MX2011009967A - Composiciones y metodo para mejorar el resultado neurologico despues de daño neural y enfermedad neurodegenerativa. - Google Patents

Abstract

La timosina ß4 puede ser usada para tratar lesiones neuronales y cerebrales que están acompañadas de la muerte o lesión de células neuronales, incluyendo lesiones causadas por ataque o trauma y lesiones causadas por enfermedades neurológicas y neurodegenerativas. En particular, el ataque cerebral y la esclerosis múltiple son ejemplos de condiciones las cuales pueden ser mejoradas por medio del tratamiento con timosina ß4. Se ha descubierto que la timosina ß4 restaura el tejido neurológico a través de varios efectos sobre varios parámetros neurológicos que son mejorados por la administración de timosina 4 a un sujeto que requiere restauración de tejido neurológico. Por ejemplo, la timosina ß4 mejora la mielinización axonal, la migración de células progenitoras neurales, la proliferación de células progenitoras neurales, la diferenciación de células progenitoras neurales en neuronas maduras, la diferenciación de células progenitoras neurales en glia madura, la regeneración de nervio, y la remodelación del cerebro en ubicaciones de lesiones cerebrales.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA MEJORAR EL RESULTADO NEUROLÓGICO DESPUÉS DE DAÑO NEURAL Y ENFERMEDAD NEURODEGENERATIVA Campo de la Invención La presente invención se relaciona con la oligodendrogénesis. En particular, la presente invención se refiere a métodos de tratamiento con timosina ß4.

Antecedentes de la Invención Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos de América con número de serie 61/163556, presentada el 26 de marzo de 2009, cuyo contenido se incorpora en su totalidad a la presente como referencia.

El ataque cerebral es una causa importante de morbilidad y discapacidad. Normalmente sucede la recuperación neurológica funcional del ataque cerebral, pero con frecuencia es incompleta. La recuperación funcional después del ataque puede estar relacionada con la remodelación del cerebro dañado, la cual incluye la angiogénesis y neurogénesis cerebral. La discapacidad neurológica también ocurre en una variedad de otras enfermedades. La oclusión repentina de una arteria cerebral induce un daño neurológico severo mientras que la desmielinización de axones derivada de esclerosis múltiple causa un daño insidioso y cruel de la función neurológica. De este modo, el saber cómo inducir plasticidad axonal y oligodendrogénesis y cómo promover la recuperación funcional después de daño cerebral son áreas de gran interés.

La timosina ß4 es un péptido que se ha demostrado que promueve la migración de cardiomiocitos y la sobrevivencia en ratones con infarto miocardial isquémico. Adicionalmente, la timosina ß4 ha mostrado que regula la vasculogénesis, angiogénesis y arteriogénesis en el miocardio cardiaco de murino adulto y posnatal.

Si bien la timosina ß4 ha mostrado ser efectiva en la curación de heridas y la sobrevivencia del cardiomiocito, no hay evidencia o sugestión de que ésta tenga algún efecto en el ataque cerebral o la esclerosis múltiple. De este modo, permanece la necesidad de un tratamiento para el ataque cerebral y la esclerosis múltiple, así como un tratamiento para el daño neural y las enfermedades neurodegenerativas.

Compendio de la Invención Modalidades de la presente invención proveen un método para tratar el ataque cerebral, incluyendo los pasos de administrar timosina ß4, mejorando el resultado neurológico funcional, y tratando el derrame cerebral.

Modalidades adicionales de la presente invención también proveen un método para mielinizar neuronas dañadas por medio de la administración de timosina ß4, promoviendo la migración y diferenciación de células de progenitoras de oligodendrocitos y la diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos en oligodendrocitos maduros, y causando que los oligodendrocitos mielinicen los axones dañados.

Modalidades adicionales de la presente invención proveen un método para hacer proliferar células progenitoras neurales por medio de la administración de timosina ß4.

Modalidades adicionales de la presente invención proveen un método para el tratamiento de daño neural, que incluye los pasos de administrar timosina ß4.

