MX2008016527A - Un metodo para controlar insectos resistentes a insecticidas comunes. - Google Patents

Abstract

Las sulfoximinas N-substituidas son efectivas para controlar insectos resistentes a insecticidas comunes.

Description

U N METODO PARA CONTROLAR I NSECTOS RESISTENTES A I NSECTICI DAS COMU N ES Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud estadounidense provisional serial número 60/815,932 presentada el 23 de junio de 2006.

La presente invención concierne a un novedoso método para controlar ciertas plagas de insectos, específicamente aquéllas que han desarrollado resistencia a una o más clases de insecticidas. El desarrollo de resistencia a insecticidas en poblaciones de insectos es un fenómeno bien reconocido y existen casos bien documentados de resistencia para todas las principales clases de insecticidas (Georghiou y Saito, 1984 Pest Resistance to Pesticides (Resistencia de plagas a pesticidas), Plenum Press, Nueva York; Whalon et al. , 2007 Arthropo Pest Resistance Datábase, http://www.cips. msu.ed/resistance/rmdb). La reducción en efectividad de insecticidas debido al desarrollo de resistencia es una de las fuerzas que impulsa el descubrimiento y desarrollo de nuevos insecticidas. Predecir si un mecanismo de resistencia que ha conferido o no resistencia a un insecticida existente conferirá resistencia a un novedoso insecticida (es decir, resistencia cruzada) no es necesariamente una cuestión simple. En el caso donde la resistencia es conferida por un cambio o modificación en el objetivo molecular en el cual actúa el insecticida (es decir, resistencia de sitio objetivo), un novedoso insecticida que actúa en un sitio objetivo diferente será únicamente afectado por el mecanismo de resistencia. De esta manera, en tal caso en el cual el sitio objetivo en el cual una química novedosa actúa es conocido y el mecanismo de resistencia de preocupación involucra una modificación a un sitio objetivo diferente, uno podría predecir con alguna confianza que el mecanismo de resistencia no conferiría resistencia a la química novedosa. En contraste con lo anterior, el caso donde el sitio objetivo de la química novedosa no es conocido o donde la resistencia es conferida por algún mecanismo diferente a la insensibilidad de sitio objetivo (por ejemplo, detoxificación metabólica, secuestrado o excreción), la resistencia cruzada es difícil de predecir. En estos casos, la valoración de la resistencia cruzada entre las químicas de insecticidas usando poblaciones resistentes bien caracterizadas o "cepas" de una especie de peste objetivo proporciona la evidencia más directa y apremiante. Para la probabilidad de resistencia cruzada. Una de las clases más nuevas y más exitosas de insecticidas que se han introducido en los pasados 25 años es la de neonicotinoides. La introducción de insecticidas neonicotinoides ha provisto a los agricultores con invaluables herramientas nuevas para manejar algunas de las plagas de cosechas más destructivas del mundo, incluyendo especies con una larga historia de desarrollo de resistencia a productos usados antes. La imidacloprida fue el primer ingrediente activo mayor de la clase neonicotinoide en alcanzar el mercado. La investigación sobre las moléculas con una estructura similar conteniendo la porción de 6-cloro-3-piridilmetilo condujo a acetamiprida, nitenpiram y tiacloprida. La substitución de la porción de cloropiridinilo por un grupo clorotiazolilo resultó en un segundo subgrupo de insecticidas neonicotinoides incluyendo clotianidina y tiametoxam. Aunque los neonicotinoides han provisto relativamente resilientes al desarrollo de resistencia, altos niveles de resistencia han sido documentados en poblaciones recolectadas en el campo para la mosca blanca, Bemisia tabaci. Durante fines de la década de 1 990, especies resistentes aumentaron en potencia con más cepas recientemente recolectadas de esta mosca blanca exhibiendo más de 100 veces de resistencia a imidac loprida y niveles comparables de resistencia a tiametoxam y acetamiprida (Elbert y Ñauen, 2000 Pest Manag Sci . 56:6'-64; Rauch y Ñauen, 2003 Arch Insects Biochem Physiol . 54: 165-176; Gorman et al. , 2003 Proc BCPC Intl Cong: Crop Science & Technology. 2: 783-788). El principal mecanismo de resistencia en mosca blanca para insecticidas neonicotinoides parece ser una capacidad de detoxificación elevada (Rauch y Ñauen, 2003 Arch Insects Biochem Phyusiol. 54: 165-1 76) y ninguna resistencia a sitio objetivo ha sido encontrada en poblaciones de mosca blanca resistente a neonicotinoides (Ñauen y Denholm, 2005 Arch Insect Biochem Physiol. 58:200-215). Los insecticidas neonicotinoides siguen siendo herramientas valiosas y efectivas par el manejo de plagas de insectos en la mayoría de las áreas a pesar del desarrollo limitado de resistencia. El control de poblaciones de plagas de insectos resistentes a neonicotinoides, o para esa cuestión otras pobaciones de plagas de insectos resistentes a insecticidas, se basará en la disponibilidad de insecticidas que son efectivas en las poblaciones resistentes. Prevenir o retardar el desarrollo de poblaciones de plagas de insectos resistentes a insecticidas también se basa en la rotación de insecticidas que no son afectados por los mismos mecanismos de resistencia. En cualquier caso, nuevos insecticidas que carezcan de resistencia cruzada a insecticidas actualmente disponibles son inminentemente necesarios. Esta invención concierne al descubrimiento de falta de resistencia cruzada para compuestos de sulfoximina N-substituida en plagas de insectos que han desarrollado resistencia a una o más clases de insecticidas incluyendo imidacloprida y otros neonicotinoides. Más particularmente, esta invención concierne a un método para controlar ciertas plagas de insectos que han desarrollado resistencia a una o más clases de insecticidas, incluyendo neonicotinoides, organofosfatos, carbamatos y piretroides, el cual comprende aplicar a un sitio donde se desea una cantidad inactivadora de insectos de un compuesto de la fórmula (I) en donde X representa N02, CN o COOR4; L representa un enlace simple o R1 , S y L tomados juntos representan un anillo de 5 o 6 miembros; R1 representa metilo o etilo; R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, metilo, etilo, fluoro, cloro o bromo; n es un entero de 0-3; Y representa 6-halopiridin-3-Mo, e-íd-C alquilpiridin-S-Mo, 6-(C!-C ) haloalquilpiridin-3-ilo, 6-(C1-C )alcoxipiridin-3-ilo, 6-(Ci-C4)haloalcoxip¡r¡d¡n-3-¡lo, 2-clorotiazol-4-ilo o 3-cloroisoxazol-5-ilo, cuando n = 0-3 y L representa un enlace simple, o Y representa hidrógeno, C TC4 alquilo, fenilo, 6-halopiridin-3-ilo, 6-(C1-C )alquilpiridin-3-ilo, 6-(?!-04) haloalquipiridin-3-ilo, 6-(Ci-C4)alcoxi-piridin-3-ilo, 6-(d-C4)haloalcoxipiridin-3-ilo, 2-clorotiazol-4-ilo o 3-cloroisoxazol-5-ilo, cuando n = 0-1 y R1 , S y L tomados juntos representan un anillo de 5 o 6 miembros; y R4 representa C^ -Ca alquilo. Compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen las siguientes clases: (1 ) Compuestos de fórmula (I); donde X es N02 o CN, muy preferiblemente CN. (2) Compuestos de fórmula (I), en donde Y representa 6-cloropiridin-3-ilo o 6-trif luorometilpiridin-3-ilo teniendo la estructura: o (3) Compuestos de fórmula (I), en donde R1 , S y L tomados juntos forman un anillo de 5 miembros estándar y n = 9, es decir teniendo la estructura (4) Compuestos de fórmula (I), donde R representa CH3, L representa un enlace simple y n = 1 o 2, muy preferiblemente 1 , teniendo la estructura: (5) Compuestos de fórmula (I), en donde R2 y R3 independientemente representan hidrógeno, metilo o etilo. Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos más preferidos son generalmente aquéllos que están comprendidos por combinaciones de las clases preferidas anteriores. A lo largo de este documento, todas las temperaturas están dadas en grados Celsius, y todos los porcentajes son porcentajes en peso a menos que se declare de otra manera. A menos que se limite específicamente de otra manera, el término alquilo (incluyendo términos derivados tales como alcoxi), como se usa en al presente, incluyen cadena lineal, cadena ramificada y grupos cíclicos. De esta manera, los grupos alquilo típicos son metilo, etilo, 1 -metiletilo, propilo, 1 , 1 -dimetiletilo y ciclopropilo. El término halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. El término haloalquilo y haloalcoxi incluye grupos alquilo y alcoxi substituidos con desde uno o hasta el máximo número posible de átomos de halógeno, de preferencia átomos de flúor. Los compuestos de esta invención pueden existir como uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros incluyen isómeros geométricos, diastereómeros y enantiómeros. De esta manera, los compuestos de la presente invención incluyen mezclas racémicas, estereoisómeros individuales y mezclas ópticamente activas. Se apreciará por aquéllos expertos en la técnica que un estereoisómero puede ser más activo que los otros. Los estereoisóemros individuales y mezclas ópticamente activas pueden ser obtenidos mediante procedimientos sintéticos selectivos, mediante procedimientos sintéticos convencionales usando materiales de inicio resueltos o mediante procedimientos de resolución convencionales. Métodos para la preparación de sulfoximinas, diferentes de aquéllos descritos en el Esquema H, han sido descritos previamente en la publicación de patente estadounidense 20050228027. Los compuestos de fórmula (la), en donde R1 , R2, R3, R4, X y Y son como se define previamente y L es un enlace simple, pueden ser preparados mediante los métodos ilustrados en el Esquema A: Esquema A -(CRíR>)„Y +¦ Ri — S-(C í 3) Y mCPBA NaN,, HjS04 <A> (B) *' % S/— (CR?*R>)„Y (la) En el paso a del Esquema A, el sulfuro de fórmula (A) es oxidado con ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) en un solvente polar por debajo de 0°C para proporcionar sulfóxido de fórmula (B). En la mayoría de los casos, el diclorometano es el solvente de oxidación preferido. En el paso b del Esquema A, el sulfóxido (B) es ¡minado con azida de sodio en la presencia de ácido sulfúrico concentrado en un solvente aprótico bajo calentamiento para proporcionar sulfoimina de fórmula (C). En la mayoría de los casos, el cloroformo es el solvente preferido para esta reacción. En el paso c del Esquema A, el nitrógeno de sulfoimina (C) puede ser ya sea cianado con bromuro de cianógeno en la presencia de una base, o nitrado con ácido nítrico en la presencia de anhídrido acético bajo temperatura suavemente elevada, o carboxilado con cloroformato de alquilo (R4) en la presencia de base tal como 4-dimetilaminopiridina (DMAP) para proporcionar sulfoximina N-substituida (la). La base es requerida para cianación y carboxilación eficiente y la base preferida es DMAP, mientras que el ácido sulfúrico es usado como catalizador para una reacción de nitración eficiente. Los compuestos de fórmula (la), en donde X representa CN y R1 , R2, R3, R4 y Y son como se define previamente, pueden prepararse mediante el método suave y eficiente ilustrado en el Esquema B.

Esquema B ,_L_(CRiR3)o _Y a__ _L_( _? o4-L-(CR>R>)0 -Y I PWCOAc),, NH,CN T " «CPBA. K,CO, R' (M " R' (F) RuCl,. N_JO, R1 (Ia) En el paso a del Esquema B, el sulfuro es oxidado con diacetato de yodobenceno en la presencia de cianamida a 0°C para dar sulfilimina (F). La reacción puede ser realizada en un solvente aprótico polar como diclorometano. En el paso b del Esquema B, la sulfilimina (F) es oxidada con mCPBA. Una base tal como carbonato de potasio es empleada para neutralizar la acidez de mCPBA. Los solventes polares próticos tales como etanol y agua se usan para incrementar la solubilidad del material de inicio de sulfilimina y la base empleada. La sulfilimina (F) puede también ser oxidada con solución de peryodinato de sodio o potasio acuosa en la presencia de catalizador de hidrato de tricloruro de rutenio o catalizador similar. El solvente orgánico para esta catálisis puede ser solvente aprótico polar, tal como, diclorometano, cloroformo o acetonitrilo. El carbono a de la sulfoximina N-substituida de fórmula (la), es decir, n = 1 , R3 = H en el grupo (CR2R3) adyacente a la función de sulfoximina N-substituida puede ser alquilado o halogenado (R5) adicionalmente en la presencia de una base, tal como hexametildisilamida de potasio (KHMDS) para dar sulfoximinas N-substituidas de fórmula (I b) ; en donde R1 , R2, R3, R4, X, L y Y son como se define previamente y Z es un grupo que sale apropiado, como se ilustra en el Esquema C . Los grupos que salen preferidos son yoduro (R5 = alquilo) , bencenosulfonimida (R5 = F) , tetracloroeteno (R5 = Cl) y tetrafluoroeteno (Rs = Br) .

