MX2011001724A - Sintesis de derivados de ciclohexano utiles como agentes de sensacion en productos de consumo. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona rutas de síntesis para preparar diversos isómeros de refrescantes a base de ciciclohexano, tales como mentil ésteres, mentil éteres y derivados de mentanocarboxamida, en particular los sustituidos en el nitrógeno amida, p ej., con un anillo aromático o entidad arilo Estas estructuras tienen una elevada potencia refrescantes y un efecto sensorial duradero, que las convierte en útiles para una amplia variedad de productos de consumo Una ruta sintética involucra un acoplamiento catalizado con cobre de una mentanocarboxamida primaria con un haluro arilo; esta reacción funciona mejor en la presencia de fosfato de potasio y agua. Con esta ruta sintética se puede preparar isómeros específicos, que incluyen el isómero de mentanocarboxamida que tiene la misma configuración que el /-mentol y los nuevos isómeros, tales como un neoisómero que tiene la estereoquímica opuesta en la posición carboxamida (C-1) El neoisómero inesperadamente tiene un efecto de enfriamiento potente y duradero. También se proporciona la preparación de esquemas de reacción para neoisómeros de otros derivados de mentilo que son útiles como refrescantes, que incluyen ésteres, éteres, carboxi ésteres y otras carboxamidas sustituidas con N.

Description

SINTESIS DE DERIVADOS DE C1CLOHEXANO UTILES COMO AGENTES DE SENSACIÓN EN PRODUCTOS DE CONSUMO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a la preparación de derivados a base de ciciclohexano útiles como agentes de sensación para productos de consumo, tales como composiciones para el cuidado bucal y el cuidado de la piel. En un aspecto se desarrollan rutas de síntesis para preparar diversos isómeros de refrescantes a base de ciciclohexano, tales como mentil ésteres, mentil éteres y derivados de mentanocarboxamida, en particular los sustituidos en el nitrógeno amida.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los refrescantes o compuestos que tienen un efecto refrescante, particularmente en la superficie bucal u otras mucosas y la piel, son ingredientes comunes en una amplia variedad de productos de consumo, incluso composiciones comestibles y composiciones de cuidado personal, así como de cuidado de la salud, y en composiciones saborizantes o de perfume para usar en esos productos. Los ejemplos de composiciones comestibles incluyen dulcería, dulces, chocolate, goma de mascar, bebidas y medicinas de administración por vía oral. Las composiciones para el cuidado personal para I I aplicar en la piel, el cabello y las superficies de mucosa incluyen lociones o i cremas, productos de limpieza para la piel, champús y acondicionadores, paños ¡ y toallitas, al igual que productos cosméticos, tales como lápices labiales y ¡ bases de maquillaje. Una clase particular de composiciones para el cuidado ' i personal o para el cuidado de la salud a la que se refiere la presente invención ¡ es el cuidado bucal y de la garganta, que incluye productos en la forma de ' polvo, pasta o líquido que, al usarse, se retienen un tiempo suficiente como j I para entrar en contacto con la superficie y la membrana mucosa internas de la j I cavidad bucal o nasal, o la faringe. Estos productos incluyen, p. ej., lavados 1 i bucales, pastillas dentales y para la garganta, gárgaras, goma de mascar, ! dentífrico o pastas dentales, palillos, tabletas y polvos dentales, así como ' soluciones tópicas de aplicación en tratamientos dentales, al igual que jarabes j para la tos, antiácidos masticables y preparaciones que estimulas la digestión.

La sensación enfriante proporcionada por los refrescantes contribuye al gusto y a la aceptación de los productos. Particularmente, los productos para el cuidado bucal, tales como dentífricos y lavados bucales, se formulan con refrescantes porque proporcionan efectos de aliento fresco y sensación de frescura y limpieza en la boca.

Se ha descrito una gran cantidad de compuestos refrescantes naturales o sintéticos. El compuesto más conocido es el mentol, particularmente, el /-mentol, que se encuentra naturalmente en el aceite de menta piperita, especialmente de Mentha arvensis L y Mentha viridis L. De los isómeros de mentol, el /-isómero es el que más ampliamente aparece en ¡ forma natural y es el que se conoce, típicamente, por el nombre de mentol, ¡ que tiene propiedades refrescantes. El L-mentol tiene el olor característico : de la yerbabuena y un sabor limpio y fresco, a la vez que brinda una ' sensación refrescante cuando se aplica a la piel y a la superficie de las I mucosas. Otros isómeros de mentol (neomentol, isomentol y neoisomentol) j tienen un olor y un sabor ligeramente similares aunque no idénticos, es ] decir, tienen notas desagradables que se describen como terrosas, ¡ alcanforadas, rancias. La mayor diferencia entre los isómeros es su potencia , refrescante. El L-mentol proporciona la mayor potencia refrescante, es decir, ; tiene el umbral de enfriamiento más bajo, de aproximadamente 800 ppb, es j decir, la concentración en la que el efecto de enfriamiento se puede ¡ reconocer claramente. En este nivel los demás isómeros no logran efecto de i i enfriamiento. Por ejemplo, se informa que el d-neomentol tiene un umbral de ¡ enfriamiento de aproximadamente 25,000 ppb, y el /-neomentol, de aproximadamente 3,000 ppb. [R. Emberger y R. Hopp, "Synthesis and Sensory Characterization of Menthol Enantiomers and Their Derivatives for the Use in Nature Identical Peppermint Oils" Specialty Chemicals (1987), ! 7(3), 193-201]. Este estudio demostró las destacadas propiedades ! sensoriales del /-mentol en términos de enfriamiento y frescura, así como la i influencia de la estereoquímica en la actividad de estas moléculas. i Entre los refrescantes sintéticos, muchos son derivados del \ mentol o están estructuralmente relacionados con él, es decir, contienen la \ entidad ciciclohexano, y son derivados con grupos funcionales que incluyen i i carboxamida, cetal, éster, éter y alcohol. Los ejemplos incluyen compuestos de p-mentanocarboxamida, tales como N-etil-p-mentan-3-carboxamida, conocida comercialmente como "WS-3", y otras de la serie, tales como WS-5 (N-etoxicarbonilmetil-p-mentan-3-carboxamida), WS-12 [N-(4-metoxifenil)-p-mentan-3-carboxamida] y WS-14 (N-ter-butil-p-mentan-3-carboxamida). Los ejemplos de ésteres mentano carboxílico incluyen WS-4 y WS-30. Un ejemplo de un refrescante de carboxamida sintética que no está estructuralmente relacionado con el mentol es N,2,3-trimetil-2-isopropilbutanamida, conocido como "WS-23". Los demás ejemplos de refrescantes sintéticos incluyen derivados del alcohol, tales como 3-(í-mentoxi)-propano,-1 ,2-diol, conocido como TK-10, isopulegol (con el nombre comercial Coolact P) y p-mentano-3,8-diol (con el nombre comercial Coolact 38D), todos ellos disponibles en Takasago; mentona glicerol acetal conocido como MGA (por sus siglas en inglés); mentil ésteres, tales como acetato de mentilo, acetoacetato de mentilo, lactato de mentilo, conocido como Frescoiat, suministrado por Haarmann y Reimer, y succinato de monomentilo, con el nombre comercial Physcool de V. Mane. TK-10 se describe en la patente de los EE. UU. núm. 4,459,425 otorgada a Amano y col. Otros derivados de alcohol y éter de mentol se describen, p. ej., en la patente núm. GB 1 ,315,626, y en las patentes de los EE. UU. núms. 4,029,759; 5,608,1 19 y 6,956,139. WS-3 y otros agentes refrescantes de carboxamida se describen, p. ej., en las patentes de los EE. UU. núms. 4, 136,163; 4,150,052; 4,153,679; 4,157,384; 4,178,459 y 4,230,688. Las carboxamidas p-mentano sustituidas con N incluyen derivados de aminoácidos, tales como los descritos en el patente núm. WO 2006/103401 y en las patentes de los EE. UU. núms. 4,136,163; 4,178,459 y 7,189,760, tales como N-((5-metil-2-(1-metiletil)ciclohex¡l)carbonil)gl¡cina etiléster y N-((5-metil-2-(1-met¡let¡l)c¡clohexil)carbonil)alanina etiléster. Los ésteres de mentilo, que incluyen los aminoácidos tales como glicina y alanina, se describen en la patente núm. EP 310,299, y en las patentes de los EE. UU. núms. 3,1 11 ,127; 3,917,613; 3,991 ,178; 5,5703,123; 5,725,865; 5,843,466; 6,365,215; 6,451 ,844; y 6,884,903. Los derivados del cetal se describen, p. ej., en las patentes de los EE. UU. núms. 5,266,592; 5,977,166 y 5,451 ,404. Los demás agentes que no están estructuralmente relacionados con el mentol, pero de los que se ha informado que tienen un efecto fisiológico de enfriamiento similar incluyen los derivados de la alfa-ceto enamina descritos en la patente de los EE. UU. núm. 6,592,884 e incluyen 3-metil-2-(1-pirrolidinil)-2-ciclopenten-1-ona (3-MPC), 5-metil-2-(1-pirrolidinil)-2-ciclopenten-1-one (5-MPC), y 2,5-dimetilo-4-(1-pirrolidinil)-3(2H)-furanona (DMPF); icilina (también conocida como AG-3-5, nombre químico 1-[2-hidroxifenil]-4-[2-nitrofenil]-1 ,2,3,6-tetrahidropirimidin-2-ona) descrita en Wei y col., J. Pharm. Pharmacol. (1983), 35:1 10-1 12. Las reseñas sobre la actividad refrescante del mentol y los refrescantes sintéticos incluyen a H. R. Watson, y col. J. Soc. Cosmet. Chem. (1978), 29, 185-200 y R. Eccles, J. Pharm. Pharmacol., (1994), 46, 618-630.

Muchos de los componentes anteriores que incluyen mentol tienen una potencia relativamente baja, y la duración del efecto de enfriamiento es típicamente efímero. Por lo tanto, es necesario incluir niveles relativamente altos de esos componentes cuando se formulan productos, lo que aumenta el costo. Además, muchos de estos compuestos son ingredientes de costo relativamente altos dado que caros de fabricar en una escala industrial. Por lo tanto, son muy buscados los compuestos con alta potencia refrescante y un efecto sensorial duradero que requieran incorporarse solo en pequeñas cantidades en una variedad de productos de consumo con el fin de proporcionar un efecto de alto impacto y duradero. Estos compuestos refrescantes potentes y duraderos se han descrito recientemente, p. ej., en la patente núm. WO 2005/049553A1 , otorgada a Givaudan, e incluyen p-mentanocarboxamidas sustituidas en la posición N con una entidad arilo que comprende determinados sustituyentes. Los ejemplos incluyen N-(4-cianometilfenil)-p-mentanocarboxamida; N-(4-sulfamoilfenil)-p-mentanocarboxamida; N-(4-cianofenil)-p-mentanocarboxamida; N-(4-acetilfenil)-p-mentanocarboxamida, N-(4-hidroximetilfenil)-p-mentanocarboxamida y N-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-p-mentanocarboxamida. En particular, Givaudan ha comercializado un isómero que tiene la misma configuración que /-mentol, es decir, N-[4-(cianometil)fenil]-(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida, con el nombre comercial Evercool 180 (también conocido como G-180), suministrado como una solución en un aceite aromático, tal como menta o yerbabuena [Chemical & Engineering News (2007), 85(39), págs. 95-98]. Se ha demostrado que este material proporciona un efecto refrescante duradero y es útil para incorporar en los productos para el cuidado personal, tales como dentífrico y lavado bucal, ? según lo descrito en la solicitud de patente de los EE. UU. cedida en forma | I mancomunada núm. 61/003863, presentada el 20 de noviembre de 2007. ¡ i Al igual que otros refrescantes sintéticos comercialmente | disponible, el nuevo refrescante Evercool (G-180) de Givaudan es un \ I ingrediente relativamente caro. Se cree que esto se debe al elevado costo de ' producir, purificar y solubilizar el material. La ruta sintética propuesta por · Givaudan para el material Evercool, según se describe en la patente núm. WO ¡ 2005/049553A1 implica reaccionar un cloruro de ácido mentano con un cianuro i i de aminobencilo; se estima que este último es una materia prima relativamente i cara. Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona una ruta ¡ sintética alternativa para preparar derivados de mentanocarboxamida con el i uso de materias primas significativamente menos costosas a la vez que se logra un buen rendimiento. Además, se proporcionan métodos para purificar y solubilizar compuestos refrescantes que facilitan la incorporación de los refrescantes en una amplia variedad de producto de consumo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona rutas de síntesis para preparar diversos isómeros de refrescantes a base de ciciclohexano, tales como mentil ésteres, mentil éteres y derivados de mentanocarboxamida, particularmente, los sustituidos en el nitrógeno amida, p. ej., con un anillo aromático o entidad arilo.

Estas estructuras tienen una potencia refrescante elevada y un efecto sensorial duradero, que las convierte en útiles para una amplia variedad de productos de consumo. Una ruta sintética involucra un acoplamiento catalizado con cobre de una mentanocarboxamida primaria con un haluro arilo; esta reacción funciona mejor en la presencia de fosfato de potasio y agua. Con el uso de esta ruta sintética se pueden preparar isómeros específicos que incluyen el isómero de mentanocarboxamida que tiene la misma configuración que el /-mentol y nuevos isómeros tales como un neoisómero que tiene la estereoquímica opuesta en la posición carboxamida (C-1 ). El neoisómero tiene, inesperadamente, un efecto de enfriamiento potente y duradero. También se prepararon neoisómeros de otros derivados, incluso mentil ésteres, mentil éteres, mentanocarboxi ésteres y otras mentanocarboxamidas sustituidas con N, que demostraron ser útiles como refrescantes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Aunque la especificación concluye con reivindicaciones que señalan particularmente y reivindican claramente la invención, se cree que la presente invención se comprenderá mejor a partir de la siguiente descripción.

Todos los porcentajes y proporciones usados de aquí en adelante son en peso de la composición total, a menos que se indique de otra manera. A menos que se indique de otra manera, todos los porcentajes, proporciones y niveles de los ingredientes a los que se hace referencia aquí se basan en la cantidad real de los ingredientes y no incluyen solventes, cargas u otros materiales que pueden combinarse con el ingrediente en forma de productos que están disponibles en forma comercial.

Todas las mediciones mencionadas en la presente descripción se realizan a 25 °C a menos que se especifique de otra manera.

En la presente descripción el término "que comprende" significa que se pueden añadir otros pasos y componentes que no afecten el resultado final. El término incluye los términos "que consiste de" y "consiste esencialmente de".

Como se usa en la presente descripción la palabra "incluye", y todas sus variantes, pretenden no ser limitantes, de tal forma que la narración de artículos en una lista no excluye otros artículos similares que también pueden ser útiles en los materiales, composiciones, dispositivos y métodos de esta invención.

Como se usa en la presente descripción, las palabras "preferido", "preferentemente" y sus variantes se refieren a modalidades de la invención que proporcionan ciertos beneficios, en ciertas circunstancias. Sin embargo, también pueden preferirse otras modalidades en las mismas u otras circunstancias. Además, la mención de una o más modalidades preferidas no implica que otras modalidades no sean útiles, y no se pretende excluir otras modalidades del alcance de la invención.

