ES2628228T3 - Timosina beta 4 para su utilización en el tratamiento de una lesión neural - Google Patents

Timosina beta 4 para su utilización en el tratamiento de una lesión neural Download PDF

Info

Publication number
ES2628228T3
ES2628228T3 ES10756916.2T ES10756916T ES2628228T3 ES 2628228 T3 ES2628228 T3 ES 2628228T3 ES 10756916 T ES10756916 T ES 10756916T ES 2628228 T3 ES2628228 T3 ES 2628228T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
thymosin
neural
stroke
treatment
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10756916.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Chopp
Zhenggang Zhang
Daniel C. Morris
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henry Ford Health System
Original Assignee
Henry Ford Health System
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henry Ford Health System filed Critical Henry Ford Health System
Application granted granted Critical
Publication of ES2628228T3 publication Critical patent/ES2628228T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2292—Thymosin; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/03—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals

Abstract

Timosina ß4 para su utilización en un procedimiento de tratamiento de una lesión neural mediante mielinización de neuronas dañadas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de timosina ß4 con el fin de mielinizar dichas neuronas dañadas.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Timosina beta 4 para su utilizacion en el tratamiento de una lesion neural ANTECEDENTES DE LA INVENCION
1. Sector de la invencion
La presente invencion se refiere a oligodendrogenesis. En particular, la presente invencion se refiere a timosina p4 para su utilizacion en un procedimiento de tratamiento de una lesion neural mediante mielinizacion de las neuronas danadas.
2. Antecedentes de la tecnica
El accidente cerebrovascular es la principal causa de morbilidad y discapacidad. Normalmente se produce la recuperacion neurologica funcional de un accidente cerebrovascular, pero a menudo es incompleta. La recuperacion funcional despues de un accidente cerebrovascular puede estar relacionada con la remodelacion del cerebro danado, que incluye la angiogenesis y la neurogenesis cerebral. El deterioro neurologico tambien se produce en otras diversas enfermedades. La oclusion repentina de una arteria cerebral induce un deterioro neurologico grave, mientras que la desmielinizacion de los axones de la esclerosis multiple provoca un deterioro insidioso y cruel de la funcion neurologica. Por lo tanto, la forma de inducir la plasticidad axonal y la oligodendrogenesis y de estimular la recuperacion funcional despues de una lesion neuronal son areas de gran interes.
La timosina p4 es un peptido que se ha demostrado que estimula la migracion de los cardiomiocitos y la supervivencia en ratones con infarto de miocardio isquemico. Ademas, se ha demostrado que la timosina p4 regula la vasculogenesis, la angiogenesis y la arteriogenesis en el miocardio cardiaco murino posnatal y adulto.
Mientras que se ha demostrado que la timosina p4 es eficaz en la cicatrizacion de heridas y la supervivencia de los cardiomiocitos, no hay signos ni sugerencia de que tenga algun efecto sobre la esclerosis multiple.
Por lo tanto, sigue habiendo una necesidad de un tratamiento para la esclerosis multiple, asi como un tratamiento para la lesion neural y la enfermedad neurodegenerativa.
CARACTERISTICAS DE LA INVENCION
La materia objeto de la presente invencion es la timosina p4 para su utilizacion en un procedimiento de tratamiento de una lesion neural mediante mielinizacion de neuronas danadas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita de la misma una cantidad farmaceuticamente eficaz de timosina p4 a fin de mielinizar dichas neuronas danadas, como se reivindica en la reivindicacion 1. Las realizaciones de la presente invencion se reivindican en las reivindicaciones dependientes.
En el presente documento se describe un procedimiento de mielinizacion de neuronas danadas mediante la administracion de timosina p4, estimulando la migracion y diferenciacion de celulas progenitoras de oligodendrocitos y la diferenciacion de las celulas progenitoras de oligodendrocitos en oligodendrocitos maduros, y haciendo que los oligodendrocitos mielinicen los axones danados.
