborar dichas composiciones son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en la Publicación de Patente Norteamericana No. 20060008492. En una modalidad, la presente invención proporciona una tableta sólida que comprende (y preferentemente consiste esencialmente de) un aceite, un material de proteína/carbohidratos (preferentemente basado en vegetales), y un ácido de lúpulo. Las tabletas generalmente contienen de aproximadamente el 4% al 40% (por ejemplo, el 5%, 10%, 20%, 30%, 40%) en peso de un aceite (por ejemplo, un aceite de planta, tal como de maíz, girasol, cacahuate, oliva, semilla de uva, árbol de tung, nabo, frijol soya, semilla de algodón, nuez, palma, ricino, almendra de tierra, avellana, aguacate, sésamo, crotón (semilla de tiglium), cacao, semilla de linaza, semilla de colza, y aceites de cañóla y sus derivados hidrogenados; aceites derivados de petróleo (por ejemplo, parafinas y jalea de petróleo), y otros hidrocarburos que no se mezclan en agua (por ejemplo, parafinas). Las tabletas contienen además desde aproximadamente el 5% al 40% (por ejemplo, el 5%, 10%, 20%, 30%, 40%) en peso de un material de proteína/carbohidratos basado en vegetales. El material contiene ambos una porción de carbohidratos (por ejemplo, derivados de los granos de cereal tales como trigo, centeno, cebada, avena, maíz, arroz, mijo, sorgo, alpiste, trigo sarráceno, alfalfa, alimentos de maíz, alimento de frijol soya, harina de granos, trigo regular, cereal de trigo, alimento de gluten de maíz, alimento de algas, levadura seca, frijoles, arroz) y una porción de proteína. Aunque la fracción relativa de cada porción que forma el material puede variar, el material debe incluir al menos una porción de carbohidratos y proteína.

Opcionalmente, las tabletas también contienen entre aproximadamente del 10% y el 75% (del 10%, 15%, 20%, 25%, 50%, 75%) en peso de un edulcorante. Como se usa en la presente descripción, el término "edulcorante" generalmente se refiere a edulcorantes tanto naturales como artificiales. Preferentemente, el edulcorante es un azúcar tal como glucosa, fructosa, sacarosa, galactosa, lactosa, y azúcar invertido. El azúcar preferentemente es seleccionado del grupo consistente de azúcar granulado (azúcar blanca), azúcar morena, azúcar de repostería, azúcar impalpable, azúcar glass, y combinaciones de las mismas. Los alcoholes tales como glicerina y carbohidratos en complejo, tales como almidones pueden también ser utilizados como ingredientes "edulcorantes". El edulcorante ayuda a impartir una estructura granulada a las tabletas, especialmente cuando el edulcorante es un azúcar. Como se explicó anteriormente, la estructura granular permite que la tableta se forme con el paso del tiempo al ejercicio de una fuerza suficiente.

Opcionalmente, se pueden usar varios excipientes y enlazadores con el objeto de ayudar con la administración del ingrediente activo o proporcionar la estructura apropiada para la tableta. Los excipientes y enlazadores preferidos incluyen lactosa anhidra, celulosa microcristalina, almidón de maíz, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, carboximetilcelulosa sódica, etil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y mezclas de los mismos.

Las tabletas de acuerdo con la presente invención son fabricadas mezclando todos los ingredientes juntos y luego comprimiendo la mezcla en una tableta de la forma y tamaño deseados para una aplicación particular. Preferentemente, la tableta tiene una forma similar a un disco con un diámetro de entre 2 y 5 pulgadas (5.08 a 12.7 cm) y un espesor de aproximadamente 0.5 a 2 pulgadas (1.27 a 5.08 cm). El prensado se puede llevar a cabo mediante un aparato de prensa manual o automático. La presión ejercida en la mezcla debe ser suficiente como para formar la tableta en un cuerpo autosostenible.