El término "composición para el cuidado bucal" se refiere a un producto que, en condiciones normales de uso, no se ingiere con la intención de administrar agentes terapéuticos específicos en forma sistémica, sino que se mantiene en la cavidad bucal durante el tiempo necesario para entrar en contacto prácticamente con todas las superficies dentales y/o tejidos orales y producir el efecto deseado. La composición para el cuidado bucal puede encontrarse en diversas formas, que incluyen pastas dentales, dentífricos, geles dentales, geles subgíngivales, enjuagues bucales, cremas, espumas, rociadores bucal, pastillas, tableta masticable, gomas de mascar o productos para dentaduras postizas. La composición para el cuidado bucal también puede incorporarse en tiras o películas para aplicar directamente o adherir a la superficie bucal.

Como se usa en la presente descripción, el término "dentífrico" incluye formulaciones en pasta, en gel o líquidas a menos que se especifique de cualquier otra forma. La composición dentífrica puede ser una composición de una. sola fase o una combinación de dos o más composiciones dentífricas individuales. La composición dentífrica se puede presentar en cualquier forma ? deseada, p. ej. con rayas profundas, con rayas superficiales, con multicapas, i j con gel alrededor de la pasta o cualquier combinación de éstas. Cada ¡ i composición dentífrica en un dentífrico que comprende dos o más 1 composiciones dentífricas separadas puede contenerse en un compartimiento i físicamente separado de un dispensador y se dispensa lado por lado. ' i Como se usa en la presente descripción, el término i I "despachador" se refiere a cualquier bomba, tubo o recipiente adecuado i para despachar composiciones como dentífricos. i Como se usa en la presente descripción, el término "dientes" ' se refiere tanto a los dientes naturales como a los dientes artificiales o prótesis dentales.

El término "portador o excipientes bucales aceptables" incluye materiales seguros y eficaces y aditivos convencionales, tal como se usan en las composiciones para el cuidado bucal que incluyen, pero no se limitan a, fuentes de ion fluoruro, agentes anticálculo o antisarro, reguladores, abrasivos tales como sílice, sales de bicarbonato de metal alcalino, materiales de espesamiento, humectantes, agua, surfactantes, dióxido de titanio, saborizantes, agentes endulzantes, xilitol, agentes colorantes, y mezclas de estos.

Los activos y otros ingredientes útiles en la presente invención pueden ser categorizados o descritos en la presente descripción por su beneficio terapéutico y/o cosmético o por su modo de acción o función. Sin embargo, se debe entender que el activo y los otros ingredientes útiles en la presente invención pueden, en algunas instancias, proporcionar más de un beneficio terapéutico y/o cosmético o funcionar u operar mediante más de un modo de acción. Por lo tanto, en la presente invención las clasificaciones se realizan por conveniencia y no se pretende que limiten un ingrediente a la(s) función(es) o actividad(es) especialmente mencionada(s) o enunciada(s).

En la presente descripción, los términos "tártaro" y "cálculo" se usan indistintamente y se refieren a biopelículas mineralizadas de placa dental.

En un aspecto la presente invención proporciona una ruta sintética para preparar diversos isómeros de refrescantes de carboxamida a base de ciciclohexanp, tales como los sustituidos en la posición N carboxamida. Los sustituyentes preferidos incluyen una entidad arilo, tal como un anillo fenilo que también puede contener sustituyentes particulares. Una ruta involucra un acoplamiento catalizado con cobre de una carboxamida primaria con un haluro arilo, tal como se ilustra a continuación. Además del catalizador de cobre, un impulsor clave de esta reacción de acoplamiento es la presencia de fosfato de potasio. La adición de agua al medio de la reacción produce resultados constantes. El catalizador de cobre puede proporcionarse, p. ej., mediante un haluro de cobre, tal como yoduro de (I) cobre. Esta reacción es una modificación de un procedimiento relacionado descrito en Journal of the American Chemical Society (2002), 124(25), 7421-7428.

En las estructuras anteriores, R1 t R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y cada una de ellas puede ser hidrógeno, o una de R-i, R2 y R3 puede ser un grupo seleccionado de halógeno, OH, hidroxi-alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NO2, CN, ciano-alquilo de C1-C4, acetilo, SO2NH2, CHO, CO2H y alquilcarboxilato de C1-C4; dos de R1, R2 y R3 pueden ser H o alquilo de C1-C4. Preferentemente, R1 es un grupo seleccionado de CN, cianometilo, acetilo, S02NH2, hidroximetilo y OCH3 en la posición 4, y tanto R2 como R3 son H.

Específicamente, esta química se puede aplicar para producir el refrescante G-180, químicamente, N-[4-(cianometil)fenil]-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida, de la siguiente manera: WS-1-C1 G160 En esta ruta de reacción se reacciona un cloruro de ácido mentano (denominado WS-1-CI) con NH3/H2O para preparar la mentanocarboxamida, que luego se reacciona con el cianometilfenil yoduro para producir el producto G-180 deseado. Se ha comprobado que la reacción de acoplamiento funciona mejor en la presencia de fosfato de potasio. La adición de agua al medio de la reacción produce resultados constantes. La reacción es estereoespecífica y mantiene la configuración (1 R,2S,5R) de la mentanocarboxamida inicial mencionada anteriormente. i Más que comenzar con un cloruro de ácido mentano como se ! indicó anteriormente, un medio preferido para obtener el material ¡ I mentanocarboxamida primaria es la hidrólisis del nitrilo correspondiente, como 1 I se ilustra a continuación. El mentano nitrilo se puede obtener del alcohol j i relacionado, p. ej., mentol. Se ha comprobado que la reacción del mentano ; tosilato con cianuro sódico produce un nitrilo que tiene la estereoquímica ¡ i opuesta en la posición 1 desde el alcohol inicial para producir el mentano tosilato. Por ejemplo, comenzando por /-mentol (que tiene la configuración ¡ I 1 R,2S,5R), se produce el mentano nitrilo (1 S,2S,5R), es decir, difiere en ¡ estereoquímica en la posición C-1 [Tetrahedron: Asymmetry (1996), 7(7), ¡ 1967072]. Esta estereoquímica se mantiene a lo largo de la hidrólisis del ' mentano nitrilo (1 S,2S,5R) para producir la mentanocarboxamida y a lo largo de la reacción de acoplamiento subsiguiente de la mentanocarboxamida con el yoduro de arilo para producir el producto final. Por lo tanto, la ruta actual se puede usar para preparar varios isómeros, que incluyen, p. ej., el ejemplo a continuación denominado en la presente neoisómero, que se preparó comenzando con /-mentol, una materia prima fácilmente disponible y relativamente económica. Inesperadamente, se ha comprobado que el neoisómero, es decir, N-[4-(cianometil)fenil]-(1 S,2S,5R)-2-isopropil-5- metilciclohexanocarboxamida, tiene excelentes propiedades refrescantes.

Tolueno / 100 °C (1R,2S.5R)-(-)-mentol N-[4-(c¡anomet¡l)(enil]-(1S,2S,5 )-2- isopropil-5-metilciclo exanocarboxamida El yoduro de arilo usado en los ejemplos anteriores se puede preparar por medio del uso de las siguientes rutas sintéticas, según se describió en la patente núm. WO 2004/013094 y en Journal of Medicinal Chemistry (2005), 48(5), 1336-1343.

También se puede modificar la química actual para preparar otros derivados de mentanocarboxamida sustituida con N, los que incluyen derivados no aromáticos y alifáticos. Por ejemplo, se puede preparar el derivado WS-3 (N-etil-p-mentan-3-carboxamida) reaccionando la mentanocarboxamida con yoduro de etilo en presencia de potasio ter-butóxido como base en éter dietílico que contiene diciclohexilo- 8-corona-6.

Una ventaja clave del presente esquema de reacción es su estereoespecificidad, que permite la preparación de isómeros específicos o mezclas de isómeros. Por ejemplo, los materiales de neoisómeros y G-180 se pueden preparar por separado y los dos isómeros combinados en una relación dentro del intervalo de 1 :99 a 99:1. Alternativamente, la preparación de cualquier mezcla deseada de isómeros se puede llevar a cabo comenzando con una proporción adecuada de los diferentes isómeros usados como materia prima. En particular, resulta ventajoso mezclar los dos isómeros para regular los efectos sensoriales negativos provenientes de usar G-180 solo. En las evaluaciones de percepción sensorial, los panelistas han señalado que el efecto sensorial del G-180 incluye una sensación de "ardor" cuando se usa en niveles relativamente altos. Mezclar los isómeros resulta en una sensación general mejorada.

El descubrimiento de los neoisómeros de mentanocarboxamidas sustituidas con N-arilo, tales como el neoisómero neo-G-180 y sus inesperadas propiedades refrescantes, así como sus ventajas, condujo al desarrollo de esquemas de síntesis adicionales para preparar neoisómeros de otros compuestos de mentanocarboxamida sustituida con N de la fórmula general en donde R se selecciona de alquilo de C1-C8 lineal o ramificado, alquilo de C1-C8 sustituido, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. Los sustituyentes en la cadena alquilo, el anillo arilo o el anillos heteroarilo incluyen los mismos sustituyentes en los derivados del anillo fenilo descritos anteriormente, es decir, halógeno, OH, hidroxi-C1-C4-alqu¡lo, alcoxi, amino, aminoalquilo, NO2, CN, ¦ ciano-C1-C4-alquilo, acetilo, SO2NH2, CHO, CO2H y alquil carboxilato de C1-C4. j El mentano nitrilo (1 S,2S,5R) (r?eo-mentilo cianuro) usado para ' i obtener la mentanocarboxamida primaria para el esquema anteriormente i descrito también se puede convertir en neo-WS-1 mediante una hidrólisis i alternativa con el uso de, p. ej., ácido bromhídrico. Se puede usar el neo- \ WS-1 como un precursor de los análogos del neoisómero de otros refrescantes conocidos. Por ejemplo, a continuación se ilustra la preparación j de neo-mentanocarboxamidas, tales como r/eo-WS-3 y neo-WS-5 y de neo- ésteres mentano carboxílico, tales como neo-WS-4 y neo-WS-30.

A neo-WS-1-CI Se puede usar otro conjunto de condiciones de hidrólisis (p. ej., KOH en ter-butanol) para convertir el mentano nitrilo (1 S,2S,5R) (neo-mentil cianuro) en WS-1 con estereoquímica absoluta (1 R,2S,5R). En este caso la funcionalidad nitrilo está hidrolizada y el estereocentro C-1 está isomerizado. Esto proporciona un medio alternativo para producir WS-1 , un intermedio útil para la producción de muchos refrescantes. Por ejemplo, WS-1 se puede convertir en refrescantes conocidos, tales como WS-3 y WS-5. Esto se puede hacer con el uso de WS-1 directamente o mediante cloruro ácido (WS-1-CI) u otros derivados activados, como se ilustra a continuación. La amida correspondiente se puede producir y usar según lo anteriormente descrito, como precursor de los derivados de mentanocarboxamida sustituida con N. usado como se indica anteriormente Más aún, se puede usar /-mentol (que tiene la configuración 1 R,2S,5R) como precursor del neo-mentol (que tiene la configuración 1 S,2S,5R). Luego se puede convertir el neo-mentol en una serie de otros análogos de neo-mentilo, que incluyen ésteres y éteres que pueden servir como refrescantes, como se ilustra en los ejemplos a continuación. El neo-mentol se puede reaccionar con un agente de derivación, tal como ácido carboxílico, anhídrido de ácido carboxílico, anhídrido de ácido dicarboxílíco, o cloruro de ácido carboxílico para obtener ésteres de neo-mentilo.

I En otro ejemplo, el neo-monomentil succinato se prepara con el | I uso de anhídrido succínico para evitar elaborar el diéster con ácido succínico. i ! Neomentol Neomentil succinato ¡ i ; I Un ejemplo de un derivado de neo-mentil éter que se puede j preparar de neo-mentol es 3-(neo-mentoxi)-1 ,2-propanodiol (neo-TK-10) con · el uso de esquemas similares a los informados para preparar la versión / del ' refrescante TK-10 en las patentes de los EE. UU. núms. 4,459,425; ¡ 5,608,119; 6,407,293 y 6,515,188, todas ellas cedidas a Takasago. Por j ejemplo, se usa el siguiente esquema para preparar neo-TK-10.

I i i I ' I i ! Se usan las siguientes abreviaturas químicas en los esquemas de preparación anteriormente mencionados: D F = Dimetilformamida DMAP = ?,?-dimetilaminopiridina DMSO = Dimetilsulfóxido HOAc = Ácido acético NaOAc = Acetato sódico NBS = N-bromosuccinimida TsCI = Cloruro de tosilo TsOH = Ácido p-toluensulfónico Las propiedades refrescantes de los materiales preparados de acuerdo con los presentes métodos se evalúan con el uso de estudios de percepción sensorial. Por ejemplo, se comprobó que las mentanocarboxamidas G-180 y los materiales neo-G180 proporcionan una sensación refrescante similar a la producida por el mentol, pero más duradera en concentraciones significativamente más bajas. El mentol proporciona, generalmente, un impacto refrescante inicial, pero su efecto es algo efímero porque la sensación refrescante cae abruptamente al cabo de unos pocos minutos después del uso. Por el contrario, tanto el G-180 como los materiales de neoisómeros proporcionaron una sensación que duró más de aproximadamente 15 minutos. La potencia refrescante del neoisómero resulta particularmente inesperada, dado que la estereoquímica es un factor preponderante que influye en la actividad y la potencia refrescante del mentol y los derivados del mentol, según lo informado en estudios anteriores. [Véase, p. ej., R. Emberger y R. Hopp (1987), Specialty Chemicals, 7(3), 193-201 ; R. Eccles (1990), Chemical Senses, 2, 275-291 ; S. Rovner (2007), Chemical & Engineering News, 85(39), 95-98], De acuerdo con el informe de C&EN, los científicos de Givaudan descubrieron que la actividad refrescante de los isómeros en los cuales la configuración no coincidía con la del /-mentol, específicamente en la posición C-1 , eran considerablemente menos potentes y, en algunos casos, no tenían ninguna actividad. El efecto en la actividad de esos isómeros es mucho más significativo que lo observado con el mentol.

Como se demostró en estudios de percepción sensorial, el neoisómero proporcionó una potencia refrescante y una sensación duradera inesperadas. Lo más importante fue que la sensación proporcionada por el neoisómero presentó una sensación de "ardor" significativamente menor que la atribuida al refrescante G-180.

