CN102481000A - 动物饲料组合物和饲喂方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及动物饲料组合物。本发明也提供包括本发明的化合物的组合物，以及该组合物在增加和优化动物饲喂效率的方法中的用途。

Description

动物饲料组合物和饲喂方法
优先权要求
本申请要求2009年4月21日递交的美国临时申请第61/214,301号的优先权。该临时申请的全部内容并入本文中。
技术领域
本发明涉及动物饲料组合物。本发明也提供包含本发明化合物的组合物以及该组合物在增加和优化动物饲喂效率的方法中的用途。
背景技术
例如牛、鸡和猪的牲畜都用农户所能购买到的最廉价的食物进行饲喂。吃草和吃低品质饲料的动物可能会遭受被细菌、原生动物、酵母、病毒和寄生生物污染的饮食。动物依赖于其消化道的完善，尤其是反刍动物依赖于其瘤胃微生物群的最优功能。
瘤胃微生物群是由很多微生物构成的复杂体系，而且常常感兴趣的是细菌和原生动物的组成成分。革兰氏阴性菌常常被认为是对食物和能量摄取有益的，而某些革兰氏阳性菌和原生动物会减少食物和能量摄取并破坏瘤胃功能。
动物消化道内的高水平微生物会减少食物摄取的效率，导致动物生病，甚至死亡。饲料的非有效利用也会对环境造成不利，因为会增加含有高水平氮的动物排泄物的产生以及增加动物的甲烷排放。反刍动物经常会被进行消化微生物群的控制测定，但是马和其他动物也因为细菌和原生动物的侵染而经受消化障碍。
动物饲料中的抗生素可以杀死对动物生长有负作用的细菌和原生动物。然而，抗生素的过度使用会不利地改变、或者甚至破坏消化微生物群，从而导致动物生病，在一些情况下死亡。因此，如果要使用抗生素，它们经常被以低水平使用来控制消化道中有害细菌的数量。
离子载体是经常用于动物饲料的一类抗生素。离子载体是跨生物膜转运离子的分子。离子载体可以有若干个遍布于分子的氧原子。氧原子的位置创建出可以捕获阳离子的腔。离子载体具有极性和非极性区域，其可以加强阳离子捕获以及与细菌细胞膜的相互作用。离子载体对革兰氏阳性菌和原生动物有效，但是通常对革兰氏阴性菌无害。通过抑制(或杀死)选择出的微生物来控制动物消化道中的微生物数量和组成，可以改进动物的饲喂效率以及健康和幸福感。
很多人渴望购买和消费“天然”肉类和禽类产品的能力。在欧洲，非有机肉类和禽类产品的销售、使用和进口都被高度管制。含有抗生素的肉类和禽类产品被认为不是天然或有机产品。随着天然或有机食物的市场的崛起，对于抗生素替代品的发现有很强的需求。从农艺和环境的立场来看，增加饲料的利用度、改善动物健康以及减少甲烷和氨的排放也很重要。因此，同时从消费者和生产者的角度来看，需要对常见的农业实践(例如抗生素的使用)创造出新的替代方法来增加和优化动物的性能。本发明解决了过去存在的这些以及其他限制和问题。
发明内容
本发明涉及酒花酸(hop acid)化合物、包含该化合物的组合物、以及使用该化合物和化合物组合物的方法。化合物和包括该化合物的组合物有助于增加和优化动物的饲喂效率，包括由动物消化系统的微生物群介导或相关的那些。本发明描述了使用酒花酸以增加牲畜从饲料中摄入食物和能量的方法，该方法包括通过混合该酸与牲畜饲料而将口服的酒花酸递送给动物。具体来说，本发明意在用酒花酸替代动物饲料中的抗生素(例如，离子载体抗生素、大环内酯抗生素)。
本发明通过提供一种酒花酸化合物而解决了如上所述的问题。蛇麻，Humulus lupulus，产出被称为α酸(葎草酮)和β酸(蛇麻酮)的有机酸。这些酒花酸包括但不限于α酸和β酸，还包括它们的异构型、异构/还原型、氢化型、异构/氢化型、氧化型、以及任何的盐形式。β酸包括蛇麻酮(lupulone)、合蛇麻酮(colupulone)、聚蛇麻酮(adlupulone)、前蛇麻酮(prelupulone)及其他类似物。α酸包括葎草酮(humulone)、类葎草酮(cohumulone)、伴葎草酮(adhumulone)、后葎草酮(posthumulone)和前葎草酮(prehumulone)以及其他类似物。它们由具有若干侧链、酮和醇基的复杂六角形分子构成。每一不同的葎草酮的侧链构成也不同。当暴露于热时，已知α酸会异构化来形成异α酸。异α酸与其还原型和/或氢化型，也就是ρ-异α酸、四氢-异α酸和六氢-异α酸是常用来给啤酒调味的酒花酸。
本发明的化合物、和包含该化合物的组合物有助于增加和优化动物饲喂效率，通过将化合物或包含该化合物的组合物施用给对象动物。经确定，通过仔细地将动物消化系统(例如，反刍动物的瘤胃)的pH水平保持在规定范围内会改进效率。一方面，饲料组合物不包括添加的氮源成分。一方面，添加的氮源成分可以是尿素。
一方面，饲喂动物的方法包括对动物施用具有有效量的酒花酸的组合物，其中动物消化液的pH在从饲喂结束后即刻到饲喂后24小时的时间内保持在大约5到8的范围内(例如，pH 5-7；pH 5-6)。
另一方面，饲喂动物的方法包括对动物施用具有有效量的酒花酸的组合物，其中从饲喂结束后即刻到饲喂后24小时的时间内取得的消化液样本的pH在大约5到7的范围内(例如，pH 5-7；pH 5-6)。在某些实施方式中，pH在大约5到6的范围内。在其他实施方式中，pH在大约5.2到大约7的范围内。
在某些实施方式中，酒花酸是酒花β酸。
在其他实施方式中，施用给动物的酒花酸的量在0.1-1000mg/天之间。在某些实施方式中，施用给动物的酒花酸的量在1-300mg/天之间。
在各个实施方式中，动物是反刍动物。在某些实施方式中，动物是牛、马、反刍动物、哺乳动物、食源性动物(food production animal)或类似动物。
另一方面，饲喂动物的方法包括对动物施用具有有效量的酒花酸的组合物，其中动物消化(例如，瘤胃)液中以下物质的浓度在从开始饲喂的时刻到饲喂后24小时为以下中的一个或多个：
醋酸盐(酯)保持在大约30到50mM的范围内；
丙酸盐(酯)保持在大约20到45mM的范围内；
丁酸盐(酯)保持在大约6到13mM的范围内；
异丁酸盐(酯)保持在大约0.5到1.1mM的范围内；
戊酸盐(酯)保持在大约2到4mM的范围内；
异戊酸盐(酯)保持在大约1.5到2.5mM的范围内；
醋酸盐(酯)∶丙酸盐(酯)的浓度比保持在大约0.75∶2.95的范围内；
总挥发性脂肪酸(VFA)保持在大约70到110mM的范围内；
氨保持在大约2到8mM的范围内；以及
乳酸盐(酯)浓度保持在大约0到2mM的范围内。
另一方面，饲喂动物的方法包括对动物施用具有有效量的酒花酸的组合物，其中动物消化(例如，瘤胃)液中以下物质的浓度在从开始饲喂的时刻到饲喂后20小时为以下中的一个或多个：
醋酸盐(酯)保持在大约30到50mM的范围内；
丙酸盐(酯)保持在大约20到45mM的范围内；
丁酸盐(酯)保持在大约6到13mM的范围内；
异丁酸盐(酯)保持在大约0.5到1.1mM的范围内；
戊酸盐(酯)保持在大约2到4mM的范围内；
异戊酸盐(酯)保持在大约1.5到2.5mM的范围内；
醋酸盐(酯)∶丙酸盐(酯)的浓度比保持在大约1.25∶2.00的范围内；
总挥发性脂肪酸(VFA)保持在大约70到110mM的范围内；
氨保持在大约2到8mM的范围内；以及
乳酸盐(酯)浓度保持在大约0到2mM的范围内。
在某些实施方式中，本发明提供一种方法，其中饲料组合物不包含添加的氮源成分。
在其他实施方式中，本发明提供一种方法，其中饲料包括氮源成分。在某些实施方式中，该成分是尿素。