Modalidades adicionales de la presente invención también proveen un método de tratamiento de la esclerosis múltiple, que incluye los pasos de administrar timosina ß4, mejorar el resultado neurológico funcional, y tratar la esclerosis múltiple.

Modalidades adicionales de la presente invención proveen un método para tratar la enfermedad neurodegenerativa, incluyendo los pasos de administrar timosina ß4, y tratar las enfermedades neurodegenerativas.

Breve Descripción de los Dibujos Otras ventajas de la presente invención serán apreciadas inmediatamente conforme la misma sea mejor entendida con referencia a la siguiente descripción detallada cuando se considera en relación con los dibujos que la acompañan.

La Figura 1 es una gráfica de resultados de una prueba de remoción de adhesivo (una prueba de comportamiento) después de la oclusión de la arteria cerebral media derecha embolica (MCAo). Efecto del tratamiento general (pO.01 ; n=18). Efecto en un punto de tiempo individual (*p<0.05).

La Figura 2 es una gráfica que muestra datos de la puntuación de la severidad neurológica (NSS) después de MCAo. Efecto del tratamiento general (p<0.01; n=18). Efecto en un punto de tiempo individual (*p<0.05).

La Figura 3 es una gráfica de barras que muestra el volumen de lesión en grupos de control y de prueba en un modelo de ataque embólico. n=l 8; p<0.05.

La Figura 4 es una gráfica de barras que muestra números de axones mielinizados en los grupos de control y prueba por teñido de Bielchowsky y Luxol Fast Blue en un modelo de ataque embólico (n=18; *p<0.05).

La Figura 5 es una gráfica de barras que provee datos para el CNPase (un marcador de oligodendrocitos maduros) en los grupos de control y prueba en un modelo de ataque embólico (n=18; *p<0.05).

La Figura 6 es una gráfica de barras que provee datos de cantidades NF-H (un marcador de axones) para los grupos de control y prueba en un modelo de ataque embólico (n=18; *p<0.05).

La Figura 7 es una gráfica de barras que provee datos de cantidades de células NG- 2+ (un marcador de células progenitoras de oligodendrocitos) para los grupos de control y prueba en un modelo de ataque embólico (n=18; *p<0.05).

La Figura 8 es una gráfica de barras que provee datos de cantidades de células BrdU+ (un marcador de células que se dividen) para los grupos de control y prueba en un modelo de ataque embólico.

La Figura 9 es una gráfica de la puntuación neurológica funcional para grupos de ratones de control y prueba después de EAE (encefalomielitis auto-inmune experimental) (n=21). Recuperación de puntuación neurológica relativa, pO.01.

Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas Modalidades de la presente invención incluyen métodos para mejorar el resultado neurológico funcional después del surgimiento de enfermedades neurológicas, tales como el ataque cerebral y esclerosis múltiple, por medio de la administración de timosina ß4.

La timosina es una proteína de unión con actina, las ß-timosinas son un subgrupo de timosinas que son los reguladores primarios de la actina no polimerizada. Las ß-timosinas mantienen el pequeño acervo citoplásmico de monómeros libres de actina G requeridos para el rápido alargamiento de filamentos y permiten el flujo de monómeros entre el acervo unido por timosina y la actina F. La timosina ß4 es la forma más común de la ß-timosina, y ésta secuestra la actina-G, reviniendo la polimerización.

Más específicamente, la timosina ß4 es administrada a un paciente que sufre de un ataque después de que el ataque ha ocurrido con el fin de tratar dicho ataque. La timosina ß4 puede ser administrada justo después de que el ataque ha ocurrido. Alternativamente, la administración puede ser llevada a cabo 24 horas o después de que el ataque ha ocurrido. La timosina ß4 provee efectos restauradores muy después de que el daño al cerebro ha ocurrido. La timosina ß4 aumenta la proliferación de células progenitoras de oligodendrocitos y su diferenciación, los cuales subsecuentemente mielinizan los axones dañados. Esto mejora la función neurológica después del ataque.

