JPS5852225A - 脱髄疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は多発性硬化症などの免疫不全症の治療用剤に関
するへ 原因不明の脱社性疾患である多発性硬化症はその有効な
治療手段が殆んど開発されていす。

難病の一つとして世界的に問題にされている。

温岩義五部：多発性硬化症：「難病一研究と展しルギー
性脳を延炎（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ａｌｌｅｒｇ
ｉｃｅｎｃｅｐｈｏｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　、以下ＥＡ
Ｅ）が動物を用いてつくられてきた。即ち１９４７年、
フロイントら（Ｆｒｅｕｎｄ、Ｊ、　ｅｔ　ａｌ、　、
Ｔ、　Ｆｉｘｐ、　Ｍｅｄ、　ｓ？、　　ｔ７９−、１
９４７）。

カバノドら（ｋａｂａｔ、　Ｅ、　Ａ、　ｅｔ　ａｌ、
　Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ　、。

ｌ、　１１７−、１９４７）及びモルガン（Ｍｏｒｇａ
ｎ　、１６Ｍ、。

Ｊ、　Ｆｉｘｐ　、’　Ｍｅｄ、、　−幌１３１〜．１
９４７）はそれぞれ独立に。

いわゆるフロイントの完全アジ−パント法を導入して、
少量の動物脳の乳剤を用いて２〜３週間という短期間で
ＥＡＫを動物に惹起発症させ。

死に至らしめることに成功した。以来、　　ＥＡＥは多
発性硬化症の実験モデルとしてまた細胞性自己免疫疾患
のモデルとして研究され、免疫不全が関与する脱法性疾
患や自己免疫疾患の治療剤の数少ないｉｎ　ＶｉＶＯス
クリーニング系として用いられてきた。

ＥＡＥ’ｉ用いてスクリーニングされてきた薬剤にはス
テロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤の１つフ
ルビブロフェン（Ｆｌｕｂｉｐｒｏｆθｎ）。

サイクロスポリンＡ　（Ｏｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ　Ａ）
［Ｄａｒｉｄｓｏｎ＋んＮ、　ａｎｄ　Ｃｕｚｎｅｒ　
、　？４　Ｌ、　、　ｅｄ　、　”Ｔｈｅ　５ｕｐｐｒ
ｅｓｓｉｏｎ　ｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ａｌｌ
ｅｒｇｉｃ　ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ａ
ｎｄｍｕｌｔｉｐｌｅ　５ｃｌｅｒｏｓｉｓｎ、　Ａｃ
ａｄｅｍｉｃ　ｐｒｅｓｓ　、　１９８０：］　、　Ｆ
、　Ｎ。

３６３８など（Ｌｅｖｉｎｅ、　Ｓ、　ａｎｄ　Ｓｏｗ
ｉｎｓｈｉ、　Ｒ、Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ。

１２０、６０２〜．１９７８及びＰａｔｅｒｓｏｎ、　
Ｅ　’ｌ　ａｎｄ　Ｄｒｏｂｉｓｈ。

Ｄ、　５ｃｉｅｎｃｅ、　１６５１９１〜．１９６９）
、　　シクロホスファミ　ド　（Ｏｙｃｌｏｐｈｏｓｐ
ｈａｍｉｄｅ）（Ｌｅｖｉｎｅ、　　ａ　　ａｎｄ　　
Ｓｏｗｉｎｓｈ↓Ｒ，、Ｊ、■ｍｍｕｎｏ１．．１２０
．６０２〜．１９７８１ｔ　　二）リダゾール（Ｎｉ　
ｔｒｉｄａｚｏｌｅ）　（Ｉアａｔｅｒ、ｓｏｎ、　Ｐ
、　Ｙ、　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ。

■ｍｍｕｎｏ１．．１１８．２１５１〜．１９７７及び
Ｂｅｒｎａｒｄ、αんｅｔ　ａｌ、　Ｉｎｔ、ΔｒＱ］
ＩＬ、　Ａｌｌｅｒｇｙ　＆　Ａｐｐｌ、工ｍｍｕｎｏ
ｈ。

ｓａ、　ｓｓｓ　〜、　１９７９］及びアミノ酸コポリ
マー（Ａｒｎｏｎ、　Ｒ，ａｎｄ　Ｔｅｉｔｅｌｂａｕ
ｍ、　ｎ　、　＠Ｔｈｅ　５ｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ〜、
　、１９５−ｅ）などがある。これら薬剤は免疫抑制作
用を介してＥＡＥにそれぞれの程度で効力を示している
と考えられている。多発性硬化症に対してこれまでこれ
ら薬剤による治療が試みられてきたが、ステロイド剤以
外には、はっきりとした効果が認められていない。