在一些实施方式中，本发明提供一种方法，其中对动物进行监控。在另一实施方式中，对动物瘤胃液中一种或更多种选自醋酸盐(酯)、丙酸盐(酯)、丁酸盐(酯)、异丁酸盐(酯)、戊酸盐(酯)、异戊酸盐(酯)、醋酸盐(酯)∶丙酸盐(酯)的浓度比、总挥发性脂肪酸(VFA)、氨或乳酸(酯)的浓度水平进行监控。在某些实施方式中，本发明提供一种方法，其中对动物的甲烷、硫化氢或氨的排放水平进行监控。该监控依照符合管理机构的标准。
本发明描述了一种用酒花酸作为牲畜饲料的天然添加剂的方法，包括通过将酒花酸与牲畜饲料混合来投放口服的酒花酸。以适量酸与饲料混合以调节牲畜消化系统中的动物消化细菌和细菌副产物(例如，碳氢化合物终产物)的水平。上述组合物和方法使得生产无需聚醚离子载体化合物的牲畜成为可能。其他方面，对动物施用的酒花酸的量在0.1-100mg/天；0.1-200mg/天；1-300mg/天；50-200mg/天；80-160mg/天；125-175mg/天(包括端值)。在其他方面，对动物施用的酒花酸的量是在下限和上限之间(包括端值)的任意范围，其中下限是0.1-900mg/天中的一个数字，上限是1-1000mg/天中的一个数字。
另一方面，本发明涉及增加和优化有需求的个体的饲喂效率的方法，包括对个体施用本文中有效量的化合物、或其可接受的盐、溶剂化物或水合物(或其组合物)。饲喂效率可以通过任意的动物消化系统微生物群来调节，包括在本文中具体描述的那些微生物群。该动物消化系统微生物群可以是降解植物纤维或其他饲喂材料(例如，苜蓿、大麦、玉米、草、燕麦、黑麦、大豆、稻草、小麦等)的微生物群。动物消化系统微生物群可以是产甲烷生物、与其他产氢气和二氧化碳终产物的消化细菌和原生动物同向生活的微生物群。
本文的组合物和方法提供很多益处，包括提供改善的和增加的动物饲喂效率；饲料中额外氮源材料的减少；改进的氮摄取/利用；动物氨排泄物产生的减少；动物甲烷产生的减少；动物生产中排泄物/排泄物处理成本的降低；改善的动物饲养环境适应性；和依从公认安全(generally regarded as safe，GRAS)的饲料/饲喂方法。
具体实施方式
定义
术语“酒花酸”包括称为α酸(葎草酮)和β酸(蛇麻酮)的有机酸。这些酒花酸包括但不限于α酸和β酸，还包括它们的异构型、异构/还原型、氢化型、异构/氢化型、氧化型、以及任何的盐形式，包括在水性溶液中的盐形式。
β酸包括蛇麻酮、合蛇麻酮、聚蛇麻酮、前蛇麻酮及其他类似物。
α酸包括葎草酮、类葎草酮、伴葎草酮、后葎草酮、和前葎草酮以及其他类似物。
在本发明中使用的酒花酸和酒花酸盐包括市售的产品，包括但不限于ALPHAHOPTM、BETASTABTM、ISOHOPTM、HEXAHOP GOLDTM、REDIHOPTM、TETRAHOPTM、和TETRAHOP GOLDTM。这样的组合物包括酒花酸对应的钾盐的碱性水溶液。该组合物为本领域的普通技术人员所知。
此处的术语“莫能菌素(monensin)”和“瘤胃素(rumensin)”交替使用且均指一种属于聚醚离子载体抗生素家族的化合物。其化学名称为4-[2-[5-乙基-5-[5-[6-羟基-6-(羟甲基)-3，5-二甲基-噁烷-2-基]-3-甲基-草脲胺-2-基]草脲胺-2-基]-9-羟基-2，8-二甲基-1，6-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]-3-甲氧基-2-甲基-戊酸。
术语“反刍动物”是指偶蹄目的哺乳动物，在消化植物类食物时，首先在动物的第一胃中软化食物，然后将半消化的物质(即反刍的食物)进行反刍，然后再次咀嚼。再次咀嚼反刍的食物来进一步粉碎植物物质并刺激消化的过程叫做“反刍”。反刍动物包括但不限于牛、山羊、绵羊、长颈鹿、野牛、牦牛、水牛、鹿、骆驼、羊驼、美洲驼、角马、羚羊、叉角羚和蓝牛羚。
术语“瘤胃”构成了瘤网胃的大部分，其中瘤网胃是反刍动物消化道的第一个腔室。其作为消化食物的微生物发酵的主要场所。
术语“瘤胃健康”是指瘤胃中用于从饲料中提取营养的微生物群或细菌的平衡。一些动物饲料是高淀粉和/或高碳水化合物的，导致由微生物生长(例如，乳酸菌的生长)引起的瘤胃健康的下降，以及接踵而来的乳酸盐/乳酸产物的增加。
本文中的术语“牛”是指生物学上的牛亚科，包括一群共10个种的中型到大型的有蹄类动物，包括家牛、野牛、非洲水牛、水牛、牦牛、以及四角和螺旋形角羚羊。总体的特征包括偶蹄，以及通常一个物种中的至少一种性别具有真角。
在此公开中，“包含(comprises、comprising)”、“含有”、和“具有”以及类似术语可以具有美国专利法所赋予的意思，且可以表示为“包括(include、including)”等；“基本上由……组成”或“基本上包括”之类的具有美国专利法所赋予的意思，且该术语是开放式的，允许除已列举之外的事物存在，只要已列举的基本或新颖的特征不会因列举之外的事物的存在而改变，但要将在先技术实施方式排除在外。
本文中使用的术语“化合物”也意在包括本文中化合物的盐、前药、和前药盐。该术语也包括任意以上物质的任意溶剂化物、水合物、和多晶型物。本申请中所述的“前药”、“前药盐”、“溶剂化物”、“水合物”或“多晶型物”在本发明某些方面的具体叙述不应被阐释为这些形式在本发明其他方面(其中术语“化合物”在使用时没有对这些其他形式进行列举)的有意省略。
本发明中化合物的盐是在酸与化合物的碱性基团例如氨基官能团之间形成的，或者在碱和化合物的酸性基团例如羧基官能团之间形成的。根据另一优选实施方式，该化合物是动物饲料可接受的酸加成盐。
除非另外指出，在本文中使用的术语“衍生物”是指结构相关的化合物，其能够在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化、或者反应以提供本发明的化合物。衍生物可以仅仅在生物学条件下在发生该反应时被活化，或者它们可以在它们未反应的形式下具有活性。本发明所涉及的衍生物的例子，包括但不限于，本文公开的化合物的类似物，包括例如酰胺、酯、氨基甲酸盐(酯)、碳酸盐(酯)和磷酸盐(酯)类似物的可生物水解的部分。
除非另外指出，在本文中使用的术语“可生物水解的部分”是指如下官能团(例如，酰胺、酯、氨基甲酸盐(酯)、碳酸盐(酯)和磷酸盐(酯)类似物)，其1)不破坏化合物生物活性并赋予化合物在体内时的有利特性，例如摄取、作用时间或作用的发生；或者2)其本身是生物学失活的但是在体内转化成有生物学活性的化合物。
衍生物盐是形成于酸与衍生物的碱性基团例如氨基官能团之间，或者形成于碱与衍生物的酸性基团例如羧基官能团之间的化合物。在一个实施方式中，衍生物盐是动物饲料可接受的盐。
“动物饲料可接受的盐”是指任何无毒性的盐，当用施用给受体时，能够直接或间接提供本发明的化合物或化合物的衍生物。
通常被用来形成可接受盐的酸包括无机酸，例如二硫化氢、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，例如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酸式酒石酸(bitartaric)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylic)、延胡索酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸(benzenesulfonic)、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸；以及相关的无机和有机酸。此动物饲料可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和类似盐。优选的动物饲料可接受的酸加成盐包括那些与无机酸例如氢氯酸和氢溴酸形成的盐，并特别包括那些与有机酸例如马来酸形成的盐。