Más específicamente, la timosina ß4 cambia células progenitoras de oligodendrocitos a fenotipos de oligodendrocitos más maduros. En otras palabras, la timosina ß4 promueve la migración de células progenitoras de oligodendrocitos seguida de la diferenciación a oligodedrocitos maduros en el sitio del daño neural. Estos oligodendrocitos maduros producen mielina, la cual aisla los axones y mejora la transmisión de los impulsos nerviosos. De este modo, los oligodendrocitos maduros funcionan como promotores de la regeneración del nervio y/o la remodelación en el cerebro y otros lugares en donde el daño al nervio ha ocurrido. Adicionalmente, puede haber un rol separado para las células progenitoras de oligodendrocitos en la promoción de la recuperación, independientemente de su diferenciación en oligodendrocitos maduros y la mielinización subsecuente de los axones.

Por lo tanto, las modalidades de la presente invención también incluyen un método para mielinizar axones dañados, por medio de la administración de timosina ß4, promoviendo la migración y proliferación de células progenitoras de oligodendrocitos y la diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos en oligodendrocitos maduros, y causando que los oligodendrocitos mielinicen los axones dañados.

Las modalidades de la presente invención también incluyen un método para ocasionar la proliferación de células progenitoras neurales por medio de la administración de timosina ß4. Las células progenitoras neurales generan varios tipos de células neurales, tales como, pero no limitándose a, neuronas y glia. El Ejemplo 1 y la Figura 8 muestran que se detectaron nuevas células progenitoras neurales con teñido de BrdU después de la administración de timosina ß4. El tratamiento de ratas con ataque embólico con timosina ß4 demostró un aumento relativo de 42% en la expresión de BrdU en el striatum o la región mielinizada del cerebro de rata. El aumento en la expresión de BrdU refleja la síntesis de ADN y la proliferación celular. La proliferación celular aumentada en el cerebro no es una característica encontrada en el cerebro adulto normal. Este hallazgo, conjuntamente con un aumento significativo en CNP (11%), un marcador de oligodendrocitos maduros, y NG-2 (47%), un marcador de oligodendrocitos inmaduros, es único en que este parece ser un cabio de células progenitoras neurales a células oligoprogenitoras y oligodendrocitos maduros. Es este proceso de remielinización el que contribuye a una recuperación funcional neurológica significativa que es observada en el tratamiento de ratas con timosina beta-4. En otras palabras, por medio de la estimulación de células progenitoras neurales con timosina ß4, pueden producirse más tipos maduros de células neurales que pueden reemplazar las células neurales dañadas, de este modo tratando efectivamente condiciones enfermizas en donde están presentes células neurales dañadas.

Modalidades de la presente invención también incluyen un método de tratamiento de daños neurales, por medio de la administración de la timosina ß4 a un paciente que sufre de daño neural. Cualquier daño neural puede ser tratado, tal como el daño de cerebro traumático (TBI). La timosina ß4 funciona en la manera descrita anteriormente para reparar las neuronas dañadas o lesionadas.

La timosina ß4 también puede ser administrada a un paciente que sufre de esclerosis múltiple. La administración al paciente puede ocurrir en cualquier etapa de la enfermedad. En la esclerosis múltiple, el sistema inmune ataca al sistema nervioso central y desmieliniza las neuronas. A través de la proliferación y diferenciación de los oligodendrocitos y la mielinización de los axones dañados, la timosina ß4 revierte esencialmente los efectos de la esclerosis múltiple, permitiendo a los pacientes volver a obtener la comunicación entre nervios. Por lo tanto, las modalidades de la presente invención proveen un método para tratar la esclerosis múltiple.

La timosina ß4 también es administrada para tratar enfermedades neurodegenerativas en general, no limitándose solo a la esclerosis múltiple, en modalidades de la invención. Las enfermedades neurodegenerativas son causadas por la degeneración de las neuronas como un todo o la degeneración de la cubierta de mielina. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, alcoholismo, enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, telangiectasia ataxia, enfermedad de Batten, encefalopatía espongiforme bovina, enfermedad de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, degeneración lobar forntotemporal, enfermedad de Huntington, demencia asociada con el VIH, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, demencia corporal Lewy, neuroborreliosis, enfermedad de Machado-Joseph, narcolepsia, enfermedad de Niemann Pick, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, enfermedades de prion, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Refsum, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, degeneración combinada sub-aguda de la espina dorsal, ataxia espinocerebral, atrofia muscular espinal, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski, y dorsalis de Tabes.