Esquema C Los sulfuros de inicio (A) en el Esquema A pueden prepararse en diferentes maneras como se ilustra en los Esquemas D, E , F, G , H e I . En el Esquema D, el sulfuro de fórmula (A ^ , en donde R1 , R2 y Y son como se define previamente, n = 1 , y R3 = H , puede prepararse a partir del cloruro de fórmula (Di) mediante substitución nucleofílica con la sal de sodio de un alquil tiol.

Esquema D En el Esquema E, el sulfuro de fórmula (A2), en donde R , R2 y Y son como se define previamente, n = 3, y R3 = H, puede prepararse a partir del cloruro de fórmula (D2) al reaccionar con un metil malonato 2-mono substituido en la presencia de base, tal como ter-butóxido de potasio para proporcionar malonato 2,2-disubstituido, hidrólisis bajo condiciones básicas para formar un diácido, decarboxlación del diácido al calentar para dar un monoácido, reducción del monoácido con complejo de borano-tetrahidofurano para proporcionar un alcohol, tosilación del alcohol con cloruro de toiuenosulfonilo (cloruro de tosilo) en la presencia de una base como piridina para dar un tosilato y reemplazo del tosilato con la sal de sodio del tiol deseado.

Esquema E En el Esquema F, el sulfuro de fórmula (A3) en donde R\ R2 y Y on como se define previamente, n = 2, y R3 = H , puede prepararse a partir del nitrilo de fórmula (E) mediante desprotonación con una base fuerte y alquilación con un yoduro de alquilo para dar nitrilo a-alquilado, hidrólisis del nitrilo a-alquilado en la presencia de un ácido fuerte como HCL para dar un ácido, reducción del ácido con complejo de borano-tetrahidrofurano para proporcionar un alcohol, tosilación del alcohol con cloruro de tosilo en la presencia de una base como piridina para dar un tosilato y reemplazo del tosilato con la sal de sodio del tiol deseado.

Esquema F / Y NC HC1 R1! NC (E) Py En el Esquema G, el sulfuro de fórmula (A4), en donde R1 , S y L tomados juntos forman un anillo, n = 9 y Y = isopropilo o fenilo, pueden prepararse a partir del sulfuro cíclico no substituido, en donde m = 0, 1 . La cloración del material de inicio de sulfuro cíclico con N-clorosuccinimida en benceno seguido por alquilación con reactivo de Grignard puede conducir al sulfuro deseado (A4) en rendimiento satisfactorio.

Esquema G Un método alternativo para la preparación de sulfuros de fórmula (A4) , en donde R1 , S y L tomados juntos forman un anillo, n = 0, m = 0 y Y = 6-halo, 3-pi ridilo substituido con G-íC^CAjalquilo, 6-(d-C4) haloalquilo o 6-(C1-C4)alcoxi es resaltado en el Esquema H . De acuerdo con esto, la clorometil piridina apropiadamente substituida correspondiente es tratada con tiourea, hidrolizada y subsecuentemente alquilada con 1 -bromo-3-cloropropano bajo condiciones de base acuosa, y ciclizada en la presencia de una base como ter-butóxido de potasio en un solvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano (TH F) .

Esquema H En el Esquema I , el sulfuro de fórmula (A5) , en donde R1 es previamente definida , L es un enlace, n = 9 y Y es 6-cloropiridin-3-ilo puede prepararse a partir de 2-cloro-5-bromopiridina con un intercambio de halo-metal seguido por una substitución con disulfuro.

Esquema I <A3) Los compuestos de sulfoximina de tipo Ib, en donde R1 , S y L tomados juntos forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros y n = 1 pueden prepararse mediante los métodos ilustrados en el Esquema J, en donde X y Y son como se define previamente y m es 0 o 1 .

Esquema J En el paso a de Esquema J, el cual es similar al paso b de Esquema A, el sulfóxido es iminado con azida de sodio en la presencia de ácido sulfúrico concentrado o con O-mesitilsulfonilhidroxilamina en un solvente aprótico polar para proporcionar sulfoximina. El cloroformo o diclorometano son los solventes preferidos. En el paso b de Esquema J, similar al paso c de Esquema A, el nitrógeno de sulfoximina puede ser ya sea cianado con bromuro de cianógeno, o nitrado con ácido nítrico seguido por tratamiento con anhídrido acético bajo condiciones de reflujo , o carboxilado con cloroformato de metilo en la presencia de base, tal como DMAP para proporcionar sulfoximina cíclica N-substituida. La base es requerida para cianación y carboxilación eficiente y la base preferida es DMAP, mientras que el ácido sulfúrico es usado como catalizador para reacción de nitración eficiente. En el paso c del Esquema J , el carbono a de sulfoximina N-substituida puede ser alquilado con un hal uro de meti lo heteroaromático en la presencia de una base, tal como KHMDS o butil litio (BuLi) para dar las sulfoximinas N-substituidas deseadas. El haluro preferido puede ser bromuro, cloruro o yoduro. De manera alternativa , los compuestos de fórmula (I b) pueden ser preparados mediante una primer a-alquilación de sulfóxidos para dar sulfóxidos a-substituidos y entonces una iminación del sulfóxido seg uido por N-substitución de la sulfoximina resultante al usar los pasos c, a, y b respectivamente como se describe antes para el Esquema J . Los compuestos en los cuales Y representa substituyentes reclamados diferentes de 6-(Ci-C4) haloalquilpiridin-3-ilo y 6-(d-C4) haloalcoxipiridin-3-ilo han sido descritos en la publicación de patente estadounidense 20050228027.

EJEMPLOS Ejem plo I. [(6-trifluorometi lpiridin-3-il)metil](Metil)-oxido- 4-sulfanilidencianamida (1 ) (1) Se preparó [(6-trifluoromet¡lpir¡din-3-il)met¡l](Metil)-ox¡do- 4-sulfanilidencianamida (1 ) a partir de 3-clorometil-6-(trifluorometil)piridina de acuerdo con la siguiente secuencia de tres pasos: (A) (A) A una solución de 3-clorometil-6-(trifluorometil)piridina (5.1 g, 26 mmol) en sulfóxido de dimetilo (DMSO; 20 mi) se adicionó en una porción de tiometóxido de sodio (1 .8 g, 26 mmol) . Una reacción exotérmica violeta se observó, lo cual resultó en la reacción que se volvió obscura. La reacción se agitó durante 1 h , entonces se agregó lentamente tiometóxido de sodio adicional (0.91 g, 1 3 mmol). La reacción se agitó durante la noche, después de lo cual se vació en H20 y varias gotas de HCI concentrado fueron adicionadas. La mezcla se extrajo con Et20 (3 x 50 mi) (3 x 50 mi) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (Prep 500, 10% acetona/hexanos) para dar el sulfuro (A) como un aceite amarillo pálido (3.6 g, 67%). H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.6 (s, 1 H); 7.9 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 3.7 (s, 2H), 2.0 (s, 3H) ; GC-MS: masa cale para C8H8F3NS [M]+ 207. Encontrada 207.

(B) (A) (B) A una solución de sulfuro (A) (3.5 g, 17 mmol) y cianamida (1.4 mg, 34 mmol) en diclorometano (30 mi) a 0°C se adicionó yodobencenodiacetato (11.0 g, 34 mmol) de una sola vez. La reacción se agitó durante 30 mintuos, entonces se permitió que se calentara a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mi) y se lavó con H20. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 mi) y las capas de diclorometano y acetato de etilo combinadas se secaron sobre MgS0 y se concentraron. El producto crudo fue triturado con hexanos y purificado mediante cromatografía (cromatotron, 60% acetona/hexanos) para dar la sulfilimina (B) como una goma amarilla (0.60 g, 14%). IR (película) 3008, 2924, 2143, 1693 crrf1; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.8 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 2.9 (s, 3H); LC-MS (ESI): masa cale para C9H9F3N3S [M]+ 248.04. Encontrada 248.

(C) (B) (I) A una solución de ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA; 80%, 1 .0 g, 4.9 mmol) en TetOH (10 mi) a 0°C se adicionó una solución de K2C03 (1 .4 g, 1 0 mmol) en H20 (7 mi). La solución se agitó durante 20 min y entonces una solución de sulfilimina (B) (0.60 g, 2.4 mmol) en EtOH (230 mi) se adicionó de una sola vez. La reacción se agitó a 0°C durante 30 min y entonces se permitió que se calentara a temperatura ambiente sobre el curso de 1 h. La reacción se extinguió con bisulfito de sodio acuoso y la mezcla se concentró para remover el etanol. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía (cromatotron, 50% acetona/hexanos) para dar la sulfoximina (1 ) como un sólido blanquecino (0.25 g, 44%). Pf = 1 35-1 37°C; 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.8 (s, 1 H), 8.1 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 4.7 (m , 2H), 3.2 (s, 3H); LC-MS (ELSD): masa cale para CgHgFjN sOS [M]+ 264.04. Encontrada 263.92.

Ejemplo II. [1 -(6-trifluorometilpiridin-3-il)etil](metil)-oxido^4-sulfanilidencianamida ( (A) O) (2) [1 -(6-trifluorometilpiridin-3-il)etil](metil)-oxido- 4-sulfanilidencianamida (2) se preparó a partir de [(6-trifluorometilpiridin-3-il)metil]-(metil)-óxido- 4-sulfan¡ldidenc¡anamida (1 ) usando el método señalado en el Esquema C: A una solución de sulfoximina (1 ) (50 mg, 0.1 9 mmol) y hexametil-fosforamida (HMPA; 17 µ?, 0.10 mmol) en tetrahidrofurano (THF; 2 ml) a -78°C se adicionó hexametildisilazano de potasio (KHMDS; 0.5 M en tolueno, 420 µ? , 0.21 mmol) en forma de gotas. La solución se agitó a -78°C durante unos 20 min adicionales, después de lo cual se adicionó yodometano (1 3 µ?, 0.21 mmol). Se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente sobre el curso de 1 h, después de lo cual se extinguió con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con dicloro-metano. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía (cromatotron, 70% acetona/CH2CI2) para dar la sulfoximina (2) como una mezcla 2: 1 de diastereómeros (aceite incoloro; 31 mg, 59%) . 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): d (diastereómero mayor) 8.8 (s, 1 H), 8.1 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 4.6 (q, 1 H), 3.0 (s, 3H), 2.0 (d, 3H); (diastereómero menor) 8.8 (s, 1 H), 8.1 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H) , 4.6 (q, 1 H), 3.1 (s, 3H) , 2.0 (d, 3H); LC-MS (ELSD): masa cale para C10H1 0F3N 3OS [M+H]+ 278.06. Encontrada 278.05.

Ejemplo III. 2-(6-trif luorometilpirid i n-3-il)-1 -óxido-tetra h id ro-1 H-1 1 -ilidiencianamida (3) (3) 2-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-1 -0xido-tetrahidro-1 ?-1 ? -????-1 -ilidiencianamida (3) se preparó a partir de 3-clorometil-6-(trifluorometil)piridina de acuerdo con la secuencia de 5 pasos señalada a continuación: (A) A una suspensión de tiourea (1 .2 g, 16 mmol) en EtOH (25 mi) se adicionó una solución de 3-clorometi-6-(trifluorometil)piridina en EtoOH (10 mi). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, durante lo cual se formó un precipitado blanco. El precipitado se filtró para dar el hidrocloruro de amidina deseado como un sólido blanco (2.4 g, 58%). Pf. = 186-1 88°C. Ningún intento adicional se hizo por purificar el producto. 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.9 (bs, 4H), 8.4 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 4.2 (s, 2H); LC-MS (ELSD) : masa cale para C8H8F3N3S [M+H]+ 236.05. Encontrada 236.01 .