适合与本发明的前药的酸性官能团形成动物饲料可接受的盐的碱包括但不限于，碱金属比如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属比如钙和镁的氢氧化物；其他金属比如铝和锌的氢氧化物；金属例如铁、铜或任意能形成单价或二价阳离子物种的金属；氨水和有机胺，比如不取代或羟基取代的单、二或三烷基胺；二环己胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基胺、N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单、二或三-(2-羟-低级烷基胺)，比如单、二或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔-丁基胺或三-(羟甲基)甲基胺、N，N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，比如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；和氨基酸比如精氨酸、赖氨酸和类似物。
本文中用到的术语“水合物”是指进一步包括通过非共价分子间力而结合化学当量或非化学当量的水的化合物。
本文中用到的术语“溶剂化物”是指还包括通过非共价分子间力结合化学当量或非化学当量的溶剂的化合物，其中溶剂是例如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇等。
本文所用的术语“多晶型物”表示化合物或其复合物的固体结晶形式，其可以通过物理方法，例如X-射线粉末衍射图或红外光谱进行表征。相同化合物的不同多晶型物可以显示不同的物理、化学和/或光学特性。不同的物理特性包括但不限于稳定性(例如，对热、光或湿度的稳定性)、可压性和密度(在制剂和产品生产中很重要)、吸湿性、溶解性和溶解速率(其可影响生物利用度)。稳定性的差异可以由化学反应性(例如，有差别的氧化反应，使得剂型当包含一种多晶型物时比包含另一种多晶型物时褪色更快)或机械特性(例如，在储存时，当动力学有利的多晶型物转变为热动力学更稳定的多晶型物时，片剂破碎)或这两种特性(例如，在高湿度时一种多晶型物的片剂更容易断裂)的改变导致的。多晶型物的不同物理特性可以影响它们的加工。例如，一种多晶型物由于例如其颗粒形状或粒径分布可能更容易形成溶剂合物或可能更难过滤或洗除杂质。
本文所用的术语“稳定的化合物”是指具有足以允许生产的稳定性，且在足够长的一段时间内保持化合物的完整性以用于本文详细描述的目的的化合物(例如，将其制成饲料产品、用于饲料化合物制备的中间产物、可分离或可储藏的中间体化合物)。
“立体异构体”是指对映异构体和非对映异构体。
本文以变量的任意定义对化学基团的列举包括作为任意单独基团或所列基团的组合的该变量的定义。本文变量的实施方式的列举包括作为任意单独实施方式或与任意其他实施方式或其部分的组合的实施方式。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此发生消旋物和外消旋混合物、单一对映体、单个非对映异构体和非对映体混合物。这些化合物的所有这些异构体形式明确包括在本发明中。本发明的化合物也可以以多种互变异构的形式存在，在这种情况下，本发明明确包括本文所述化合物的所有互变异构的形式。这些化合物的所有这些同分异构形式明确包括在本发明中。本文描述的化合物的所有结晶形式均明确包括在本发明中。
本文中所述的化合物可容易地通过商业途径得到，或者很容易由具有普通技术的合成化学家实现。合成本文中化合物与它们的合成前体的其他方法都在本领域具有普通技术的化学家的手段之内。用于合成可用的化合物的合成化学转换和保护基方法学(保护和去保护)是本领域已知的，包括，例如，R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopediaof Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续版本里描述的方法。
本发明设想的取代基和变量的组合仅是导致稳定化合物的形成的组合。
本发明也提供组合物，其包括有效量的本文化合物(例如，α酒花酸或β酒花酸，或其盐)、或所述化合物的动物饲料可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药(如果可用的话)；和可接受的载体。优选地，本发明的组合物配制为动物饲料用(“饲料组合物”)，其中载体是动物饲料可接受的载体。载体必须在与制剂中其他成分相容的意义下是“可接受的”，在动物饲料可接受的载体的情况下，通常用在药物中的剂量对其接受者无毒害。
可用于本发明的动物饲料组合物的动物饲料可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白比如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和蔬菜脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质比如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇、丙二醇和羊毛脂。在本文的酒花酸组合物中有用的其他食物材料或食物等级材料包括磨砾层、蜂蜜和其他包被材料。
这样的制备方法包括将要施用的分子与成分间建立联系的步骤，该成分例如是构成一种或多种附属成分的载体。总的来说，通过统一且密切地建立起活性成分与液态载体、脂质体或细碎的固态载体或以上两者的联系来制备组合物，然后，如果需要的话，使产品成形。
在某些优选实施方式中，化合物口服给药。适合于口服给药的本发明的组合物可以呈现为分散的单位，例如各自含有规定量的活性成分的胶囊、囊剂(sachet)或片剂；以粉末或颗粒存在；以水性液体或非水液体的溶液或混悬液存在；或者以水包油型液体乳液或油包水型液体乳液存在，或者包装在脂质体内，以及以丸剂等存在。
在另一实施方式中，本发明的组合物还包含第二动物饲料试剂。第二治疗剂包括已知具有或证明具有在与本文的酒花酸化合物一起施用时的有利特性的任意化合物或饲料试剂。优选地，第二治疗剂是在治疗或预防选自于个体的疾病或症状中有用的试剂，包括例如治疗剂、营养剂、饲料效力剂。
在本发明的动物饲料组合物中，本发明的化合物以有效量存在。本文中用到的术语“有效量”是指如下剂量，当以合适的剂量方案给药时足以表现出饲喂效率效果。
治疗方法
一方面，本发明提供通过口服瘤胃pH调节量的酒花酸来加强反刍动物的所需性能的方法；
其中对反刍动物施用不含聚醚离子载体化合物或大环内酯抗生素的动物饲料。
第二个方面，本发明提供通过口服瘤胃pH调节量的酒花酸来改善一组反刍动物的存活率的方法；
其中存活率是相对于用不含瘤胃pH调节量的酒花酸的动物饲料饲喂的一组反刍动物而言的。
本发明也提供通过口服瘤胃pH调节量的酒花酸来改善一组反刍动物的瘤胃健康和功能性的方法；
其中瘤胃健康和功能性是相对于用不含瘤胃pH调节量的酒花酸的动物饲料饲喂的一组反刍动物而言的。
第三方面，本发明提供加强反刍动物的所需性能的方法，其中该反刍动物已施用含有聚醚离子载体或大环内脂抗生素的动物饲料，该方法包括不再继续施用聚醚离子载体或大环内脂抗生素饲料，并施用含有酒花酸的动物饲料的步骤。