ところで炎症性疾患、リウマチ性疾患の治療においても
、ステロイド剤は著明な効力を示す一方で、様々な副作
用を呈することから。

今日非ステロイド系抗炎症剤の開発が望まれ臨床的に主
として使用されてきているが、多発性硬化症、各種の自
己免疫疾患においてもステロイド剤以外の、著明な効力
を有し副作用の少ない治療剤の開発が望まれてきた。

最近の研究で、多発性硬化症は胸腺依存性リンパ球（ｔ
ｈｙｍｕｓ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔ
ｅｓ、　Ｔ−ｃｅｌｌ）の機能不全が原因と考えられ、
特にサプレッサー・Ｔ　−ｃｅｌｌの減少が問題とされ
ている（Ｂａｃｈ、　Ｍ、　Ａ、、　Ｌａｎｃｅｔ、　
Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　６．１２２１．１９８０及びＲｅ１
ｎｈｅｒｚ　ａｔ　ａｌ、　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ、　Ｊ、
　Ｍｅｄ、　３０３．１２５゜１９８０）、　Ｔ−ｃｅ
ｌｌの調節９分化及び機能に影響を及ぼす生体成分とし
て胸腺ホルモン（ｔｌｙｍｉｃｈｏｒｍｏｎθＳ）、サ
イモシンなどの高分子タンパク質が知られている。

一方１９７６年、フランスの工Ｒバッハ（Ｂａｃｈ）は
１９７６年多量のブタ血清より酸性のナノペプチド（Ｈ
−Ｇ　１　ｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−８ｅ　ｒ−Ｇｌｎ−Ｇ
　１ｙ−Ｇ　１ｙ−８ｅ　ｒ−Ａｓｎ−ＯＨ）を単離し
ｓｅｒｕｍ　ｔｈｙｍｉｃ　ｆａｃｔｏｒ　（以下ＦＴ
Ｓ）と命名した（Ｂａｃｈ、　Ｊ、　Ｆ、　　ｅｔ　ａ
ｌ、　Ｎａｔｕｒｅ、　２６６、５ｓ−。

１９７７）。本発明にかかわるＦＴＳは本物質であもＦ
ＴＳはＴ−ｃｅｌｌに対して強い分化誘導能を持つてお
り、マウス、ヒトなどでも同じ作用を持つ低分子ペプチ
ドが血中に存在するものと考えられでいる。本発明者ら
は低分子ペプチドのＦＴＳに注目し、多発性硬化症など
の治療剤としての可能性を鋭意検討した結果、　　１１
’ＴＥｌがモルモットのＥＡＫ発症を遅延させ、病状を
軽減し、大きな延命・治療効果を持つことを見い出し本
発明を完成した。

即ちＥＡＥ実験系においては、ゼエリン塩基性負 蛋白などの動物の脳油出物ノを７０インドの完全アジ−
パントとともに動物に免疫する。Ｅｌは一殆んどすべて
の動物種に惹起させうるが、特にモルモット、マウスな
どでの研究例が多い。

モルモットの場合、免疫後体重の増加がそうみられず、
ｉｏ日月頃から体重減少を示し、　　１２日目頃から後
半身部に運動失調、麻痺症状が現われ、そして必ず死に
至る。マウスにおいては。

モルモット同様の症状を呈するものの必ずしも死には至
らず、栄養状態の改善などで９回復することが多い。モ
ルモットの場合、研究の進展により、１０〜１６日目に
必ず死に至る急性型のＥＡＲも、また免疫の方法、動物
の週令などをかえることにより発症及び死亡日を大幅に
遅らせた。よりヒトの多発性硬化症に近似した病態をた
どる慢性型のＥＡＥも誘起させることが可能になった。

