CN1761459A - 降血压试剂和血管柔韧性改善试剂和具有所述功能的食物 - Google Patents

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CN1761459A CNA2004800073172A CN200480007317A CN1761459A CN 1761459 A CN1761459 A CN 1761459A CN A2004800073172 A CNA2004800073172 A CN A2004800073172A CN 200480007317 A CN200480007317 A CN 200480007317A CN 1761459 A CN1761459 A CN 1761459A
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Abstract

本发明提供一种降血压试剂、血管柔韧性改善试剂和赋予了所述功能的食物,它们包含异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物作为活性成分。

Description

降血压试剂和血管柔韧性改善试剂和具有所述功能的食物
发明背景
发明领域
本发明涉及降血压试剂和血管柔韧性改善试剂和赋予了所述功能的食物。
背景技术
高血压是一种在日常生活中常见的症状,并已知是与最多数患者有关的生活方式疾病。也就是说,在日本有大于2000万,即大约20%的人口患有高血压,且预期患者的数量在即将来临的老龄化社会中进一步增加,因为血压通常随年龄而增加。
此外,高血压是心血管疾病的最显著的风险因素,在日本是主要的致死原因,而且高血压不加以治疗的话可能导致中风、心衰和肾衰。
另一方面,自1960年进行大规模临床试验,退伍军人管理合作研究(theVeterans Administration Cooperative Study)以来还已揭示,这些致命疾病的发展可以通过药物治疗进行血压控制来加以预防。而且,Reaven将一组症状,包括胰岛素耐受导致的糖耐量受损、高血压、高-VLDL-胆甾醇血和低-HDL-胆甾醇血称为“症状X”,并建议改善这些症状对于预防心血管疾病和冠状动脉疾病是重要的(Diabetes 37:1595-1607,1988)。因此,所谓的生活方式疾病,例如糖尿病、高脂血和高血压趋于集中在患者身上,并因此称为导致脑血管异常和冠状动脉疾病的多风险因素。
已知高血压产生血管内皮异常作为并发症,其中认为它复杂地涉及与血压增加有关的血管内皮的剪切应力、体液和内分泌异常、糖代谢异常等。这些血管内皮异常与动脉硬化的发生紧密相关,因此认为高血压是动脉硬化的一个可能的风险因素。而且,还在高脂血和糖尿病,心血管疾病或心衰的主要风险因素中观察到血管内皮功能降低,因此认为提高或改善血管内皮功能对于预防大量的心血管疾病是有效的。而且,如在肾血管高血压中所示,还表明改善血管内皮功能的血管舒张试剂增加血流的体积,并有效地用于加速血流的目的(N.EngI.J.Med.346:1954-1962(2002))。
在最近几年,由于测量仪器的显著发展,越来越多地以非侵入的方式通过依赖血流的血流介导性扩张(FMD)评价血管内皮功能。可以理解,在此方法中通过评价血管柔韧性和弹性来评价血管内皮功能。
FMD依赖于一氧化氮(NO),并随着由血管内皮细胞中内皮NO合成酶(eNOS)活性产生的一氧化氮数量的增加而增加。这是因为由血管内皮细胞产生的一氧化氮作用于心血管平滑肌细胞从而松驰血管。另一方面,FMD在细胞外钙或钠浓度降低时减小(Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.282:HI-H5(2002))。
高血压产生的机理已随着分子生物学的进展而逐渐被揭示。但是,由于高血压是一种由许多彼此复杂地相互作用的成因性因素发展的多因素疾病,因此其治疗还需要多种方法。目前,两类治疗,药物治疗和非药物治疗一般可用于治疗高血压。
用于药物治疗的药物的实例包括利尿剂、β-阻断剂、钙通道拮抗剂、ACE抑制剂和α-阻断剂。在药物治疗中,将个体患者的生活质量(QOL)考虑在内,因为这种治疗基本上持续长时间。而且,由于降血压试剂因血压降低过多而导致器官循环不足并对代谢系统产生副作用,因此血压降低的程度必须是适宜的,且需要在应用时小心地进行监测。因此,期望发现一种具有这种作用的,从安全角度而言,来自已知可食用的物质的组分。
在另一方面,非药物治疗是一种高血压的基本治疗形式,它有效地使我们认识到通过解决日常生活问题来治疗高血压。其它非药物治疗也是有效的,但由于药物是身体的外来物,因此在应用它们进行治疗时必须关注其所产生的副作用。在非药物治疗中,已提议进行生活方式改善。常规进行的非药物治疗的实例包括减轻肥胖患者的体重、限制酒精的摄入、锻炼、减少钠摄入、戒烟以及减少饮食中的饱和脂肪酸与胆固醇。据信每天通过食物进行的治疗(饮食性治疗)是特别重要的。因此,研制有效降血压的食物是非常令人期望的。
啤酒花(Humulus lupulus)是一种天然的欧洲多年生植物,属于大麻科,且它的果实体(雌花球果)一般称为啤酒花,其已被广泛地用于将苦味和香气加到啤酒,从而被人很好地摄取。这种苦味和香气来自啤酒花蛇麻素(在球果的内苞片的基部形成的黄色颗粒)。啤酒花也用作民间医药,并已知具有多种生理作用,例如镇静、催眠、安眠、刺激食欲、健胃和利尿作用。而且还报道了它们的抗糖尿病作用(日本公开出版7051211975,日本公开出版59623/1979)。而且在近几年,已报道来源于除去了蛇麻素部分的啤酒花果球苞片的多酚,具有诸如抑制脂酶活性和抑制体重增加的活性(日本公开321166/2001,日本公开131080/2001)。但是,关于作为啤酒花的苦味成分的葎草酮类和异葎草酮类,它们的降血压活性仍是未知的。
发明概述
本发明者已发现作为葎草酮类的异构化化合物的异葎草酮类,啤酒花的主要苦味组分,具有降低血压的功能和提高血管柔韧性的功能。本发明基于这些发现。
本发明的一个目的在于提供一种降血压试剂和血管柔韧性改善试剂和赋予了所述功能的食物。