A una solución de hidrocloruro de amidina (A) (1.8 g, 6.8 mmol) en H20 (12 mi) a 10°C se adicionó NaOH 10N (0.68 mi, 6.8 mmol), lo cual resultó en la formación de un precipitado blanco. La suspensión se calentó a 100°C durante 30 min, entonces se enfrió nuevamente a 10°C. Se agregó NaOH 10 N adicional (0.68 mi, 6.8 mmol) seguido por 1- bromo-3-cloropropano (0.67 mi, 6.8 mmol) todo de una vez. La reacción se agitó a tempratura ambiente durante la noche, entonces se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el sulfuro (B) como un aceite incoloro (1.7 g, 96%). Ningún intento se hizo por purificar el producto. H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.6 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 3.8 (s, 2H), 3.6 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.0 (quint. 2H).

A una suspensión de ter-butóxido de potasio (1.5 g, 13 mmol) en THF (12 mi) se adicionó HMPA (1.7 mi, 10 mmol) seguido por una solución de sulfuro (B) (1.8 g, 6.7 mmol) en THF (3 mi) en forma de gotas. Se permitió que la reacción se agitara a temperatura ambiente durante la noche, seguido por concentración y purificación mediante cromatografía (Biotage, 40% EtOAc/hexanos) para dar el producto ciclizado (C) como un aceite naranja (230 mg, 15%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.7 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 4.6 (dd, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.1-1.9 (m, 2H).

(D) A una solución de sulfuro (C) (230 mg, 0.99 mmol) y cianamida (83 mg, 2.0 mmol) en diclorometano (5 mi) a 0°C se adicionó yodobencenodiacetato (350 mg, 1.1 mmol) todo de una vez. La reacción se agitó durante 3 h, entonces se concentró y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía (cromatotron, 50% acetona/hexanos) para dar la sulfilimina (D) como un aceite naranja (150 mg, mezcla de diastereómeros, 56%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.8 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 4.8 (dd, 1H), 3.5 (m, 2H), 2.9-2.7 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.3 (m, 1H).

(E) (D) (3) A una solución de mCPBA (80%, 1 80 m, 0.82 mmol) en EtOH (3 mi) a 0°C se adicionó una solución de K2C03 (230 mg, 1 .7 mmol) en H20 (1 .5 mi). La solución se agitó durante 20 min y entonces se adicionó una solución de sulfilimina (D) (1 50 mg, 0.55 mmol) en EtOH (2 mi) toda de una sola vez. La reacción se agitó a 0°C durante 45 min, después de lo cual el solvente fue decantado en un matraz de separado y se concentró para dar un sólido blanco. El sólido se hizo pasta en CHCI3, se filtró y se concentró para dar sulfoximina pura (3) como un aceite incoloro (72 mg, 44%). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3): d (mezcla de diastereómeros 1 .5: 1 ) 8.8 (s, 2H), 8.0 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 4.7 (q, 2H), 4.7 (q, 1 H), 4.6 (q, 1 H) , 3.0-3.4 (m, s, 4H), 3.0-2.4 (m, 8H); LC-MS (ELSD): masa cale para C H FsNaOS [M+H]+ 290.06. Encontrada 289.99.

Ejemplo IV. [(6-cloropir¡d¡n-3-¡l)met¡l](met¡l)óxido^4-sulfanil¡den-cianamida (4) (4) [(6-cloropiridin-3-il)metil](metil)óxido-?4-sulfaniliden-cianamida ( preparó de 3-cloro-metil-6-cloropiridina vía la misma secuencia de pasos señalada en el Ejemplo I. El producto fue un sólido blanco; pf = 115-117°C; 1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCI3): d 8.5 (d, 1H), 8.0 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.4 (s, 3H); LC-MS (ELSD): masa cale para C8H9CIN3OS [M+H]+ 230. Encontrada 230.

Ejemplo V. [1 -(6-cloropirid¡n-3-¡l)et¡l](met¡l)óx¡do^ -sulfan¡liden-cianamida (5) (S) [1-(6-cloropiridin-3-il)etil](metil)óxido-?4-sulfaniliden-c¡anamida (5) se preparó a partir de [(6-cloropir¡din-3-il)met¡l](/met¡l)óx¡do^4-sulfanilidencianamida (4) vía el mismo protocolo como se describe en el Ejemplo II. El producto final, aislado como una mezcla de diastereómeros 3:2, fue un sólido blanquecino; pf = 155-164°C. LC-mS (ELSD): masa cale para C9H9CIN3OS [M-H]+ 242. Encontrada 242. Los diastereómoeros de (5) podrían ser separados mediante recristalización (2:1 MeOH/H20) y subsecuente cromatografía de cromatotron del sobrenadante para proporcionar (6) y (7) (estereoquímica asignada arbitrariamente). (6) El compuesto (6) fue aislado como un sólido blanco; pf = 163-165°C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.4 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.5 (d, 1H), 4.6 (q, 1H), 3.1 (s, 3H), 2.0 (d, 3H); LC-MS (ELSD): masa cale para CgHuCI sOS [M+H]+ 244. Encontrada 244. El compuesto (7) fue aislado como un aceite incoloro: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.4 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.5 (d, 1H), 3.0 (s, 3H), 2.0 (d, 3H); LC-MS (ELSD): masa cale para CgHnCINaOS [M+H]+ 244. Encontrada 244.

Ejemplo VI. 2-(6-cloropiridin-3-il)-1-0xido-tetrahidro-1H-U -tien-1-ilidencianamida (8) (8) 2-(6-cloropiridin-3-il)-1-óxido-tetrahidro-1 H-1 ? -??ß?-1 -ilidencianamida (8) se preparó a partir de 3-clorometil-6-cloropiridin de acuerdo con la misma secuencia de cinco pasos descrita en el Ejemplo III. El producto fue una goma incolora y una proporción de diastereómeros 1:1. Diastereómero 1: IR (película) 3439, 3006, 2949, 2194 errf1; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.4 (d, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 4.6 (dd, 1H), 3.6 (m, 2H), 2.4-2.7 (m, 4H); GC-MS (ESI): masa cale para doH CI aOS [M+H]+ 256. Encontrada 256. Diasterómero 2: IR (Película) 3040, 2926, 2191 ern"1; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.4 (d, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 4.7 (dd, 1H), 3.8 (ddd, 1 H), 3.4 (m, 1H), 2.8 (m, 1 H), 2.6 (m, 2H), 2.3 (m, 1 H); GC-MS: masa cale para doH CINjOS [M+H]+ 256. Encontrada 256.

Ejemplo VII. Actividad insecticida de sulfoximinas N-substituidas en una cepa de Bemisina tabaci biotipo A resistente a neoniotinoide La actividad insecticida de los compuestos 6 y 7 en adultos de una cepa de Bemisia tabaci biotipo Q, resistente a insecticida, fue valorada. La actividad de insecticidas neonicotinoides comerciales también fue valorada y sirvió como la base para comparaciones de eficacia relativa sobre esta cepa de mosca blanca resistente a insecticida. El nombre común asociado con el biotipo Q de B. tabaci es la mosca blanca de camote. La cepa usada en estas pruebas "CHLORAKA" fue recolectada de pepinos en Chipre en 2003 y ha exhibido resistencia estable y fuerte a múltiples clases de insecticidas en pruebas de laboratorio repetidas. Los adultos de esta cepa son mayormente no afectados por exposición a imidacloprida (un insecticida neonicotinoide) a 1000 ppm. La cepa SUD-S de B. tabaci fue la cepa de referencia usada en estas pruebas y es una cepa de laboratorio que es completamente susceptible a todos los grupos insecticidas. Las muestras técnicas de los Compuestos 6 y 7 fueron disueltas inicialmente en 90% de acetona en agua destilada (conteniendo 0.01 % Agral) para obtener soluciones madre de 5000 ppm. Subsecuentes diluciones se hicieron al usar 0.9% de acetona en agua destilada (conteniendo 0.01 % Agral) como el diluyente. Formulaciones comerciales de imidacloprida (Confidor, 200SL) , tiametoxam (Actara, 25WG) y acetamiprida (Mospilan, 20SP) fueron diluidas usando agua destilada conteniendo 0.01 % Agral. Los discos cortados de hojas de algodón completamente expandidas (Gossypium hirsutum c.v Deltapine 16) fueron sumergidos en diluciones seriales de insecticida, se permitió que se secaran con aire y se colocaron en lechos de agar-agua (1 %) en cajas de Petri de plástico. Los discos de hoja sumergidos en el diluyente fueron usados solamente para controles. B. tabaci adultas fueron removidas de jaulas traseras usando un aspirador motorizado y, después de una breve narcosis, 20-30 moscas blandas hembras saludables fueron colocadas en cada disco de hoja tratado. Cada unidad fue sellada con una tapa ventilada, de ajuste hermético. Una vez que los adultos se habían recuperado de la narcosis, los discos fueron invertidos de manera que el disco de hoja estaba mirando el lado abaxial hacia abajo permitiendo que las moscas blancas adultas se orientaran normalmente. Todos los bioensayos consistieron de tres réplicas por concentración (incluyendo controles). La mortalidad fue valorada a 48 horas después de la iniciación de la prueba para los estándares comerciales y a 72 horas para los Compuestos 6 y 7. Los Compuestos 6,7 y los insecticidas neonicotinoides comerciales imidacloprida, tiametoxam y acetamiprida se probaron en bioensayos de concentración discriminante contra ambas cepas de mosca blanca. Bioensayos de concentración-respuesta más extensos contra ambas cepas de moscas blancas fueron conducidas para los Compuestos 6, 7 e imidacloprida. Los datos de estos ensayos más extensos fueron sometidos a análisis probit para derivar estimados LC50 y LC90- Las proporciones de resistencia fueron calculadas usando la siguiente ecuación: Proporción de resistencia = LC sn sobre población resistente LC90 sobre población susceptible En los bioensayos de concentración discriminantes, hubo solo una ligera diferencia en la eficacia de los Compuestos 6 y 7 en las 2 cepas de mosca blanca (Tabla 1 ). Esto estuvo en contraste con las respuestas para los insecticidas neonicotinoides comerciales, los cuales fueron mucho menos efectivos en la cepa CHLORAKA comparada con la cepa de referencia, susceptible (SUD-S).

Tabla 1 . Mortalidad de adultos de una cepa de B. tabaci biotipo Q resistente a insecticida y una cepa de laboratorio susceptible expuestas a concentraciones discriminantes de Compuestos 6, 7, imidacloprida, tiametoxam o acetamiprida. Compuesto Dosis Mortalidad, cepa Mortalidad cepa S (SUD-S) R (CHLORAKA) 40 ppm 99% 39% 6 100 ppm 100% 79% 500 ppm 100% 96% 40 ppm 98% 37% 7 100 ppm 97% 79% 500 ppm 1 00% 97% 32 ppm 83% 2% Imidacloprida 1 28 ppm 95% 2% 4096 ppm - 25% Tiametoxam 32 ppm 85% 0% 51 2 ppm 94% 1 5% Acetamiprida 32 ppm 52% 2% 51 2 ppm 79% 30% Los resultados de los bioensayos de concentración-respuesta proporcionaron documentación adicional de la efectividad de las sulfoximinas N-substituidas en B . tabaci biotipo Q resistente a neonicotinoide (Tabla 2) . Las LC50 similares en las cepas CH LORAKA resistente y SU D-S susceptible para los Compuestos 6 y 7 proporciones de resistencia pequeñas. Esto estuvo en contraste con la respuesta para imidacloprida, donde se obtuvo una proporción de resistencia grande debido al alto nivel de resistencia observado en la cepa CH LORAKA.