在某些实施方式中，在反刍动物的饮食中的酒花酸的口服给药，包括饲料组合物、饲料添加物、饲料配给(feed ration)、水配给(waterration)、矿物质舔块(mineral lick)、和/或大丸药。
在多个实施方式中，酒花酸源自于酒花或酒花源，或是由合成制备。
在一个实施方式中，酒花酸是酒花β-酸或其盐。在另一实施方式中，酒花β酸是蛇麻酮、合蛇麻酮、聚蛇麻酮、六水-蛇麻酮、六水-合蛇麻酮、六水-聚蛇麻酮、或希鲁酮(hulupone)、或其盐。
在其他实施方式中，酒花酸是酒花α-酸、或其盐。在另一实施方式中，酒花α-酸是葎草酮、类葎草酮、伴葎草酮、异葎草酮(isohumulone)、异类葎草酮(isocohumulone)、异伴葎草酮(isoadhumulone)、二水-异葎草酮、二水-异类葎草酮、二水-异伴葎草酮、四水-异葎草酮、四水-异类葎草酮、四水-异伴葎草酮、六水-异葎草酮、六水-异类葎草酮、或六水-异伴葎草酮、或其盐。
在一些实施方式中，对反刍动物施用的酒花酸的量在0.1-1000mg/动物/天之间。在另一实施方式中，酒花酸以有效量给药，包括但不限于，作为制剂、复合混合物、盐、水合物、溶剂化物、和/或多晶型物的一部分。
在一个实施方式中，反刍动物所需的性能是加强的饲喂效率。在另一实施方式中，加强的饲喂效率引起加强的体重增加或增强的乳汁分泌。
在另一实施方式中，反刍动物所需的性能是减少的甲烷产生。
在某些实施方式中，反刍动物的所需性能是瘤胃中氨产生的增加。在其他实施方式中，所需的性能通过瘤胃氨产生的增加而加强。在另一实施方式中，反刍动物的所需性能通过氨浓度的增加而加强，且瘤胃液或肠消化物样品的氨浓度在开始饲喂即刻到饲喂后24小时内的任何时间都在大约2到8mM的范围内。
在再一实施方式中，在开始饲喂即刻到饲喂后24小时，瘤胃液或肠消化物样品的pH都保持在大约5到8的范围内。在另一实施方式中，在开始饲喂即刻到饲喂后24小时，瘤胃液或肠消化物样品的pH都保持在大约5.2到7的优选范围内。
在某些实施方式中，所需效果是运用本发明的方法将瘤胃液或肠消化物的pH增加大约1％到大约25％；在某些实施方式中增加大约1％到大约10％；在某些实施方式中增加大约1％到大约5％，其与饲喂包含聚醚离子载体化合物例如莫能菌素的动物饲料的反刍动物的瘤胃液或肠消化物中测量的pH相比较。在某些实施方式中，pH的增加是从大约1％到大约3％。在其他实施方式中，pH的增加是从大约2％到4％。在其他实施方式中，pH的增加是从大约3％到大约5％。在其他实施方式中，pH的增加是从大约5％到大约10％。在其他实施方式中，pH的增加是从大约10％到大约15％。在其他实施方式中，pH的增加是从大约15％到大约25％。
在某些实施方式中，反刍动物的所需特性通过瘤胃液或肠消化物中总挥发性脂肪酸含量的增加而增强。在其他实施方式中，所需特性是瘤胃液或肠消化物中总挥发性脂肪酸含量的增加。在另一实施方式中，在开始饲喂即刻到饲喂后24小时内的任何时间，瘤胃液或肠消化物样品中的总挥发性脂肪酸的浓度在大约70到110mM的范围内。
在其他实施方式中，反刍动物的所需性能通过瘤胃液或肠消化物中醋酸盐(酯)浓度的增加而加强。在其他实施方式中，所需特性是瘤胃液或肠消化物中醋酸盐(酯)浓度的增加。在另一实施方式中，在开始饲喂即刻到饲喂后24小时内的任何时间，瘤胃液或肠消化物样品中的醋酸盐(酯)浓度在大约30到50mM的范围内。
在其他实施方式中，反刍动物的所需性能是增加的瘤胃丙酸盐(酯)产生。在其他实施方式中，反刍动物的所需特性是通过瘤胃丙酸盐(酯)产生的增加而加强。在另一实施方式中，在开始饲喂即刻到饲喂后24小时内的任何时间，瘤胃液或肠消化物样品中的丙酸盐(酯)浓度在大约20到45mM的范围内。
在某些实施方式中，反刍动物的所需性能通过醋酸盐(酯)相对于丙酸盐(酯)浓度的增加而增强。在其他实施方式中，反刍动物的所需性能是醋酸盐(酯)相对于丙酸盐(酯)浓度的增加。在另一实施方式中，在开始饲喂即刻到饲喂后24小时内的任何时间，瘤胃液或肠消化物样品中的醋酸盐(酯)相对于丙酸盐(酯)浓度比保持在大约0.75至2.95的范围内。
在一些实施方式中，反刍动物的所需性能通过丁酸盐(酯)浓度的降低而加强。在其他实施方式中，反刍动物的所需性能是丁酸盐(酯)浓度的降低。在另一实施方式中，在开始饲喂即刻到饲喂后24小时内的任何时间，瘤胃液或肠消化物样品中的丁酸盐(酯)浓度在大约6到13mM的范围内。
在其他实施方式中，反刍动物的所需性能通过异丁酸盐(酯)浓度的增加而加强。在其他实施方式中，反刍动物的所需性能是异丁酸盐(酯)浓度的增加。在另一实施方式中，在开始饲喂即刻到饲喂后24小时内的任何时间，瘤胃液或肠消化物样品中的异丁酸盐(酯)浓度在大约0.5到1.1mM的范围内。
在其他实施方式中，反刍动物的所需性能通过戊酸盐(酯)浓度的增加而加强。在其他实施方式中，反刍动物的所需性能是戊酸盐(酯)浓度的增加。在另一实施方式中，在开始饲喂即刻到饲喂后24小时内的任何时间，瘤胃液或肠消化物样品中的戊酸盐(酯)浓度在大约2到4mM的范围内。
在某些实施方式中，反刍动物的所需性能通过异戊酸盐(酯)浓度的增加而加强。在其他实施方式中，反刍动物的所需性能是异戊酸盐(酯)浓度的增加。在另一实施方式中，在开始饲喂即刻到饲喂后24小时内的任何时间，瘤胃液或肠消化物样品中的异戊酸盐(酯)浓度在大约1.5到2.5mM的范围内。
在某些实施方式中，反刍动物的所需性能是乳酸盐(酯)浓度的保持。在其他实施方式中，所需性能通过乳酸盐(酯)浓度的保持而加强。在又一实施方式中，乳酸盐(酯)在瘤胃液或肠消化物样品中的浓度保持在一定范围内以使非正常的瘤胃代谢效果最小化。在另一实施方式中，乳酸盐(酯)在瘤胃液或肠消化物样品中的浓度处于理想的范围以防止酸中毒、亚临床的酸中毒和/或肿胀。仍在其他实施方式中，在开始饲喂即刻到饲喂后24小时内的任何时间，瘤胃液或肠消化物样品中的乳酸盐(酯)浓度在大约0到2mM的范围内。
在其他实施方式中，瘤胃液或肠消化物样品中的乳酸盐(酯)浓度降低至一定范围以使非正常的瘤胃代谢效果最小化。
在一些实施方式中，动物饲料不包含聚醚离子载体化合物或大环内酯抗生素。在一个实施方式中，聚醚离子载体化合物是莫能菌素。
在其他实施方式中，动物或动物群体不遭受酸中毒。
在其他实施方式中，动物瘤胃的pH比饲喂经聚醚离子载体化合物处理且不含酒花酸的动物饲料的动物瘤胃的pH要高。本发明的方法中令人惊奇和出人意料的是施用包含酒花酸或其盐的动物饲料后pH的维持。典型地，饲喂莫能菌素处理的动物饲料的反刍动物瘤胃的pH下降至导致动物酸中毒的程度。
在另一实施方式中，在开始饲喂即刻到饲喂后24小时内，下列物质在瘤胃液或肠消化物样品中的浓度为：
醋酸盐(酯)保持在大约30到50mM的范围内；
丙酸盐(酯)保持在大约20到45mM的范围内；
丁酸盐(酯)保持在大约6到13mM的范围内；
异丁酸盐(酯)保持在大约0.5到1.1mM的范围内；
戊酸盐(酯)保持在大约2到4mM的范围内；
异戊酸盐(酯)保持在大约1.5到2.5mM的范围内；
醋酸盐(酯)∶丙酸盐(酯)的浓度比保持在大约0.75∶2.95的范围内；
总挥发性脂肪酸(VFA)保持在大约70到110mM的范围内；
氨保持在大约2到8mM的范围内；以及
乳酸盐(酯)浓度保持在大约0到2mM的范围内。
在某些实施方式中，饲料组合物不包含添加的氮源。
在其他实施方式中，饲料组合物还包括氮源成分。在某些实施方式中，氮源成分是为本领域普通技术人员所知的尿素、酒糟、或其他适合的氮源。