ＥＡＥを治療しうる強力な薬剤をスクリーニングする場
合、もっばら急性型のＥＡＰ実験実験用いられているが
９世界的にこれまで調べられた薬剤はステロ１ド剤も含
め、若干の延命効果は示すものの９本発明のＦＴＳ’ｉ
有効成分とする治療剤が免疫後３０日あるいは３５日に
おいても９モルモットを生存せしめるというような顕著
な効果は見られなかった。

ＦＴＳによるＥＡＥ実験系における延命、治療効果の実
際を簡単にまとめると、１０μｇというわずかな量のＦ
ＴＳ　’ｉ免疫の日の１日前（−１８目）から皮下投与
し、免疫、後４日目、１０日目、１７日目に各１０μｇ
ずつ投与した場合、免疫後３０日８でも１０匹中６匹も
存命した。またＦＴＥＩの投与スヶジー−ルをかえ免疫
後９日目力箋ら３日おきに各１０μｇずつ投与した場合
でも、３０日月に１０匹中２匹は存命していた。このこ
とＦｉＦＴＳの投与開始を早い時期から行うことがより
望ましいことを示すが、一方発症が始まる直前において
ＦＴｓの投与を開始しても３０日月という長期経時時点
で。

も１モルモットを存命させるというＦＴＳの効果を示す
ものであｇ□　ＦＴＳ５０ｔｔｇを様々な投与開始の日
からＥＡＫモルモットに連日投与した場合でも免疫後３
５日経過した時点で１５匹中３匹あるいは５匹中２匹存
命するという強力な効果を示した。

］ＩＴｈＡＥモルモットの臨床症状は免疫後無処置の場
合、すべて失禁または下痢を伴い重篤な状態を経て死に
至るのに対して、　ＦＴＳ投与群では非常に軽く、たと
え失禁が見られてもＦＴｓ投与続行によってその症状は
消えた。また組織病理所見においても、ＦＴＳ投与群は
無処置群に比して全般的に軽い病理像を示した。また無
処理群の病理像に近い比較的重い病理像全示した　ＦＴ
Ｓ投与群の場合でも、確実な延命と体重の増加が認めら
れた。

このようにＦＴＳ投与はＥＡＲの発症の抑制及び治療に
ついて著効を示すものであった。

これまでＦＴＳがＴ−ｃｅｌｌに対し強い分化誘導能を
持つことは、単にマウスの実験系において知られていた
にすぎず、ヒトの多発性硬化症と密接な関連性を持つと
される９モルモットのＥｊｌ　の実験系でＦ　Ｔ　ｓ、
が顕著な治療及び延命効果を示したことけ、この実検系
である程度の効力を示す薬剤がステロイド以外皆無であ
ることからして特筆すべきものと考えられる。ＥＡＥが
Ｔ−ｃｅｌｌ介在性の自己免疫疾患と現在考えられてい
ることから、　ＦＴＳの治療作用によりモルモットの免
疫系バランスが回復されたことが実証された。Ｆ’ＴＳ
は天然の体成分であり副作用は全くなく、ヒトの多発性
硬化症などの免疫不全を伴う各種疾患の治療剤として好
適である。

ＦＴＳの治療剤として適応しうる疾患としては。

他に全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ｂｕ
ｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｄｅｓ　）、　Ｄｉ　Ｇｅ
ｏｒｇｅ症候群、慢性皮膚粘膜カンジグ症、進行性の神
経変性、眼球や皮膚のｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ、
易感染性を主像とするＡｔａｘｉａ＝ｔｅｌａｎｇｉｅ
ｃｔａｓｉａ症、血小板減少症、湿疹９反復一方ＦＴＳ
がこれら疾患に効果を持ちうることから、　ＦＴＳδア
ミノ酸配列の一部をかえたＦＴＳアナローグも効力を持
つことが期待される。また、いまだ世界的に実施されて
いないが、サイモシンＣｘ、　、　　サイモシン・フラ
クション５また名種の胸腺ホルモン（Ｄｉ　Ｇｅｇｒｇ
θ症候群などへの適用の報告Ｉ−ｉある。）なども多発
性硬化症などの免疫不全症の治療剤として可能性がある
が、　ＦＴＳよりも高分子であシ、異種成分の場合特に
抗原性の問題があり、アレルギー、アナフラキシーの問
題が程度の差こそあれ、出現するものと考えられる。