En otras modalidades, los ácidos de lúpulo son preparados en una composición de polvo. Las composiciones de polvo generalmente son preparadas mediante el molido de azúcar a un polvo fino y mezclándolo dentro de los ácidos de lúpulo.

Alternativamente, los ácidos de lúpulo son preparados en una composición de rociado líquido que es formada dispersando los ácidos de lúpulo en cualquier líquido adecuado. Preferentemente, los ácidos de lúpulo son dispersados en agua. Si se desea, la composición de rociado también incluye un tensioactivo que permite que el rociado sea dispersado de manera eficiente sin obstruir el aparato de rociado. La composición puede ser utilizada para rociar el alimento del animal.

En otro método, los ácidos de lúpulo de la présente invención son administrados en la forma de un vapor.

Las composiciones y métodos de la presente invención proporcionan las características de un complejo de xantohumol/ciclodextrina soluble en agua que tiene una estabilidad aumentada en relación con el xantohumol solo o el ácido de lúpulo en la ausencia de un complejo de administración.

En un aspecto, la invención generalmente caracteriza una composición que comprende un xantohumol (por ejemplo, 3'-[3,3-dimetil alil]-2',4',4-trihidroxi-6'-metoxichalcona, una chalcona prenilatada derivada del lúpulo, xantoangelol , xantoangelol F, 4-hidroxiderricina, 4-O-metilxantohumol , isobavachalcona, xantoangelol H, xantogalenol , desmetoxixantohumol, 5'-prenilxantohumol, tetrahidroxantohumol, 2',4',6',4-terahidroxi-3'-C-geranilchalcona, deshidrocicloxantohumol, 4-0-5'-C-difenilxantohumol, 4'-0-metilxantohumol, y un metabolito o derivado de xantohumol), y una ciclodextrina (por ejemplo, alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, sulfobutil éter-beta-ciclodextrina, heptakis(2,6-di-0-metil)-beta ciclodextrina, Ci.24-alquil-gamma-ciclodextrina, y Ci-24-hidroxialquil-gamma-ciclodextrina), en donde el xantohumol y la ciclodextrina forman un complejo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar un complejo de xantohumol/ciclodextrina, que comprende la combinación del xantohumol y la ciclodextrina y el ajuste del pH a un pH de 10 a 12, proporcionando de este modo la formación del complejo de xantohumol/ciclodextrina. En una modalidad, el método comprende además recuperar el complejo (por ejemplo, volviendo ajustar el pH a un pH de 6 a 9 para permitir la precipitación del complejo de xantohumol/ciclodextrina). Todavía en otra modalidad, el xantohumol y la ciclodextrina están presentes en agua o en un solvente miscible en agua que es cualquiera de uno o más de metanol, etanol, propanol, isopropanol, glicerina, etilénglicol, y polietilénglicol, (PEG). En una modalidad, el solvente miscible en agua es etanol. Todavía en otra modalidad, la ciclodextrina forma selectivamente un complejo con el xantohumol. Todavía en otra modalidad, la ciclodextrina falla en formar un complejo con el isoxantohumol o forma solamente una cantidad insignificante (por ejemplo, menos de aproximadamente el 10%, 7%, 5%, 3%, 2%, 1%, 0.5% en peso de la composición) de un complejo de ciclodextrina/isoxantohumol.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un complejo de xantohumol/ciclodextrina obtenido mediante un método de un aspecto anterior o cualquier método mencionado en la presente descripción. El xantohumol (3'-[3,3-dimetil alil]-2',4',4-trihidroxi-6 -metoxichalcona) es una chalcona prenilatada derivada del lúpulo (Humulus lupulus L.), específicamente las flores hembra de la planta de lúpulo, las cuales son utilizadas en la industria cervecera para agregar sabor y amargura a la cerveza. El xantohumol se isomeriza para formar isoxantohumol, particularmente cuando las composiciones que contienen xantohumol son calentadas o almacenadas. Como se reportó en esta descripción, para reducir la susceptibilidad a la isomerización, el xantohumol puede ser formado en complejo con ciclodextrina.