本发明提供一种用于降血压的组合物,所述组合物包含异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物作为活性成分。
而且,本发明提供一种用于预防、治疗或改善高血压的组合物,所述组合物包含异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物作为活性成分。
本发明还提供一种用于提高或改善血管柔韧性的组合物,所述组合物包含异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物作为活性成分。
本发明还提供一种用于提高或改善血管内皮功能的组合物,所述组合物包含异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物作为活性成分。
本发明提供一种用于血管扩张或血流加速的组合物,所述组合物包含异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物作为活性成分。
本发明还提供一种用于降血压,预防、治疗或改善高血压,提高或改善血管柔韧性,提高或改善血管内皮功能,血管扩张或血流加速的食物,所述食物包含异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物。
用药物治疗高血压或心血管疾病通常需要长时间,且不能忽略由于剂量增加和给药延长导致的各种问题如副作用。在本发明的组合物和食物中包含的异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物源自已作为食物应用多年的啤酒花。因此,本发明的组合物和食物的优点在于它们被患者长时间服用时副作用小和安全性高。具体而言,本发明的组合物和食物的优良特征在于它们有利地具有预防下文所述的肝异常的功能,而某些常规降血压试剂不利地导致肝异常如副作用。
附图的简要说明
图1显示异葎草酮类(IHus),一种赋形剂(Veh)对实施例4中的80mM KCl收缩的作用。异葎草酮类以浓度依赖的方式松驰用50mM KCl收缩的大鼠大动脉样本。
图2显示异葎草酮类(IHus)和赋形剂对实施例4中的苯福林(10-6M)收缩的作用。异葎草酮类以浓度依赖的方式松驰用苯福林(10-6M)收缩的大鼠大动脉样本。
图3显示异葎草酮类(IHus)对实施例4中的50mM KCl收缩(圆圈)和苯福林(10-6M)收缩(实心圆)的作用。
图4显示实施例5中啤酒花提取物导致的血管内皮功能改善。“HE”代表施用啤酒花提取物的组,而“安慰剂”代表施用安慰剂的组。对于施用啤酒花提取物的组,用t检验法(Excel 2000,Microsoft)完成统计学显著性检验,它们均是相对于第0周的数值而言的。在该图中,*代表显著性水平为1%或更小。
图5表示实施例5中啤酒花提取物导致的血管内皮功能改善。F、H和J是血管内皮功能恶化受试者。
发明详述
活性成分和它们的生产方法
本发明的组合物和食物中包含的异葎草酮类可以优选选自异葎草酮、异加葎草酮、异辅葎草酮及其组合。
该异葎草酮类可以是可商购得到的。本发明的活性成分还可以根据已知的方法生产;例如它们可以由在Developments in Food Science27,CHEMISTRY and ANALYSIS OF HOP and BEER BITTER ACIDS,M.Verzele,ELSEVIER中所述的方法合成。本发明的活性成分可以通过分离和纯化根据下文所述的方法得到的啤酒花提取物或异构化啤酒花提取物来获得。
源自啤酒花蛇麻素的提取物可以用作本发明的组合物和食物中所含的啤酒花提取物。本发明的组合物和食物中包含的异构化啤酒花提取物可以通过主动地将源自啤酒花蛇麻素的提取物异构化来获得。啤酒花是一种多年生植物,属于大麻科,而啤酒花是它的球果(成熟的未授粉雌花)。啤酒花蛇麻素是一种用于啤酒酿造的粗原料,用于赋予啤酒苦味和香气。而且,在啤酒酿造过程中,葎草酮类(例如葎草酮、辅葎草酮、加葎草酮、后葎草酮和前葎草酮)异构化成异葎草酮类(例如异葎草酮、异辅葎草酮、异加葎草酮、异后葎草酮和异前葎草酮)以赋予啤酒特征性口味和香气。
啤酒花提取物可以通过使球果或其加工产物本身或在压榨之后经过提取加工来制备。该提取例如可以通过用于制备啤酒酿造用的啤酒花提取物的方法来完成,例如使用乙醇溶剂的方法和超临界二氧化碳萃取方法。具体而言,超临界二氧化碳萃取的特征在于所得的产物包含低浓度的多酚组分,而苦味组分和香精油组分高度浓缩。而且,啤酒花提取可以使用其它常用的方法完成,包括将啤酒花球果、其压碎产物等浸泡在冷或热溶剂中的方法;通过加热和搅拌然后过滤得到所得提取物来完成提取的方法;以及渗滤的方法。如果需要的话,在通过过滤或离心除去固体之后,可以直接所得提取物本身,也可以在蒸馏除去溶剂并部分浓缩或干燥之后使用,这取决于使用的方式。而且,在浓缩和干燥之后,可以洗涤提取物,并用不溶的溶剂纯化,或者进一步溶解和悬浮在适宜的溶剂中以供使用。而且在本发明中,例如如上述得到的溶剂提取物可以用常规方法如减压干燥和冻干法干燥以得到一种干燥的啤酒花提取物以供使用。
用于上述提取的溶剂的实例包括水;具有1-4个碳原子的低级醇如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇;低级烷基酯如乙酸乙酯;二元醇如乙二醇、丁二醇、丙二醇和甘油;其它极性溶剂如乙醚、丙酮和乙酸;烃如苯和己烷;非极性溶剂如醚,例如乙醚和石油醚或已知的有机溶剂。这些溶剂可以单独或者与两种或更多种类一起使用。
而且,如果需要的话,可以通过过滤除去不溶物,或者可以通过例如在减压下浓缩提取物,将溶剂干燥至固体。而且,优选使压碎的球果经过超临界二氧化碳萃取或流体二氧化碳气体萃取。
如上述提取的粗提取物包含葎草酮类和附加的异构化的异葎草酮类;但是优选进一步通过在碱或镁氧化物存在下进行加热而将这些粗提取物异构化,以得到高含量的异葎草酮类。通过异构化,啤酒花提取物中的葎草酮类完全转化成异葎草酮类。