Los estudios de evaluación de la percepción sensorial de la actividad refrescante se pueden llevar a cabo con el uso de una metodología basada en las técnicas descritas en M.C. Meilgaard, y col., Sensory Evaluation Techniques, 4.° Ed. (2007). Un panel de expertos en percepción sensorial profesionales evalúa la sensación refrescante experimentada después de usar un producto con un refrescante, p. ej., mediante el cepillado con un dentífrico o el enjuague con un enjuague acuoso. En un protocolo, los panelistas se cepillan los dientes con 1.5 gramos del dentífrico de prueba (que contiene refrescante) o del control (sin refrescante), y luego expectoran. Después de expectorar el cepillado, los panelistas evalúan la intensidad del refrescante y asignan un número entre 0 (no refresca) a 60 (refrescante 1 intenso). En un protocolo de enjuague, los panelistas se enjuagan la boca con , 15 mi de un enjuague acuoso y expectoran. Después de expectorar el ' enjuague, los panelistas evalúan la intensidad refrescante de acuerdo con la i misma escala de 0 a 60. Las evaluaciones se conducen en diversos puntos de ¡ tiempo, p. ej., a 5, 15, 30, 45, 60 minutos, etc. En cada evaluación se instruye ! a los panelistas que inspiren a través de los labios fruncidos y evalúen la | sensación refrescante general. En esta prueba una clasificación numérica de J 7.5 indica una sensación refrescante significativa o contundente. ! En una modalidad de la presente invención se incorporan un ' refrescante de neoisómero solo o mezclado con el correspondiente /-isómero ¡ i y refrescantes adicionales opcionales en composiciones para el cuidado ; bucal, típicamente, como parte del sistema saborizante. Por ejemplo, se 1 incluye una mezcla de G-180 i neo-G- 80 en el sistema saborizante. Se ¡ describen el sistema saborizante y otros componentes o ingredientes de ' composiciones para el cuidado bucal en los siguientes párrafos junto con \ ejemplos no limitantes. Estos ingredientes incluyen agentes activos y otros í materiales portadores aceptables para uso bucal que son adecuados para administración tópica bucal. Como se usa en la presente descripción, 1 "compatible" significa que los componentes de la composición pueden ; mezclarse sin interactuar en una forma tal que reduzcan significativamente la i estabilidad y/o eficacia de la composición. Los agentes activos, portadores o ' materiales excipientes adecuados son conocidos en la industria. Su selección i I I i dependerá de la actividad deseada, la forma del producto y consideraciones secundarias, tales como sabor, costo, estabilidad de exhibición, etc.

Los materiales portadores o componentes adecuados para pastas dentales, geles dentales o lo similar incluyen materiales abrasivos, agentes espumantes, aglutinantes, humectantes, agentes saborizantes y endulzantes, etc., como se describen, p. ej., en la patente de los EE.UU. núm. 3,988,433 otorgada a Benedict. Los materiales portadores para formulaciones dentífricas bifásicas se describen en las patentes de los EE. UU. núms. 5,213,790; 5,145,666 y 5,281 ,410, otorgadas a Lukacovic y col., y en las S. patentes de los EE. UU. núms. 4,849,213 y 4,528,180 otorgadas a Schaeffer. Los materiales en el lavado, enjuague o rocío bucal incluyen, típicamente, agua, agentes saborizantes y endulzantes, etc., como se describen, p. ej., en la patente de los EE.UU. núm. 3,988,433 otorgada a Benedict. Típicamente, los materiales portadores para grageas incluyen una base de caramelo; los materiales portadores para goma de mascar incluyen una base de goma, agentes saborizantes y endulzantes, tal como, p. ej., en la patente de los EE.UU. núm. 4,083,955, otorgada a Grabenstetter y col. Los materiales portadores para sachet incluyen, típicamente, una bolsa tipo sachet, agentes saborizantes y endulzantes. Para los geles subgingivales usados para suministrar activos en las bolsas periodontales o alrededor de estas, se elige un "portador de gel subgingival" como se describe, p. ej., en las patentes de los EE.UU. núms. 5,198,220 y 5,242,910, ambas otorgadas a Damani.

En una modalidad las composiciones de la presente invención se ! encuentran en la forma de dentífricos, tales como pastas dentales, geles dentales i I y polvos dentales. Los componentes de estas pastas y geles dentales incluyen, : generalmente, uno o más de los siguientes ingredientes: un abrasivo dental (de j aproximadamente 6 % a aproximadamente 50 %), un surfactante (de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 10 %), un agente espesante (de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5 %), un humectante (de aproximadamente 10 % a aproximadamente 55 %), un agente saborizante (de aproximadamente 0.04 % a aproximadamente 2 %), un agente edulcorante (de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 3 %), un agente colorante (de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 0.5 %) y agua (de aproximadamente 2 % a aproximadamente 45 %). Esta pasta dental o gel dental puede incluso comprender uno o más agentes anticaries (de aproximadamente 0.05 % a aproximadamente 0.3 % como ion de fluoruro) y un agente anticálculos (de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 13 %). Los polvos para dientes, por supuesto, contienen componentes del todo no líquidos.

Otras modalidades de la presente invención son los productos líquidos, que incluyen lavados bucales o enjuagues bucales, rociadores bucales, soluciones dentales y fluidos de irrigación. Los componentes de dichos lavados y rociadores bucales incluyen, típicamente, uno o más de: agua (entre aproximadamente 45 % y aproximadamente 95 %), etanol (entre aproximadamente 0 % y aproximadamente 25 %), un humectante (entre aproximadamente 0 % y aproximadamente 50 %), un surfactante (entre aproximadamente 0.01 % y aproximadamente 7 %), un agente saborizante (entre aproximadamente 0.04 % y aproximadamente 2 %), un agente edulcorante (entre aproximadamente 0.1 % y aproximadamente 3 %), y un agente colorante (entre aproximadamente 0.001 % y aproximadamente 0,5 %). Estos lavados y rociadores bucales también pueden comprender uno o más agentes anticaries (de aproximadamente 0.05 % a aproximadamente 0.3 % como ion de fluoruro) y un agente anticálculo (de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 3 %). Generalmente, los componentes de las soluciones dentales incluyen una o más partes de agua (de aproximadamente 90 % a aproximadamente 99 %), conservante (de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 0.5 %), agente espesante (de 0 % a aproximadamente 5 %), agente saborizante (de aproximadamente 0.04 % a aproximadamente 2 %), agente edulcorante (de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 3 %) y surfactante (de 0 % a aproximadamente 5 %).

Las composiciones de la presente invención también pueden estar en la forma de geles no abrasivos y geles subgingivales, que pueden ser acuosos o no acuosos. Incluso en otro aspecto la invención proporciona un implemento dental impregnado con la composición presente. El implemento dental comprende un implemento para contacto con los dientes y otros tejidos en la cavidad oral, el implemento se impregna con la presente composición. El elemento dental puede consistir en fibras impregnadas, incluso hilo dental o cinta, palillos, tiras, películas y fibras poliméricas.

Sistema saborizante Los refrescantes de neoisómeros de mentano y, opcionalmente, j otros refrigerantes, que incluyen mentol y los refrescantes sintéticos descritos ¡ anteriormente, tales como G-180, serán típicamente parte de un sistema j ¡ saborizante, preferentemente, uno que enmascare eficazmente cualquier sabor y i sensación desagradables debido a determinados componentes de la composición, tales como activos antimicrobianos o peróxido. Las composiciones ' con sabor agradable mejoran la conformidad del usuario para el uso señalado o ! I recomendado de los producto para el cuidado bucal. El presente sistema | saborizante también puede comprender componentes saborizantes tradicionales, ! en particular los que se ha comprobado que son relativamente estables en ! presencia de los materiales portadores habituales para productos para el cuidado i i bucal. La combinación de los componentes saborizantes seleccionados con i I el(los) refrescante(s) proporciona una sensación refrescante de alto impacto con ¡ i un perfil saborizante bien redondeado. ' La composición para el cuidado bucal comprenderá de aproximadamente 0.001 % a 1.5 % en peso del(los) refrescante(s) de mentano j sintético. Las mezclas del neoisómero y /-isómero del refrescante de mentano, ! p. ej., neo-G-180 y G-180, se encontrarán dentro del intervalo de 1 :99 a 99:1. Si i está presente, el nivel de mentol en la composición final se encuentra, típicamente, de aproximadamente 0.010 % a aproximadamente 1.0 %. ! Además del(los) refrescante(s) anterior(es), el sistema saborizante | ¡ puede comprender ingredientes saborizantes adicionales que incluyen, pero no j se limitan a, aceite de menta piperita, esencia de menta romana, aceite de i i I menta de maíz, aceite de menta verde, aceite de capullo de clavo, casia, salvia, aceite de perejil, mejorana, limón, lima, naranja, c/s-jasmona, 2,5-dimetil-4-hidroxi-3(2H)-furanona, 5-etil-3-hidroxi- -metil-2(5H)-furanona, vainillina, etil vainillina, anisaldehído, 3,4-metilendioxibenzaldehído, 3,4-dimetoxibenzaldehído, 4-hidroxibenzaldehído, 2-metoxibenzaldehído, benzaldehído; cinamaldehído, hexil cinamaldehído, alfa-metil cinamaldehído, orto-metoxi cinamaldehído, alfa-amilo cinamaldehído, propenil guaetol, heliotropina, 4-c/s-heptenal, diacetilo, metil— ter-butil fenil acetato, mentol, salicilato de metilo, salicilato de etilo, 1-mentil acetato, oxanona, alfa-irisona, cinamato de metilo, cinamato de etilo, cinamato de butilo, butirato de etilo, acetato de etilo, metilantranilato, acetato de iso amilo, butirato de isoamilo, caproato de alilo, eugenol, eucalipto, timol, alcohol cinámico, octanol, octanal, decanol, decanal, alcohol feniletílico, alcohol bencílico, alfa-terpineol, linalol, limoneno, citral, maltol, etilmaltol, anetol, dihidroanetol, carvona, mentona, ß-damascenona, ionona, gamma decalactona, gamma nonalactona y gamma undecalactona y mezclas de estos. Generalmente, los ingredientes saborizantes adecuados son los que contienen características estructurales y grupos funcionales que son menos propensos a las reacciones redox. Estos incluyen derivados de químicos saborizantes que son saturados o contienen anillos aromáticos estables o grupos éster. Además, son adecuados los químicos saborizantes que pueden experimentar alguna oxidación o degradación sin que resulte un cambio significativo en el carácter o perfil saborizante. Los ingredientes saborizantes se pueden proporcionar como sustancias químicas simples o purificadas o se pueden suministrar en la composición mediante la adición de aceites naturales o extractos que han experimentado, preferentemente, algún tratamiento de refinación para eliminar los componentes que son relativamente inestables y pueden degradar y alterar el perfil de sabor deseado, lo que da como resultado un producto menos aceptable desde un punto de vista organoléptico. Los agentes saborizantes generalmente se usan en las composiciones a niveles de aproximadamente 0.001 % a aproximadamente 5 % en peso de la composición.

El sistema saborizante incluye, típicamente, un agente edulcorante. Los endulzantes adecuados incluyen aquellos bien conocidos en la industria, que pueden ser tanto los endulzantes naturales como artificiales. Algunos endulzantes solubles en agua adecuados incluyen monosacáridos, disacáridos y polísacáridos tales como xilosa, ribosa, glucosa (dextrosa), mañosa, galactosa, fructosa (levulosa), sacarosa (azúcar), maltosa, azúcar invertida (una mezcla de fructosa y galactosa derivadas de sacarosa), almidón parcialmente hidrolizado, sólidos de jarabe de maíz, díhidrochalconas, monelina, esteviósidos y glicirrizina. Los endulzantes artificiales solubles en agua adecuados incluyen las sales de sacarina solubles, es decir, las sales de sacarina de sodio o calcio, las sales de ciclamato, la sal de sodio, amonio o calcio de 3,4-dihidro-6-metil-1 ,2,3-oxatiazin-4-ona-2, 2-dióxido, la sal de potasio de 3,4-dihidro-6-metil-1 ,2,3-oxatiazin-4-ona-2,2-dióxido (acesulfame-K), la forma de ácido libre de sacarina, y lo similar. Otros endulzantes adecuados incluyen endulzantes a base de dipéptidos, tales como endulzantes derivados de ácido L-aspártico, tales como L-aspartil-L-fenilalanina metiléster (aspartame) y los materiales descritos en la patente de los EE. UU.

I núm. 3,492,131 , hidrato de L-alfa-aspartil-N-(2,2,4,4-tetrametil-3-tietanil)-D-alaninamida, L-aspartil-L-fenilglicerina metiléster y L-aspartil-L-2,5, dihidrofenil- ! ! glicina, L-aspartil-2,5-dihidro-L-fenilalanina, L-aspartil-L-(1-ciclohexilen)-alanina, y i lo similar. Se puede usar los endulzantes solubles en agua derivados de , endulzantes solubles en agua que ocurren naturalmente, tales como derivados ' i clorinados de azúcar ordinaria (sacarosa), conocidos, p. ej., bajo la descripción | de sacarosa así como los endulzantes basados en proteína tal como j thaumatoccous danielli (taumatina I y II). Una composición contiene de ¡ aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10 % de edulcorante, ¡ preferentemente, de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1 % en peso. j Además, el sistema saborizante puede incluir agentes de j i salivación, agentes de calentamiento, y agentes de adormecimiento. Las j composiciones comprenden de aproximadamente 0.001 % a aproximadamente ' i 0 %, preferentemente, de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1 % de ¡ i estos agentes, en peso de la composición. Agentes de salivación adecuados j incluyen Jambu® fabricado por Takasago. Los agentes de adormecimiento ! adecuados incluyen benzocaína, lidocaína, aceite de capullo de clavo y etanol. i Los ejemplos de agentes de calor incluyen etanol, capsicum y ésteres de i nicotinato, tales como nicotinato de bencilo. El uso de agentes con efectos de ' calor puede, por supuesto, alterar el efecto de enfriamiento de los refrescantes i i y deberá considerarse, particularmente al optimizar el nivel de los refrigerantes.

I Fuente de ión de calcio | I i I Las presentes composiciones también pueden incluir una fuente de ión de calcio. Como se describe en la solicitud de patente de los EE. UU. cedida en forma mancomunada núm. 61/003863, los iones de calcio proporcionan una actividad mejorada de los refrescantes en términos de comienzo, intensidad o impacto y duración. También se ha comprobado que el efecto potenciador de los iones de calcio en los refrescantes, particularmente los derivados mentanocarboxamida sintética, mejoraba aún más en la presencia de mentol. La fuente de iones de calcio puede ser cualquier compuesto de calcio fisiológicamente aceptable, que incluye sales orgánicas o inorgánicas, tales como haluros (cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro), nitrato, nitrito, fosfato, pirofosfato, polifosfato, sulfato, carbonato, hipoclorito, formato, acetato, citrato, lactato, maleato, gluconato, tartrato, glicerofosfato, butirato, isobutirato, oxalato, péptido, fosfopéptido, u óxidos o hidróxidos. La fuente de ión de calcio puede ser soluble, bastante soluble o insoluble en agua, y puede proporcionar un mínimo nivel de por lo menos aproximadamente 50 ppm de iones de calcio para lograr actividad potenciadora. El nivel de la fuente de iones de calcio naturalmente también depende de consideraciones secundarias, tales como la estética y la estabilidad de las composiciones. Algunos compuestos de calcio pueden alterar el sabor general de la composición, p. ej., describirse como "pastoso", y por lo tanto, no resultar deseable en niveles que produce esos efectos.