La degradación enzimática del almidón mediante la ciclodextrina-glicosiltransferasa (CGT) produce oligómeros cíclicos, denominados ciclodextrinas. Las ciclodextrinas son cristalinas no reductores, solubles en agua, oligosacáridos cíclicos que consisten de monómeros de glucosa acomodados en una forma toroidal, la cual forma un cilindro cónico estrecho que tiene un exterior hidrofílico (debido a la presencia de los radicales hidroxilo) y una cavidad interior hidrofóbica. La cavidad interior hidrofóbica proporciona la formación de los complejos de inclusión con una variedad de moléculas hidrofóbicas "invitadas" (por ejemplo, aromáticos, alcoholes, haluros, ácidos grasos, ásteres). Las ciclodextrinas que ocurren de manera natural incluyen ciclodextrinas de a (seis unidades de azúcar), ß (siete unidades de azúcar) y y (ocho unidades de azúcar) .

Las ciclodextrinas pueden ser modificadas mediante varios procedimientos, tales como la substitución de uno o más átomos de hidrógeno en los grupos hidroxilo primarios y/o secundarios. Las ciclodextrinas modificadas químicamente exhiben solubilidad acuosa substancialmente aumentada mientras que retienen la capacidad para formar complejos de inclusión. La inclusión de ciclodextrina es un fenómeno molecular en el cual por lo menos una molécula invitada interactúa con la cavidad de una molécula de ciclodextrina para formar una asociación estable. Dependiendo del peso molecular del invitado, más de una molécula invitada puede encajarse dentro de la cavidad. De un modo similar, las moléculas de alto peso molecular pueden enlazarse más que una molécula de ciclodextrina. Por lo tanto, una proporción molar de uno a uno entre el invitado y la ciclodextrina no puede ser lograda. Las ciclodextrinas forman complejos de inclusión con un amplio rango de moléculas hidrofóbicas. La formación del complejo puede mejorar la solubilidad acuosa de los compuestos pobremente solubles y mejorar la estabilidad de los agentes susceptibles al deterioro.

Los complejos de xantohumol/ciclodextrina pueden ser preparados como aquí se describieron. Brevemente, un ácido de lúpulo, o una sal del mismo, que comprende el xantohumol es mezclado con una ciclodextrina y agua o un solvente miscible en agua para formar una mezcla. El pH de la mezcla es ajustado a un pH de 10 a 12 proporcionando la formación del complejo entre la ciclodextrina y el xantohumol. El complejo es recuperado utilizando cualquier método conocido en la técnica, tal como recolectando la mezcla que contiene el complejo o secando por rocío la mezcla para obtener un polvo que cohtiene el complejo. En una modalidad, los materiales insolubles son removidos, y la mezcla que contiene el complejo es acidificada para que alcance un valor de pH de 6 a 9, proporcionando la precipitación del complejo. Entonces la mezcla es mantenida en una temperatura adecuada (por ejemplo, temperatura ambiente) por un período suficiente de tiempo (por ejemplo, dos horas, seis horas, o 12 horas) para producir una precipitación óptima. El complejo precipitado entonces es recolectado por cualesquiera medios conocidos en la técnica, tales como centrifugación o filtración. Si se desea, el precipitado es lavado con solventes adecuados y secado.