在某些实施方式中，改进一组反刍动物的存活率包括改善各种动物的健康，例如降低死亡率、减少生病/不健康动物的数量等。
根据另一实施方式，本发明提供增加和优化个体饲喂效率的方法，包括对所述个体施用有效量的本发明的化合物或组合物的步骤。这些疾病为本领域所知并在本文中公开。
根据另一实施方式，本发明提供增加和优化个体饲喂效率的方法，包括对所述个体施用有效量的动物饲料的步骤，其中该饲料通过组合任意的动物饲料材料(例如，植物物质、草、谷物(grains、cereals)，包括本文中所述的那些)与本文所述的酒花酸而制得。
本文中所述的方法包括识别出需要特定所述治疗的个体的那些。对需要该治疗的个体的识别可以根据动物护理专家的判断，且可以是主观的(例如，意见)或客观的(例如，通过测试或诊断方法可测量的)。
本文中所述的方法包括对个体(一个动物，一个群体或牧群中的一个动物样本)进行监控的那些方法。可以进行监控以跟踪饲喂方法的过程或能够追踪其他测量，包括，例如，处于监管机构(例如，合适的具有监管权限的联邦、州或当地机构，不管是环境、农业、食品或其他机构)制定的标准之下的动物的释放值的测量(例如，甲烷的产生、氨的产生、硫化氢、环境排放)；pH、化学化合物浓度或比率(例如，包括本文中提到的那些)、化学品、细菌、微生物、蛋白质、核苷酸、其他理化或功能特性、或其他标记物。监控可以涉及在饲喂过程中周期性地进行一个或多个取样、或饲喂完之后且消化过程开始或完毕后从动物周期性地进行一个或多个取样。
在另一实施方式中，以上的处理方法包括对动物共同施用一个或多个第二治疗剂的另一步骤。对第二治疗剂的选择可以从任意已知对本文中适应状有帮助的第二治疗剂中做出。
本文所用的术语“共同施用”表示第二治疗即可以作为单一剂型(比如包含本发明的化合物和如上所述的第二治疗即的本发明的组合物)的一部分或单独的多剂型与本发明的化合物一同施用。或者，额外的药物可以在本发明的化合物施用之前、连续地、或施用之后施用。在这种组合疗法治疗中，本发明的化合物和第二治疗剂都通过常规方法施用。将包含本发明的化合物和第二治疗剂的本发明的组合物施用给个体，不排除在治疗过程中在另一时间将同样的治疗剂、任意其他第二治疗剂或本发明的任意化合物对所述个体的单独施用。
这些第二治疗剂的有效量是本领域技术人员是公知的，并且剂量指导可以在本文引用的专利和公开的专利申请中找到。然而，对第二治疗剂的最优有效量范围的确定在熟练技术人员的能力范围内。
在另一方面，本发明提供本文的化合物(例如，酒花酸)单独或与一种或多种上述第二治疗剂一同在生产作为单一组合物或分离剂型的饲料组合物或饲料药物中的用途，其用于治疗或预防个体的疾病、障碍或症状、或者用于改善饲喂效率或动物生长、或者其他在本文中提到的用途。本发明的另一方面是，用于治疗或预防个体的疾病、障碍或症状，或者用于改善饲喂效率或动物生长，或者其他在本文中提到的用途的本文的化合物。
在其他方面，本文中的方法包括，进一步包括监控个体对治疗给药的反应的那些方法。这样的监控可以包括对作为治疗方案的标记物或指示物的个体组织、体液、样品、细胞、蛋白、化学标记物、遗传物质等的周期性取样。在其他方法中，通过对此治疗适合度的相关标记物或指示物的评定来预筛或识别需要该治疗的个体。一方面，基于如本文所述收集的监控信息来调整饲喂方法，以调节或达到本文中的量度(metrics)或标记物水平。
本发明也提供用于治疗需要动物饲料组合物的个体的试剂盒，其中的个体包括那些需要改进的饲喂效率的个体。这些试剂盒包括：a)动物饲料组合物，包含本文中的酒花酸化合物或其盐；或其前药或前药的盐；或其水合物、溶剂化物、或多晶型物，其中所述动物饲料组合物在容器中；和b)描述使用动物饲料组合物来改进饲喂效率的说明书(即相对于施用不含本文中所述的发明组合物的饲料所达到的饲喂效率)。
容器可以是任意可以承装所述动物饲料组合物的容器或其他密封或可密封的装置。例子包括瓶子，分隔的或多室盒或瓶，其中每个隔间或腔室包括单剂量的所述组合物，分隔的箔包，其中每个隔间包括单剂量的所述组合物，或者分散单剂量的所述组合物的分配器。该容器可以是本领域已知的任意常规形状或形式，其由动物饲料可接受的材料制成，例如纸或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重复密封袋(例如，以承装用于放入不同的容器的“重装”的片剂)、或用于根据治疗日程压出容器的单剂量的容器。采用的容器可以取决于涉及的确切的剂型，例如常规的纸盒通常不被用于承装液体混悬液。可行的是，一个以上的容器可以一起用于单独包装以销售单一剂型。例如，片剂可以包含在瓶子中，而瓶子又依次包含在盒子中。优选地，容器是泡罩包装。
农畜排放的主要气体是二氧化碳(CO2)，它是完全氧化的碳源。甲烷(CH4)是没有氧化的碳源，被认为是农畜的损失能量且是环境污染物。预计大约2-12％的农畜能量因为甲烷气体的释放而损失。该损失能量的后果是，饲喂动物的成本增加。相信农畜要对存在于大气中大约15-20％的甲烷负责。而甲烷的增加需对全球变暖负部分责任，而全球变暖对环境有负面影响。
对动物的含氮化合物的排放的控制也很重要。排泄出的含氮化合物可以将氨释放到环境中，而这可能是对聚集有大量牲畜的地方的主要环境忧虑(例如，饲喂场地和日常操作)。增加氮在某些牲畜饮食中的消耗来维持动物和瘤胃健康会导致不利水平的氨释放到环境中。
丙酸盐(酯)浓度的增加是很可观的，因为丙酸盐(酯)构成大约50％的动物生长所用的碳源。丁酸盐(酯)是产生甲烷的中间体。丁酸盐(酯)的减少意味着甲烷的减少。甲烷的减少提供额外的好处，即通过减少温室气体排放来帮助环境。总的来说，通过减少丁酸盐(酯)的产生，酒花酸可显著地增强经由丙酸盐(酯)和增加的动物能量摄取的碳源建立。
革兰氏阴性菌通常被认为是有益的，因为它们促进纤维素分解为对动物生长和能量有利的化合物。革兰氏阳性菌和原生动物通常是不利的，因为它们的消化副产物对动物不利。需要加以控制的革兰氏阳性生物包括白色瘤胃球菌(Ruminococcus albus)、生黄瘤胃球菌(R.flavefaciens)和溶纤维丁酸弧菌(Butyrivibrio fibrisolvens)。控制这些微生物具有降低发酵的有利作用，从而使得更多的能量营养物进入到动物体内。对反刍甲烷杆菌属(Methanobacterium reminatium)细菌的控制减少H2到甲烷气体的转化。控制链球菌属和乳酸杆菌属的一些种也减少H2的不利使用，使其更多地用于所需的丙酸盐(酯)的形成。丙酸盐(酯)在很大程度上对动物的生长负责。等毛属(Isotricha)和内毛目(Entodini)是两种经常侵染瘤胃的原生动物。同时它们从农畜中带走能量和营养物。在发酵中，允许“好的”和“坏的”细菌在淀粉和纤维这两种饲料中竞争淀粉和纤维。对伴有低水平α酸、β酸、异α酸、δ-异α酸、四氢-异α酸和六氢-异α酸的发酵以及不含有酒花酸的对照进行检测。在瘤胃发酵完成后，检测终产物以确定这些酒花酸的作用。
胶囊制剂
可以保存或处理用于本发明方法中的酒花酸和其盐以使降解和/或氧化最小化。酒花酸的保存或处理方法包括但不限于，封装、压缩、高密度压缩(chilsonation)、制粒、或挤压。这样的技术，包括以下描述的，允许进行稳定的酒花酸或其盐的施用。