ＦＴＳは多量の血清から分離することもできるが９通常
の液相および固相の合成法によっても容易に製造するこ
とができる。また遺電子工学。

細胞工学的方法によっても調製することができる０ ＦＴＳはそのものあるいは製薬学的に許容しうる塩の形
で、温血動物に対して静脈内、皮下。

筋肉内にまたは串刺として、非経口的に投与することが
できる。静注あるいは筋注については約０．１〜１００
ｍ１Ｖ日の範囲の一日量で効力を発揮する。投与量は各
疾患の状態及び投与期間によって変化することとなる。

ＦＴＳは単独ないし。

他の免疫増強剤と調合しても投与可能である。

以下に実施例及び実、横倒により本発明をさらに詳ＫＩ
ＲＫ説明するが９本発明はこれらに限定はされない。

実施例Ｉ　　ＦＴＳの注射用バイアル製剤ＦＴＳ−Ａｃ
ＯＨ・２ａＯ（財団法人蛋白質研究奨励金製）５ｍｇ（
除菌口過したもの）をバイアル内に充てんし、凍結乾燥
した。

実施例２　　ＦＴＳの注射用アンプル製剤ＦＴＳＡｃＯ
Ｈ・２Ｈ，０２０ｍｇを生理食塩水に溶解し除菌口過し
、アンプル内に充てんした。

実験例Ｉ　　ＥＡＥモルモット１匹あたり１０μｇ投与
の効果 １）　　ＥＡｇ惹起法：水弁らの方法（水弁ら、神経進
歩、盈、ｊ、　１００１〜．１９７９）により９モルモ
ット１匹あたり牛脳より調製したミニリン塩基性蛋白（
ＭＢＰ）　３０μｇと７０インドの完全アジュバント（
青白Ｂ株結核死菌１００μｇを含む）とを細い連結管で
まぜ合わせ９足踪に接種した（免疫）。

（ＩＩ）　　モルモット：　Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモッ
ト♂９体重２６０〜３４０ｇの５週令のものを使用した
。

（ロ）　ＦＴＳ投与ニリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ　
）１ｍｌあたりＦＴＳ　２０μｇを溶解し、−２０℃に
保存し、接種直前に融解し、その０．５ｍｌをモルモッ
トの背部に１日１回皮下注射した（　ＦＴＳ　。

１０μｇ）。

（ｌｖ）　　治療評価：■体重測定：　ＭＢＰを接種し
た当日を０日として、０日の体重を１００％とＶ、　Ａ
、　θｔ　ａｌ　、　Ｃｅ１ｌ　、　ＩｍｍｕｎｏＬ、
　、５３７０〜。

空白（０）：正常 に体重減少に伴なった運動反応の減 弱 ２：軽度の後肢運動失調 ３：後肢の明瞭な麻痺 ４　（Ｄ）　：死亡 △：２あるいは３に失禁または下痢を 伴なう。

■　組織病理所見：無処置（ＦＴＳ投与なし）群、　　
ＦＴＳ接種群のモルモットについて。

脳、を　の組織を取り出し、１０％ホルマリンで固定し
、切片作成後、病理観察を行った。所見は次の数値で表
わした。

Ｏ：いかなるり／バ球の蓄積も血管壁に認められない。

ｌ：まれに、小静脈周辺にリンパ球の集積がみられる。

２：大部分の小静脈周辺にリンノ（球の浸潤がみられる
。

３：すべての静脈周辺に強いリンパ球の浸潤がみられる
。

以上の結果を表１．２．３．６に示した。

実験例２　　ＥＡＥモルモッ）１匹あたり５０μｇ投た
。結果を表７．４．５．６に示した 実験例３　毒性試験 正常モルモット１匹に、　　１００ｍ−のＦＴＳを皮下
注射したが死亡しなかった０ 手続補正書（自発） 昭和５７年６月７日 特許庁長官　島　１）春　樹　殿 ゛　１件０表示　　　　　　　　／ 昭和５６年特許願第１４８７２５号 ２　発明の名称 ３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 明細書の発明の詳細な説明の欄 ５・補正の内容 １　明細書第１頁の最終行の［Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ
、、　５７＋１７９〜，１９４７）、ｊを＋　　［Ｊ、
　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、＋　８５゜１７９〜，１９４７）
、Ｊと訂正する。