如此得到的提取物本身可以用于药物制剂;但是优选使用包含高浓度活性成分的馏分。通过不同方法提取的啤酒花提取物和异构化提取物可以作为啤酒添加剂商购得到,并可以用于本发明的组合物和食物中。有用产物的实例包括啤酒花提取物,其中葎草酮类和蛇麻酮类主要提取自压碎的啤酒花球果(使用超临界二氧化碳萃取方法(例如CO2 Pure Resin Extract(Hopsteiner))、压碎的啤酒花球果的异构化二氧化碳提取物(例如主要由异葎草酮类和蛇麻酮类组成的异构化Kettle提取物(SS.Steiner))和水溶性提取物,其中将压碎的啤酒花球果的二氧化碳提取物异构化,然后转化成钾盐以得到一种低粘度流体(例如主要由异葎草酮类组成的ISOHOPCO2N(English HOP Products)和ISOHOPR(Botanix))。
而且,应该理解这些提取物还可以通过使用上述的方法等浓缩成包含高浓缩活性成分的馏分。
应用
细胞内钙离子浓度增加对于血管收缩来说是重要的。据信高浓度钾所致的血管收缩主要由血管平滑肌去极化导致膜电压依赖性的钙通道打开所引起,它造成细胞外钙流入细胞而增加细胞内钙浓度。另一方面,据信苯福林导致的血管收缩主要是通过Ca2+经受体控制的Ca通道的流入和由IP3的产生所诱导的肌质网状组织释放Ca2+而产生细胞内Ca2+浓度增加导致的。
解剖的大鼠血管中可见,异葎草酮类松驰由高浓度钾导致的收缩和由高浓度苯福林导致的收缩(参见实施例4)。因此,可以认为异葎草酮类通过抑制两种收缩的常见收缩过程表现出血管松驰作用(细胞内Ca2+减少、Ca2+敏感性降低等)。而且,由于异葎草酮类对由高浓度钾诱导的收缩的松驰作用强于对由苯福林导致的收缩的松驰作用,还可以认为异葎草酮类通过抑制膜上电压依赖性的Ca通道表现血管松驰作用。而且,如以下所述,异葎草酮类增加血流介导性扩张(FMD),从而增加血流的体积(参见实施例5)。
因此,异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物可以用于使血管扩张和血流加速的目的。已知血管扩张和血流加速减小或缓解由于循环不良、肩强直、背痛、肢体肿胀和疲劳导致的对寒冷的敏感性。因此,本领域技术人员可以理解这种情况下的应用也在本
发明的范围之内。
此外,当将单一剂量的由异构化的啤酒花提取物纯化的异葎草酮类提供给自然发生的高血压模型动物,即自发性高血压大鼠(SHRs)时观察到降低血压的趋势(参见实施例3)。而且,当将异构化啤酒花提取物施用于患有轻微高血压的人时观察到血压降低(参见实施例1)。
因此,异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物可以用于降低血压。异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物可以用于预防、治疗或改善高血压。
当将异构化啤酒花提取物长期施用于人时,观察到随着血压的降低,血液中的GOT(谷氨草酰乙酸转氨酶)、GPT(谷氨丙酮酸转氨酶)、γ-GTP(谷胺酰转肽酶)和LDH(乳酸脱氢酶)全都降低。当肝脏受某些原因影响时,GOT和GPT从受损的肝脏泄漏进入血流而增加它们的水平,并因此已知它们的水平在患有脂肪肝或酒精肝疾病的患者身上是高的。还已知γ-GTP和LDH以类似的方式起到指示作用。通常在用包括常规降血压试剂的药物进行的治疗中,肝异常的存在是相关的副作用,但是如果将本发明的活性用于预防、治疗或改善血压增加或者改善或提高血管内皮功能,则对肝异常表现出优良的预防和治疗效果。因此,本发明的组合物和食物的优势在于它们对肝异常具有预防和治疗效果。而且,异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物可以用于预防、治疗或改善肝异常。
异葎草酮在施用于人之后立即明显地增加FMD(参见实施例5)。根据这个事实,可以认为异葎草酮类增加由血管内皮细胞产生的一氧化氮的数量。而且,由于这种效果不仅在具有正常血管内皮功能的人上,还在血管内皮功能降低的人上观察到(参见实施例5),因而预期异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物对血管内皮功能具有提高和改善的效果。进一步地,由于FMD是评价血管柔韧性的一个指标,预期异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物对血管的柔韧性具有提高和改善效果。
因此,异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物可以用于提高和/或改善血管柔韧性。异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物也可以用于提高和/或改善血管内皮功能。而且,异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物可以用于治疗、预防或改善由血管内皮功能恶化导致的血管疾病,例如动脉硬化。
血管柔韧性或血管内皮功能的提高和改善的程度可以用FMD作为指标来评价。由于FMD是评价血管柔韧性的一个指标,因此可以认为FMD值越大,则血管柔韧性越高,而FMD值越小,则血管柔韧性越不足。由这种方法测定的健康受试者的FMD值为大约6或更大,而患有血管疾病如动脉硬化的患者或候选人的FMD值小于该值。据说患有血管疾病如动脉硬化的患者或候选人的FMD值通常小于4。
在本发明中,术语血管柔韧性或血管内皮功能的“提高”和“改善”分别用于健康受试者和患有血管疾病如动脉硬化的患者或候选人。例如,当健康个体的FMD值增加时,判断该个体的血管柔韧性和血管内皮功能得到提高。而且,当患有血管疾病如动脉硬化的患者或候选人的FMD值增加时,判断该个体的血管柔韧性和血管内皮功能得到改善。
本发明提供一种用于降血压的方法,所述方法包括给哺乳动物施用治疗或预防有效量的异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物。
本发明提供一种用于预防、治疗或改善高血压的方法,所述方法包括给哺乳动物施用治疗或预防有效量的异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物。