Tabla 2. Estimados de potencia y proporciones de resistencia para los Compuestos 6, 7 e imidacloprida en una cepa de B . tabaci biotipo Q , resistente a insecticida y una cepa de laboratorio suscepti ble. Compuesto LC50, cepa S LC5o, cepa R Proporción de (SUD-S) (CH LORAKA) resistencia 6 7.4 ppm 45 ppm 6. 1 7 9.0 ppm 53 ppm 5.9 I midacloprida 4.3 ppm >4000 ppm* >930** *EI cálculo preciso de LC50 no fue posible debido a que dosis tan altas como 4000 ppm provocaron <50% de mortalidad en la cepa R (CHLORAKA). **EI valor representa un estimado conservador de la proporción de resistencia calculado usando la concentración más alta probada como el numerador en la ecuación.

Ejemplo VII I. Actividad insecticida de sulfoximinas N-substituidas en una cepa de Bemisia tabaci biotipo B resistente a neonicotinoide La actividad i nsecticida de Compuesto 7 sobre adultos de una cepa de Bemisia tabaci biotipo B, resistene a insecticida fue valorada. La actividad de insecticidas neonicotinoides comerciales también fue valorada y sirvió como la base para comparaciones de eficacia relativa en esta cepa de mosca blanca resistente a insecticida . El nombre común asociado con el bioti po B de B. tabaci es la mosca blanca de hoja de plata. La cepa usada en estas pruebas, "G UA-MIX", se recolectó de una variedad de cosechas situadas en el Valle de Zacapa de Guatemala en enero de 2004. Esta cepa exhibe fuerte resistencia a imidacloprida con la mayoría de los adultos siendo mayormente no afectados por concentraciones de 1 000 ppm. La cepa SUD-S de B . tabaci fue la cepa de referencia usada en estas pruebas y es una cepa de laboratorio que es completamente susceptible para todos los grupos insecticidas. Una muestra técnica de Compuesto 7 fue disuelta inicialmente en 90% de acetona en agua destilada (conteniendo 0.01 % Agral) para obtener una solución madre de 5000 ppm. Subsecuentes diluciones se hicieron al usar 0.9% acetona en agua destilada (conteniendo 0.01 % Agral) como el diluyente. Las formulaciones comerciales de imidacloprida (Confidor, 200SL); tiametoxam (Actara, 25WG) y acetamiprida (Mospilan, 20SP) se diluyeron usando agua destilada conteniendo 0.01 % Agral. Discos cortados de hojas de algodón completamente expandidas (Gossypium hirsutum c.v Delapine 16) se sumergieron en diluciones seriales de insecticida, se permitió que se secaran con aire y se colocaron sobre lechos de agar-agua (1 %) en cajas de Petri de plástico. Los discos de hoja sumergidos en el diluyente solo fueron usados para controles. Se removieron B. tabaci adultas de jaulas posteriores usando un aspirador motorizado y, después de breve narcosis, 20-30 moscas blancas hembras saludables fueron colocadas en cada disco de hoja tratado. Cada unidad se selló con una tapa ventilada, de ajuste hermético. Una vez que los adultos se habían recuperado de la narcosis, los discos fueron invertidos de manera que el disco de hoja estaba mirando el lado abaxial hacia abajo permitiendo que las moscas blancas adultas se orientaran normalmente. Todos los bioensayos consistieron de tres réplicas por concentración (incluyendo controles). La mortalidad fue valorada a 48 horas después de la iniciación de la prueba para los estándares comerciales y a 72 horas para el Compuesto 7. El Compuesto 7 y los insecticidas neonicotinoides comerciales imidacloprida, tiametoxam y acetamiprida fueron probados en bioensayos de concentración discriminante contra ambas cepas de mosca blanca. Bioensayos de concentración-respuesta más extensos contra cepas de mosca blanca fueron conducidos para el Compuesto 7 e imidacloprida. Los datos para estos ensayos más extensos fueron sometidos a análisis probit para derivar estimados de LC50 y LC90. Las proporciones de resistencia fueron calculadas usando la siguiente ecuación: Proporción de resistencia = LCsn sobre población resistente LC50 sobre población susceptible En los bioensayos de concentración discriminante, hubo solo una ligera diferencia en la eficacia de Compuesto 7 en las 2 cepas de mosca blanca (Tabla 3). Estuvo en contraste con las respuestas para los insecticidas neonicotinoides comerciales, los cuales fueron mucho menos efectivos en la cepa GUA-MIX comparados con la cepa de referencia susceptible (SUD-S).

Tabla 3. Mortalidad de adultos de una cepa de B. tabaci biotipo B resistente a insecticida y una cepa de laboratorio susceptible expuestas a concentraciones discriminantes de Compuesto 7, imidacloprida, tiametoxam o acetamiprida.

Compuesto Dosis Mortalidad, cepa Mortalidad cepa S (SU D-S) R (CHLORAKA) 7 40 ppm 84% 70% 1 00 ppm 95% 79% 32 ppm 74% 8% I midacloprida 128 ppm 87% 39 2048 ppm - 49% Tiametoxam 25 ppm - 10% 32 ppm 57% - 128 ppm 73% - 250 ppm - 51 % 2500 ppm - 87% Acetamiprida 32 ppm 65% 1 % 51 2 ppm 98% 63% Los resultados de los bioensayos de concentración-respuesta proporcionaron documentación adicional de la efectividad de la sulfoximina N-substituida en B. tabaci biotipo B resistente a neonicotinoide (Tabla 4) . Las LC50 si mi lares en las cepas G UA-MIX resistente y SU D-S susceptible para el Compuesto 7 produjeron una proporción de resistencia pequeña. Esto estuvo en contraste con la respuesta para imidacloprida, donde una proporción de resistencia mayor fue obtenida debido al alto nivel de resistencia observado en la cepa GUA-MIX.

Tabla 4. Estimados de potencia y proporciones de resistencia para el Compuesto 7 e imidacloprida en una cepa de B. tabaci biotipo B resistente a insecticida y una cepa de laboraotrio susceptible.

*EI cálculo preciso de LC5_ no fue posible debido a que dosis tan altas como 2000 ppm provocaron -50% de mortalidad en la cepa R (GUA- MIX). **EI valor representa un estimado conservador de la proporción de resistencia calculado usando la concentración más alta probada como el numerador en la ecuación.

Ejemplo IX. Actividad insecticida de sulfoximinas N-substituidas en cepas de áfido y mosca blanca resistentes a insecticidas La actividad insecticida de los Compuestos 2, 4 y 5 en adultos de una cepa de Bemisia tabaci biotipo Q, resistente a insecticida y una cepa de Myzus persicae resistente a insecticida. La actividad fue comparada con aquélla de insecticidas comerciales representando mayores clases de insecticidas. El nombre común asociado con el biotipo Q de B. tabaci es la mosca blanca de camote. La cepa resistente usado en estas pruebas, "CHLORAKA", fue recolectada de pepinos en Chipre en 2003 y ha exhibido resistencia estable y fuerte a piretroides, organofosfatos y neonicotinoides en pruebas de laboratorio repetidas. Los adultos de esta cepa son mayormente no afectados por exposición a imidacloprida a 1000 ppm. La cepa SUD-S de B. tabaci fue la cepa de referencia usada en estas pruebas y es una cepa de laboratorio que es completamente susceptible a todos los grupos insecticidas. El nombre común asociado con Myzus persicae es el áfico de durazno verde. La cepa de M. persicae resistente usada en estas pruebas, "401 3A", fue recolectada de tabaco en Grecia en 2000 y es conocida por poseer varios mecanismos de resistencia. La cepa "US1 L" de M. persicae fue la cepa de referencia usada en estas pruebas. US1 L es completamente susceptible a todos los grupos insecticidas. Las muestras técnicas de Compuestos 2, 4 y 5 fueron diluidas inicialmente en acetona grado reactivo analítico para obtener soluciones madre de 15,000 pp. Diluciones subsecuentes usaron una solución al 10% de acetona en agua destilada (conteniendo 0.01 % Agral®) como el diluyente. Formulaciones comerciales de deltametrina (Decís, 25 g/litro" 1 EC) dimetoato (Danadim, 400 g/litro"1 EC) profenofos (Curacron 500 g/litro'1 EC), pirimicarb (Aphox 500 g/litro"1 DG) e imidacloprida (Confidor, 200 g/litro"1 SL) fueron obtenidas al diluir el material formulado en agua destilado conteniendo una concentración de 0.01 % del humectante no iónico Agral®. Para bioensayos de B. tabaci , discos cortados de hojas de algodón completamente expandidas (Gossypium hirsutum cv. Deltapine 16) fueron sumergidos en diluciones seriales de insecticida, se permitió que se secaran en aire y se colocaron sobre lechos de agar-agua (1 %) en cajas de Petri de plástico. Los discos de hoja sumergidos en el diluyente solamente fueron usados para controles. B. tabaci adultos fueron removidos de jaulas posteriores usando un aspirador motorizado y, posterior a una breve narcosis, 20-30 moscas blancas hembras saludables fueron colocadas en cada disco de hoja tratado. Cada unidad fue sellada con una tapa ventilada, de ajuste hermético. Una vez que los adultos se habían recuperado de la narcosis, los discos fueron invertidos de manera que el disco de hoja estaba mirando el lado abaxial hacia abajo permitiendo que las moscas blancas adultas se orientaran normalmente. Todos los bioensayos consistieron de tres réplicas por concentración (incluyendo controles). La mortalidad fue valorada a 48 horas después de la iniciación de la prueba para los estándares comerciales y a 72 horas para los Compuestos 2, 4 y 5. Para bioensayos de M. persicae, discos cortados de hojas completamente expandidas de col china (Brassica rapa ssp. Pekinensis cv. Won Bok) fueron sumergidas en diluciones seriales de insecticida, se permitió que se secaran con aire y se colocaron sobre lechos de agar-agua (1 %) en cajas de Petri de plástico. Discos de hoja sumergidos en el diluyente solo fueron usadas para controles. Los adultos fueron removidos de cajas posteriores y, usando un pincel de pelo de camello fino, 10 hembras apterosas saludables, fueron colocadas en cada disco de hoja tratado y cada unidad sellada con una tapa ventilada de cierre hermético. Todos los bioensayos consistieron de tres réplicas por dosis (incluyendo controles). La mortalidad fue calificada a 24, 48 y 72 h siguiendo exposición inicial para todos los compuestos de los datos de 72 h fueron usados para todos los análisis. Los datos de mortalidad fueron sometidos a análisis probit para derivar estimados de LC50 y LC90. Las proporciones de resistencia fueron calculados usando la siguiente ecuación: Proporción de resistencia = LCsn sobre población resistente LC50 sobre población susceptible Los resultados de los bioensayos en moscas blancas (B. tabaci) demostraron que las sulfoximinas N-substituidas fueron efectivos en una cepa resistente de insecticidas (Tabla 5). Las LC50 similares en las cepas CHLORAKA resistente y SUD-s susceptible para los Compuestos 2, 4 y 5 produjeron proporciones de resistencia pequeñas. Esto estuvo en contraste con las respuestas para deltametrina (un piretroide), profenofos (un organofosfato) e imidacloprida (un neonicotinoide), donde se obtuvieron proporciones de mayor resistencia debido a altos niveles de resistencia observados en la cepa CHLORAKA.

Tabla 5. Estimados de potencia y proporciones de resistencia para los Compuestos 2, 4 y 5 y los insecticidas comerciales deltametrina (piretroide), profenofos (organofosfato) e imidacloprida (neonicotinoide) en una cepa de B. tabaci biotipo Q, resistente a insecticida y una cepa de laboratorio susceptible.

Compuesto LC5o, cepa S LC50, cepa R Proporción de (SUD-S) (GUA-M IX) resistencia 2 1 .8 ppm 5.0 ppm 2.8 4 3.1 ppm 1 6.5 ppm 5.2 5 4.5 ppm 1 3.2 ppm 2.9 Deltametrina 0.4 ppm 325 ppm 81 5 Profenofos 2.0 ppm 374 ppm 1 89 I midacloprida 1 .2 ppm > 1 000 ppm* >800** *EI cálculo preciso de LC50 no fue posible debido a que dosis tan altas como 1 000 ppm provocaron <1 0% de mortalidad en la cepa R (CHLORAKA). **EI valor representa un estimado conservado de la Proporción de resistencia calculado usando la concentración más alta probada como el numerador en la ecuación .