Fuente de fluoruro Comúnmente, se tiene un compuesto fluoruro presente en j dentífricos y otras composiciones bucales en una cantidad suficiente para ¡ i i suministrar una concentración de ión fluoruro en la composición de j aproximadamente 0.0025 % a aproximadamente 5.0 % en peso, ¡ i i preferentemente, de aproximadamente 0.005 % a aproximadamente 2.0 % en : peso, para proveer eficacia anticaries. Como se mencionó anteriormente, la prevención de las caries es esencial para la salud y la integridad dental general. En las composiciones de la presente invención, la fuente de fluoruro soluble puede seleccionarse de una gran variedad de materiales que producen fluoruro. Los ejemplos de materiales adecuados que producen ion fluoruro se encuentran en la patente de los EE.UU. núm. 3,535,421 , otorgada a Briner y col., y en la patente de los EE.UU. núm. 3,678,154 otorgada a Widder y col. Las fuentes de ion fluoruro representativas incluyen: fluoruro estanoso, fluoruro de sodio, fluoruro de potasio, monofluorofosfato de sodio, fluoruro de indio, fluoruro de amina y muchos otros.

Agente antimicrobiano Las composiciones de la presente pueden incluir un agente antimicrobiano, tal como un agente antimicrobiano de amonio cuaternario para proporcionar eficacia bactericida, es decir eficacia para matar y/o alterar el metabolismo y/o eliminar el crecimiento de los microorganismos que causan infecciones y enfermedades de la cavidad bucal que pueden tratarse en forma tópica, tales como placa, caries, gingivitis y enfermedad periodontal. Los compuestos antimicrobianos de amonio cuaternario útiles en las composiciones de la presente invención incluyen aquellos en los cuales uno o dos sustituyentes en el nitrógeno cuaternario tienen una cadena de carbonos con una longitud (típicamente grupo alquilo) de aproximadamente 8 a aproximadamente 20, típicamente, de aproximadamente 10 a aproximadamente 18 átomos de carbono mientras que los sustituyentes restantes (típicamente grupo alquilo o bencilo) tienen una cantidad menor de átomos de carbono, p. ej., de aproximadamente 1 a aproximadamente 7 átomos de carbono, típicamente, grupos metilo o etilo. Algunos ejemplos típicos de agentes antibacterianos de amonio cuaternario son bromuro de dodeciltrimetilamonio, cloruro de tetradecilpiridinio, bromuro de domifeno, cloruro de N-tetradecil-4-etil piridinio, bromuro de dodecildimetil (2-fenoxietil) amonio, cloruro de bencil dimetil estearil amonio, cloruro de cetilpiridinio, 5-amino-1 ,3-bis(2-etilhexil)-5-metil hexahidropirimidina cuaternizada, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de metil bencetonio. Otros compuestos son aléanos bis[4-(R-amino)-1 -piridinio], tal como se describen en la patente de los EE. UU. núm. 4,206,215, otorgada a Bailey el 3 de junio de 1980. Los compuestos de piridinio son los compuestos de amonio cuaternario preferidos, entre los cuales se prefieren especialmente las sales de haluro de cetilpiridinio o tetradecilpiridinio (es decir cloruro, bromuro, fluoruro y yoduro). El compuesto preferido es el cloruro de cetilpiridinio. Los agentes antimicrobianos de amonio cuaternario se incluyen en la presente invención en niveles de por lo menos aproximadamente 0.035 %, preferentemente, de aproximadamente 0.045 % a aproximadamente 1.0 %, con mayor preferencia, de aproximadamente 0.05 % a aproximadamente 0.10 % en peso de la composición.

Las composiciones de la presente invención pueden comprender una fuente de ión metálico que proporcione iones estanosos, iones de zinc, iones de cobre y mezclas de estos como agente antimicrobiano. La fuente de ion metálico puede ser un compuesto soluble o moderadamente soluble de estaño, zinc o cobre con contraiones inorgánicos u orgánicos. Entre los ejemplos se incluyen las sales fluoruro, cloruro, fluoruro de cloro, acetato, hexafluorozirconato, sulfato, tartrato, gluconato, citrato, malato, glicinato, pirofosfato, metafosfato, oxalato, fosfato, carbonato y óxidos de estaño, zinc y cobre.

Se ha encontrado que los iones estanoso, de zinc y de cobre ayudan a reducir la gingivitis, la placa, la sensibilidad y tienen un efecto benéfico para mejorar el aliento. Una cantidad efectiva se define como desde al menos aproximadamente 500 ppm a aproximadamente 20,000 ppm de iones metálicos de la composición metálica, preferentemente, de aproximadamente 50 ppm a aproximadamente 15,000 ppm. Con mayor preferencia, los iones metálicos están presentes en una cantidad de aproximadamente 3,000 ppm a 13,000 ppm y, aún con mayor preferencia, de aproximadamente 5,000 ppm a 10,000 ppm. Esta es la cantidad total de iones metálicos (estanoso, zinc, cobre y mezclas de estos) que se suministra a la superficie dental.

Los dentífricos que contienen sales estanosas, particularmente fluoruro estanoso y cloruro estanoso se describen en la patente de los EE. UU. núm. 5,004,597, otorgada a Majeti y col. Otras descripciones de sales estanosas se describen en la patente de los EE. UU. núm. 5,578,293, otorgada a Prencipe y col., y en la patente de los EE. UU. núm. 5,281 ,410, otorgada a Lukacovic y col. Se pueden incluir otros ingredientes necesarios para estabilizar el estaño, tales como los ingredientes descritos en Majeti y col. y Prencipe y col.

Las sales estanosas preferidas son el dihidrato de cloruro estanoso y fluoruro estanoso. Otras sales estanosas adecuadas incluyen acetato estanoso, tartrato estanoso y citrato estanoso sódico. Los ejemplos de fuentes de iones de zinc son óxido de zinc, sulfato de zinc, cloruro de zinc, citrato de zinc, lactato de zinc, gluconato de zinc, malato de zinc, tartrato de zinc, carbonato de zinc, fosfato de zinc, y otras sales enumeradas en la patente de los EE. UU. núm. 4,022,880. El citrato de zinc y el lactato de zinc resultan particularmente preferidos: Los ejemplos de fuentes de iones de cobre adecuados se enumeran en la patente de los EE. UU. núm. 5,534,243. La(s) fuente(s) de iones metálicos combinada(s) se encontrarán presentes en una cantidad de aproximadamente 0.05 % a aproximadamente 11 %, en peso de la composición final. Preferentemente, las fuentes de ión metálico están presentes en una cantidad de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 7 %, con mayor preferencia, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 %. Preferentemente, las sales estanosas pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 7 %, con mayor preferencia, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % y, con la máxima preferencia, de aproximadamente 1.5 % a aproximadamente 3 % en peso de la composición total. La cantidad de sales de cobre o zinc usadas en la presente invención se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 % a 5 %, preferentemente, de 0.05 % a 4 %, con mayor preferencia, de 0.1 % a 3.0 %.

La presente invención también puede incluir otros agentes i antimicrobianos que incluyen agentes antimicrobianos no catiónicos, tales como ¡ éteres difenílicos halogenados, compuestos fenólicos, que incluyen fenol y sus ' homólogos, mono y polialquilhalofenoles y halofenoles aromáticos, resorcinol y > sus derivados, xilitol, compuestos bisfenólicos y salicilanilidas halogenadas, ; ésteres benzoicos y carbanilidas halogenadas. Las enzimas también son 1 antimicrobianos útiles, e incluyen endoglicosidasa, papaína, dextranasa, , mutanasa y mezclas de estas. Estos agentes se describen en la patente de los EE. UU. núm. 2,946,725, otorgada el 26 de julio de 1960 a Norris y col., y en la patente de los EE. UU. núm. 4,051 ,234, otorgada a Gieske y col. Los ejemplos ¡ de otros agentes antimicrobianos incluyen clorhexidina, triclosán, monofosfato de triclosán, y aceites aromáticos, tales como timol. El triclosán y otros agentes de este tipo se describen en Parran, Jr. y col., en la patente de los EE. UU. núm. 5,015,466, y en la patente de los EE. UU. núm. 4,894,220, otorgada a Nabi y col. Estos agentes pueden estar presentes en niveles de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 1.5 %, en peso de la composición dentífrica.

Agente anticálculo Las presentes composiciones pueden incluir, opcionalmente, un agente anticálculo, tal como una sal de pirofosfato como fuente de ión pirofosfato. Las sales de pirofosfato útiles en las presentes composiciones incluyen las sales de pirofosfato mono, di y tetraalcalino metal, y mezclas de estas. Las especies preferidas son el dihidrogenopirofosfato disódico ( a2H2P207), pirofosfato ácido sódico, pirofosfato tetrasódico (Na4P207) y pirofosfato tetrapotásico (K4P2O7) en sus formas no hidratadas, así como en hidratadas. En las composiciones de la presente invención la sal de pirofosfato puede estar presente de una o tres maneras: de forma predominante disuelta, de forma predominante no disuelta, o como una mezcla de pirofosfato disuelto y no disuelto.

Las composiciones que comprenden, predominantemente, pirofosfato disuelto se refieren a composiciones en donde por lo menos una fuente de iones pirofosfato está presente en cantidad suficiente para proveer al menos aproximadamente 0.025 % de iones pirofosfato libres. La cantidad de iones libres de pirofosfato puede ser de aproximadamente 1 % a 15 %, en otra modalidad de 1.5 % a 10 %, y en otra modalidad de aproximadamente 2 % a 6 % Los iones pirofosfato libres pueden encontrarse en una variedad de estados protonados lo que depende del pH de la composición.

Las composiciones que comprenden, predominantemente, pirofosfato no disuelto se refieren a composiciones que contienen no más de aproximadamente 20 % de la sal de pirofosfato total disuelta en la composición, preferentemente, menos de aproximadamente 10 % del pirofosfato total disuelto en la composición. La sal de pirofosfato tetrasódico es una sal de pirofosfato preferida en estas composiciones. El pirofosfato tetrasódico puede ser la forma de sal anhidra o la forma decahidratada, o cualquier otra especie estable en forma sólida en las composiciones dentífricas. La sal se encuentra en su forma de partícula sólida, la cual puede ser su estado amorfo y/o cristalino, preferentemente, con el tamaño de partícula de la sal suficientemente pequeño para ser estéticamente aceptable y fácilmente soluble durante su uso. La cantidad de sal de pirofosfato de utilidad para la preparación de estas composiciones es cualquier cantidad eficaz para el control del sarro, generalmente, de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 15 %, preferentemente, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 10 % y, con la máxima preferencia, de aproximadamente 3 % a aproximadamente 8 % en peso de la composición dentífrica.

Las composiciones pueden contener también una mezcla de sales de pirofosfato disueltas y no disueltas. Puede usarse cualquiera de las sales de pirofosfato antes mencionadas.

Las sales de pirofosfato se describen con mayor detalle en Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, tercera edición, -Volumen 17, Wiley-lnterscience Publishers (1982).

Los agentes opcionales que se usarán en lugar de la sal de pirofosfato o en combinación con ella incluyen los materiales conocidos como polifosfatos de cadena más larga (3 o más), que incluyen tripolifosfato, tetrapolifosfato y hexametafosfato; polímeros aniónicos sintéticos, que incluyen poliacrilatos y copolímeros de anhídrido o ácido maléico y metilvinil éter (p. ej., Gantrez), tal como se describe, p. ej., en la patente de los EE.UU. núm. 4,627,977 de Gaffar y col., así como, p. ej., ácido poliamino propanosulfónico (AMPS), difosfonatos (p. ej., EHDP; AHP), polipéptidos (tales como, p. ej., ácidos poliaspártico y poliglutámico), y combinaciones de éstos.

Otros aqentes activos Aun otro agente activo que puede incluirse en las presentes composiciones es un agente activo blanqueador dental seleccionado del grupo j que consiste de peróxidos, perboratos, percarbonatos, peroxiácidos, persulfatos ; y combinaciones de estos. Los compuestos adecuados de peróxido incluyen j peróxido de hidrógeno, peróxido de urea, peróxido de calcio, peróxido de sodio, i peróxido de zinc y mezclas de éstos. Un percarbonato preferido es el í i percarbonato sódico. Los persulfatos preferidos son las oxonas. i i Las fuentes de peróxido preferidas para uso en las formulaciones j i dentífricas son peróxido de calcio y peróxido de urea. El peróxido de | hidrógeno y peróxido de urea son preferidos para usarse en las formulaciones j para enjuagues bucales. Las siguientes cantidades representan la cantidad de i I materia prima de peróxido, aunque la fuente de peróxido puede contener otros ¡ ingredientes distintos a la materia prima de peróxido. La presente composición ! puede contener de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 30 %, ' preferentemente, de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10 % y, con ¡ mayor preferencia, de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 5 % de \ una fuente de peróxido, en peso de la composición. i i Adicionalmente al aclarado, el peróxido también proporciona otros j beneficios a la cavidad bucal. Se sabe que el peróxido de hidrógeno y otros j compuestos que contienen peróxido son efectivos en tratamientos curativos y/o \ profilácticos relacionados con caries, placa dental, gingivitis, periodontitis, olor i bucal, úlceras aftosas recurrentes, irritaciones por el uso de dentaduras postizas, lesiones por aparatos de ortodoncia, cirugías después de extracciones o postperiodontal, lesiones orales traumáticas e infecciones de mucosas, estomatitis herpética, y lo similar. Los agentes que contienen peróxidos en la cavidad bucal ejercen una acción quimomecánica que genera miles de burbujas de oxígeno diminutas producidas por interacción con el tejido y las enzimas de la saliva. La agitación de un enjuague bucal mejora esta acción quimomecánica inherente. Tal acción se recomienda para el suministro de otros agentes en las hendiduras gingivales infectadas. Los enjuagues bucales de peróxidos previenen así la colonización y multiplicación de bacterias anaeróbicas conocidas por estar asociadas con el trastorno periodontal.

Otro agente activo opcional que puede adicionarse a las composiciones de la presente es un agente desensibilizador de la dentina para controlar la hipersensibilidad, tales como sales de potasio, calcio, estroncio y estaño que incluyen nitrato, cloruro, fluoruro, fosfatos, pirofosfatos, polifosfatos, citrato, oxalato y sulfato.

Agente sustancial para los dientes La presente invención puede incluir un agente sustancial para los dientes, tal como agentes surfactantes poliméricos (PMSA, por sus siglas en inglés), que son los polielectrolitos, más específicamente, los polímeros aniónicos. Los agentes activos de superficie poliméricos contienen grupos aniónicos, p. ej., fosfato, fosfonato, carboxilo o mezclas de éstos y, por lo tanto, tienen la capacidad de interactuar con entidades catiónicas o con carga positiva. El "mineral" descriptor tiene por objeto transmitir que la actividad en la superficie o la sustantividad del polímero está hacia las superficies del ! mineral, tales como minerales de fosfato de calcio en los dientes.