２、　同第４頁第６行の「多発性硬化症は胸腺依存性り
」を、「多発性硬化症はウィルス感染、あるいは胸腺依
存性り」と訂正する。

３、同第４頁第８行の「原因と考えられ、特にサプレツ
」を、「原因と考えられてお夛、特にサプレツ」と訂正
する。

４、同第４頁第１７行の１ブタ血清より酸性のナノベプ
チ」から「酸性の」を削除し、「ブタ血清よりナノペプ
チ」と訂正する。

５、同第４頁第１８行ないし１９行の［ド（）（−Ｇｌ
ｕ　−Ａｔａ−Ｌｙｓ−８ｅｒ　−Ｇ４ｎ−Ｏｌｙ−Ｇ
ｌｙ　−８ｅｒ　−Ａｓｎ　−ＯＨ）　Ｊを、［ド（ｐ
ｏ／Ｓｕ　−Ａｌａ−Ｌｙｓ−８ｅｒ−Ｇｔｎ　−Ｇｌ
ｙ　−０１ｙ　−８ｅｒ　−Ａｓｎ　−ＯＨ、但しｐＧ
ｔｕはピログルタミン酸をあられす。）」と訂正する。

６　同第５頁第１行の「１９７７　）。本発明に・・・
・・−」を、ｌ−１９７７）およびＪｅａｎ−Ａｌａｒ
ｉｅ　Ｐｌｃａｕ　ｅｔａｌ＋　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃ
ｈｅｍ−＋　２５２．８０４５〜＋　１９７７　）。

本発明に・・・・・・」と訂正する。

７　同第５頁第１５行の「にモルモット、マウスなどで
の」を、「にモルモット、マウス、サルなどでの」と訂
正する。

８　同第６頁第１４行ないし１５行の「モルモットを生
存せしめるというような顕著な効果は見られなかった。

」を、「モルモットを生存せしめるという、そのような
顕著な効果はこれまで見られなかった。」と訂正する。

９　同第６頁第１６行（７）ｌ’−ＦＴＳにょるＥＡＥ
実験系における」を、ｌ’−ＦＴＳにょるＢＡＥモルモ
ット実験系における」と訂正する。

１０　　同第７頁第７行の「長期経時時点で」を、「長
期経時時点まで」と訂正する。

１１　　同第８頁第４行の「ＥＡＥの発症の抑制」を。

「ＥＡＥモルモットの発症の抑制」と訂正する。

１２　　同第８頁第５行の「示すものであった。」と第
６行の「これまでＦＴＳが」の間に、「一方ｇＡＥを惹
起させたサルにおいても、ＦＴＳ投与によＦ）、　ＥＡ
Ｂサルの発症後、死に至るまでの期間を大幅に延長させ
ることができ、ＦＴＳの延命効果が証明された。」を挿
入する。

１３、同第８頁第９行の「モルモットの、Ｊを、ｒモル
モット及びサルの」と訂正する。

１４　　同第８頁第１０行の「ＦＴｓが顕著な治療及び
延命」を・　１−ＦＴＳが顕著な治療及びまた延命」と
訂正する。

１５、　　同第８頁第１７行の「ＦＴＳは天然の体成分
で」を、ｌ’−ＦＴＳは天然の生体成分で」と訂正する
。

１６　　同第８頁第１８行の「全くなく、ヒトの多発性
硬化症」を、「全くなく、それ故ヒトの多発性硬化症」
と訂正する。

１７、同第８頁第１９行の「治療剤として好適である。

」を、「治療剤として好適と考えられる。」と訂正する
。

１８、同第１３頁１５行の「死亡しなかった。」のあと
に以下を加入する。

実験例４　　ＥＡＥサルへのＦＴＳ投与の効果（ｉ）Ｅ
ＡＥ惹起法：サルを髄とリン酸緩衝生理食塩水との等量
混合液をサルを髄ホモジネート（抗原液という）として
用いた。サル１頭あたシ、１．５ｒｎｌの抗原液と結核
死菌（前出Ｂ株）１■を含むフロイントの完全アジュバ
ント１．５ｍ／！とを細い連結管を通して混ぜ合わせエ
マルジョンとし、サル側頭筋の２ケ所に接種（免疫）し
た。