在一个方法中，将酒花衍生物置于胶囊制剂中(液体或粉末)。优选地，液体或粉末形式的酒花衍生物被封装在缓慢破坏的涂层中。该涂层为酒花衍生物提供长时间的释放。适合用于胶囊材料的具体材料包括但不限于，多孔微粒或基质例如二氧化硅、珍珠岩、滑石、粘土、叶蜡石、硅藻土、白明胶和凝胶；聚合物(例如，聚脲、聚氨酯、聚酰胺、聚酯等)；聚合粒子；或纤维素。这些包括，例如，将以上指明的酒花衍生物或其他化合物通过壁来释放的中空纤维、空心管或管材；从管材的开口把化合物释放出去的毛细管材；将化合物从聚合物基质中释放出去的不同形状的聚合块，例如条状、块状、片状、盘状；将化合物容纳在不渗透的容器内并通过测量过的渗透膜将其释放的膜体系；以及以上的组合。这样的分配组合物的例子是聚合物层压材料、聚氯乙烯球粒和微细管。适合养蜂业使用的封装方法在例如Rieth等人，Journal of Apiculture Research 25(2)：78-84(1986)中描述。
封装方法可典型地分为化学的或机械的。封装的化学方法的例子包括但不限于复合凝聚、聚合物-聚合物不相容、在液体介质中的界面聚合、原位聚合、液中干燥、在液体介质中的热和离子凝胶化、在液体介质中的去溶剂化、基于淀粉的化学方法、环糊精中诱捕、和脂质体的形成。用于封装的机械方法的例子包括但不限于喷雾干燥、喷雾冷冻、流动床、静电沉积、离心挤压、旋流片或旋转的悬浮液分离、环状喷射流密封、液-气或固-气界面的聚合、溶剂蒸发、压力挤压或喷射到溶剂抽提浴中。
微胶囊也适合于酒花酸的长时间释放。微胶囊是含有被涂层或壳包围的核心材料或活性成分的小粒子。微胶囊的尺寸通常从1到1000微米变化，其中小于1微米的胶囊被分类为纳米囊，大于1000微米的胶囊为巨囊。核的有效载荷通常为0.1到98重量％。微囊可以具有多种结构(连续的核/壳、多核、或整块的)并且具有不规则的或几何的形状。
在另一方法中，将酒花衍生物置于基于油的传递体系中。该油-酒花衍生物的混合物置于固体基质上，之后含有酒花衍生物的基质接触并杀死细菌。释放油的基质包括植物和/或矿物油。在一个实施方式中，基质也包含使组合物在水中容易分散的表面活性剂；该试剂包括润湿剂、乳化剂、分散剂等。
本发明的酒花酸也可以以乳剂提供。乳剂制剂可以是油包水(w/o)或水包油(o/w)。液滴的尺寸可以在纳米级(胶体分散体)到数百微米间变化。不同表面活性剂和增稠剂通常引入到制剂中以改变液滴的尺寸，稳定乳剂并改变释放性。
或者，本发明的酒花酸也可以配制成固体片剂且包括(且优选地基本由以下成分组成)油、蛋白/碳水化合物材料(优选基于植物的)和活性成分。制造这样的组合物的方法为本领域所知并在例如美国专利公开第20060008492号中描述。在一个实施方式中，本发明提供固体片剂且包括(且优选地基本由以下成分组成)油、蛋白/碳水化合物材料(优选基于植物的)和酒花酸。片剂通常含有大约4-40重量％(例如，5％、10％、20％、30％、40％)的油(例如，植物油，例如玉米、向日葵、花生、橄榄、葡萄籽、桐树、芜青、大豆、棉花籽、胡桃、棕榈、蓖麻、油莎草(earth almond)、榛子、鳄梨、芝麻、巴豆、可可、亚麻籽、油菜籽、和芥花籽油和它们的氢化衍生物；石油来源的油(例如，石蜡和凡士林)、和其他不溶于水的碳氢化合物(例如，石蜡))。片剂还含有大约5-40重量％(例如，5％、10％、20％、30％、40％)的基于植物的蛋白、碳水化合物材料。该材料包含碳水化合物部分(例如，源自谷物例如小麦、黑麦、大麦、燕麦、玉米、大米、小米、高粱、鸟食、荞麦、苜蓿、和mielga、玉米粉、大豆粉、面粉(grain flour)、粗小麦粉、麦麸、玉米面筋粉、藻粉、干酵母、豆、大米)和蛋白部分。尽管组成材料的每一部分的相对比例可以不同，材料应该包括至少一部分的碳水化合物和蛋白。
任选地，片剂也可以包含大约10-75重量％(10、15、20、25、50、75％)的甜味剂。本文中使用的术语“甜味剂”通常是指天然的和人造的甜味剂。优选地，甜味剂是糖，例如葡萄糖、果糖、蔗糖、半乳糖、乳糖和反转糖(reversed sugar)。糖优选地选自砂糖(白糖)、红糖、精制细砂糖(confectioner’s sugar)、无形糖(impalpable sugar)、糖粉(icingsugar)和其组合。例如甘油的醇和例如淀粉的复合碳水化合物也可以用作“甜味剂”成分。甜味剂帮助赋予片剂以颗粒状结构，尤其当甜味剂是糖的时候。正如之前讨论的，颗粒状的结构允许片剂在施加足够的外力下随时间而破碎。
任选地，可以使用多种赋形剂和粘合剂以协助活性成分的运输或以合适的结构提供给片剂。优选的赋形剂和粘合剂包括无水乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、estearate镁、estearate钙、estearate锌、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和其混合物。
根据本发明的片剂是通过一起混合所有的成分，然后将混合物压制成所需形状和尺寸的用于具体应用的片剂而制得。优选地，该片剂是圆盘状，直径在大约2-5英寸之间，厚度为大约0.5-2英寸。压制可以通过手动的或自动的压制装置来完成。施加在混合物上的压力应该足以将片剂形成为自持体。
在其他实施方式中，酒花酸制备在粉化组合物中。粉化组合物通常通过将糖磨成细微的粉末并混合到酒花酸里面而制成。
或者，酒花酸制备在液体喷雾组合物中，其中该组合物通过将酒花酸分散到任何合适的液体中而形成。优选地，酒花酸分散在水里。如果需要的话，喷雾组合物也包括将喷雾有效分散而不阻塞喷雾装置的表面活性剂。该组合物可以用于喷射动物饲料。
在另一方面，本发明的酒花酸以蒸汽的形式输送。
本发明提供以水溶性黄腐酚/环糊精复合物为特征的组合物和方法，其中黄腐酚/环糊精复合物相对于单独的黄腐酚或不存在运送复合物的酒花酸具有增加的稳定性。
一方面，本发明大体上以包括黄腐酚(例如，3’-[3，3-二甲基烯丙基]-2’，4’，4-三羟基-6’-甲氧基查耳酮(一种源自酒花的异戊二烯基化的查耳酮)、黄当归醇、黄当归醇F、4-羟基德里辛(4-hydroxyderricin)、4-O-甲基黄腐酚、异补骨脂查尔酮、黄当归醇H、xanthogalenol、去甲氧基黄腐酚(desmethoxyxanthohumol)、5’-异戊二烯基黄腐酚、四氢黄腐酚、2’，4’，6’，4-四羟基-3’-C-香叶基查耳酮、脱氢环黄腐酚、4-O-5’-C-二苯基黄腐酚、4’-O-甲基黄腐酚和黄腐酚代谢物或衍生物)和环糊精(例如，α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、七(2，6-二-O-甲基)-β-环糊精、C1-24-烷基-γ-环糊精、和C1-24-羟烷基-γ-环糊精)的组合物为特征，其中黄腐酚和环糊精形成复合物。
另一方面，本发明提供制备黄腐酚/环糊精复合物的方法，包括结合黄腐酚和环糊精并将pH调节到10-12，从而为黄腐酚/环糊精复合物的形成做准备。在一个实施方式中，该方法还涉及回收该复合物(例如，通过将pH再次调整到6-9以使黄腐酚/环糊精复合物沉淀)。在另一个实施方式中，黄腐酚和环糊精存在于水中或水溶性溶剂中，其中水溶性溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甘油、乙烯、乙二醇和聚乙二醇(PEG)的一个或更多。在一个实施方式中，水溶性溶剂是乙醇。在另一个实施方式中，环糊精选择性地与黄腐酚形成复合物。在另一个实施方式中，环糊精无法与异黄腐酚形成复合物或仅仅形成可忽略量的环糊精/异黄腐酚复合物(例如，少于组合物的大约10重量％、7重量％、5重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.5重量％)。