Ademas, en el presente documento se describe un procedimiento de proliferacion de celulas progenitoras neurales mediante la administracion de timosina p4.
En el presente documento se describe tambien un procedimiento de tratamiento de la lesion neural, incluyendo las etapas de administrar timosina p4.
En el presente documento se describe adicionalmente un procedimiento de tratamiento de la esclerosis multiple, incluyendo las etapas de administrar timosina p4, mejorando el resultado neurologico funcional, y el tratamiento de la esclerosis multiple.
En el presente documento se describe adicionalmente un procedimiento de tratamiento de la enfermedad neurodegenerativa, incluyendo las etapas de administrar timosina p4, y de tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
DESCRIPCION BREVE DE LOS DIBUJOS
Otras ventajas de la presente invencion se apreciaran facilmente cuando la misma se entienda mejor mediante referencia a la siguiente descripcion detallada, cuando se considera en conexion con los dibujos adjuntos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La figura 1 es un grafico de los resultados ensayo de retirada de adhesivo (un ensayo conductual) despues de la oclusion de la arteria cerebral media derecha embolica (MCAo). El efecto general del tratamiento (p <0,01; n = 18). Efecto del punto temporal individual ((*p<0,05).
La figura 2 es un grafico que muestra los datos para la puntuacion de gravedad neurologica (NSS) despues de MCAo. El efecto general del tratamiento (p <0,01; n = 18). Efecto del punto temporal individual ((*p<0,05).
La figura 3 es un grafico de barras que muestra el volumen de la lesion en los grupos de control y de ensayo en un modelo de accidente cerebrovascular embolico. n = 18; p < 0,05.
La figura 4 es un grafico de barras que muestra el numero de axones mielinizados en los grupos control y de ensayo mediante tincion de Bielschowsky y Luxol Fast Blue en un modelo de accidente cerebrovascular embolico (n = 18; * p <0,05).
La figura 5 es un grafico de barras que da a conocer datos para CNPasa (un marcador de los oligodendrocitos maduros) en los grupos de control y de ensayo en un modelo de accidente cerebrovascular embolico (n = 18; * p <0,05).
La figura 6 es un grafico de barras que da a conocer datos de cantidades de NF-H (un marcador de axones) para los grupos de control y de ensayo en un modelo de accidente cerebrovascular embolico (n = 18; * p <0,05).
La figura 7 es un grafico de barras que da a conocer datos de cantidades de celulas NG-2+ (un marcador de celulas progenitoras de oligodendrocitos) para los grupos de control y de ensayo en un modelo de accidente cerebrovascular embolico (n = 18; * p <0,05).
La figura 8 es un grafico de barras que da a conocer datos de cantidades de celulas BrdU+ (un marcador de celulas en division) para los grupos de control y de ensayo en un modelo de accidente cerebrovascular embolico.
La figura 9 es un grafico de la puntuacion neurologica funcional para los grupos de ratones de control y de ensayo despues de EAE (encefalomielitis autoinmune experimental) (n = 21). Recuperacion de puntuacion neurologia relativa, p <0,01.
DESCRIPCION DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERENTES La presente invencion se define en las reivindicaciones.
En el presente documento se describen procedimientos para mejorar el resultado neurologico funcional despues de la aparicion de enfermedades neurologicas, tales como accidente cerebrovascular y esclerosis multiple, mediante la administracion de timosina p4.
La timosina es una proteina de union a actina. Las p-timosinas son un subgrupo de timosina que son los reguladores primarios de la actina no polimerizada. Las p-timosinas mantienen la pequena reserva citoplasmica de monomeros G-actina libre necesarios para la rapida elongacion del filamento y permiten el flujo de monomeros entre la reserva de timosina unida y F-actina. La timosina p4 es la forma mas frecuente de p-timosina y secuestra G-actina, de modo que previene la polimerizacion.