（１１）　　サル　：カニクイサル♀２体重５〜ＯＫ９
のものを使用した。

（ｉｉｉ）　　Ｆ　Ｔ　Ｓ投与：Ｆ’ＴＳを必須アミノ
酸混液あるいは電解質混液に溶解し、サルに免疫した当
日を０日として、ＥＡＥの臨床症状を現わした日時に、
サルに腹腔あるいは皮下注射した０注射は１日１回行っ
た。

（Ｉφ　治療評価法 次のような基準で神経学的に所見を行い。

サルの症状を表わした。またＦＴＳ投与なしの動物につ
いても所見を行った。

（１）−膜状態 ■）行動　元気　　　　　０ 元気なし　　　　　＋１ 死亡（＋）　　　　　　＋　７ ２）食欲　良　　　　　　　　θ 不良　　　　＋１ ３）異常行動　　　　　　　　　＋１ （２）臨床所見 １）部分麻痺 イ）上半身麻痺 起立可能　　　　　＋２ 起立不能　　　　　＋３ ０）下半身麻痺 起立可能　　　　　＋２ 起立不能　　　　　＋３ ハン右あるいは左１片半身麻痺 起立可能　　　　　＋４ 起立不能　　　　　＋５ ２）四肢麻痺　　　　　　　　　＋６ （３）視力障害　　　　　　　　　＋１（ｖ）　　実験
結果 サルＡ　Ｉ　）免疫２４日目に元気がなく（＋１）。

右足片麻痺、起立不能の状態（＋３）となったので・　
ＦＴ８２■を腹腔に注射した。この状態が５日間続いた
が・　ＦＴＳ投与を連日行ったところ２９日目よシ元気
となり（０）。

バナナを食べるようになシ、３１日目からは麻痺は残っ
ているものの起立可能となり（＋２）、外をかけまわる
ようになった。そこでＦＴＳ投与は２〜×８日間（２４
日１−３１日目）で、中止した。３８日目も麻痺は残っ
ている（＋２）ものの元気であったが。

３９日目に食欲がな（（＋Ｘ）、異常行動をとり（＋１
）、　　４０日目に死亡した（＋７）。他のＥＡＥサル
に比較して発症（２４日目）から死亡（４０日目）まで
の期間が１６日間と大変長＜、１；’ＴＳの延命効果が
認められた。

サル屋２）免疫１６日目に元気がなくなり（＋１）、左
目の瞳孔散大及び視力障害が現われ（＋１）、　１７日
目にも同じ状態が続き、１８日目には昏睡を生じ、１９
日目に死亡した（＋７）。

サルＡ３）４３日目に元気がなく右半身片麻痺起立不能
（＋５）と々つだのでＦＴＳ６１ｖを注射した。４４日
目には元気（０）となり食欲もあった（０）が１．ＦＴ
８４■を注射した。

４５日目には食欲がなくなり（＋１）、Ｆ’Ｔ８１〜投
与したところ、４６日目には食欲が出た（０）。４６．
４７日目とＦＴＳＩ■ずつ投与したが４７日目急変して
死亡した（＋７）。

サルＡ４）４３日目に元気がなくな、！ｌ）（＋１）。

４４日目にも元気がなく（＋１）、同一行動（上に登っ
たきシで、下に降シない）だけを繰りかえし、小脳麻痺
を呈した（＋２）。そこで４４日目にＦＴ８２■、４５
１　４６゜４７日目にＦ’Ｔ８１■を投与した。４５日
目からは元気（０）となったが上半身麻痺は続いた。５
１日目から左目まぶたがたれ下つてきた（＋１）ので、
ＦＴＳを１■ずつ５１〜５４日目まで口重４日間投与し
た。視力障害が続いたまま５４日目に死亡した（＋７）
。

このサルも・発症（４４日目）から死亡（５４日目）ま
での期間が１０日間とかなり長く、サル屋１同様、ＦＴ
Ｓの延命効果が認められた。

サルＡ５）２３．口重に元気がなく（＋１）、　　ＦＴ
８２■を投与したところ、２４日目には回復した（０）
。３０日目にまた元気がなくなり（＋１）、視力障害が
見られた（＋１）ので、ＦＴＳを２■投与したところ、
３１日目には元気となり（Ｏ）、ａＳＳ回目再び元気が
なくなった（＋１）ので、ＦＴＳを２１ｎｇ投与したと
ころまた回復した。これらは慢性あるいは反復性のＥＡ
Ｅと考えられ、一時このサルは完全にＥＡＥ状態から回
復していたが６２日目に、急に食欲もなくＣ＋１）、左
半身起立不能とな＃）（＋５）、　　Ｆ　Ｔ　Ｓ　Ｉ　
Ｔｎｇを投与したが、６３日目には全身麻痺（＋６）と
なり。

