CN102387812A - 神经损伤和神经退行性疾病后改善神经学预后的方法 - Google Patents

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Abstract

胸腺素β4能够用于治疗伴有神经细胞死亡或损伤的神经损伤和脑损伤，包括由中风或创伤引起的损伤和由神经和神经退行性疾病引起的损伤。具体地，中风和多发性硬化是可通过用胸腺素β4处理而改善的病症的实例。现已发现胸腺素β4能够通过对几个神经学参数的几个方面的作用恢复神经组织，这一点通过对需要恢复神经组织的患者施用胸腺素β4而得到证实。例如，胸腺素β4改善轴突髓鞘形成、神经祖细胞迁移、神经祖细胞增殖、神经祖细胞至成熟神经元的分化、神经祖细胞至成熟神经胶质细胞的分化、神经再生以及在脑损伤部位的脑重塑。

Description

神经损伤和神经退行性疾病后改善神经学预后的方法
本申请要求2009年3月26日递交的美国临时专利申请No.61/163556的优先权，在此将其全部内容通过参考引入。
发明背景
1.技术领域
本发明涉及少突胶质细胞形成(oligodendrogenesis)。具体地，本发明涉及使用胸腺素β4处理的方法。
2.背景技术
中风使发病和残疾的首要原因。中风后经常发生功能性神经恢复，但通常不完全。中风后的功能恢复可能与受损伤的脑的重塑有关，其包括脑血管生成和神经发生。在多种其它疾病中也发生神经损伤。脑动脉的突然闭塞引起严重的神经损伤，而多发性硬化产生的轴突的髓鞘脱失则引起神经功能的隐伏且痛苦的损伤。由此，如何诱导轴突可塑性和少突胶质细胞形成以及如何改善神经损伤后的功能恢复是受到强烈关注的领域。
胸腺素β4是已显示能促进缺血性心肌梗死小鼠的心肌细胞迁移和存活的肽。另外，胸腺素β4已显示调节出生后和成年小鼠心脏心肌中的血管生成、血管发生和动脉生成。
尽管胸腺素β4已显示对伤口愈合和心肌细胞的存活有效，但没有证据或迹象表明其对中风或多发性硬化有任何效果。因此，仍需要对于中风和多发性硬化的治疗，以及对于神经损伤和神经退行性疾病的治疗。
发明内容
本发明的实施方案提供治疗中风的方法，该方法包括以下步骤：施用胸腺素β4、改善功能性神经学预后和治疗中风。
本发明的另一实施方案还提供以下方法：通过施用胸腺素β4使受损神经元形成髓鞘、促进少突胶质祖细胞的迁移和分化以及少突胶质祖细胞至成熟少突胶质细胞的分化，并引起少突胶质细胞将受损轴突髓鞘化。
本发明的其它实施方案提供通过施用胸腺素β4使神经祖细胞增殖的方法。
本发明的其它实施方案提供治疗神经损伤的方法，所述方法包括施用胸腺素β4的步骤。
本发明的其它实施方案还提供治疗多发性硬化的方法，该方法包括以下步骤：施用胸腺素β4、改善功能性神经学预后和治疗多发性硬化。
本发明的其它实施方案提供治疗神经退行性疾病的方法，所述方法包括以下步骤：施用胸腺素β4和治疗神经退行性疾病。
附图说明
通过参考以下详细说明同时考虑附图，将更容易领会且更好地理解本发明的其它优点。
图1是栓塞性右中脑动脉闭塞(MCAo)后贴纸移除测试(adhesive removaltest)(行为测试)结果图。总体治疗效果(p＜0.01；n＝18)。单个时间点的效果(*p＜0.05)。
图2是显示MCAo后神经功能缺损评分(NSS)的数据的图。总体治疗效果(p＜0.01；n＝18)。单个时间点的效果(*p＜0.05)。
图3是显示在栓塞性中风模型的对照和测试组中病灶体积的条形图；n＝18；p＜0.05。
图4是显示在栓塞性中风模型中通过Bielschowsky和Luxol Fast Blue染色的对照和测试组中有髓鞘的轴突的数量的条形图(n＝18；*p＜0.05)。