本发明提供一种用于提高或改善血管柔韧性的方法,所述方法包括给哺乳动物施用治疗或预防有效量的异葎草酮类或啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物。
本发明提供一种用于提高或改善血管内皮功能的方法,所述方法包括给哺乳动物施用治疗或预防有效量的异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物。
本发明提供一种扩张血管或加速血流的方法,所述方法包括给哺乳动物施用治疗或预防有效量的异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物。
而且,本发明提供异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物用于制备一种用于降血压的组合物的应用。
本发明提供异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物用于制备用于预防、治疗或改善高血压的组合物的应用。
本发明提供异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物用于制备提高或改善血管柔韧性的组合物的应用。
本发明提供异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物用于制备提高或改善血管内皮功能的组合物的应用。
本发明提供异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物用于制备扩张血管或加速血流的组合物的应用。
组合物和食物
当将本发明的组合物作为药物组合物提供时,它可以通过将异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物作为活性成分与可药用添加剂混合来生产。本发明的药物组合物可以口服或非口服给药。口服制剂的实例包括颗粒剂、可分散粉末、片剂(包括包糖衣的片剂)、丸剂、胶囊、糖浆、乳液和悬浮液。非口服制剂的实例包括注射(例如皮下注射、静脉内注射、肌内注射、腹膜内注射)、静脉内滴剂、外用制剂(例如鼻用制剂、透皮试剂、膏剂)和栓剂(例如直肠栓剂、阴道栓剂)。这些药物制剂可以通过在本领域中常用的方法,使用可药用的载体制备。可药用的载体的实例包括赋形剂、粘合剂、稀释剂、添加剂、调味剂、缓冲剂、增稠剂、着色剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、助悬剂和防腐剂;例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、胶质、糊精、淀粉、凝胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可油可以用作载体。
药物制剂例如可以如下制备。
口服制剂例如可以通过以下方法生产:将赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇)、崩解剂(例如碳酸钙、羧甲基纤维素钙)、粘合剂(例如预凝胶化淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇 6000)等加到活性成分,将该混合物压成适宜的形式,如果需要的话用已知的方法进行掩味包衣、肠衣薄膜包衣或耐久性包衣。待使用的包衣试剂的实例包括乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙二醇、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和Eudragit(甲基丙烯酸-丙烯共聚物;Roehm,德国)。
用于注射的制剂可以通过以下方法生产:在水性溶剂(例如蒸馏水、生理盐水、Ringer溶液)或油性介质(例如植物油如橄榄油、芝麻油、棉籽油和玉米油或丙二醇)和分散剂(例如Tween 80(Atlas Powder,USA)、HCO 60(Nikko Chemicals)、聚乙二醇、羧甲基纤维素、藻酸钠)、防腐剂(例如尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苄醇、氯代丁醇、酚)、渗透平衡试剂(例如氯化钠、甘油、山梨醇、葡萄糖、转化糖)等中溶解、悬浮或乳化活性成分。如果需要的话,可以加入添加剂如稳定剂(例如水杨酸钠、乙酸钠)、稳定剂(例如人血清白蛋白)和止痛剂(例如杀藻胺、盐酸普鲁卡因)。
外用药物组合物可以通过将活性成分制成固体、半固体或液体组合物来生产。例如,上述的固体组合物可以通过将活性成分本身制成粉末或者通过与加入到活性成分的赋形剂(例如乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、蔗糖)、增稠剂(例如天然树胶、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物)等混合而制成粉末。上述的流体组合物可以与生产注射剂几乎相同的方式来生产。半固体组合物优选为水性或油性凝胶或软膏。而且,任何这些组合物可以包含pH调节剂(例如碳酸、磷酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、氯化苯甲烃铵)等。栓剂可以通过将活性成分制成油性或水性固体、半固体或液体组合物来生产。用于这些组合物的油性基质的实例包括高级脂肪酸甘油酯(例如可可油、Witepsols(Dynamite Nobel))、中等脂肪酸(例如Miglyols(Dynamite Nobel))和植物油(例如芝麻油、大豆油、棉籽油)。
水性基质的实例包括聚乙二醇和丙二醇。而且,水性凝胶基质的实例包括天然树胶、纤维素衍生物、乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物。