En el método descrito anteriormente, cuando se utilizan lúpulos gastados como la substancia que contiene el compuesto de xantohumol, son dispersados en agua junto con un compuesto de ciclodextrina para formar una mezcla. Los materiales insolubles en agua presentes en los lúpulos gastados son removidos por medios conocidos en la técnica, tales como filtración o centrifugación. Este paso se puede llevar a cabo antes o después que sea ajustado el pH a un pH de 10 a 12. Cuando el compuesto de xantohumol y el compuesto de ciclodextrina son utilizados como los materiales de partida en el método anteriormente mencionado, son disueltos juntos en agua o un solvente miscible en agua para formar una solución. Alternativamente, el compuesto de xantohumol es disuelto en agua o un solvente miscible en agua primero y luego mezclado con una solución acuosa que contiene el compuesto de ciclodextrina para formar una solución. La solución entonces es ajustada a un pH de 10 a 12. Los compuestos de xantohumol/ciclodextrina son entonces precipitados como se describió anteriormente.

Como se describió en este documento, la ciclodextrina forma selectivamente un complejo con el xantohumol, pero falla en formar un complejo con un isoxantohumol o forma un nivel reducido de dichos complejos. Por ejemplo, una composición de la invención comprende menos de aproximadamente el 10%, 7%, 5%, 3%, 1%, 0.5% de complejos de ciclodextrina/isoxantohumol.

Sin estar comprometidos por teoría alguna, una composición que contiene xantohumol probablemente va a ser útil como antioxidante. El xantohumol es un antioxidante bien conocido. Consultar por ejemplo, la publicación de Stevens y asociados, en Chem. Res. Toxico/., 16(10): páginas 1277 a 1286 (2003).

Por consiguiente, la presente invención proporciona métodos para prevenir la oxidación y/o degradación de un ácido de lúpulo el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende un ácido de lúpulo a un animal rumiante.

Los métodos de administración de un ingrediente activo al alimento del animal de acuerdo con la presente invención comprenden el rociado por secado, encapsulación quilsonicación, com pactación , granulación, extrusión, y otros métodos conocidos para los expertos en la técnica.

Ejem píos Ejemplo 1 - Análisis de muestras del herbario del ganado alimentado con beta ácidos de lúpulo.

Antecedentes: El ganado fue alimentado en dietas basadas en concentrados y se les administraron beta ácidos de lúpulos (en cantidades de O, 10, 80, 160, 240, ó 300 mg/día) o Rumensina (300 mg/día) para determinar los efectos de los aditivos en la microbiota del herbario. Las muestras del herbario fueron periódicamente tomadas y el pH, acetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, isovalerato, y concentraciones totales ácidos grasos volátiles (VFA) fueron medidas.

Materiales y Métodos: Una solución de beta ácidos al 10% (solución alcalina estándar acuosa de beta ácidos) fue sometida a dilución. Las diluciones de la solución de beta ácidos al 10% fueron preparadas (con adiciones de agua y KOH) de modo que las soluciones fueron preparadas para que contuvieran una cantidad apropiada de beta ácidos (por mi) para proporcionar una dosis propia para el ganado en un volumen total de 30 mi (por ejemplo, se preparó una solución que tenía 10 mg/30 mi (pH de 10.5) y fue utilizada para tratar el grupo de 10 mg/dirección/día; se preparó otra solución que tenía 80 mg/30 mi (pH 10.5) y fue utilizada para tratar al grupo de 80 mg/dirección/día). Cada animal fue tratado con sus 30 mi apropiados de solución, una vez al día.

Un subconjunto de muestras del fluido del herbario representando cada uno de los siete grupos de tratamiento (control, cinco niveles de beta ácidos y Rumensina). Los niveles de beta ácidos fueron de 10, 80 y 160, 240 y 300 mg/animal diario. El muestreado del fluido del herbario fue realizado en intervalos prescritos después de la alimentación. Las muestras del herbario fueron analizadas utilizando metodologías estándar aceptadas, y concentraciones de parámetros de interés determinados.