另一方面，本发明提供包括由前一方面中的方法或本文中所述的任何方法得到的黄腐酚/环糊精复合物的组合物。黄腐酚(3’-[3，3-二甲基丙烯基]-2’，4’，4-三羟基-6’-甲氧基查耳酮)是源自酒花(Humuluslupulus L.)，尤其是酒花植物的雌花的异戊二烯基化的查耳酮，其中酒花植物用在酿造工业中增加啤酒的口味和苦味。黄腐酚进行异构化以形成异黄腐酚，特别是当包含黄腐酚的组合物被加热或储藏时。正如本文中所报道的，为降低异构化的易感性，黄腐酚可以与环糊精复合。
通过环糊精-糖基转移酶(CGT)作用的淀粉的酶促性降解会产生环状寡聚体，即环糊精。环糊精是非还原的、结晶的、溶于水的环状寡糖，其中环状寡糖由形成环形的葡萄糖单体构成，这种构造形成了具有亲水外表面(因为存在羟基基团)和疏水内腔的紧密的圆锥柱体。疏水性内腔为形成具有各种疏水“客体”分子(例如，芳族、醇、卤化物、脂肪酸、酯)的包含复合物做准备。天然存在的环糊精包括α(6个糖单元)、β(7个糖单元)和γ(8个糖单元)环糊精。
环糊精可以通过各种工艺来修饰，例如在伯和/或仲羟基基团上替代一个或多个氢原子。化学修饰的环糊精表现出基本上增加的水溶性而又保持形成包含复合物的能力。环糊精包含是一种分子现象，其中至少一个客体分子与环糊精分子的空腔相互作用以形成稳定的联合。依据于客体分子量的不同，多于一个的客体分子可能适合进入腔中。同样地，高分子量的分子可以结合多于一个的环糊精分子。因此，可能达不到客体与环糊精之间的1比1的摩尔比率。环糊精与宽范围内的疏水分子形成包含复合物。复合物的形成可以加强溶解性差的化合物的水溶性并加强对劣化敏感的试剂的稳定性。
黄腐酚/环糊精复合物可以如本文所述进行制备。简单来说，包括黄腐酚的酒花酸或其盐与环糊精和水或水溶性溶剂混合以形成混合物。将混合物的pH调整到10-12来为环糊精和黄腐酚之间的复合物形成做准备。用本领域已知的任何方法回收复合物，例如通过收集含有复合物的混合物或喷雾干燥混合物以获得含有复合物的粉末。在一个实施方式中，去掉不溶的材料，将含有复合物的混合物酸化以达到6-9的pH值，从而提供复合物沉淀。然后将该混合物保持在适合的温度(例如，室温)以足够的时间(例如，2小时、6小时或12小时)以提供最优的沉淀。沉淀的复合物随后通过本领域已知的任何方法收集，例如离心或过滤。如果需要的话，沉淀用适合的溶剂清洗并干燥。
在以上所述的方法中，当将用过的酒花用作含有黄腐酚化合物的物质时，它们与环糊精化合物一起分散在水里而形成混合物。通过本领域已知的任意方法，例如过滤或离心，除去存在于用过的酒花中的非水溶性材料。该步骤可以在pH调整至10-12之前或之后进行。当黄腐酚化合物和环糊精化合物在前面所述的方法中用作起始材料时，它们一起溶解在水中或水溶性溶剂中以形成溶液。或者，黄腐酚化合物首先溶解在水或水溶性溶剂中，然后与含有环糊精化合物的水溶液混合以形成溶液。之后将该溶液的pH调整至10-12。之后如上所述沉淀黄腐酚/环糊精化合物。
正如本文所述，环糊精选择性地与黄腐酚形成复合物，但不与异黄腐酚形成复合物或形成降低水平的该复合物。例如，本发明的组合物包括少于大约10％、7％、5％、3％、1％、0.5％的环糊精/异黄腐酚复合物。
不被理论所约束，含有黄腐酚的组合物很可能是有用的抗氧化剂。黄腐酚是公知的抗氧化剂。参见例如Stevens等人，Chem.Res.Toxicol.，16(10)：1277-1286(2003)。
因此，本发明提供防止酒花酸氧化和/或降解的方法，包括对反刍动物施用有效量的含有酒花酸的药学组合物。
根据本发明的将活性成分输送到动物饲料的方法包括喷雾干燥、封装、高密度压缩、压缩、制粒、挤压和其他为本领域内普通技术人员所知的方法。
实施例
实施例1-用酒花β酸饲喂的牛的瘤胃样品的分析
背景：牛用基于浓缩物的饮食进行饲喂并施用β酒花酸(0、10、80、160、240或300mg/天)或瘤胃素(Rumensin)(300mg/天)来确定添加物对瘤胃微生物群的作用。对瘤胃样品进行周期性取样并测定pH、醋酸盐(酯)、丙酸盐(酯)、丁酸盐(酯)、异丁酸盐(酯)、戊酸盐(酯)、异戊酸盐(酯)和总挥发性脂肪酸(VFA)的浓度。
材料和方法：将10％的β酸溶液(β酸的标准碱性水溶液)进行稀释。制备10％的β酸溶液的稀释液(添加水和KOH)，从而制备含有合适量的β酸(每ml)的溶液，以30ml的总容量提供合适的牛剂量(例如，制备10mg/30ml的溶液(pH为10.5)并用于处理10mg/阉牛/天的组；另一溶液被制备成80mg/30ml(pH为10.5)并用来处理80mg/阉牛/天的组)。每一动物都用大约30ml的溶液进行处理，每天一次。
代表七个处理组(对照、5个水平的β酸及瘤胃素)中的每一组的瘤胃液样品的子集。β酸水平是每天10、80和160、240和300mg/动物。对瘤胃液的取样是在饲喂后的制定间隔期进行。瘤胃样品用标准可接受的方法进行分析，确定感兴趣的参数的浓度。
结果：表I到表XI说明的是24小时饲喂期间的对照动物、接受β酸处理的动物(全部5个水平的平均值)和瘤胃素处理的动物的平均结果(即，每一参数的分析结果的平均值，遵从在24小时饲喂期的过程中的取样和分析)。表格提供观察到的最大、最小和平均值。β酸(β-酸)和瘤胃素值被表示为相对于对照的百分比。正的百分比值表示处理(β酸和瘤胃素)超过对照一定的量(负值表示小于对照一定的量)。
表I显示瘤胃pH值的结果。
表I
Figure BDA0000119877410000251
表II显示瘤胃氨浓度的结果。
表II
Figure BDA0000119877410000252
表III显示瘤胃醋酸盐(酯)浓度的结果。
表III
Figure BDA0000119877410000253
表IV表示瘤胃丙酸盐(酯)浓度的结果。
表IV
Figure BDA0000119877410000261
表V显示瘤胃中醋酸盐(酯)∶丙酸盐(酯)的比率的结果。
表V
表VI显示瘤胃丁酸盐(酯)浓度的结果。
表VI
Figure BDA0000119877410000263
表VII显示瘤胃异丁酸盐(酯)浓度的结果
表VII
Figure BDA0000119877410000271
表VIII显示瘤胃戊酸盐(酯)浓度的结果。
表VIII
Figure BDA0000119877410000272
表IX显示瘤胃异戊酸盐(酯)浓度的结果。
表IX
表X显示瘤胃总VFA浓度的结果。
表X
Figure BDA0000119877410000281
表XI显示瘤胃乳酸盐(酯)浓度的结果。
表XI
Figure BDA0000119877410000282
从表I可以观察到β酸处理的动物相比较于对照动物具有较低的平均瘤胃pH(低于对照-1.71％)，但相比于瘤胃素处理的动物，其pH更接近于对照(瘤胃素平均pH＝对照的-4.45％)。瘤胃的pH对瘤胃和动物健康很重要。令人惊奇和意外的是发现β酸处理的动物具有比瘤胃素处理的动物更高的瘤胃pH，因为之前假设β酸和瘤胃素对瘤胃pH的作用会是相似的，因为设想它们对瘤胃微生物群的影响是相似的(例如，对革兰氏阳性生物体的抑制)。β酸处理的动物的稍微高些的瘤胃pH是显著的，因为pH是对数(log)分度的，pH朝向中性的小变化对微生物群落以及对瘤胃酶作用的促进都具有显著的效果。
对瘤胃pH的发现被瘤胃氨浓度的发现所支持。在表II中，观察到β酸处理动物的瘤胃氨较高。瘤胃氨在瘤胃中起“缓冲作用”，可能是该缓冲作用帮助β酸处理的动物达到比瘤胃素处理动物更高的瘤胃pH。
表III到表X中是醋酸盐(酯)、丙酸盐(酯)、醋酸盐(酯)∶丙酸盐(酯)、丁酸盐(酯)、异丁酸盐(酯)、戊酸盐(酯)、异戊酸盐(酯)、和挥发性脂肪酸的数据。在所有的情况中，β酸处理的动物(平均)在脂肪酸浓度上超过对照动物。β酸处理的动物具有指示极佳的瘤胃性能的脂肪酸概况。