Resultados similares fueron obtenidos de bioensayos en áfidos (M . persicae) en los cuales las sulfoximinas N-substituidas fueron efectivas en una cepa resistente a insecticida (Tabla 6) . Las LC5o similares en las cepas 40 3A resistente y US1 L susceptible para Compuestos 2, 4 y 5 produjeron proporciones de resistencia pequeñas. Esto estuvo en contraste con las respuestas para deltametrina (un piretroide) , dimetoato (un organofosfato), pirimicarb (un carbamato) e imidacloprida (un neonicotinoide) , donde proporciones de resistencia relativamente grandes fueron obtenidos debido a los altos niveles de resistencia observados en la cepa 401 3A.

Tabla 6. Estimados de potencia y proporciones de resistencia de los Compuestos 2, 4 y 5 y los insecticidas comerciales deltametrina (piretroide), dimetoato (organofosfato), pirimicarb (carbamato) e imidacloprida (neonicotinoide) en una cepa Myzus persicae resistente a insecticida y una cepa de laboratorio susceptible.

*EI cálculo preciso de LCS0 no fue posible debido a que dosis tan altas como 1000 ppm provocaron <10% de mortalidad en la cepa R (401 3A).

**EI valor representa un estimado conservador de la Proporción de resistencia calculado usando la concentración más alta probada como el numerador en la ecuación.

Utilidad de insecticida Los compuestos de la invención son útiles para el control de insectos. Por lo tanto, la presente invención también se dirige a un método para inhibir un insecto, el cual comprende aplicar una cantidad inhibidora a insecto de un compuesto de fórmula (I) a un sitio del insecto, al área a ser protegida o directamente sobre el insecto a ser controlado. Los compuestos de la invención también pueden ser usados para controlar sobre plagas de invertebrados tales como ácaros, garrapatas, piogos y nemátodos. El "sitio" de insectos u otras plagas es un término usado en la presente para referise al ambiente en el cual los insectos u otras plagas viven o donde están presentes sus huevos, incluyendo el aire que les rodea, la comida que comen u objetos con los cuales tienen contacto. Por ejemplo, los insectos que comen, dañan o plantas comestibles, de mercancía, ornamentales, césped o pastura pueden ser controlados al aplicar los compuestos activos a la semilla de la planta antes de plantar, a la plántula, o corte en que se planta, las hojas, tallos, frutos, granos y/o raíces, o al suelo u otro medio de crecimiento antes o después de que se planta la cosecha. La protección de estas plantas contra enfermedades de virus, hongos o bacterias también pueden lograrse de manera indirecta a través de controlar plagas que se alimentan de savia, tales como mosca blana, saltamontes de plantas, áfidos y ácaros de arañas. Tales plantas incluyen aquéllas que son cultivadas a través de aproximaciones convencionales y los cuales son modificados genéticamente usando biotecnología moderna para ganar rasgos de resistencia a insectos, resistencia a herbicidas, intensificación de nutrición y/o cualquier otro rasgo benéfico. Se contempla que los compuestos también pudieran ser útiles para proteger textiles, papel, grano almacenado, semillas y otros alimentos, casas y otros edificios los cuales pueden ser ocupados por humanos y/o animales de compañía, granja, rancho, zoológico u otros animales. Al aplicar un compuesto activo a o cerca de tales objetos. Animales domesticados, edificios o seres humanos que pudieran ser protegidos con los compuestos al controlar plagas de invertebrados y/o nemátodos que son parasíticos o son capaces de transmitir enfermedades infecciosas. Tales plagas incluyen, por ejemplo, niguas, garrapatas, piojos, mosquitos, moscas, pulgas y gusanos de corazón. Aplicaciones no agronómicas también incluyen control de plaga de invertebrado en bosques, en patios, a lo largo de los lados del camino y rieles . El término "inhibir un insecto" se refiere a una disminución en las cantidades de insectos vivos, o una disminución en el número de huevos de insectos viables. El grado de reducción logrado por un compuesto depende, por supuesto, de la velocidad de aplicación del compuesto, el compuesto particular usado y la especie de insecto objetivo. Al menos una cantidad inactivadora debería ser usada. El término "cantidad inactivadora de insecto" se usa para describir la cantidad que es suficiente para provocar una reducción medible en la población de insecto tratada. En general, se usa una cantidad en el rango desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 ppm en peso de compuesto activo. Por ejemplo, insectos y otras plagas que pueden ser inhibidas incluyen, pero no están limitadas a: Lepidoptera — Heliothis spp. , Helicoverpa spp. , Spodoptera spp. , Mythimna unipuncta, Agrotis ípsilon, Earias spp. , Euxoa auxiliaris, Trichoplusia ni, Anticarsia gemmatalis, Rachiplusia nu, Plutella xylostella, Chilo spp. , Scirpophaga incertulas, Sesamia inferens, Cnaphalocrocis medinalis, Ostrinia nubilalis, Cydia pomonella, Carposina niponensis, Adoxophyes orana, Archips argyrospilus, Pandemis heparana, Epinotia aporema, Eupoecilia ambiguella, Lobesia botrana, Polychrosis viteana, Pectinophora gossypiella, Pieris rapae, Phyllonorycter spp. , Leucoptera malifoliella, Phyllocnisitis citrella. Coleóptera - Diabrotica spp. , Leptinotarsa decemlineata, Oulema oryzae, Anthonomus grandis, Lissorhoptrus oryzophilus, Agriotes spp. , Melanotus communis, Popillia japónica, Cyclocephala spp. ; Tribolium spp. Homoptera - Aphis spp. , Myzus persicae, Rhopalosiphum spp. , Dysaphis plantaginea, Toxoptera spp. , Macrosiphum euphorbiae, Aulacorthwn solani , Sitobion avenae, Metopolophium dirhódum, Schizaphis graminum, Brachycolus noxius, Nephotettix spp. , Nilaparvata lugens, Sogatellafurcifera, Laodelphax striatellus, Bemisia tabaci, Trialeurodes vaporariorum, Aleurodes proletella, Aleurothrixus floccosus, Quadraspidiotus perniciosus, Unaspis yanonensis, Ceroplastes rubens, Aonidiella aurantii. Hemiptera — Lygus spp. , Eurygaster maura, Nezara viridula, Piezodorus guildingi , Leptocorisa varicornis, Cimex lectularius, Cimex hemipterus. Thysanoptera - Frankliniella spp. , Thrips spp. , Scirtothrips dorsalis Isoptera - Reticulitermes flavipes, Coptotermes formosanus, Reticuliterm.es vírginicus, Heterotermes aureus, Reticuliterm .es Hesperus, Coptotermes frenchii, Shedorhinotermes spp. , Reticulitermes santonensis, Reticulitermes grassei, Reticulitermes banyulensis, Reticulitermes speratus, Reticulitermes hageni , Reticulitermes tibialis, Zootermopsis spp. , Incisitermes spp. , Marginitermes spp. , Macrotermes spp. , Microcerotermes spp. , Microtermes spp. Díptera — Liriomyza spp. , Musca domestica, Aedes spp. , Culex spp. , Anopheles spp. , Fannia spp. , Stomoxys spp. , Hymenoptera - Iridomyrmex humilis, Solenopsis spp. , Monomorium pharaonis, Atta spp. , Pogonomyrmex spp. , Camponotus spp. , Monomorium spp. , Tapinoma sessile, Tetramorium spp. , Xylocapa spp. , Vespula spp. , Polistes spp. Mallophaga (pulga mascadora) Anoplura (pulga succionadora) - Pthirus pubis, Pediculus spp. Orthoptera (chapulines, grillos) - Melanoplus spp. , Locusta migratoria, Schistocerca gregaria, Gryllotalpidae (mole crickets). Blattoidea (cucarachas) - Blatta orientalis, Blattella germánica, Periplaneta americana, Supella longipalpa, Periplaneta australasiae, Periplaneta brunnea , Parcoblatta pennsylvanica, Periplaneta fuliginosa, Pycnoscelus surinamensis. Siphonaptera - Ctenophalides spp. , Pulex irritans Acari - Tetranychus spp. , Panonychus spp. , Eotetranychus carpini, Phyllocoptruta oleivora, Aculus pelekassi , Brevipalpus phoenicis, Boophilus spp. , Dermacentor variabilis, Rhipicephalus sanguineus, Amblyomma americanum, Ixodes spp. , Notoedres cati, Sarcoptes scabiei, Dermatophagoides spp. Nematoda - Dirofilaria immitis, Meloidogyne spp. , Heterodera spp. , Hoplolaimus columbus, Belonolaimus spp. , Pratylenchus spp. , Rotylenchus reniformis, Criconemella ornata, Ditylenchus spp. , Aphelenchoides besseyi, Hirschmanniella spp.