本发明的食物是包含有效量的异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物的食物和饮料。这里的表述“包含有效量的异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物”意指包含如此数量的异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物,以致于在每种食物和饮料在以常规的数量被摄入时,它们可以在下述的范围内被摄取。可以将异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物本身或作为以上述组合物的形式混入本发明的食物。更具体而言,本发明的食物可以是通过使用至少一种异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物或上述的压碎的啤酒花或它们的提取物本身而制成的食物或饮料,还混有许多蛋白质、糖类、脂肪、痕量元素、维生素等的食物或饮料,制成流体、半流体或固体形式的食物或饮料,或者加到常规食物或饮料中的食物或饮料。
本发明中所述的术语“食物”包括健康食物、功能性食物、作特定健康用途的食物和用于患者的食物。
此外,“食物”的形式没有特别限制,并且例如可以是饮料形式。
异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物具有降血压功能。因此,可以通过将本发明的活性成分混入日常食物、作为补充物摄入的健康食物和功能性食物,适当的含盐食物等,以提供同时具有防止和改善高血压并预防高血压前症状发展为高血压的功能的食物。也就是说,可以提供本发明的食物作为适合具有较高血压的使用者的食物,特别是作为用于特定健康用途的食物。
而且,异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物具有提高和改善血管柔韧性、提高和改善血管内皮功能、扩张血管和加速血流的功能。因此,可以通过将本发明的活性成分混入日常食物、作为补充物摄入的健康食物和功能性食物、适当的含脂肪和糖的食物等,以提供同时具有预防和改善高血压并预防发生由于血管柔韧性恶化和血管内皮功能恶化导致的动脉硬化等血管疾病,预防动脉硬化前症状发展成动脉硬化并加速血流的功能的食物。也就是说,可以提供本发明的食物作为适合具有高度心血管疾病风险的使用者,例如具有高血脂或糖水平的使用者的食物,特别是用于特定健康用途的食物。
这些食物和饮料的实例包括但不具体限于包含糖类的食品和饮料,例如米产品、面条、面包和意大利面食等;各种糖果,包括西方糖果如饼干和蛋糕、日本糖果如带馅的和蒸制的赤豆糊的甜点心、蜜饯、口香糖和速冻甜点如乳酪和布丁;酒精类如威士忌酒、波旁威士忌酒、烈性酒、甜露酒、白酒、果酒、米酒、中国酒、日本烧酒(Shochu)、啤酒、醇浓度不大于1%的无醇啤酒、起泡酒和澄清的烈性酒;无醇饮料如含果汁的饮料、含蔬菜汁的饮料、含果汁和蔬菜汁的饮料、软饮料、牛乳、豆奶、牛奶饮料、酸奶饮料、咖啡、可可粉、茶饮料、营养饮料、运动饮料和矿泉水;含蛋加工食物;和使用海味(例如鱿鱼、章鱼、甲壳类动物、鳗鲡)或肉类(包括肝脏等内脏)的加工食物(包括鲜美的食物)。
茶饮的实例包括黑茶、绿茶、烘烤的大麦茶、糙米茶、煎茶(sencha)、玉露、烘烤的茶、乌龙茶、姜黄茶、普洱茶、博士茶(rooibostea)、玫瑰茶、嫩枝茶(twig tea)和清凉茶(例如薄荷茶、茉莉花茶)。
用于含果汁的饮料和含果汁与蔬菜汁的水果的实例包括苹果、橙、葡萄、香蕉、梨和日本杏。而且,用于含蔬菜汁的饮料和含果汁与蔬菜汁的饮料包括西红柿、胡萝卜、芹菜、黄瓜和西瓜。
而且,异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物还具有预防上述的肝异常的功能,因而进一步确定地实现这种优点的优选实施方案的实例包括基本上不含醇的食物和饮料,即无醇饮料,在某种意义上是为了限制酒精的摄入。
当异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物或压碎的啤酒花或啤酒花提取物用于与一般食物材料混合产生的食品时,希望通过限制使用量或进行操作性掩味来防止食物或饮料受啤酒花苦味影响。
由于本发明的组合物和食物使用已被人作为食物或饮料摄入多年的啤酒花提取物组分或它们的衍生物,因此它们的毒性低,并可以安全地用于哺乳动物(例如人、小鼠、大鼠、兔、犬、牛、马、猪、猴)。
本发明的活性成分的施用或摄入数量可以根据受者、受者的年龄、体重和症状、施用时间、剂型类型、施用途径、与其它药物的组合等来确定。例如,本发明的活性成分可以作为药物施用于成人,其口服剂量范围为0.5-100mg/kg体重,优选1-50mg/kg体重,而非口服剂量范围为0.05-50mg/kg体重,优选0.5-50mg/kg体重,每天进行单一剂量或者2或3次分开的剂量给药。用于与本发明的活性成分组合的具有其它功能的药物的适宜剂量可以根据它们各自用于临床的剂量来确定。而且,当作为食物摄入时,可以将异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物混合在食物中,从而使以异草酮类的数量为基础,成人的日摄入数量是30-6000mg,优选60-3000mg。
本发明还提供一种含有异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物的无醇饮料,该饮料提供的异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物的日剂量范围以异葎草酮类的数量为基础,为30-6000mg,优选60-3000mg。无醇饮料的优点在于它具有降低血压,提高和改善血管内皮功能,并防止肝异常的效果。无醇饮料可以优选为一种茶饮料。
实施例
通过以下实施例进一步例示本发明,所述实施例不意在限制本发明。
参照实施例1:制备异构化啤酒花提取物和异葎草酮类
异葎草酮类异构化啤酒花提取物(产品名:ISOHOPR(Botanix),在后面的实施例中称为“啤酒花提取物”),它是通过以下方法获得的:从啤酒花球果中提取葎草酮类,将葎草酮类异构化成异葎草酮类,然后将它们转化成钾盐。它用于以下实施例。这种啤酒花提取物几乎不含葎草酮类或蛇麻酮类,但它包含大约30%(w/v)的异葎草酮类。