Los agentes sustantivos para los dientes proporcionan muchos j beneficios, que incluyen proporcionar protección y resistencia de los dientes J contra la erosión y el desgaste derivados de la unión de minerales de calcio en los dientes (hidroxiapatita) y/o deposición en la superficie dental de un < recubrimiento de superficie protector. La erosión dental es la pérdida permanente j I de sustancia dental de la superficie debido a acción de productos químicos, tales ¡ como abrasivos y ácidos fuertes. El recubrimiento de superficie protector ! proporciona control de las característica de la superficie dental, que incluyen la \ modificación de las propiedades hidrófilas e hidrófobas de la superficie y la resistencia al ataque de ácidos. Los agentes sustantivos para los dientes también J i pueden proporcionar los efectos de acondicionamiento deseados, que incluyen: j 1) la efectiva desorción de porciones de proteínas de membrana fina adsorbidas indeseables, en particular las asociadas con la formación de manchas en los ! I dientes, el desarrollo de cálculos y la atracción de especies microbianas ¡ indeseables, y 2) la conservación de los efectos acondicionadores en la ; superficie y el control de la película de membrana fina durante periodos i i prolongados después del uso del producto, que incluyen el período posterior al ! cepillado y durante periodos más prolongados. El efecto de modificar las : propiedades hidrófilas e hidrófobas de la superficie se puede medir en términos ¡ de cambios en los ángulos de contacto con el agua, una disminución relativa que \ indica una superficie más hidrófila y un aumento relativo que indica una superficie \ ? I más hidrófoba. Muchos agentes sustantivos para los dientes también | proporcionan control del sarro o actividades antimancha/blanqueadora o ' acondicionadora de la superficie y, por lo tanto, proporcionan múltiples acciones clínicas para mejorar la salud y la estructura generales de los dientes, así como i también la apariencia y la impresión táctil de los dientes. Se cree que los agentes sustantivos para los dientes proporcionan un beneficio en la prevención de j manchas debido a su reactividad o sustantividad en superficies minerales, lo que i da como resultado la desorción de porciones de proteínas de membrana fina ', adsorbida no deseadas, en particular las asociadas con cuerpos de color j aglutinante que manchan los dientes, el desarrollo de cálculo y la atracción de ! i especies microbiales no deseadas. La retención de estos agentes en los dientes ' también puede evitar que las manchas se acumulen debido a la alteración de los i ¡ sitios de unión de las entidades pigmentadas en la superficie de los dientes. j Los ejemplos adecuados de agentes sustantivos para los dientes PMSA son polielectrólitos, tal como se condensan en los polímeros fosforilados; · polifosfonatos; copolímeros de fosfato o fosfonato que contienen monómeros o j polímeros con otros monómeros tales como monómeros insaturados ! edénicamente y aminoácidos o con otros polímeros tales como proteínas, i I polipéptidos, polisacáridos, poli(acrilato), poli(acrilamida), poli(metacrilato), i poli(etacrilato), poli(hidroxialquilmetacrilato), poli(alcohol vinílico), poli(anhídrido ¡ maleico), poli(maleato) poli(amida), poli(etileno amina), poli(etilenglicol), ¡ i poli(propilenglicol), poli(vinilacetato) y cloruro de poli(vinilbenzilo); polímeros i sustituidos de carboxi y policarboxilatos; y mezclas de éstos. Los agentes I activos de superficie mineral poliméricos incluyen los polímeros de alcohol de carboxilo sustituido descritos en la patente de los EE.UU. núm. 5,292,501 ; 5,213,789, 5,093,170; 5,009,882; y 4,939,284; todas otorgadas a Degenhardt y col. y los polímeros de difosfonato derivatizados en la patente de los EE.UU. núm. 5,01 1 ,913 a Benedict y col.; polímeros aniónicos sintéticos, que incluyen poliacrilatos y copolímeros de anhídrido o ácido maléico y metilvinil éter (p. ej., Gantrez), tal como se describe, p. ej., en la patente de los EE.UU. núm. 4,627,977 otorgada a Gaffar y col. Un polímero preferido es el ácido poliacrílico modificado con difosfonato. Los polímeros con actividad deberán tener una suficiente propensión a la unión de superficies para desorber las proteínas de película y permanecer fijos en las superficies del esmalte. Para las superficies dentales se prefieren polímeros con funciones de fosfonato o fosfato de cadena terminal o lateral aunque otros polímeros con actividad aglutinante de minerales pueden ser eficaces dependiendo de su afinidad de absorción.

Ejemplos adicionales de fosfonatos adecuados que contienen agentes activos surfactantes minerales poliméricos incluyen los polímeros difosfonato gemínales descritos como agentes anticálculo en la patente de los EE.UU. núm. 4,877,603 otorgada a Degenhardt y col.; grupo fosfonato que contiene copolímeros descritos en la patente de los EE.UU. núm. 4,749,758 de Dursch y col. y en la patente GB 1 ,290,724 (ambas asignadas por Hoechst) adecuados para usarse en detergentes y composiciones para limpieza; y los copolímeros y los cotelómeros descritos como útiles para aplicaciones que incluyen la inhibición del sarro y la corrosión, recubrimientos, cementos y resinas de intercambio iónico en la patente de los EE. UU. núm. 5,980,776, otorgada a j i Zakikhani y col., y la patente de los EE. UU. núm. 6,071 ,434 otorgada a Davis y j col. Los polímeros adicionales incluyen copolímeros solubles en agua, de ácido j vínilfosfónico y ácido acrílico, así como sus sales, descritos en la patente núm. : i GB 1 ,290,724, en donde los copolímeros contienen de aproximadamente 10 % a j | aproximadamente 90 % en peso de ácido vínilfosfónico, y de aproximadamente j i 90 % a aproximadamente 10 % en peso de ácido acrílico, más particularmente, i en donde los copolímeros tienen una relación de peso entre el ácido vínilfosfónico j y el ácido acrílico de 70 % de ácido vínilfosfónico y 30 % de ácido acrílico; 50 % de ácido vínilfosfónico y 50 % de ácido acrílico; o 30 % de ácido vínilfosfónico a 70 % de ácido acrílico. Otros polímeros adecuados incluyen los polímeros ! hidrosolubles descritos por Zakikhani y Davis preparados mediante la i copolimeración de monómeros de difosfonato o polifosfonato que tienen uno o j j más enlaces C=C insaturados (p. ej., ácido vinilideno-1 ,1-difosfónico y ácido 2- j (hidroxifosfinil)etilideno-l ,1-difosfónico), con por lo menos un compuesto ' adicional que tiene enlaces C=C insaturados (p. ej., monómeros de acrilato y i metacrilato). Los polímeros adecuados incluyen polímeros de difosfonato/acrílato ¡ distribuido por Rhodia con la designación ITC 087 (PM promedio 3000-60,000) y ! Polímero 1154 (PM promedio 6000-55,000). i Un PMSA preferido es un polifosfato. Generalmente, se comprende i que un polifosfato comprende dos o más moléculas de fosfato dispuestas j í principalmente en una configuración lineal, aunque pueden estar presentes | algunos derivados cíclicos. Aunque los pirofosfatos (n=2) son técnicamente ¡ polifosfatos, los polifosfatos deseados son aquellos que tienen aproximadamente 1 tres o más grupos fosfato para que la absorción superficial, en concentraciones | eficaces, produzca suficientes funciones de fosfato no unido, que intensifiquen la ¡ I carga de superficie aniónica tanto como el carácter hidrófilo de las superficies. ' I Las sales de polifosfato inorgánicas deseadas incluyen tripolifosfato, ! tetrapolifosfato y hexametafosfato, entre otros. Los polifosfatos mayores que el j i tetrapolifosfato ocurren, usualmente, como materiales vitreos amorfos. En esta | invención se prefieren los polifosfatos lineales que tienen la siguiente fórmula: | . i XO(XP03)nX, j en donde X es sodio, potasio o amonio, y n tiene un valor promedio entre j aproximadamente 3 y 125. Los polifosfatos preferidos son aquellos que tienen i n con un promedio dentro del intervalo de aproximadamente 6 a i aproximadamente 21 , tales como Sodaphos (n6), Hexaphos (n13) y Glass H j (n21) fabricados por FMC Corporation y Astaris. Estos polifosfatos pueden j usarse solos o en combinación. Los polifosfatos son susceptibles de hidrólisis ¡ en formulaciones con alto contenido de agua con pH ácido, particularmente ' con un pH menor que 5. Por lo tanto, se prefiere usar polifosfatos de cadena ¡ más larga, particularmente, Glass H, con un promedio de longitud de cadena ¡ de aproximadamente 21. Se cree que cuando esos polifosfatos de cadena I i más larga experimentan la hidrólisis, producen polifosfatos de cadena más ! corta, los que todavía son efectivos para depositarse en los dientes y ! | proporcionar el beneficio de prevención de las manchas. Además de crear los efectos modificadores de superficie, el agente sustancial para los dientes puede también funcionar para solubilizar sales insolubles. Por ejemplo, se ha descubierto que Glass H solubiliza las sales estanosas insolubles. Por lo tanto, en composiciones que contienen fluoruro estanoso, p. ej., Glass H contribuye a reducir el efecto causante de manchas del estaño.

Otros compuestos polifosforilados pueden usarse además o en lugar del polifosfato, particularmente, compuestos de inositol polifosforilados tales como ácido fítico, mio-inositol penta(fosfato diácido); mioinositol tetrakis (fosfato diácido), mioinositol trikis (fosfato diácido), y un metal alcalino, metal alcalinotérreo o sales de amonio de éstos. Se prefiere en la presente invención el ácido fítico, también conocido como mioinositol 1 ,2,3,4,5,6-hexakis (fosfato diácido) o ácido inositol hexafosfórico, y sus metales alcalinos, metales alcalinotérreos o sales de amonio. En la presente descripción el término "fitato" incluye el ácido fítico y sus sales al igual que los otros compuestos fosforilados de inositol.

Aun otros compuestos de fosfatos orgánicos activos en la superficie útiles como agentes dentales sustantivos incluyen mono, di o triésteres de fosfato representados por la siguiente estructura general: O Z'-O-P-O-Z2 I 3 o-z3 en donde Z , Z2, o Z3 pueden ser idénticos o diferentes, por lo menos uno es una entidad orgánica, preferentemente, seleccionada de un grupo alquilo o ¡ I alquenilo lineal o ramificado de 6 a 22 átomos de carbono, sustituido, opcionalmente, con uno o más grupos fosfato; grupo alquilo o alquenilo alcoxilado, (poli)sacárido, poliol o poliéter.

Algunos agentes preferidos incluyen ésteres fosfato alquilo o I i alquenilo representados por la siguiente estructura: ¡ i I o R'-(OC„H2n),(OC„H2„)b-0-P-0-Z2 o I -z3 , en donde R1 representa un grupo alquilo o alquenilo lineal o ramificado de 6 a 22 átomos de carbono, sustituido, opcionalmente, con uno o más grupos fosfato; n y m son, individual y separadamente, 2 a 4, y a y b son, individual y separadamente, 0 a 20; Z2 y Z3 pueden ser idénticos o diferentes; cada ¡ uno representa hidrógeno, metal alcalino, amonio, alquilamina protonada o j alquilamina funcional protonada, tal como una alcanolamina, o un grupo ¡ R1— (OCnH2n)a(OCm H2m)b— · Los ejemplos de agentes adecuados incluyen ¡ alquilo y (poli)alcoxi fosfatos alquilo, tales como fosfato de laurilo (nombres j i comerciales MAP 230K y MAP 230T, de Croda); fosfato de ceteareth-10 j i PPG5 (disponible en Croda, con el nombre comercial Crodaphos SG); ¡ i fosfato de laureth-1 (nombres comerciales MAP L210, de Rhodia, Phosten j ! I ! HLP-1 , de Nikkol Chemical, o Sunmaep L, de Sunjin); fosfato de laureth-3 : (nombres comerciales MAP L130, de Rhodia, o Foamphos L-3, de Alzo o ¡ Emphiphos DF 1326, de Huntsman Chemical); fosfato de laureth-9 (nombre ¡ comercial Foamphos L-9 de Alzo); fosfato de trilaureth-4 (nombres J comerciales Hostaphat KL 340D, de Clariant, o TLP-4, de Nikkol Chemical); j fosfato PEG 9 de C12-18 (nombre comercial Crafol AP261 , de Cognis); ¡ fosfato sódico de dilaureth-10 (nombre comercial DLP-10, de Nikkol ; Chemical). Los agentes particularmente preferidos son poliméricos, p. ej., los j que contienen grupos alcoxi de repetición como porción polimérica, ¡ particularmente, 3 o más grupos etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi. J I Los agentes de fosfatos orgánicos poliméricos adicionales | adecuados incluyen fosfato de dextrano, fosfórico poliglucósido, alquilfosfato i i poliglucósido, fosfato de poliglicerilo, alquilfosfato de poliglicerilo, fosfatos de ! poliéter y fosfatos de poliol alcoxilado. Algunos ejemplos específicos son el j fosfato PEG, fosfato PPG, fosfato de alquilo PPG, fosfato PEG/PPG, alquilfosfato j PEG/PPG, fosfato PEG/PPG/PEG, fosfato de dipropilenglicol, fosfato de glicerilo j PEG, fosfato PBG (polibutilenglicol), fosfato de ciclodextrina PEG, fosfato de ¡ sorbitán PEG, alquilfosfato de sorbitán PEG, y metilfosfato glucósido PEG. | Los fosfatos no poliméricos adecuados incluyen alquilfosfato I monoglicérido, alquilfosfato de sorbitán, alquilmetil fosfato glucósido, j alquilfosfatos de sacarosa. j La cantidad de agente sustancial para los dientes será, típicamente, de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 35 % en peso de la composición bucal total. En formulaciones dentífricas, la cantidad es, j preferentemente, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 30 %, con ' mayor preferencia, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 % y, j con la máxima preferencia, de aproximadamente 6 % a aproximadamente I 20 %. En las composiciones de enjuagues bucales, la cantidad de agente j i sustantivo dental es, preferentemente, de aproximadamente 0.1 % a 5 % y, j con mayor preferencia, de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 3 %. ¡ Agentes quelantes ! I Otro agente opcional es un agente quelante, también > denominado secuestrante, tal como ácido glucónico, ácido tartárico, ácido j cítrico y sales farmacéuticamente aceptables de este. Los agentes quelantes 1 tienen la capacidad de complejarse con el calcio de las paredes celulares de i las bacterias. También pueden afectar el desarrollo de la placa al eliminar el ¡ j calcio de los puentes cálcicos que ayudan a mantener esta biomasa intacta.

Sin embargo, no es conveniente usar un agente quelante con demasiada ¡ i afinidad con el calcio, ya que esto puede desmineralizar los dientes, ¡ i contrario al propósito e intención de la presente invención. Estos agentes ¡ quelantes adecuados tienen, generalmente, una constante aproximada de ! unión de calcio de 101 a 105 para proporcionar una mejor limpieza con una ! menor formación de placa y cálculos. Los agentes quelantes tienen, además, ! I la capacidad para complejar con iones metálicos y, consiguientemente, ¡ i auxilian a la prevención de sus efectos adversos sobre la estabilidad o ¡ apariencia de los productos. Los iones de quelación, tales como hierro o cobre, ayudan a retrasar el deterioro oxidante de los productos terminados.