图5是提供在栓塞性中风模型的对照和测试组中CNPase(成熟少突胶质细胞标记物)的数据的条形图(n＝18；*p＜0.05)。
图6是提供在栓塞性中风模型的对照和测试组中NF-H(轴突标记物)的量的数据的条形图(n＝18；*p＜0.05)。
图7是提供在栓塞性中风模型的对照和测试组的NG-2+细胞(少突胶质祖细胞标记物)的量的数据的条形图(n＝18；*p＜0.05)。
图8是提供在栓塞性中风模型的对照和测试组中BrdU+细胞(分裂细胞标记物)的量的数据的条形图。
图9是EAE(实验性自身免疫性脑脊髓炎)后对照和测试小鼠组的功能性神经功能评分的图(n＝21)。相对神经学评分恢复，p＜0.01。
具体实施方式
本发明的实施方案包括通过施用胸腺素β4，在神经系统疾病(如中风和多发性硬化)发病后改善功能性神经学预后的方法。
胸腺素为肌动蛋白结合蛋白，β-胸腺素是作为未聚合的肌动蛋白的主要调节剂的胸腺素亚类。β-胸腺素维持快速纤维延伸所需的游离G-肌动蛋白单体的小细胞质池，并允许在胸腺素-结合池和F-肌动蛋白之间的流动(flux)。胸腺素β4是β-胸腺素的最常见形式，其使G-肌动蛋白隔离，防止聚合。
更具体地，在中风发作后将胸腺素β4施用至患有中风的患者以治疗中风。可在中风发作后即刻施用胸腺素β4。可选地，可在中风发作后24小时或更晚施用胸腺素。胸腺素β4在发生脑损伤后提供很好的恢复效果。胸腺素β4增加少突胶质祖细胞增殖和分化，所述少突胶质祖细胞随后使受损轴突髓鞘化。这改善中风后的神经功能。
更具体地，胸腺素β4使少突胶质祖细胞转化成更成熟的少突胶质细胞表型。即，胸腺素β4促进少突胶质祖细胞迁移随后在神经受损部位分化为成熟的少突胶质细胞。这些成熟的少突胶质细胞产生髓鞘，其使轴突隔离并改善神经冲动传递。由此，成熟少突胶质细胞作为在发生神经损伤的脑和其它部位中神经再生和/或重塑的促进剂。另外，除分化为成熟少突胶质细胞和随后使轴突髓鞘化之外，少突胶质祖细胞在促进恢复方面还可有独立的作用。
因此，本发明的实施方案还包括以下方法：通过施用胸腺肽β4使受损轴突形成髓鞘、促进少突胶质祖细胞的迁移和增殖以及少突胶质祖细胞至成熟少突胶质细胞分化，并引起少突胶质细胞使受损轴突的髓鞘化。
本发明的实施方案还包括通过施用胸腺肽β4使神经祖细胞增殖的方法。神经组细胞产生各种类型的神经细胞，例如但不限于神经元和神经胶质。实施例1和图8显示在施用胸腺素β4后用BrdU染色检测新神经祖细胞。用胸腺素B4处理栓塞性中风大鼠证明在大鼠脑的纹状体或髓鞘化区域中的BrdU表达相对增加42％。BrdU表达增加反应DNA合成和细胞增殖。在脑中增加的细胞增殖不是见于正常成人脑中的特征。此发现连同CNP(成熟少突胶质细胞的标记物)(11％)和NG-2(非成熟少突胶质细胞的标记物)(47％)的显著增加的独特之处在于显示了神经祖细胞向少突胶质细胞和成熟少突胶质细胞的转化。此重髓鞘化方法有助于在胸腺素β4处理的大鼠中观察到的显著的神经功能恢复。即，通过使用胸腺素β4刺激神经组细胞，能够产生更多能够替换受损神经细胞的成熟类型神经细胞，由此有效地治疗存在受损神经细胞的疾病。
本发明的实施方案还包括通过施用胸腺素β4至患有神经损伤的患者来治疗神经损伤的方法。能够治疗任何神经损伤，如创伤性脑损伤(TBI)。胸腺素以上述方式起作用以修复受伤或受损的神经元。
还可以将胸腺素β4施用至患有多发性硬化的患者。对患者施用可在疾病的任何阶段进行。在多发性硬化中，免疫系统攻击中枢神经系统并使神经元脱髓鞘。通过少突胶质细胞的增殖和分化以及受损轴突的髓鞘化，胸腺素β4基本上逆转多发性硬化的影响，允许患者重新获得神经交通。因此，本发明的实施例提供治疗多发性硬化的方法。