用盐酸中和啤酒花提取物并冻干,然后用硅胶柱色谱法(3.5cm×33cm)将3.5g冻干产物分馏。使柱平衡,然后用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱。在减压下干燥所得的洗出液,将干燥的产物称重,然后溶于乙醇。洗出液的纯度用HPLC证明。所用的条件是:流动相为85%甲醇和15%的1%甲酸水溶液,柱为YMC-ODS-AQ 25×250mm,而流速为20ml/min。所得的异葎草酮类包含48%异葎草酮、37%异辅葎草酮和15%异加葎草酮。
参照实施例2:制备胶囊
在用乳酸调节pH至7.8后,将啤酒花提取物冻干。制备两类胶囊,一类用于安慰剂组,一类用于啤酒花提取物组。用于啤酒花提取物的胶囊通过将上述的冻干啤酒花提取物与玉米淀粉和肪肪酸糖酯混合,并用胶囊填充器填充来制备。另一方面,用于安慰剂组的胶囊通过将玉米淀粉与肪肪酸糖酯混合,然后用胶囊填充器填充来制备。用于啤酒花提取物组的各胶囊包含100mg冻干的啤酒花提取物、185mg玉米淀粉和5mg脂肪酸糖酯,而用于安慰剂组的各胶囊包含250mg玉米淀粉和5mg脂肪酸糖酯。
实施例1:啤酒花提取物对人受试者的作用
选择20名年龄为43-65岁的男性和女性作为受试者。所选择的受试者是心脏收缩压为103-158mmHg,空腹血糖水平为110-146mg/dl,HbA1C为6.4-8.0%,而BMI为24-34.4,能够自己作生活记录,并在开始实验前基于伦理学的考虑与受试者签署了同意参加此实验的书面协议,并签字、盖章注明日期。
在此实验中,将如实施例2所述的啤酒花提取物组的胶囊用于啤酒花提取物组,并将如实施例2所述的安慰剂组的胶囊用于安慰剂组。
在不同的时间分别将一个胶囊提供给啤酒花提取物组和安慰剂组,每日两次。例如,二个胶囊在每天的不同时间施用,午餐后和上床前。总给药时间为12周,并在开始实验的第二天早上,空腹过夜后第4周、第8周和第12周(空腹10小时或更长时间)完成血液取样和血压测定。
所有的取样和测定在内科医师在场的情况下完成。在为期12周的实验期间,没有特别观察到并发症。血液取样时进行的测定是体重、收缩压、舒张压、GOT、GPT、γ-GTP和LDH。用自动血液分析仪完成血液分析:数据表示为平均值±SD。用Student′s paired检验(Stat View,HeuLinks)完成统计学分析。
如表1所示,关于体重,安慰剂组没有变化,但在啤酒花提取物组中在摄入8周后观察到显著减小(以下文的实施例中,相对于第0周完成统计学显著性检验。在该表中,*代表显著水平小于5%,而**代表显著水平小于1%)。
表1
  体重                                       kg
  摄入(周)        0         4         8        12
  安慰剂组   68.08±10.53   68.12±10.36   67.91±10.4   67.66±10.25
  啤酒花提取物组   70.22±11.65   67.87±11.48   69.36±11.07*   69.95±11.45
如表2所示,关于收缩压,与第0周相比,在摄入4周、8周和12周之后安慰剂完全无变化,而在啤酒花提取物组观察到随时间降低,且差异都是显著的。
表2
  收缩压                                     mmHg
  摄入(周)       0        4        8       12
  安慰剂组   129±17.29   128.8±18.79   127.5±16.13   127.5±16.28
  啤酒花提取物组   137.1±14.39   130.8±15.58*   128.6±16.34*   121.8±13.39**
如表3所示,关于收缩压,在安慰剂组和啤酒花提取物组没有观察到显著变化。
表3
  舒张压                                        mmHg
  摄入(周)       0       4       8       12
  安慰剂组   81.1±9.72   78.1±7.72   80.6±8.58   80.9±9.11
  啤酒花提取物   84.6±12.02   81.5±10.01   83.8±9.68   80.6±8.33
如表4所示,关于GOT,在安慰剂组中观察到增加的趋势,而在啤酒花提取物中观察到减小,且在摄入8周后差异显著。
表4
  GOT                                     IU/I
  摄入(周)       0       4      8       12
  安慰剂组   25.7±10.98   25.5±10.97   27±16.9   25.8±14.02
  啤酒花提取物   28.6±13.76   27.3±9.99   22.5±6.59*   23.6±6.98
如表5所示,关于GPT,在安慰剂组没有观察到变化,而在啤酒花提取物组观察到减小,且在摄入8周后减小显著。
表5
     GPT                                       IU/I
  摄入(周)       0       4       8       12
  安慰剂组   25.4±18.82   24.1±17.55   24.8±23.89   23.8±19.13
  啤酒花提取物   40.8±27.03   35.6±20.54   27.2±11.8*   29.3±12.28
如表6所示,关于γ-GTP,在安慰剂组中观察到增加的趋势,而在啤酒花提取物中观察到减小的趋势,且在摄入8周后差异显著。
表6
  γ-GTP                                  IU/I
  摄入(周)       0       4       8       12
  安慰剂组   75.3±96.19   70.7±92.69   78.3±114.69   81.6±113.85
  啤酒花提取物   48.1±42.64   37.6±29.2   35.8±27.47*   39±29.29