Los ejemplos de agentes quelantes adecuados son el gluconato y el citrato de sodio o potasio; combinación de ácido cítríco/citrato de metal alcalino; tartrato disódico; tartrato dipotásico; tartrato sódico potásico; tartrato de hidrógeno sódico; tartrato de hidrógeno potásico; fosfatos de sodio, potasio o amonio y mezclas de éstos. El agente quelante se puede usar de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 2.5 %, preferentemente, de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 2.5 % y, con mayor preferencia, de aproximadamente 1 .0 % a aproximadamente 2.5 %.

Otro grupo de agentes quelantes adecuado para usarse en la presente invención es el grupo de los policarboxilatos poliméricos aniónicos. Estos materiales son conocidos en la industria y se usan en su forma de ácidos libres o sales de metal alcalino solubles en agua parcial o, preferentemente, totalmente neutralizadas (p. ej., potasio y, preferentemente, sodio) o sales de amonio. Constituyen ejemplos los copolímeros de ácido o anhídrido maleico con otro monómero polimerizable etilénicamente insaturado de 1 :4 a 4:1 , preferentemente, éter de metilvinilo (metoxietileno) que tiene un peso molecular (MW, por sus siglas en inglés) de aproximadamente 30,000 a aproximadamente 1 ,000,000. Estos copolímeros están disponibles, p. ej., como Gantrez AN 139 (MW 500,000), AN 19 (MW 250,000) y S-97 de grado farmacéutico (MW 70,000), de GAF Chemicals Corporation.

Otros policarboxilatos poliméricos operativos incluyen los copolímeros 1 :1 de anhídrido maleico con acrilato de etilo, hidroxietilmetacrilato, N-vinil-2-pirrolidona o etileno, éste último, p. ej. puede obtenerse como Monsanto EMA núm. 1 103, PM 10,000 y EMA Grado 61 y los copolímeros 1 :1 de ácido acrílico con metil o hidroxietilmetacrilato, metil o etilacrilato, isobutilviniléter o N-vinil-2-pirrolidona. Se describen policarboxilatos poliméricos operativos adicionales en la patente de los EE.UU. núm. 4, 138,477, otorgada a Gaffar, y la patente de los EE.UU. núm. 4,183,914, otorgada a Gaffar y col., e incluyen copolímeros de anhídrido maléico con estireno, isobutileno o etil vinil éter; ácidos poliacrílicos, poliitacónicos y polimaleicos; y oligómeros sulfoacrílicos con un peso molecular de tan solo 1 ,000, disponible como Uniroyal ND-2.

Surfactantes Además, las presentes composiciones comprenderán típicamente, surfactantes, también denominados comúnmente agentes espumantes. Los surfactantes adecuados son aquellos que son razonablemente estables y forman espuma en una amplia gama de pH. El surfactante puede ser aniónico, no iónico, anfotérico, zwitteriónico, catiónico, o mezclas de éstos. Los surfactantes o mezclas de surfactantes preferidos son los compatibles con otros componentes, particularmente los activos y los excipientes funcionales cuya actividad se puede ver comprometida. Por ejemplo, los surfactantes aniónicos, tales como el alquiisulfato de sodio y los surfactantes anfóteros, tales como cocoamidopropil betaína, pueden resultar preferidos para usar cuando los agentes aniónicos tales como los ¡ polifosfatos y los fosfatos orgánicos se incluyen en las composiciones.

Los surfactantes aniónicos útiles en la presente incluyen las ¡ sales solubles en agua de alquilsulfatos de 8 a 20 átomos de carbono en el : radical alquilo (p. ej., alquilsulfato de sodio) y sales solubles en agua de monoglicéridos sulfonados de ácidos grasos de 8 a 20 átomos de carbono. El ¡ laurilsulfato de sodio (SLS, por sus siglas en inglés) y los sulfonatos sódicos j de monoglicérido de coco son ejemplos de surfactantes aniónicos de este tipo. ¡ Otros surfactantes aniónicos adecuados son los sarcosinatos, tales como el ; lauroilsarcosinato de sodio, tauratos, lauril sulfoacetato de sodio, lauroil isetionato de sodio, lauret carboxilato de sodio y dodecilbencenosulfonato de j sodio. También se pueden emplear mezclas de surfactantes aniónicos. Muchos surfactantes aniónicos adecuados se describen por Agrícola y col. en I la patente de los EE.UU. 3,959,458. La presente composición comprende, típicamente, un surfactante aniónico en un nivel de aproximadamente 0.025 % a aproximadamente 9 %, de aproximadamente 0.05 % a aproximadamente 5 %, o de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1 %.

Otro surfactante adecuado es aquel que se selecciona del grupo que consiste de surfactantes de sarcosinato, surfactantes de isetionato y surfactantes de taurato. Para estos surfactantes, en la presente invención, es preferible el uso de metal alcalino o sales de amonio, tales como, las sales de sodio y potasio del siguiente: lauroil sarcosinato, miristoil sarcosinato, palmitoil sarcosinato, estearoil sarcosinato y oleoil sarcosinato. ! Los surfactantes zwitteriónicos o anfotéricos útiles en la j I presente invención incluyen derivados de compuestos de amonio, fosfonio y ! i I sulfonio cuaternario alifático, en los cuales los radicales alifáticos pueden ser ¡ de cadena lineal o ramificada, y en donde uno de los sustituyentes alifáticos | contiene de aproximadamente 8 a 18 átomos de carbono, y el otro contiene ; un grupo aniónico para la solubilización en agua, p. ej., carboxilo, sulfonato, j sulfato, fosfato o fosfonato. Los surfactantes de betaína adecuados se describen en la patente de los EE. UU. núm. 5,180,577 otorgada a Polefka y ; col. Las alquilo dimetil betainas típicas incluyen decil betaína o acetato de 2-(N-decil-N,N-dimetil amonio), coco betaína o acetato de 2-(N-coco-N, N- ¡ dimetil amonio), miristil betaína, palmitil betaína, lauril betaína, cetil betaína, ¡ estearil betaína, etc. Las amidobetaínas se ilustran mediante cocoamidoetil ; betaína, cocoamidopropil betaína (CAPB) y lauramidopropil betaína.

Los surfactantes catiónicos útiles en la presente invención ! incluyen derivados de los compuestos de amonio cuaternario que tienen con i una cadena alcalina larga, que contiene de aproximadamente 8 a 18 átomos ¡ de carbono, tales como cloruro de lauril trimetilamonio; cloruro de i cetilpiridinio; bromuro cetil-trimetilamonio; nitrito alquiltrimetilamonio de coco; ¡ fluoruro de cetilpiridinio; etc. Los compuestos preferidos son los fluoruros de ! amonio cuaternario que tiene las propiedades detergentes descritas en la ! patente de los EE. UU. núm. 3,535,421 , otorgada a Briner y col. Determinados surfactantes catiónicos también pueden actuar como ! antimicrobianos en las composiciones descritas en la presente descripción. ¡ I Los surfactantes no iónicos útiles incluyen compuestos producidos por la condensación de grupos alquilenóxidos (hidrófilos por ¡ naturaleza) con un compuesto hidrófobo orgánico, que puede ser alifático o alquilaromático por naturaleza. Los ejemplos de surfactantes no iónicos i adecuados incluyen los Pluronics, los condensados de óxido de polietileno j de alquilfenoles, productos derivados de la condensación del óxido de etileno | con el producto de reacción del óxido de propileno y etilendiamina, ¡ condensados de óxido de etileno de alcoholes alifáticos, óxidos de amina ¡ terciaria de cadena larga, óxidos de fosfina terciaria de cadena larga, dialquil j sulfóxidos de cadena larga y mezclas de esos materiales. ! Abrasivos ! Los abrasivos dentales útiles en las composiciones de la presente invención incluyen muchos materiales diferentes. El material i seleccionado debe ser compatible con la composición de la presente | i invención y no debe desgastar demasiado la dentina. Los abrasivos ¡ I adecuados incluyen sílices, p. ej., sílices que incluyen geles y precipitados, j polimetafosfato sódico insoluble, alúmina hidratada, carbonato de calcio, ¡ ortofosfato dicálcico dihidrato, pirofosfato de calcio, fosfato tricálcico, polimetafosfato cálcico y materiales resinosos abrasivos tales como los productos particulados de la condensación de urea y formaldehído.

Otra clase de abrasivos para usar en las presentes composiciones son las resinas particuladas polimerizadas de termoendurecimiento, según se describen en la patente de los EE. UU núm. 3,070,510, otorgada a Cooley &.

Grabenstetter. Las resinas adecuadas incluyen, p. ej., melaminas, fenoles, ! urea, melamina urea, melamina formaldehídos, urea formaldehídos, melamina urea formaldehídos, epóxidos reticulados y poliésteres reticulados.

Se prefieren abrasivos dentales de sílice de diversos tipos debido a sus beneficios únicos en cuanto a un rendimiento excepcional en materia de I limpieza y pulido dental, sin causar una indebida abrasión ni del esmalte de los ' i i dientes ni de la dentina. Los materiales de pulido abrasivos de sílice de la | presente invención, así como otros abrasivos tienen, generalmente, un tamaño j promedio de partícula que varía de aproximadamente 0.1 a aproximadamente ¡ | 30 micrones y, preferentemente, de aproximadamente 5 a aproximadamente j í 15 micrones. El abrasivo puede ser sílice precipitado o geles de sílice, tales como ¡ los xerogeles de sílice descritos en Pader y col., patente de los EE. UU. núm. 3,538,230, y DiGiulio, patente de los EE. UU. núm. 3,862,307. Los ejemplos incluyen xerogeles de sílice comercializados con el nombre comercial "Syloid" por W.R. Grace & Company, materiales de sílice precipitada como los distribuidos por J. M. Huber Corporation, con el nombre comercial Zeodent®, particularmente, los sílices denominados Zeodent® 9, Zeodent® 118, Zeodent® 09 y Zeodent® 129. Los tipos de sílice dental y abrasivos útiles en las pastas dentales de la presente invención se describen en más detalle en Wason, patente de los EE. UU. núm. 4,340,583; y en las patentes de los EE. UU. cedidas en forma mancomunada núms. 5,603,920; 5,589,160; 5,658,553; 5,651 ,958 y 6,740,311. Los abrasivos de sílice allí descritos incluyen diversos grados de sílice, tales como sílice estándar o base, y sílice de alta limpieza o alto pulido.

Se pueden usar mezclas de abrasivos, tales como mezclas de los diversos grados de los abrasivos de sílice Zeodent® antes enumerados.

La cantidad total de abrasivo en las composiciones dentífricas de la presente invención varía, típicamente, de aproximadamente 6 % a aproximadamente 70 % en peso; preferentemente, las pastas dentales contienen de ¡ i aproximadamente 10 % a aproximadamente 50 % de abrasivos. Las i composiciones de las soluciones dentales, aerosoles bucales, lavados j bucales y geles no abrasivos de la patente de referencia contienen, ¡ típicamente, menos cantidad de abrasivos o ningún abrasivo. j Materiales portadores misceláneos ¡ I El agua empleada en la preparación de las composiciones orales ¡ comercialmente adecuadas debe ser, preferentemente, de bajo contenido , iónico y estar libre de manchas orgánicas. El agua puede comprender hasta ; aproximadamente 99 % en peso de las composiciones acuosas de la ; presente. Estas cantidades de agua incluyen el agua libre que se añade más i I el agua que se introduce con otros materiales tales como con sorbitol. j La presente invención también puede incluir una sal de i bicarbonato de metal alcalino, la cual puede tener un número de funciones i que incluyen las de abrasivo, desodorante, amortiguador y ajustador de pH. ¡ Las sales de bicarbonato de metal alcalino son solubles en agua y a menos i i que se estabilicen tienden a liberar dióxido de carbono en un sistema j acuoso. El bicarbonato de sodio, también conocido como soda de cocer, se i I usa comúnmente como sal de bicarbonato. La presente composición puede contener de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 30 % en peso de ¦ sal de bicarbonato de metal alcalino.

Las presentes composiciones en la forma de pastas dentales, : dentífricos y geles, comprenderán típicamente, cierto material espesante o aglutinante para proporcionar una consistencia deseable. Los agentes j i espesantes preferidos incluyen los polímeros de carboxivinilo, carragenina, i i idroxietilcelulosa y sales solubles en agua de éteres de celulosa, tales como j carboximetilcelulosa de sodio e hidroxietilcelulosa de sodio. También se pueden usar las gomas naturales tales como goma karaya, goma xantana, goma arábiga y goma tragacanto. El sílice de aluminio y magnesio coloidal o el sílice finamente dividido se puede usar como parte del agente espesante para | í mejorar aún más la textura. Loa agentes espesantes se usan, típicamente, en ¡ una cantidad de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 15 %, en peso.

Otro componente opcional de las presentes composiciones es . un humectante que sirve para impedir el endurecimiento de las ' composiciones dentífricas cuando se exponen al aire. Algunos humectantes I también pueden impartir la dulzura de sabor deseable a las composiciones i de pastas dentales. Los humectantes adecuados para usarse en la invención i i incluyen glicerina, sorbitol, polietílenglicol, propilenglícol y otros alcoholes \ polihídricos aptos para su ingestión. La concentración del humectante j comprende, típicamente, de aproximadamente 0 % a 70 %, preferentemente, j de aproximadamente 5 % a 55 % en peso de la composición. j A través del uso de los agentes amortiguadores puede ajustarse el pH de las composiciones de la presente invención. Como se usa en la presente descripción agente amortiguador se refiere a agentes que se pueden usar para ajustar el pH de composiciones acuosas, tales como enjuagues bucales y soluciones dentales, preferentemente, dentro de un intervalo de aproximadamente pH 4.0 a aproximadamente pH 8.0. Los agentes amortiguadores incluyen bicarbonato sódico, fosfato monosódico, fosfato trisódico, hidróxido sódico, carbonato sódico, pirofosfato ácido sódico, ácido cítrico y citrato sódico, y se incluyen, típicamente, en un nivel de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 10 % en peso.

En las composiciones actuales pueden usarse poloxámeros. Un poloxámero se clasifica como surfactante no iónico y puede funcionar, además, como un agente emulsionante, aglutinante, estabilizador y otras funciones relacionadas. Los poloxámeros son polímeros en bloque con dos grupos funcionales que terminan en grupos hidroxilo primarios y tienen un peso molecular de 1 ,000 a más de 15,000. BASF comercializa los poloxámeros con el nombre comercial Pluronics y Pluraflo, e incluyen Poloxamen 407 y Pluraflo L4370.

Otros agentes emulsionantes que se pueden usar incluyen emulsionantes poliméricos, tales como la serie Pemulen® disponible en B.F. Goodrich, que son polímeros de ácido poliacrílico, predominantemente, de alto peso molecular, útiles como emulsionantes para sustancias hidrófobas.

También se puede agregar dióxido de titanio a las presentes composiciones como agentes colorantes u opacantes, típicamente, en un nivel de aproximadamente 0.25 % a aproximadamente 5 % en peso.

Otros agentes opcionales que se pueden usar en las presentes composiciones incluyen copolioles de dimeticona seleccionados- de copoliol de alquilo y alcoxidimeticona, tales como copolioles de alquildimeticona de C12 a C20, y mezclas de estos, como auxiliar para proporcionar los beneficios de sensación positiva en los dientes. Especialmente preferido resulta el copoliol de cetildimeticona distribuido con el nombre comercial Abil EM90. Generalmente, el copoliol de dimeticona se encuentra presente de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 25 %, preferentemente, de aproximadamente 0.1 % a 5 % en peso.