Composiciones Los compuestos de esta invención son aplicados en la forma de composiciones, las cuales son modalidades importantes de la invención, y las cuales comprenden un compuesto de esta invención y un portador inerte fitológicamente aceptable. El control de las plagas se logra al aplicar compuestos de la invención en formas de atomizadores, tratamiento tópico, geles, recubrimientos de semilla, microencapsulaciones, ingesta sistémica, cebos, etiquetas de orejas, bolos, foggers, aerosoles fumigantes, polvos y muchos otros. Las composiciones son ya sea formulaciones l íquidas o sólidas concentradas, las cuales son dispersadas en agua para aplicación, o son formulaciones de polvo o gránulos, las cuales son aplicadas sin tratamiento adicional . Las composiciones son preparadas de acuerdo con procedimientos y fórmulas que son convencionales en la técnica química agrícola, pero las cuales son novedosas e importantes debido a la presencia en las mismas de los compuestos de esta invención. Alguna descripción de la formulación de las composiciones será dada, sin embargo, para asegurar que los químicos agrícolas puedan preparar fácilmente cualquier composición deseada. Las dispersiones en las cuales los compuestos se aplican son suspensiones o emulsiones acuosas muy frecuentemente preparadas a partir de formulaciones concentradas de los compuestos. Tales formulaciones solubles en agua, suspendibles en agua o emulsificables son ya sea sólidos, usualmente conocidos como polvos humectables, o líquidos usualmente conocidos como concentrados emulsificables o suspensiones acuosas. Los polvos humectables, los cuales pueden ser compactados para formar granulos dispersables en agua, comprenden una mezcla íntima del compuesto activo, un portador inerte y surfactantes. La concentración del compuesto activo es usualmente desde aproximadamente 1 0% hasta aproximadamente 90% en peso. El portador inerte es elegido usualmente de entre las arcillas de atapulgita, las arcillas de montmorillonita, las tierras diatomáceas o los silicatos purificados. Surfactantes efectivos, que comprende desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10% del polvo humectable, son encontrados entre las ligninas sulfonadas, los naftalensulfonatos condensados, los naftalensulfonatos, los alquilbencenosulfonatos, los alquil sulfatos y surfactantes no iónicos tales como aductos de óxido de etileno de alquil fenoles. Concentrados emulsificables de los compuestos comprenden una concentración conveniente de un compuesto, tal como desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 gramos por litro de líquido, equivalente a aproximadamente 10% hasta aproximadamente 50%, disuelto en un portador inerte, el cual ya sea es un solvente miscible en agua o una mezcla de solvente orgánico inmiscible en agua y emulsificantes. Los solventes orgánicos útiles incluyen aromáticos, especialmente los xilenos y las fracciones de petróleo, en especial las porciones naftalénica y olefínica de alta ebullición de petróleo, tal como nafta aromática pesada. Otros solventes orgánicos también pueden ser usados, tales como los solventes terpénicos incluyendo derivados de rosina, cetonas alifáticas, tales como ciclohexanona y alcoholes en complejo tales como 2-etoxietanol. Emulsificantes adecuados para concentrados emulsificables son elegidos de surfactantes no iónicos convencionales, tales como aquéllos discutidos antes. Las suspensiones acuosas comprenden suspensiones de compuestos insolubles en agua de esta invención, dispersadas en un vehículo acuoso a una concentración en el rango desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 50% en peso. Las suspensiones son preparadas al moler finamente el compuesto, y mezclarlo vigorosamente en un vehículo comprendido por agua y surfactantes elegidos de los mismos tipos discutidos antes. Los ingredientes inertes, tales como sales inorgánicas y gomas sintéticas o naturales, también pueden ser adicionadas, para aumentar la densidad y viscosidad del vehículo acuoso. Frecuentemente muy efectivo moler y mezclar el compuesto al mismo tiempo al preparar la mezcla acuosa, y homogeneizarla en un implemento, tal como un molino de arena, molino de bolas u homogeneizador tipo pistón. Los compuestos también pueden ser aplicados como composiciones granulares, los cuales son particularmente útiles para aplicaciones al suelo. Composiciones granulares usualmente contienen desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10% en peso del compuesto, dispersadas en un portador inerte, el cual consiste completamente o en gran parte de arcilla o una substancia no costosa similar. Tales composiciones son preparadas usualmente al disolver el compuesto en un solvente adecuado y aplicarlo a un portador granular, el cual ha sido pre-formado al tamaño de partícula apropiado, en el rango desde aproximadamente 0.5 hasta 3 mm. Tales composiciones también pueden ser formuladas al hacer una masa o pasta del portador y el compuesto y aplastarla y secarla para obtener el tamaño de partícula granular deseado. Los polvos conteniendo los compuestos son preparados simplemente al mezclar íntimamente el compuesto en forma de polvo con un portador agrícola polvoso adecuado, tal como una arcilla de caolín, roca volcánica molida y similares. Los polvos pueden contener adecuadamente desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 1 0% del compuesto. Es igualmente práctico, cuando es deseable por cualquier razón, aplicar el compuesto en la forma de una solución en un solvente orgánico apropiado, usualmente un aceite de petróleo blando, tal como los aceites de atomización, los cuales son ampliamente usados en química agrícola. Los insecticidas y acaricidas son generalmente aplicados en la forma de una dispersión del ingrediente activo en un portador líquido. Es convencional referirse a velocidades de aplicación en términos de la concentración de ingrediente activo en el portador. El portador más ampliamente usado es agua. Los compuestos de la invención también pueden ser aplicados en la forma de una composición de aerosol. En tales composiciones, el compuesto activo es disuelto o disperso en un portador inerte, el cual es una mezcla de propulsor generadora de presión. La composición de aerosol es empacada en un recipiente a partir del cual la mezcla es dispensada a través de una válvula atomizadora. Las mezclas de propulsores comprenden ya sea halocarburos de baja ebullición, los cuales pueden ser mezclados con solventes orgánicos o suspensiones acuosas presurizadas con gases inertes o hidrocarburos gaseosos. La cantidad real de compuesto a ser aplicada a sitios de insectos y ácaros no es crítica y puede ser determinada fácilmente por aquéllos expertos en la téncia en vista de los ejemplos anteriores. En general, las concentraciones de 10 ppm hasta 5000 ppm en peso de compuesto son esperadas para proporcionar buen control . Con muchos de los compuestos, las concentraciones de 100 hasta 1500 ppm bastarán. El sitio al cual un compuesto es aplicado puede ser cualquier sitio inhabitado por un insecto o ácaro, por ejemplo, cosechas de vegetales, árboles de frutas y nueces, viñedos, plantas ornamentales, animales domesticados, las superficies interiores o exteriores de edificios y el suelo alrededor de los edificios. Debido a que la capacidad única de huevos de insectos para resistir la acción intoxicante, aplicaciones repetidas pueden ser deseables para controlar larvas recién emergidas, ya que es cierto de otros insecticidad y acaricidas conocidos. El movimiento sistémico de compuestos de la invención en plantas puede ser utilizado para controlar plagas en una porción de la planta al aplicar los compuestos a una porción diferente de ella. Por ejemplo, el control de insectos de alimentación foliar puede ser controlado mediante irrigación de gotas o aplicación de surco, o al tratar la semilla antes de plantarla. El tratamiento de semilla puede ser aplicado a todos los tipos de semillas, incluyendo aquéllas de las cuales germinarán las plantas genéticamente transformadas para expresar rasgos especializados. Ejemplos representativos incluyen aquéllos que expresan proteínas tóxicas a plagas de invertebrados, tales como Bacilus thuringiensis u otras toxinas insecticidas, aquéllas que expresan resistencia a herbicidas, tal como semilla "Roundup Ready®", o aquéllas con genes extraños "apilados" que expresan toxinas insecticidas, resistencia a herbicidas, intensificación de nutrición y/u otros rasgos benéficos. Una composición de cebo insecticida que consiste de compuestos de la presente invención y atrayentes y/o estimulantes de alimentación pueden ser usados para aumentar la eficacia de los insecticidas contra plaga de insectos en un dispositivo, tal como una trampa, estación de cebo y similares. La composición de cebo es usualmente una matriz de sebo sólida, semi-sólida (incluyendo gel) o líquida incluyendo los estimulantes y uno o más insecticidas no microencapsulados o microencapsulados en una cantidad efectiva para actuar como agentes asesinos. Los compuestos de la presente invención (Fórmula I) son aplicados frecuentemente en conjunción con uno o más insecticidas o fungicidas o herbicidas diferentes, para obtener el control de una variedad más amplia de enfermedades de plagas y malezas. Cuando se usa en conjunción con otros insecticidas o fungicidas o hermbicidas, los compuestos actualmente reclamados pueden ser formulados con los demás insecticidas o fungicidas o herbicidas, mezcladfos en tanque con los otros insecticidas o fungicidas o herbicidas, o aplicados secuencialmente con los otros insecticidas o fungicidas o herbicidas. Algunos de los insecticidas que pueden ser empleados benéficamente en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: insecticidas antibióticos, tales como alosamidina y turingiensina; insecticidas de lactona macrociclicos, tales como espinosad, espinetoram, y otros espinosinas incluyendo las 21 -butenil espinosinas y sus derivados; insecticidas de avermectina, tales como abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina y selamectina; insecticidas de milbemicina, tales como lepimectina, milbemectina, milbemicin oxima y moxidectina; insecticidas arsenicales tales como, arsenato de calcio, acetoarsenito de cobre, arsenato de cobre, arsentao de plomo, arsenito de potasio y arsenito de sodio; insecticidas biológicos, tales como, Bacillus popilliae, B. sphaericus, B. thuringiensis subsp. aizawai, B. thuringiensis subsp. kurstaki, B. thuringiensis subsp. tenebrionis, Beauveria bassiana, virus de granulosis de Cydia pomonella, lagarta de pino Douglas NPV, lagarta NPV, Helicoverpa zea NPV, virus de granulosis de polilla de harina india, Metarhizium anisopliae, Nosema locustae, Paecilomyces fumosoroseus, P. lilacinus, Photorhabdus luminescens, Spodoptera exigua NPV, factor oostático modulador de tripsina, Xenorhabdus nematophilus, y X. bovienii, insecticidas protectores incorporados en planta tales como, Cryl Ab, CryIAc, CryIF, Cryl A.105, Cry2Ab2, Cry3A, mir Cry3A, Cry3Bbl, Cry34, Cry35, y VIP3A; insecticidas botánicos, tales como, anabasina, azadiractina, d-limoneno, nicotina, piretrinas, cinerinas, cinerina I, cinerina I I , jasmolina I , jasmolina I I , piretrina I , piretrina I I , quassia, rotenona, riania y sabadilla; insecticidas de carbamato tales como, bendiocarb y carbarilo; insecticidas de benzofuranil metilcarbamato, tales como, benfiiracarb, carbofurano, carbosulfano, decarbofurano y furatiocarb; insecticidas de dimetilcarbamato dimitan, dimetilan, hiquincarb y pirimicarb; insecticidas de oxima carbamato , tales como alanicarb, aldicarb, aldoxicarb, butocarboxim, butoxicarboxim, metomil, nitrilacarb, oxamil, tazimcarb, tiocarboxima, tiodicarb y tiofanox; insecticidas de fenil metilcarbamato tales como, alixicarb, aminocarb, bufencarb, butacarb, carbanolato, cloetocarb, dicresil , dioxacarb, EMPC, etiofencarb, fenetacarb, fenobucarb, isoprocarb, metiocarb, metolcarb, mexacarbato, promacil, promecarb, propoxur, trimetacarb, XMC y xililcarb; insecticidas de dinitrofenol tales como, dinex, dinoprop, dinosam y DNOC; insecticidas de flúor tales como hexafluorosilicato de bario, criolita, fluoruro de sodio, hexafluorosilicato de sodio y sulfuramid; insecticidas de formamidina tales como, amitraz, clordimeform, formetanato y formparanato; insecticidas fumigantes tales como, acrilonitrilo, disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, cloroformo, cloropicrina, para-diclorobenceno, 1 ,2-dicloropropano, formato de eitlo, dibromuro de etileno, dicloruro de etileno, óxido de etileno, cianuro de hidrógeno, yodometano, bromuro de metilo, metilcloroformo, cloruro de metileno, naftaleno, fosfina, fluoruro de sulfurilo y tetracloroetano; insecticidas inorgánicos tales como, bórax, polisulfuro, oleato de cobre, cloruro mercuroso, tiocianato de potasio y tiocianato de sodio; inhibidores de síntesis de quitina tales como, bistrifluron, buprofezin, clorfluazuron , ciromazina, diflubenzuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron , lufenuron, novaluron, noviflumuron , penfluron, teflubenzuron triflumuron; imitadores de hormonas juvenilestales como epofenonana, fenoxicarb, hidropreno, kinopreno, metopreno, piriproxifen y tripreno; hormonas juveniles tales como, hormona juvenil I , hormona juvenil I I y hormona juvenil Hl ; agonistas de hormona de muda tales como cromafenozida, halofenozida, metoxifenozida y tebufenozida; hormonas de muda tales como, a-ecdisona y ecdisterona; inhibidores de muda tales como, diofenolan; precocenos tales como, precoceno I , precoceno I I y precoceno Hl ; reguladores de crecimiento de insectos sin clasificar tales como, diciclanil; insecticidas análogos de nereistoxina tales como bensultap, cartap, tiociclam y tiosultap; insecticidas nicotinoides tales como flonicamid; insecticidas de nitroguanidina tales como, clotianidin, dinotefuran, imidacloprida y tiametoxam; insecticidas de nitrometileno tales como nitenpiram y nitiazina; insecticidas de piridilmetilamina tales como, acetamiprida, imidacloprida, nitenpiram y tiacloprida; insecticidas de organocloro tales como bromo-DDT, camfeclor, DDT, pp'-DDT, etil-DDD, HCH, gamma-HCH, lindano, metoxiclor, pentaclorophenol y TDE; insecticidas de ciclodieno tales como, aldrin, bromociclen, clorbiciclen, clordana, clordecona, dieldrina, dilor, endosulfan, endrina, HEOD, heptaclor, HHDN , isobenzan, isodrina, kelevan y mirex; insecticidas de organofosfato tales como bromfenvinfos, clorfenvinfos, crotoxifos, diclorvos, dicrotofos, dimetilvinfos, fospirate, heptenofos, metocrotofos, mevinfos, monocrotofos, naled, naftalofos, fosfamidon, propafos, TEPP y tetraclorvinfos; insecticidas de organotiofosfato tales como dioxabenzofos, fosmetilan y fentoato; organotiofosfato alifáticos tales como acetion, amiton, cadusafos, cloretoxifos, clormefos, demefion, demefion-O, demefion-S, demeton, demeton-O, demeton-S, demeton-metilo, demeton-O-metilo, demeton-S-metilo, demeton-S-metilsulfon, disulfoton, etion , etoprofos, I PSP, isotioato, malation, metacrifos, oxidemeton-metilo, oxideprofos, oxidisulfoton, forato, sulfotep, terbufos y tiometon; insecticidas de organotiofosfato de amida alifáticos tales como amidition, ciantoato, dimetoato, etoato-metilo, formotion, mecarbam, ometoato, protoato, sofamida y vamidotion; insecticidas de oxima organotiofosfato tales como clorfoxim, foxim y foxim-metilo; insecticidas de organotiofosfato heterocíclicos tales como azametifos, coumafos, coumitoato, dioxation, endotion, menazon, morfotion, fosalona, piraclofos, piridafention y quinotion; insecticidas de organotiofosfato de benzotiopirano tales como diticrofos y ticrofos; insecticidas de organotiofosfato de benzotriazina tales como azinfos-etilo y azinfos-metilo; insectricidas de organotiofosfato de isoindol tales como dialifos y fosmet; insecticidas de organotiofosfato de isoxazol tales como isoxation y zolaprofos; insecticidas de organotiofosfato de pirazolopirimidina tales como, clorprazofos y pirazofos; insecticidas de organotiofosfato de piridina tales como, clorpirifos y clorpirifos-metilo; insecticidas de organotiofosfato de pirimidina tales como butatiofos, diazinon, etrimfos, lirimfos, pirimifos-etilo, pirimifos-metilo, primidofos, pirimitato y tebupirimfos; insecticidas de organotiofosfato de quinoxalina tales como quinalfos y quinalfos-metilo; insecticidas de organotiofosfato de tiadiazol, tales como atnidation, litidation, metidation y protidation; insecticidas de organotiofosfato de triazol tales como isazofos y triazophos; insecticidas de organotiofosfato de fenilo tales como azotoato, bromofos, bromofos-etilo, carbofenotion, clortiofos, cianofos, citioato, dicapton, diclofention, etafos, famfur, fenclorfos, fenitrotion fensulfotion, fention, fention-etilo , heterofos, jodfenfos, mesulfenfos, paration, paration-metilo, fencapton, fosniclor, profenofos, protiofos, sulprofos, temefos, triclormetafos-3 y trifenofos; insecticidas fosfonato