如表7所示,关于LDH,在安慰剂组中没有观察到变化,而在啤酒花提取物中观察到减小的趋势,且在摄入8周后差异显著。
表7
  LDH                                      IU/I
  摄入(周)        0        4        8        12
  安慰剂组   251.7±124.83   289.9±193.85   275.9±160.13   258.6±138.05
  啤酒花提取物   276.8±140.9   261.9±133.04   260.9±131.27*   266.4±132.48
实施例2:啤酒花提取物对自发性高血压大鼠的降血压活性
让自发性高血压大鼠(SHRs)口服啤酒花提取物(1g/kg),并测定降血压活性。而且将蒸馏水用作对照。分别将4只动物用于实验和对照组,并如下测定降血压活性。使用一探测器将样品或对照水口服施用至27周龄雄性SHRs(Charles River)的胃。在38℃下保持温度10-20分钟,以特定的时间间隔用非侵入性血压测定仪(Softron,BP-98A)测定收缩压。结果如表8所示。在对照组血压未观察到变化,而在实验组的血压在给药后4小时开始降低,降血压活性在给药后10小时达到最大值(-14.0mmHg,为血压的变化),且血压在给药后24小时恢复到起始水平。
表8
                                                        收缩压的变化(mmHg)
  给药后的时间(hr)   0   2   4   6   8   10   24
  对照   蒸馏水   0.0   1.1   4.6   0.1   -2.1   -3.8   6.0
  实验   啤酒花提取物   0.0   0.2   -4.2   -3.9   -6.9   -14.1   -2.4
实施例3:异葎草酮类对自发性高血压大鼠的降血压活性
给SHRs口服如实施例1中纯化的异葎草酮类制剂(48%异葎草酮,37%异辅葎草酮和15%异加葎草酮;83.8mg/kg),并测定降血压活性。而且,将蒸馏水用作对照。分别将4只动物用于实验和对照组,除使用22周龄的SHR,以与实施例2所述相同的方式测定降血压活性。结果如表9所示。在对照组中没有观察到血压变化,而在实验组中血压在给药后4小时和10小时降低。最大降血压活性(-17.4mmHg,为血压的变化)在给药后10小时表现出来,而血压在给药后24小时恢复到起始水平。
表9
  收缩压的变化(mmHg)
  给药后的时间(hr)   0   2   4   6   8   10   24
  对照   蒸馏水   0.0   4.8   -1.8   -1.8   -4.4   -5.2   -5.5
  实验   异葎草酮类   0.0   4.1   -7.8   5.8   -1.7   -17.4   -1.8
实施例4:异葎草酮类的血管松驰作用
在二乙醚麻醉下取血处死5只雄性Wister大鼠,切断它们的胸大动脉,并切成长度大约为3mm的环以制备环形血管样本。在除去内皮之后,将样本向下悬挂至填充10ml Krebs-Ringer溶液的器官浴槽(包含112mM NaCl,4.7mM KCl,2.2mM CaCl2,25mM NaHCO3,1.2mMMgCl2,1.2mM KH2PO4,14mM葡萄糖)。将在槽内的溶液加热至37℃,并通过95%O2和5%CO2气体混合物。给样本加载1.5g静张力,并静置120分钟。然后用高浓度KCl溶液(80mM)或包含10-6M苯福林的Krebs-Ringer溶液代替在槽中的Krebs-Ringer溶液以预先收缩样本。在确认样本的张力稳定后,累积地加入如实施例1中纯化的异葎草酮类溶液(包含48%异葎草酮、37%异辅葎草酮和15%异加葎草酮)。用传感器测定各样本的张力。所加入的物质的松驰活性表示为相对于在各实验末期加入的10-4M罂粟碱引起的松驰反应的百分率。
异葎草酮类(0.003-0.1mg/ml)浓度依赖性地松驰用80mM KCl和苯福林(10-6M)收缩的大鼠大动脉样本(图1和2)。而且,由异葎草酮类导致的血管松驰反应在80mM KCl松驰样本中比在苯福林松驰样本中强(图3)。
实施例5:由啤酒花提取物导致的人受试者血管内皮功能的提高
选择10名健康男性和女性成人(年龄范围为27.6)作为受试者,并在开始实验前基于伦理学的考虑,对于参加此实验已争得受试者的同意。
对同一受试者,分别在不同的二天测定其摄入啤酒花提取物和摄入安慰剂后的血管内皮功能。根据常规方法制备二类软胶囊,一类用于安慰剂,一类用于啤酒花提取物。用于啤酒花提取物的胶囊的每个胶囊包含28.3mg啤酒花提取物。
使所有的受试者空腹,并实验前一天9pm开始仅施用作为流体的纯化水。在第二天早上,在医生用超声回声装置(HDI5000,ATLULTRASOUND Inc.)施用软胶囊(1个胶囊每10g体重)之前、30分钟后和2小时后测定血流介导性扩张(FMD)。表示为%FMD的血流介导性扩张根据常规方法计算。简言之,在测定休息时的血管的直径之后,使用用于血压测定的领(manchette)在200mmHg或更大压力下将上臂驱血5min,然后在释放之后测定最大血管直径。%FMD用以下式子计算:
%FMD={(最大血管直径-体息时的血管直径)/休息时的血管直径}×100
结果如图4所示。从该结果可明显看出,在啤酒花提取物摄入后30分钟和2小时观察到%FMD显著增加,而在摄入安慰剂时绝对没有观察到。根据这些结果,可以认识到通过摄入啤酒花提取物快速地提高血管内皮功能。
健康受试者的%FMD为大约6%或更大:测定结果表明在此实验中有3名受试者(F、H和J)血管内皮功能降低。因此,在摄入软胶囊之前%FMD为5或更大的一般健康受试者和具有低%FMD并具有低血管内皮功能的受试者之间比较啤酒花提取物的作用,如图5所示。从结果可以明显看出,啤酒花提取物提高健康受试者的血管内皮功能。而且,该提取物还改善血管内皮功能低于正常水平的受试者血管内皮功能。因此,可以认为啤酒花提取物的作用不仅在于提高健康受试者的血管内皮功能,还可以改善血管内皮功能低于正常水平的受试者的血管内皮功能。