サルＡ６）６７日目に元気がな（（＋１）、　　ＦＴ８
２〜を投与した。６８日目には食欲がなくなシ（＋１）
、ＦＴＳを６８．６９日目と１■ずつ投与したが、６９
日目に全身麻痺となり死亡した（＋７）。

サルＡ２）、サル屋５）、及びサル扁６）はＦＴＳ投与
回数も投与量も少なく２発症後死亡まで１〜３日と、急
激に死亡した例で、以下のＦＴＳ投与なしのサルの対照
例と殆んど同じ発症〜死亡過程であった。

サルＡ７）〔対照〕　免疫後３６日目に急性症状・を呈
し死亡した。

サルＡ８）〔対照〕　免疫後９９日目に右足片麻痺起立
不能（＋５）′！！７起し、翌日死亡した。

サル扁９）〔対照〕　免疫後７３日目に上半身麻痺を起
しく＋２）、翌々日死亡した。

サル４１０）（対照〕　免疫後４１日目に右足片麻痺起
立不能（＋３）となり、翌日死亡した。

実験例４）のＥＡＥサルの実験系においては、ＥＡＥモ
ルモットの実験系より、を髄注射（免疫）後２発症まで
の期間が長かった。が、一端発症（視力障害、半身ある
いは全身の運動失調、麻痺症状などをおこす）すると２
モルモットの場合同様１発症後１〜３日以内に急死する
。ＦＴＳ投与などを行わない、薬剤による処置をしない
。

免疫したＥＡＥサルの発症日は、免疫後３（日から約１
００日の間に分布していた。

本実験例にあるようにＦＴＳにより、ＥＡＥサルの延命
・治療を試みたが、この際モルモットの試験の場合と異
なり、ＥＡＥ発症前からのＦＴＳ投与は行わず、サルの
ＥＡＥ発症を待ってＦ、　Ｔ　Ｓ投与を開始した１頭あ
たり１日１■から６■の間のＦＴＳを投与したところ１
数頭に死亡日までの日数を大幅に延長させることに成功
した。サルにおいても２モルモットの場合同様、免疫の
当日前後から、ＦＴＳを投与してゆけば９発症そのもの
も大幅に遅延させることができよう。ヒトに、より近い
動物種のサルのＥＡＥで、ＦＴＳの延命・治療効果を確
認したことは、ヒトでの多発性硬化症などの免疫不全の
治療にＦＴＳが有効であることを示唆するものである。

以上 手　　続　　補　　正　　書　　（自発）昭和５７年８
月４日 特許庁長官　若　杉　和　夫　　殿 １、事件の表示 昭和５６年特許願第１４８７２５号 ２発明の名称 免疫不全治療剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 を、「サル屋３）」と訂正する。

＼。

手続補正書（自発） 昭和５７年９月９日 特許庁長官　若　杉　和　夫　　殿 １、事件の表示 昭和５６年特許願第１４８７２５号 ２、発明の名称 ３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所〒１０３東京都中央区日本橋３丁目１２番２号明
細書の発明の詳細な説明の欄 ５、補正の内容 別紙の通り １　明細書第１頁第９行の「脱髄性疾患である多発性硬
化症」を、「脱髄性疾患の一つである多発性硬化症」と
訂正する。

２　同第８頁第１８行の「ヒトの多発性硬化症などの免
疫不全」を、「ヒトの多発性硬化症、ギランーバレー症
候群、炎症性神経炎、多発性硬化症などや他の免疫性脱
髄疾患などの免疫不全」と訂正する。

３　同第２頁第１６行の［［Ｄａｒｉｄｓｏｎ、　ｊを
、［（Ｄａｖｉｓｏｒ＋＋　ｊと訂正する。

４４　　同第１１頁第６行の「経進歩、ｌ」、」を、「
経研究の進歩、Ｌ」、」と訂正する。　　、５　同第１
２頁第１８行の１脳、をの組織」を、「脳、を髄の組織
」と訂正する。