tales como butonato y triclorfon; insecticidas de fosfonotioato tal como mecarfon; insecticidas de etilfosfonotioato de feinilo tales como fonofos y tricloronato; insecticidas de fenilfosfonotioato de fenilo tales de cianofenfos, EPN y leptofos; insecticidas de fosforamidato tales como crufomato, fenamifos, fostietan, imiciafos, mefosfolan, fosfolan y pirimetafos; insecticidas de fosforamidotioato tales como acefato, isocarbofos, isofenfos, metamidofos y propetamfos; insecticidas de4 fosforodiamida ¡nsecticides tales como dimefox, mazidox, mipafox y escradan; insecticidas de oxadiazina tal como indoxacarb; insecticidas de ftalimida tales como dialifos, phosmet y tetrametrin; insecticidas de pirazol tales como, acetoprol, etiprol , fipronil, pirafluprol , piriprol, tebufenpirad, tolfenpirad y vaniliprol; insecticidas de ésteres piretroides tales como acrinatrin, aletrin, bioaletrin , bartrín, bifentrin, bioetanometrin, cicletrin, cicloprotrin, ciflutrin, beta-ciflutrin, cihalotrin, gamma-cihalotrin, lambda-cihalotrin, cipermetrin , alfa-cipermetrin, beta-cipermetrin , teta-cipermetrin, zeta-cipermetrin, ciphenotrin, deltametrin, dimeflutrin, dimetrin, empentrin, fenflutrin, fenpiritrin, fenpropatrin, fenvalerato, esfenvalerato, flucitrinato, fluvalinato, tau-fluvalinato, furetrin, imiprotrin, metoflutrin, permetrin , biopermetrin, transpermetrin, fenotrin, praletrin, proflutrin, piresmetrin, resmetrin, bioresmetrin, cismetrin, teflutrin, teraletrin, tetrametrin, tralometrin y transflutrin; insecticidas de éteres piretroides tales como etofenprox, flufenprox, halfenprox, protrifenbuto y silafluofen ; insecticidas de pirimidinamina tales como flufenerim y pirimidifen; insecticidas de pirrol tales como clorfenapir; insecticidas de ácido tetrónico, tales como espirodiclofen, espiromesifen y espirotetramat; insecticidas de tiourea tal como diafentiuron; insecticidas de urea tales como flucofiiron y sulcofuron; e insecticidas sin clasificar tales como AKD-3088, clorantraniliprol, closantel, crotamiton, ciflumetofen, E2Y45, EXD, fenazaflor, fenazaquln, fenoxacrim, fenpiroximato, FKI-1033, flubendiamida, HGW86, hidrametilnon, I KI-2002, isoprotiolano, malonoben, metaflumizona, metoxadiazona, nifluridida, NNI-9850, NNI-01 01 , pimetrozina, piridaben, piridalil , pirifluquinazon, Qcide, rafoxanida, rynaxypyr™ , SYJ-1 59, triarateno y triazamato y cualquier combinación de los mismos. Algunos de los fungicidas que pueden emplearse benéficamente en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: 2-(tiocianatometiltio)-benzotiazol , 2-fenilfenol , sulfato de 8-hidroxiquinolina, Ampelomyces, quisqualis, azaconazol, azoxistrobin, Bacillus subtilis, benalaxil, benomil, bentiavalicarb-isopropil , sal de bencilaminobenceno-sulfonato (BABS), bicarbonatos, bifenilo, bismeitiazol, bitertanol , blasticidin-S , bórax, mezcla Bordeaux, boscalid, bromuconazol, bupirimato, polisulfuro de calcio, captafol, captan, carbendazim , carboxin , carpropamid, carvona, cloroneb, clorotalonil, clozolinato, Coniothyrium minitans, hidróxido de cobre, octanoato de cobre, oxicloruro de cobre, sulfato de cobre, sulfato de cobre (tribásico), óxido cuproso, ciazofamid, ciflufenamid, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, dazomet, debacarb, etilenbis-(ditiocarbamato) de diamonio, diclofluanid, diclorofen, diclocimet, diclomezina, diloran, dietofencarb, difenoconazol , ión difenzoquat, diflumetorim, dimetomorf, dimoxistrobin, diniconazol, diniconazol-M, dinobuton, dinocap, difenilamine, ditianon, dodemorf, acetato de dodemorf, dodina, base libre de dodina, edifenfos, epoxiconazol, etaboxam, etoxiquin, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenhexamid, fenoxanil, fenpiclonil, fenpropidin, fenpropimorf, fentin, acetato de fentin, hidróxido de fentin, ferbam, ferimzone, fluazinam, fludioxonil, flumorf, fluopicolida, fluoroimida, fluoxastrobin, fluquinconazol , flusilazol, flusulfamida, flutolanil, flutriafol, folpet, formaldehído, fosetil, fosetil-aluminio, fuberidazol, furalaxil, furametpir, guazatina, acetatos de guazatina, GY-81 , hexaclorobenzeno, hexaconazol, himexazol , imazalil, sulfato de imizalilo, imibenconazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, tris(albesilato) de iminoctadine, ipconazol , iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, isoprotiolana, kasugamicina, hidrato de hidrocloruro de kasugamicina, cresoxim-metil, mancopper, mancozeb, maneb, mepanipirim, mepronil, cloruro mercúrico, óxido mercúrico, cloruro mercuroso, metalaxil, mefenoxam, metalaxil-M, metam, metam- amonio, metam-potasio, metam-sodio, metconazol, metasulfocarb, yoduro de metilo, isotiocianato de metilo, metiram, metominostrobin, metrafenona, mildiomicin, miclobutanil, nabam, nitrotal-isopropil, nuarimol, octilinona , ofurace, ácido oleico (ácidos grasos), orisastrobin, oxadixil, oxina-cobre, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxin, pefiirazoatp, penconazol, pencicuron, pentaclorofenol, laurato de pentaclorofenilo, pentioprad, acetato de fenilmercurio, ácido fosfónico, fthalida, picoxistrobin, polioxina B, polioxinas, polioxorim, bicarbonato de potasio, sulfato de hidroxiquinolina de potasio, probenazol, procloraz, procmidona, propamocarb, hidrocloruro de propamocarb, propiconazol , propineb, proquinazid, protioconazol, piraclostrobin, pirazofos, pributicarb, prifenox, pirimetanil, piroquilon, quinoclamina, quinoxifen , quintozeno, extracto de Reynoutria sachalinensis, silhiofam, simeconazol , 2-fenilfenóxido de sodium, bicarbonato de sodio, pentaclorofenóxido de sodio, espiroxamina, azufre, SYP-Z071 , aceites de alquitrán, tebuconazol, tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metilo, tiram, tiadinil, tolclofos-metilo, tolilfluanid, triadimefon, triadimenol, triazóxido, triciclazol, tridemorf, trifloxistrobin , triflumizol, triforina, triticonazol, validamicina, vinclozolin, zineb, ziram, zoxamida, Candida oleophila, Fusarium oxysporum, Gliocladium spp. , Phlebiopsis gigantean, Streptomyces griseoviridis, Trichoderma spp. , (RS)-N-(3,5-diclorofenil)-2-(metoximetil)-succinimida, 1 ,2-dicloropropano, hidrato de 1 ,3-dicloro-1 , 1 , 3,3-tetrafluoroacetona, 1 -cloro-2,4-dinitronaftaleno, 1 -cloro-2-nitropropano, 2-(2-heptadecil-2-imidazolin-1 -il)etanol, 2,3- dihidro-5-fenil-1 ,4-diti-ino 1 , 1 ,4,4-tetraóxido, acetato de 2-metoxietilmercurio, cloruro de 2-metoxietilmercurio, silicate de 2-metoxietilmercurio, 3-(4-clorophenyl)-5-metilrodanina, 4-(2-nitroprop-1 -enil)fen¡l tiocianatemo: ampropilfos, anilazina, azitiram, polisulfuro de bario, Bayer 32394, benodanil, benquinox, bentaluron , benzamacril; benzamacril-isobutilo, benzamorf, binapacril, sulfate de bis(metilmercurio) , óxido de bis(tributylestaño), butiobato, cromato sulfato de cadmio calcio cobre zinc, carbamorr, CECA, clobentiazona, cloraniformetan, clorfenazol, clorquinox, climbazol, bis(3- fenilsalicilato) de cobre, cromato de cobre zinc, cufraneb, sulfato cúprico hidrazinio, cuprobam, ciclafuramid, cipendazol, ciprofuram, decafentin, diclona, diclozolina, diclobutrazol , dimetirimol, dinocton, dinosulfon, dinoterbon, dipiritiona, ditalimfos, dodicin, drazoxolon, EBP, ESBP, etaconazol, etem, etirim, fenaminosulf, fenapanil, fenitropan, fluotrimazol , furcarbanil, furconazol, furconazol-cis, furmeciclox, furofanato, gliodina, griseofulvin, halacrinato, Hercules 3944, hexiltiofos, ICIA0858, isopamfos, isovalediona, mebenil, mecarbinzid, metazoxolon, metfuroxam, diciandiamida de metilmercurio, metsulfovax, milneb, anhídrido mucoclórico, miclozolin, N-3,5-diclorofenil-succinimida, N-3-nitrofenilitaconimida, natamicin, N-etilmercurio-4-toluenesulfonanilida, bis(dimetilditiocarbamato) de níquel, OCH, dimetilditiocarbamato de fenil mecurio, nitrato de fenilmercurio, fosdifen, protiocarb; hidrocloruro de protiocarb, piracarbolid, piridinitril , piroxiclor, piroxifur, quinacetol; sulfato de quinacetol, quinazamid, quinconazol , rabenzazol, salicilanilida, SSF-109, sultropen, tecoram, tiadifluor, ticiofen, tioclorfenfim, tiofanato, tioquinox, tioximid, triamifos, triarimol, triazbutil , triclamida, urbacid, XRD-563, y zarilamid, y cualquier combinación de los mismos. Algunos de los herbicidas que pueden ser empleados en conjunción con los compuestos de la presente invención incluyen: herbicidas de amida tales como alidoclor, beflubutamid, benzadox, benzipram, bromobutida, cafenstrol, CDEA, clortiamid, ciprazol, dimetenamid, dimetenamid-P, difenamid, epronaz, etnipromid, fentrazamida, flupoxam , fomesafen, halosafen, isocarbamid, isoxaben , napropamida, naptalam, petoxamid, propizamida, quinonamid y tebutam; herbicidas de anilida tales como cloranocril , cisanilida, clomeprop, cipromid , diflufenican, etobenzanid, fenasulam, flufenacet, flufenican, mefenacet, mefluidida , metamifop, monalida, naproanilida, pentanoclor, picolinafen y propanil; herbicidas de arilalanina tales como benzoilprop, flamprop y flamprop-M; herbicidas de cloroacetanilida tales como acetoclor, alaclor, butaclor, butenaclor, delaclor, dietatil, dimetaclor, metazaclor, metolaclor, S-metolaclor, pretilaclor, propaclor, propisoclor, prinaclor, terbuclor, tenilclor y xilaclor; herbicidas de sulfonanilida tales como benzofluor, perfluidona, primisulfan y profluazol; herbicidas de sulfonamida tales como asulam, carbasulam, fenasulam y oryzalin; herbicidas antibióticos tal como bilanafos; herbicidas de ácido benzoico tales como cloramben, dicamba, 2,3,6-TBA y tricamba; herbicidas de ácido pirimidiniloxibenzoico tales como bispiribac y pyriminobac; herbicidas de ácido pirimidiniltiobenzoico tales como piritiobac; herbicidas de ácido itálico tal como cloital. herbicidas de ácido picolíníco tales como aminopiralid, clopiralid y picloram; herbicidas de ácido quinolincarboxílico tales como quinclorac y quinmerac; herbicidas arsenicales tales como ácido cacodílico, CMA, DSMA, hexaflurato, MAA, MAMA, MSMA, arsenito de potasio y arsenito de sodio; herbicidas de benzoilciclohexanodiona tales como mesotriona, sulcotriona, tefuriltriona y tembotriona; herbicidas de benzofuranil alquilsulfonato tales como benfuresato y etofumesato; herbicidas de carbamato tales como asulam, carboxazol clorprocarb, diclormato, fenasulam , carbutilato y terbucarb; herbicidas de carbanilato tales como barban, BCPC, carbasulam, carbetamida, CEPC, clorbufam, clotprofam, CPPC, desmedifam, fenisofam, fenmedifam, fenmedifam-etilo, profam y swep; herbicidas de ciclohexeno oxima tales como aloxidim, butroxidim, cletodim, cloproxidim, cicloxydim, profoxidim, setoxidim, tepraloxidim y tralkoxidim; herbicidas de ciclopropilisoxazol tales como isoxaclortol e isoxaflutol; herbicidas de dicarboximida tales como benzfendizona, cinidon-etilo, flumezin, flumiclorac, flumioxazin y flumipropin; herbicidas de dinitroanilina tales como benfluralin, butralin, dinitramina, etalfluralin, flucloralin, isopropalín, metalpropalin nitralin, orizalin, pendimetalin, prodiamina, profluralin y trifluralin; herbicidas de dinitrofenol tales como dinofenato, dinoprop, dinosam, dinoseb, dinoterb, DNOC, etinofen y medinoterb; herbicidas de difenil éter tal como etoxifen; herbicidas de nitrofenil éter tales como acifluorfen, aclonifen , bifenox, clometoxifen, clornitrofen, etnipromid , fluorodifen, fluoroglicofen, fluoronitrofen, fomesafen, furiloxifen, halosafen , lactofen, nitrofen, nitrofluorfen y oxifluorfen; herbicidas de ditiocarbamato tales como dazomet y metam; herbicidas alifáticos halogenados tales como alorac, cloropon , dalapon, flupropanato, hexacloroacetona, ¡odometano, bromuro de metilo, ácido monocloroacético, SMA y TCA; herbicidas de imidazolinona tales como imazametabenz, imazamox, imazapic, imazapir, imazaquin y imazetaapir; herbicidas inorgánicos tales como, sulfamato de amoinio, bórax, clorato de calcio, sulfato de cobre, sulfato ferroso, azida de potasio, cianato de potasio, azida de sodio, clorato de sodio y ácido sulfúrico; herbicidas de nitrilo tales como bromobonil , bromoxinil, cloroxinil , diclobenil , iodobonil, ioxinil y piraclonil; herbicidas organofosforoso tales como amiprofos-metilo, anilofos, bensulida, bilanafos, butamifos, 2,4-DEP, DMPA, EBEP, fosamina, glufosinata, glifosato y piperofos; herbicidas fenoxi tales como bromofenoxim, clomeprop, 2,4-DEB, 2,4-DEP, difenopenten, disul, erbon, etnipromid, fenteracol y trifopsima; herbicidas fenoxiacéticos tales como 4- CPA, 2,4-D, 3,4-DA, MCPA, MCPA-tioetilo y 2,4,5-T; herbicidas fenoxibutíricos tales como 4-CPB, 2,4-DB, 3,4-DB, MCPB y 2,4,5-TB; herbicidas fenoxipropiónicos tales como cloprop, 4-CPP, diclorprop, diclorprop-P, 3,4-DP, fenoprop, mecoprop y mecoprop-P; herbicidas ariloxifenoxipropiónicos tales como clorazifop, clodinafop, clofop, cihalofop, diclofop, fenoxaprop, fenoxaprop-P, fentaiaprop, fluazifop, fluazifop-P, haloxifop, haloxifop-P, isoxapirifop, metamifop, propaquizafop, quizalofop, quizalofop-P y trifop; herbicidas de fenilenediamina tales como dinitramina y prodiamina; herbicidas de pirazolilo tales como benzofenap, pirazolinato, pirasulfotol , pirazoxifen, piroxasulfona y topramezona; herbicidas de pirazolilfenilo tales como fluazolato y piraflufen; herbicidas de piridazina tales como credazina, piridafol y piridato; herbicidas de piridazinona tales como brompirazon, cloridazon, dimidazon , flufenpir, metflurazon, norflurazon, oxapirazon y pidanon; herbicidas de piridina tales como aminopiralid, cliodinato, clopiralid, ditiopir, fluroxipir, haloxidina, picloram, picolinafen , piriclor, tiazopir y triclopir; herbicidas de pirimidindiamina tales como iprimidam y tioclorim; herbicidas de amonio cuaternario tales como ciperquat, dietamquat, difenzoquat, diquat, morfamquat y paraquat; herbicidas de tiocarbamato tales como butilato, cicloato, di-alato, EPTC, esprocarb, etiolato, isopolinato, metiobencarb, molinato, orbencarb, pebulato, prosulfocarb, piributicarb, sulfalato, tiobencarb, tiocarbazil, tri-alato y vernolato; herbicidas tiocarbonato tales como dimexano, EXD y proxan; herbicidas de tiourea tales como metiuron; herbicidas de triazina tales como dipropetrin, triaziflam y trihidroxotriazina; herbicidas de clorotriazina tales como atrazina, clorazina, cianazina, ciprazina, eglinazina, ipazina, mesoprazina, prociazina, proglinazina, propazina, sebutilazina, simazina , terbutilazina y trietazina; herbicidas de tales como atraton, metometon, prometon, secbumeton, simeton y terbumeton; herbicidas de metiltiotriazina tales como ametrin, aziprotrina, cianatrin, desmetrin, dimetametrin, metoprotrina, prometrin, simetrin y terbutrin; herbicidas de triazinona tales como ametridiona, amibuzin, hexazinona, isometiozin, metamitron y metribuzin; herbicidas de triazol tales como amitrole, cafenstrole, epronaz y flupoxam; herbicidas de triazolon tales como amicarbazona, bencarbazona, carfentrazona, flucarbazona, propoxycarbazona , sulfentxazona y tiencarbazona-metilo; herbicidas de triazolopirimidina tales como cloransulam, diclosulam, florasulam, flumetsulam, metosulam, penoxsulam y piroxsulam; herbicidas de uracilo tales como butafenacil , bromacil, flupropacil, isocil , lenacil y terbacil; 3-feniluracilos; herbicidas de urea tales como benztiazuron, cumluron, cicluron, dicloralurea, diflufenzopir, isonoruron, isouron, metabenztiazuron, monisouron y noruron; herbicidas de fenilurea tales como anisuron, buturon, clorbromuron, cloreturon, clorotoluron, cloroxuron, daimuron, difenoxuron, dimefuron, diuron, fenuron, fluometuron, fluothiuron, isoproturon, linuron, metiuron, metildimron, metobenzuron, metobromuron, metoxuron , monolinuron , monuron, neburon, parafluron, fenobenzuron, siduron, tetrafluron y tidiazuron; herbicidas de pirimidinilsulfonilurea tales como amidosulfuron, azimsulfuron, bensulfuron, clorimuron, ciclosulfamuron, ethoxysulfuron, flazasulfuron, flucetosulfuron, flupirsulfuron, foramsulfuron, halosulfuron, imazosulfuron, mesosulfuron, nicosulfuron, ortosulfamuron, oxasulfuron, primisulfuron, pirazosulfuron, rimsulfuron, sulfometuron, sulfosulfuron y trifloxisulfuron; herbicidas de triazinilsulfonilurea tales como chlorsulfuron, cinosulfuron, etametsulfuron, iodosulfuron, metsulfuron, prosulfuron, tifensulfuron , triasulfuron, tribenuron, triflusulfuron y tritosulfuron; herbicidas de tiadiazolilurea tales como butiuron, etidimuron, tebutiuron, tiazafluron y tidiazuron; herbicidas sin clasificar tales como acroleína, alcohol alílico, azafenidin, benazolin, bentazona, benzobiciclon, butidazol, cianamida de calcio, cambendiclor, clorfenac, clorfenprop, clorflurazol, clorflurenol, cinmetilin, clomazona, CPMF, cresol, orto-diclorobenzeno, dimepiperato, endotal, fluoromidina, fluridona, flurocloridona, flurtamona, flutiacet, indanofan, metazol, isotiocianato de metilo, nipiraclofen , OCH, oxadiargil, oxadiazon, oxaziclomefona, pentaclorophenol, pentoxazona, acetato de fenilmercurio, pinoxaden, prosulfalin, piribenzoxim, piriftalid, quinoclamina, rodetanil, sulglicapin, tidiazimin, tridifano, trimeturon, tripropindan y tritac.