通常还可以施用胸腺素β4以治疗神经退行性疾病，而不限于本发明实施方案中的多发性硬化。神经退行性疾病由神经整体退化或髓鞘退化引起。其实例包括但不限于：酒精中毒、亚历山大病、阿尔珀斯病(Alper’s disease)、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、巴滕病、牛海绵状脑病、卡纳万病(Canavan disease)、科凯恩氏综合征(Cockaynesyndrome)、皮层基底节变性、克-雅综合征(Creutzfeld-Jakob disease)、额颞叶变性、亨廷顿氏病、与艾滋病毒相关性痴呆、肯尼迪氏病(Kennedy’s disease)、克拉伯病(Krabbe’s disease)、路易体痴呆、神经疏螺旋体病(neuroborreliosis)、马-约病(Machado-Joseph disease)、发作性睡病、尼曼-匹克病(Niemann Pickdisease)、帕金森病、佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、皮克病(Pick’sdisease)、原发性侧索硬化症、朊病毒病、渐进性核上性麻痹、雷弗素姆氏病(Refsum’s disease)、山德霍夫病(Sandhoff’s disease)、弥漫性硬化(Schilder’sdisease)、脊髓亚急性联合变性、脊髓小脑共济失调、脊髓性肌萎缩症、斯-理-奥综合征(Steele-Richardson-Olszewski disease)、脊髓痨。
本发明有几个优点。此处的方法对于治疗许多不同形式的神经损伤和神经退行性疾病(包括中风和多发性硬化)都是有效的。胸腺素β4的作用机理与成熟神经祖细胞增殖和分化为少突胶质细胞以及随后髓鞘化受损轴突有关。另外，胸腺素β4能够用于在发作后24小时或更晚治疗中风，与现有技术中的方法相比能显著增加适宜治疗的可用患者的数量。
预料不到的是胸腺素β4还能够在发作后治疗中风、神经损伤和神经退行性疾病。当在中风发作后24小时或更早施用时，胸腺素β4通过轴突重塑的机理发挥神经修复剂的作用。本文证明了功能的改善和少突胶质细胞形成通过少突胶质细胞的迁移和分化的独特机理来发生。
在以下实施例中所用的动物模型为中风和多发性硬化的标准模型。将从动物实验获得的数据可直接应用到人类。由此，施用胸腺素β4改善人类的神经学预后。
本发明中的化合物的施用和剂量确定是按照良好的医学实践进行的，要考虑到患者个体的临床条件、施用位点和方法、施用的时间安排、患者年龄、性别、体重以及医生已知的其他因素。因此，在本文中药理学上的“有效剂量”是通过这些本领域中熟如的考虑事项来确定的。这个剂量必须能够取得改善，它包括但并不局限于增加的存活率或更快的恢复、或增加或减少症状，或由本领域技术人员选出来作为适当标准的其他指标。
在本发明方法的实施方案中，本发明的化合物能够以多种方式施用。应注意，其能够作为化合物施用，能够单独或作为活性成分与药学上可接受的载体、稀释剂、助剂和媒介物结合施用。能够口服、皮下或胃肠外(包括静脉内、动脉内、肌肉内、腹腔内、扁桃体内和鼻腔内施用以及鞘内注射施用和滴注技术)施用所述化合物。所述化合物的植入物也是有用的。接受治疗的患者为恒温动物，并特别是哺乳动物，包括人。药学上可接受的载体、稀释剂、助剂和媒介物以及植入载体通常是指惰性的，非毒性的固体或液体填充物、稀释剂或不与本发明的活性成分反应的包封材料。
剂量可以是单剂量或在为期几天的时期内的多个剂量。治疗的长度与患病时间和药物有效性以及接受治疗患者种类成相称。