Resultados: Se describen en las Tablas de la I a la XI los resultados promediados de los períodos de 24 horas de alimentación (por ejemplo, un promedio de los resultados del análisis para cada parámetro, cumplido de las muestras tomadas y analizadas en el curso del período de alimentación de 24 horas) para: los animales de control, los animales que reciben tratamientos de beta ácidos (el valor promedio de todos los cinco niveles), y los animales tratados con Rumensina. Las Tablas proporcionan los valores observados máximos, mínimos y promedio. Los beta ácidos (ß-ácidos) y los valores de Rumensina son reportados como un porcentaje del control. Los valores de porcentaje positivo significan que el tratamiento (beta ácidos o Rumensina) excedió el control por una cantidad especificada (valores negativos menos el control de la cantidad especificada) .

La Tabla I muestra los resultados del valor de pH en el herbario.

Tabla I La Tabla II muestra los resultados de la concentración de amoníaco en el herbario.

Tabla II La Tabla III muestra los resultados de la concentración de acetato en el herbario.

Tabla III La Tabla IV muestra los resultados de la concentración de proplonato en el herbario.

Tabla IV La Tabla V muestra los resultados para la proporción acetato:propionato en el herbario.

Tabla V La Tabla VI muestra los resultados de la concentración de butirato en el herbario.

Tabla VI La Tabla VII muestra los resultados de la concentración de isobutirato en el herbario.

Tabla VII La Tabla VIII muestra los resultados de la concentración de valerato en el herbario.

Tabla VIII La Tabla IX muestra los resultados de la concentración de isovalerato en el herbario.

Tabla IX La Tabla X muestra los resultados de la concentración total de VFA en el herbario.

Tabla X La Tabla XI muestra los resultados de la concentración de lactato en el herbario.

Tabla XI Se observó a partir de la Tabla I que el tratamiento de beta ácidos de los animales tenía un promedio más bajo de pH en el herbario cuando es comparado con los animales de control (-1.71% más bajo que el control), pero que el pH fue más cercano al control que los animales tratados con Rumensina (pH promedio de Rumensina = -4.45% del control). El pH del herbario es muy importante para la salud del herbario y del animal. Fue sorprendente e inesperado encontrar que los animales tratados con beta ácidos tenían un pH más alto en el herbario que los animales tratados con Rumensina ya que se suponía que el efecto del pH en el herbario de los beta ácidos y la rumensina serian comparables debido a que se suponía un impacto similar en la microflora del herbario (por ejemplo, la inhibición de los organismos gram-positivos) . El pH ligeramente más alto del herbario en los animales tratados con beta ácidos fue importante ya que el pH es una escala de registro y un pequeño cambio en el pH hacia la neutralidad tiene un efecto importante en la población de los microbios y la promoción de la acción enzimática del herbario.

Los descubrimientos del pH del herbario fueron soportados por los descubrimientos de la concentración de amoníaco en el herbario. En la Tabla II se observó que el amoníaco del herbario era más alto para los animales tratados con beta ácidos. El amoníaco del herbario puede contribuir a un "efecto regulador" en el herbario, y puede haber sido este efecto regulador que ayudó a los animales tratados con beta ácidos a lograr un pH más alto en el herbario que los animales tratados con Rumensina.

En las Tablas de la III a la X se encuentran los datos para el acetato, propionato, acetato:propionato, butirato, isobutirato, valerato, isovalerato, y ácidos grasos volátiles. En todos los casos, los animales tratados con beta ácidos (en promedio) excedieron a los animales de control para las concentraciones de ácido graso. Los animales tratados con beta ácidos tenían perfiles de ácidos grasos indicadores de un funcionamiento excelente del herbario.

La Tabla XI contenía los datos de concentración de lactato del herbario, y como se esperaría de un tratamiento que controlaría los organismos de ácido láctico (Gram-positivos) , los animales tratados con beta ácidos tenían bajos niveles de lactato.

Todas las referencias aquí citadas, ya sea en medios impresos, electrónicos, medios legibles por computadora y otras formas, están incorporados expresamente en su totalidad como referencia, incluyendo pero sin limitarse a, los resúmenes, artículos, diarios, publicaciones, textos, tratados, hojas de datos técnicos, sitios web de internet, bases de datos, patentes, solicitudes de patentes, y publicaciones de patentes.