Método de uso Un método de uso de la presente comprende poner en contacto superficies del esmalte dental y la mucosa bucal de un individuo con las composiciones bucales de conformidad con la presente invención. El método puede ser mediante el cepillado con un dentífrico o enjuague con pasta dental aguada o enjuague bucal. Otros métodos incluyen poner en contacto el gel bucal tópico, producto para la dentadura, rociador bucal u otras formas con los dientes y la mucosa bucal de la persona. El sujeto puede ser cualquier persona o animal cuya cavidad bucal entra en contacto con la composición bucal. Por el término "animal" se pretende incluir a mascotas caseras u otros animales domésticos, o animales criados en cautiverio. i I I Por ejemplo, un método de tratamiento puede incluir cepillar los ! dientes de un perro con una composición dentífrica. Otro ejemplo puede incluir , enjuagar la boca de un gato con una composición bucal durante un período j suficiente como para observar algún beneficio. Los productos para las mascotas, ; tales como los masticables y los juguetes, pueden formularse de modo que j I contengan las composiciones bucales de la presente invención. La composición ¡ puede incorporarse en un material relativamente suave, pero resistente y i I durable, tal como cuero crudo, sogas elaboradas con fibras naturales o sintéticas, ¡ I y artículos poliméricos hechos de nailon, poliéster o poliuretano termoplástico. A 1 medida que el animal mastica, lame o roe el producto, los elementos activos j incorporados se depositan en la cavidad bucal del animal en un medio salival que < es comparable con un cepillado o enjuague eficaz. ¡ En una modalidad de la presente invención el método de uso implica un régimen que comprende cepillarse con un dentífrico que contiene el(los) refrescante(s), seguido de enjuagarse con un enjuague que contiene un agente potenciados del refresca nte(s). O bien, el dentífrico puede contener el agente potenciador, y el enjuague contendrá el(los) refrescante(s). El enfoque del régimen es ventajoso, p. ej., si el agente potenciador, tal como la fuente de ión de calcio, presenta problemas de estabilidad con los componentes, ya sea el dentífrico o el enjuague, o cuando existe el deseo de demorar el comienzo del efecto mejorador. Además, el enjuague aseguraría la distribución del refrescante y del agente potenciador por toda la boca, lo que resulta una sensación refrescante en la totalidad de la boca. En otra modalidad el régimen comprende cepillarse o enjuagarse con un producto que contiene una fuente de ión de calcio, y después masticar goma de mascar o chupar una pastilla que contiene refrescante(s) para suministrar una sensación refrescante duradera. En forma alternativa el(los) refrescante(s) y el agente potenciador pueden estar presentes en todos los productos en todos los regímenes.

Ejemplos Los siguientes ejemplos describen y demuestran, además, modalidades que se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Estos ejemplos se brindan únicamente para el propósito de ilustración y no deben interpretarse como limitaciones de la presente invención, dado que son posibles muchas variaciones sin apartarse del espíritu y alcance de ésta invención.

Ejemplo I. Preparación de N-[4-(cianomet¡l)fen¡n-(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxamida A. Preparación de ( R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida Se purga un matraz de 250 mi con nitrógeno, se deja en atmósfera de nitrógeno, y se carga con 13.0 g (0.0641 mol) de cloruro de (1 R,2S,5R)-2-isoprop¡l-5-metilciclohexanocarbonilo. Mientras se agitan, se añaden 130 mi de 29 % de solución de hidróxido amónico al matraz. Se forma un precipitado blanco rápidamente, y luego de agitar toda la noche, se filtra la lechada blanca fina con succión. La pastilla de filtro se lavó con agua (3X I i 50 mi y luego se secó en un horno de vacío (RT, 5 mm Hg, 3 días) para i proporcionar ( R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida como un j elemento sólido blanco con las siguientes propiedades espectroscópicas. | H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.78 (d, 3H), 0.88 (d, 3H), 0.91 (d, , 3H), 1.00 (m, 2H), 1.20(m, 1 H), 1 .38 (m, 1 H), 1.50 (m, 1 H), 1.63-1.90 (m, ! 4H), 2.08 (td, 1 H), 5.45 (br s, 2H). ' 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 16.26, 21.65, 22.57, 23.98, j 28.84, 32.52, 34.80, 39.73, 44.65, 49.30, 178.82. I MS (lonspray): m/e 184 (MH+, 100 %) j B. Acoplamiento de (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida | con 4-(cianometiQfen¡l yoduro j ¡ Se ajusta un matraz de 250 mi de 3 cuellos, con un i I condensador, y se carga una entrada de nitrógeno con 10.00 g (0.0546 mol) : de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida, 0.522 g j i I (0.0027 mol) yoduro (I) de cobre, 13.26 g (0.0546 mol) de 4-(cianometil)fenil j yoduro, 23.18 g (0.109 mol) de fosfato de potasio. El sistema se purga con nitrógeno, y se añade una barra de agitación magnética. Después de la adición de 170 mi de tolueno, 3.42 g (0.190 mol) de agua y 0.964 g (0.0109 mol) de ?,?'-dimetiletileno-diamina, la mezcla se calienta a 100 °C y se agita durante 21 h en nitrógeno. Se filtra la mezcla de reacción cruda a través de 50 g de gel de sílice (humedecido con 1 :1 de acetato de etilo / cloruro de metileno), y el lecho se enjuaga tres veces con 1 :1 de acetato de etilo / cloruro de metileno (150 + 75 + 75 mi). La concentración de la mezcla al vacío proporcionó N-[4-(cianometil)fenil]-(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida como aceite espeso, que luego se purificó más aún mediante cromatografía por expansión en gel de sílice eluido con mezclas de acetato de etilo y hexanos. El producto tiene las siguientes propiedades con la estructura confirmada mediante la obtención de una estructura de cristales por rayos X de una muestra cristalizada de hexano/acetato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.82 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 0.93 (d, 3H), 0.95-1.06 (m, 2H), 1 .35 (m, 1 H), 1.38 (m, 1 H), 1.63 (t, 1 H), 1 .71 -1.83 (m, 3H), 1 .91 (d, 1 H), 2.20 (td, 1 H), 3.72 (s, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.51 (br s, 1 H), 7.56 (d, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 16.54, 21.64, 22.55, 23.33, 24.10, 29.09, 32.52, 34.71 , 39.63, 44.76, 50.90, 1 18.24, 120.68, 125.48, 128.74, 138.22, 174.86.

MS (lonspray): m/e 299 (MH+, 100 %) Mp: 146.0-149.5 °C [Q]27 5D -42.9 0 (0.0103 g/ml, CHCI3) Datos del cristal y refinamiento de la estructura: Fórmula empírica C19 H26 N2 0 Peso de la fórmula 298.42 Temperatura 571 (2) K Longitud de onda 1 .54178 A Sistema de cristales Ortorrómbico Grupo de espacio 2i2i2i Dimensiones de células unitarias a = 5.21430(10) A alfa b = 17.3974(5) A beta c = 19.4797(6) A gamma = 90 deg.

Volumen, Z 1767.11 (8) ??3, 4 Densidad (calculada) 1.122 Mg/m*3 Coeficiente de absorción 0.538 mm F(000) 648 Tamaño del cristal 0.3 x 0.2 x 0.1 mm Intervalo theta de recolección de datos 3.41 a 71.28 deg. índices limitantes .6<=h<=5, -20<=k<=21 , -23<=l<=23 Reflejos recolectados 13300 Reflejos independientes 3316 [R(int) = 0.0566] Método de refinación Minimos cuadrados de matriz completa en F*2 Datos / restricciones / parámetros 3315 / 0 / 199 Bondad del ajuste en FA2 1.040 índices R finales [l>2sigma(l)] R1 = 0.1001 , wR2 = 0.2688 índices R (todos los datos) R1 = 0.1288, wR2 = 0.3065 Parámetro de estructura absoluta 0.2(8) Diferencia mayor pico y agujero 0.854 y -0.424 e.AA-3 Ejemplo II. Preparación de (1 S,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida y N-[4-(cianometil)fenilH1 S,2S,5R)-2-isopropil- 5-metilciclohexanocarboxamida A. Preparación de (1 R,2S,5R)-mentil tosilato Se enfría una solución de 50.10 g (0.321 mol) de (1 R,2S,5R)-(-)-mentol en 300 mi de piridina en un frasco de Erlenmeyer de 1 L a 0 °C en un baño de hielo, y se añade 91.0 g (0.477 mol) de cloruro de p-toluensulfonilo (TsCI) con agitación. La solución se mantiene en el baño de hielo de 0-10 °C durante 2 h, luego se sella y se almacena a 5 °C en un refrigerador durante 23 h. La mezcla de reacción se vierte en 5 L de una mezcla de hielo/agua con agitación, lo que conduce a un precipitado que se filtra con succión después de 30 min. El precipitado blanco se enjuaga en un i I embudo con 3 X 500 mi de agua, luego se seca en un horno de vacío ; durante 3 días (RT, 5 mm Hg) para proporcionar el (1 R,2S,5R)-mentil tosilato j j deseado para usar en la preparación del carbonitrilo a continuación (paso B) i que tiene la estereoquímica opuesta en la posición C-1. \ 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.55 (d, 3H), 0.82 (d, 3H), 0.90 (d, j 3H), 0.98 (m, 1 H), 1.19 (m, 1 H), 1 .40 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.89 (m, 1 H), : 2.16 (d, 1 H), 2.43 (s, 3H), 4.40 (m, 1 H), 7.34 (d, 2H), 7.80 (d, 2H). j 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 15.46, 21.09, 21.87, 22.1 1 , 23.17, ! 25.70, 31.90, 33.99, 42.19, 47.80, 83.92, 127.92, 129.91 , 134.98, 144.56. j i B. Preparación de (I S^S.SR^-isopropil-S-metilcicIohexanocarbonitrilo | A una solución de 6.33 g (20.4 mmol) de (1 R,2S,5R)-mentil tosilato : en 100 mi de sulfóxido de dimetilo a temperatura ambiente se añade 2.00 g | (40.8 mmol) de cianuro sódico. La mezcla se calienta a 90 °C en atmósfera de nitrógeno durante 5 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla ¡ I se diluye con 250 mi de agua y se extrae con 3 X 250 mi de acetato de etilo. Las ; capas orgánicas combinadas se extraen con 100 mi de agua, se secan con j sulfato de magnesio, y se concentran al vacío para proporcionar (1 S,2S,5R)-2- j isopropil-5-metilciclohexanocarbonitrilo como un liquido amarillo claro. ; 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.80-1.00 (m, 2H), 0.92 (d, 3H), j 0.96 (d, 6H), 1.1 1.17 (t, 1 H), 1.29 (q, 1 H), 1 .60 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1 .80 (2, : 1 H), 1 .92 (d, 1 H), 2.00 (d, 1 H), 3.08 (br s, 1 H). j 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 20.82, 20.95, 22.01 , 27.15, j 28.70, 31.34, 31 .46, 34.72, 37.56, 45.82, 121.27. i C. Preparación de (1 Sl2Sl5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida j Se coloca una solución de 0.105 g (0.634 mmol) de (1 S,2S,5R)- i 2-isopropil-5-metilciclohexanocarbonitrilo en 4.9 mi de sulfóxido de dimetilo en un matraz de 10 mi con una barra de agitación magnética. Después de añadir ¡ 0.60 mi de solución de peróxido de hidrógeno al 35 % y 0.097 g (1.2 mmol) de ¡ i solución de hidróxido sódico al 50 %, se tapa el matraz y se agita a i temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluye con '< 10 mi de agua, extraída dos veces con 10 mi de cloruro de metileno. Las ¡ capas de combinadas de cloruro de metileno se extraen nuevamente con 3 X ¡ 20 mi de agua, se secan en sulfato magnésico, y se concentran in vacuo para ; proporcionar un sólido blanco cremoso que se purifica más aún mediante ! cromatografía en columna (gel de sílice, 75:25 de hexano: acetato de etilo) ¡ i para proporcionar (1 S,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcielohexanocarboxamida. j 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.82 (d, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.94 (d, < 3H), 0.94-1.05 (m, 2H), 1.19 (td, 1 H), 1 .68 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 4H), 2.66 | (br s, 1 H), 5.50 (br s, 2H). j 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 21.65, 21.83, 22.73, 25.74, ; 27.40, 30.62, 35.54, 39.50, 42.80, 46.74, 178.04. j MS (lonspray): m/e 184 (MH+, 100 %) ¡ D. Preparación de N-r4-(cianometil)fenil1-(1 S,2S,5R)-2-isopropil-5- ¡ metilciclohexanocarboxamida Se prepara N-[4-(cianometil)fenil]-(1 S,2S,5R)-2-isopropil-5- j metilciclohexanocarboxamida como se describió anteriormente para la ! preparación de isómero de N-Í4-(cianometil)fenil]-(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida, es decir, mediante el acoplamiento de (1 S,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida preparada en los pasos A a C anteriores con 4-(cianometil)fenil yoduro. El material (1 S,2S,5R) (neoisómero) tiene las siguientes propiedades con la estructura confirmada mediante la obtención de una estructura de cristales por rayos X de una muestra cristalizada de hexano/acetato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 0.80 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.93 (d, 3H), 0.93-1.25 (m, 2H), 1 .21 (m, 1 H), 1.68 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 4H), 2.68 (m, 1 H), 5.50 (br s, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 21 .65, 21.83, 22.73, 25.74, 27.40, 30.62, 35.54, 39.50, 42.80, 46.74, 178.04.

MS (lonspray): m/e 299 (MH+, 00 %) Mp: 167.0-169.0 °C [a]27 5D +9.7 0 (0.0100 g/ml, CHCI3) Datos del cristal y refinamiento de la estructura: Fórmula empírica C19 H26 N2 0 Peso de la fórmula 298.42 Temperatura 571 (2) K Longitud de onda 1.54178 A Sistema de cristales Ortorrómbico Grupo de espacio P2i2,2, Dimensiones de células unitarias a = 9.7487(3) A alfa = 90 deg. b = 1 .0154(3) A beta = 90 deg. c = 16.0495(4) A gamma = 90 deg.