当胃肠外施用本发明的化合物时，通常将其配制成单位剂量的可注射形式(溶液、悬液、乳液)。适合注射的药物制剂包括无菌水溶液或分散液以及用于重构成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。所述载体可为溶剂或分散介质，包括如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇液体等)，它们适当的混合物以及植物油。
可通过例如，使用包衣如卵磷脂，通过在悬液中维持所要求的颗粒大小以及通过使用表面活性剂维持适当的流动性。非水媒介物，如棉籽油，芝麻油，橄榄油，大豆油，玉米油，葵花籽油，花生油以及酯，如豆蔻酸异丙酯也可用做复合组合物的溶剂体系。此外，也可添加增强组合物的稳定性、无菌状态以及等渗性的多种添加剂，包括抗菌防腐剂、抗氧化剂、螯合剂以及缓冲剂。可通过添加多种抗菌剂和抗真菌剂，如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、酚类、山梨酸等保证预防微生物的作用。在很多情况下，最好是包括等渗剂，如糖、氯化纳等。可通过应用延缓吸收的试剂，如单硬脂酸铝和凝胶来实现可注射药物形式的延长吸收。然而，按照本发明，所用的任何媒介物、稀释剂或添加剂都必须与此化合物相容。
可将本发明实施中使用的化合物连同其他需要的多种成分溶解到所要求量的适当溶剂中，从而制备无菌注射溶液。
本发明中的药剂可以含有多种载体，如多种媒介物、助剂、添加剂以及稀释剂的注射制剂形式对患者施用；或者本发明中使用的化合物可以缓释皮下植入物或靶向递送体系，如单克隆抗体、载体化递送、离子导入、聚合物基质、脂质体和微球体等形式肠胃外施用至患者。可用于本发明的递送体系的示例包括在美国专利Nos.5,225,182；5,169,383；5,167,616；4,959,217；4,925,678；4,487,603；4,486,194；4,447,233；4,447,224；4,439,196；和4,475,196中描述的那些，其全部公开内容在此通过参考引入。许多其他的此类植入物、递送体系和模块对于本领域中的熟练技术人员来讲也是熟知的。
将通过参考以下实验性实施例进一步详细说明本发明。这些实施例仅为了说明的目的而提供，除非特别说明，并不意欲限制本发明。由此，绝不应将本发明理解为限于以下实施例，而应理解为包括由于本文提供的教导而变得显而易见的任何和所有变化形式。
实施例
方法
在中风(中脑动脉闭塞，MCAo)大鼠和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠(多发性硬化的成熟体内模型)中测试使用胸腺素β4的治疗的有效性。在中风24小时后，或在EAE模型中进行免疫的当天之后，用体积为0.3mL的6mg/kg胸腺素β4腹腔内施用(IP)来处理中风大鼠和EAE小鼠，然后每3天(6mg/kg IP)施用共计四次追加剂量。施用(IP)等体积的盐水至中风大鼠和EAE小鼠组作为对照。从MCAo后24小时开始每天施用(IP)溴脱氧尿苷(BrdU；100mg/kg)，共7天以标记增殖细胞。在处理前即刻和在MCAo后第1、7、14、21、28、35、42、49和56天以及在EAE模型中直到第30天，进行行为测试(贴纸移除测试和NSS(神经功能缺损评分))。在MCAo后56天处死所有大鼠；在第30天处死EAE小鼠。
结果