La explicación anterior es descriptiva, ilustrativa y de ejemplo y no deberá tomarse como que limita el alcance definido por cualquiera de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (34)

REIVINDICACIONES

1. Un método para mejorar el funcionamiento deseado de un animal rumiante a través de la administración oral de una cantidad regulatoria de pH en el herbario de un ácido de lúpulo; caracterizado porque al animal rumiante se le administró un alimento para animales que está libre de un compuesto ionóforo de poliéter.

2. Un método para mejorar la salud y funcionalidad del herbario de un grupo de animales rumiantes a través de la administración oral de una cantidad reguladora del pH en el herbario de un ácido de lúpulo; caracterizado porque la salud y funcionalidad del herbario son relativas a un grupo de animales rumiantes que son alimentados con un alimento para animales que está libre de una cantidad reguladora del pH del herbario de un ácido de lúpulo.

3. Un método para mejorar el funcionamiento deseado de un animal rumiante que ha sido administrado con un ionóforo de poliéter o un antibiótico macrólido que contiene un alimento para animales, que comprende el paso de descontinuar la administración de un ionóforo de poliéter o un alimento de antibiótico macrólido, y la administración de un ácido de lúpulo que contiene el alimento para el animal.

4. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, ó 3, caracterizado porque la administración oral de los ácidos de lúpulo en una dieta del rumiante incluye una composición de alimentación, un suplemento alimenticio, una ración de alimentación, una ración de agua, una lamida de mineral, y/o un bolo.

5. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 3, caracterizado porque el ácido de lúpulo es derivado de un lúpulo o fuente de lúpulo, o es producido sintéticamente.

6. El método tal y como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el ácido de lúpulo es un ß-ácido de lúpulo.

7. El método tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque el ß-ácido de lúpulo es lupulona, colupulona, adlupulona, hexahidro-lupulona, hexahidro-colupulona, hexahidro-adlupulona, o hulupona.

8. El método tal y como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el ácido de lúpulo es un a-ácido de lúpulo.

9. El método tal y como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque el a-ácido de lúpulo es humulona, cohumulona, adhumulona, ¡sohumulona, isocohumulona, isoadhumulona, dihidro-isohumulona, dihidro-isocohumulona, dihidro-isoadhumulona, tetrahidro-isohumulona, tetrahidro-isocohumulona, tetrahidro-isoadhumulona, hexahidro-¡sohumulona, hexahidro-isocohumulona, o hexahidro- ¡soadhumulona.

10. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 3, caracterizado porque la cantidad de ácido de lúpulo administrada al animal rumiante se encuentra entre 0.1 y 1000 mg/animal/día.

11. El método tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque el ácido de lúpulo es administrado en una cantidad efectiva, que incluye pero no está limitada a, como parte de una formulación, una mezcla compuesta, sal, hidrato, solvato, y/o un polimorfo.

12. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 3, caracterizado porque el pH de un fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal desde el momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación es mantenido en un rango de aproximadamente 5 a 8.

13. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, ó 3, caracterizado porque el pH del fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal desde el momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación es mantenido en un rango preferible de aproximadamente 5.2 a 7.

14. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el funcionamiento deseado de un animal rumiante es mejorado por un aumento en un contenido total de ácido graso volátil en el fluido del herbario o la digesta intestinal .

15. El método tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque la concentración total ácidos grasos volátiles en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal en cualquier momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación se encuentra en un rango de aproximadamente 70 a 110 mM.

16. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el funcionamiento deseado de un animal rumiante es una eficiencia mejorada del alimento.

17. El método tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque la eficiencia mejorada del alimento da como resultado una ganancia de peso aumentada o una producción de leche aumentada.

18. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el funcionamiento deseado de un animal rumiante es una producción disminuida de metano.

19. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el funcionamiento deseado de un animal rumiante es una producción aumentada de amoníaco en el herbario.