Mas especificamente, la timosina p4 se administra a un paciente que sufre un accidente cerebrovascular despues de que se ha producido el accidente cerebrovascular con el fin de tratar el accidente cerebrovascular. La timosina p4 se puede administrar justo despues de producirse el accidente cerebrovascular. Como alternativa, la administracion puede llevarse a cabo 24 horas o mas despues de que se ha producido el accidente cerebrovascular. La timosina p4 produce efectos restauradores bastante despues de que haya producido el dano cerebral. La timosina p4 aumenta la proliferacion y la diferenciacion de celulas progenitoras de oligodendrocitos, que posteriormente mieliniza los axones lesionados. Esto mejora la funcion neurologica despues del accidente cerebrovascular.
Mas especificamente, la timosina p4 desplaza las celulas progenitoras de oligodendrocitos a fenotipos de oligodendrocitos mas maduros. En otras palabras, la timosina p4 estimula la migracion de celulas progenitoras de oligodendrocitos, seguida de la diferenciacion de los oligodendrocitos maduros en el sitio de la lesion neuronal. Estos oligodendrocitos maduros producen mielina, que aisla los axones y mejora la transmision del impulso nervioso. Por lo tanto, los oligodendrocitos funcionan maduros como estimulantes de la regeneracion y/o remodelacion nerviosa en el cerebro y otros lugares donde se ha producido dano nervioso. Ademas, tambien puede haber un papel separado para las celulas progenitoras de oligodendrocitos en la estimulacion de la recuperacion, independiente de su diferenciacion en oligodendrocitos maduros y la posterior mielinizacion de los axones. Por tanto, la presente invencion incluye la mielinizacion de los axones danados mediante la administracion de timosina p4, estimulando la migracion y proliferacion de celulas progenitoras de oligodendrocitos y la diferenciacion de las celulas progenitoras de oligodendrocitos en oligodendrocitos maduros, y haciendo que los oligodendrocitos mielinicen los axones danados.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Las celulas progenitoras neurales se pueden proliferar mediante la administracion de timosina p4. Las celulas progenitoras neurales generan varios tipos de celulas neurales, tales como, pero sin limitaciones a las mismas, neuronas y glia. El ejemplo 1 y la figura 8 muestran que se detectaban nuevas celulas progenitoras neurales con tincion con BrdU despues de la administracion de timosina p4. El tratamiento de ratas con accidente cerebrovascular embolico con timosina p4 demostro un aumento relativo del 42% en la expresion de BrdU en el cuerpo estriado o regiones mielinizadas del cerebro de rata. El aumento en la expresion BrdU refleja la sintesis de ADN y la proliferacion celular. El aumento de la proliferacion celular en el cerebro no es un hallazgo caracteristico en el cerebro adulto normal. Este hallazgo, junto con un aumento significativo en CNP (11%), un marcador de oligodendrocitos maduros, y NG-2 (47%), un marcador de oligodendrocitos inmaduros, es unico en cuanto a que parece que hay un cambio de las celulas progenitoras neurales a celulas oligoprogenitoras y oligodendrocitos maduros. Este proceso de remielinizacion contribuye a la recuperacion funcional neurologica significativa que se observa en las ratas con tratamiento con timosina beta-4. En otras palabras, mediante la estimulacion de las celulas progenitoras neurales con timosina p4, se pueden producir tipos mas maduros de las celulas neurales que pueden sustituir a las celulas neurales danadas, tratando de este modo con eficacia afecciones en las que hay presentes celulas neurales danadas.
Una lesion neural puede tratarse mediante la administracion de timosina p4 a un paciente que sufre la lesion neural. Cualquier lesion neural puede tratarse, tal como la lesion cerebral traumatica (TBI). La timosina p4 funciona de la manera descrita anteriormente para reparar las neuronas lesionadas o danadas.