Volumen, Z 1723.49(8) ??3, 4 Densidad (calculada) 1.150 Mg/mA3 Coeficiente de absorción 0.551 mm F(000) 648 Tamaño del cristal 0.3 x 2 x 1 mm Intervalo theta de recolección de datos 4.87 a 71.24 deg. Índices limitantes -1 1 <=h<=9, -I 3<=k<=12, -19<=l<=19 Reflejos recolectados 13352 Reflejos independientes 3242 [R(int) = 0.0620] Métodos de refinación Mínimos cuadrados de matriz completa Datos / restricciones / parámetros 3241 / 0 / 199 Bondad del ajuste en FA2 1.004 Indices R finales [l>2sigma(l)] R1 = 0.0441 , wR2 = 0.0997 Indices R (todos los datos) R1 = 0.0682, wR2 = 0.1136 Parámetro de estructura absoluta -0.2(4) Diferencia mayor pico y agujero 0. 8 y -0.150 e.AA-3 Ejemplo III. Composiciones dentífricas Las composiciones dentífricas (A-C) que comprenden G-180 y refrescantes de neoisómeros elaboradas en los Ejemplos I y II, respectivamente, se preparan con el uso de métodos convencionales. Los ingredientes se ilustran en peso %. A continuación se ilustran los resultados j I de la evaluación sensorial de las composiciones con un panel de tres jurados, j i Los panelistas se cepillaron cada uno de ellos con el dentífrico y luego j clasificaron la sensación después de 10 minutos con el uso de una escala de ' 5 puntos, en donde 5 corresponde a la mayor intensidad. La duración de la ; sensación general, que incluyó la sensación refrescante, así como, en algunos i casos, una sensación algo picante/de irritación/de ardor, se registró hasta i cuando no se produjo más la sensación refrescante/otra sensación. i Ejemplo IV. Actividad refrescante de los neoisómeros Se prueban los neorefrescantes sintetizados de acuerdo con las rutas delineadas en la presente para clasificar su potencia refrescante en comparación con los correspondientes /-isómeros (muestras comercialmente disponibles) con el uso del siguiente protocolo. Se formulan refrescantes de control y de prueba en un dentífrico a distintos niveles, de acuerdo con la siguiente fórmula.

Fonmuláción "de dentífrico con refrescante ¦'¦;'·'. Nivel Sílice, tipo dental NF (Zeodent 119) 5.00 % Dióxido de titanio para dentífrico USP 0.53 % Carboximetilcelulosa sódica USP (7M8SF) 0.75 % Fosfato sódico tribásico dodecahidrato 1.10 % Solución de sorbitol, USP (LRS) 60.88 % Carbómero 956 0.30 % Fosfato de sodio monobásico monohidratado, USP ¦ 0.42 % Sílice, tipo dental NF Zeodent 119 10.00 % Laurilsulfato de sodio 28 % solución 4.00 % Sabor a menta 1.00 % Refrescante variable Agua purificada, USP csp Se instruyó a los panelistas (n=9) que se cepillaran durante 30 segundos con un dentífrico de control (que contenía una mezcla de refrescantes de 1500 ppm de /-WS-3, 3000 ppm de mentol, 3000 ppm de MGA y 1000 ppm de WS-23), expectoraran y asignaran el dentífrico de control una clasificación de 60 en una escala de 1-90. Luego se dieron a los panelistas los dentífricos de prueba en un orden aleatorio, y se les instruyó que se cepillaran y clasificaran cada muestra en relación con el control a lo i largo de un período de 60-minutos. Las clasificaciones de la sensación | refrescante en relación con el control se resumen a continuación. | Clasificación de sensación refrescante en relación con el control Refrescantes 0 min 15 min 30 min 45 min 60 min 1500 ppm de /-WS-3 53.5 36.5 27.0 20.5 15.5 1500 ppm de /Veo-WS-3 43.3 33.9 23.3 16.7 13.3 750 ppm de Weo-WS-3 +750 ppm /-WS-3 51.5 33.0 21.5 14.0 9.0 1500 ppm de /-WS-5 53.9 40.0 26.7 17.8 13.3 1500 ppm de WeoWS-5 61.9 39.3 29.3 21.4 15.7 750 ppm de Weo-WS-5 + 750 ppm /-WS-5 57.0 44.0 29.0 21.5 14.0 500 ppm de /-mentil lactato (2S) 50.0 38.0 26.5 18.5 13.5 500 ppm de ?/eo-mentil lactato (2S) 62.2 43.9 33.9 27.5 16.7 1950 ppm de ?/eo-mentil lactato (-2:1 S:R) 50.6 42.8 30.6 22.2 16.7 000 ppm de ?/eo-mentil piruvato 57.8 45.0 30.6 21.1 16.1 335 ppm de ?/eo-mentil lactato acetato (2S) 64.4 46.3 33.1 26.3 21.3 Los neoisómeros de WS-5 y mentil lactato demostraron una ¡ i potencia refrescante mayor que los /-isómeros. Cuando los neoisómeros no j i demostraron una alta potencia refrescante, tal como con WS-3, mezclar los j dos isómeros puede aún ser ventajoso para proporcionar una mejor ; experiencia en uso, como quedó demostrado con la mezcla de G-180 y neo- G-180, caracterizada porque el efecto sensorial negativo de usar G-180 solo i se reguló mediante el neoisómero. Se cree que eso resulta de tener dos patrones de unión diferentes en el mismo sitio receptor del refrescante. Los | I neo-derivados del mentil lactato demostraron una sorprendente potencia ¡ I refrescante. Particularmente, el neo-mentil lactato (2S) y el neo-mentil lactato i acetato [(1 S,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil-2(S)-acetoxipropanoato] ! i proporcionaron una fuerte sensación refrescante inicial, así como a lo largo ¡ i i de un período de 60 minutos, en comparación con el /-mentil lactato. Los i ¡ demás derivados de mentil lactato presentaron una tendencia similar. ¡ i Las dimensiones y los valores expuestos en la presente no ¡ deben entenderse como estrictamente limitados a los valores numéricos | exactos expresados. En cambio, a menos que se especifique de cualquier j i otra forma, cada dimensión pretende significar el valor expresado y un intervalo funcionalmente equivalente cercano a ese valor. Por ejemplo, una dimensión descrita como "40 mm" significa "aproximadamente 40 mm".

Todos los documentos citados en la Descripción detallada de la invención se incorporan, en la parte pertinente, como referencia en la presente j I descripción; la mención de cualquier documento no deberá interpretarse como | i una admisión de que éste corresponde a una industria anterior con respecto a la | presente invención. En el grado en que cualquier significado o definición de un ! término en este documento escrito contradice cualquier significado o definición del término en un documento incorporado como referencia, el significado o definición asignado al término en este documento escrito deberá regir.

Si bien se han ilustrado y descrito modalidades particulares de la presente invención, será evidente para los experimentados en la industria que pueden hacerse otros diversos cambios y modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la invención. Se ha pretendido, por consiguiente, ! I cubrir en las reivindicaciones anexas todos los cambios y modificaciones que i están dentro del alcance de la invención. I

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1. Un proceso para preparar mentanocarboxamida sustituida N, cuya fórmula general es que comprende una reacción de acoplamiento en presencia de un catalizador de cobre entre una mentanocarboxamida primaria y un haluro de arilo con la fórmula general X=CI, Br, I caracterizado porque R-i , R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y cada una de ellas puede ser hidrógeno, o una de R f R2 y R3 puede ser un grupo seleccionado de halógeno, OH, hidroxi-alquilo de C1-C4, alcoxi de C1 -C4, NO2, CN, ciano-alquilo de C1-C4, acetilo, SO2NH2, CHO, CO2H y alquilcarboxilato de C1 -C4; dos de Ri, R2 y R3 pueden ser H o alquilo de C1 - C4 y X es Cl, Br, I o mezclas de estos. 2. El proceso de la reivindicación 1 , caracterizado además porque la reacción se condujo en presencia de fosfato de potasio, y el catalizador de cobre es un haluro de cobre, preferentemente, yoduro (I) de cobre. 3. El proceso de la reivindicación 1 , caracterizado además porque la mentanocarboxamida primaria se prepara mediante (a) la reacción de cloruro de ácido mentano con amoniaco en condiciones acuosas o (b) la hidrólisis de un correspondiente mentano nitrilo 4. El proceso de la reivindicación 1 , caracterizado además porque la estereoquímica de la mentanocarboxamida inicial se mantiene a través de la reacción de acoplamiento con el haluro de arilo para producir la . mentanocarboxamida sustituida con N. 5. El proceso de la reivindicación 4, caracterizado además ¡ porque la (1 S,2S,5R)-mentanocarboxamida se reacciona con el haluro de ! arilo para producir neoisómeros que tienen la configuración 1 S,2S,5R de la j mentanocarboxamida sustituida con N-arilo. j 6. Un proceso para preparar los isómeros específicos de j derivados de mentano, el proceso comprende: ¡ I (a) derivatizar un alcohol de mentano inicial en un éster ¡ sulfonato u otro grupo saliente, * ¡ (b) reaccionar un derivado de alcohol de mentano del paso ; (a) con cianuro sódico para obtener un mentano nitrilo que tiene la estereoquímica opuesta en la posición C-1 del alcohol de mentano inicial y i (c) derivatizar el mentano nitrilo obtenido en el paso (b) (i) someter el mentano nitrilo a condiciones de hidrólisis que comprende peróxido de hidrógeno y sulfóxido de j dimetilo para obtener una mentanocarboxamida que ! tiene la misma estereoquímica que el nitrilo, o j (¡i) someter el mentano nitrilo a condiciones de | i hidrólisis que comprende bromuro para obtener un ¡ ácido mentano carboxílico que tiene la misma estereoquímica que el nitrilo, o (iii) someter un (1 S,2S,5R)-mentano nitrilo a condiciones | de hidrólisis que comprenden hidróxido potásico para i i i obtener un (1 R,2S,5R)-ácido mentano carboxílico, i preferentemente, caracterizado porque el /-mentol que j I tiene la configuración 1 R,2S,5R se usa como alcohol de mentano inicial para obtener neoisómeros que tienen la ; configuración 1 S,2S,5R dé mentano nitrilo, ácido mentano carboxílico y mentanocarboxamida. 7. El proceso de la reivindicación 6, que comprende, además, derivatizar un ácido neo-mentano carboxílico o cloruro de ácido neo-mentano mediante la reacción con un compuesto amino para preparar compuestos [ (1 S,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida sustituidos con N que tienen propiedades refrescantes con la fórmula general caracterizado además porque R se selecciona de alquilo de C1-C8 lineal o j ramificado, alquilo de C1-C8 sustituido y arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, preferentemente, caracterizado además porque el compuesto amino I se selecciona de etilamina, fer-butil amina o glicina etiléster para preparar N-etil- í (1 S,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida, N-ter-butil-(1 S,2S,5R)- 2-isopropil-5-metilciclohexan carboxamida y N-etoxicarbonilmetil-(1 S,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida, respectivamente. < ¡ 8. El proceso de la reivindicación 6, que además comprende ! i derivatizar una neo-mentanocarboxamida mediante la reacción con un haluro de ¡ alquilo para preparar compuestos de N-alquilol-(1S,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida que tienen propiedades refrescantes, preferentemente, caracterizado además porque el haluro de alquilo es yoduro de etilo para preparar N-etilo-(1S,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida. j 9. El proceso de la reivindicación 6, que además comprende ¡ I derivatizar un ácido neo-mentano carboxílico o un cloruro de ácido neo- mentano mediante la reacción con un alcohol y preparar un éster carboxílico i neo-mentano, preferentemente, caracterizado además porque el alcohol es 1 , 2-etanodiol o 1 ,2,3-propanetriol para preparar (1 S,2S,5R)-2-isopropil-5- ¡ I metilciclohexanoácido carboxílico 2-hidroxietil éster (neo-WS-4) y ! (1 S,2S,5R)-2-isopropil-5-ácido metilciciohexanocarboxílico 2,3-dihidroxipropil ¡ I éster (neo-WS-30), respectivamente. | 10. Un proceso para preparar intermedios de neo-mentilo y j derivados que tienen una configuración 1 S,2S,5R, el proceso comprende: ' (a) someter un neo-acetato de mentilo a condiciones de j hidrólisis que comprenden una base para obtener un neo- 1 mentol, caracterizado porque el acetato de neo-mentilo se ; prepara de /-mentol que tiene la configuración 1 R,2S,5R j I (i) reaccionar /-mentol con cloruro de tosilo para i obtener mentil tosilato, que luego se reacciona con ¡ acetato sódico, o ' i (¡i) reaccionar /-mentol en un medio que comprende < ácido acético, trifenilfosfina (Ph3P) y dietil ! j azodicarboxilato (Et02C-N=N-C02Et) y j (b) derivatizar el neo-mentol del paso (a), que comprende, j I preferentemente, una reacción entre el neo-mentol y un i agente de derivación seleccionado de un ácido carboxílico, ¡ anhídrido de ácido carboxílico, anhídrido de ácido ; dicarboxílíco o cloruro de ácido carboxílico para obtener un ; I i éster de neo-mentilo que tiene propiedades refrescantes. 11 . Un proceso de acuerdo con la reivindicación 10, ; caracterizado además porque el agente de derivación comprende uno o una mezcla de ácido láctico, ácido pirúvico, ácido succínico, 2-acetoxi-ácido i propanoico cloruro, y anhídrido de ácido succínico. | 12. Los neoisómeros que tienen la configuración 1 S,2S,5R de i i derivados de mentano seleccionados de mentil ésteres, mentil éteres, ¡ ésteres mentano carboxílicos mentanocarboxamidas que tienen propiedades ¡ refrescantes. ! 13. Los neoisómeros de mentil éster o mentil éter derivados de > acuerdo con la reivindicación 12, seleccionados de neo-mentil lactato, neo- mentil lactato acetato, neo-mentil piruvato, neo-monomentil succinato, y 3- ¡ (neo-mentoxi)-l ,2-propanodiol. ,\4. Los neoisómeros de mentanocarboxamida derivados de j acuerdo con la reivindicación 12 con la fórmula general ! i i caracterizados porque R se selecciona de alquilo de C1 -C8 lineal o j ramificado, alquilo de C1 -C8 sustituido y arilo o heteroarilo sustituido o no j sustituido seleccionado, preferentemente, de N-[4-(cianometil)fenil]- 1 i (1 S,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida, ?-4-metoxifenil- j (1 S,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida, N-etilo-(1 S,2S,5R)-2- j isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida, N-etoxicarbonilmetil-(1 S,2S,5R)-2- : isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida y N-fer-butil-(1 S,2S,5R)-2-isopropil- ¡ 5-metilciclohexanocarboxamida. ¡ i 15. Un producto para aplicar en la boca, la garganta o la piel, el j producto comprende una cantidad de un derivado de neo-mentano · seleccionado de neo-mentil éster, neo-mentil éter, neo-éster mentano carboxílico o neo-mentanocarboxamida, eficaz para brindar una sensación refrescante en la boca, la garganta o la piel. ' 16. Un producto de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado ¡ además porque comprende una mezcla de neo-mentil éster, neo-mentil éter, j j neo-éster mentano carboxílico o un compuesto neo-mentanocarboxamida con un ¡ correspondiente /-isómero en una relación dentro del intervalo de 1 :99 a 99:1. 17. Un producto de acuerdo con la reivindicación 15, seleccionado de composiciones para el cuidado bucal, de la garganta, la salud y personal, composiciones comestibles, composiciones saborizantes o de perfume, preferentemente, en una forma seleccionada de lavado bucal, gárgaras, pasta dental, tableta dental, polvo dental, solución dental, goma de mascar, hilo o cinta de higiene dental palillo, pastillas para la garganta, jarabe para la tos, tableta antiácida y auxiliar de la digestión. 18. El uso de un producto que comprende un neo-mentil éster, neo-mentil éter, neo-mentanocarboxamida o un compuesto de neo-éster mentano carboxílico para proporcionar un efecto refrescante a la boca, la garganta o la piel.