Existen varias ventajas de la presente invención. Los métodos de esta invención son útiles para el tratamiento de muchas formas diferentes de daño neural y enfermedades neurodegenerativas, incluyendo el ataque cerebral y la esclerosis múltiple. El mecanismo de acción de la timosina ß4 está relacionado con la proliferación de células progenitoras neurales adultas y la diferenciación a oligodendrocitos y la mielinización subsecuente de axones dañados. Adicionalmente, la timosina ß4 puede ser usada para tratar el ataque 24 horas o más después del surgimiento, aumentando significativamente el número de pacientes disponibles elegibles para el tratamiento en comparación con los métodos de la técnica anterior.

También es inesperado el que la timosina ß4 sea capaz de tratar el ataque cerebral, el daño neural, y la enfermedad neurodegenerativa después de que esta ha ocurrido. La timosina ß4 actúa como un agente neuroestaurador cuando se administra 24 horas o menos después del comienzo del ataque por medio de un mecanismo de remodelación axonal. Se ha demostrado aquí que la mejora en la función y oligodendrogénesis ocurre por medio del único mecanismo de migración y diferenciación de oligodendrocitos.

Los modelos animales usados en el ejemplo a continuación son modelos estándar para el ataque cerebral y la esclerosis múltiple. Los datos obtenidos de los experimentos con animales son directamente aplicables a seres humanos. Por lo tanto, la administración de la timosina ß4 mejora el resultado neurológico en seres humanos.

El compuesto de la presente invención es administrado y dosificado de acuerdo con una buena práctica médica, tomando en cuenta la condición clínica del paciente individual, el sitio y método de administración, programación de la administración, edad del paciente, sexo, peso corporal y otros factores conocidos por aquellos que practican la medicina. La "cantidad efectiva" farmacéuticamente para los propósitos de la presente es de este modo determinada por tales consideraciones como se conocen en la técnica. La cantidad debe ser efectiva para lograr una mejoría que incluya, pero que no se limite a, una tasa de sobrevivencia mejorada o la recuperación más rápida, o mejoría o eliminación de síntomas y otros indicadores conforme son seleccionados como medidas apropiadas por aquellos capacitados en la técnica.

En modalidades de métodos de acuerdo con la presente invención, el compuesto de la presente invención puede ser administrado en varias formas. Debe notarse que este puede ser administrado como el compuesto y puede ser administrado solo o como un ingrediente activo en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables, diluyentes, adyuvantes y vehículos. Los compuestos pueden ser administrados oralmente, subcutáneamente, o parenteralmente incluyendo la forma intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intratonsillar, e intranasal así como las técnicas de acción intratecal e infusión. Los implantes de los compuestos también son útiles. El paciente a ser tratado es un animal de sangre caliente y, en particular, mamíferos, incluyendo al ser humano. Los portadores farmacéuticamente aceptables, diluyentes, adyuvantes y vehículos así como portadores de implante generalmente se refieren a rellenadores inertes, sólidos no tóxicos o líquidos, diluyentes o material encapsulante que no reacciona con los ingredientes activos de la invención.

Las dosis pueden ser dosis sencillas o dosis múltiples por un periodo de varios días. El tratamiento generalmente tiene una longitud proporcional de la longitud del proceso de la enfermedad y la efectividad del medicamento y las especies de pacientes a ser tratadas.

Cuando se administran el compuesto de la presente invención parenteralmente, este será generalmente formulado en una forma de unidad de dosificación inyectable (solución, suspensión, emulsión). Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la inyección incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para su reconstitución en soluciones inyectables estériles o dispersiones. El portador puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de estas, y aceites vegetales.