La timosina p4 tambien se puede administrar a un paciente que sufre esclerosis multiple. La administracion al paciente puede producirse en cualquier etapa de la enfermedad. En la esclerosis multiple, el sistema inmunologico ataca al sistema nervioso central y demieliniza las neuronas. A traves de la proliferacion y diferenciacion de los oligodendrocitos y la mielinizacion de los axones danados, la timosina p4 esencialmente invierte los efectos de la esclerosis multiple, lo que permite a los pacientes a recuperar la comunicacion nerviosa. Por lo tanto, un ejemplo de la presente divulgacion que comprende la presente invencion da a conocer timosina p4 para su utilizacion en un procedimiento de tratamiento de la esclerosis multiple.
La timosina p4 tambien se administra para tratar enfermedades neurodegenerativas en general, no limitado a la esclerosis multiple. Las enfermedades neurodegenerativas son causadas por la degeneracion de las neuronas como un todo o degeneracion de la vaina de mielina. Entre los ejemplos se incluyen, pero no se limitan a los mismos, alcoholismo, enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica, ataxia telangiectasia, enfermedad de Batten, encefalopatia espongiforme bovina, enfermedad de Canavan, sindrome de Cockayne, degeneracion corticobasal, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, degeneracion lobular frontotemporal, enfermedad de Huntington, demencia asociada al VIH, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, demencia con cuerpos de Lewy, neuroborreliosis, enfermedad de Machado-Joseph, narcolepsia, enfermedad de Niemann Pick, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, enfermedades prionicas, paralisis supranuclear progresiva, enfermedad de Refsum, enfermedad de Sandhoffs, enfermedad de Schilder, degeneracion combinada subaguda de la medula espinal, ataxia espinocerebelar, atrofia muscular espinal, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski, y tabes dorsal.
Los procedimientos descritos en el presente documento son utiles para el tratamiento de muchas formas diferentes de lesion neural y enfermedad neurodegenerativa, incluyendo accidente cerebrovascular y esclerosis multiple. El mecanismo de accion de la timosina p4 esta relacionado con la proliferacion de celulas progenitoras neurales adultas y la diferenciacion a oligodendrocitos y la posterior mielinizacion de los axones danados. Ademas, se puede utilizar timosina p4 para tratar el accidente cerebrovascular 24 horas o mas despues del inicio.
La timosina p4 es capaz de tratar el accidente cerebrovascular e, inesperadamente, la lesion neural y la enfermedad neurodegenerativa despues de que se han producido. La timosina p4 actua como agente neurorrestaurador cuando se administra 24 horas o menos despues de la aparicion de accidente cerebrovascular en un mecanismo de remodelacion axonal. En el presente documento se demuestra que la mejora en la funcion y la oligodendrogenesis se produce mediante el mecanismo unico de la migracion y la diferenciacion de oligodendrocitos.
Los modelos animales utilizados en el ejemplo siguiente son modelos estandar para el accidente cerebrovascular y la esclerosis multiple. Los datos obtenidos de los experimentos con animales son directamente aplicables a los seres humanos. Por lo tanto, la administracion de la timosina p4 mejora el resultado neurologico de los seres humanos.
En la presente invencion, la timosina p4 (Tp4) se administra y se dosifica de acuerdo con la buena practica medica, teniendo en cuenta el estado clinico del paciente individual, el sitio y la via de administracion, la programacion de la administracion, la edad del paciente, el sexo, el peso corporal y otros factores conocidos por los medicos. La “cantidad farmaceuticamente eficaz" para los fines del presente documento se determina de este modo mediante consideraciones tales como las conocidas en la materia. La cantidad debe ser eficaz para conseguir una mejora incluyendo, pero sin limitaciones, una tasa de supervivencia mejorada o una recuperacion mas rapida, o mejora o eliminacion de los sintomas y otros indicadores como se seleccionan como medidas apropiadas por los expertos en la materia.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En realizaciones de la presente invencion, la Tp4 se puede administrar de varias maneras. Cabe senalar que se puede administrar como el compuesto y se puede administrar sola o como principio activo en combinacion con excipientes, diluyentes, adyuvantes y vehiculos farmaceuticamente aceptables. Los compuestos se pueden administrar por via oral, subcutanea o parenteral, incluyendo la administracion intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intraamigdalina e intranasal, asi como tecnicas intratecales y de infusion. Los implantes de los compuestos son tambien utiles. El paciente que se esta tratando es un animal de sangre caliente y, en particular, mamiferos, incluyendo el ser humano. Los excipientes, diluyentes, adyuvantes y vehiculos farmaceuticamente aceptables, asi como los vehiculos de implantes, se refieren, generalmente, a cargas, diluyentes o material de encapsulacion solidos o liquidos inertes y no toxicos que no reaccionan con los principios activos utilizados en la presente invencion. Las dosis pueden ser dosis unicas o dosis multiples durante un periodo de varios dias. El tratamiento generalmente tiene una duracion proporcional a la duracion del proceso de la enfermedad y la eficacia del farmaco y la especie del paciente que se esta tratando.