表XI中包括瘤胃乳酸盐(酯)浓度的数据，正如可从能控制乳酸(革兰氏阳性)生物体的处理中所预计到的，β酸处理的动物具有低的乳酸盐(酯)水平。
本文中引用的所有文献，不管是印刷、电子、电脑可读存储介质或其他形式的，都明确地将其全部内容通过引证的方式并入本文中，包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、教科书、论文、技术数据表、互联网站点、数据库、专利、专利申请和专利公开。
以上的讨论是描述性的、说明性的和示例性的，因此不用来限制由任意所附的权利要求所限定的范围。

Claims (34)

1.一种通过口服瘤胃pH调节量的酒花酸来加强反刍动物的所需性能的方法；
其中对所述反刍动物施用不含聚醚离子载体化合物的动物饲料。
2.一种通过口服瘤胃pH调节量的酒花酸来改善一群反刍动物的瘤胃健康和功能性的方法；
其中所述瘤胃健康和功能性是相对于用不含瘤胃pH调节量的酒花酸的动物饲料进行饲喂的一群反刍动物而言的。
3.一种加强反刍动物的所需性能的方法，其中所述反刍动物已经施用含有聚醚离子载体或大环内酯抗生素的动物饲料，所述方法包括终止施用聚醚离子载体或大环内酯抗生素饲料并施用含有酒花酸的动物饲料的步骤。
4.如权利要求1、2或3任一项所述的方法，其中在反刍动物饮食中的口服酒花酸包括饲料组合物、饲料补充物、饲料配给、水配给、矿物质舔块、和/或大丸药。
5.如权利要求1、2或3任一项所述的方法，其中所述酒花酸源自酒花或酒花来源，或是合成制备的。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述酒花酸是酒花β-酸。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述酒花β-酸是蛇麻酮、合蛇麻酮、聚蛇麻酮、六水-蛇麻酮、六水-合蛇麻酮、六水-聚蛇麻酮、或希鲁酮。
8.如权利要求5所述的方法，其中所述酒花酸是酒花α-酸。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述酒花α-酸是葎草酮、类葎草酮、伴葎草酮、异葎草酮、异类葎草酮、异伴葎草酮、二水-异葎草酮、二水-异类葎草酮、二水-异伴葎草酮、四水-异葎草酮、四水-异类葎草酮、四水-异伴葎草酮、六水-异葎草酮、六水-异类葎草酮、或六水-异伴葎草酮。
10.如权利要求1、2或3任一项所述的方法，其中对反刍动物施用的酒花酸的量在0.1-1000mg/动物/天之间。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述酒花酸以有效量施用，包括但不限于作为制剂、复合混合物、盐、水合物、溶剂化物、和/或多晶型物的一部分。
12.如权利要求1、2或3任一项所述的方法，其中从开始饲喂即刻到饲喂后24小时，瘤胃液或肠消化物样品的pH保持在大约5到8的范围内。
13.如权利要求1、2或3任一项所述的方法，其中从开始饲喂即刻到饲喂后24小时，瘤胃液或肠消化物样品的pH保持在大约5.2到7的优选范围内。
14.如权利要求1所述的方法，其中反刍动物的所需性能通过瘤胃液或肠消化物中的总挥发性脂肪酸的含量增加而加强。
15.如权利要求14所述的方法，其中从开始饲喂即刻到饲喂后24小时内的任何时间，瘤胃液或肠消化物样品中的所述总挥发性脂肪酸的浓度在大约70到110mM的范围内。
16.如权利要求1所述的方法，其中反刍动物的所需性能是加强的饲喂效率。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述加强的饲喂效率引起增强的体重增加或增强的乳汁分泌。
18.如权利要求1所述的方法，其中反刍动物的所需性能是降低的甲烷产生。
19.如权利要求1所述的方法，其中反刍动物的所需性能是增加的瘤胃氨的产生。
20.如权利要求19所述的方法，其中从开始饲喂即刻到饲喂后24小时内的任何时间，瘤胃液或肠消化物样品中的氨浓度在大约2到8mM的范围内。
21.如权利要求1所述的方法，其中反刍动物的所需性能通过醋酸盐(酯)浓度增加而加强，且从开始饲喂即刻到饲喂后24小时内的任何时间，瘤胃液或肠消化物样品中的醋酸盐(酯)浓度在大约30到50mM的范围内。
22.如权利要求1所述的方法，其中反刍动物的所需性能是增加瘤胃的丙酸盐(酯)产生，且从开始饲喂即刻到饲喂后24小时内的任何时间，瘤胃液或肠消化物样品中的丙酸盐(酯)浓度在大约20到45mM的范围内。
23.如权利要求1所述的方法，其中反刍动物的所需性能通过醋酸盐(酯)相对于丙酸盐(酯)浓度的增加而加强，且从开始饲喂即刻到饲喂后24小时内的任何时间，瘤胃液或肠消化物样品中的醋酸盐(酯)相对于丙酸盐(酯)的浓度比保持在大约0.75至2.95的范围内。
24.如权利要求1所述的方法，其中反刍动物的所需性能通过丁酸盐(酯)浓度的降低而加强，且从开始饲喂即刻到饲喂后24小时内的任何时间，瘤胃液或肠消化物样品中的丁酸盐(酯)浓度在大约6到13mM的范围内。
25.如权利要求1所述的方法，其中反刍动物的所需性能通过异丁酸盐(酯)浓度的增加而加强，且从开始饲喂即刻到饲喂后24小时内的任何时间，瘤胃液或肠消化物样品中的异丁酸盐(酯)浓度在大约0.5到1.1mM的范围内。
26.如权利要求1所述的方法，其中反刍动物的所需性能通过戊酸盐(酯)浓度的增加而加强，且从开始饲喂即刻到饲喂后24小时内的任何时间，瘤胃液或肠消化物样品中的戊酸盐(酯)浓度在大约2到4mM的范围内。
27.如权利要求1所述的方法，其中反刍动物的所需性能通过异戊酸盐(酯)浓度的增加而加强，且从开始饲喂即刻到饲喂后24小时内的任何时间，瘤胃液或肠消化物样品中的异戊酸盐(酯)浓度在大约1.5到2.5mM的范围内。
28.如权利要求1所述的方法，其中反刍动物的所需性能是瘤胃液或肠消化物样品中乳酸盐(酯)浓度的维持，且乳酸盐(酯)浓度保持在使非正常瘤胃代谢的作用最小化的范围内。
29.如权利要求28所述的方法，其中瘤胃液或肠消化物样品中的乳酸盐(酯)浓度在所需范围内以防止酸中毒、亚临床酸中毒和/或肿胀。
30.如权利要求29所述的方法，其中从开始饲喂即刻到饲喂后24小时内的任何时间，瘤胃液或肠消化物样品中的乳酸盐(酯)浓度在大约0到2mM的范围内。
31.如权利要求1所述的方法，其中所述聚醚离子载体化合物是莫能菌素。
32.如权利要求1所述的方法，其中所述动物不会遭受酸中毒。
33.如权利要求1所述的方法，其中动物瘤胃的pH要高于施用经聚醚离子载体化合物处理而缺少酒花酸的动物饲料的动物的瘤胃pH。
34.如权利要求1所述的方法，其中在开始饲喂即刻到饲喂后24小时内，下列物质在瘤胃液或肠消化物样品中的浓度为：
醋酸盐(酯)保持在大约30到50mM的范围内；
丙酸盐(酯)保持在大约20到45mM的范围内；
丁酸盐(酯)保持在大约6到13mM的范围内；
异丁酸盐(酯)保持在大约0.5到1.1mM的范围内；
戊酸盐(酯)保持在大约2到4mM的范围内；
异戊酸盐(酯)保持在大约1.5到2.5mM的范围内；
醋酸盐(酯)∶丙酸盐(酯)的浓度比保持在大约0.75∶2.95的范围内；
总挥发性脂肪酸(VFA)保持在大约70到110mM的范围内；
氨保持在大约2到8mM的范围内；且
乳酸盐(酯)浓度保持在大约0到2mM的范围内。
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