La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, por medio del uso de un revestimiento tal como lecitina, por medio del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y por el uso de surfactantes. Los vehículos no acuosos tales como el aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de frijol de soya, aceite de maíz, aceite de girasol, o aceite de cacahuate y esteres, tales como el miristato de isopropilo, pueden también ser usados como sistemas de disolventes para las composiciones del compuesto. Adicionalmente, varios aditivos que mejoran la estabilidad, esterilidad, e isotonicidad de las composiciones, incluyendo conservadores antimicrobianos, antioxidantes, agentes de quelación, y amortiguadores, pueden ser agregados. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse por medio de agentes antibacterianos y antifungi, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. En muchos casos, será deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azucares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser conseguida por el uso de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, el monoestereato de aluminio y gelatina. De acuerdo con la presente invención, sin embargo, cualquier vehículo, diluyente, o aditivo usado tendría que ser compatible con los compuestos.

Las soluciones inyectables estériles pueden ser preparadas por medio de la incorporación de los compuestos utilizados en la práctica de la presente invención en la cantidad requerida del disolvente apropiado con varios de los otros ingredientes, tal como se desee.

Una formulación farmacológica de la presente invención puede ser administrada a un paciente en una formulación inyectable que contiene cualquier portador compatible, tal como vehículos varios, adyuvantes, aditivos, y diluyentes; o los compuestos utilizados en la presente invención pueden ser administrados parenteralmente al paciente en la forma de implantes subcutáneos de liberación lenta o sistemas de distribución a objetivos tales como anticuerpos monoclonales, la distribución vectorizada, iontoforética, matrices de polímero, liposomas, y microesferas. Ejemplos de sistemas de distribución útiles en la presente invención incluyen aquellos descritos en, por ejemplos las patentes de los Estados Unidos de América Nos. 5,225,182; 5,169,383; 5,167,616; 4,959,217; 4,925,678; 4,487,603; 4,486,194; 4,447,233; 4,447,224; 4,439,196; y 4,475,196, las descripciones de las cuales son incorporadas aquí como referencia. Muchos otros de tales implantes, sistemas de distribución y módulos son bien conocidos por aquellos capacitados en la técnica.

La invención se describe a continuación con mayor detalle con referencia a los siguientes ejemplos experimentales. Estos ejemplos son provistos con el propósito de ilustración solamente, y no tienen la intención de ser limitantes a menos de que se especifique lo contrario. De este modo, la presente invención no debe ser interpretada como siendo limitada por los siguientes ejemplos, si no que más bien ser interpretada para incluir cualquiera y todas las variaciones que se hagan evidentes como resultado de las enseñanzas provistas aquí.

Ejemplos Métodos La efectividad del tratamiento con timosina ß4 fue probada en ataque de ratas (oclusión de la arteria cerebral media (MCAo)) y en ratones con encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (un modelo in vivo bien establecido para esclerosis múltiple). Tanto las ratas con ataque como los ratones con EAE fueron tratados con 6 mg/kg de timosina ß4 intraperitonealmente (IP) en un volumen de 0.3 mL veinticuatro horas después del ataque o después del día de la inmunización en el modelo de EAE y posteriormente cada tres días (6 mg/kg IP) por cuatro dosis adicionales. Un volumen igual de solución salina fue administrado (IP) a un grupo tanto de ratas con ataque como a ratones con EAE como un control. Se administró bromodeoxiuridina (BrdU; 100 mg/kg) (IP) diariamente por siete días, iniciadas 24 horas después de MCAo para etiquetar las células de proliferación. Las pruebas de comportamiento (pruebas de remoción de adhesivo y NSS (Neurological Severity Score, Puntuación de severidad neurológica) ) fueron llevadas a cabo inmediatamente antes del tratamiento y en los días 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 y 56 días después del MCAo y hasta 30 días en el modelo de ratones con EAE. Todas las ratas fueron sacrificadas 56 días después de MCAo; los ratones con EAE fueron sacrificados a los 30 días.