Cuando se administra Tp4 por via parenteral, generalmente se formulara en una forma inyectable de monodosis (solucion, suspension, emulsion). Las formulaciones farmaceuticas adecuadas para inyeccion incluyen soluciones o dispersiones acuosas esteriles y polvos esteriles para reconstitucion en soluciones o dispersiones inyectables esteriles. El vehiculo puede ser un disolvente o medio de dispersion que contenga, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol liquido, y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales.
La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante la utilizacion de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de particula requerido en el caso de dispersiones y mediante la utilizacion de surfactantes. Tambien se pueden utilizar vehiculos no acuosos, tales como aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de soja, aceite de maiz, aceite de girasol o aceite de cacahuete, y esteres, tales como miristato de isopropilo, como sistemas de disolventes para composiciones de compuestos. Ademas, se pueden anadir diversos aditivos que aumenten la estabilidad, la esterilidad y la isotonicidad de las composiciones, incluyendo conservantes antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes y tampones. La prevencion de la accion de los microorganismos se puede asegurar mediante varios agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, acido sorbico y similares. En muchos casos, sera deseable incluir agentes isotonicos, por ejemplo azucares, cloruro sodico y similares. La absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable se puede efectuar mediante la utilizacion de agentes retardantes de la absorcion, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina. Segun la presente invencion, sin embargo, cualquier vehiculo, diluyente o aditivo utilizado tendria que ser compatible con los compuestos.
Se pueden preparar soluciones inyectables esteriles mediante la incorporacion de los compuestos utilizados en la practica de la presente invencion en la cantidad requerida del disolvente apropiado con varios de los otros ingredientes, segun se desee.
Una formulacion farmacologica que incluye Tp4 para su utilizacion en un procedimiento de tratamiento de una lesion neural mediante mielinizacion de las neuronas danadas se pueden administrar al paciente en una formulacion inyectable que contiene cualquier excipiente compatible, tales como diversos vehiculos, adyuvantes, aditivos y diluyentes; o los compuestos utilizados en la presente invencion se pueden administrar por via parenteral al paciente en forma de implantes subcutaneos de liberacion lenta o sistemas de administracion dirigida, tales como anticuerpos monoclonales, administracion vectorizada, iontoforesis, matrices polimericas, liposomas y microesferas. Entre los ejemplos de sistemas de administracion utiles en la presente invencion se incluyen los descritos en, por ejemplo, las patente de Estados Unidos no. 5.225.182; 5.169.383; 5.167.616; 4.959.217; 4.925.678; 4.487.603; 4.486.194; 4.447.233; 4.447.224; 4.439.196; y 4.475.196. Muchos otros de estos implantes, sistemas de administracion y modulos son bien conocidos por los expertos en la materia.
La presente invencion se describe adicionalmente con detalle por referencia a los siguientes ejemplos experimentales. Estos ejemplos se dan a conocer con fines ilustrativos solamente y no se pretende que sean limitantes, a menos que se especifique lo contrario. Por lo tanto, la presente invencion no deberia interpretada en modo alguno como limitada a los siguientes ejemplos, sino mas bien interpretarse que abarcar cualquiera y todas las variaciones que se hacen evidentes como resultado de la ensenanza dada a conocer en el presente documento.