Claims (36)

1.一种用于降血压的组合物,所述组合物包含异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物作为活性成分。
2.一种用于预防、治疗或改善高血压的组合物,所述组合物包含异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物作为活性成分。
3.一种用于提高或改善血管柔韧性的组合物,所述组合物包含异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物作为活性成分。
4.一种用于提高或改善血管内皮功能的组合物,所述组合物包含异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物作为活性成分。
5.一种用于血管扩张或血流加速的组合物,所述组合物包含异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物作为活性成分。
6.根据权利要求1-5之任一项的组合物,其中该异葎草酮类选自异葎草酮、异加葎草酮、异辅葎草酮及其组合。
7.根据权利要求1-6之任一项的组合物,其中该组合物以食物的形式提供。
8.根据权利要求7的组合物,其中该食物为饮料。
9.根据权利要求8的组合物,其中该饮料为无醇饮料。
10.根据权利要求7、8或9的组合物,其中该食物为健康食物、功能性食物、作特定健康用途的食物或用于患者的食物。
11.根据权利要求1-6之任一项的组合物,其中该组合物以药物的形式提供。
12.一种降血压的方法,所述方法包括给哺乳动物施用异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物。
13.一种预防、治疗或改善高血压的方法,所述方法包括给哺乳动物施用异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物。
14.一种提高或改善血管柔韧性的方法,所述方法包括给哺乳动物施用异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物。
15.一种提高或改善血管内皮功能的方法,所述方法包括给哺乳动物施用异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物。
16.一种扩张血管或加速血流的方法,所述方法包括给哺乳动物施用异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物。
17.根据权利要求12-16之任一项的方法,其中该异葎草酮类选自异葎草酮、异加葎草酮、异辅葎草酮及其组合。
18.异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物用于制备一种用于降血压的组合物的应用。
19.异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物用于制备预防、治疗或改善高血压的组合物的应用。
20.异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物用于制备用于提高或改善血管柔韧性的组合物的应用。
21.异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物用于制备用于提高和改善血管内皮功能的组合物的应用。
22.异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物用于制备用于扩张血管或加速血流的组合物的应用。
23.根据权利要求18-22之任一项的应用,其中该异葎草酮类选自异葎草酮、异加葎草酮、异辅葎草酮及其组合。
24.一种用于降血压的食物,所述食物包含异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物。
25.一种用于预防、治疗或改善高血压的食物,所述食物包含异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物。
26.一种用于提高或改善血管柔韧性的食物,所述食物包含异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物。
27.一种用于提高或改善血管内皮功能的食物,所述食物包含异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物,
28.用于扩张血管或加速血流的食物,所述食物包含异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物。
29.根据权利要求24-28之任一项的食物,其中该异葎草酮类选自异葎草酮、异加葎草酮、异辅葎草酮及其组合。
30.根据权利要求24-29之任一项的食物,其中以异葎草酮类的数量为基础,每日提供30mg-6000mg的异葎草酮。
31.根据权利要求24-30之任一项的食物,所述食物为饮料的形式。
32.根据权利要求31的食物,其中该饮料为无醇饮料。
33.根据权利要求24-32之任一项的食物,所述食物为健康食物、功能性食物、作特定健康用途的食物或用于患者的食物。
34.一种包含异葎草酮类、啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物的无醇饮料,其中以异葎草酮类的数量为基础每日提供30mg-6000mg的该异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物。
35.根据权利要求34的无醇饮料,其中以异葎草酮类的数量为基础每日提供60mg-3000mg的该异葎草酮类或者啤酒花提取物和/或异构化啤酒花提取物。
36.根据权利要求34或35的无醇饮料,所述饮料为茶饮料。
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