Resultados Se observó una mejora funcional significativa, medida por un arreglo de pruebas de comportamiento que comenzaron a los 21 días después del comienzo del ataque (Figura 1 -2, p<0.05). Los volúmenes de lesión del ataque del modelo de ataque embólico fueron similares en ambos grupos de control y tratado (Figura 3, p<0.05). El número de axones mielinizados (Figura 4, p p<0.05) y el número de progenitores de oligodendrocitos y oligodendrocitos maduros (Figuras 5-7, p<0.05) fueron aumentados en el grupo tratado con timosina ß4 después de MCAo. Además, la proliferación celular se aumentó también en este modelo después del tratamiento con timosina ß4 como se muestra por medio de una expresión de BrdU aumentada y un número aumentado de células inmunoreactivas BrdU (Figura 8, p<0.05).

Los resultados para el modelo de ratón con EAE demostraron una mejoría robusta en la puntuación neurológica funcional para los ratones tratados con timosina ß4 en comparación con los de control. Ver Figura 9 (p<0.01).

Conclusiones El tratamiento con timosina ß4 mejoró el resultado neurológico funcional en tanto en las ratas del modelo de ataque embolico como en los ratones del modelo de esclerosis múltiple. Los mecanismos de mejora se deben al aumento de la proliferación de células progenitoras de oligodendrocitos y la diferenciación y la subsecuente mielinización de los axones dañados. Estos resultados pronostican resultados esperados en seres humanos, mostrando que la timosina ß4 puede ser usada para tratar ataque cerebral y esclerosis múltiple entre otras enfermedades neurológicas.

La invención ha sido descrita en una manera ilustrativa, y debe entenderse que la terminología que ha sido usada tiene la intención de estar dentro de la naturaleza de las palabras de la descripción más que como limitantes.

Obviamente, muchas modificaciones y variaciones de la presente invención son posibles a la luz de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto, debe entenderse que la invención puede ser llevada a la práctica de forma diferente a la que se describe específicamente.

Claims (30)

Reivindicaciones

1. Una formulación farmacéutica para tratar desordenes neurológicos que se caracterizan por daño neurológico, la cual comprende una cantidad efectiva de timosina ß4 para la restauración de tejido neurológico.

2. La formulación de la reivindicación 1 en donde dicho desorden neurológico es seleccionado del grupo que consiste en ataque cerebral, una enfermedad desmielinizadora, una lesión neural, esclerosis múltiple, y una enfermedad neurodegenerativa.

3. La formulación de la reivindicación 2 en donde dicho desorden neurológico es seleccionado del grupo que consiste de ataque cerebral y esclerosis múltiple.

4. La formulación de la reivindicación 3 en donde dicho desorden neurológico es un ataque cerebral.

5. La formulación de la reivindicación 3 en donde dicho desorden neurológico es esclerosis múltiple.

6. La formulación de la reivindicación 2 en donde dicha lesión neurológica es una lesión de cerebro traumática.

7. La formulación de la reivindicación 2 en donde la enfermedad neurodegenerativa es seleccionada del grupo que consiste de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, telangiectasia ataxia, enfermedad de Batten, encefalopatía espongiforme bovina, enfermedad de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, degeneración lobar frontotemporal, enfermedad de Huntington, demencia asociada con el VIH, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, demencia corporal Lewy, neuroborreliosis, enfermedad de Machado-Joseph, narcolepsia, enfermedad de Niemann Pick, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, enfermedades de prion, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Refsum, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, degeneración combinada sub-aguda de la espina dorsal, ataxia espinocerebral, atrofia muscular espinal, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski, y dorsalis de Tabes.

8. La formulación de la reivindicación 1 en donde dicha cantidad efectiva restauradora de tejido neurológico de timosina ß4 mejora un parámetro neurológico seleccionado del grupo que consiste en mielinización axonal, migración de células progenitoras neurales, proliferación de células progenitoras neurales, diferenciación de células progenitoras neurales a neuronas maduras, diferenciación de células progenitoras neurales en glia madura, regeneración de nervio, y remodelación del cerebro en ubicaciones de lesión cerebral.

9. La formulación de la reivindicación 1 en donde el resultado neurológico de dicho sujeto es mejorado.

10. La formulación de la reivindicación 4 en donde la cantidad efectiva de timosina ß4 está formulada para ser administrable inmediatamente después de que ha ocurrido el ataque.