EJEMPLOS
Procedimientos
La eficacia del tratamiento con timosina p4 se analizo en ratas con accidente cerebrovascular (oclusion de la arteria cerebral media (MCAo) y en ratones con encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (un modelo in vivo bien establecido de esclerosis multiple). Se trato tanto las ratas con accidente cerebrovascular como los ratones con EAE con 6 mg/kg de timosina p4 por via intraperitoneal (i.p.) en un volumen de 0,3 ml veinticuatro horas despues del accidente cerebrovascular o despues del dia de la inmunizacion en el modelo de EAE y, despues, cada tres dias (6 mg/kg i.p.) para cuatro dosis adicionales. Se administro (i.p.) un volumen igual de solucion salina a un grupo de ratas
5
10
15
20
25
30
con accidente cerebrovascular ya ratones con EAE como control. oSe administro (i.p.) bromodesoxiuridina (BrdU; 100 mg/kg) al dfa durante siete dfas, iniciado 24 horas despues de MCAo para marcar las celulas en proliferacion. Se realizaron pruebas de comportamiento (prueba de adhesivo extrafole y NSS (puntuacion de gravedad neurologica)) inmediatamente antes del tratamiento y los dfas 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, y 56 dfas despues de la MCAo y hasta 30 dfas en el modelo de raton con eAe. Se sacrifico a todas las ratas 56 dfas despues de la MCAo; se sacrifico a los ratones con EAE a los 30 dfas.
Resultados
Se observo una mejorfa funcional significativa, medida mediante una serie de pruebas de comportamiento a partir de 21 dfas despues del inicio del accidente cerebrovascular, (figura 1-2, p <0,05). Los volumenes de lesion del infarto del modelo de accidente cerebrovascular embolico fueron similares en ambos grupos tratados y de control (figura 3, p <0,05). El numero de axones mielinizados (figura 4, p <0,05) y el numero de progenitores de oligodendrocitos y oligodendrocitos maduros (figuras 5-7, p <0,05) se incrementaron en el grupo tratado con timosina p4 despues de la MCAo. Es mas, la proliferacion celular tambien se incremento en este modelo despues del tratamiento con timosina p4, como se pone de manifiesto mediante el aumento de la expresion de BrdU y el aumento del numero de celulas inmunorreactivas a BrdU (figura 8, p <0,05).
Los resultados del modelo de raton con EAE demostraron una mejorfa solida en la puntuacion neurologica funcional para los ratones tratados con timosina p4 en comparacion con el control. Vease la figura 9 (p<0,01).
Conclusiones
El tratamiento con timosina p4 mejoro el resultado neurologico funcional, tanto en un modelo de accidente cerebrovascular embolico en rata como en un modelo de esclerosis multiple en raton. Los mecanismos de mejorfa se deben al incremento de la proliferacion y diferenciacion de celulas progenitoras de oligodendrocitos, y a la posterior mielinizacion de los axones danados. Estos resultados predicen los resultados previstos en los seres humanos, lo que demuestra que se puede utilizar timosina p4 para tratar el accidente cerebrovascular y la esclerosis multiple, entre otras enfermedades neurologicas.
La presente invencion se ha descrito de un modo ilustrativo y debe entenderse que la terminologfa que se ha utilizado debe estar en la naturaleza de las palabras de descripcion.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Timosina p4 para su utilizacion en un procedimiento de tratamiento de una lesion neural mediante mielinizacion de neuronas danadas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad farmaceuticamente eficaz
    5 de timosina p4 con el fin de mielinizar dichas neuronas danadas.
  2. 2. Timosina p4 para su utilizacion, segun la reivindicacion 1, en la que dicha lesion neural esta producida por esclerosis multiple.
    10 3. Timosina p4 para su utilizacion, segun la reivindicacion 1 o 2, en la que se mielinizan los axones danados.