Claims (5)

REIVI NDICACION ES

1 . Un método para controlar ciertos insectos que han desarrollado resistencia a u na o más clases de insecticidas, incl uyendo neonicotinoides, organofosfatos, carbamatos y piretroides, los cuales comprenden apl icar a un sitio donde el control es deseado , una cantidad inactivadora de insecto de un compuesto de la fórmula (I) en donde X representa N02, CN o COOR4; L representa un enlace simple o R , S y L tomados juntos representan un anillo de 5 o 6 miembros; R1 representa metilo o etilo; R2 y R3 representan i ndependientemente hidrógeno, metilo, etilo, fluoro, cloro o bromo; n es un entero de 0-3; Y representa 6-halopiridin-3-ilo, S-ÍCi-C alquilpiridin-S-i lo, 6-(C!-C4) haloalquilpiridi n-3-ilo, 6-(C1-C4)alcoxipiridin-3-ilo, 6-(d-C4)haloalcoxipiridi n-3-ilo, 2-clorotiazol-4-ilo o 3-cloroisoxazol-5-ilo, cuando n = 0-3 y L representa un solo enlace o Y representa hidrógeno, C -CA alquilo, fenilo, 6-halopiridin-3-ilo, 6-(Ci-C4)alquil piridin-3-ilo, 6-(Ci-C4) haloalquilpi ridin-3-ilo, 6-(C1-C )alcoxi-piridin-3-ilo, 6-((. C4)haloalcox¡p¡r¡din-3-ilo, 2-clorot¡azol-4-ilo o 3-cloro¡soxazol-5-ilo, cuando n = 0- 1 y R 1 , S y L tomados juntos representan un anillo de 5 o 6 miembros; y R4 representa C 1 - C 3 alquilo.

2. El método de la reivindicación 1 , en el cual X en el compuesto de Fórmula I representa CN .

3. El método de la reivindicación 1 , en el cual el compuesto de Fórmula I es en donde X, R1 , R2, R3 y n son como se define previamente.

4. El método de la reivindicación 3, en el cual X representa CN , R1 representa metilo, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, metilo o etilo y n = 1 .

5. El método de la reivindicación 1 , en el cual el compuesto de Fórmula I es en donde X representa CN y Y representa 6-cloropiridin-3-ilo o 6-trifluorometi lpi ridin-3-ilo.