６　同第１３頁第２行の「ｌ：」を、「十二」と、第４
行の「２：」を、ｒ＋ｌ−：ｊと、第６行の「３：」を
、ｒｍ：Ｊとそれぞれ訂正する。

７、　同第１４頁の表−１の項目欄の第２行右端の１生
存　（％）」ヲ、「生存　（生存％）」と訂正する。

８　同第１７頁の表−４の項目欄の第２行右端の「生存
　（％）」を、「生存　（生存％）」と訂正する。

９　同第１９頁の表−６の項目欄の第２行右端の「背髄
」を、「を髄」と訂正する。

１０　　昭和５７年６月７８付手続補正書（自発）によ
り訂正した明細書の末尾（手続補正書簡１２頁末尾）に
以下を加入する。

実験例５　実験的アレルギー性神経炎（ｅｘｐｅｒｉ−
ｍｅｎｌａｌ　ａｌｌｅｒｇｉｃ　ｎｅｕｒｉｔｉｓ＋
　ＢＡＮ　）ルイスラットへのＦ’ＴＳ投与の効果 （ｉ）　　ＥＡＮ惹起法：牛の末梢神経である坐骨神経
根を採取し、アウティリオら（Ｌ、Ａ。

Ａｕｔｉｌｉｏ　　ｅｔ　　　ａｌ＋　　Ｊ、Ｎｅｕｒ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＋　　４　　Ｌ１７〜，１９６４
）の方法により抽出したミニリンとフロイントの完全ア
ジュバントを１＝１の割合で混ぜ合わせ、エマルジョ／
として、ルイスラットの足前に接種した。

（１１）　　ラット：ルイスラット♂、体重１７０士３
０２の６週令のものを使用した。

（ｉｉＤｐＴｓ投与：ミニリンを接種した当日を０日と
して、６日月から３５日目の実験終了日まで連日、ラッ
ト１匹あたり、１日１回、リン酸緩衝生理食塩水に溶解
したＦＴＳを５０μｍ皮下注射した。

翰　治療評価 ラットはミニリン接種後、薬剤無処置の場合、１３〜１
４日目頃か口重重減少を示し、ついで後半身部に運動失
調、麻痺症状が現われる。ＦＴＳ投与群および無処置群
のそれぞれの臨床症状を次のような採点法で記録した。

０：正常（徴候なし） １：体重減少に伴なった運動反応の波器２：軽度の後肢
運動失調 ３：後肢の明瞭な麻痺 ４：死亡 （ｖ）　　実験結果 対照のＦＴＳ無処置群のラット１４匹の平均発症日は１
４．３日であったのに対して、Ｆ　Ｔ　Ｓ投与群では、
３５日目の実験終了日まで発症しないラットが３匹もお
り、ＦＴＳにＥＡＮ発症抑制効果があることが明らかに
された。また発症した残り５匹の平均発症日は１７．８
日でありＦＴＳ投与により有意に発症の延長が見られた
。

他方無処置群においてもミニリン接種によって生じた運
動失調や運動反応の域別は経口的に消え、正常に回復す
るラットがいた。無処置群の発症から正常復帰までの有
症期間の平均は１５．６日以上であシ、一方ＦＴＳ投与
群の有症期間の平均は４．６日であった。ＦＴ８５０μ
２０６日目からの連日投与により、ラットの神経障害の
症状はきわめて早期に除去され、回復することが明らか
となった。これらをまとめて表−７に示す。ＥＡＮが奪
ランーバレー症候群や免疫性末梢神経炎、多発性神経炎
などや他の免疫性脱髄疾患などの実験モデルと考えられ
ていることから、ヒトにおけるこれらの疾患の治療に、
ＦＴＳが効力をもつことが示唆される。

１１　　昭和５７年６月７日付手続補正書（自発）で補
正された明細書の中の、同日付手続補正書の内容の欄第
８頁第２行の「日月には昏睡を生じ、１９日目」を、「
日月にＦＴＳ４！を投与したが昏睡を生じ、１９日目」
と訂正する。

１２、明細書第１９頁末尾に（表−６の次に）次頁の表
−フルイスラットＥＡＮへのＦＴ８５０μ２の効果を加
入する。

以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. Ｓｅｒｕｍ　ｔｈｙｍｉｃ　ｆａｃｔｏｒを有効成分と
   する免疫不全治療剤