11. La formulación de la reivindicación 4 en donde la cantidad efectiva de timosina ß4 está formulada para ser administrable dentro de aproximadamente 24 horas después de que ha ocurrido el ataque.

12. La formulación de la reivindicación 4 en donde la cantidad efectiva de timosina ß4 está formulada para ser administrable 24 horas o después de que ha ocurrido el ataque.

13. La formulación de la reivindicación 6 en donde la cantidad efectiva de timosina ß4 está formulada para ser administrable inmediatamente después de que ha ocurrido daño cerebral traumático.

14. La formulación de la reivindicación 6 en donde la cantidad efectiva de timosina ß4 está formulada para ser administrable dentro de aproximadamente 24 horas después de que ha ocurrido daño cerebral traumático.

15. La formulación de la reivindicación 6 en donde la cantidad efectiva de timosina ß4 está formulada para ser administrable 24 horas o más tarde después de que ha ocurrido daño cerebral traumático.

16. El uso de timosina ß4 en la manufactura de un medicamento útil para tratar desordenes neurológicos que se caracterizan por daño neurológico, mediante la restauración de tejido neurológico de un sujeto que lo requiere.

17. El uso de la reivindicación 16 en donde dicho desorden neurológico es seleccionado del grupo que consiste en ataque cerebral, una enfermedad desmielinizadora, una lesión neural, esclerosis múltiple, y una enfermedad neurodegenerativa.

18. El uso de la reivindicación 17 en donde dicho desorden neurológico es seleccionado del grupo que consiste de ataque cerebral y esclerosis múltiple.

19. El uso de la reivindicación 18 en donde dicho desorden neurológico es un ataque cerebral.

20. El uso de la reivindicación 18 en donde dicho desorden neurológico es esclerosis múltiple.

21. El uso de la reivindicación 17 en donde dicha lesión neurológica es una lesión de cerebro traumática.

22. El uso de la reivindicación 17 en donde la enfermedad neurodegenerativa es seleccionada del grupo que consiste en Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófíca, telangiectasia ataxia, enfermedad de Batten, encefalopatía espongiforme bovina, enfermedad de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, degeneración lobar frontotemporal, enfermedad de Huntington, demencia asociada con el VIH, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, demencia corporal Lewy, neuroborreliosis, enfermedad de Machado-Joseph, narcolepsia, enfermedad de Niemann Pick, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, enfermedades de prion, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Refsum, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, degeneración combinada sub-aguda de la espina dorsal, ataxia espinocerebral, atrofia muscular espinal, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski, y dorsalis de Tabes.

23. El uso de la reivindicación 16 en donde dicha timosina ß4 mejora un parámetro neurológico seleccionado del grupo que consiste en mielinización axonal, migración de células progenitoras neurales, proliferación de células progenitoras neurales, diferenciación de células progenitoras neurales a neuronas maduras, diferenciación de células progenitoras neurales en glia madura, regeneración de nervio, y remodelación del cerebro en ubicaciones de lesión cerebral.

24. El uso de la reivindicación 16 en donde el resultado neurológico de dicho sujeto es mejorado.

25. El uso de la reivindicación 19 en donde el medicamento a base de timosina ß4 está formulado para ser administrable inmediatamente después de que ha ocurrido el ataque.

26. El uso de la reivindicación 19 en donde el medicamento a base de timosina ß4 está formulado para ser administrable dentro de aproximadamente 24 horas después de que ha ocurrido el ataque.

27. El uso de la reivindicación 19 en donde el medicamento a base de timosina ß4 está formulado para ser administrable 24 horas o después de que ha ocurrido el ataque.

28. El uso de la reivindicación 21 en donde el medicamento a base de timosina ß4 está formulado para ser administrable inmediatamente después de que ha ocurrido daño cerebral traumático.

29. El uso de la reivindicación 21 en donde el medicamento a base de timosina ß4 está formulado para ser administrable dentro de aproximadamente 24 horas después de que ha ocurrido daño cerebral traumático.

30. El uso de la reivindicación 21 en donde el medicamento a base de timosina ß4 está formulado para ser administrable 24 horas o más tarde después de que ha ocurrido daño cerebral traumático.