通过中风发作后21天开始的一系列行为测试测量，观察到显著的功能性改善(图1-2；p＜0.05)。栓塞性中风模型的梗塞病灶体积在对照组和处理组中相似(图3；p＜0.05)。MCAo后，在胸腺素β4处理组中，髓鞘化的轴突数量(图4；p＜0.05)以及少突胶质祖细胞和成熟少突胶质细胞的数量(图5-7；p＜0.05)增加。另外，在此模型中，胸腺素β4处理后细胞增殖也增加了，这通过增加的BrdU表达和增加的BrdU免疫反应细胞的数量而得到了证实(图8；p＜0.05)。
与对照相比，来自EAE小鼠模型的结果证明了胸腺素β4处理的小鼠在功能性神经功能评分中的明显改善。参见图9(p＜0.01)。
结论
在栓塞性中风大鼠模型和小鼠多发性硬化模型中，用胸腺素β4的治疗均改善了功能性神经学预后。改善的机理归因于增加的少突胶质祖细胞增殖和分化以及随后的受损轴突的髓鞘化。这些结果预示着在人类中的期望结果，显示胸腺素β4能够用于治疗中风和多发性硬化等神经疾病。
已通过示例的方式描述了本发明，应理解所用的术语意指单词的描述性质而不非限定性的。
显而易见地，在上述教导下，可对本发明进行许多改进和变化。因此，应理解本发明可以不同于具体的描述而实施。

Claims (15)

1.一种用于治疗以神经损伤为特征的神经疾病的方法，其包括向需要所述治疗的患者施用神经组织恢复有效量的胸腺素β4。
2.如权利要求1的方法，其中所述神经疾病选自中风、脱髓鞘病、神经损伤、多发性硬化和神经退行性疾病的组。
3.如权利要求2所述方法，其中所述神经疾病选自中风和多发性硬化的组。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述神经疾病为中风。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述神经疾病为多发性硬化。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述神经损伤为创伤性脑损伤。
7.如权利要求2所述方法，其中所述神经退行性疾病选自：酒精中毒、亚历山大病、阿尔珀斯病、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、巴滕病、牛海绵状脑病、卡纳万病、科凯恩氏综合征、皮层基底节变性、克-雅综合征、额颞叶变性、亨廷顿氏病、与艾滋病毒相关性痴呆、肯尼迪氏病、克拉伯病、路易体痴呆、神经疏螺旋体病、马-约病、发作性睡病、尼曼-匹克病、帕金森病、佩-梅病、皮克病、原发性侧索硬化症、朊病毒病、渐进性核上性麻痹、雷弗素姆氏病、山德霍夫病、弥漫性硬化、脊髓亚急性联合变性、脊髓小脑共济失调、脊髓性肌萎缩症、斯-理-奥综合征、脊髓痨。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述神经组织恢复有效量的胸腺素β4改善选自以下组成的组的神经参数：轴突髓鞘形成、神经祖细胞迁移、神经祖细胞增殖、神经祖细胞至成熟神经元的分化、神经祖细胞至成熟神经胶质细胞的分化、神经再生以及在脑损伤部位的脑重塑。
9.如权利要求1所述的方法，其中改善所述患者的神经功能性预后。
10.如权利要求4所述方法，其中施用胸腺素β4在中风发作后即刻进行。
11.如权利要求4所述方法，其中施用胸腺素β4在中风发作后约24小时内进行。
12.如权利要求4所述方法，其中施用胸腺素β4在中风发作后24小时或更晚进行。
13.如权利要求6所述方法，其中施用胸腺素β4在创伤性脑损伤发作后即刻进行。
14.如权利要求6所述方法，其中施用胸腺素β4在创伤性脑损伤发作后约24小时内进行。
15.如权利要求6所述方法，其中施用胸腺素β4在创伤性脑损伤发作后24小时或更晚进行。
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