  3. 4. Timosina p4 para su utilizacion, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha timosina p4 se administra como una sola dosis.
    15 5. Timosina p4 para su utilizacion, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha timosina p4 se
    administra como varias dosis.
  4. 6. Timosina p4 para su utilizacion, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha timosina p4 se administra en forma inyectable.
    20
ES10756916.2T 2009-03-26 2010-03-26 Timosina beta 4 para su utilización en el tratamiento de una lesión neural Active ES2628228T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16355609P 2009-03-26 2009-03-26
US163556P 2009-03-26
PCT/US2010/028839 WO2010111598A1 (en) 2009-03-26 2010-03-26 Methods for improving neurological outcome after neural injury and neurodegenerative disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2628228T3 true ES2628228T3 (es) 2017-08-02

Family

ID=42781547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10756916.2T Active ES2628228T3 (es) 2009-03-26 2010-03-26 Timosina beta 4 para su utilización en el tratamiento de una lesión neural

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9149509B2 (es)
EP (1) EP2411036B1 (es)
JP (1) JP2012522005A (es)
KR (1) KR20120018122A (es)
CN (1) CN102387812A (es)
AU (1) AU2010229770B2 (es)
CA (1) CA2756574C (es)
ES (1) ES2628228T3 (es)
MX (1) MX2011009967A (es)
WO (1) WO2010111598A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10227593B2 (en) 2011-12-13 2019-03-12 Henry Ford Health System Methods, systems, and compositions for cell-derived/vesicle-based microRNA delivery
WO2013144672A1 (en) * 2012-03-30 2013-10-03 Société De Développement Et De Recherche Industrielle Method and kit for the classification and prognosis of wounds
WO2014113822A1 (en) * 2013-01-18 2014-07-24 Henry Ford Health System Methods, systems, and compositions relating to mirna-146a
US10308959B2 (en) 2013-01-18 2019-06-04 Henry Ford Health System Methods, systems, and compositions relating to MiRNA-146a
CN108853483B (zh) * 2018-08-10 2022-03-15 北京诺思兰德生物技术股份有限公司 经修饰的胸腺素β4在治疗脑缺血再灌注损伤方面的用途
CN111821424B (zh) * 2020-07-21 2023-03-31 广东海洋大学深圳研究院 胸腺素及其衍生物的应用和治疗抑郁症的药物

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
JPS5852225A (ja) * 1981-09-22 1983-03-28 Mitsui Pharmaceut Inc 脱髄疾患治療剤
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
US4959217A (en) 1986-05-22 1990-09-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Delayed/sustained release of macromolecules
US4925678A (en) 1987-04-01 1990-05-15 Ranney David F Endothelial envelopment drug carriers
US5080646A (en) 1988-10-03 1992-01-14 Alza Corporation Membrane for electrotransport transdermal drug delivery
US5167616A (en) 1989-12-14 1992-12-01 Alza Corporation Iontophoretic delivery method
JPH04234325A (ja) 1990-12-27 1992-08-24 Hoechst Japan Ltd 脳および神経障害治療予防剤
US5225182A (en) 1991-10-31 1993-07-06 Sharma Yash P Vectored drug delivery system using a cephaloplastin linking agent and a methed of using the system
ATE292473T1 (de) * 1998-07-30 2005-04-15 Us Gov Health & Human Serv Thymosin beta 4 stimuliert wundheilung
AU2006204785B2 (en) 2005-01-13 2010-11-25 Regenerx Biopharmaceuticals, Inc. Method of treating or preventing tissue deterioration, injury or damage due to a neuro-, muscular- or neuro-muscular-degenerative disease, or restore tissue adversely affected by said disease