20. El método tal y como se describe en la reivindicación 19, caracterizado porque la concentración de amoníaco de un fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal en cualquier momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación se encuentra en un rango de aproximadamente 2 a 8 mM.

21. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el funcionamiento deseado de un animal rumiante es mejorado por un aumento en la concentración de acetato, y la concentración de acetato en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal en cualquier momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación se encuentra en un rango de aproximadamente 30 a 50 mM.

22. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el funcionamiento deseado de un animal rumiante es una producción aumentada de propionato del herbario, y la concentración de propionato, en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal en cualquier momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación se encuentra en un rango de aproximadamente 20 a 45 mM.

23. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el funcionamiento deseado de un animal rumiante es mejorado por un aumento en la concentración de acetato a propionato, y la proporción de la concentración de acetato a propionato en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal en cualquier momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación es mantenido en un rango de aproximadamente 0.75 a 2.95.

24. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el funcionamiento deseado de un animal rumiante es mejorado por una disminución en la concentración de butirato, y la concentración de butirato en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal en cualquier momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación se encuentra en un rango de aproximadamente 6 a 13 mM.

25. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el funcionamiento deseado de un animal rumiante es mejorado por un aumento en la concentración de isobutirato, y la concentración de isobutirato en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal en cualquier momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación se encuentra en un rango de aproximadamente 0.5 a 1.1 mM.

26. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el funcionamiento deseado de un animal rumiante es mejorado por un aumento en la concentración de valerato, y la concentración de valerato en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal en cualquier momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación se encuentra en un rango de aproximadamente 2 a 4 mM.

27. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el funcionamiento deseado de un animal rumiante es mejorado por un aumento en la concentración de isovalerato, y la concentración de isovalerato en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal en cualquier momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación se encuentra en un rango de aproximadamente 1.5 a 2.5 mM.

28. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el funcionamiento deseado de un animal rumiante es el mantenimiento de la concentración de lactato en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal, y la concentración de lactato es mantenida en un rango para minimizar los efectos del metabolismo disfuncional del rumiante.

29. El método tal y como se describe en la reivindicación 28, caracterizado porque la concentración de lactato en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal se encuentra dentro de un rango deseado para prevenir la acidosis, la acidosis subclínica y/o la hinchazón.

30. El método tal y como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque la concentración de lactato en el fluido del herbario o la muestra de digesta intestinal en cualquier momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación se encuentra en un rango de aproximadamente 0 a 2 mM.

31. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto ionóforo de poliéter es monensina.

32. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el animal no sufre de acidosis.

33. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el pH del herbario del animal es más alto que el pH de un herbario de un animal que es administrado con un alimento para animales tratados con un compuesto ionóforo de poliéter en la ausencia de ácidos de lúpulo.

34. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la concentración de fluido én el herbario o la muestra de digesta intestinal desde el momento inmediatamente después del inicio de la alimentación hasta 24 horas posteriores a la alimentación de los siguientes es: el acetato es mantenido en un rango de aproximadamente 30 a 50 mM; el propionato es mantenido en un rango de aproximadamente 20 a 45 mM; el butirato es mantenido en un rango de aproximadamente 6 a 13 mM; el isobutirato es mantenido en un rango de aproximadamente 0.5 a 1.1 mM; el valerato es mantenido en un rango de aproximadamente 2 a 4 mM; el isovalerato es mantenido en un rango de aproximadamente 1.5 a 2.5 mM; la proporción de la concentración de acetato:propionato es mantenida en un rango de aproximadamente 0.75:2.95; los ácidos grasos volátiles totales (VFA) son mantenidos en un rango de aproximadamente 70 a 110 mM; el amoníaco es mantenido en un rango de aproximadamente 2 a 8 mM; y la concentración de lactato es mantenida en un rango de aproximadamente 0 a 2 mM.