JP2009523804A (ja) 2006-01-17 2009-06-25 リジェナークス・バイオファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド 血流の増加によって引きおこされる組織損傷を処置または予防する方法
CA2643502A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Stem Cell Therapeutics Corp. Dosing regimes for lh or hcg and epo for treatment of neurological disorders
JP2010539049A (ja) * 2007-09-11 2010-12-16 モンドバイオテック ラボラトリーズ アクチエンゲゼルシャフト サイモシンβ４の単独、またはセクロピンＡとの組合せでの、治療剤としてのペプチドの使用
WO2009033816A2 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of the combination of thymosin beta 10 and thymosin alpha 1 peptides as a therapeutic agent

Also Published As

Publication number Publication date
EP2411036B1 (en) 2017-03-15
CN102387812A (zh) 2012-03-21
MX2011009967A (es) 2012-01-25
JP2012522005A (ja) 2012-09-20
KR20120018122A (ko) 2012-02-29
CA2756574C (en) 2020-01-28
AU2010229770A1 (en) 2011-11-03
EP2411036A1 (en) 2012-02-01
US20120021992A1 (en) 2012-01-26
WO2010111598A1 (en) 2010-09-30
CA2756574A1 (en) 2010-09-30
AU2010229770B2 (en) 2016-10-06
EP2411036A4 (en) 2012-12-12
US9149509B2 (en) 2015-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2628228T3 (es) Timosina beta 4 para su utilización en el tratamiento de una lesión neural
Gamage et al. Cholinergic modulation of glial function during aging and chronic neuroinflammation
DE69532996T2 (de) Peptidanaloge des menschlichen basischen myelinproteins
KR20060026860A (ko) 신경근 장애의 치료를 위한, 코르티코스테로이드와 조합된미오스타틴 (ｇｄｆ８) 저해제의 용도
Ren et al. Cerebrolysin enhances functional recovery following focal cerebral infarction in rats
JP2010518079A5 (es)
Mangin et al. Glatiramer acetate reduces infarct volume in diabetic mice with cerebral ischemia and prevents long-term memory loss
EP4008337A1 (en) Synergistic effect of cobra neurotoxin polypeptide on inhibiting opioid hyperalgesia and tolerance and alleviating pain associated therewith
KR20190101367A (ko) 신경 질환의 치료
CA2376894C (en) Pharmaceutical composition comprising a protein and an ectoine
CA2996874A1 (en) Compositions and methods for the treatment of neurodamage
US9913877B2 (en) Methods and compositions for the treatment of axonal and neuronal degeneration
DE69531166T2 (de) Arzneistoff zur erleichterung der durch immunsuppressiva verursachten nebenwirkungen
JP2008530121A (ja) 多発性硬化症を治療および予防するためのカルシトニンおよびカルシトニン様ペプチド類の使用
ES2444569T3 (es) Quimera IL-6R/IL-6 para terapia de neuropatía periférica inducida por quimioterapia
KR20220079621A (ko) 척수 손상의 치료 및/또는 재수초화를 위한 펩타이드의 전신 투여
ES2327562T3 (es) Combinacion de egf/ghrp-6 para la neurorregeneracion del sistema nervioso central.
KR20150059671A (ko) 인간 골수 유래 중간엽 줄기세포를 유효성분으로 포함하는 파킨슨 증후군의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
EP2726078B1 (en) Methods for treating immune-mediated diseases of the nervous system administering a compound comprising agents that inhibit prokineticin receptors activity
Gamage The impact of aging and neuroinflammation on the mouse brain and the anti-inflammatory effects of apigenin and curcumin
WO2021240204A1 (en) Sperm head for resolution of inflammation, tissue repair &amp; regeneration, and restoration of tissue function: new approach of cell therapy
CN108853483B (zh) 经修饰的胸腺素β4在治疗脑缺血再灌注损伤方面的用途
Yaprak et al. Efficient treatment of resistant orbital pseudotumor with cyberknife: case series and short review of literature
Di Guglielmo et al. Low back pain due to hypertrophic roots as presenting symptom of CIDP
Moscoso et al. Society for Neuroscience-48th Annual Meeting. San Diego, California, USA-November 3-7, 2018